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医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人非ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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成人非ホジキンリンパ腫（NHL）に関する一般情報

非ホジキンリンパ腫（NHL）とは、多様な振る舞いと治療反応性を示すリンパ組織増殖性の悪性疾患からなる不均質な疾患グループである。[ 1 ]

ホジキンリンパ腫と同じく、NHLは通常リンパ組織を起源とするもので、他の臓器にも拡がりうる。しかし、NHLはホジキンリンパ腫よりはるかに予測が難しく、節外部位への播種傾向もはるかに強い。予後は組織型、病期、治療法に依存する。

発生率および死亡率

米国において、2020年に推定されるNHLの新規症例数および死亡数：[ 2 ]

解剖学

NHLは通常、リンパ組織を起源とする。

リンパ系；図はリンパ管およびリンパ器官（リンパ節、扁桃、胸腺、脾臓、骨髄など）を示す。一方の差し込み図にはリンパ節の内部構造と接続するリンパ管が描かれ、矢印はリンパ（透明の液体）がリンパ節に流入および流出する様子を示している。もう一方の差し込み図では骨髄と血球がクローズアップされている。 — リンパ系の解剖学。

予後および生存率

NHLは次の2つの予後グループに分けることができる：潜行性リンパ腫および侵攻性リンパ腫。

潜行性（indolent）NHLは比較的予後が良好で生存期間中央値は20年にも及ぶが、進行期においては通常治癒は期待できない。[ 3 ]早期（I期およびII期）の潜行性NHLでは、放射線療法単独による治療が有効な可能性がある。潜行性のほとんどのものは形態学的には結節性（または濾胞性）である。

侵攻性NHLは、自然歴が短いが、集中的な多剤併用化学療法レジメンによって、相当数の患者に治癒の可能性がある。

一般に、NHL患者に対する現代の治療法によれば、5年全生存率は60％を超える。侵攻性NHL患者の50％以上で治癒が可能である。大多数の再燃は治療後2年以内に起こる。潜行性リンパ腫と侵攻性リンパ腫の両組織型が混在する患者では、遅発性再燃のリスクが高くなる。[ 4 ]

潜行性NHLは免疫療法、放射線療法、および化学療法に反応するが、進行期には一定した再燃率がみられるのが一般的である。しかしながら、組織型が低悪性度のままでいる間は再治療により相当の成功を収めることができる場合が多い。侵攻性NHLの患者やこれに移行する患者では、多剤併用化学療法レジメンか骨髄または幹細胞移植を伴う積極的地固め療法によって持続的な完全寛解が得られる。[ 5 ][ 6 ]

従来の分類システム

これまでの歴史をみると、非ホジキンリンパ腫（NHL）の患者には、統一された分類システムがないために統一的な治療は行われていなかった。1982年、コンセンサス研究の結果がWorking Formulation（WF分類）として発表された。[ 3 ]このWF分類は6つの主要な分類法の結果を1つの分類にまとめたものである。これによってさまざまな施設および国による研究を比較できるようになった。このためRappaport分類（これも後述する）は現在ではあまり用いられなくなっている。

表1．非ホジキンリンパ腫（NHL）の従来の分類システム
Working Formulation（WF分類）	Rappaport分類
低悪性度
A．小リンパ球型、慢性リンパ球性白血病と一致	びまん性リンパ球型、高分化型
B．濾胞性小切れ込み核細胞優位型	結節性リンパ球型、低分化型
C．濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型	結節性混合型、リンパ球型、および組織球型
中悪性度
D．濾胞性、大細胞優位型	結節性組織球型
E．びまん性小切れ込み核細胞型	びまん性リンパ球型、低分化型
F．びまん性混合型、小細胞型および大細胞型	びまん性混合型、リンパ球型、および組織球型
G．びまん性、大細胞、切れ込み、または非切れ込み核細胞型	びまん性組織球型
高悪性度
H．免疫芽球性、大細胞型	びまん性組織球型
I．リンパ芽球性、回旋細胞型または非回旋細胞型	びまん性リンパ芽球型
J．小型非切れ込み核細胞型、バーキット型、または非バーキット型	びまん性未分化型、バーキット型または非バーキット型

現在の分類システム

免疫学的方法および遺伝学的方法を用いることでNHLに対する理解が深まり病理組織学的診断もより複雑となり、多くの新しい病理学的疾患単位が報告されるに至った。[ 4 ]さらに、以前報告されていた病理学的亜型の多くに関しても理解と治療法が変化した。その結果、WF分類は時代遅れとなり、臨床家や病理医にとって以前ほどの有用性はなくなっている。こうしたことから、ヨーロッパと米国の病理学者により新しい分類法、Revised European American Lymphoma（REAL）分類が提唱されている。[ 5 ][ 6 ][ 7 ][ 8 ]1995年以来、ヨーロッパと米国の血液病理学会の共同により、REAL分類の改訂版ともいえる新WHO分類への取り組みが続いている。[ 9 ][ 10 ]

このREAL分類のWHOによる修正版では、リンパ系悪性腫瘍をその形態と細胞系統に基づき以下の3つの主要カテゴリーに分けている：B細胞腫瘍、T細胞/ナチュラルキラー（NK）細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫（HL）。リンパ腫とリンパ性白血病は、いずれも多くのリンパ系腫瘍中に固形相と循環相がともにみられ、両者の区別は人為的なものであるため、両者ともこの分類に含められている。例えば、B細胞慢性リンパ球性白血病（CLL）とB細胞小リンパ球性リンパ腫は、リンパ芽球性リンパ腫と急性リンパ球性白血病がそうであるように、同じ腫瘍の単に異なった表現である。B細胞およびT細胞のカテゴリーの中には、2つの亜群が設けられている：分化の最初期に相当する前駆細胞由来の腫瘍と成熟分化した腫瘍である。[ 9 ][ 10 ]

改定REAL/WHO分類

B細胞腫瘍

前駆B細胞腫瘍：前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ芽球性リンパ腫（LBL）。
末梢B細胞腫瘍。
1. B細胞CLL/小リンパ球性リンパ腫。
2. B細胞前リンパ球性白血病。
3. リンパ形質細胞性リンパ腫/免疫細胞腫。
4. マントル細胞リンパ腫。
5. 濾胞性リンパ腫。
6. 粘膜関連リンパ組織（MALT）型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫。
7. 節性辺縁帯B細胞リンパ腫（±単球様B細胞）。
8. 脾辺縁帯リンパ腫（±有毛リンパ球）。
9. 有毛細胞白血病。
10. 形質細胞腫/形質細胞骨髄腫。
11. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫。
12. バーキットリンパ腫。

T細胞腫瘍、およびNK細胞腫瘍と推定されるもの

前駆T細胞腫瘍：前駆T細胞急性リンパ芽球性白血病/LBL。
末梢T細胞およびNK細胞腫瘍。
1. T細胞CLL/前リンパ球性白血病。
2. T細胞顆粒リンパ球性白血病。
3. 菌状息肉腫（セザリー症候群を含む）。
4. 末梢T細胞リンパ腫、他に特定されない。
5. 肝脾γ/δT細胞リンパ腫。
6. 皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫。
7. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫。
8. 節外性T/NK細胞リンパ腫、鼻型。
9. 腸症型腸管T細胞リンパ腫。
10. 成人T細胞リンパ腫/白血病（ヒトTリンパ球向性ウイルス[HTLV]1+）。
11. 未分化大細胞型リンパ腫、原発性全身型。
12. 未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚型。
13. 侵攻性NK細胞白血病。

結節性リンパ球優位型HL。
古典的HL。
1. 結節硬化型HL。
2. リンパ球豊富型古典的HL。
3. 混合細胞型HL。
4. リンパ球減少型HL。

REAL分類にはあらゆるリンパ増殖性腫瘍が含まれている。詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと：

リンパ増殖性疾患のREAL分類のPDQ修正版

形質細胞疾患。（詳しい情報については、形質細胞腫瘍（多発性骨髄腫を含む）の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
1. 骨。
2. 髄外性。
  1. 意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（MGUS）。
  2. 形質細胞腫。
  3. 多発性骨髄腫。
  4. アミロイドーシス。
HL。（詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
1. 結節硬化型HL。
2. リンパ球豊富型古典的HL。
3. 混合細胞型HL。
4. リンパ球減少型HL。
潜行性リンパ腫/白血病。
1. 濾胞性リンパ腫（濾胞性小切れ込み核細胞型[悪性度1]、濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型[悪性度2]、びまん性小切れ込み核細胞型）。
2. 慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫。（詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
3. リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）。
4. 節外性辺縁帯B細胞リンパ腫（MALTリンパ腫）。
5. 節性辺縁帯B細胞リンパ腫（単球様B細胞リンパ腫）。
6. 脾辺縁帯リンパ腫（有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫）。
7. 有毛細胞白血病。（詳しい情報については、有毛細胞白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
8. 菌状息肉腫（セザリー症候群を含む）。（詳しい情報については、菌状息肉腫（セザリー症候群を含む）の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
9. T細胞顆粒リンパ球性白血病。（詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
10. 原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫/リンパ腫様丘疹症（CD30陽性）。
11. 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫。（詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
侵攻性リンパ腫/白血病。
1. びまん性大細胞型リンパ腫（びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、T細胞豊富型大細胞型B細胞リンパ腫を含む）。
  区分：
  1. 縦隔大細胞型B細胞リンパ腫。
  2. 濾胞性大細胞型リンパ腫（悪性度3）。
  3. 未分化大細胞型リンパ腫（CD30陽性）。
  4. 節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型/侵攻性NK細胞白血病/芽球性NK細胞リンパ腫。
  5. リンパ腫様肉芽腫症（血管中心性肺B細胞リンパ腫）。
  6. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫。
  7. 末梢T細胞リンパ腫、他に特定されない。
    - 皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫。
    - 肝脾T細胞リンパ腫。
  8. 腸症型T細胞リンパ腫。
  9. 血管内大細胞型B細胞リンパ腫。
2. バーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病/バーキット様リンパ腫。
3. 前駆B細胞またはT細胞リンパ芽球性リンパ腫/白血病。（詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
4. 中枢神経系原発リンパ腫。（詳しい情報については、中枢神経系原発リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
5. 成人T細胞白血病/リンパ腫（HTLV1陽性）。
6. マントル細胞リンパ腫。
7. 移植後リンパ増殖性疾患。
8. AIDS関連リンパ腫。（詳しい情報については、AIDS関連リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
9. 真性組織球性リンパ腫。
10. 原発性滲出液リンパ腫。
11. B細胞またはT細胞前リンパ球性白血病。（詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）
12. 形質芽球性リンパ腫。

参考文献

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Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al.: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84 (5): 1361-92, 1994.[PUBMED Abstract]
Pittaluga S, Bijnens L, Teodorovic I, et al.: Clinical analysis of 670 cases in two trials of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group subtyped according to the Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a comparison with the Working Formulation. Blood 87 (10): 4358-67, 1996.[PUBMED Abstract]
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Pileri SA, Milani M, Fraternali-Orcioni G, et al.: From the R.E.A.L. Classification to the upcoming WHO scheme: a step toward universal categorization of lymphoma entities? Ann Oncol 9 (6): 607-12, 1998.[PUBMED Abstract]
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潜行性NHL

潜行性非ホジキンリンパ腫（NHL）には、以下の亜型がある：

濾胞性リンパ腫

濾胞性リンパ腫は、米国およびヨーロッパの臨床試験で報告されている全NHLの20％、潜行性リンパ腫の70％を占める。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]濾胞性リンパ腫患者の大部分は50歳以上であり、診断時に広範囲に及ぶ病変を示す。リンパ節病変が最も多く、しばしば脾および骨髄の病変を伴う。90％超える濾胞性リンパ腫患者にBCL2遺伝子の再構成が認められる；BCL2蛋白の過剰発現は、アポトーシス阻害によって、リンパ腫の根絶不能性と関連する。[ 4 ]

予後

進行期においても生存期間中央値は8～15年であり、このため潜行性と呼ばれる。[ 5 ][ 6 ][ 7 ]進行期の濾胞性リンパ腫の患者は、現在の治療法選択肢でも治癒しない。治療に対し完全奏効を達した患者においても、再燃率は経時的にほぼ一定している。[ 8 ]注意深い経過観察（すなわち、患者に症状が現れるまで治療を延期すること）は、進行期濾胞性リンパ腫患者に対する1つの選択肢である。[ 9 ][ 10 ]濾胞性リンパ腫の国際指標（すなわち、濾胞性リンパ腫国際予後指標[FLIPI]）[ 11 ][ 12 ][ 13 ]では、全生存（OS）でみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている：

年齢（60歳以下 vs 60歳超）。
血清乳酸脱水素酵素（LDH）（正常 vs 高値）。
病期（I期またはII期 vs III期またはIV期）。
ヘモグロビン値（120g/L以上 vs 120g/L未満）。
リンパ節領域の数（4以下 vs 5以上）。

危険因子を1つもつ患者または1つももたない患者の10年生存率は85％であり、3つ以上の危険因子では、10年生存率が40％になる。[ 11 ]修正FLIPI-2では、β2ミクログロブリンの高値および6cm超のリンパ節サイズが、血清LDHおよびリンパ節領域の数に代わる予後因子として提案されている。[ 14 ]FLIPIおよびFLIPI-2の指標は無増悪生存（PFS）率およびOS率を予測することができるが、そのスコアは治療の必要性の確定にも、治療に対する反応の予測にも使用することはできない。[ 11 ][ 14 ]FLIPIまたはFLIPI-2の主な用途は、ランダム化臨床試験において予後因子のバランスを確保すること、または組み入れ条件を定義することにある。FLIPIスコア不良を示す個人は注意深い経過観察が有益となるであろうし、または初期治療によく反応する可能性がある。β2ミクログロブリンと初期の骨髄病変のみを用いる代替の予後指標（PRIMA-PI）には、臨床試験以外の状況では通常必要とされない侵襲的検査が必要であるという欠点がある。[ 15 ]

2件のレトロスペクティブ解析により、寛解導入免疫化学療法から24～30ヵ月経過後に再燃した場合に5年OS率が50％であった高リスク群が同定された；このことはプロスペクティブ研究または独立したコホートで検証されていない。[ 16 ][ 17 ]ベンダムスチン-リツキシマブを投与された患者296人を対象にした3つ目のレトロスペクティブ解析で、24ヵ月以内の疾患進行（POD24）後の2年OS率が38％（95％信頼区間[CI]、20％-55％）であることが明らかにされた。これらの患者のほとんど（76％）では疾患が形質転換していた（組織学的にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に進行）。[ 18 ]これらの比較的高リスクのPOD24患者は、臨床試験の標的集団である。

濾胞性小切れ込み核細胞型リンパ腫と濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型リンパ腫との間では、無病生存またはOSのいずれにも再現性のある差は認められていない。

治療アプローチ

濾胞性リンパ腫の一部の患者では、臨床経過がしばしば潜行性であり、症状がみられないことから、最初に遭遇したときおよび緩徐な無症状の再燃疾患の患者に対して、注意深い経過観察が依然として標準医療である。治療が必要な場合、数多くの治療法選択肢がさまざまな順序で採用でき、OSは5～10年で同程度である。[ 9 ][ 19 ][ 20 ][ 21 ]リツキシマブは、単独またはさまざまな化学療法選択肢との併用で投与できる。[ 21 ][ 22 ]リツキシマブを免疫調節薬のレナリドミドと併用して、細胞毒性薬の短期および長期毒性を避けることもできる。[ 23 ][ 24 ][ 25 ]別の抗CD20モノクローナル抗体であるオビヌツズマブは、併用化学療法とともに投与できる。[ 26 ]ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害薬も再燃または難治性疾患の患者で有効である。[ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ]再寛解導入療法後の再燃疾患に対して、自家幹細胞移植（SCT）または同種SCTを用いた地固め療法が考慮できる。[ 31 ]

上皮内濾胞性リンパ腫と十二指腸の原発性濾胞性リンパ腫は特に潜行性の変異型であり、進行することはまれで、めったに治療を必要としない。[ 32 ][ 33 ]いわゆる小児科タイプの節性濾胞性リンパ腫は潜行性の挙動を示し、再発はまれである；この組織学的異型の成人患者では、30％を上回るKi-67増殖指数および限局性のI期の所見と合わせて、BCL2再構成が欠失しているという特徴がみられる。[ 34 ]

潜行性リンパ腫の患者は再燃していっそう侵攻的な組織型をもつこともある。本疾患がより侵攻的な挙動を示すことが再燃の臨床パターンから示唆される場合、可能であれば、生検が実施できる。[ 35 ]より侵攻的な組織型への変化が裏付けられれば、その組織型に応じた治療法に適宜切り替える必要がある。[ 36 ]急速な増殖またはさまざまな病変部位間の不均一な増殖は、組織学的転換を意味している場合がある。[ 35 ]組織学的変化のリスクは、1972年から1999年に診断された患者325人のレトロスペクティブ・レビューにおいて10年までで30％であった。[ 37 ]このシリーズにおいて、後の組織学的変化に対する高い危険因子は、進行期であること、FLIPIが高リスクであること、および待機的管理（診断時に治療を開始する場合と対照的）であった。リツキシマブ + アントラサイクリンもしくはプラチナをベースとした化学療法、または類似の治療法とその後の自家もしくは同種SCTを採用したいくつかの多施設コホート研究では、組織学的な侵攻性変化が生検で証明された患者で5年OS率が50％を超えていた。[ 35 ][ 38 ][ 39 ]

あるプロスペクティブ非ランダム化研究では、追跡期間中央値6.8年で、濾胞性リンパ腫の初期診断後に患者2,652人中379人（14％）がより侵攻的な組織型へと変化した。[ 40 ][証拠レベル：3iiiDiv]後の変化後のOS期間中央値は5年であった；しかしながら、初期診断時に濾胞性リンパ腫とともに変化の証拠が認められた患者47人では、OSは変化を示さなかった他の患者と比較して劣っていなかった（5年OS率、88％；95％CI、74％-95％）。

リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）

リンパ形質細胞性リンパ腫は通常、免疫グロブリンM（IgM）のモノクローナル血清パラプロテインを伴っている（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）。[ 41 ]ほとんどの患者は、骨髄、リンパ節および脾に病変があり、患者によって過粘稠度症候群を来すことがある。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症のほとんどの患者がMYD88変異を保有しており、一部の病理医は本疾患の特徴とみなしている。[ 42 ]その他のリンパ腫も血清パラプロテインを伴うことがある。リンパ形質細胞性リンパ腫患者は、関連するC型肝炎ウイルスに感染していないか確認すべきである。

無症状の患者に対しては、すぐには化学療法を開始せず、進行を示す証拠に注意しながら監視を行うことも可能である。[ 9 ][ 43 ][ 44 ]

治療を要する症状と関連する予後因子としては、以下が挙げられる：

治療アプローチ

リンパ形質細胞性リンパ腫の管理方法は、他の低悪性度リンパ腫、特にびまん性小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病の場合とほぼ同じである。[ 45 ][ 46 ]水に対する相対粘度が4より大きければ、患者は過粘稠度症候群を発症しうる。（網膜症、うっ血性心不全、中枢神経系[CNS]機能障害などの）一過性急性症状には血漿交換が有用であるが、長期的疾病管理には化学療法が併用できる。血清粘度が4以下で症状を認める患者に対しては、通常は直ちに化学療法が開始される。慢性寒冷凝集素症患者に対しては、溶血性貧血を是正するために治療が必要である；リツキシマブ、シクロホスファミド、およびステロイドがしばしば用いられる。[ 44 ]わずかな寒さでも寒冷凝集素が活性化する患者に対しては、ときに暖房設備のある部屋が必要である。

一次レジメンとしては、リツキシマブとイブルチニブ、リツキシマブ単独、ヌクレオシドアナログ、アルキル化剤が挙げられ、単剤または多剤併用の化学療法として施行される。[ 47 ][ 48 ][ 49 ][ 50 ][ 51 ]1件のランダム化プロスペクティブ試験で、症状を有する患者（未治療患者および再燃患者を含む）150人がイブルチニブとリツキシマブまたはリツキシマブとプラセボの投与を受けた。追跡期間中央値2.5年でのPFS率は、イブルチニブ・リツキシマブ群（82％）がリツキシマブ・プラセボ群（28％）に対して良好で（ハザード比、0.20；95％CI、0.11-0.38；P < 0.001）、30ヵ月OS率では、2群間に差が認められなかった（OS、92％-94％）。[ 51 ][証拠レベル：1iDiii]未治療のワルデンシュトレームマクログロブリン血症患者30人を対象とした第II相試験では、イブルチニブ単剤が検討された。追跡期間中央値15ヵ月で、客観的奏効率は83％、18ヵ月PFS率は92％（95％CI、73％-98％）であった。[ 52 ][証拠レベル：3iiiDiv]リツキシマブは、前治療歴のない患者において60～80％の奏効率を示したが、治療開始時の血清IgMの急激な増加のため、このパラプロテインの緊密なモニタリングが必要である。[ 47 ][ 53 ][ 54 ][証拠レベル：3iiiDiv]リツキシマブ投与後のIgM上昇は、シクロホスファミドなどのアルキル化剤またはプロテアソーム阻害薬のボルテゾミブの同時使用で回避できる。[ 44 ][ 55 ][ 56 ]ボルテゾミブ、デキサメタゾン、およびリツキシマブによる併用療法は、IgMリバウンドの回避で使用されている。[ 57 ][ 58 ][ 59 ]ヌクレオシドアナログである2-クロロデオキシアデノシンとフルダラビンは、前治療歴のないリンパ形質細胞性リンパ腫患者でも同様の奏効率を示している。[ 50 ][ 60 ][ 61 ][証拠レベル：3iiiDiv]アルキル化剤単剤療法、ベンダムスチン単剤療法、ボルテゾミブ単剤療法、およびリツキシマブを含むまたは含まない多剤併用化学療法も同様の奏効率を示している。[ 50 ][ 55 ][ 62 ][ 63 ][ 64 ][ 65 ][証拠レベル：3iiiDiv]中枢神経系に浸潤するリンパ形質細胞性リンパ腫のまれな症例（Bing-Neel症候群）では、28人の患者の逸話的シリーズにおいて、イブルチニブにより85％の奏効率が得られた。[ 66 ][証拠レベル：3iiiDiv]

自家または同種造血幹細胞移植を伴う骨髄破壊的治療は臨床評価段階にある。[ 67 ][ 68 ][ 69 ][ 70 ]このアプローチの候補者となる患者においては、造血幹細胞の枯渇や骨髄異形成あるいは急性白血病の可能性を高めうるアルキル化剤やプリンヌクレオシドアナログの長期使用は避けるべきである。[ 47 ][ 71 ]アルキル化剤による治療後に再燃したリンパ形質細胞性リンパ腫患者92人が、フルダラビン群またはシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾン群にランダムに割り付けられた。無再燃生存期間ではフルダラビンが支持されたが（持続期間中央値19ヵ月 vs 3ヵ月、P < 0.01）、全生存期間では差は認められなかった。[ 72 ][証拠レベル：1iiDii]

辺縁帯リンパ腫

辺縁帯リンパ腫は、以前はびまん性小リンパ球性リンパ腫に分類されていた。辺縁帯リンパ腫のうち、リンパ節を侵すものは単球様B細胞リンパ腫あるいは節性辺縁帯B細胞リンパ腫と呼ばれ、節外部位（例、消化管、甲状腺、肺、乳房、眼窩、皮膚）を侵すものは粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫と呼ばれる。[ 73 ][ 74 ]すべての辺縁帯リンパ腫に対する予後指標には、次の3つの予後不良因子がある：70歳以上の年齢、III期またはIV期疾患、およびLDH高値。[ 75 ]高い悪性度のリンパ腫へと変化する患者は10％未満である；1件のレトロスペクティブ・レビューにおける危険因子として、LDH高値、辺縁帯リンパ腫の初回診断時における5つ以上リンパ節部位、および初期治療後に完全奏効を達成できないことが挙げられた。[ 76 ]

胃MALT

患者の多くが橋本甲状腺炎やシェーグレン症候群などの自己免疫疾患またはHelicobacter胃炎の病歴を有する。ほとんどの患者はI期またはII期の節外性病変を示し、その部位は胃であることが最も多い。病変が胃に限局したほとんどの症例が、ヘリコバクターピロリ菌（Helicobacter pylori）感染症の治療によって治癒が期待できる。[ 77 ][ 78 ]標準的な抗生物質レジメンが施行されれば、3ヵ月後の内視鏡検査では患者の50％で胃MALTの消退がみられる。その他の患者では12～18ヵ月の観察の後に病変の消退をみるであろう。完全寛解に達した患者の30％では、中央値5年の追跡期間後の胃生検において免疫グロブリン重鎖の再構成による単クローン性が確認される。[ 79 ]しかし、この所見の臨床的意義は不明である。胃MALTを有する患者にみられる転座t（11;18）は、抗生物質への反応性の不良、H. pylori検査陰性、ならびに経口アルキル化剤への反応性の不良を予測する。[ 80 ][ 81 ][ 82 ]生検で一貫して陽性を示す安定した無症状の患者については、進行をみるまで注意深く経過観察を行っていくアプローチが取られ、成功が得られている。[ 78 ]進行した患者には、放射線療法[ 83 ][ 84 ][ 85 ][ 86 ]、リツキシマブ[ 87 ]、手術（胃全摘術または胃部分切除 + 放射線療法）[ 88 ]、化学療法[ 89 ]、もしくは集学的治療[ 90 ]による治療を行う。超音波内視鏡検査は、以上の患者おいて治療への反応を追跡していく上で有用となる場合がある。[ 91 ]IE期またはIIE期のびまん性大B細胞型リンパ腫（DLBCL）で、関連MALTの有無は問わない（ただし、H. pylori陽性の）100人を超える患者を含む4件のケースシリーズでは、50％を超える患者がH. pyloriの治療後に持続性の完全寛解を得たことが報告された。[ 92 ][ 93 ][ 94 ][ 95 ]

胃外MALT

その他の部位における限局した病変は、放射線または手術により治療できる。[ 84 ][ 85 ][ 86 ][ 96 ][ 97 ][ 98 ][ 99 ]胃外MALTリンパ腫の患者では、一部のシリーズにおいては胃MALTリンパ腫の患者よりも再燃率が高く、何年も経って、場合によっては数十年も経ってから再燃を来す。[ 100 ]これらの再発の多くは、最初の部位とは異なるMALT部位に及ぶ。[ 101 ]リンパ節、骨髄または血液に播種している場合は、この疾患は他の低悪性度リンパ腫のように振る舞う。[ 102 ][ 103 ]胃以外の節外性MALT患者401人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、クロラムブシル単独 vs リツキシマブ + クロラムブシル vs リツキシマブ単独が比較された。[ 104 ]追跡期間中央値7.4年で、イベントフリー生存率は、リツキシマブ + クロラムブシル群（68％）の方がリツキシマブ単独群（51％）やクロラムブシル単独群（50％）よりも良好であった（P = 0.0009）；しかしながら、5年OS率は全治療群で90％であった。[ 104 ]眼球付属器MALTを有する患者については、オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）を標的としたドキシサイクリンを用いる抗生物質療法により、患者131人を含む文献のレビューにおいてほぼ半数の患者で持続的寛解が得られた。[ 105 ][証拠レベル：3iiiDiv]ドキシサイクリンに対するこうした反応は主にイタリアの試験で示されており、他の地理的地域で実施された試験ではほとんど示されていない。[ 106 ]MALT部位における大細胞型B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型リンパ腫に分類され、これと同様の治療が行われる。[ 107 ]原発性眼球付属器MALTに関する大規模レトロスペクティブ・レビューにより、10年間の追跡後に放射線療法で治療されたI期患者の4％がDLBCLへ変化し、これらの3％がCNS転移を来したことが明らかにされた。[ 108 ]

節性辺縁帯リンパ腫

節性辺縁帯リンパ腫（単球様B細胞リンパ腫）患者は、濾胞性リンパ腫に対して記述されたものと同じ注意深い経過観察または治療方法で治療される。[ 109 ]濾胞性リンパ腫と同様に、治療を始める必要があったPOD24患者は、POD24が認められない患者（95％の3年OS率）よりも予後不良であった（53％の3年OS率）。[ 110 ]HCV感染症を併発している患者では、リバビリンを伴うまたは伴わないインターフェロンアルファ治療によって、その大多数においてHCV-RNAが検出されなくなった後に完全または部分寛解が得られる。[ 111 ][証拠レベル：3iiiDiv]

地中海腹部リンパ腫

地中海腹部リンパ腫、H鎖病、免疫増殖性小腸疾患（IPSID）などのさまざまな呼称で知られている疾患があるが、これは東地中海諸国の若年成人に発生する別の種類のMALTリンパ腫であり、早期には抗生物質に反応する。[ 112 ]Campylobacter jejuniは、IPSIDと関連する細菌種の1つとして同定されており、抗生物質療法が本疾患の寛解につながることもある。[ 113 ]

脾辺縁帯リンパ腫

脾辺縁帯リンパ腫は、大きな脾腫脹と末梢血および骨髄病変を特徴とする潜行性リンパ腫であり、通常、リンパ節腫脹はみられない。[ 114 ][ 115 ]この種のリンパ腫は、有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫という名称でも知られている。脾臓摘出術によって長期寛解がもたらされることがある。[ 73 ][ 116 ]

管理方法は他の低悪性度リンパ腫の場合と同様で、リツキシマブ単独かリツキシマブとプリンアナログまたはアルキル化剤との併用を用いるのが通常である。[ 117 ]脾辺縁帯リンパ腫は化学療法にあまり反応せず、化学療法が通常有効となる慢性リンパ球性白血病とは対照的である。[ 114 ][ 117 ][ 118 ]脾辺縁帯リンパ腫（有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫）でHCVに感染している少数の患者では、リバビリンを併用するまたは併用しないインターフェロンアルファ治療により、大多数においてHCV RNAが検出されなくなった後に完全または部分寛解が得られた。[ 111 ][ 119 ]；[ 120 ][証拠レベル：3iiiDiv]これとは対照的に、6人のHCV陰性患者ではインターフェロンへの反応は認められなかった。

原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫

原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫は皮膚のみに発生し、リンパ増殖性病変の先行も皮膚外部位の病変もみられない。[ 121 ][ 122 ][ 123 ]この種のリンパ腫には、臨床的良性のリンパ腫様丘疹症（自然退縮もありうる局所の小結節を特徴とする）から積極的なドキソルビシンベースの多剤併用化学療法を要する全身性の進行性病変までの一連の病変が含まれる。この疾患スペクトラムは原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性疾患と呼ばれている。

限局した病変には通常放射線療法を実施する。さらに広い範囲に転移している場合は、注意深い経過観察またはドキソルビシンをベースとする多剤併用化学療法を行う。[ 121 ][ 122 ][ 123 ]

（詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療；菌状息肉腫（セザリー症候群を含む）の治療；有毛細胞白血病の治療；および成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

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侵攻性NHL

侵攻性非ホジキンリンパ腫（NHL）には、以下の亜型がある：

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）は、最も多くみられるNHLであり、新規診断症例の30％を占める。[ 1 ]ほとんどの患者は急速に拡大する腫瘤を示し、しばしば局所性の症状と全身性の症状（B症状と呼ばれる発熱、頻発する寝汗、または体重減少）がともに現れる。（ほてりおよび寝汗に関するPDQ要約を参照のこと、および体重減少に関する詳しい情報については、がん医療における栄養に関するPDQ要約を参照のこと。）

大細胞型B細胞リンパ腫の一部には、著明な背景として反応性T細胞に加え、多くの場合は組織球を伴うものがあり、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫（T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma）と呼ばれている。大細胞型リンパ腫のこの亜型では、肝臓、脾臓、骨髄に病変が認められることが多い；しかしながら、転帰については、同様の病期のDLBCL患者とほぼ同じである。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]DLBCL患者の一部では、診断時に潜行性の小型B細胞群が同時に認められることがある；この場合でも、多剤併用化学療法後の全生存（OS）は、ほぼ同じと考えられるが、潜行性再燃のリスクが高くなる。[ 5 ]

予後

限局した病変をもつ患者の大多数は、集学的治療または多剤併用化学療法単独により治癒可能である。[ 6 ]進行期患者の場合、症状のある患者の50％がドキソルビシンベースの多剤併用化学療法およびリツキシマブ投与により治癒に至る。[ 7 ][ 8 ][ 9 ]

侵攻性NHL（びまん性大細胞型リンパ腫）のNational Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index（IPI）では、OSでみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている：[ 10 ]

リスクスコア：

このIPIを年齢および病期で調整した修正版は、病変が限局したより年少の患者に用いられる。[ 11 ]診断から治療までの期間が短いことは、予後不良な生物学的因子の代替指標となると考えられる。[ 12 ]

BCL2遺伝子およびMYC遺伝子再構成、またはMYC遺伝子の二重過剰発現、あるいはその両方があると、特に予後不良となる。[ 13 ][ 14 ][ 15 ]この高リスク群では、用量強化療法、静注療法、および幹細胞移植による地固め療法が模索されている。[ 16 ][ 17 ]1件のレトロスペクティブ・レビューで、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）法によりダブルヒット遺伝子検査を受け、完全奏効（CR）を達成した未治療のDLBCL患者159人が評価された。[ 18 ]導入療法は、自家幹細胞移植（SCT）が実施された場合に、3年無再燃生存率またはOSを変化させなかった。

再燃または不応性のDLBCLで自家SCTを受けた患者117人を対象にしたレトロスペクティブ・レビューにおいて、ダブルヒットリンパ腫（BCL2とMYCの再構成がみられる）に対する4年OS率は25％、ダブルエクスプレッサーリンパ腫（BCL2とMYCの再構成は認められないが、発現増加が認められる）では61％、これらの特徴が認められない患者では70％であった。[ 19 ]再燃リスクが高い患者には臨床試験が考慮される。[ 20 ]

DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。[ 21 ]CD20およびCD30の共発現がみられるDLBCL患者により、特有の分子署名およびより良好な予後を有し、ブレンツキシマブ　ベドチンなどの抗CD30特異的治療の使用に対して潜在的な治療上の意義が認められるサブグループが定義される可能性がある。[ 22 ]2年後にイベントフリー状態であるDLBCL患者はその後、年齢および性別でマッチングされた一般集団と同等のOSを有する。[ 23 ]

中枢神経系（CNS）予防療法

精巣病変を有する患者に対しては、中枢神経予防法（通常はメトトレキサートを4～6回髄腔内注射）が推奨される。ドラッグデリバリーが改善され患者の罹病率が低下しているため、髄腔内療法の代わりに高用量静注メトトレキサート（通常4回投与）を用いる臨床家もいる。[ 24 ]骨髄に病変がある場合のCNS予防法については見解の一致をみていない；推奨する研究者もいれば推奨しない研究者もいる。[ 25 ][ 26 ]

予防的髄腔内療法を受けなかったびまん性大細胞型リンパ腫患者605人のレトロスペクティブ分析では、血清LDHの高値と節外病変部位2つ以上がCNS再発の独立した危険因子として同定された。これらの危険因子を両方有する患者では、診断1年後におけるCNS再発の確率が17％（95％信頼区間[CI]、7％-28％）であり、それ以外の患者では2.8％（95％CI、2.7％-2.9％）である。[ 27 ][証拠レベル：3iiiDiii]

CNS-IPIは、CNS再燃リスクが10％を超える患者を予測するために用いるツールである。これは、German Lymphoma Study Groupにより開発され、British Columbia Cancer Agencyデータベースにより検証された。CNS予防から利益が得られる可能性のある高リスク群を定義するために、4～6のIPI危険因子（詳しい情報については、本要約の予後のセクションを参照のこと）および腎臓または副腎への浸潤が使用された。[ 28 ]

レトロスペクティブ解析において、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）ベースのレジメンへのリツキシマブの追加により、CNS再燃リスクが有意に低下している。[ 29 ][ 30 ]診断時または再燃時に播種性CNS病変が認められる患者は通常、リツキシマブと高用量のメトトレキサートおよび/またはシタラビンとその後の自家SCTを受けるが、このアプローチはランダム化試験では評価されていない。[ 31 ][ 32 ][証拠レベル：3iiiDiv]

原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫

原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫は、結節硬化型ホジキンリンパ腫に非常に類似した分子的特徴を有するDLBCLのサブセットである。原発性縦隔B細胞リンパ腫と結節硬化型ホジキンリンパ腫の中間的な特徴を備えた縦隔リンパ腫は、縦隔グレーゾーンリンパ腫と呼ばれる。[ 33 ][ 34 ]通常、患者は女性で若年である（年齢中央値、30～40歳）。患者は呼吸症状および上大静脈症候群の原因になりうる限局した浸潤性の前縦隔腫瘤を示す。

予後および治療法は、他の病期が同等のDLBCL患者と同じである。用量調整EPOCH（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、およびドキソルビシン） + リツキシマブ、またはR-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）を採用した非対照第II相研究では、縦隔への放射線照射を避けつつ、高い治癒率を示している。[ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ][証拠レベル：3iiiA]これらの結果によると、R-CHOPをベースとしたレジメンによる治療を受ける患者は、化学療法を受ける際に、放射線療法による重篤な長期合併症が避けられる可能性が示唆される。治療後のフッ素18-フルデオキシグルコース（18F-FDG）ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影（PET-CT）スキャンには異論がある；PETスキャンによって、放射線療法による地固めが受けられる患者またはそれを省略できる患者が確実に識別できるかどうかは依然として不明である。[ 35 ][ 39 ][ 40 ][ 41 ]集学的治療でOSの優位性を示していた唯一のランダム化試験は撤回された。縦隔への放射線療法で、照射野に心臓の左側が含まれている場合または若年女性患者で乳がんリスクを高める状況では、リスクのある臓器への放射線量を抑えるために、陽子線治療が考慮できる。[ 42 ]（詳しい情報については、心肺症候群に関するPDQ要約の上大静脈症候群のセクションを参照のこと。）

原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫の特徴はプログラム死リガンド1（PD-L1）の高発現およびCD30のさまざまな発現であるため、1件の第II相研究では疾患が再燃した30人の患者においてニボルマブ + ブレンツキシマブ　ベドチンが評価された。追跡期間中央値11.1ヵ月で、客観的奏効率（ORR）は73％（95％CI、54％-88％）であった。[ 43 ][証拠レベル：3iiiDiv]

濾胞性大細胞型リンパ腫

予後

濾胞性大細胞型リンパ腫の自然歴については未だ見解の一致をみていない。[ 44 ]初期病変をもつ相当数の長期無病生存者については見解の一致をみているが、進行期（III期またはIV期）患者の治癒可能性は未だはっきりしない。一部の研究グループからは、その他の濾胞性リンパ腫（潜行性リンパ腫の一種）と同様の連続的な再燃率が報告されている。[ 45 ]しかし他の研究グループからは、侵攻性リンパ腫で期待される水準での無増悪生存曲線のプラトー（10年で40％）も報告されている。[ 46 ][ 47 ]こうした不一致は、施設間の組織学的な分類法の差と濾胞性大細胞型リンパ腫患者の希少性が原因の可能性がある。アントラサイクリンを含む多剤併用化学療法で治療を受けた患者252人のレトロスペクティブ・レビューから、生検で50％を超えるびまん性要素を認めた患者では他の濾胞性大細胞型リンパ腫患者よりも全生存が不良であったことが示された。[ 48 ]

治療アプローチ

濾胞性大細胞型リンパ腫の治療法は潜行性NHLよりも侵攻性NHLの治療法に類似する。このアプローチが適切であることを裏付けるように、大量化学療法と自家造血末梢血SCTを受けた再燃濾胞性大細胞型リンパ腫患者に、同治療を再燃びまん性大細胞型リンパ腫患者が受けた場合と同等の治癒可能性が示されている。[ 49 ][証拠レベル：3iiiA]

未分化大細胞型リンパ腫

未分化大細胞型リンパ腫（ALCL）はがん腫と混同されることがあり、またKi-1（CD30）抗原と関連している。このリンパ腫は、T細胞起源であるのが通常で、しばしば節外病変を伴い、特に皮膚内に発生する。[ 50 ]

2番染色体と5番染色体の転座により、ヌクレオフォスミン-未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）による特有の融合蛋白が発生する。[ 50 ][ 51 ]

ALKの発現が（免疫組織化学的に）認められるリンパ腫の患者は、比較的に若年であるのが通常で、全身症状や節外病変が認められ、病期が進行していることもある；しかしながら、生存率はALK陰性の患者よりも良好である。[ 52 ][ 53 ]

CD30陽性T細胞リンパ腫患者452人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、対象患者のうち70％がALCL（ALK陽性患者が22％、ALK陰性患者が48％）であり、過去に使用された標準レジメンのCHOPがシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンと併用したブレンツキシマブ　ベドチン（細胞毒性薬を結合させた抗CD30モノクローナル抗体）と比較された。[ 54 ]追跡期間中央値35ヵ月で、ブレンツキシマブ併用療法（3年OS率、77％）では、CHOP（3年OS率、68％）を上回るOSに利点（ハザード比[HR]、0.66；95％CI、0.46-0.95；P = 0.02）が示された。[ 54 ][証拠レベル：1iiA]これにより、未分化大細胞型リンパ腫および血管免疫芽球性T細胞リンパ腫や末梢T細胞リンパ腫（他に特定されない）などの他のCD30陽性T細胞リンパ腫患者に対する新たな選択肢として、ブレンツキシマブ + シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンが確立された。腫瘍が再燃した患者では、ブレンツキシマブ　ベドチン（CD30特異的モノクローナル抗体に結合させた抗チューブリン薬）[ 55 ][ 56 ][ 57 ][ 58 ]、ロミデプシン[ 59 ]、およびプララトレキサート[ 60 ]により逸話的な反応が報告されている。[証拠レベル：3iiiDiv]第II相研究（NCT00866047）で、58人の患者うち66％がブレンツキシマブ　ベドチンでCRに達した。追跡期間中央値58ヵ月で、5年PFS率が57％（95％CI、41％-74％）、5年OS率が79％（95％CI、65％-92％）で、これらの患者の42％が造血SCTを受けた。[ 58 ][証拠レベル：3iiiDiv]1件のレトロスペクティブ・レビューで、再燃患者に対する自家または同種SCTによる3年PFS率が患者39人で50％であることが示された。[ 61 ][証拠レベル：3iiiDiii]

小児におけるALCLは通常、全身および皮膚の病変を特徴とし、ドキソルビシンをベースにした多剤併用化学療法により高い奏効率および良好な全生存が得られる。[ 62 ]乳房インプラント関連ALCL患者は、病変が線維性被膜に限局し、被膜に関連した腫瘤またはリンパ節症が存在しなければ、被膜切開術およびインプラント除去後、化学療法を行わなくても経過は良好であろう。[ 63 ][ 64 ][ 65 ][ 66 ]

節外性ナチュラルキラー（NK）/T細胞リンパ腫

節外性ナチュラルキラー（NK）細胞/T細胞リンパ腫（鼻型）は、広範囲にわたる壊死と血管浸潤を特徴とする侵攻性リンパ腫であり、そのほとんどが節外部位、特に鼻腔または副鼻腔領域に発生する。[ 67 ]病変が発生する節外部位としては、この他にも口蓋、気管、皮膚、消化管が挙げられる。血球貪食症候群を発症することもある；この腫瘍はかつて致死性正中肉芽腫の一部であると考えられていた。[ 68 ]ほとんどの場合、腫瘍細胞中にエプスタイン-バーウイルス（EBV）ゲノムを検出でき、免疫表現型検査はCD56陽性を示す。血液および骨髄に転移している症例はNK細胞白血病であると考えられる。

CNS浸潤および局所再発のリスクが高いことから、化学療法と同時、化学療法開始前、または化学療法の2サイクルと3サイクルの間に実施する局所への放射線療法に加え、髄腔内予防法および/または予防的頭蓋照射療法が推奨されるようになってきている。[ 69 ][ 70 ][ 71 ][ 72 ][ 73 ][ 74 ][ 75 ][ 76 ]1,273人の早期患者を対象としたレトロスペクティブ・レビューでは、病期、年齢、LDH、パフォーマンスステータス、および原発腫瘍浸潤に基づいて患者を低リスク群と高リスク群に層別化した。低リスク患者は放射線療法単独による経過が最善であった[ 77 ]のに対し、高リスク患者は2サイクルの化学療法後の放射線療法と化学療法の同時施行または放射線療法とその後の化学療法という戦略による経過が最善であった。[ 75 ][ 78 ][ 79 ]50Gyを超えるより高い線量の放射線療法は、逸話的な報告によると転帰の改善と関係している。[ 75 ]特に進行期の患者または鼻以外に発生した患者では、標準治療を用いても効果が不十分で、生存期間が短く、きわめて侵攻性の経過をたどることから、一部の研究者は、自家または同種末梢血SCTによる地固め療法を推奨するようになってきている。[ 76 ][ 80 ][ 81 ][ 82 ][ 83 ][ 84 ]L-アスパラギナーゼ含有レジメンでは、再燃、難治性、または新規診断の患者で50％を超える逸話的奏効率が示されている。[ 76 ][ 85 ][ 86 ][ 87 ]皮膚に限局するNK細胞/T細胞リンパ腫は比較的予後良好であり、CD30とCD56の共発現がみられる患者の場合は特にその傾向が強い。[ 88 ]内視鏡生検で判明した良性のNK細胞腸疾患（EBV陰性）は、NK細胞/T細胞リンパ腫と区別できる。[ 89 ]

リンパ腫様肉芽腫症

リンパ腫様肉芽腫症は、T細胞優位の背景を有するEBV陽性の大細胞型B細胞リンパ腫である。[ 90 ][ 91 ]組織学的には、通常は肺病変または副鼻腔浸潤として現れる血管浸潤および血管炎が認められる。

患者管理はびまん性大細胞型リンパ腫の場合とほぼ同じであり、ドキソルビシンベースの多剤併用化学療法が必要となる。

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITLまたはATCL）は、以前に異蛋白血症を伴う血管免疫芽球性リンパ節症と呼ばれていた。これはクローン性のT細胞レセプター遺伝子再構成を特徴とする疾患単位であり、びまん性大細胞型リンパ腫と同様な方法で管理される。[ 92 ][ 93 ][ 94 ][ 95 ]患者は著明なリンパ節症、発熱、寝汗、体重減少、発疹、クームス試験陽性、多クローン性の高ガンマグロブリン血症などを来す。[ 68 ]（ほてりおよび寝汗に関するPDQ要約の寝汗に関する情報、がん医療における栄養に関するPDQ要約の体重減少に関する情報、およびそう痒症に関するPDQ要約の発疹に関する情報を参照のこと。）免疫不全のため日和見感染症を来すことが多い。大部分の患者でB細胞にEBVゲノムが検出される。[ 96 ]

その他の侵攻性リンパ腫と同じく、CHOPレジメンなど、ドキソルビシンをベースとした多剤併用化学療法が推奨される。[ 92 ][ 95 ]CD30陽性例では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンと併用したブレンツキシマブが標準医療である。[ 54 ][証拠レベル：1iiD]（詳しい情報については、本要約の未分化大細胞型リンパ腫のセクションを参照のこと。）国際的な22施設が参加したInternational Peripheral T-Cell Lymphoma Projectでは、AITLまたはATCLの患者243人を特定した；これらの患者の5年OSおよび無失敗生存率は、それぞれ33％および18％であった。[ 97 ]自家または同種末梢血幹細胞移植を伴う骨髄破壊的化学療法および放射線療法が逸話的報告にて記載されている。[ 83 ][ 98 ][ 99 ]シクロスポリン[ 100 ]、プララトレキサート[ 101 ]、ベンダムスチン[ 102 ]、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のロミデプシン、およびブレンツキシマブ　ベドチン（リンパ腫上でCD30がほとんどまたは全く発現していない場合でも）[ 59 ][ 103 ]により逸話的反応が報告されている。[証拠レベル：3iiiDiv]ときに自然寛解およびステロイド単剤による長期反応が報告されている。

末梢T細胞リンパ腫

末梢T細胞リンパ腫には、びまん性大細胞型とびまん性混合型があり、CD4またはCD8を発現する後胸腺（すなわち末梢）T細胞の細胞表面表現型を示すが、これらを同時に発現することはない。[ 104 ]末梢T細胞リンパ腫は不均質な一群の節性T細胞リンパ腫を包括する疾患概念であり、それぞれの詳細な記載が待たれている。[ 68 ][ 105 ]その中にはリンパ類上皮細胞優位のT細胞リンパ腫、いわゆるレンネルトリンパ腫も含まれる。

予後

ほとんどの報告で、末梢T細胞リンパ腫患者の奏効率および生存率は同じ病期のB細胞侵攻性リンパ腫患者よりも不良であった。[ 105 ][ 106 ]ほとんどの患者は複数の予後不良因子（すなわち、高齢、IV期、複数の節外病変、LDH高値）を有しており、5年無失敗生存率および5年全生存率は低い（20％未満）。[ 105 ][ 106 ]他のリンパ腫（例：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫または濾胞性リンパ腫）と同様に、24ヵ月目でイベントフリー生存であれば、5年OS率が78％であると予測される。[ 107 ]

治療アプローチ

治療は、DLBCLにも用いられるドキソルビシンをベースとした併用化学療法（CHOPやCHOPE[CHOP + エトポシド]など）によって行われる。[ 108 ]CD30陽性例では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンと併用したブレンツキシマブが標準医療である。[ 54 ][証拠レベル：1iiD]（詳しい情報については、本要約の未分化大細胞型リンパ腫のセクションを参照のこと。）早期リンパ腫患者に関して、逸話的レトロスペクティブ・シリーズでは、併用化学療法後の地固め的放射線療法の価値について見解の相違がみられる。[ 109 ][証拠レベル：3iiiDiv]進行期の末梢T細胞リンパ腫患者に対しては、CHOPベースのレジメンを用いる寛解導入療法後および最初の再燃時の再寛解導入療法に反応が得られた後、自家または同種造血幹細胞移植を伴う大量化学療法を用いる地固め療法が行われてきた。このアプローチの根拠は逸話的である。[ 83 ][ 98 ][ 110 ][ 111 ][ 112 ]1件のプロスペクティブ試験において、評価可能な109人の再燃患者についてプララトレキサートにより、30％の奏効率と奏効期間中央値10ヵ月が示されている。[ 59 ][ 113 ][証拠レベル：3iiiDiv]また、再燃患者でプロスペクティブ試験において評価可能な患者130人では、ロミデプシンにより同程度の奏効率がみられた。[ 59 ][証拠レベル：3iiiDiv]プララトレキサートとロミデプシンの併用療法[ 101 ]、ベンダムスチン単剤[ 102 ]、belinostat[ 114 ]、およびブレンツキシマブ　ベドチン（リンパ腫上でCD30がほとんどまたは全く発現していない場合でも）により逸話的反応が認められている。[ 103 ][証拠レベル：3iiiDiv]CHOP化学療法へのこれらの新薬の組み込みは臨床評価段階にある。[ 54 ][ 105 ]過去の化学療法からの再燃後における逸話的な反応は、抗CD52モノクローナル抗体のアレムツズマブによっても認められている。[ 115 ]最初の再燃後のPFS期間中央値は、末梢T細胞リンパ腫患者163人を対象にした1件のシリーズにおいて6ヵ月未満であった。[ 116 ]

もっぱら若年男性に発生する特殊な末梢T細胞リンパ腫である肝脾T細胞リンパ腫は、肝類洞および脾類洞に病変が限局するとされ、また細胞表面にT細胞レセプターγ/δが発現されているとされている。[ 117 ][ 118 ][ 119 ][ 120 ][ 121 ]もう1つのバリアントである皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫は、血球貪食症候群と関連している皮下組織に限局している。[ 122 ][ 123 ][ 124 ][ 125 ]その患者にはα-β表現型を発現した細胞が認められる。γ-δ表現型を有する患者では臨床経過がより侵攻性で、皮膚γ-δT細胞リンパ腫（cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma）に分類される。[ 126 ][ 127 ][ 128 ]この場合、病変は表皮、真皮、皮下組織、粘膜などに発生しうる。これらの疾患は、予後がきわめて不良で、臨床経過がきわめて侵攻性であるため、DLBCLの最高リスク群と同じ理論的枠組み内で治療が行われる。[ 83 ]消化管の潜行性（indolent）T細胞リンパ増殖性疾患は、治療の適応とならない場合があるため末梢T細胞リンパ腫とは区別する必要がある。[ 129 ]

腸症型腸管T細胞リンパ腫

腸症型腸管T細胞リンパ腫はグルテン過敏性腸症（セリアックスプルー）患者の小腸に発生する。[ 68 ][ 130 ][ 131 ][ 132 ]無グルテン食によってリンパ腫の発症を予防できるため、小児期にセリアックスプルーと診断された患者がリンパ腫を発症することはまれである。セリアック病の診断は通常、部分切除された腸管組織に絨毛萎縮を認めることによってなされる。診断のため、また治療中の穿孔を回避するために手術が必要となることも多い。

治療はドキソルビシンをベースとした多剤併用化学療法によるが、再燃率は同等の病期のびまん性大細胞型リンパ腫と比べて高いようである。[ 131 ][ 132 ][ 133 ]治療による合併症としては消化管出血、小腸穿孔、小腸結腸瘻があり；しばしば非経腸栄養法が必要となる。（非経腸栄養法に関する詳しい情報については、消化管の合併症およびがん医療における栄養に関するPDQ要約を参照のこと。）再燃時には多発性腸穿孔および腹部内臓への浸潤がみられる。第一寛解期または再燃時には、造血幹細胞救助を伴う高用量療法が利用されている。[ 83 ][ 131 ][ 134 ][証拠レベル：3iiiDiii]このアプローチの根拠は逸話的である。

血管内大細胞型B細胞リンパ腫（血管内リンパ腫症）

血管内リンパ腫症は、血管内腔に限局した大細胞型リンパ腫を特徴とする。血管内リンパ腫症に最も侵されやすい器官は脳、腎臓、肺、および皮膚である。

積極的な多剤併用化学療法を実施すれば、予後は通常の大細胞型リンパ腫とほぼ同等となる。[ 135 ][ 136 ]

バーキットリンパ腫/びまん性小型非切れ込み核細胞型リンパ腫

バーキットリンパ腫/びまん性小型非切れ込み核細胞型リンパ腫は、典型的には若年者に発症する疾患で、小児のNHLでは最も多くみられるものである。[ 137 ]この侵攻的な節外性B細胞リンパ腫は、8番染色体上に位置するC-Myc遺伝子の転座と脱制御を特徴とする。[ 138 ]C-MycとBCL2の二重転座を有する患者のサブグループでは、積極的な治療を行っても転帰はきわめて不良なようである（OSが5ヵ月）。[ 139 ][証拠レベル：3iiiA]

大細胞型B細胞リンパ腫の一部の患者には、DLBCLと形態学的な重複がみられる。このようなバーキット様大細胞型リンパ腫では、C-Mycの脱制御、きわめて高い増殖率、ならびに古典的バーキットリンパ腫に想定されるような遺伝子発現プロファイルが認められる。[ 140 ][ 141 ][ 142 ]通常アフリカにみられる風土病症例では、小児の顔面骨や下顎が侵され、そのほとんどがEBVゲノムを含んでいる。散発例では通常、胃腸系、卵巣、または腎臓が侵される。患者は急速に増殖する腫瘤および非常に高いLDHを示すが、ドキソルビシンをベースとする集中的多剤併用化学療法により治癒できる可能性がある。

治療アプローチ

バーキットリンパ腫/びまん性小型非切れ込み核細胞型リンパ腫の治療には、進行期侵攻性リンパ腫（びまん性大細胞型リンパ腫）と同様のリツキシマブと併用する積極的な多剤レジメンが用いられる。[ 143 ][ 144 ][ 145 ][ 146 ]小児バーキットリンパ腫に用いられる積極的な多剤併用化学療法に準じた治療法が、成人患者において進行期患者の5年無病生存率が60％を超えるという多大な成功を収めている。[ 147 ][ 148 ][ 149 ][ 150 ]予後不良因子には巨大な腹部病変および血清LDHの高値がある。バーキットリンパ腫患者におけるCNS転移の生涯リスクは20～30％である。導入療法の一環として髄腔内化学療法による予防法が必要である。[ 151 ]HIV関連バーキットリンパ腫患者もまた、リツキシマブと併用する積極的な多剤レジメンの毒性を低下させた変更から利益が得られる。[ 152 ][証拠レベル：3iiiDiv]（詳しい情報については、中枢神経系原発リンパ腫の治療およびAIDS関連リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

リンパ芽球性リンパ腫

リンパ芽球性リンパ腫（前駆T細胞）は高度な侵攻型のNHLである。若年患者の発症が多いが、若年者だけとは限らない。[ 153 ]通例大きな縦隔腫瘤を伴い骨髄およびCNSに播種する傾向が強い。

治療は通常急性リンパ芽球性白血病に倣う。この侵攻的な組織型のNHLに対する標準治療は骨髄移植を併用するまたは併用しない集中的な多剤併用化学療法である。[ 154 ][ 155 ][ 156 ]巨大な腫瘤領域に対してはときに放射線療法が用いられる。以上のNHL亜型は急速に進行する傾向があるため、診断が確定した時点で直ちに多剤併用化学療法を開始する。病理標本、骨髄吸引液、生検標本、脳脊髄液の細胞学的所見、およびリンパ球マーカーについての入念の検討が、治療前病期診断のための精密検査において最も重要な側面となる。（詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

成人T細胞白血病/リンパ腫

成人T細胞白血病/リンパ腫（ATL）は、レトロウイルスであるヒトTリンパ球向性ウイルス1の感染により発生する疾患であり、しばしばリンパ節腫脹、高カルシウム血症、末梢血白血病細胞、骨および皮膚浸潤、肝脾腫などを伴い、経過の進行は急速で、多剤併用化学療法への反応も不良である。[ 157 ][ 158 ]ATLは次の4つの臨床的亜型に分けられている：[ 159 ][ 160 ]

急性型およびリンパ腫型のATLは、多剤併用化学療法および同種SCTの戦略では経過が不良で、OS中央値は1年を下回る。[ 161 ][ 162 ][ 163 ]多剤併用化学療法を用いて、4年後に生存していた患者は807人のうち10％に満たなかった。[ 163 ]同種SCT後に、移植後の再燃に対してドナーリンパ球輸注を後で行った場合でも、逸話的な持続的寛解が報告されている。[ 164 ][証拠レベル：3iiiDiv]2件のレトロスペクティブ・レビューにおいて同種SCTを受けた患者815人で、3年OS率は36％および26％であった。[ 165 ][ 166 ][証拠レベル：3iiiA]

ATLに対しては、ジドブジンとインターフェロンアルファの併用療法が活性を示し、さらに以前に抗腫瘍剤治療が失敗に終わった患者においても活性がみられる。この併用療法により、症状のある患者の大多数で長期寛解が得られるが、リンパ腫型のATL患者で長期寛解を得るには至っていない。[ 167 ][ 168 ][ 169 ][ 170 ][ 171 ]26人の再燃患者を対象にした1件の多施設第II相研究では、（CRの4人を含めて）42％がレナリドミドに反応した。[ 172 ][証拠レベル：3iiiDiv]すべての亜型で、症候性局所進行に対する緩和目的の放射線療法の効果は良好である。[ 173 ]再燃疾患の設定において、C-Cケモカイン受容体4（CCR4）に対するヒト化モノクローナル抗体であるモガムリズマブを用いたところ、50％を超えるORRが示されている。[ 174 ][証拠レベル：3iiiDiv]CD30陽性例では、シクロホスファミド、ドキソルビシン、およびプレドニゾンと併用したブレンツキシマブが標準医療である。[ 54 ][証拠レベル：1iiD]（詳しい情報については、本要約の未分化大細胞型リンパ腫のセクションを参照のこと。）

マントル細胞リンパ腫

マントル細胞リンパ腫はリンパ節、脾臓、骨髄、血液、ときに消化管（リンパ球性ポリープ症）に認められる。[ 175 ]マントル細胞リンパ腫は、CD5陽性の濾胞性マントルB細胞、11番染色体と14番染色体の転座、ならびにサイクリンD1蛋白の過剰発現を特徴とする。[ 175 ]マントル細胞リンパ腫は次の2つの臨床的亜型に分けることができる：侵攻性の臨床経過と予後不良を呈するSOX-11高発現とリンパ節腫脹を伴う古典型 vs SOX-11低発現とより潜行性の経過および予後良好を伴う白血病性非リンパ節型。[ 176 ]複雑な核型は導入療法に対する不良な反応および不良な生存を予測する。[ 177 ]これらの亜型には発症時に頻繁に重複がみられ、治療上の意味合いは不明のままである。しかしながら、これらの型はどちらも経過の後半にゲノム不安定性およびゲノム選択のために芽球性の表現型または治療抵抗性の表現型に集中する可能性がある。[ 178 ]

低悪性度リンパ腫と同じく、アントラサイクリンをベースとする化学療法では治癒不能と考えられ、比較的高齢の患者において総じて無症状の進行期疾患として発見される。しかしながら、生存期間中央値は他のリンパ腫よりも有意に短く（5～7年）、この組織型は現在では侵攻性リンパ腫であると考えられている。[ 179 ]びまん型と芽球性型は、侵攻性の経過をたどり、生存期間も短いが、マントル帯型は、より潜行性の経過をたどる場合がある。[ 180 ]細胞増殖率の高値（Ki-67、有糸分裂指数、β2-ミクログロブリンの高値）は不良な予後と関連している可能性がある。[ 181 ][ 182 ]

治療アプローチ

IPIでスコアが低リスクの無症状の患者は、初回治療を延期した場合でも経過が良好な場合がある。[ 183 ][ 184 ][証拠レベル：3iiiDiv]マントル細胞リンパ腫に対する標準のアプローチは存在しない。数種類の導入化学療法レジメンが、症候性の進行疾患に対する治療で採用されうる。これらのレジメンの強度は、リツキシマブ単独から、リツキシマブ + ベンダムスチン、R-CHOP、さらにR-hyper C-VAD（多分割のシクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾンをメトトレキサートおよびシタラビンと交互に繰り返す）などの高用量で強力なレジメンに至るまでさまざまである。その後、医師によって、自家SCTまたは同種SCTを用いる地固め療法を施行する場合もあれば、リツキシマブによる維持療法を施行し、高用量の地固め療法は後のためにとっておく場合もある。[ 185 ]イブルチニブ、レナリドミド、ボルテゾミブは再燃患者に対する効果が実証されており、これらの薬剤は初期に組み込まれつつある。[ 186 ][ 187 ][ 188 ][ 189 ][ 190 ]

この臨床病理学的疾患単位に対していずれの治療アプローチが最善の長期生存をもたらすかは不明である。プロスペクティブ・ランダム化試験で、60歳を超え、SCTに適さない患者560人に対して、6～8サイクルのR-CHOPまたはR-FC（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド）のいずれかを施行した後、奏効者に対する維持療法として、リツキシマブまたはインターフェロンアルファによる維持療法にランダムに割り付けた。[ 191 ]追跡期間中央値7.6年で、OS期間中央値はR-FC後の方がR-CHOP後よりも有意に短かった（3.9年 vs 6.4年；P = 0.0054）。[ 191 ][証拠レベル：1iiA]同じ試験で、奏効患者316人を中央値で8年間追跡したところ、リツキシマブ維持療法ではインターフェロン維持療法を上回るOSの改善が得られた（OS期間中央値、9.8年 vs 7.1年；P = 0.009）[ 191 ][証拠レベル：1iiA]R-CHOPに反応した患者は、OSに関してリツキシマブから最も利益が得られた（中央値、9.8年 vs 6.4年；P = 0.0026）。[ 191 ][証拠レベル：3iiA]1件のランダム化試験でベンダムスチン + リツキシマブ（BR）がR-CHOPと比較され、PFSの改善が示された（35ヵ月 vs 22ヵ月；HR、0.49；95％CI、0.28-0.79；P = 0.004）が、OSに差は認められなかった。[ 192 ][証拠レベル：1iiDiii]しかしながら、この試験ではBR後のリツキシマブ維持療法の有益性が示されなかった。患者487人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、VR-CAP（ボルテゾミブ、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン）とR-CHOPが比較された。[ 193 ]追跡期間中央値82ヵ月で、OS期間中央値はR-CHOP（55.7ヵ月）よりもVR-CAP（90.7ヵ月）の方が長かった（HR、0.66；95％CI、0.51-0.85；P = 0.001）。[ 193 ][証拠レベル：1iiA]

65歳未満の患者497人を対象とした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、6サイクルのR-CHOPと、交互に実施する6サイクルのR-CHOPおよびR-DHAP（リツキシマブ、デキサメタゾン、シタラビン、およびシスプラチン）（どちらの治療群もその後、自家SCTを受けた）が比較された。[ 194 ][証拠レベル：1iiDiii]追跡期間中央値6.1年で、治療失敗までの期間（TTF）はシタラビン群が長く、TTF期間中央値は9.1年（95％CI、6.3年-到達せず）に比べ、対照群では3.9年（95％CI、3.2-4.4年）であった（HR、0.56；補正されたP = 0.038）。TTFにおけるこの驚くべき差にもかかわらず、OSに差は認められなかった。

多くの研究者が、幹細胞/骨髄サポートによる高用量の化学放射線免疫療法または骨髄非破壊的同種SCTを検討している。[ 195 ][ 196 ][ 197 ][ 198 ][ 199 ][ 200 ]これまでのところ、ランダム化試験ではこれらの新たなアプローチから全生存の有益性は確認されていない。[ 196 ]

マントル細胞リンパ腫の未治療患者299人を対象としたプロスペクティブ試験（NCT00921414）で、257人の奏効者が4コースのR-DHAPと自家SCTを受けた。これらの患者は、3年間のリツキシマブ維持療法を受ける群と維持療法なしの群に、ランダムに割り付けられた。ランダム化の後、追跡期間中央値50.2ヵ月で、4年PFS率はリツキシマブ維持療法群が83％（95％CI、73％-88％）で、維持療法なしの群の64％（95％CI、55％-73％；P < 0.001）に対して優れていたことが示された。4年OS率もリツキシマブ維持療法群が89％（95％CI、81％-94％）で、維持療法なしの群の80％（95％CI、72％-88％；P = 0.04）に対して優れていた。[ 201 ][証拠レベル：1iiA]

レナリドミドとリツキシマブの併用またはレナリドミド単独は、再燃患者でも約50％の奏効率を示し、治療歴のない患者ではさらに奏効率が高い。[ 187 ][ 190 ][ 202 ][ 203 ][証拠レベル：3iiDiv]

治療歴のある患者において、B細胞受容体阻害薬のイブルチニブは86％の奏効率（21％のCR率）を示し、PFS期間中央値は14ヵ月であった。[ 188 ][証拠レベル：3iiiDiv]再燃/難治性マントル細胞リンパ腫患者280人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、患者はイブルチニブまたはテムシロリムスのいずれかを受けた。[ 204 ]追跡期間中央値15ヵ月で、PFS中央値はイブルチニブが優れていた（14.6ヵ月 vs 6.2ヵ月；HR、0.43；95％CI、0.32-0.58；P < 0.0001）。[ 204 ][証拠レベル：1iiDiii]イブルチニブは、再燃または難治性マントル細胞リンパ腫患者23人を対象とした第II相研究で他の活性を有する薬のベネトクラクスと併用されている。[ 205 ]71％という先例のない割合の患者がCRとなり、奏効が得られた患者の78％が15ヵ月時点で奏効を維持していた。[ 205 ][証拠レベル：3iiiDiv]

アカラブルチニブ（Brutonチロシンキナーゼ経路を介する別のB細胞受容体阻害薬）が再燃/難治性マントル細胞リンパ腫患者124人を対象に検討された。[ 206 ]第II相研究で、客観的奏効率が81％で、CR率が40％、1年PFS率が67％であった。[ 206 ][証拠レベル：3iiiDiv]リツキシマブ、レナリドミド、イブルチニブ、アカラブルチニブ、およびベネトクラクスは、標的化生物学的製剤の代表的なもので、マントル細胞リンパ腫患者に対して化学療法を使用しない戦略への道につながる可能性がある。[ 207 ]

再燃または難治性マントル細胞リンパ腫で、疾患がイブルチニブまたはアカラブルチニブに反応しなかった患者が、抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法であるKTE-X19を使用する第II相試験に登録された。[ 208 ]追跡期間中央値12ヵ月で、60人の患者について、全奏効率は93％（95％CI、84-98）で、CR率は67％（95％CI、53-78）であった。[ 208 ][証拠レベル：3iiiDiv]グレード3以上のサイトカイン放出症候群が15％の患者に発生し、神経学的イベントが31％の患者に発生した。

移植後リンパ増殖性疾患

心臓、肺、肝臓、腎臓、または膵臓の移植を受ける患者では通常生涯にわたる免疫抑制が必要となる。このため被移植者の1～3％に移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）が発症しうるが、これは侵攻性リンパ腫として発現する。[ 209 ]病理医は多クローン性B細胞過形成と単クローン性B細胞リンパ腫とを識別できる；両者ともほとんど常にEBVに起因する。[ 210 ]

予後

パフォーマンスステータスの不良、移植臓器への浸潤、IPI高値、LDH高値、および複数部位での発生は、PTLDの不良予後因子である。[ 211 ][ 212 ]

治療法の選択肢

ときに免疫抑制療法からの離脱によりリンパ腫が根絶されることもある。[ 213 ][ 214 ]これが不成功または実行不能の場合は、リツキシマブのコースにより、約60％の患者で長期寛解が得られ、毒性プロファイルが良好なことが示されているため、これを検討することができる。[ 213 ][ 215 ][ 216 ]これらの処置が失敗した場合、ドキソルビシンをベースとする多剤併用化学療法（R-CHOP）が推奨されるが、一部の患者は抗腫瘍剤治療を避けることができる。[ 216 ][ 217 ]限局病変は手術または放射線療法のみで制御することができる。こうした限局腫瘤性病変は、何ヵ月間にもわたって増殖を続けることもあるが、表現型としては多クローン性である場合が多く、移植後数週間ないし2～3ヵ月以内に発生する傾向がある。[ 210 ]多発性で急速に進行する病変は移植後しばらく（1年以上）して発現し、通常表現型が単クローン性でEBVに関連している。[ 218 ]これらの患者は、侵攻性リンパ腫に対する標準化学療法レジメンにより長期寛解を得る。[ 218 ][ 219 ][ 220 ]EBV陰性のPTLDの場合は、さらに遅れて（中央値で移植後5年）発生し、より予後不良である；この状況では、R-CHOP化学療法が直接実施できる。[ 221 ]化学療法失敗後、イムノトキシン（植物毒のリシンと結合する抗CD22B細胞表面抗原抗体）を用いて持続的臨床反応が得られたとの報告がある。[ 222 ]抗インターロイキン-6モノクローナル抗体も臨床評価段階にある。[ 223 ]

真性組織球性リンパ腫

真性組織球性リンパ腫は、組織球性分化を示しB細胞またはT細胞の系統別免疫学的マーカーの存在なしに組織球マーカーを発現するきわめてまれな腫瘍である。[ 224 ][ 225 ]免疫表現型検査においては、ALCLや、ウイルス感染（特にEBV）による血球貪食症候群を除外するために、十分な注意を払う必要がある。

治療法の選択肢

治療は同等の病期に属するびまん性大細胞型リンパ腫に倣うが、最適なアプローチは未だ明らかにされていない。

原発性滲出液リンパ腫

原発性滲出液リンパ腫は、確認可能な腫瘤がなく、もっぱらまたは主として胸膜腔、心膜腔、腹腔に発生する。[ 226 ]患者は通常、HIV血清陽性であり、腫瘍には通常、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス/ヒトヘルペスウイルス8が認められる。[ 227 ]

予後

原発性滲出液リンパ腫の予後はきわめて不良である。

治療アプローチ

通常の場合、治療は同等の病期に属するびまん性大細胞型リンパ腫の治療に倣う。

形質芽球性リンパ腫

形質芽球性リンパ腫はHIV感染患者に最もしばしば認められ、形質細胞性の特性を有するCD20陰性大細胞型B細胞を特徴とする。この種のリンパ腫は、非常に侵攻的な臨床経過をたどり、標準の化学療法では反応が不良で寛解期間が短い。[ 228 ]逸話的報告により、バーキットリンパ腫またはリンパ芽球性リンパ腫に対する積極的な化学療法を使用し、その後、反応が得られた患者に実施可能な場合にSCTによる地固めが提唱されている。[ 228 ][ 229 ][ 230 ]

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成人NHLの病期情報

非ホジキンリンパ腫（NHL）患者の治療選択では病期が重要となる。すべてのリンパ腫患者に対して、通常は病期評価の1つとして胸部および腹部のコンピュータ断層撮影（CT）スキャンが使用される。この病期分類システムはホジキンリンパ腫に用いられる分類システムとほぼ同じものである。

NHL患者で一般的なものには、以下が含まれる：

侵攻性NHL患者においては脳脊髄液の細胞学的検査が陽性になることがある。肺門リンパ節および縦隔リンパ節の病変はホジキンリンパ腫の場合よりも少ない。しかしながら縦隔リンパ節腫脹は、主に若年成人にみられる疾患単位であるリンパ芽球性リンパ腫と原発性縦隔B細胞リンパ腫の著明な特徴の1つである。

大部分のNHL患者は進行期（III期またはIV期）の状態にあるが、病変はCTスキャンや生検（骨髄など病変が到達可能な部位）などの限定された病期診断検査だけで同定できる場合が多い。腹腔鏡下生検や開腹術は、病期判定には不要であるが、診断および組織型の確定には必要となる場合がある。[ 1 ]初回の病期判定および治療後の経過観察では、CTスキャンの補完として、フッ素18-フルデオキシグルコースを用いたポジトロン放射断層撮影（PET）を利用することができる。[ 2 ]2～4サイクルの治療後の中間期のPETスキャンでは、大規模な共同グループ試験（ECOG-E344[NCT00274924]）における観察者間の再現性の問題、ならびに2件のプロスペクティブ試験[ 3 ][ 4 ][ 5 ]および1件のメタアナリシスにおいてPET陰性/生検陰性とPET陽性/生検陰性の患者間の転帰に差がなかったことから、信頼できる予後情報は得られなかった。[ 6 ]濾胞性リンパ腫患者では、治療後のPET検査結果が陽性であれば予後不良である；しかしながら、PET検査結果陽性によって追加治療または異なる治療の実施時期が予測されるかどうかは不明である。[ 7 ]

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の患者130人を対象にしたレトロスペクティブ研究では、PETスキャンによりリンパ腫からの臨床的に重要な骨髄転移すべてが同定され、骨髄生検で病期が格上げされた患者はなかった。[ 8 ]骨髄生検は、一部の臨床試験において、および骨髄転移の同定により治療計画が変更される場合に必要である。

病期の亜分類システム

Lugano分類

米国がん合同委員会（AJCC）は、リンパ腫を評価および病期判定するために、Lugano分類を採用している。[ 9 ]Lugano分類システムは、1971年にAnn Arbor会議で採択され[ 10 ]、18年後にCotswolds会議で一部改変が加えられたAnn Arbor分類システムに取って代わっている。[ 11 ] [ 12 ]

表2．ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫のLugano分類^a
病期	病期の説明	図解
CSF = 脳脊髄液；CT = コンピュータ断層撮影；DLBCL = びまん性大細胞型B細胞リンパ腫；NHL = 非ホジキンリンパ腫。
^aホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫。In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.937–58.
^bII期の巨大病変は、リンパ腫の組織型と予後因子に基づいて初期または進行期とみなされる場合がある。
^c巨大病変の定義は、リンパ腫の組織型に応じてさまざまである。Lugano分類において、ホジキンリンパ腫の巨大病変は胸部CT画像上で胸郭径の1/3を超える腫瘤または10cmを超える腫瘤と定義される。NHLでは、巨大病変の推奨される定義はリンパ腫の組織型によって異なる。濾胞性リンパ腫では、濾胞性リンパ腫の国際予後指標-2およびその確認に基づいて6cmが提唱されている。DLBCLでは、5～10cmのカットオフ値が用いられているが、10cmが推奨されている。
限局期
I	1つのリンパ節領域のみの病変があるもの（すなわち、リンパ節領域、ワルダイエル輪、胸腺、または脾臓）。	画像を拡大する
IE	リンパ節転移がなくリンパ節外の1つの部位に病変が限局したもの（ホジキンリンパ腫ではまれ）。
II	横隔膜の同側の2つ以上のリンパ節領域に病変があるもの。	画像を拡大する
IIE	リンパ節領域に隣接するリンパ節外進展があり、場合によっては同側横隔膜の他のリンパ節領域にも病変があるもの。	画像を拡大する
II期の巨大病変^b	II期に巨大病変を伴うもの。^c
進行期
III	横隔膜の両側のリンパ節領域に病変があるもの；横隔膜上のリンパ節に病変があり、脾転移を来したもの。	画像を拡大する
IV	1つ以上のリンパ節外臓器にびまん性または播種性の病変があり、場合によっては関連リンパ節の病変を伴うもの；またはII期のリンパ節病変と同時に隣接しないリンパ節外臓器に病変があるもの；またはIII期のリンパ節病変においてリンパ節外臓器に何らかの病変があるもの。IV期には、CSF、骨髄、肝臓、または複数の肺病変（IIE期疾患において直接進展によるもの以外）のすべての転移が含まれる。	画像を拡大する
注：ホジキンリンパ腫では、病期グループについてAまたはBの指定が用いられる。NHLでは、A/Bはもはや使用されていない。

ときとして特殊な病期分類システムが用いられることもある。したがって医師は、個々の報告に用いられている分類法を正しく把握しておくべきである。

Eの指定は、節外リンパ性悪性腫瘍が主要な集合リンパ節から離れた（しかし近い）組織に発生した場合に用いる。IV期は肝臓など1つの節外部位全体に播種性に拡がった病変を指す。1ヵ所以上のリンパ節以外の部位における浸潤の証拠が病理的に証明された場合には、浸潤部位を示す記号の後に（+）印を付けて表記する。

表3．特定部位を識別するための記号
N = リンパ節	H = 肝臓	L = 肺	M = 骨髄
S = 脾臓	P = 胸膜	O = 骨	D = 皮膚

現在現場では、臨床評価の所見に基づく臨床病期と初回生検以外の侵襲的手技の結果得られる所見に基づく病理学的病期が用いられている。

例えば、鼠径部のリンパ節腫脹がみられリンパ管造影陽性で全身症状がみられない患者で、経皮的生検に基づいて肝臓および骨髄への浸潤が認められたとする。この患者の正確な病期は、臨床病期IIA期、病理学的病期IVA期（H+）（M+）となる。

NHL患者の病期および予後には、上述の病期分類システムには含まれていない重要な因子が数多く存在する。そうした因子としては、以下が挙げられる：

侵攻性NHL（びまん性大細胞型リンパ腫）のNational Comprehensive Cancer Network International Prognostic Index（IPI）では、OSでみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている：[ 13 ]

リスクスコア：

このIPIを年齢および病期で調整した修正版は、病変が限局したより年少の患者に用いられる。[ 14 ]診断から治療までの期間が短いことは、予後不良な生物学的因子の代替指標となると考えられる。[ 15 ]

BCL2遺伝子およびMYC遺伝子再構成、またはMYC遺伝子の二重過剰発現、あるいはその両方があると、特に予後不良となる。[ 16 ][ 17 ]再燃リスクが高い患者は地固め療法または臨床評価段階にあるその他のアプローチが有益であろう。[ 18 ]DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。[ 19 ]

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成人NHLの治療法選択肢の概要

非ホジキンリンパ腫（NHL）の治療は組織型と病期に依存する。生存率の改善の多くは、一般に是認された療法で利用できる最善のもの（従来法または標準療法）の改善を目的とする臨床試験（実験的療法）を通じて実現されている。

進行した潜行性NHL患者で無症状の者に対しては、進行により症状が出現してくるまで治療が延期される場合もある。治療を延期した場合は、潜行性NHL患者はさまざまな臨床経過をとる；臨床経過が加速したときに有効な治療を開始できるよう頻繁かつ注意深い観察が必要である。長期にわたり潜行性の経過をたどる患者もいれば、迅速な治療を要する侵攻性のNHLに急速に移行する患者もいる。

放射線療法の方法はホジキンリンパ腫の治療に用いられるものとはいくぶん異なる。放射線療法の線量は、通常25Gy～50Gyであり、リンパ腫の組織型、患者の病期と全身状態、治療目標（治癒か症状緩和か）、感受性の高い臓器の近接、放射線療法単独と化学療法併用のいずれか、などの複数の因子に依存する。臨床像や再燃のパターンによっては、ワルダイエル輪や内上顆、腸間膜リンパ節などの特異な部位に治療が及ぶ場合もある。治療による合併症については入念に考慮しなければならない。大部分の患者には通常横隔膜の片側にのみ放射線を照射する。節外性NHLの限局した病変は、IF（病巣とその周辺を含む照射野）手技による治療で有意な（50％を超える）成功を収めることができる。

表4．非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する標準治療法の選択肢
病期	標準治療法の選択肢
IF-XRT = 浸潤領域放射線療法；P13K = ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ；R-CHOP = 抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン。
I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHL	放射線療法
	化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ
	注意深い経過観察
	進行期疾患患者に対して指定されたその他の治療法
病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHL	無症状の患者には注意深い経過観察
	化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ
	リツキシマブ維持療法
	オビヌツズマブ
	P13K阻害薬
	レナリドミドおよびリツキシマブ
	放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体
再発潜行性成人NHL	化学療法（単剤または併用）
	リツキシマブ
	オビヌツズマブ
	レナリドミド
	放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体
	症状緩和目的の放射線療法
I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHL	IF-XRTを併用するまたは併用しないR-CHOP
病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHL	R-CHOP
病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHL	この他の多剤併用化学療法
リンパ芽球性リンパ腫/急性リンパ性白血病	集中療法
リンパ芽球性リンパ腫/急性リンパ性白血病	放射線療法
びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫	積極的な多剤レジメン
びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫	中枢神経系（CNS）予防療法
再発侵攻性成人NHL	骨髄または幹細胞移植
	標準的な薬物を用いた再治療
	症状緩和目的の放射線療法

リンパ腫患者では標準治療により相当数が治癒可能であるが、治療法のさらなる改善を得るための臨床試験が現在も数多く実施されている。可能であれば、こうした研究に患者は参加できる。反応評価に関する標準ガイドラインが臨床試験向けに提案されている。[ 1 ]

数件のレトロスペクティブ・レビューにより、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する導入療法後に臨床的完全寛解を達成した後のルーチンのサーベイランス検査にはほとんどまたは全く価値がないことが示唆されている。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する導入療法中の中間期ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影スキャンに対する予後的価値もまた、確認が困難である。[ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]

侵攻性リンパ腫はHIV陽性患者にますます多くみられるようになっている；こうした患者の治療には特別の考慮が必要である。（詳しい情報については、AIDS関連リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

侵攻性リンパ腫患者においては、リツキシマブおよび/または化学療法による治療を行う前に、HIVに対するスクリーニングに加えて活動性B型肝炎またはC型肝炎が評価できる。[ 6 ][ 7 ]B型肝炎のウイルス量が検出可能の患者がリツキシマブ療法を実施する場合は、エンテカビルによる予防が有益である。[ 8 ][ 9 ]B型肝炎ウイルス（HBV）感染から回復した（HBsAg陰性 + HBcAb陽性）患者はHBV再活性化のリスクがあり、HBV DNAの監視が必要である。326人の患者を対象にしたレトロスペクティブ研究において、予防的ヌクレオシド療法はHBV再活性化を10.8％から2.1％に低下させた。[ 10 ]同様に、アシクロビルまたはバラシクロビルによる帯状疱疹の予防およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールやダプソンによるニューモシスティスの予防は通常、多剤併用化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブとともに適用される。

侵攻性リンパ腫患者においては、リツキシマブおよび/または化学療法による治療を行う前に、HIVに対するスクリーニングに加えて活動性B型肝炎またはC型肝炎が評価できる。[ 6 ][ 7 ]過去の感染からの経過時間が長く、B型肝炎のウイルス量が検出不能の患者でも、リツキシマブ療法を実施する場合は、エンテカビルによる予防が有益である。[ 8 ][ 9 ]同様に、アシクロビルまたはバラシクロビルによる帯状疱疹の予防およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールやダプソンによるニューモシスティスの予防は通常、多剤併用化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブとともに適用される。

デンマークの登録の2,508人の患者について、ドキソルビシン誘発性うっ血性心不全の発生率は、心臓病の既往（ハザード比[HR]、2.71；95％信頼区間[CI]、1.15-6.36）および/または心血管系の複数の危険因子（HR、2.86；95％CI、1.56-5.23）を有する非ホジキンリンパ腫生存者115人で増加した。[ 11 ]

まれな臨床像を呈するNHLがいくつか存在し、そのような症例では、しばしば病期診断および治療のアプローチに多少の修正を施す必要が生じる。胃腸系[ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ]、甲状腺[ 21 ][ 22 ]、脾臓[ 23 ]、精巣[ 24 ][ 25 ][ 26 ]、副鼻腔[ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ]、骨[ 31 ][ 32 ]、眼窩[ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ]、および皮膚[ 38 ][ 39 ][ 40 ][ 41 ][ 42 ][ 43 ][ 44 ][ 45 ][ 46 ][ 47 ]における節外病変のさらに詳しい記述については各レビューを参照のこと。

（詳しい情報については、中枢神経系原発リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、I期またはII期の濾胞性リンパ腫患者150人が30Gyの病巣部位への放射線療法単独または放射線療法 + 6サイクルのR-CVP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロン）にランダムに割り付けられた。追跡期間中央値9.6年で、10年無増悪生存率は集学的治療群が優れ、59％（95％信頼区間[CI]、46％-74％） vs 41％（95％CI、30％-57％）（P = 0.033）であったが、全生存（OS）率に差は認められなかった（87％および95％、P = 0.40）。[ 1 ][証拠レベル：1iiDiii]

National Lymphocare Studyで、I期の濾胞性リンパ腫の患者471人が特定された。これらの患者のうち、206人に対して骨髄穿刺および生検に加え、コンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたはポジトロン放射断層撮影（PET）-CTスキャンによる厳格な病期判定が実施された。[ 2 ]非ランダム化治療群としては、放射線療法（27％）、リツキシマブ化学療法（R化学療法）（28％）、注意深い経過観察（17％）、R化学療法 + 放射線療法（13％）、およびリツキシマブ単独（12％）が含まれていたが、3分の1を超える患者が待機療法を開始した。追跡期間中央値57ヵ月で、PFSはR化学療法またはR化学療法 + 放射線療法が良好であったが、OSはほぼ同じで、全群が90％を超えていた。[ 2 ][証拠レベル：3iiiD]以下の疑問に答えるには、臨床試験が必要である：[ 3 ]

放射線療法

I期またはII期の潜行性NHL患者の相当数では、病変部位もしくは隣接リンパ節を含む拡大照射野に通常25Gy～40Gyの線量を用いることによって、照射野内の病変を長期にわたって制御することができる。[ 1 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ]放射線療法単独で治療された全患者のうち、ほぼ半数が10年以内に照射野外に再燃を来す。[ 1 ][ 6 ][ 7 ]高線量に耐えられない患者に対して、4Gy（2Gy × 2分割）の非常に低線量により、50％の寛解率が得られる。[ 8 ]縦隔への放射線療法で、照射野に心臓の左側が含まれている場合または若年女性患者で乳がんリスクを高める状況では、リスクのある臓器への放射線量を抑えるために、陽子線治療が考慮できる。[ 9 ]

化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ

治療が必要な症状のある患者について、放射線療法が禁忌であるか、代替治療が好ましい場合、化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブを用いることができる（進行期の患者については下に概略を示す）。再燃を低下させるための放射線、+ リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）単独または化学療法と併用による補助療法の価値は、進行期疾患患者の試験から外挿されたものであり、確認はされていない。[ 10 ][ 11 ]

注意深い経過観察

無症状の患者には注意深い経過観察を検討できる。[ 12 ]注意深い経過観察を初期治療の放射線療法と比較したプロスペクティブ・ランダム化試験はない；30年にわたるSurveillance, Epidemiology and End Results Program（SEER）データベースをレトロスペクティブに解析したところ、初期治療の放射線療法により治療成績の改善が示された。[ 13 ]

進行期疾患患者に対して指定されたその他の治療法

病変が放射線療法の照射可能範囲外にある患者に対しては、III期またはIV期の低悪性度リンパ腫患者について概説した方法で治療する。

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

無症状の患者には注意深い経過観察

再燃率は、治療により完全寛解（CR）に到達した患者においても、経時的にほぼ一定している。実際、治療後何年も経過して再燃することもある。このカテゴリーの患者に対しては、治療の延期（すなわち、注意深い経過観察と症状が現れて治療を開始するまでの待機）が考慮できる。[ 2 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]Follicular Lymphoma International Prognostic Index（FLIPI）および修正FLIPI-2は、無増悪生存（PFS）率および全生存（OS）率を予測することができるが、そのスコアは無症状の患者における治療の必要性の確定に使用することはできない。[ 8 ][ 9 ]

証拠（注意深い経過観察）：

3件のランダム化試験で注意深い経過観察と即時化学療法が比較された。[ 6 ][ 10 ]；[ 11 ][証拠レベル：1iiA]
- 3試験すべてで原因別生存または全生存における差は示されなかった。
- 注意深い経過観察にランダムに割り付けられた患者に対する治療が必要になるまでの期間中央値は2～3年で、注意深い経過観察群の患者の3分の1は注意深い経過観察中に治療を必要としなかった（半数が別の原因で死亡し、半数は10年後も無増悪状態を維持した）。
進行期濾胞性リンパ腫患者107人の選択された集団が最初に注意深い経過観察で管理された；中央値55ヵ月の遅延後の治療では、リツキシマブで即時治療した同様のコホートと比較して同等の治療無失敗およびOSが得られた。[ 12 ][証拠レベル：3iiiDiii]このことは、リツキシマブが登場している現在でも注意深い経過観察が妥当なアプローチであり続けていることを意味している。

化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ

標準の治療法としては、ECOG-E4402（NCT00075946）試験[ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 17 ]で示されたように抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブの単独またはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンや2-クロロデオキシアデノシンなど）、アルキル化剤（場合によりステロイドを併用）、または多剤併用化学療法との併用などがある。リツキシマブが、単剤または他剤との併用で用いる第一選択の治療として検討される。リツキシマブは静脈内または皮下へ投与でき、CT-P10およびGP2013のようなバイオシミラーのバージョンは、有効性および安全性が同等なことが示されている。[ 18 ][ 19 ][ 20 ]併用療法としては、以下が挙げられる：

R-ベンダムスチン：リツキシマブ + ベンダムスチン。[ 21 ][ 22 ][ 23 ]
R-F：リツキシマブ + フルダラビン。[ 24 ]
R-CVP：リツキシマブ + シクロホスファミド + ビンクリスチン + プレドニゾン。[ 25 ][ 26 ][ 27 ][ 28 ]
R-CHOP：リツキシマブ + シクロホスファミド + ドキソルビシン + ビンクリスチン + プレドニゾン。[ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ][ 31 ]1件のCochraneメタアナリシスでは、リツキシマブを使用するまたは使用しない化学療法レジメンへのドキソルビシンの追加について、OSの有益性は全く確認できなかった。[ 32 ][証拠レベル：1iiA]
R-FM：リツキシマブ + フルダラビン + ミトキサントロン。[ 27 ][ 28 ][ 33 ]
R-FCM：リツキシマブ + フルダラビン + シクロホスファミド + ミトキサントロン。[ 34 ]

証拠（化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ）：

前治療歴のない進行期濾胞性リンパ腫患者534人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、R-CHOP、R-FM、およびR-CVPが比較された。[ 27 ]
- 追跡期間中央値84ヵ月で、OS（8年OS率、83％；95％信頼区間[CI]、79％-87％）に差は認められなかったが、8年PFS率はR-CHOP（52％）およびR-FM（49％）がR-CVP（42％）より良好であった（3つのレジメンに対するP = 0.037）。[ 27 ][証拠レベル：1iiDiii]
前治療歴のない患者（1,300人以上）を対象とした4件のプロスペクティブ・ランダム化研究と、前治療歴のない患者と治療歴のある患者両方（ほぼ1,000人）を含む1件のCochraneメタアナリシスにおいて、リツキシマブ + 多剤併用化学療法と化学療法単独との比較がなされている。[ 26 ][ 31 ][ 35 ]；[ 36 ][ 37 ][証拠レベル：1iiA]
- リツキシマブ + 化学療法は、いずれの研究でもイベントフリー生存（EFS）期間またはPFS（2～3年の範囲）の点で優れており、OSについても1件を除くすべての研究で優れていた（4年時点の絶対的有益性が6～13％の範囲、P < 0.04、メタアナリシスでハザード比[HR] = 0.63 [0.51-0.79]）。
- これらの試験はいずれも、治療を要する症状のある患者を対象としたものである。したがって、これらの結果は、適切な状況下で行われる注意深い経過観察を否定するものではない。
- リツキシマブ + 化学療法による導入療法完了時点でのフッ素18-フルデオキシグルコース-ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影（18F-FDG PET-CT）スキャンの状態により、転帰が強く予測される。これらのスキャン結果に対して対処することで転帰が向上するかどうかは、今のところ不明である。[ 38 ][ 39 ]
1件のプロスペクティブ・ランダム化試験（NCT00991211）で、潜行性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫患者527人がベンダムスチン + リツキシマブ群 vs R-CHOP群にランダムに割り付けられた。[ 22 ][証拠レベル：1iiDiii]
- 追跡期間中央値45ヵ月で、PFS期間中央値はベンダムスチン群が支持された（69ヵ月 vs 31ヵ月[HR、0.58；95％CI、0.44-0.74；P < 0.0001]）が、OSに差は認められなかった。
- ベンダムスチン群ではR-CHOP群よりも脱毛、血液毒性、口内炎、末梢神経障害、および感染症の発生率が有意に低かった。
同様の1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、潜行性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫患者447人がベンダムスチンおよびリツキシマブ群 vs R-CHOP群またはR-CVP群に割り付けられた。[ 23 ][証拠レベル：1iiDiii]
- 追跡期間中央値65ヵ月で、5年PFS率は65.5％ vs 55.8％でベンダムスチンおよびリツキシマブ群が良好であったが（HR、0.61；95％CI、0.45-0.85；P = 0.0025）、OSに差は認められなかった。
- ベンダムスチンおよびリツキシマブ群では心血管性の原因（7人 vs 1人）およびリンパ腫以外の二次悪性腫瘍（5人 vs 3人）による死亡が増加したが、このことがOSの優位性が認められなかったことの一因となっている可能性がある。

レナリドミドおよびリツキシマブ

免疫調節薬のレナリドミドとリツキシマブの併用療法（いわゆるR2レジメン）は、細胞毒性薬を含んでいるために短期および長期毒性を有する併用療法に対する代替レジメンとして提案されている。

証拠（レナリドミドおよびリツキシマブ）：

未治療の濾胞性リンパ腫患者1,030人を対象としたランダム化プロスペクティブ試験で、18ヵ月にわたるリツキシマブ + レナリドミドがリツキシマブ + 化学療法（通常R-CHOP）と比較された。[ 40 ]すべての患者が最大2年間にわたりリツキシマブ維持療法を受けた。
- 追跡期間中央値約3年で、3年PFS率（77～78％）および3年OS率（94％）は同程度であった（それぞれHR、0.94[0.73-1.22]；P = 0.63およびHR、1.16[0.72-1.86]）。[ 40 ][証拠レベル：1iiA]
この試験により、R2レジメンはリツキシマブ + 細胞毒性化学療法と効力が同程度であることが確立された；長期毒性の解析には、より長期の追跡調査を待たなければならない。
抵抗性/難治性の潜行性リンパ腫（通常は濾胞性リンパ腫）患者358人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験では、リツキシマブ + レナリドミド（R²レジメン）がリツキシマブ単独と比較された。[ 41 ]
- 追跡期間中央値28ヵ月で、PFS中央値は、R²群が39.4ヵ月、リツキシマブ単独群が14.1ヵ月（P < 0.0001）であり、OSに差は認められなかった。[ 41 ][証拠レベル：1iiDiii]

リツキシマブ維持療法

リツキシマブ単独またはリツキシマブ + 化学療法による導入療法後は、2～3ヵ月ごとに1回の頻度でリツキシマブを使用できる。数件の研究でこのアプローチが評価されている。

証拠（前治療歴のない患者に対するリツキシマブ維持療法）：

PRIMA（NCT00140582）研究では、前治療歴のない症状のある高リスク患者1,018人が、免疫化学療法（通常はR-CHOP）による導入療法を受けた後に、CRまたは部分奏効（PR）を達成し、続いて2年間のリツキシマブ維持療法 vs 維持療法なしにランダムに割り付けられた。[ 42 ][証拠レベル：1iiDiii]
- 追跡期間中央値9.0年で、PFS期間中央値は観察（4.1年）よりもリツキシマブ維持療法（10.5年）が支持された（HR、0.61；95％CI、0.52-0.73；P < 0.001）が、OSに差は認められなかった。
United Kingdom/International Study（NCT00112931）では、前治療歴がなく無症状で疾患の負荷が低い患者379人が、注意深い経過観察 vs リツキシマブによる寛解導入単独 vs リツキシマブによる寛解導入とその後2年間のリツキシマブ維持療法にランダムに割り付けられた。[ 43 ][証拠レベル：1iiC]
- 3年OS率および組織学的変化の割合に差は認められなかったが、生活の質（QOL）の調査（7ヵ月経過時のMental Adjustment to Cancer ScaleでP = 0.0004、7ヵ月経過時のIllness Coping ScoreでP = 0.0012）および3年経過時までの新たな治療の開始（注意深い経過観察で54％ vs リツキシマブ維持療法で12％[HR、0.21；95％CI、0.14-0.31；P < 0.0001]）ではリツキシマブ維持療法が優れていた。[ 43 ][証拠レベル：1iiC]
- この研究では、一部の患者にとって、観察と待機は観察と不安になることが示唆された。[ 44 ]しかしながら、OS率と組織学的変化の割合の観点からは、リツキシマブ維持療法で便益を示すことはできなかった。
RESORT（NCT00075946）研究では、前治療歴がなく無症状で疾患の負荷が低い患者289人が、リツキシマブによる寛解導入単独（リツキシマブを用いて再燃した場合は再治療戦略）またはリツキシマブによる寛解導入と治療が失敗するまで13週間ごとのリツキシマブ維持療法にランダムに割り付けられた。[ 16 ][証拠レベル：1iiC]
- 中央値で4.5年間追跡され、治療失敗（リツキシマブ単独での失敗と定義）までの期間中央値または健康関連QOLにおける差は認められなかった。再治療戦略では、有意に少ない回数のリツキシマブを用いて同等の疾患制御が達成された。
前治療歴のない患者を対象としたこの3件のランダム化試験は、経過観察および再燃時の治療の再導入との比較でリツキシマブ維持療法の優位性を示していない。試験は再燃疾患に対する再導入後のリツキシマブ維持療法に有益性があることを示唆している。リツキシマブ維持療法に関して、特に2年経過時の治療の打ち切りや長期の安全性と効力については、多くの疑問が残っている。リツキシマブ維持療法を5年に延長する試験から、前治療歴のない患者におけるリツキシマブによる導入療法後の1年間の維持療法との比較で、同様のEFS率またはOS率が示された。[ 45 ][証拠レベル：1iiA]
リツキシマブを併用しない導入療法（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）の使用について検討した試験において、387人の患者が2年間のリツキシマブ維持療法を受ける群にランダムに割り付けられた。[ 46 ][証拠レベル：1iiDiii]
- 追跡期間中央値11.5年で、維持療法群でPFSが改善した（4.8年 vs 1.3年；HR、0.49；P < 0.0001）が、OSに差は認められなかった（10年OS率、59％-67％）。

前治療歴のない患者について、すべての研究でPFSの改善が示されたが、OSにおける変化は認められなかった。

証拠（前治療歴のある患者に対するリツキシマブ維持療法）：

濾胞性リンパ腫再燃患者465人を対象とした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、R-CHOPまたはCHOPに反応した患者がさらにリツキシマブによる維持療法群（3ヵ月ごとに1回投与を2年間）または維持療法非施行群にランダムに割り付けられた。[ 47 ][証拠レベル：1iiDiii]
- 追跡期間中央値6年で、リツキシマブによる維持療法は、PFS期間中央値（44ヵ月 vs 16ヵ月、P < 0.001）で優れており、5年OS率（74％ vs 64％、P = 0.07）では境界域であった。
- 維持療法によるこの有益性は、導入療法中にリツキシマブの投与を受けていた患者でも明白であった。両群ともほとんどの患者がプロトコル終了後の救助療法でリツキシマブの延長治療を受けた。
濾胞性リンパ腫再燃患者280人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、化学療法および自家幹細胞移植による地固め療法に反応した患者がリツキシマブによる4回の維持療法または維持療法なしにランダムに割り付けられた。[ 48 ][証拠レベル：1iiDiii]
- 中央値で8.3年間の追跡が行われ、10年PFS率は維持療法が良好であったが（54％ vs 37％[HR、0.66；95％CI、0.47-0.91；P = 0.012]）、OSに差は認められなかった。
濾胞性リンパ腫患者計2,586人（ほとんどが再燃疾患を有した）を対象とする9件のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、リツキシマブによる維持療法と維持療法なしが比較され、前治療歴のある患者においてリツキシマブ維持療法によるOSの改善が示された（HR_死亡、0.72；95％CI、0.57-0.91）。[ 49 ][証拠レベル：1iiA]

前治療歴のある患者に対してリツキシマブによる維持療法の使用に伴うOSの優位性を示唆する多くの証拠が得られている。

オビヌツズマブ

オビヌツズマブは、II型糖質改変抗CD20モノクローナル抗体で、抗体依存性細胞傷害活性がリツキシマブより高い。

証拠（オビヌツズマブ）：

プロスペクティブ・ランダム化試験（NCT01332968）で、濾胞性リンパ腫の未治療患者1,202人を対象に、オビヌツズマブとベンダムスチンとの併用（50％）、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）との併用（33％）、またはシクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン（CVP）との併用（10％）がリツキシマブと同様な化学療法レジメン（医師選択に基づく）との併用と比較された。[ 50 ]6サイクルの併用化学療法後に、患者は2年間の維持療法を受け、同じ抗体が2ヵ月ごとに投与された。
- 追跡期間中央値34.5ヵ月で、オビヌツズマブ群の3年PFS率（80％）がリツキシマブ群の3年PFS率（73.3％）に対して優れていた（HR、0.66；95％CI、0.51-0.85；P = 0.001）。[ 50 ][証拠レベル：1iiDiii]
- OSに差はみられなかった。
- 毒性死亡率は、歴史的に認められていたものと比較して、オビヌツズマブ群（5.6％）およびリツキシマブ群（4.4％）でベンダムスチンが投与された患者で高かった。潜行性低悪性度リンパ腫患者では生存中央値が15年を超え、第一選択治療で、この毒性死亡の数は過大であると考えられる。比較すると、いずれかの抗体をCHOPまたはCVPと併用した場合、毒性死亡率は1％から2％であった。
この研究に関して、いくつかの問題が浮上している：
- 注入反応およびその後の有害事象に関して、オビヌツズマブで副作用が著しく高かった。
- オビヌツズマブは、リツキシマブよりはるかに高価である。
要約すると、OSに変化を与えないで、未治療の濾胞性リンパ腫に対する化学療法との併用をリツキシマブからオビヌツズマブへ切り替えることは、困難な選択である。PFSの差は、モノクローナル抗体の投与法の不均衡に起因している可能性があり、副作用および費用が高いことは、緩和要素である。この試験で、いずれかの抗体とベンダムスチンの併用は許容できない毒性死亡率につながった。

P13K阻害薬

コパンリシブ

証拠（コパンリシブ）：

1件の第II相研究では、再燃および難治性の潜行性リンパ腫患者142人が対象とされた。[ 51 ]
- コパンリシブ治療により59％の客観的奏効率（12％がCR）が得られ、奏効期間中央値は22.6ヵ月であった。[ 51 ][証拠レベル：3iiiDiv]

イデラリシブ

証拠（イデラリシブ）：

1件の第II相研究では、再燃および難治性の潜行性リンパ腫患者125人が対象とされた。[ 52 ]
- イデラリシブ治療により57％の客観的奏効率（6％がCR）が得られ、奏効期間中央値は12.5ヵ月であった。[ 52 ][証拠レベル：3iiiDiv]
- 化学免疫療法から1年以内に早期再燃を来した組織型が濾胞性リンパ腫の患者のみの追跡解析で、奏効率は同程度であった。[ 53 ][証拠レベル：3iiiDiv]

デュベリシブ

証拠（デュベリシブ）：

1件の第II相研究では、再燃および難治性の潜行性リンパ腫患者129人が対象とされた。[ 54 ]
- デュベリシブ治療により46％の客観的奏効率が得られ、奏効期間中央値は9.9ヵ月であった。[ 54 ][証拠レベル：3iiiDiv]

このPI3K阻害薬では、肺臓炎、大腸炎、高トランスアミナーゼ血症、高血圧、高血糖、発疹、および感染リスク増加などの重大な有害作用がみられる。これらの併用療法の確証試験で追加の有効性が確立できるまで、これらの有害事象は、これらの薬のアップフロントでの使用に影響を及ぼしている。これらの薬剤は、既に2ラインの治療を受けた後の再燃および難治性の濾胞性リンパ腫の治療に対して現在承認されている。

放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体

リンパ腫の骨髄浸潤が微小（25％未満）または全くみられない未治療および再燃患者には、イットリウムY 90（90Y）-イブリツモマブチウキセタン（Zevalin）が利用できる（ヨウ素131[131I]-tositumomab [Bexxar]は販売が停止されたため、もはや入手できない）。[ 55 ][ 56 ]

証拠（放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体）：

プロスペクティブ・ランダム化試験で、未治療の進行期濾胞性リンパ腫患者554人がR-CHOPの6回サイクルまたはCHOPの6回サイクルの後に、131I-tositumomabの放射免疫療法（RIT）を受けた。[ 57 ]
- 追跡期間中央値10.3年で、RIT群にPFSの改善（56％ vs. 42％、P = 0.01）が認められたが、10年OS率に有意差は認められなかった（R-CHOP群のOS、81％；CHOP-RIT群のOS、75％；P = 0.13）。[ 57 ][証拠レベル：1iiDiii]
- この試験で、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病による死亡の累積発生率はRIT群で高かった（4％ vs 1％、P = 0.02）。
131I-tositumomabは、2013年に販売が停止された。
CRまたはPRを達成したIII期またはIV期濾胞性リンパ腫患者409人を対象にした1件のランダム化試験において、90Y-イブリツモマブチウキセタンによる地固め療法 vs 地固め療法なしが評価された。[ 58 ]
- 放射性同位元素標識抗体による地固め療法により、PFS期間中央値が3年改善され（P < 0.001）、次の治療までの期間中央値が5.1年改善された（P < 0.001）；しかしながら、OSに変化は認められなかった。[ 58 ][証拠レベル：1iiDiii]

細胞毒性化学療法の前後で、90Y-イブリツモマブチウキセタン（市販されている）およびヨウ素 131-tositumomab（市販されていない）などの放射性標識モノクローナル抗体に対する持続的反応も報告されている。[ 57 ][ 59 ][ 60 ][証拠レベル：1iiDiii] しかしながら、ランダム化試験の1つで、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病に起因する死亡の累積発生率は、放射性同位元素標識を用いない抗体と化学療法に対して高かった（4％ vs 1％；P = 0.02）。[ 57 ]

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

上に挙げた標準の治療法はいずれも進行期疾患には治癒をもたらさないため、革新的なアプローチがいくつか臨床評価段階にある。このアプローチには、化学療法および全身照射（TBI）後の自家あるいは同種骨髄移植（BMT）または末梢血幹細胞移植（SCT）を行う集中療法、イディオタイプワクチンおよび放射性同位元素標識モノクローナル抗体の使用などがある。

TBIまたは高用量放射免疫療法を併用または非併用の化学療法後に、自家もしくは同種BMTまたは末梢血SCTを施行する集中治療は臨床評価段階にある。[ 61 ][ 62 ][ 63 ][ 64 ][ 65 ][ 66 ][ 67 ][ 68 ][ 69 ][ 70 ]
単独化学療法と化学療法後抗イディオタイプワクチン投与とを比較する第III相試験。[ 71 ][ 72 ][ 73 ]
広範囲放射線療法（III期の患者のみ）。[ 74 ]
オファツムマブ-ヒト型抗CD20モノクローナル抗体。[ 75 ]
症状緩和目的の短期コース低線量放射線療法（2 × 2Gy）。[ 76 ][ 77 ]

再発潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

再発潜行性成人非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

化学療法（単剤または併用）

再燃した低悪性度リンパ腫においては、フルダラビンおよび2-クロロデオキシアデノシンに単剤および他剤との併用の両方で、かなりの活性が認められている。[ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ]特に寛解持続期間が1年を超える患者では、最初の寛解導入レジメンで再び反応が得られる可能性がある。再燃患者に対しては、リツキシマブの単剤または以前に用いられていない他剤との併用で寛解が得られる可能性がある。

リツキシマブ

リツキシマブの使用により、潜行性B細胞リンパ腫を再燃した患者で40～50％の奏効率が得られる。[ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 18 ][ 19 ]リツキシマブを多剤併用化学療法と組み合わせてもよい。[ 20 ][ 21 ]

証拠（リツキシマブ）：

前治療歴のある潜行性リンパ腫の再燃患者を含む3件のプロスペクティブ・ランダム化研究では、患者が多剤併用化学療法（寛解導入中にもリツキシマブ併用と非併用に分けられた）による再治療後のリツキシマブ維持療法またはリツキシマブ単独にランダムに割り付けられた。[ 22 ][ 23 ][ 24 ]
- いずれの試験でも奏効期間の延長が認められ[ 22 ][ 23 ][ 24 ]、1件の試験では、中央値で39ヵ月の追跡により、リツキシマブ維持療法を受けた群を支持する無増悪生存（PFS）期間中央値の改善（3.7年 vs 1.3年、P < 0.001）と5年OS率の改善（74％ vs 64％、P = 0.07）が実証された。[ 23 ]

オビヌツズマブ

オビヌツズマブは別のエピトープ結合を示すCD20結合モノクローナル抗体である。

証拠（オビヌツズマブ）：

リツキシマブ不応性の潜行性リンパ腫（ほとんどが濾胞性リンパ腫）患者396人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験（NCT01059630）では、患者に対してオビヌツズマブ + ベンダムスチンとその後2年間のオビヌツズマブ維持療法 vs 維持療法を併用しないベンダムスチン単独が実施された。[ 25 ][ 26 ][証拠レベル：1iiA]
- 追跡期間中央値31.8ヵ月で、2年OS率はオビヌツズマブ併用群が良好であった（74.5％ vs 65.1％）（ハザード比[HR]、0.67；95％信頼区間[CI]、0.47-0.96；P = 0.027）。PFS期間中央値もオビヌツズマブ併用群が良好であった（25.8ヵ月[95％CI、19.5-41.1ヵ月] vs 14.1ヵ月[95％CI、12.6-16.0ヵ月]）（HR、0.57；95％CI、0.44-0.73；P < 0.001）。[ 26 ][証拠レベル：1iiA]
- この研究デザインにおいて、維持療法の転帰に対する寄与は評価できなかった。

レナリドミド

レナリドミドでは、特に濾胞性リンパ腫と小リンパ球性リンパ腫患者において20～56％の奏効率が報告されており、レナリドミドとリツキシマブの併用ではさらに高い奏効率が示された。[ 27 ][ 28 ][証拠レベル：3iiiDiv]

放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体

細胞毒性化学療法の前後で、イットリウム Y 90（90Y）-イブリツモマブチウキセタン（市販されている）およびヨウ素131-tositumomab（市販されていない）などの放射性標識モノクローナル抗体に対する持続的反応も報告されている。[ 29 ][ 30 ][ 31 ][証拠レベル：1iiDiii] しかしながら、ランダム化試験の1つで、骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病に起因する死亡の累積発生率は、放射性同位元素標識を用いない抗体と化学療法に対して高かった（4％ vs 1％；P = 0.02）。[ 31 ]

証拠（放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体）：

導入化学療法に反応した濾胞性リンパ腫患者409人を対象にした1件のプロスペクティブ試験において、患者は90Y-イブリツモマブチウキセタンまたは追加の地固め療法なしにランダムに割り付けられた。[ 32 ]
- 中央値で7.3年の追跡の結果、8年PFS率は90Y-イブリツモマブチウキセタンが良好であったが（41％ vs 22％[ハザード比、0.47；P < 0.001]）、OSに差は認められなかった。[ 32 ][証拠レベル：1iiDiii]

症状緩和目的の放射線療法

潜行性および侵攻性の再燃患者に対する症状緩和は、非常に低線量（4Gy）の2分割の浸潤領域への放射線療法で得られうる。[ 33 ]プロスペクティブ・ランダム化試験において、4Gyの治療は12分割で24Gyの治療よりもPFSが劣っていた（77％ vs 92％、P < 0.0001）。[ 34 ][証拠レベル：1iiDiii]

B型肝炎

B型肝炎ウイルス（HBV）感染から回復した（HBsAg陰性 + HBcAb陽性）患者はHBV再活性化のリスクがあり、HBV DNAの監視が必要である。326人の患者を対象にしたレトロスペクティブ研究において、予防的ヌクレオシド療法はHBV再活性化を10.8％から2.1％に低下させた。[ 35 ]

再発潜行性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある：

証拠（幹細胞移植）：

I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）単独またはIF-XRTとの併用。

IF-XRTを併用するまたは併用しないR-CHOP

進行期疾患に対するリツキシマブの有効性が確認されたことで、R-CHOP単独または放射線療法との併用が提案されているが、その使用はレトロスペクティブな比較によってのみ支持されている。[ 1 ][証拠レベル：3iiiDiii]

証拠（IF-XRTを併用するまたは併用しないR-CHOP）：

巨大でない（7cm以下の）腫瘍のI期またはII期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者334人を対象としたランダム化プロスペクティブ試験で、R-CHOP-14（R-CHOPを2週間ごとに施行）を6サイクル受けた後に、患者が40Gyの放射線療法を受ける群と受けない群にランダムに割り付けられた。[ 2 ]
- 追跡期間中央値64ヵ月で、5年イベントフリー生存（EFS）率（89～92％、P = 0.18）および5年全生存（OS）率（92～96％、P = 0.32）は同じであった。[ 2 ][証拠レベル：1iiA]
リツキシマブ登場前の時代に行われた放射線療法のランダム化研究の結果と同様に、腫瘍が巨大でない早期患者では、放射線療法を延期できる。長期にわたる化学療法に耐えられない患者では、単群のレトロスペクティブ試験に基づいて、R-CHOPの3サイクル + 放射線療法により同程度の結果が得られている。[ 1 ]
60歳未満の巨大でない（7.5cm未満）腫瘍でI期またはII期のDLBCL患者592人を対象としたランダム化プロスペクティブ試験が抄録形式で公表されており、患者がR-CHOPの4サイクル群 vs 6サイクル群にランダムに割り付けられた。[ 3 ]
- 追跡期間中央値66ヵ月で、3年EFS率は両群とも89％（P = NS）で、3年OS率は両群とも98％（P = NS）であった。[ 3 ][証拠レベル：1iiA]
- 予後良好な早期DLBCL患者では、4サイクルのR-CHOPで十分であった。

結論：予後良好な巨大でない（7cm未満の）腫瘍のI期またはII期のDLBCL患者では、4サイクルのR-CHOPで十分である。予後不良な患者では、6サイクルのR-CHOPまたは3サイクルのR-CHOPと40Gyの放射線療法が利用できる。強大な（7.5cm超）腫瘍の早期患者については、ランダム化試験で検討されていない；4～6サイクルのR-CHOP + 放射線療法による集学的治療が通常選択される。

I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある：

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

R-CHOP。
この他の多剤併用化学療法。

R-CHOP

以下の研究により、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と新たに診断された患者に対する標準レジメンとしてR-CHOPが確立された。[ 2 ]14日サイクル vs 21日サイクルによるR-CHOPの用量強化で治療成績の改善は得られなかった。[ 3 ]

証拠（R-CHOP）：

60歳を超える病期が進行したDLBCL患者399人において、R-CHOPによるイベントフリー生存率（EFS）および全生存率（OS）がCHOP単独と比べて改善することが示された（2年で、EFS、57％ vs 38％；P = 0.002、およびOS、70％ vs 57％；P = 0.007）。[ 4 ][証拠レベル：1iiA]追跡期間中央値10年の時点で、OSをR-CHOPを受けた患者とCHOPを受けた患者で比較したところ、44％ vs 28％、P < 0.0001であった。[ 5 ]
同様に、61歳未満の評価可能な患者326人において、R-CHOPによるEFSおよびOSがCHOP単独と比べて改善することが示された（3年で、EFS、79％ vs 59％；P = 0.001、およびOS、93％ vs 84％；P = 0.001）。[ 6 ][証拠レベル：1iiA]
60歳を超える患者1,222人を対象としたランダム化研究（DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]）で、2週間ごとに投与するR-CHOPの6または8サイクルの治療と2週間ごとに投与するCHOPの6または8サイクルの治療が比較された。[ 7 ]追跡期間中央値72ヵ月で、EFSは2週間ごとに投与するR-CHOPの6または8サイクルの治療群で良好であった（6年EFS、74％ vs 56％；P < 0.0001）。OSでは、8サイクルの治療群で毒性が増加したことから、R-CHOPの6サイクル治療群のみが良好であった（6年OS、90％ vs 80％；P = 0.0004）。[ 7 ][証拠レベル：1iiA]標準レジメンであるR-CHOPまたはCHOPの3週間ごと投与との比較は行われなかった。
60歳未満で年齢調整国際予後指標（IPI）の等級が1のDLBCL患者380人を対象とした試験（NCT00140595）で、ACVBP + R-ACVBP + メトトレキサート、イホスファミド、エトポシド、およびシタラビンによる地固め vs CHOP + リツキシマブによる治療に患者をランダムに割り付けた。[ 8 ]追跡期間中央値44ヵ月で、3年OSはR-ACVBP群が良好であった（92％ vs 84％；ハザード比、0.44；95％信頼区間[CI]、0.28-0.81、P = 0.007）。[ 8 ][証拠レベル：1iiA]R-ACVBPによる毒性が著しく有害なこと、対象集団が限られていること（60歳未満で、乳酸脱水素酵素[LDH]高値またはIII期/IV期疾患のいずれかであるが、両方ではない）、および確認試験が欠けていることによって、新たな標準治療としてのR-ACVBPの採用が妨げられている可能性がある。[ 9 ]

臨床試験では、R-CHOPの修正が継続して試みられている。中間のポジトロン放射断層撮影に基づく治療の強化について有効性が確認された試験は存在しない。[ 10 ]R-CHOPは、80歳を超え、虚弱でR-CHOP要素の投与量の減量が必要な患者においてでさえ、治癒の可能性がある。239人の患者を対象にした1件のレトロスペクティブ・レビューにおいて、5年原因特異的生存率は48％（95％CI、41％-55％）であった。[ 11 ][証拠レベル：3iiiDiv]

診断時に同時に潜行性リンパ腫を呈するのはDLBCL患者の10％未満であり、これらは主として胚中心表現型である。1,324人の患者を対象にしたレトロスペクティブ・レビューで、同様のEFS（HR、1.19）およびOS（HR、1.09）が示された。[ 12 ][証拠レベル：3iiiDiv]

IE期またはIIE期の胃DLBCL

IE期またはIIE期（粘膜関連リンパ組織との関連性は問わない）で、ヘリコバクターピロリ菌（Helicobacter pylori）感染陽性の100人を超える患者を含む4件のケースシリーズで、適切な抗生物質によりH. pyloriを根絶した後に、50％を超える患者が持続性寛解に達したことが報告された。[ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][証拠レベル：3iiiDiv]

予後因子

侵攻性NHL（びまん性大細胞型リンパ腫）のNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）IPIでは、OSでみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている：[ 17 ]

リスクスコア：

このIPIを年齢および病期で調整した修正版は、病変が限局したより年少の患者に用いられる。[ 18 ]診断から治療までの期間が短いことは、予後不良な生物学的因子の代替指標となると考えられる。[ 19 ]

BCL2遺伝子およびMYC遺伝子再構成、またはMYC遺伝子の二重過剰発現、あるいはその両方があると、特に予後不良となる。[ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ]再燃リスクが高い患者には臨床試験が考慮される。[ 24 ]DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。[ 25 ]

腫瘍崩壊症候群の治療

巨大で広範囲にわたるリンパ節症を有し、血清尿酸値およびLDHが高い患者は、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン酸血症、低カルシウム血症とその後の急性腎不全のような代謝異常に至る腫瘍溶解症候群のリスクが高い。[ 26 ]治療法の選択肢には次のものがある：アルカリ水和、アロプリノール、および遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼのラスブリケース。[ 27 ]

CNS予防

副鼻腔または精巣に病変をもつ患者に対しては、（通常メトトレキサートの髄腔内注入4～6回による）中枢神経系（CNS）予防法が推奨される。ドラッグデリバリーが改善され患者の罹病率が低下しているため、髄腔内療法の代わりに高用量静注メトトレキサート（通常4回投与）を用いる臨床家もいる。[ 28 ]骨髄に病変がある場合のCNS予防法については見解の一致をみていない；推奨する研究者もいれば推奨しない研究者もいる。[ 29 ][ 30 ]

証拠（CNS予防）：

予防的髄腔内療法を受けなかったびまん性大細胞型リンパ腫患者605人のレトロスペクティブ分析では、血清LDHの高値と節外病変部位2つ以上がCNS再発の独立した危険因子として同定された。[ 31 ]
- これらの危険因子を両方有する患者では、診断1年後におけるCNS再発の確率が17％（95％CI、7％-28％）であり、それ以外の患者では2.8％（95％CI、2.7％-2.9％）であった。[ 31 ][証拠レベル：3iiiDiii]

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫またはリンパ芽球性リンパ腫の患者では、CNS浸潤の生涯リスクは20～30％である。以上の組織型に対してはCNS予防法が推奨される。

B型肝炎

B型肝炎ウイルス（HBV）感染から回復した（HBsAg陰性 + HBcAb陽性）患者はHBV再活性化のリスクがあり、HBV DNAの監視が必要である。326人の患者を対象にしたレトロスペクティブ研究において、予防的ヌクレオシド療法はHBV再活性化を10.8％から2.1％に低下させた。[ 32 ]

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある：

骨髄移植（BMT）または幹細胞移植（SCT）。
数件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、第一寛解期にあるびまん性大細胞型リンパ腫患者を対象に、自家BMTまたはSCTによる地固め療法の役割が化学療法単独と比較して評価された。[ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ][ 39 ][ 40 ]；[ 41 ][ 42 ][ 43 ][証拠レベル：1iiA]これらの試験のいくつかでは高用量の治療を受けた患者にEFSの有意な上昇（上昇幅10～20％）が示されたが、これらのシリーズのいずれも、OSにおける有意差を前向きに示すことはできなかった。

国際予後指標（IPI）によって高-中等度リスク（危険因子が2つ）または高リスク（危険因子が3つ以上）であると定義された患者のレトロスペクティブ分析では、2件の試験においてBMTによる生存の改善が示唆されている。[ 34 ][ 40 ]これらの研究では、再燃リスクが真に高い侵攻性リンパ腫患者に対する高用量の地固め療法の価値は裏付けられておらず、またこうした患者に対するOSの代替としてEFSが不十分であることが示されている。[ 44 ]
巨大病変部位に対して放射線療法を用いる地固め療法。
R-CHOP導入化学療法（または同様のレジメン）後、最初の巨大病変（5～10cm以上）部位または節外部位のIF-XRTの追加については、依然として見解が分かれている。[ 45 ][ 46 ][ 47 ]長期毒性（例、二次悪性腫瘍）などのリスク増加について考慮する必要がある。

LBL/ALLに対する標準治療法の選択肢

LBLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

集中療法。
放射線療法。

（詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

集中療法

CNS予防を伴う集中的な多剤併用化学療法が標準治療である。

放射線療法

巨大な腫瘤領域に対してはときに放射線療法が用いられる。

LBL/ALLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国内共同グループが新しい治療アプローチを開発している。その他のアプローチには骨髄移植地固め療法がある。（詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する標準治療法の選択肢

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

積極的な多剤レジメン。
CNS予防。

積極的な多剤レジメン

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する標準治療として、通常は進行期侵攻性リンパ腫（びまん性大細胞型リンパ腫など）に対して用いられるものと類似した積極的な多剤併用レジメンが用いられる。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]予後不良因子には巨大な腹部病変および血清乳酸脱水素酵素高値がある。

証拠（積極的な多剤レジメン）：

CNS予防

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫患者では、CNS浸潤の生涯リスクが20～30％である。よって、すべての患者に対してメトトレキサートによるCNS予防（通常は髄腔内注射4～6回）が推奨される。[ 8 ]（詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

証拠（CNS予防）：

再発侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

多数の国際共同試験のレトロスペクティブ・レビューで、難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の患者636人が特定され、ここで難治性は、全コースの化学療法中またはその完了直後の疾患進行ないし不変、または自家幹細胞移植（SCT）後1年以内の再燃として定義された。[ 1 ]その後の治療で、客観的奏効率は26％、完全奏効（CR）率は7％、全生存（OS）期間中央値は6.3ヵ月、2年時点で生存していた患者はわずか20％であった。

再発侵攻性成人非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

骨髄または幹細胞移植

骨髄移植（BMT）は再燃リンパ腫患者に対する優先的治療法である。[ 2 ]予備研究は患者の約20～40％が長期無病生存状態を達成することを示しているが、正確な比率は患者選択および用いられる治療法によって異なる。移植前処置薬物レジメンもさまざまに変化する；全身放射線照射を実施する研究者もいる。自家骨髄移植（場合によっては骨髄パージング）によっても同種骨髄移植によってもほぼ同じ成功が収められている。[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]

証拠（BMT）：

プロスペクティブ・ランダム化研究（EORTC-PARMA）では、初回または2回目の再燃を来した侵攻性リンパ腫で骨髄または中枢神経系に浸潤を認めない60歳未満の患者215人に対して、集中的な多剤併用化学療法を2サイクル実施した。このうち反応した患者109人を、化学療法4サイクル追加プラス浸潤領域放射線療法（IF-XRT）と自家BMT後IF-XRTとにランダムに割り付けた。中央値5年の追跡によれば、移植によってイベントフリー生存率（EFS）が有意に改善された（46％ vs 12％）。OS率も移植によって有意に改善された（53％ vs 32％）。[ 8 ][証拠レベル：1iiA]救助BMTは、非移植治療群再燃患者に対して不成功であった。
一般に、BMTに先立って初回治療に反応を示した患者および再燃に対する従来療法に反応を示した患者で最も良い結果が得られている。[ 9 ]
あるプロスペクティブ試験では、再燃が遅かった（診断後12ヵ月を超えてから再燃した）患者は、早い時期に再燃した患者よりOSが良好であった（8年生存率が29％ vs 13％、P = 0.001）。[ 10 ][証拠レベル：3iiiA]

末梢血幹細胞移植（SCT）では、標準の自家SCTと同等の結果が得られている。[ 11 ][ 12 ]従来の化学療法によって完全寛解に達しなかった患者でも、再寛解導入療法において化学療法への感受性が維持されていれば、大量化学療法と造血SCTによって長期の無増悪生存（5年で31％）が得られる場合がある。[ 13 ][証拠レベル：3iiiDiii]過去の自家SCT後に再燃した患者では、骨髄破壊的または骨髄非破壊的同種SCTにより持続的寛解が得られる場合もある。[ 14 ][ 15 ]；[ 16 ][証拠レベル：3iiiDiv]

証拠（末梢血SCT）：

プロスペクティブ・ランダム化試験で、初回再燃または第一選択治療に不応性のDLBCL患者396人に対して、R-ICE（リツキシマブ、イホスファミド、エトポシド、およびカルボプラチン）またはR-DHAP（リツキシマブ、デキサメタゾン、大量シタラビン、およびシスプラチン）のいずれかを行った後、自家SCTを施行した；3年EFSまたはOSに差は認められなかった。[ 17 ][証拠レベル：1iiA]
プロスペクティブ・ランダム化試験で、侵攻性リンパ腫が再燃したか不応性の患者619人が、R-DHAPまたはR-GDP（リツキシマブ、ゲムシタビン、デキサメタゾン、およびシスプラチン）のいずれかの後に自家SCTを受けた；追跡期間中央値53ヵ月で、EFSまたはOSに差は認められなかったが、R-GDPを受けた患者では毒性作用の報告が少なかった。[ 18 ][証拠レベル：1iiC]
2件の第II相試験によると、49人の患者でリツキシマブ併用または非併用のレナリドミドに対する全奏効率が19～35％であった。[ 19 ][ 20 ][証拠レベル：3iiiDiv]
抄録形式でのみ発表された研究において、1件のプロスペクティブ・ランダム化試験の再燃または不応性のDLBCL患者80人を対象に、CD79bに向けられた抗体複合体であるポラツズマブ　ベドチンがベンダムスチンおよびリツキシマブ（BR）と併用され、BR単独と比較された。ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影スキャンによる完全奏効率は、ポラツズマブ-BR併用群で40％であったのに対し、BR単独群では18％であった（P = 0.026）。[ 21 ]ポラツズマブ　ベドチンのBRとの併用は、再燃/不応性のDLBCL患者に対して米国食品医薬品局により承認された。

CAR T細胞療法

複数の試験で、次の3つの異なる構成要素：axicabtagene ciloleucel、tisagenecleucel、およびlisocabtagene maraleucelを用いて悪性B細胞上に発現しているCD19抗原を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）を発現させるように作製されたT細胞の注入を受けた難治性の大細胞型B細胞リンパ腫患者について記述されている。[ 22 ][ 23 ][ 24 ]各研究では、50～60％のCR率が報告されたが、奏効の長期の持続性はまだ確定していない。[ 22 ][証拠レベル：3iiiDiv]これは、それ以外では難治性または抵抗性疾患の患者に対する治療法選択肢である。十分な効果が得られる患者では、自家SCTまたは同種SCTによる地固め療法を受けてもよい。

症状緩和目的の放射線療法

一般に潜行性の組織型をもつ再燃侵攻性リンパ腫患者では緩和療法が有益となるであろう。[ 25 ]潜行性および侵攻性の再燃患者に対する症状緩和は、非常に低用量（4Gy）のIF-XRTで得られる。[ 26 ]

妊娠中のNHLに関する一般情報

非ホジキンリンパ腫（NHL）はホジキンリンパ腫よりも比較的年齢の高い集団に頻繁に発生する。この発生年齢の差が、妊娠中の患者においてNHLの報告が少ないことを説明しうる。[ 1 ]

妊娠中のNHLの病期情報

電離放射線への曝露を回避するには、磁気共鳴画像法（MRI）が病期評価に望ましい手段である。[ 2 ]（詳しい情報については、本要約の成人NHLの病期情報のセクションを参照のこと。）

妊娠中のNHLの治療法選択肢の概要

表5．妊娠中の非ホジキンリンパ腫（NHL）に対する治療法の選択肢
病期	標準治療法の選択肢
妊娠中の潜行性NHL	出産が終わるまで治療を延期する
妊娠中の侵攻性NHL	即時に治療を行う
	可能であれば、出産を早める
	妊娠を中絶する

妊娠中の潜行性NHL

潜行性NHLの女性に対しては、治療の開始を遅らせる場合がある。

妊娠中の侵攻性NHL

即時に治療を行う

逸話的ケースシリーズによれば、妊娠中の患者におけるNHLの大半は侵攻性で、出産が終わるまで治療の開始を遅らせると、転帰不良となるようである。[ 1 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]したがって、妊娠中であっても直ちに治療した方がよいとする研究者もいる。[ 5 ]74編の論文における患者121人の症例報告のレビューでは、患者の半数がバーキットリンパ腫など、非常に侵攻性のリンパ腫を有し、患者の半数が乳房、卵巣、子宮、または胎盤に病変を有した。[ 6 ]患者の半数が分娩前に治療を受け、6ヵ月生存率は53％、生児出生率は83％と報告された。[ 6 ][証拠レベル：3iiiDiv]

50人の患者を対象にした多施設レトロスペクティブ解析では、3人の患者で妊娠中絶、15人の患者で分娩後まで治療の延期（中央値妊娠30週）、および残りの32人の患者では出生前治療の適用（中央値妊娠21週、妊娠第1トリメスター後にすべて終了）が報告された。[ 7 ]中央値で41ヵ月の追跡の結果、R-CHOP（リツキシマブ、シクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン）または修正R-CHOPレジメン使用による3年無増悪生存率は53％、全生存率は82％であった。[ 7 ][証拠レベル：3iiiDiv]

可能であれば、出産を早める

一部の女性に対しては、可能であれば出産を早めることによって、化学療法または放射線療法への曝露を最小限にするか、回避できる。

妊娠を中絶する

妊娠第1トリメスターにおける中絶は、侵攻性NHL女性に対する即時治療を可能にする選択肢の1つである。

証拠（子宮内で小児が治療に曝露した場合の影響）：

数ヵ月から11年に及ぶ追跡期間で、子宮内において（特に妊娠第2トリメスターおよび第3トリメスターに）高用量のドキソルビシンを含む多剤併用化学療法に曝露された小児は正常なことが明らかになっている。[ 5 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ]NHLの治療に用いる大半の化学療法薬については、子宮内で曝露された小児に対する長期効果に関するデータはない。
逸話的な1症例で、子宮内でリツキシマブ含有レジメンに曝露された新生児が循環Bリンパ球のない状態で生まれた。この新生児は、それ以外正常で、異常または持続性の併発感染なしに、生後6ヵ月までに循環Bリンパ球が回復した。[ 11 ]

参考文献

Ward FT, Weiss RB: Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol 16 (5): 397-409, 1989.[PUBMED Abstract]
Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000.[PUBMED Abstract]
Steiner-Salz D, Yahalom J, Samuelov A, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma associated with pregnancy. A report of six cases, with a review of the literature. Cancer 56 (8): 2087-91, 1985.[PUBMED Abstract]
Spitzer M, Citron M, Ilardi CF, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy. Gynecol Oncol 43 (3): 309-12, 1991.[PUBMED Abstract]
Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996.[PUBMED Abstract]
Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al.: Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol 14 (7): e275-82, 2013.[PUBMED Abstract]
Evens AM, Advani R, Press OW, et al.: Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol 31 (32): 4132-9, 2013.[PUBMED Abstract]
Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Torras V, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas and pregnancy: presentation of 16 cases. Gynecol Oncol 37 (3): 335-7, 1990.[PUBMED Abstract]
Moore DT, Taslimi MM: Multi-agent chemotherapy in a case of non-Hodgkin's lymphoma in second trimester of pregnancy. J Tenn Med Assoc 84 (9): 435-6, 1991.[PUBMED Abstract]
Nantel S, Parboosingh J, Poon MC: Treatment of an aggressive non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy. Med Pediatr Oncol 18 (2): 143-5, 1990.[PUBMED Abstract]
Mandal PK, Dolai TK, Bagchi B, et al.: B cell suppression in newborn following treatment of pregnant diffuse large B-cell lymphoma patient with rituximab containing regimen. Indian J Pediatr 81 (10): 1092-4, 2014.[PUBMED Abstract]

本要約の変更点（06/26/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

侵攻性非ホジキンリンパ腫（NHL）

参考文献21としてSha et al.が追加された。

本文で以下の記述が改訂された；乳房インプラント関連未分化大細胞型リンパ腫患者は、病変が線維性被膜に限局し、被膜に関連した腫瘤またはリンパ節症が存在しなければ、被膜切開術およびインプラント除去後、化学療法を行わなくても経過は良好であろう（引用、参考文献66としてJaffe et al.）。

参考文献87としてLi et al.が追加された。

本文に以下の記述が追加された；複雑な核型は導入療法に対する不良な反応および不良な生存を予測する（引用、参考文献177としてGreenwell et al.）。

本文で以下の記述が改訂された；これまでのところ、ランダム化試験ではこれらの新たなアプローチから全生存の有益性は確認されていない。

本文に以下の記述が追加された；再燃または難治性マントル細胞リンパ腫で、疾患がイブルチニブまたはアカラブルチニブに反応しなかった患者が、抗CD19キメラ抗原受容体T細胞療法であるKTE-X19を使用する第II相試験に登録された。追跡期間中央値12ヵ月で、60人の患者について、全奏効率は93％で、完全奏効率は67％であった。グレード3以上のサイトカイン放出症候群が15％の患者に発生し、神経学的イベントが31％の患者に発生した（引用、参考文献208としてWang et al.および証拠レベル：3iiiDiv）。

成人NHLの治療法選択肢の概要

本文に以下の記述が追加された；デンマークの登録の2,508人の患者について、ドキソルビシン誘発性うっ血性心不全の発生率は、心臓病の既往および/または心血管系の複数の危険因子を有する非ホジキンリンパ腫生存者115人で増加した（引用、参考文献11としてSalz et al.）。

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対する治療

参考文献25としてSha et al.が追加された。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

査読者および更新情報

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ 成人非ホジキンリンパ腫の治療。Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/adult-nhl-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389492]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

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濾胞性大細胞型リンパ腫

予後

治療アプローチ

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血管内大細胞型B細胞リンパ腫（血管内リンパ腫症）

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治療アプローチ

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治療アプローチ

移植後リンパ増殖性疾患

予後

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治療法の選択肢

原発性滲出液リンパ腫

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放射線療法

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注意深い経過観察

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最新の臨床試験

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

無症状の患者には注意深い経過観察

化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ

レナリドミドおよびリツキシマブ

リツキシマブ維持療法

オビヌツズマブ

P13K阻害薬

コパンリシブ

イデラリシブ

デュベリシブ

放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

最新の臨床試験

再発潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

化学療法（単剤または併用）

リツキシマブ

オビヌツズマブ

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