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医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、AIDS関連リンパ腫の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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AIDS関連リンパ腫に関する一般情報

背景および定義

AIDSは、1981年に初めて記述報告され、最初の定義では、一部の日和見感染、カポジ肉腫、および中枢神経系（CNS）リンパ腫が含まれていた。1984年に、ある多施設研究がAIDSの危険性のある母集団における非ホジキンリンパ腫（NHL）の臨床スペクトラムを示した。[ 1 ]非ホジキンリンパ腫の発生率はAIDSの流行とほとんど同じ経過で増加しており、新たに診断されたAIDS症例の2～3％を占める。[ 2 ]高活性抗レトロウイルス療法（HAART）が1990年代中頃に導入されて以降、リンパ腫の発生率は減少し、治療成績が向上している。[ 3 ]HAART時代における高いCD4陽性Tリンパ球（CD4）数は、組織学的診断を変化させている。この変化により、最も低いCD4数で発生する原発性滲出液リンパ腫およびCNS原発リンパ腫が診断されることが少なくなり、バーキットリンパ腫やホジキンリンパ腫（HL）など、比較的高いCD4数で発生する組織型が診断されるようになっている。[ 4 ][ 5 ][ 6 ]HAART時代になってすべてのリンパ増殖性疾患の発生率が低下したのとは対照的に、肛門がんの発生率は変化していない。[ 7 ]

組織型

病理学的に、AIDS関連リンパ腫は狭い範囲の組織型からなり、そのほとんどが侵攻性のB細胞腫である。これらには以下のものがある：

HIV関連リンパ腫は以下のように分類できる：

HIV関連ホジキンリンパ腫

AIDS発症の危険性がある患者に発生するホジキンリンパ腫に関して多くのレビューが実施されている[ 8 ][ 9 ]；しかしながら、ホジキンリンパ腫は、HIVと連動して発生率が増加することがはっきりと実証されたわけではないため、まだAIDSの疾病予防管理センター（CDC）定義には含まれておらず、それは侵攻性のNHLの場合も同じである。CDCは、サンフランシスコ公衆衛生局と共同で、HIV感染男性患者は、HIV感染に起因して10万人年当たり19.3人がホジキンリンパ腫を、10万人年当たり224.9人が非ホジキンリンパ腫を発症する過剰リスクを有したとするコホート研究を報告している。この報告では、HIV感染男性同性愛者にホジキンリンパ腫の過剰な発生率が見られたが、CDCがホジキンリンパ腫をHIV関連悪性腫瘍であることを再検討する前に、さらなる疫学的研究が必要である。[ 10 ]

HIV関連ホジキンリンパ腫は侵攻性を呈し、しばしばリンパ節外や骨髄に浸潤を伴う。[ 8 ][ 9 ][ 11 ]HIV関連ホジキンリンパ腫に固有の特徴は、非HIV関連ホジキンリンパ腫に比べ縦隔リンパ節腫脹の頻度が低いことである。これらのシリーズにおける患者のほとんどが混合細胞型またはリンパ球減少型ホジキンリンパ腫であり、リード-ステルンベルグ細胞中にエプスタイン-バーウイルス（EBV）関連の蛋白が発現し、B症状を有し、またCD4リンパ球数の中央値が300/dL以下であった。[ 12 ]患者62人を対象にした1件の多施設レトロスペクティブ・レビューにおいて、化学療法とともにHAARTを受けた患者の2年全生存（OS）率が74％であったのに対し、HAARTを受けなかった患者ではOS率は30％であった（P < 0.001）。[ 13 ][証拠レベル：3iiiA]2件の無対照の比較では、HIV陽性の古典的ホジキンリンパ腫患者201人においてABVD（ドキソルビシン + ブレオマイシン + ビンブラスチン + ダカルバジン）または類似したレジメンおよびHAARTによる治療後の2年～5年OS率は88～90％であり、新たにホジキンリンパ腫を診断されたHIV陰性患者のOS率と有意差は認められなかった。[ 14 ][ 15 ][証拠レベル：3iiiDiv]これらの研究により、標準レジメンとHAARTにより治療されたホジキンリンパ腫患者は、非感染集団の治療成績とほぼ同じ治療成績を有することが確認されている。[ 16 ]さらに、化学療法完了後6～9ヵ月の間に免疫機能が回復する。[ 15 ]

原発性滲出液リンパ腫

原発性滲出液リンパ腫は、カポジ肉腫（KS）関連ヘルペスウイルス（KSHV）/ヒトヘルペスウイルス8型（HHV8）と関連している。[ 17 ][ 18 ]原発性滲出液リンパ腫は、漿膜に沿った液相として発現し、腫瘤やリンパ節腫脹はみられない。[ 17 ]HHV8に加えて、多くの症例がEBVにも関連している。滲出から下部組織へとリンパ腫の進展が起こりうる。

多中心性キャッスルマン病

形質芽球性の多中心性キャッスルマン病もまた、KSHV/HHV8およびHIVの同時感染と関連している。[ 19 ]患者は一般的に発熱、寝汗、体重減少、リンパ節腫脹、および肝脾腫を呈する。患者は原発性滲出液リンパ腫あるいは、形質芽球性または未分化の大細胞リンパ腫に進行しうる。抗CD20モノクローナル抗体、リツキシマブ単独（HAARTと併用）に対する逸話的な反応が報告されている。[ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ][証拠レベル：3iiiDiv]HIVおよびHHV8を伴う多中心性キャッスルマン病に対してリツキシマブで治療された患者84人のプロスペクティブなコホートについて、5年無再燃生存率は82％（95％信頼区間[CI]、72-92）で、すべての患者が再燃時にリツキシマブに対して再び反応した。[ 23 ][証拠レベル：3iiiDiii]

発生率および予防

米国、ヨーロッパ、およびオーストラリアの血清HIV陽性患者48,000人の国際的なデータベースから、1992年から1996年に比べて1997年から1999年の間でPCNSLと全身性リンパ腫の両方で非ホジキンリンパ腫の発生率が42％減少したことが明らかにされた。[ 24 ]HAARTの導入がこの減少に対する提示された説明である。[ 25 ]約50％の患者においてAIDSの診断が非ホジキンリンパ腫の発症に先立つ；しかしながら、残りの半数の患者では、AIDSの診断は非ホジキンリンパ腫およびHIV陽性の診断時になされている。[ 3 ]これらのリンパ腫の地理的分布もAIDSの地理的広がりと似ている。男性同性愛者に多く、発生率が減少傾向にあるカポジ肉腫とは異なり、すべてのリスクグループが過剰な数の非ホジキンリンパ腫を有する；これらのリスクグループには静注薬物使用者およびHIV陽性者の子供が含まれる。

臨床症状

一般に、AIDS関連リンパ腫患者の臨床状況および治療に対する反応はHIV感染のないリンパ腫患者とは大きく異なる。侵攻性リンパ腫のHIV感染患者は通常進行病期を示し、しばしばリンパ節外性病変を伴う。[ 26 ]

共通の節外部位として、以下のものがある：

きわめてまれな部位も特徴的であり、以下のものがある：

臨床経過はより侵攻性であり、病変はより広範囲に進展し化学療法には反応性がより低い。免疫不全や血球減少は、初診時のこれらの患者において一般的で、化学療法の施行により悪化する。悪性腫瘍の治療は日和見感染のリスクを増大させ、日和見感染がさらに適切な治療を行うことも困難にする。

予後および生存率

AIDS関連リンパ腫患者の予後は以下と関連している：[ 27 ]

AIDS関連PCNSL患者は、全身性リンパ腫の患者よりも重度のHIV関連基礎疾患を有するようである。ある報告において、PCNSL患者の方が過去のAIDS診断率が高いこと（73％ vs 37％）、CD4リンパ球数の中央値が低いこと（30/dL vs 189/dL）、および生存期間中央値が短いこと（2.5ヵ月 vs 6.0ヵ月）により、この重症度が証明された。[ 28 ]この報告ではまた、予後不良な危険因子を有する患者（カルノフスキーのパフォーマンスステータスが70％未満、以前のAIDS診断歴、および骨髄浸潤で定義される）は、生存期間中央値が4.0ヵ月であるのに対し、これらの危険因子を有さない予後良好群患者の生存期間中央値は11.3ヵ月であることが示された。

別の報告（NIAID-ACTG-142）では、新たにAIDS関連リンパ腫と診断された患者192人のグループを対象に、低用量のメトトレキサート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、およびデキサメタゾンの併用療法（m-BACOD）または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子を加えた標準用量のm-BACOD療法のいずれかにランダムに割り付け、予後因子が評価された。[ 29 ]この2つの治療法の間には無病生存、生存期間中央値、または死亡危険度の点で効力の差はなかった。[ 29 ][証拠レベル：1iiA]多変量解析では、生存率低下と関連する因子として、35歳を超える年齢、静注による薬物使用歴、III期またはIV期の病変、およびCD4数が100個/mm³未満であることが挙げられた。国際予後指標も生存を予測しうる。[ 30 ][ 31 ][ 32 ]203人の患者を対象とした多施設コホート研究において、多変量Coxモデルでは、HAARTに対する反応は生存期間の延長と独立して関連していた（相対ハザード、0.32；95％CI、0.16-0.62）。[ 33 ][証拠レベル：3iiiDii]

病期の亜分類システム

Lugano分類

米国がん合同委員会（AJCC）は、リンパ腫を評価および病期判定するために、Lugano分類を採用している。[ 1 ]Lugano分類システムは、1971年にAnn Arbor会議で採択され[ 2 ]、18年後にCotswolds会議で一部改変が加えられたAnn Arbor分類システムに取って代わっている。[ 3 ][ 4 ]

表1．ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫のLugano分類^a
病期	病期の説明	図解
CSF = 脳脊髄液；CT = コンピュータ断層撮影；DLBCL = びまん性大細胞型B細胞リンパ腫；NHL = 非ホジキンリンパ腫。
^aホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫。In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.937–58.
^bII期の巨大病変は、リンパ腫の組織型と予後因子に基づいて初期または進行期とみなされる場合がある。
^c巨大病変の定義は、リンパ腫の組織型に応じてさまざまである。Lugano分類において、ホジキンリンパ腫の巨大病変は胸部CT画像上で胸郭径の1/3を超える腫瘤または10cmを超える腫瘤と定義される。NHLでは、巨大病変の推奨される定義はリンパ腫の組織型によって異なる。濾胞性リンパ腫では、濾胞性リンパ腫の国際予後指標-2およびその確認に基づいて6cmが提唱されている。DLBCLでは、5～10cmのカットオフ値が用いられているが、10cmが推奨されている。
限局期
I	1つのリンパ節領域のみの病変があるもの（すなわち、リンパ節領域、ワルダイエル輪、胸腺、または脾臓）。	画像を拡大する
IE	リンパ節転移がなくリンパ節外の1つの部位に病変が限局したもの（ホジキンリンパ腫ではまれ）。
II	横隔膜の同側の2つ以上のリンパ節領域に病変があるもの。	画像を拡大する
IIE	リンパ節領域に隣接するリンパ節外進展があり、場合によっては同側横隔膜の他のリンパ節領域にも病変があるもの。	画像を拡大する
II期の巨大病変^b	II期に巨大病変を伴うもの。^c
進行期
III	横隔膜の両側のリンパ節領域に病変があるもの；横隔膜上のリンパ節に病変があり、脾転移を来したもの。	画像を拡大する
IV	1つ以上のリンパ節外臓器にびまん性または播種性の病変があり、場合によっては関連リンパ節の病変を伴うもの；またはII期のリンパ節病変と同時に隣接しないリンパ節外臓器に病変があるもの；またはIII期のリンパ節病変においてリンパ節外臓器に何らかの病変があるもの。IV期には、CSF、骨髄、肝臓、または複数の肺病変（IIE期疾患において直接進展によるもの以外）のすべての転移が含まれる。	画像を拡大する
注：ホジキンリンパ腫では、病期グループについてAまたはBの指定が用いられる。NHLでは、A/Bはもはや使用されていない。

ときとして特殊な病期分類システムが用いられることもある。したがって医師は、個々の報告に用いられている分類法を正しく把握しておくべきである。

Eの指定は、節外リンパ性悪性腫瘍が主要な集合リンパ節から離れた（しかし近い）組織に発生した場合に用いる。IV期は肝臓など1つの節外部位全体に播種性に拡がった病変を指す。1つ以上の節外部位に浸潤の証拠が病理的に証明された場合には、浸潤部位を示す記号の後に（+）を付記する。

表2．部位特定のための記号
N = リンパ節	H = 肝	L = 肺	M = 骨髄
S = 脾	P = 胸膜	O = 骨	D = 皮膚

現在現場では、臨床評価の所見に基づく臨床病期（CS）と初回生検以外の侵襲的手技の結果得られる所見に基づく病理学的病期（PS）が用いられている。

例えば、鼠径部のリンパ節腫脹がみられリンパ管造影陽性で全身症状がみられない患者で、経皮的生検に基づいて肝臓および骨髄への浸潤が認められたとする。この患者の正確な病期は、CS IIA、PS IVA（H+）（M+）となる。

非ホジキンリンパ腫患者の病期および予後には、上述の病期分類システムには含まれていない重要な因子が数多く存在する。そうした因子としては、以下が挙げられる：

参考文献

Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 937–58.[PUBMED Abstract]
Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al.: Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 31 (11): 1860-1, 1971.[PUBMED Abstract]
Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 7 (11): 1630-6, 1989.[PUBMED Abstract]
National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982.[PUBMED Abstract]

AIDS関連リンパ腫に対する治療法選択肢の概要

AIDS関連リンパ腫患者の治療には、HIV感染によるさまざまな制限を伴う悪性リンパ腫の病期やその組織型に適切な治療法を組み合わせるという困難が存在する。[ 1 ]抗腫瘍療法に加えて、非ホジキンリンパ腫の至適治療戦略の中で不可欠な要素には以下のものがある：[ 2 ][ 3 ]

HIV陽性で免疫不全の基礎疾患を有する患者は骨髄予備能が不良で、そのため薬物強度を上げられない可能性がある。日和見感染の併発が、薬剤投与量を低下させうる1つのリスクである。さらに、化学療法自体も免疫系を損ない、日和見感染の可能性が増加する。

参考文献

Levine AM: Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma: clinical aspects. Semin Oncol 27 (4): 442-53, 2000.[PUBMED Abstract]
Tirelli U, Bernardi D: Impact of HAART on the clinical management of AIDS-related cancers. Eur J Cancer 37 (10): 1320-4, 2001.[PUBMED Abstract]
Dunleavy K, Wilson WH: How I treat HIV-associated lymphoma. Blood 119 (14): 3245-55, 2012.[PUBMED Abstract]

AIDS関連末梢/全身性リンパ腫

AIDS関連リンパ腫の治療にはいくつかの克服すべき問題が伴っている。これらはすべて侵攻性リンパ腫であり、びまん性大細胞/免疫芽球性リンパ腫または小型非切れ込み細胞型リンパ腫（バーキットリンパ腫）と定義される。これらリンパ腫は骨髄および中枢神経系（CNS）に浸潤している頻度が高いため、一般に進行した病期である。それに加え、AIDSの免疫不全およびHIV感染に一般的にみられる白血球減少は、免疫抑制作用のある化学療法の施行を困難にする。

高活性抗レトロウイルス療法（HAART）の導入により、日和見感染の顕著な減少、HIV感染での生存期間の延長、およびAIDS関連リンパ腫患者に対しては、非免疫抑制集団における治療成績と同等の全生存（OS）期間中央値がもたらされている。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ][証拠レベル：3iiiDiv]HAARTの使用はまた、AIDS関連リンパ腫患者に対して妥当な安全性で標準用量およびさらに集中的な化学療法レジメンの実施も可能にしており、これはHIV感染のない患者における治療成績と同等である。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ]

数件のプロスペクティブ非ランダム化試験および1,546人の患者を対象にした19件のプロスペクティブ試験から併合された個別データにより、多剤併用化学療法にリツキシマブを追加することで、完全奏効率、無増悪生存、およびOSが改善することが示されている。[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][証拠レベル：3iiiDiv]さらに他の数件のプロスペクティブ非ランダム化試験および同じ1,546人の患者から併合された個別データにより、注入投与のEPOCH（注入投与のエトポシド、注入投与のビンクリスチン、注入投与のドキソルビシン、シクロホスファミド、およびプレドニゾン）がCHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）よりも良好な治療成績をもたらした（OS、ハザード比、0.33；P = 0.03）ことが示されている。[ 3 ][ 6 ][ 7 ][証拠レベル：3iiiDiv]注入投与のEPOCHレジメンとHAARTの同時使用については見解が一致していない；あるグループでは化学療法完了後のHAARTが提唱された一方[ 7 ]、他のグループでは同時療法が受け入れられた。[ 6 ]

バーキットリンパ腫の患者については、R-CODOX（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シタラビンおよびリツキシマブ）-M/IVAC（イホスファミド、エトポシド、および大量のシタラビン）またはR-EPOCH（リツキシマブと併用するエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、および塩酸ドキソルビシン[塩酸ヒドロキシダウノルビシン]）などの用量を修正したレジメンが、HAARTを同時または逐次投与して良好な結果を示している。[ 7 ][ 11 ][ 12 ]

CNS浸潤が後発する危険性がある患者として、骨髄に浸潤が認められた患者、あるいはEBVが原発腫瘍または脳脊髄液（すなわち、ポリメラーゼ連鎖反応により）に同定された患者が挙げられる。[ 13 ][ 14 ]CNS浸潤の危険の高い患者に対しては通常髄腔内化学療法が検討される。

第一選択化学療法実施後に抵抗性または再燃リンパ腫を呈し、HAARTに継続して反応性を示す特に選択された患者が、第二選択の化学療法を受け、その後高用量療法および自家末梢血幹細胞移植を受けた。再燃したこれらの特に選択された患者に関し、長期生存者が逸話的に報告されている。[ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 18 ][証拠レベル：3iiiDiv]

本要約の目的

査読者および更新情報

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

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本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ AIDS-Related Lymphoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/aids-related-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389186]

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入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

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