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医療専門家向け 直腸がんの治療(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、直腸がんの治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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直腸がんに関する一般情報

発生率および死亡率

疫学的研究ではしばしば結腸と直腸のがんを合わせて（すなわち、大腸がん）検討するため、直腸がんの疫学的考慮事項と結腸がんのそれを分けることは困難である。

大腸がんは世界で3番目によくみられる型のがんである。2012年では、大腸がんの新規症例が136万例、死亡数が694,000例と推定されている。[ 1 ]

米国において、2020年に推定される結腸および直腸がんの新規症例数および死亡数：[ 2 ]

大腸がんは男性と女性がほぼ均等に罹患する。米国におけるすべての人種集団において、アフリカ系米国人は散発性大腸がんの発生率と死亡率が最も高い。[ 3 ][ 4 ]

解剖学

胃腸（消化器）系の解剖図；食道、肝臓、胃、結腸、小腸、直腸、および肛門を示す。

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下部消化器系の解剖図。

直腸は骨盤に位置し、肛門歯状線の移行粘膜から腹膜反転部のS状結腸まで伸びている；硬性S状結腸鏡検査で、直腸は肛門縁から測定して10cm～15cmである。[ 5 ]直腸腫瘍の位置は通常、肛門縁、歯状線、または肛門直腸輪と腫瘍下縁間の距離により示され、測定法は硬性または軟性内視鏡あるいは指診の使用によって異なる。[ 6 ]

肛門括約筋系から腫瘍までの距離は、括約筋温存術の実施可能性のために意味を有する。骨盤の骨による束縛は直腸への外科的アクセスを制限し、それにより広範な切除断端陰性達成の可能性が低くなり、局所再発のリスクが高まる。[ 5 ]

危険因子

加齢はほとんどのがんの最も重要な危険因子である。他の大腸がんの危険因子には以下のものがある：

スクリーニング

50歳以上の全成人、特に大腸がんの第一度近親者がいる成人に対する定期診察の一部として、直腸がんスクリーニングを施行することを支持する証拠が存在し、その理由は以下の通りである。

（詳しい情報については、大腸がんのスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。）

臨床的特徴

結腸がんと同様に直腸がんの症状には以下が挙げられる：[ 18 ]

閉塞症状を除いて、これらの症状は疾患の病期と必ずしも相関せず、特定の診断を表しているわけでもない。[ 19 ]

診断的評価

初回臨床評価には以下の方法がある：

身体診察により、直腸内での触知可能な腫瘤および鮮やかな出血が明らかになることがある。転移性病変では、リンパ節腫脹、肝腫大、または肺の徴候を認めることがある。[ 6 ]検査室の検査により、鉄欠乏性貧血および電解質と肝機能の異常が明らかになることがある。

予後因子

直腸がん患者の予後はいくつかの因子と関係しており、以下のようなものがある：[ 6 ][ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ][ 24 ][ 25 ][ 26 ][ 27 ][ 28 ]

多施設プロスペクティブ研究で予後因子としての妥当性が確認されているのは、疾患の病期（腫瘍[T]、リンパ節の状態[N]、および遠隔転移[M]で指定される）だけである。[ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ][ 24 ][ 25 ]直腸がんに対し補助療法を受けた患者における生存および再燃へのT期およびN期と治療の影響を評価した大規模なプール解析が発表されており、これらの知見が確認されている。[ 31 ]

膨大な数の研究によって、さまざまな他の臨床的、病理的、および分子的パラメータが評価されている。[ 32 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ]今までのところでは、多施設プロスペクティブ試験で妥当性が確認されているものはない。例えば、リンチ症候群関連直腸がんとも関連する高頻度マイクロサテライト不安定性は、診断時年齢が50歳以下の大腸がん患者607人の集団ベースのシリーズにおいて、腫瘍の病期に関係なく生存率の改善と関連していることが明らかにされた。[ 39 ]さらに、遺伝子発現プロファイリングは、術前化学放射線療法に対する直腸腺がんの反応の予測および5-フルオロウラシルをベースにした術前化学放射線療法後のII期およびIII期直腸がんの予後の決定に有用であることが報告されている。[ 40 ][ 41 ]

直腸がんに対する補助療法後の全生存（OS）における人種および民族による差が観察されており、白人と比較して黒人ではOSがより短い。この相違に寄与する因子には、腫瘍の位置、外科的手技の種類、共存する多様な状況などがある。[ 42 ]

治療後の経過観察

直腸がんに対する術後監視プログラムの主な目標は以下の通りである：[ 43 ]

  1. 一次治療の効力を評価すること。
  2. 新たなまたは異時性の悪性腫瘍を発見すること。
  3. 治癒が見込める再発または転移がんを発見すること。

直腸がんの治療後に施行されるルーチンの定期検査は、再発疾患のより早期の同定と管理につながる可能性がある。[ 43 ][ 44 ][ 45 ][ 46 ][ 47 ]2件の臨床試験のより集中的な経過観察プロトコルに対して統計的に有意な生存利益が実証されている。これら2試験と他の4試験を合わせた1件のメタアナリシスは、集中的に追跡された患者が生存における統計的に有意な改善を示すことを報告した。[ 43 ][ 48 ][ 49 ]

大腸がんに対する治癒目的の一次治療後の監視のガイドラインは米国およびヨーロッパの主な腫瘍学会間で異なっており、至適な監視戦略はまだ確定されていない。[ 50 ][ 51 ]経過観察の評価について証拠に基づくコンセンサスを確立するには、デザインの優れた、大規模な多施設プロスペクティブ・ランダム化研究が必要である。

がん胎児性抗原（CEA）

血清糖蛋白の1つであるCEAの測定は、直腸がん患者の管理および経過観察に頻繁に用いられている。直腸がんに対するこの腫瘍マーカーの使用のレビューから以下のことが示唆されている：[ 43 ]

直腸間膜全摘除術による直腸がん治療に関するオランダの1件のレトロスペクティブ研究で、大部分の直腸がん患者の術前血清CEA濃度は正常であったが、再発患者では血清CEA濃度が少なくとも50％上昇したことが明らかになった。著者らは、直腸がん患者の術前血清CEA濃度が正常であっても、それにより連続的な術後CEA検査を放棄することはできないと結論付けた。[ 52 ][ 53 ]

関連する要約

直腸がんに関する情報を含む他のPDQ要約には以下のものがある：

参考文献
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直腸がんの細胞分類および病理学

腺がんは米国における直腸腫瘍の大多数を占める。他の組織型は大腸腫瘍の2～5％を占めている。[ 1 ]

結腸および直腸の腫瘍に対する世界保健機関分類には以下が挙げられる：[ 2 ]

上皮性腫瘍

非上皮性腫瘍

（詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

参考文献
  1. Kang H, O'Connell JB, Leonardi MJ, et al.: Rare tumors of the colon and rectum: a national review. Int J Colorectal Dis 22 (2): 183-9, 2007.[PUBMED Abstract]
  2. Hamilton SR, Aaltonen LA: Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2000.[PUBMED Abstract]
直腸がんの病期情報

正確な病期分類によって、直腸内の原発腫瘍の位置および大きさ、そして転移が存在する場合はその大きさ、数、および位置に関する非常に重要な情報が提供される。最初の正確な病期分類は、外科的介入の種類、および腫瘍が認められない切除断端での切除の可能性を最大にするためのネオアジュバント療法の選択を決定する助けとなることで、治療法に影響しうる。原発性直腸がんでは、骨盤画像法が以下の判定に役立つ：[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]

病期評価

臨床評価および病期分類の手順には以下がある：

直腸がんの腫瘍（T）の病期分類において、数件の研究が、直腸内超音波法の正確度はCTの65～75％およびMRIの75～85％と比較して80～95％に及ぶと示している。直腸内超音波法によりリンパ節転移を判断する場合の正確度はCTの55～65％およびMRIの60～70％と比較して約70～75％である。[ 2 ]84件の研究のメタアナリシスにおいて、直腸内超音波法、CT、およびMRIの3つの画像診断法のいずれも、リンパ節（N）の状態を病期分類する場合に他の2つの診断法よりも有意に優れていることは明らかにされなかった。[ 8 ]硬性プローブを用いる直腸内超音波法は、軟性鏡を用いる直腸内超音波法と比較して、TおよびNの病期分類において同様に正確であると思われる；しかしながら、技術的に難しい直腸内超音波法はT期とN期の両方に対して結論に到達しない、または不正確な結果を示す可能性がある。この場合、MRIまたは軟性直腸内超音波法によるさらなる評価が検討されるであろう。[ 4 ][ 9 ]

直腸がん患者において、周囲切除断端は重要な病理学的病期分類パラメータである。CRMはmm単位で測定され、腫瘍の最深浸透部に最も近い後腹膜または腹膜の外膜軟部組織の断端として定義される。[ 10 ]

AJCC病期分類およびTNMの定義

AJCCは直腸がんを定義するためにTNM（腫瘍、リンパ節、転移）分類による病期判定を指定している。[ 11 ]臨床的病期分類および病理学的病期分類の両方に同じ分類が用いられる。[ 11 ]治療法の決定は、旧デュークス分類または修正アストラーカラー分類ではなく、TNM分類に準拠して行われる。

この病期分類システムを用いて分類されるがんには、結腸および直腸の腺がん、高悪性度神経内分泌がん、および扁平上皮がんが含まれる。この病期分類システムを用いずに分類されるがんには、次の病理組織型のがんがある：虫垂がん、肛門がん、高分化型神経内分泌腫瘍（カルチノイド）が含まれる。[ 11 ]（詳しい情報については、肛門がんの治療および消化管カルチノイドの治療（成人）に関するPDQ要約を参照のこと。）

リンパ節の状態

AJCCおよび米国国立がん研究所後援による委員会は、ネオアジュバント療法を受けていない患者の結腸および直腸の根治的切除術において、少なくとも10～14個のリンパ節を検査することを提唱した。症状緩和目的で腫瘍切除が施行される場合、または術前放射線療法を受けた患者が対象の場合は、検査するリンパ節がより少数でもかまわない。[ 10 ][ 11 ][ 12 ]これには、検査されるリンパ節の数は外科的切除術時のリンパ血管性の腸間膜郭清の侵襲性および生検標本におけるリンパ節の病理的同定の双方の反映であるということが考慮されている。

Intergroup trialINT-0089 （NCT00201331）など、複数のレトロスペクティブ研究により、結腸および直腸の外科手術において検査されるリンパ節の数は患者の治療成績と相関しうるということが実証されている。[ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ]

リンパ節転移陽性直腸がんに対する新たな腫瘍-転移病期分類戦略が提案されている。[ 17 ]

表1．TNM分類における0期の定義a
病期 TNM 記述 図
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Colon and rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 251-74.
上付き文字bおよびcの説明は表5の下部に示している。
0 Tis、N0、M0 Tis = 上皮内（in situ）がん、粘膜内がん（粘膜筋板を貫通していない粘膜固有層への浸潤）。  
0期の上皮内大腸がん；図は結腸/直腸の断面を示している。差し込み図は結腸/直腸の壁層を示しており、粘膜層に異常細胞がみられる。粘膜下層、筋層、漿膜、血管、およびリンパ節も示されている。

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N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
表2．TNM分類におけるI期の定義a
病期 TNM 記述 図
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Colon and rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 251-74.
上付き文字bおよびcの説明は表5の下部に示している。
I T1-T2、N0、M0 T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している（粘膜筋板を越えているが固有筋層には浸潤していない）。  
I期の大腸がん；図は結腸/直腸の断面を示している。差し込み図は結腸/直腸の壁層を示しており、粘膜層および粘膜下層にがんがみられる。筋層、漿膜、血管、およびリンパ節も示されている。

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T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
表3．TNM分類におけるIIA期、IIB期、およびIIC期の定義a
病期 TNM 記述 図
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Colon and rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 251-74.
上付き文字bおよびcの説明は表5の下部に示している。
IIA T3、N0、M0 T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。  
II期の大腸がん；図は結腸/直腸の断面と3枚の差し込み図を示している。各差し込み図には、結腸/直腸の壁層：粘膜層、粘膜下層、筋層と漿膜が示されている。血管およびリンパ節も示されている。1枚目の差し込み図はIIA期を示し、がんが粘膜層、粘膜下層、筋層、および漿膜にみられる。2枚目の差し込み図はIIB期を示し、がんがすべての壁層にみられ、漿膜を越えて臓側腹膜に拡がっている。3枚目の差し込み図はIIC期を示し、がんがすべての壁層にみられ、漿膜を越えて隣接臓器に拡がっている。

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N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
IIB T4a、N0、M0 T4a = 腫瘍が臓側腹膜を越えて浸潤している（腫瘍による肉眼的な腸穿孔および炎症領域を越えて臓側腹膜の表面への腫瘍の連続的な浸潤を含む）。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
IIC T4b、N0、M0 T4b = 腫瘍が隣接臓器または組織に直接浸潤または癒着している。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
表4．TNM分類におけるIIIA期、IIIB期、およびIIIC期の定義a
病期 TNM 記述 図
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Colon and rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 251-74.
上付き文字bおよびcの説明は表5の下部に示している。
IIIA T1、N2a、M0 T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している（粘膜筋板を越えているが固有筋層には浸潤していない）。  
IIIA期の大腸がん；図は結腸/直腸の断面と2枚の差し込み図を示している。各差し込み図には、結腸/直腸の壁層：粘膜層、粘膜下層、筋層と漿膜が示されている。血管およびリンパ節も示されている。1枚目の差し込み図では、がんが粘膜層、粘膜下層、筋層、および2つのリンパ節にみられる。2枚目の差し込み図では、がんが粘膜層と粘膜下層、および5つのリンパ節にみられる。

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N2a = 4～6個の所属リンパ節に転移を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
T1-2、N1/N1c、M0 T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している（粘膜筋板を越えているが固有筋層には浸潤していない）。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
N1 = 1～3個の所属リンパ節（リンパ節内の腫瘍は0.2mm以上）に転移を認めるか、または数にかかわらず、がん小胞巣を認め、認識可能なリンパ節にはいずれも転移を認めない。
-N1c = 所属リンパ節への転移を認めないが、漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲/直腸間膜組織内にがん小胞巣を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
IIIB T1-T2、N2b、M0 T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している（粘膜筋板を越えているが固有筋層には浸潤していない）。  
IIIB期の大腸がん；図は結腸/直腸の断面と3枚の差し込み図を示している。各差し込み図には、結腸/直腸の壁層：粘膜層、粘膜下層、筋層と漿膜が示されている。血管およびリンパ節も示されている。1枚目の差し込み図では、がんがすべての壁層、3つの隣接リンパ節、および臓側腹膜にみられる。2枚目の差し込み図では、がんがすべての壁層および5つの隣接リンパ節にみられる。3枚目の差し込み図では、がんが粘膜層、粘膜下層、筋層、および7つの隣接リンパ節にみられる。

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T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
N2b = 7個以上の所属リンパ節に転移を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
T2-T3、N2a、M0 T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
N2a = 4～6個の所属リンパ節に転移を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
T3-T4a、N1/N1c、M0 T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
T4 = 腫瘍が臓側腹膜に浸潤しているか、または隣接臓器または組織に浸潤または癒着している。
-T4a = 腫瘍が臓側腹膜を越えて浸潤している（腫瘍による肉眼的な腸穿孔および炎症領域を越えて臓側腹膜の表面への腫瘍の連続的な浸潤を含む）。
N1 = 1～3個の所属リンパ節（リンパ節内の腫瘍は0.2mm以上）に転移を認めるか、または数にかかわらず、がん小胞巣を認め、認識可能なリンパ節にはいずれも転移を認めない。
-N1c = 所属リンパ節への転移を認めないが、漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲/直腸間膜組織内にがん小胞巣を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
IIIC T3-T4a、N2b、M0 T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。  
IIIC期の大腸がん；図は結腸/直腸の断面と3枚の差し込み図を示している。各差し込み図には、結腸/直腸の壁層：粘膜層、粘膜下層、筋層と漿膜が示されている。血管およびリンパ節も示されている。1枚目の差し込み図では、がんがすべての壁層、4つのリンパ節、および臓側腹膜にみられる。2枚目の差し込み図では、がんがすべての壁層および7つのリンパ節にみられる。3枚目の差し込み図では、がんがすべての壁層および2つのリンパ節にみられ、隣接臓器に拡がっている。

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T4 = 腫瘍が臓側腹膜に浸潤しているか、または隣接臓器または組織に浸潤または癒着している。
-T4a = 腫瘍が臓側腹膜を越えて浸潤している（腫瘍による肉眼的な腸穿孔および炎症領域を越えて臓側腹膜の表面への腫瘍の連続的な浸潤を含む）。
N2b = 7個以上の所属リンパ節に転移を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
T4a、N2a、M0 T4a = 腫瘍が臓側腹膜を越えて浸潤している（腫瘍による肉眼的な腸穿孔および炎症領域を越えて臓側腹膜の表面への腫瘍の連続的な浸潤を含む）。
N2a = 4～6個の所属リンパ節に転移を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
T4b、N1-N2、M0 T4b = 腫瘍が隣接臓器または組織に直接浸潤または癒着している。
N1 = 1～3個の所属リンパ節（リンパ節内の腫瘍は0.2mm以上）に転移を認めるか、または数にかかわらず、がん小胞巣を認め、認識可能なリンパ節にはいずれも転移を認めない。
-N1a = 1個の所属リンパ節に転移を認める。
-N1b = 2～3個の所属リンパ節に転移を認める。
-N1c = 所属リンパ節への転移を認めないが、漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲/直腸間膜組織内にがん小胞巣を認める。
N2 = 4個以上の所属リンパ節に転移を認める。
-N2a = 4～6個の所属リンパ節に転移を認める。
-N2b = 7個以上の所属リンパ節に転移を認める。
M0 = 画像検査などで遠隔転移を認めない；遠隔部位または臓器に腫瘍を認めない。（このカテゴリーは病理医によって割り当てられない。）
表5．TNM分類におけるIVA期、IVB期、およびIVC期の定義a
病期 TNM 定義 図
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Colon and rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp 251-74.
bT4における直接浸潤には、顕微鏡検査で確認される漿膜を貫通する直接進展の結果、他の臓器や大腸の他の部位に及ぶ浸潤（例、盲腸がんのS状結腸への浸潤）、または後腹膜または腹膜下のがんについては、固有筋層を越えた進展による他の臓器や組織への直接浸潤（すなわち、それぞれ、左腎または外側腹壁に浸潤した下行結腸後壁の腫瘍；または前立腺、精嚢、子宮頸部、または膣への浸潤を伴う中部または遠位直腸がん）が含まれる。
c肉眼的に他の臓器または組織に癒着する腫瘍は、cT4bと分類される。しかしながら、癒着部に顕微鏡的に腫瘍が認められない場合は、分類は壁浸潤の解剖学的深度に応じてpT1-4aとすべきである。VおよびL分類は、血管浸潤またはリンパ管浸潤の有無を同定するために使用すべきである一方、PN予後因子は神経周囲への浸潤に用いるべきである。
IVA すべてのT、すべてのN、M1a TX = 原発腫瘍の評価が不可能。  
IV期の直腸がん；図は遠隔リンパ節、肺、肝臓、腹壁、卵巣など、直腸がんが転移しうる身体の他の部位を示している。差し込み図は、がん細胞が直腸から血液またはリンパ系を介して身体の別の部位に拡がり、転移がんが形成されている様子を示す。

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T0 = 原発腫瘍を認めない。
Tis = 上皮内（in situ）がん、粘膜内がん（粘膜筋板を貫通していない粘膜固有層への浸潤）。
T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している（粘膜筋板を越えているが固有筋層には浸潤していない）。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
T4 = 腫瘍が臓側腹膜に浸潤しているか、または隣接臓器または組織に浸潤または癒着している。
-T4a = 腫瘍が臓側腹膜を越えて浸潤している（腫瘍による肉眼的な腸穿孔および炎症領域を越えて臓側腹膜の表面への腫瘍の連続的な浸潤を含む）。
-T4b = 腫瘍が隣接臓器または組織に直接浸潤または癒着している。
NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
N1 = 1～3個の所属リンパ節（リンパ節内の腫瘍は0.2mm以上）に転移を認めるか、または数にかかわらず、がん小胞巣を認め、認識可能なリンパ節にはいずれも転移を認めない。
-N1a = 1個の所属リンパ節に転移を認める。
-N1b = 2～3個の所属リンパ節に転移を認める。
-N1c = 所属リンパ節への転移を認めないが、漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲/直腸間膜組織内にがん小胞巣を認める。
N2 = 4個以上の所属リンパ節に転移を認める。
-N2a = 4～6個の所属リンパ節に転移を認める。
-N2b = 7個以上の所属リンパ節に転移を認める。
M1a = 腹膜転移を伴わず1つの部位または臓器への転移が確認される。
IVB すべてのT、すべてのN、M1b すべてのT = 上述のすべてのT、すべてのN、M1aのTNM病期グループのTの説明を参照のこと。
すべてのN = 上述のすべてのT、すべてのN、M1aのTNM病期グループのNの説明を参照のこと。
M1b = 腹膜転移を伴わず2つ以上の部位または臓器への転移が確認される。
IVC すべてのT、すべてのN、M1c すべてのT = 上述のすべてのT、すべてのN、M1aのTNM病期グループのTの説明を参照のこと。
すべてのN = 上述のすべてのT、すべてのN、M1aのTNM病期グループのNの説明を参照のこと。
M1c = 腹膜表面への転移が単独で、あるいは他の部位または臓器への転移とともに確認される。
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直腸がんに対する治療法選択肢の概要

局所再発リスクが高く、全体的な予後がより不良であるため、直腸がんの管理は結腸がんの管理とはいくぶん異なる。相違としては、外科技術、放射線療法の使用、および化学療法薬の投与方法が挙げられる。直腸がん手術の意図（すなわち、治癒か症状緩和か）の決定に加えて、正常な肛門括約筋、尿生殖器機能、および性機能の維持または修復に関係する治療の問題を考慮することが重要である。[ 1 ][ 2 ]

直腸がん管理のアプローチは多様式であり、胃腸病学、内科腫瘍学、外科腫瘍学、放射線腫瘍学、および放射線学における専門知識を有するがん専門医による集学的チームに関係する。

表6．0～III期直腸がんの標準治療法の選択肢
標準治療法の選択肢
0期直腸がん ポリープ切除術または手術
I期直腸がん 手術単独または手術と化学放射線療法との併用
II期およびIII期直腸がん 手術
術前化学放射線療法
短期コース術前放射線療法とその後の手術と化学療法
術後化学放射線療法
臨床的完全奏効者に対する一次化学放射線療法とその後の強化サーベイランス
表7．IV期および再発直腸がんの治療法選択肢
治療法選択肢
IV期および再発直腸がん 手術単独または手術と化学療法もしくは放射線療法との併用
第一選択の化学療法および標的療法
第二選択の化学療法
緩和療法
肝転移 手術
術前補助化学療法
局所アブレーション
補助化学療法
肝切除後の肝動注化学療法

一次治療としての外科療法

直腸がん患者に対する一次治療は、原発腫瘍の外科的切除である。治療のための外科的アプローチは、以下の状況により異なる：

外科的切除には以下の種類がある：[ 1 ][ 2 ][ 3 ]

浸潤がんを伴うポリープが、腫瘍が認められない切除断端で完全に切除可能で予後良好な組織学的特徴を有する特定の例（T1）では、ポリープ切除術単独が用いられることがある。[ 4 ][ 5 ]

臨床T1腫瘍の局所切除は適切に選択された患者には容認できる手術手技である。他のすべての腫瘍に対しては直腸間膜切除が選択すべき治療法である。T2腫瘍のきわめて限られた患者が局所切除の候補になりうる。適切な直腸間膜切除（中下部直腸腫瘍では直腸間膜全切除術、上部直腸腫瘍では腫瘍より少なくとも5cm下で直腸間膜を切除）による直腸切除後の局所制御の失敗率は4～8％であると報告されている。[ 6 ][ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ]

中部～上部直腸の進行がんを認める患者には、低位前方切除術に続く大腸吻合手術が選択すべき治療法であろう。しかしながら、根治的切除が適応となる局所進行直腸がんには、低位前方切除術による自律神経温存技術を用いた直腸間膜全切除術が腹会陰式直腸切除術よりも好まれる。[ 1 ][ 2 ]

直腸間膜切除が慎重に施行されれば、その後の局所再燃率が低いことから、研究者によっては補助放射線療法のルーチンの使用を疑問視する向きもある。初回の失敗は局所領域のみに多いので周術期の放射線療法の影響は直腸がんの方が結腸がんよりも大きい。[ 11 ]

化学放射線療法

術前化学放射線療法

術前化学放射線療法を使用する直腸がんのネオアジュバント療法は、II期およびIII期の患者に好ましい治療法選択肢である。しかし、II期またはIII期直腸がん患者に対する術後化学放射線療法も、依然として許容可能な選択肢である。[ 12 ][証拠レベル：1iA]

数件の研究の結果に基づいて、術前化学放射線療法は臨床病期T3-T4またはリンパ節転移陽性疾患（II/III期）を有する患者に対する標準治療となっている：

複数の第II相および第III相研究で、以下の術前化学放射線療法の有益性が調査された：[ 12 ]

術前化学放射線療法により10～25％の病理的完全奏効率が達成可能である。[ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ][ 21 ][ 22 ]しかしながら、術前放射線療法は手術単独と比較して合併症が多い；局所再発リスクがより低いがんを有する一部の患者は、手術と補助化学療法で十分に治療できる。[ 23 ][ 24 ][ 25 ][ 26 ]

（これらの研究に関する詳しい情報については、本要約のII期およびIII期直腸がんのセクションの術前化学放射線療法のセクションを参照のこと。）

術後化学放射線療法

術前化学放射線療法は現在、II期およびIII期直腸がんの標準治療である。しかし1990年以前に、以下の研究で、術後の集学的治療法が無病生存（DFS）および全生存（OS）の両方を増大させることが明らかになった。

  1. Gastrointestinal Tumor Study Group試験（GITSG-7175）。
  2. Mayo/North Central Cancer Treatment Group試験（NCCTG-794751）。
  3. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project試験（NSABP-R-01）。

これに引き続いて、放射線感受性を改善し、至適化学療法薬および薬物送達系を同定することで生存利益を増大する研究が試みられている。

フルオロウラシル（5-FU）：以下の数件の研究で、補助5-FUを至適送達する方法が検討された：

  1. Intergroupプロトコル86-47-51試験（MAYO-864751）。[ 27 ][証拠レベル：1iiA]
  2. Intergroup 0114試験（INT-0114[CLB-9081]）。[ 25 ][証拠レベル：1iiA]
  3. Intergroup 0144。[ 28 ]

（これらの研究結果に関する詳しい情報については、本要約のII期およびIII期直腸がんのセクションを参照のこと。）

臨床試験に登録しないII期またはIII期直腸がん患者に対して容認できる術後化学放射線療法は、放射線45～55Gyを骨盤照射する期間中に5-FUを持続注入し、続いてロイコボリン（LV）による調節を併用するまたは併用しない5-FUをボーラス投与する補助維持化学療法を4サイクル施行するものである。

NSABP-R-01試験で得られた知見は、手術単独と手術および術後化学療法または放射線療法の併用とを比較した。[ 29 ]後続のNSABP-R-02（NCT00410579）研究は、化学療法に術後放射線療法を追加することでR-01で報告された生存の優位性が高まるかどうかを検討した。[ 30 ][証拠レベル：1iiA]

NSABP-R-02研究では、放射線療法の追加により5年局所再発率が有意に減少した（化学療法と放射線療法の併用で8％ vs 化学療法単独で13％、P = 0.02）が、生存に関して有意な有益性は実証されなかった。60歳未満の患者および腹会陰式直腸切除術を施行した患者では、放射線療法によって生存率が改善したようであった。

この試験によって腫瘍学会では術後放射線療法の果たすべき役割に関する議論が始まったが、局所領域再発の合併症は重篤であるため、放射線療法を省くことは時期尚早と思われる。

化学療法レジメン

表8に、直腸がんの治療に用いられる化学療法レジメンを示す。

表8．直腸がん治療に用いられる薬物の組み合わせ
レジメン名 薬物の組み合わせ 用量
5-FU = フルオロウラシル；AIO = Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie；bid = 1日2回；IV = 静脈内；LV = ロイコボリン。
AIOつまりドイツAIO LVとしても知られている葉酸、5-FU、およびイリノテカン 1日目にイリノテカン（100mg/m2）およびLV（500mg/m2）を2時間点滴静注、その後5-FU（2,000mg/m2）IVボーラス、携帯型ポンプを用いて24時間かけて週1回×4回を1年（52週）投与。
CAPOX カペシタビンおよびオキサリプラチン 1～14日目にカペシタビン（1,000mg/m2）を1日2回 + 3週間ごとの1日目と8日目にオキサリプラチン（70mg/m2）を投与。
Douillard 葉酸、5-FU、およびイリノテカン 1日目にイリノテカン（180mg/m2）を2時間点滴静注し、1日目および2日目にLV（200mg/m2）を2時間点滴静注し、その後負荷用量の5-FU（400mg/m2）IVボーラス、続いて2週間ごとの1日目と2日目に5-FU（600mg/m2）を携帯型ポンプを用いて22時間かけて投与。
FOLFIRI LV、5-FU、およびイリノテカン 1日目にイリノテカン（180mg/m2）およびLV（400mg/m2）を2時間点滴静注、その後1日目に負荷用量の5-FU（400mg/m2）IVボーラス投与、続いて2週間ごとに5-FU（2,400～3,000mg/m2）を携帯型ポンプを用いて46時間かけて投与。
FOLFOX4 オキサリプラチン、LV、および5-FU 1日目にオキサリプラチン（85mg/m2）を2時間点滴静注し、1日目および2日目にLV（200mg/m2）を2時間点滴静注し、その後負荷用量の5-FU（400mg/m2）IVボーラス、続いて2週間ごとの1日目と2日目に5-FU（600mg/m2）を携帯型ポンプを用いて22時間かけて投与。
FOLFOX6 オキサリプラチン、LV、および5-FU 1日目にオキサリプラチン（85～100mg/m2）およびLV（400mg/m2）を2時間点滴静注、その後1日目に負荷用量の5-FU（400mg/m2）IVボーラス投与、続いて2週間ごとに5-FU（2,400～3,000mg/m2）を携帯型ポンプを用いて46時間かけて投与。
FOLFOXIRI イリノテカン、オキサリプラチン、LV、5-FU イリノテカン（165mg/m2）を60分間点滴静注し、続いてオキサリプラチン（85mg/m2）およびLV（200mg/m2）を同時に120分間点滴静注した後、5-FU（3,200mg/m2）を48時間持続注入。
FUFOX 5-FU、LV、およびオキサリプラチン 36日ごとの1日目、8日目、22日目、および29日目に、オキサリプラチン（50mg/m2） + LV（500mg/m2） + 5-FU（2,000mg/m2）を22時間持続注入。
FUOX 5-FU + オキサリプラチン 6週間ごとの1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、および36日目に5-FU（2,250mg/m2）を48時間持続注入 + 6週間ごとの1日目、15日目、および29日目にオキサリプラチン（85mg/m2）を投与。
IFL（またはSaltz） イリノテカン、5-FU、およびLV 6週間のうちの4週間にイリノテカン（125mg/m2） + 5-FU（500mg/m2）IVボーラス、およびLV（20mg/m2）IVボーラスを週1回投与。
XELOX カペシタビン + オキサリプラチン 経口カペシタビン（1,000mg/m2）を14日間1日2回 + 3週間ごとの1日目にオキサリプラチン（130mg/m2）を投与。

治療毒性

直腸がんに対する骨盤の放射線療法の急性副作用は主に消化管毒性の結果であり、自己限定性で、通常は治療完了の4～6週間以内に回復する。

より気がかりなのは、直腸がん治療後の晩期合併症の可能性である。直腸がんに対して侵襲的な外科的手技を受ける患者は、特に肛門括約筋の障害が認められる場合に慢性症状を有する可能性がある。[ 31 ]放射線療法で治療された患者では、外科的切除のみを受けた患者よりも慢性腸管機能不全、肛門直腸括約筋機能障害（括約筋が外科的に温存された場合）、および性機能障害が増加するようである。[ 24 ][ 32 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ]

術後に化学療法および放射線療法で治療した患者の解析から、こうした患者は外科切除のみを施行した患者よりも慢性腸管機能不全を来すことが多いと示唆されている。[ 38 ]コクランレビューでは、外科的合併症のほか、放射線療法と関連する晩期の直腸機能および性機能障害のリスク増加が強調されている。[ 31 ]

放射線療法計画ならびに手技の改善により、これらの急性および晩期治療関連合併症が最小限にとどめられるであろう。これらの技法には以下のものがある：[ 39 ][ 40 ][ 41 ][ 42 ][ 43 ]

米国における長期コースの化学放射線アプローチよりも、ヨーロッパでは、術前放射線療法を単独で1週間実施し（5Gy×5回の連日治療）、1週間後に手術を施行することが一般的である。この相違の理由の1つは、米国において1分割当たりに高線量の放射線を用いた場合の晩期合併症（晩期障害）の増加に対する懸念である。

ポーランドの研究では、長期コース術前化学放射線療法（50.4Gyを28分割で1日1回照射し、5-FU/LVを併用）と短期コース術前放射線療法（25Gyを5分割）に、316人の患者をランダムに割り付けた。[ 37 ]主要エンドポイントは括約筋温存であったが、2つの治療アプローチ間で晩期毒性に統計的有意差は認められなかった（長期コース7％ vs 短期コース10％）。注目すべきこととして、肛門括約筋および性機能に関するデータは報告されず、毒性は患者の報告ではなく、医師が決定していた。

術前と術後の補助化学放射線療法を比較する現在実施中の臨床試験によって、DFSおよびOSというきわめて従来型のエンドポイントに加えて、両アプローチが腸機能をはじめとする生活の質に関わる重要な問題（例、括約筋温存）に与える影響がさらに明らかになるはずである。

参考文献
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0期直腸がんの治療

0期直腸がんの標準治療法の選択肢

0期直腸がんまたは上皮内（in situ）がんは直腸の全病変の中で最も表在性のものであり、粘膜に限局しており、粘膜固有層への浸潤を認めない。

0期結腸がんの標準治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. ポリープ切除術または手術

ポリープ切除術または手術

0期直腸がん腫瘍には、局所切除術または単純ポリペクトミーが適応となることがある。[ 1 ]診察時の限局性の性質から、0期直腸がんの治癒率は高い。局所切除を施行できない大きな病変には、経肛門的または経仙骨的全層直腸壁切除を施行できることがある。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Bailey HR, Huval WV, Max E, et al.: Local excision of carcinoma of the rectum for cure. Surgery 111 (5): 555-61, 1992.[PUBMED Abstract]
I期直腸がんの治療

I期直腸がんの標準治療法の選択肢

I期腫瘍は粘膜から下の粘膜下（T1）または腸筋肉壁（T2）（ただし、越えてはいない）にまで拡がる。診察時の限局性の性質から、I期直腸がんの治癒率は高い。

I期結腸がんの標準治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 手術単独または手術と化学放射線療法との併用

手術単独または手術と化学放射線療法との併用

I期直腸がんの外科切除には、以下の3種類の選択肢がある：

病理学的にT1であると判定される腫瘍の患者には、術後療法は不要であると思われる。T2以上の腫瘍を有する患者は、その時点で約20％のリンパ節転移が認められる。放射線療法および化学療法または直腸の外科切除などの追加療法を検討すべきである。[ 3 ]組織学的所見が低分化である患者または局所切除後の切除断端が陽性の患者には、低位前方切除術または腹会陰式直腸切除術と最大外科病期に対する術後治療を検討できる。

T1およびT2腫瘍を認める患者には、術後化学放射線療法を併用するまたは併用しない局所切除と広範囲外科切除（低位前方切除術と腹会陰式直腸切除術）とを比較するランダム化試験は実施されていない。

証拠（手術）：

  1. Cancer and Leukemia Group Bの研究者は、歯状線から10cm以内に位置し、直径4cm以下で、直腸周囲の40％以下にしか及んでいないT1およびT2直腸腺がんを有する患者を、プロスペクティブ・プロトコル、CLB-8984に登録した。T1腫瘍の患者は手術後、追加の治療は受けなかった一方で、T2腫瘍の患者はEBRT（30回分割で54Gy、5日/週）および5-FU（放射線療法の1～2日目および29～31日目に500mg/m2）で治療された。[ 4 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Bailey HR, Huval WV, Max E, et al.: Local excision of carcinoma of the rectum for cure. Surgery 111 (5): 555-61, 1992.[PUBMED Abstract]
  2. Benson R, Wong CS, Cummings BJ, et al.: Local excision and postoperative radiotherapy for distal rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (5): 1309-16, 2001.[PUBMED Abstract]
  3. Sitzler PJ, Seow-Choen F, Ho YH, et al.: Lymph node involvement and tumor depth in rectal cancers: an analysis of 805 patients. Dis Colon Rectum 40 (12): 1472-6, 1997.[PUBMED Abstract]
  4. Steele GD, Herndon JE, Bleday R, et al.: Sphincter-sparing treatment for distal rectal adenocarcinoma. Ann Surg Oncol 6 (5): 433-41, 1999 Jul-Aug.[PUBMED Abstract]
II期およびIII期直腸がんの治療

II期およびIII期直腸がんの標準治療法の選択肢

II期およびIII期結腸がんの標準治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 手術。
  2. 術前化学放射線療法。
  3. 短期コース術前放射線療法とその後の手術と化学療法。
  4. 術後化学放射線療法。
  5. 臨床的完全奏効者に対する一次化学放射線療法とその後の強化サーベイランス。

手術

低位前方切除術または腹会陰式直腸切除術のいずれかを用いる直腸間膜全切除術は通常、II期またはIII期直腸がんに対して化学放射線療法の前または後に施行される。

複数のレトロスペクティブ研究により、病理学的にT3、N0の疾患と判定され、手術を受けたが追加療法を受けなかった一部の患者では、局所および全身再発リスクがきわめて低いことが明らかにされた。[ 1 ]

術前化学放射線療法

数件の研究の結果に基づいて、術前化学放射線療法は臨床病期T3またはT4あるいはリンパ節転移陽性疾患を有する患者に対する標準治療となっている。

証拠（術前化学放射線療法）：

  1. ドイツのRectal Cancer Study Group（CAO/ARO/AIO-94 [Working Group of Surgical Oncology/Working Group of Radiation Oncology/Working Group of Medical Oncology of the Germany Cancer Society]）では、超音波による病期判定でT3またはT4あるいはリンパ節転移陽性の直腸がん患者823人を対象に、術前化学放射線療法または術後化学放射線療法（腫瘍および骨盤リンパ節に対して50.4Gyを28分割で1日1回照射するとともに、放射線療法の第1週と第5週の各5日間に持続点滴でフルオロウラシル[5-FU] 1,000mg/m2を投与）のいずれかにランダムに割り付けた。[ 2 ][証拠レベル：1iA]患者全員が直腸間膜全切除術を受け、5-FUをベースにした化学療法を追加で4サイクル受けた。
  2. NSABP R-03（NCT00410579）試験でも、臨床病期がT3またはT4あるいはリンパ節転移陽性の直腸がん患者を対象に、術前 vs 術後化学放射線療法が同様に比較された。化学療法では5-FU/ロイコボリン（LV）が投与され、45Gyの25分割と5.4Gyのブースト照射が併用された。予定のサンプルサイズは患者900人であったが、登録者数が伸びなかったため、267人の患者で研究は早期に中止された。[ 4 ][証拠レベル：1iiA]

短期コース術前放射線療法とその後の手術と化学療法

短期コース術前放射線療法の使用は、欧州の一部およびオーストラリアで標準アプローチとなっている。

証拠（短期コース術前放射線療法）：

  1. Swedish Rectal Cancer Trial（NCT00337545）におけるランダム化研究では、短期コース放射線療法の使用が評価された。[ 5 ][証拠レベル：1iiA]この試験では、80歳未満のI期からIII期の切除可能な直腸腺がん患者1,168人が、術前放射線療法（25Gyを5分割で照射）群または即時手術施行群にランダムに割り付けられた。患者に対して補助化学療法は実施しなかった。

    その後、Polish Rectal TrialおよびTrans-Tasman Radiation Oncology Group（TROG）で、5-FUを投与する標準の長期コース化学放射線療法と、短期コース術前放射線療法が比較された。

  2. Polish Rectal Trialでは、臨床病期がT3またはT4の直腸がん患者312人を対象に、術前放射線療法（25Gyを5分割で照射）を施行した後、7日以内に直腸間膜全切除術を施行し、補助5-FU/LVを6ヵ月実施する群、または術前化学放射線療法（50.4Gyを28分割で照射し、同時に5-FU/LVをボーラス投与）を実施した後、放射線療法完了から4～6週間で直腸間膜全切除術を施行し、補助5-FU/LVを4ヵ月施行する群にランダムに割り付けた。[ 6 ]本研究の主要エンドポイントは、80％の検出力で肛門括約筋温存率における15％以上の差を検出することであった。
  3. TROG試験（TROG 01.04[NCT00145769]）では、超音波または磁気共鳴画像法（MRI）による病期判定で肛門縁から測定して12cm以内にあるT3、N0～N2、M0の直腸腺がん患者326人を対象に、短期コース放射線療法（25Gyを5分割で照射）から3～7日後に手術を施行する群、または長期コース化学放射線療法（50.4Gyを28分割で照射すると同時に5-FUを持続点滴）から4～6週間後に手術を施行する群にランダムに割り付けた。手術後のすべての患者に対して、補助化学療法（5-FU/LV）を実施した。本試験は、検出力を80％として、有意レベル5％の両側検定で3年後の局所再発における10％の差を検出するようデザインされた。[ 7 ]
  4. 英国医学研究審議会およびカナダ国立がん研究所（NCIカナダ）は短期コースの経験を積み、ランダム化研究（MRC CR07およびNCIC-CTG C016[NCT00003422]）を実施し、短期コース術前放射線療法と選択的な術後化学放射線療法を比較した。[ 8 ]本試験では、肛門縁から測定して15cm以内にある切除可能な直腸腺がん患者1,350人を80の施設から登録し、ランダムに割り付けた。注意すべき点として、骨盤MRIまたは超音波は必須ではなかった。短期コース放射線療法にランダムに割り付けた患者では、25Gyを5分割で照射した後に直腸間膜全切除術を施行し、続いてリンパ節および切除断端状態に関する地域センターのポリシーに従って補助化学療法を実施した。選択的な術後化学放射線療法にランダムに割り付けた患者では、直ちに手術を施行した後、周囲切除断端が1mm以下であれば、術後化学放射線療法（45Gyを25分割で照射すると同時に5-FUを投与）を実施した。選択的な化学放射線療法を受ける群に対する補助化学療法も、リンパ節および切除断端状態に関する地域の標準を基に実施した。[ 8 ]

以上を合わせると、これらの研究により、II期またはIII期の直腸腺がん患者では、短期コース術前放射線療法と長期コース術前化学放射線療法はいずれも妥当な治療戦略であることが実証される。

術後化学放射線療法

術後療法レジメンの開発における進歩は、全身化学療法と放射線療法を併用して、両治療方法の手技を再検討することに関係している。II期およびIII期直腸がんに対する術後放射線療法および5-FUをベースにした化学療法の効力は、以下の研究による一連のプロスペクティブ・ランダム化臨床試験によって確立された。[ 9 ][ 10 ][ 11 ][証拠レベル：1iiA]

こうした研究により、外科的切除後に放射線療法と化学療法とを併用すれば、DFS期間およびOSとも増大することが実証された。これらの試験結果が1990年に発表された後、米国国立がん研究所後援のConsensus Development Conference（コンセンサス開発会議）で、専門家はII期およびIII期の直腸がん患者に対して術後の集学的治療法による治療を推奨した。[ 12 ]それ以降、術前化学放射線療法が標準治療となっているものの、術後化学放射線療法も依然として容認できる選択肢である。（詳しい情報については、本要約の術前化学放射線療法に関するセクションを参照のこと。）

追加の証拠（術後化学放射線療法）：

  1. Intergroupプロトコル86-47-51（MAYO-864751）では、5-FU持続注入（放射線療法施行中の全期間にわたって225mg/m2/日）と5-FUボーラス投与（放射線療法の第1週および第5週に3日連続で500mg/m2/日）が比較された。[ 13 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 3群のランダム化試験により、補助化学療法で標準的な6サイクルのコース全体にわたって5-FUを持続注入する方が、骨盤放射線療法中にのみ5-FUを持続注入するより有効かどうかを検討した。追跡期間中央値は5.7年であった。[ 14 ]
    1. 治療群1は放射線療法の前（500mg/m2/日）と後（450mg/m2/日）に2サイクルの5日間5-FUボーラス投与を受け、放射線療法中は5-FUを長時間静脈注入（225mg/m2/日）された。
    2. 治療群2は放射線療法の前（300mg/m2/日、42日間）と後（300mg/m2/日、56日間）、および放射線療法中（225mg/m2/日）に5-FU持続注入を受けた。
    3. 治療群3は放射線療法の前（5-FU、425mg/m2/日；LV、20mg/m2/日）と後（5-FU、380mg/m2/日；LV、20mg/m2/日）に2サイクルの5日間5-FU/LVボーラス投与を受け、放射線療法中は5-FU/LV（5-FU、400mg/m2/日；LV、20mg/m2/日；28日ごとの1～4日目）をボーラス投与された。放射線療法前後の14日ごとに3日間サイクルでレバミゾール（150mg/日）が投与された。
  3. Intergroup trial 0114（INT-0114）の最終研究結果では、II期およびIII期直腸がんの患者に対して術後に5-FUを投与し、これにLVまたはレバミゾールあるいはその両者を追加して中央値で7.4年追跡したが、生存または局所制御に対する便益は示されなかった。[ 15 ][証拠レベル：1iiA]
  4. 臨床試験に登録した3,791人の患者を対象としたプール解析により、T3、N0の疾患の患者について、手術 + 化学療法による5年OS率（84％）は、手術 + 放射線およびボーラス化学療法（OS、76％）または手術 + 放射線療法および長時間持続注入化学療法（OS、80％）で治療された患者の生存率と比較して良好であったことが実証された。[ 16 ]

化学療法レジメン

多くの学術腫瘍医が、直腸がんにおける補助化学療法にLV/5-FU/オキサリプラチン（FOLFOX）を標準療法として検討するよう示唆している。しかしながら、直腸がんにおいてこの検討を支持するデータは存在しない。FOLFOXは、直腸がんにおける補助化学療法を評価する最新のIntergroup研究において標準治療群となっている。Eastern Cooperative Oncology Group試験（ECOG-E5202 [NCT00217737]）では、術前または術後化学放射線療法を受けたII期またはIII期の直腸がん患者を、FOLFOXの6ヵ月の治療でベバシズマブを併用する群または併用しない群にランダムに割り付けたが、登録者数が増えなかったため中止され、有効性データは利用できない。

術前のオキサリプラチンと化学放射線療法の併用

オキサリプラチンは、前臨床モデルで放射線増感作用を有することも示されている。[ 17 ]オキサリプラチンとフルオロピリミジンをベースにした化学放射線療法とを併用した第II相研究では、14～30％の病理学的完全奏効率が報告されている。[ 18 ][ 19 ][ 20 ][ 21 ][ 22 ]複数の研究から得られたデータにより、無遠隔転移生存、DFS、OSなどのエンドポイントと病理学的完全奏効との相関が実証されている。[ 23 ][ 24 ][ 25 ]

現在のところ、直腸がん患者の治療においてオキサリプラチンと放射線療法を試験以外の状況で同時に使用する意味はない。

証拠（術前のオキサリプラチンと化学放射線療法の併用）：

  1. ACCORD 12/0405-Prodige 2（NCT00227747）試験では、臨床病期T2もしくはT3または切除可能なT4で、直腸指診で触知可能な直腸がん患者598人を対象に、術前放射線療法（45Gyを5週間で25分割）にカペシタビン（800mg/m2の1日2回投与を7日ごとに5回）を併用する群またはより高い線量の放射線（50Gyを5週間で25分割）と同用量のカペシタビンおよびオキサリプラチン（50mg/m2の週1回投与）を併用する群にランダムに割り付けた。直腸間膜全切除術が、化学放射線療法の完了後、中央値で6週間経過時に両群の98％に実施された。[ 26 ]
  2. STAR-01試験でも同様に、局所進行直腸がんに対して5-FU化学放射線療法と併用するオキサリプラチンの役割が調査された。[ 27 ][証拠レベル：1iiA]このイタリアの研究では、中部～下部直腸の臨床病期T3またはT4および/または臨床N1～N2の切除可能な局所進行腺がんを有する患者747人が、5-FU持続注入と放射線療法の併用を受ける群または同じレジメンにオキサリプラチン（60mg/m2）を併用する群にランダムに割り付けられた。主要エンドポイントはOSであったが、プロトコルで予定されていた術前補助療法への反応の解析が予備的に報告されている。
  3. NSABP-R-04（NCT00058474）試験では、肛門縁から12cm以内にある臨床病期T3もしくはT4または臨床的リンパ節転移陽性腺がんの患者1,608人を対象に、2×2要因デザインを用いて以下の4つの治療群の1つにランダムに割り付けた：
    1. 放射線療法と併用する5-FUの静脈内（IV）持続注入。
    2. 放射線療法と併用するカペシタビン。
    3. 放射線療法と併用する5-FUのIV持続注入 + 毎週のオキサリプラチン。
    4. 放射線療法と併用するカペシタビン + 毎週のオキサリプラチン。

    この研究の主目的は局所領域の疾患制御である。[ 28 ][証拠レベル：1iiD]2011年の米国臨床腫瘍学会の年次総会において、以下の内容を示す予備的結果が要約形式で報告された：

  4. ドイツのCAO/ARO/AIO-04試験では、肛門縁から12cm以内にある臨床病期T3またはT4あるいは臨床的リンパ節転移陽性腺がんの患者1,236人が、5-FU（1週目と5週目）と同時使用する化学放射線療法を受ける群、または5-FU連日（250mg/m2）およびオキサリプラチン（50mg/m2）と同時使用する化学放射線療法を受ける群にランダムに割り付けられた。[ 29 ][証拠レベル：1iiD]

術後オキサリプラチンを含むレジメン

数件の研究の結果によると、放射線増感剤としてのオキサリプラチンは原発腫瘍の反応に関して有益性を付加しないばかりか、治療関連の急性毒性の増加と関連している。II期およびIII期直腸がんの術後管理に使用する補助5-FU/LVにオキサリプラチンを追加するかどうかについては、現在も議論が続けられている。現在、直腸がんの補助療法におけるオキサリプラチンの使用を支持するランダム化第III相研究は存在しない。しかし、結腸がんの補助療法に使用する5-FU/LVへのオキサリプラチンの追加は、現在、標準療法と考えられている。

証拠（術後オキサリプラチン）：

  1. 結腸がん補助療法におけるオキサリプラチン/5-フルオロウラシル/LVの国際多施設ランダム化研究（MOSAIC：Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer）において、FOLFOX4（LV 200mg/m2を2時間持続注入後、5-FU 400mg/m2をボーラス投与、続いて14日ごとに2日連続で5-FU 600mg/m2の22時間持続注入を12サイクル実施 + 1日目にLVと同時にオキサリプラチン85mg/m2を2時間持続注入）の毒性作用と効力が、オキサリプラチンを併用せず、6ヵ月間投与する同じ5-FU/LVレジメンと比較された。試験の各治療群の患者数は1,123人であった。[ 30 ]
    1. 37ヵ月追跡した研究の予備的結果から、FOLFOX4を支持する3年DFSの有意な改善が実証された（77.8％ vs 72.9％；P = 0.01）。最初の報告時にOSにおける差は認められなかった。[ 31 ][証拠レベル：1iiDii]
    2. 6年経過時の追加の追跡で、研究に登録したすべての患者（II期およびIII期の両者）でOSに有意差は認められないことが示された（OS、FOLFOX4群で78.5％ vs 5-FU/LV群で76.0％；HR、0.84；95％CI、0.71-1.00）。
  2. 終了済みのNSABP-C-07研究の結果は、MOSAIC試験の結果を確認し、拡大する。[ 32 ]NSABP C-07では、II期またはIII期結腸または直腸がん患者2,492人が、FLOX（各8週間の治療サイクルの1日目、15日目、および29日目にオキサリプラチン85mg/m2を2時間静脈内注入に続いて、1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、および36日目にLV500mg/m2の2時間静脈内注入 + LV注入開始から1時間後に5-FU 500mg/m2をボーラス投与の後、2週間休薬するサイクルを計3サイクル[24週間]）またはオキサリプラチンを併用しない同じ化学療法（Roswell Parkレジメン）のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。

これらの結腸がん試験の結果を直腸がん患者の管理に適用できるかどうかは不明である。現在、直腸がん患者の補助療法としてFOLFOXをルーチン投与する治療法を支持するランダム化第III相研究は存在しない。

臨床的完全奏効者に対する一次化学放射線療法とその後の強化サーベイランス

直腸がんで術前化学放射線療法が登場して以来、標準アプローチは、腹会陰式直腸切断術または腹腔鏡下手術のいずれかによる根治的な外科的切除を推奨することとされている。ほとんどのシリーズで、長期コースの化学放射線療法後、画像検査、直腸診、またはS状結腸鏡による直視検査によって、がん残存の徴候が認められない臨床的完全奏効に10～20％の患者が達する。個人的または医学的理由で手術を受けなかったほとんどの患者が局所および/または全身再発を経験すると長い間考えられていた。しかしながら、術前化学放射線療法とその後の根治手術で病理学的完全奏効が得られた患者は、病理学的完全奏効が得られなかった患者よりDFSが良好であることが明らかになった。[ 33 ]

いくつかの単一施設研究で、臨床的完全奏効が得られたほとんどの患者は手術なしで直腸がんが治癒すること、および局所再発を経験するほとんどの患者は、再発の時点で外科的切除（腹会陰式直腸切断術または腹腔鏡下手術）により治療可能であることを実証することによって、この標準治療が検討されている。[ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ]これらの施設内シリーズは、少ない症例数および固有の選択バイアスがネックになっている。

証拠（臨床的完全奏効者に対する一次化学放射線療法とその後の強化サーベイランス）：

  1. 英国の研究者は、Oncological Outcomes after Clinical Complete Response in Patients with Rectal Cancer試験を実施した。[ 38 ]これは、傾向スコアをマッチさせたコホート解析であった。マンチェスターの三次医療センターで、術前化学放射線療法で臨床的完全奏効になった後に2011年から2013年まで注意深い経過観察を選択した患者228人とともに、3つの隣接医療センターのレジストリーから2005年に開始した化学放射線療法後に注意深い経過観察を選択した患者98人が併合された。臨床的完全奏効は、同時化学放射線療法完了から8週間以上後に実施した直腸指診および内視鏡検査で直腸内に潰瘍、狭窄、または腫瘤が残存しない状態とみなされた。臨床検査または内視鏡検査で臨床的完全奏効と一致する唯一の陽性所見は、粘膜の白化および末梢血管拡張であった。臨床的完全奏効の分類には、直腸間膜および骨盤部の正常な放射線学的画像が必要であった。臨床的完全奏効者（n = 129）と同様な治療で完全切除手術を受けた患者コホート（n = 228）が比較された。手術を受けたすべての患者と比較して、観察と待機を選択した患者は、T期およびN期が初期で、低分化である可能性が低い腫瘍を有していた。

    観察と待機により管理した患者は、外来での直腸指診；MRI（最初の2年間で4～6ヵ月ごと）；麻酔下での検査または内視鏡検査；胸部、腹部、および骨盤部のコンピュータ断層撮影スキャン；ならびに最初の2年間で2回以上のがん胎児性抗原の測定からなるより強力なフォローアッププロトコルを受けた。至適なフォローアップは決定されていない。

    治療で臨床的完全奏効が得られた患者では、即時外科的切除の代わりに強化サーベイランスによる観察と待機アプローチを考慮することが理にかなっている。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
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IV期および再発直腸がんの治療

進行または再発直腸がん患者の治療はがんの位置に左右される。

転移性および再発直腸がん

IV期および再発直腸がんの標準治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 手術単独または手術と化学療法もしくは放射線療法との併用。
  2. 第一選択の化学療法および標的療法。
  3. 第二選択の化学療法。
  4. 緩和療法。

手術単独または手術と化学療法もしくは放射線療法との併用

局所再発、肝のみへの転移病変、または肺のみへの転移病変を認める患者に対しては、実行可能であれば外科的切除が唯一治癒の可能性がある治療である。[ 1 ]限局的な肺転移を認める患者、および肺と肝の両方に転移が認められる患者も外科的切除を考慮でき、十分選択された患者では5年生存も期待できる。[ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]再発と関連する水腎症が認められる場合には、根治目的の外科手術は禁忌であると思われる。[ 6 ]

局所に再発をみた直腸がんは切除可能であり、特に前回の手術が不十分な場合には切除可能である。治癒を目的とする初回切除を施行した後に局所再発のみを認めた患者に対しては、再び低位前方切除術および結腸肛門吻合術、腹会陰式直腸切断術のほか、後方骨盤内臓器摘除術または骨盤内臓器全摘除術による積極的な局所療法を施行することによって、長期無病生存を得ることができる。[ 7 ][ 8 ]

局所進行性の骨盤再発（骨盤側壁、仙骨、および/または隣接臓器への浸潤）を認める患者のうち、これまでに放射線照射を施行していない患者には、導入化学放射線療法を行えば切除の可能性が増して肛門括約筋温存につながる。[ 9 ][ 10 ]以前に外照射療法を受けた患者への術中放射線療法は、許容できる合併症の範囲内で局所再発病変を有する患者の局所制御を改善するであろう。[ 11 ]

第一選択の化学療法および標的療法

転移性大腸がんに活性を有し、それらの患者に対して単独で使用または他の薬剤と併用される、米国食品医薬品局（FDA）承認済みの薬物には以下ものがある：

5-FU

5-FUが唯一の活性のある化学療法薬であった時代に実施された、局所的進行、切除不能、または転移病変を有する患者を対象とした試験により、化学療法を受けた患者では、最適な支持療法と比較して、部分奏効率が高く、無増悪期間（TTP）が延長するほか[ 12 ][ 13 ]、生存率および生活の質が改善されることが実証された。[ 14 ][ 15 ][ 16 ]数件の試験では、異なる投与量と投与スケジュールを用いて種々の5-FU/LVレジメンの活性と毒性作用が解析され、生存期間中央値について約12ヵ月の範囲と本質的に同等な結果が明らかにされている。[ 17 ]

イリノテカンおよびオキサリプラチン

転移性大腸がん患者を対象とした3件のランダム化研究により、イリノテカンまたはオキサリプラチンを5-FU/LVと併用した際に、奏効率、無増悪生存（PFS）、および全生存（OS）の改善が実証された。[ 18 ][ 19 ][ 20 ]

証拠（イリノテカン vs オキサリプラチン）：

  1. グループ間共同研究（NCCTG-N9741[NCT00003594]）では、転移性大腸がん患者に対する第一選択治療についてイリノテカン/5-FU/LV（IFL）とオキサリプラチン/LV/5-FU（FOLFOX4）が比較された。[ 21 ][証拠レベル：1iiA]
  2. その後、2件の研究でFOLFOXとLV/5-FU/イリノテカン（FOLFIRI）が比較され、患者はそれぞれの第一選択治療で増悪した場合にはもう一方のレジメンへのクロスオーバーが許可された。[ 22 ][ 23 ][証拠レベル：1iiDiii]
  3. Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar-Celecoxib（BICC-C[NCT00094965]）試験では、未治療の転移性大腸がん患者においてイリノテカンをベースにしたいくつかの異なるレジメンが評価された：FOLFIRI、イリノテカン + ボーラス5-FU/LV（mIFL）、およびカペシタビン/イリノテカン（CAPIRI）。[ 24 ]この研究では430人の患者をランダムに割り付けたが、登録者数が伸びず早期に中止された。

これらの研究の発表以来、FOLFOXまたはFOLFIRIのいずれかの使用は、転移性大腸がん患者に対する第一選択治療として許容可能と考えられている。しかし、転移性大腸がんの第一選択治療としてイリノテカンをベースにしたレジメンを用いる場合には、FOLFIRIが好ましい。[ 24 ][証拠レベル：1iiDiii]

カペシタビン

多剤化学療法の出現前の2件のランダム化研究では、カペシタビンが5-FU/LVのMayo Clinicレジメンと比較して同等の効力をもたらしたことが実証された。[ 25 ][ 26 ][証拠レベル：1iiA]

複数の第III相ランダム化試験で、5-FU持続注入に取って代わるカペシタビンの同等性が扱われている。2件の第III相研究で、カペシタビン/オキサリプラチン（CAPOX） vs 5-FU/オキサリプラチンレジメン（FUOXまたはFUFOX）が評価された。[ 27 ][ 28 ]

証拠（オキサリプラチン vs カペシタビン）：

  1. Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie（AIO）Colorectal Study Groupでは、474人の患者をCAPOXまたはFUFOXのいずれかにランダムに割り付けた。
  2. スペインのCooperative Groupでは348人の患者をCAPOXまたはFUOXにランダムに割り付けた。[ 27 ][証拠レベル：1iiDiii]

転移性大腸がんの第一選択治療としてオキサリプラチンをベースにしたレジメンを用いる場合には、CAPOXレジメンは5-FU/オキサリプラチンレジメンに対して劣っていない。

ベバシズマブ

ベバシズマブは転移性大腸がんの第一選択治療を受ける患者に対し、FOLFIRIまたはFOLFOXの両方に無理なく追加できる。現在のところ、第一選択のベバシズマブレジメンで増悪した後、第二または第三選択治療においてベバシズマブを継続して使用することで生存期間が延長するかどうかを評価したランダム化比較研究で、完了しているものはない。

証拠（ベバシズマブ）：

  1. ベバシズマブの承認後、BICC-C試験が修正され、追加で117人の患者がFOLFIRI/ベバシズマブまたはmIFL/ベバシズマブを受ける群にランダムに割り付けられた。[ 24 ]
  2. Hurwitz研究で、未治療の転移性大腸がん患者がIFLまたはIFL/ベバシズマブのいずれかにランダムに割り付けられた。[ 29 ]
  3. 直接のデータは不足しているものの、標準の実践ではNCCTG-N9741の結果を受けて、標準の第一選択レジメンとしてFOLFOXにベバシズマブが追加された。[ 21 ]その後、1件の第III相ランダム化研究において、未治療のIV期大腸がん患者1,401人が2X2要因デザインを用いてCAPOX vs FOLFOX4、続いてベバシズマブ vs プラセボにランダムに割り付けられた。PFSが主要エンドポイントであった。[ 30 ][証拠レベル：1iiDiii]
  4. Eastern Cooperative Oncology Groupの研究者らは、5-FU/LVとイリノテカンの併用で増悪した患者をFOLFOXまたはFOLFOX/ベバシズマブの併用のいずれかにランダムに割り付けた。

FOLFOXIRI

証拠（FOLFOXIRI）：

  1. 未治療の転移性大腸がん患者508人の第III相ランダム化研究で、FOLFOXIRIとベバシズマブの併用が、FOLFIRIとベバシズマブの併用と比較された。[ 33 ]

セツキシマブ

セツキシマブはEGFRに対する部分的にヒト化されたモノクローナル抗体である。重要なことに、KRAS変異腫瘍を有する患者では、ベバシズマブを含む多剤化学療法レジメンにセツキシマブを追加すると、治療成績がより不良となる場合がある。

証拠（セツキシマブ）：

  1. イリノテカンを含むレジメンで増悪した患者に対して、セツキシマブまたはイリノテカン/セツキシマブを使用した1件の第II相ランダム化研究が実施された。[ 34 ][証拠レベル：3iiiDiv]
  2. Crystal Study（EMR 62202-013 [NCT00154102]）では、IV期大腸がん患者1,198人がセツキシマブを併用するまたは併用しないFOLFIRIにランダムに割り付けられた。[ 35 ][証拠レベル：1iiDii]
  3. 1件のランダム化試験において、転移性大腸がん患者がセツキシマブを併用するまたは併用しないカペシタビン/オキサリプラチン/ベバシズマブを受けた。[ 36 ][証拠レベル：1iiDiii]
  4. 英国医学研究審議会（MRC）のUKM-MRC-COIN-CR10（[NCT00182715]またはCOIN）試験ではKRAS野生型腫瘍の患者に対する第一選択治療において、フルオロピリミジンとオキサリプラチンの併用化学療法へのセツキシマブの追加は有益であるかどうかという疑問に対する解答が探求された。[ 37 ][ 38 ]さらに、MRCでは、化学療法の間欠的注入 vs 持続注入の効果を評価するよう試みられた。1,630人の患者が以下の3つの治療群にランダムに割り付けられた：

    治療群AとBおよび治療群AとC間の比較が解析され、別々に発表された。[ 37 ][ 38 ]

    1. KRAS野生型腫瘍の患者（治療群A、n = 367；治療群B、n = 362）では、治療群間でOSに差はみられなかった（生存期間中央値、対照群の17.9ヵ月[四分位範囲（IQR）、10.3-29.2] vs セツキシマブ群の17.0ヵ月[IQR、9.4-30.1]；HR、1.04；95％CI、0.87-1.23；P = 0.67）。同様に、PFSへの効果も認められなかった（対照群の8.6ヵ月[IQR、5.0-12.5] vs セツキシマブ群の8.6ヵ月[IQR、5.1-13.8]；HR、0.96；95％CI、0.82-1.12、P = 0.60）。[ 37 ][ 38 ][証拠レベル：1iiA]
    2. セツキシマブを追加しても利益が得られない理由は不明である。サブセット分析では、カペシタビンの使用が不良な治療成績と関連していたことが示唆されており、セツキシマブで治療された患者に対して第二選択治療でカペシタビンが使用されることは少なかった。
    3. 持続注入で治療された患者（治療群A）と間欠的注入で治療された患者（治療群C）とで差は認められなかった。
    4. 両解析のHRに対する信頼区間の上限値は予め定義された非劣性境界を超えていた。化学療法の間欠的注入は非劣性とは考えられなかった一方で、患者の治療成績における臨床的に有意でない差が存在すると考えられた。

アフリベルセプト

アフリベルセプトは新たな抗VEGF分子で、転移性大腸がん患者における第二選択療法の一構成要素として評価されている。

証拠（アフリベルセプト）：

  1. 1件の試験において、1,226人の患者がFOLFIRIと併用する2週間ごとのアフリベルセプト（4mg/kg 静脈内）投与またはプラセボ投与にランダムに割り付けられた。[ 39 ][証拠レベル：1A]

ラムシルマブ

ラムシルマブは、血管内皮増殖因子受容体-2（VEGFR-2）に結合する完全ヒト化モノクローナル抗体である。

証拠（ラムシルマブ）：

  1. ランダム化非盲検第III相RAISE（NCT01183780）研究では、IV期大腸がんで第一選択化学療法中に進行した患者1,072人が、ラムシルマブ（8mg/kg）を併用するまたは併用しないFOLFIRIにランダムに割り付けられた。[ 40 ][証拠レベル：1iiA]

パニツムマブ

パニツムマブはEGFRに対する、完全にヒト化されたモノクローナル抗体である。FDAは化学療法抵抗性の転移性大腸がん患者におけるパニツムマブの使用を承認した。[ 41 ]複数の臨床試験で、パニツムマブは単剤または併用療法における効力を実証しており、PFSおよびOSに対する効果はセツキシマブと一致していた。一貫したクラス効果があるように思われる。

証拠（パニツムマブ）：

  1. 第III相試験において、化学療法抵抗性大腸がん患者がパニツムマブまたは最適な支持療法のいずれかにランダムに割り付けられた。[ 41 ][証拠レベル：1iiDiii]
  2. Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy（PRIME[NCT00364013]）研究では、1,183人の患者を対象に、転移性大腸がんに対する第一選択治療として、FOLFOX4にパニツムマブを併用する群または併用しない群にランダムに割り付けた。この研究は、KRAS野生型腫瘍の患者とKRAS変異腫瘍の患者を別々に扱うため、サンプルサイズを拡大するよう修正された。[ 42 ][証拠レベル：1iiDiii]
    1. KRAS野生型腫瘍の患者について、パニツムマブ/FOLFOX4を投与された群では、FOLFOX4単独投与の群と比べてPFSにおける統計的に有意な改善が観察された（HR、0.80；95％CI、0.66-0.97；層別ログランク検定でP = 0.02）。
    2. PFS期間中央値は、パニツムマブ/FOLFOX4を投与された患者で9.6ヵ月（95％CI、9.2-11.1ヵ月）およびFOLFOX4単独を投与された患者で8.0ヵ月（95％CI、7.5-9.3ヵ月）であった。治療群間でOSにおける有意差は認められなかった（HR、0.83；95％CI、0.67-1.02；P = 0.072）。
    3. KRAS変異腫瘍の患者では、パニツムマブの追加によりPFSが悪化した（HR、1.29；95％CI、1.04-1.62；層別ログランク検定でP = 0.02）。
    4. その後のレトロスペクティブ解析では、他のKRASおよびBRAFの変異に対して、野生型KRASのエクソン2野生型状態の患者が評価された。[ 43 ][証拠レベル：3iiiA]
  3. 同様に、KRAS変異について非選択の転移性直腸がん患者では、FOLFOX/ベバシズマブレジメンにパニツムマブを追加すると、FOLFOX/ベバシズマブのみのレジメンと比較して、PFS（11.4ヵ月 vs 10.0ヵ月；HR、1.27；95％CI、1.06-1.52）および毒性が悪化した。[ 44 ][証拠レベル：1iiDiii]
  4. 別の研究（NCT00339183）では、既にフルオロピリミジンレジメンを受けていた転移性大腸がん患者が、FOLFIRIまたはFOLFIRI/パニツムマブのいずれかにランダムに割り付けられた。[ 45 ][証拠レベル：1iiDiii]
    1. 事後解析では、KRAS野生型腫瘍の患者がPFSの統計的に有意な優位性を経験した（HR、0.73；95％CI、0.59-0.90；層別ログランク検定でP = 0.004）。
    2. OSにおける有意差は認められなかった。OS期間中央値は、FOLFIRI/パニツムマブ群で14.5ヵ月vs FOLFIRI単独群で12.5ヵ月であった。
    3. KRAS変異腫瘍の患者では、パニツムマブの追加による利益を受けられなかった。

第一選択化学療法と併用する抗EGFR抗体 vs 抗VEGF抗体

IV期大腸がん患者の管理において、KRAS野生型のがんを有する患者が抗EGFR抗体と化学療法または抗VEGF抗体と化学療法を受けるべきかどうかは不明である。2件の研究でこの問題の解明が試みられた。[ 46 ][ 47 ]

証拠（第一選択化学療法と併用する抗EGFR抗体 vs 抗VEGF抗体）：

  1. FIRE-3（NCT00433927）研究では、KRASのエクソン2が野生型の腫瘍を有する未治療患者592人がFOLFIRI + セツキシマブ（297人の患者）またはFOLFIRI + ベバシズマブ（295人の患者）のいずれかにランダムに割り付けられた。この研究の主要エンドポイントは客観的奏効率であった。[ 46 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 2014年に米国臨床腫瘍学会の会合でCancer and Leukemia Group BのIntergroup study 80405（NCT00265850）が発表された。この研究ではKRAS野生型のがんを有する未治療患者2,334人が化学療法（FOLFOXまたはFOLFIRI） + ベバシズマブまたは化学療法 + セツキシマブのいずれかにランダムに割り付けられた。OSが主要エンドポイントであった。[ 47 ][証拠レベル：1iiDiii]

これら2件の研究に基づくと、KRAS野生型転移性大腸がん患者における化学療法/ベバシズマブまたは化学療法/セツキシマブの開始に関して、明らかな有意差は認められない。しかしながら、KRAS野生型がん患者では、管理期間中のいずれかの時点で抗EGFR抗体を投与することにより、OSが改善する。

レゴラフェニブ

レゴラフェニブは、VEGFを含む複数のチロシンキナーゼ経路の阻害剤である。2012年9月に、FDAは、先行治療で進行した患者におけるレゴラフェニブの使用を承認した。

証拠（レゴラフェニブ）：

  1. レゴラフェニブの安全性および有効性は、治療歴のある転移性大腸がん患者760人を対象にした単一の臨床研究で評価された。患者は最適な支持療法に加えて、レゴラフェニブまたはプラセボを投与する群に2：1の比率でランダムに割り付けられた。[ 50 ][ 51 ]

TAS-102

TAS-102（Lonsurf）はチミジンベースの核酸アナログであるトリフルリジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤の塩酸チピラシルとを併用する経口投与剤である。トリフルリジンは三リン酸塩の形態で、チミジル酸合成酵素を阻害する；したがって、トリフルリジンは、この形態で抗腫瘍効果を有する。塩酸チピラシルは、トリフルリジンを活発に分解するチミジンホスホリラーゼの強力な阻害剤である。トリフルリジンとチピラシルとを併用することにより、トリフルリジンの血漿濃度を十分に高くすることができる。

証拠（TAS-102）：

  1. 1件の第III相二重盲検研究（RECOURSE[NCT01607957]）では、以前に受けた2つの治療法に抵抗性であったIV期大腸がん患者800人がランダムに割り付けられた。患者は、5-FU、オキサリプラチン、イリノテカン、ベバシズマブ、およびKRAS野生型がんを有する患者ではセツキシマブまたはパニツムマブを投与されている必要があった。患者は2：1の比率で、最適な支持療法 + TAS-102（n = 534）またはプラセボ（n = 266）を受ける群にランダムに割り付けられた。患者の年齢中央値は63歳で、大部分の患者（60-63％）が以前に4つ以上の治療を受けていた。すべての患者が以前にフルオロピリミジン、イリノテカン、オキサリプラチン、およびベバシズマブを受けており、52％の患者がEGFR阻害剤を受けていた。患者の約20％がレゴラフェニブによる治療を以前に受けていた。[ 52 ][証拠レベル：1iiA]

TAS-102は、RECOURSE試験の結果を受けて、転移性大腸がん患者を治療するためにFDAにより承認された。

ペムブロリズマブ

IV期大腸がん患者の約4％がマイクロサテライト不安定性の腫瘍を有する；この指定は、マイクロサテライト高不安定性（MSI-H）としても知られる。MSI-H表現型は、MLH1、MSH2、MSH6、またはPMS2遺伝子における生殖細胞欠損と関連し、遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）またはリンチ症候群患者の腫瘍に観察される第一位の表現型である。患者はまた、これらの遺伝子の1つがDNAメチル化と呼ばれる過程を経てサイレンス化されているためにMSI-H表現型を有することもある。マイクロサテライト不安定性に対する検査は分子遺伝学的検査により実施でき、この検査では腫瘍組織におけるマイクロサテライト不安定性を検索し、ミスマッチ修復蛋白の消失を検索する免疫組織化学検査が併用される場合もある。

2017年5月に、FDAは、マイクロサテライト不安定性腫瘍を有する患者におけるプログラム細胞死蛋白1（PD-L1）抗体、ペムブロリズマブの使用を承認した。

  1. 承認は、5件の対照のない、マルチコホート、多施設、単一群臨床試験に登録したMSI-HまたはDNAミスマッチ修復が認められるがん患者149人のデータに基づいていた。90人の患者が大腸がんで、59人の患者は14種類の他のがんの1つを診断されていた。患者は、ペムブロリズマブを3週間ごと、200mgまたはペムブロリズマブを2週間ごと、10mg/kgの用量で投与された。治療は、許容できない毒性作用の発生または疾患進行まで継続された。主な効力アウトカムの測定は客観的奏効率で、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST） 1.1および奏効期間に従って、盲検化された独立した中央の放射線科医のレビューにより評価された。

第二選択の化学療法

第一選択治療として5-FU/LVで治療された患者において、イリノテカンを用いる第二選択の化学療法は、5-FU点滴静注または支持療法のいずれかと比較してOSの改善が実証された。[ 53 ][ 54 ][ 55 ][ 56 ]

同様に、ある第III相試験では、イリノテカンと5-FU/LVの併用で増悪した患者を、ボーラスと持続注入による5-FU/LV、オキサリプラチン単独、またはFOLFOX4のいずれかにランダムに割り付けた。TTP期間中央値は、FOLFOX4の4.6ヵ月 vs 5-FU/LVの2.7ヵ月（両側、層別ログランク検定、P < 0.001）であった。[ 57 ][証拠レベル：1iiDiii]

緩和療法

症状緩和目的の放射線療法[ 11 ][ 56 ]、化学療法[ 13 ][ 58 ][ 59 ][ 60 ][ 61 ][ 62 ][ 63 ]、および化学放射線療法[ 64 ][ 65 ]が適応となることがある。閉塞を軽減するために、緩和的内視鏡的ステント挿入術が使用されることがある。[ 66 ]

肝転移の治療

大腸がん患者の約15～25％が診断時に肝転移を呈し、別の25～50％が原発腫瘍切除後に異時性肝転移を発現する。[ 67 ][ 68 ][ 69 ]肝転移を有する患者のうち外科的切除の候補となるのはごく一部であるが、腫瘍アブレーション技術の進歩と化学療法薬の局所および全身投与法の進歩により、多くの治療法選択肢が提供されている。これらには以下のものがある：

  1. 手術。
  2. 術前補助化学療法。
  3. 局所アブレーション。
  4. 補助化学療法。
  5. 肝切除後の肝動注化学療法。

手術

以下の因子に基づいて、肝転移は切除可能と判断される：[ 55 ][ 70 ][ 71 ][ 72 ][ 73 ][ 74 ][ 75 ][ 76 ][ 77 ][ 78 ][ 79 ][ 80 ][ 81 ][ 82 ]

切除可能と判断された肝転移患者では、切除断端が陰性の場合、North Central Cancer Treatment Group試験、NCCTG-934653（NCT00002575）など、ほとんどの非ランダム化研究において25～40％の5年生存率がもたらされている。[ 83 ][ 84 ][ 85 ][ 86 ][ 87 ][証拠レベル：3iiiDiv]外科技術と術前画像法の進歩により、切除対象となる患者の選択が向上している。さらに、多剤化学療法を用いた複数の研究によって、歴史的に切除不能と考えられていた肝に孤立した転移病変を認める患者は、術前補助化学療法の実施後に切除可能となる場合があることが実証されている。[ 88 ]

術前補助化学療法

切除不能と考えられる肝転移を有する患者は、化学療法への反応が良好な場合にはときに切除の候補となる。これらの患者の5年生存率は、最初に切除可能疾患が認められた患者とほぼ同じである。[ 88 ]

局所アブレーション

長期の腫瘍制御をもたらしうる安全な技術（重篤な合併症の発生率2％、死亡率1％未満）としてラジオ波焼灼術が登場している。[ 89 ][ 90 ][ 91 ][ 92 ][ 93 ][ 94 ][ 95 ]ラジオ波焼灼術と凍結切除術（cryosurgical ablation）は依然として、切除不能の腫瘍を有する患者および肝切除の候補ではない患者に対する治療選択肢となっている。

補助化学療法

肝転移巣に対する治癒的切除後の補助化学療法の役割は明らかにされていない。

証拠（補助化学療法）：

  1. フロクスウリジン肝動注およびデキサメタゾン + 5-FU/LV全身投与と5-FU/LV全身投与単独を比較したある試験では、併用群患者について2年PFS率（57％ vs 42％；P = 0.07）および2年OS率（86％ vs 72％；P = 0.03）に改善が示されたが、5-FU/LV全身投与単独と比較して生存期間中央値における統計的有意差は示されなかった。[ 96 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 第2の試験では、切除可能と考えられた大腸がんの肝転移が1～3個みられた患者が、術後治療なしの群とフロクスウリジン肝動注 + 5-FU全身投与による術後治療の群に手術施行前にランダムに割り付けられた。[ 97 ]ランダムに割り付けられた患者のうち、27％が手術時に適格でないとみなされ、再発と生存を評価できる75人だけが残った。

この治療アプローチを評価し、より効果的な全身多剤併用化学療法単独により、肝動注療法 + 全身治療の併用と同等の結果が得られるのかどうかを判定するには、さらに研究が必要となる。

肝切除後の肝動注化学療法

肝転移に対するフロクスウリジン肝動注化学療法は、全身化学療法と比較して全奏効率は高いが、生存率では一定した改善が得られていない。[ 78 ][ 98 ][ 99 ][ 100 ][ 101 ][ 102 ]局所化学療法の効力に関する議論をきっかけにして、肝動注療法 vs 全身性化学療法を検討する大規模な第III相多施設試験（Leuk-9481）（NCT00002716）が開始されている。肝動注化学療法と、特に、転移病変の局所放射線療法を用いた肝の放射線療法との併用は評価段階にある。[ 103 ]

肝動注療法において、肝機能障害および致死的な硬化性胆管炎をはじめとする局所的毒性作用の増大が示されている。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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本要約の変更点（05/21/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

直腸がんに関する一般情報

新規症例数および死亡数の推定値に関する統計が2020年度用に更新された（引用、参考文献2としてAmerican Cancer Society）。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、直腸がんの治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Rectal Cancer Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/colorectal/hp/rectal-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389402]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。