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医療専門家向け 乳がんの治療（成人）(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人乳がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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乳がんに関する一般情報

本要約では、女性の原発性上皮性乳がんについて記述する。乳房には、まれにリンパ腫、肉腫、黒色腫のような他の腫瘍が発生することもある。これらの種類のがんに関する詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと：

まれではあるが、乳がんは男性や小児に発生することも、妊娠中に生じることもある。詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと：

発生率および死亡率

米国において、2020年に推定される乳がんの新規症例数および死亡数（女性のみ）：[ 1 ]

乳がんは米国の女性において最も一般的な非皮膚性のがんであり、2020年には女性の非浸潤性（in situ）乳管がん48,530例、浸潤がん276,480例が発生すると推定されている。[ 1 ]したがって、乳がんと診断された女性のうち、この疾患で死亡するのは6人に1人未満である。比較として、2020年に肺がんで死亡した米国の女性は約63,220人と推定されている。[ 1 ]男性の症例は乳がん症例と乳がんによる死亡の1％を占める（詳しい情報については、乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約の特殊集団のセクションを参照のこと）。

スクリーニングの普及に伴って、特定の集団の乳がん発生率が上昇していることに加え、発見されるがんの特徴も変化しており、なかでも、低リスクがん、前がん病変、非浸潤性（in situ）乳管がん（DCIS）の発生率が増加している。（詳しい情報については、乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約の乳房組織の病理学的評価のセクションにおける非浸潤性[in situ]乳管がん[DCIS]のセクションを参照のこと。）米国[ 2 ]および英国[ 3 ]で実施された複数の集団研究は、1970年代以降のDCISと浸潤性乳がんの発生率の上昇が、閉経後のホルモン療法とスクリーニングマンモグラフィの普及に起因していることを明らかにした。過去10年間にわたり、閉経後ホルモン療法の使用が抑制されたことで、乳がん発生率は低下したが、スクリーニングマンモグラフィの普及以前の水準には戻っていない。[ 4 ]

解剖図

女性の乳房の解剖図：リンパ節、乳頭、乳輪、胸壁、肋骨、筋肉、脂肪組織、葉、乳管、小葉を示す。

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女性の乳房の解剖図。乳頭と乳輪は乳房の外表面に示されている。リンパ節、葉、小葉、乳管などの乳房内の各組織も示されている。

危険因子

加齢はほとんどのがんの最も重要な危険因子である。他の乳がんの危険因子には以下のものがある：

乳がんの家族歴がある女性にカウンセリングを行い、スクリーニングの戦略を立てる上で、年齢別リスク推定値が役に立つ。[ 22 ][ 23 ]

すべての乳がん女性のうち、5～10％にBRCA1およびBRCA2遺伝子の生殖細胞変異がある。[ 24 ]BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の特異的突然変異は、ユダヤ系の女性によく認められる。[ 25 ]BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子に突然変異をもつ女性の乳がん発生の生涯リスク推定値は40～85％である。乳がんの既往歴のある保因者は対側乳がん発生リスクも高く、年間5％に上る。[ 26 ]BRCA2突然変異の男性キャリアでも、乳がんリスクは高い。[ 27 ]

BRCA1またはBRCA2のいずれの遺伝子における突然変異も、卵巣がん[ 27 ][ 28 ]または他の原発がんのリスクを高める。[ 27 ][ 28 ]BRCA1またはBRCA2遺伝子の突然変異が特定された場合は、その家族に遺伝カウンセリングと遺伝子検査を紹介してもよい。[ 29 ][ 30 ][ 31 ][ 32 ]（詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学；乳がんの予防；および乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。）

（乳がんのリスクを増大させる因子の詳しい情報については、乳がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。）

予防因子

女性の乳がんリスクを低下させる予防因子と介入には以下のものがある：

（乳がんのリスクを低下させる因子の詳しい情報については、乳がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。）

スクリーニング

臨床試験から、無症候性の女性に対するマンモグラフィによるスクリーニングは、乳房視触診を併用するか否かにかかわらず、乳がん死亡率を低下させることが明らかにされた。（詳しい情報については、乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。）

診断

患者評価

乳がんを疑う患者の管理は、一般に次のように施行する：

乳がんの診断には、以下の検査と手技が使用される：

対側性疾患

病理学的には、乳がんは多中心性病変でありうるとともに両側病変でもありうる。浸潤性小葉がん患者の場合、両側に病変を有する頻度が若干高い。診断の10年後の時点で、対側乳房の原発乳がんリスクは3～10％であるが、内分泌療法はリスクを低下させる。[ 51 ][ 52 ][ 53 ]対側乳がんの発生は、遠隔再発リスク増大をもたらす。[ 54 ]BRCA1/BRCA2突然変異キャリアが40歳未満で診断された場合、対側乳がんのリスクはその後の25年間で50％近くに達した。[ 55 ][ 56 ]

乳がん患者には診断時に両側マンモグラフィを実施して、両側とも罹患している例を除外する。乳房温存手術を実施した患者において同側乳房の再発を発見するため、または、すべての患者の対側乳房における二次原発がんを発見するために、引き続き、定期的に乳房視触診およびマンモグラフィを実施する。

対側乳房のスクリーニングと乳房温存術を受けた女性の経過観察におけるMRIの役割には、継続的な発展がみられる。マンモグラフィでは不顕性の疾患の検出率が高いことが証明されているため、MRIを選択的に使用する追加スクリーニングの頻度は、ランダム化比較試験のデータがないにもかかわらず増加している。MRI陽性所見が悪性腫瘍であるのはわずか25％しかないため、治療前に病理学的確認が推奨される。この高い検出率によって治療成績が改善するかどうかは不明である。[ 57 ][ 58 ][ 59 ]

予後因子および予測因子

乳がんは通常、手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法をさまざまに組み合わせて治療される。予後および治療法の選択は、以下の臨床的および病理学的特徴（従来の組織学的検査および免疫組織化学的検査に基づく）による影響を受ける：[ 60 ]

乳がんにおける分子プロファイリングの使用には以下が含まれる：[ 64 ]

ER、PR、およびHER2/neuの結果を基に、乳がんは次の種類に分類される：

ER、PR、HER2の状態は、予後の判定ならびに内分泌療法およびHER2に向けられた治療法に対する反応の予測において重要である。米国臨床腫瘍学会/College of American Pathologistsコンセンサス・パネルは、免疫組織化学検査によるER-PRの状態の評価ならびに免疫組織化学検査およびin situハイブリダイゼーションによるHER2の状態の評価に使用される測定法の性能、解釈、および報告を標準化するのに役立つガイドラインを発表している。[ 65 ][ 66 ]

遺伝子プロファイル検査には以下のものがある：

以下の試験は早期乳がんにおけるマルチ遺伝子検査の予後的および予測的価値について記述している：

  1. Oncotype DX 21遺伝子検査の予後判定能力が2件のランダム化試験で評価されている。
  2. リンパ節転移陰性のER陽性乳がん患者における化学療法の有益性を予測するために、NSABP B-20試験のタモキシフェン単独群（n = 227）および併用群（n = 424）を用いたプロスペクティブ-レトロスペクティブ方式で、最初にOncotype Dxの使用が評価された。[ 72 ]NSABP B-20試験の患者は、タモキシフェン単独またはタモキシフェンとメトトレキサート + フルオロウラシル（MF）もしくはシクロホスファミド + MF（CMF）との同時併用のいずれかにランダムに割り付けられた。[ 75 ]
  3. 同様の所見が、タモキシフェン単独またはタモキシフェンとシクロホスファミド、ドキソルビシン、およびフルオロウラシルとの併用による治療を受けたホルモン受容体陽性リンパ節転移陽性閉経後患者を対象としたSouthwestern Oncology Group（SWOG-8814[NCT00929591]）試験のプロスペクティブ-レトロスペクティブ評価で報告された。[ 77 ]しかし、この解析のサンプルサイズは小さく、追跡期間が5年のみであり、リンパ節陽性の予後的影響を考慮に入れる必要がある。
  4. プロスペクティブ・ランダム化試験、TAILORx（NCT00310180）の結果から、化学療法は50歳以上のER-PR陽性およびリンパ節転移陰性乳がんで再発スコアが11～25の患者に対して実質的な有益性をもたらす可能性は低いことが示されている。[ 78 ]この研究では、低リスクスコアは10以下、中等度リスクスコアは11～25、高リスクスコアは26以上と定義された。これらのカットポイントは上述のものとは異なる。

    この研究で低リスクスコアを示した患者は内分泌療法での5年再発率が非常に低いことが判明した。[ 79 ]

    TAILORx研究における中リスク群（再発スコア、11～25）の女性6,907人が、内分泌療法単独または内分泌療法 + 化学療法を受けるようにランダムに割り付けられた。[ 78 ]これらの女性のうち、内分泌療法単独群の女性3,399人および内分泌療法 + 化学療法群の女性3,312人は、治療がランダムに割り付けられたため解析が可能であった。追跡期間中央値にして90ヵ月後、研究の主要エンドポイントであったinvasive DFSにおける差は、事前に規定された非劣性基準（835件のイベント発生後に有意差なしの検定に対するP > 0.10）を満たし、内分泌療法 + 化学療法と比較した内分泌療法の非劣性が示唆された。

  5. MINDACT（NCT00433589）試験では、臨床的リスク分類（Adjuvant! Onlineから修正された）へのMammaPrintゲノムリスクの追加が、リンパ節転移陰性または転移陽性のリンパ節が1～3つある乳がんの女性における化学療法のより適切な選択の指針となりうるかどうかが検証された。[ 81 ][証拠レベル：3iiiDii]ホルモン受容体陽性患者しか対象とされなかったTAILORx研究とは異なり、この試験にはホルモン受容体陰性患者が含められた。このプロスペクティブ研究では、ゲノムと臨床の両方で高リスクに分類された女性が化学療法を受けた一方、ゲノムと臨床の両方で低リスクに分類された女性は化学療法を受けなかった。結果が一致しない（臨床的に高リスクでゲノムでは低リスクの分類、または臨床的に低リスクでゲノムでは高リスクの分類）参加者は、化学療法を受ける群または受けない群にランダムに割り付けられた。臨床的に高リスクでゲノムでは低リスクの女性計1,550人、および臨床的に低リスクでゲノムでは高リスクの女性592人が化学療法を受ける群または受けない群にランダムに割り付けられた。研究の主要目的は、臨床的に高リスクであるがゲノムでは低リスクで化学療法を受けない患者における遠隔転移なし（研究の主要エンドポイント）の5年生存率が92％以上（非劣性デザイン）であるかどうかを明らかにすることであった。

プロスペクティブ・ランダム化試験、RxPONDER（NCT01272037）の結果は、内分泌療法による治療を受け、再発スコアが25未満のER陽性、リンパ節転移陽性の早期乳がん患者において補助化学療法による有益性があるかどうかを判定するのに役立つだろう。

多くの他の遺伝子に基づく検査が、早期乳がん患者における治療法決定の指針となる可能性がある（例、Predictor Analysis of Microarray 50 [PAM50]、Risk of Recurrence [ROR]スコア、EndoPredict、Breast Cancer Index）。

BRCA1およびBRCA2のような特定のまれな遺伝性変異があると、女性は乳がんを発症しやすくなるが、乳がんを発症したBRCA1/BRCA2変異キャリアの予後についてのデータは一致をみていない。これらの女性は対側乳がんを発症するリスクがより高い。（詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学のPDQ要約のBRCA1およびBRCA2関連乳がんの予後セクションを参照のこと。）

治療後の留意事項

ホルモン補充療法

重度の症状を呈する患者には、慎重な検討を加えた上で、ホルモン補充療法による治療を施行することができる。詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと：

関連する要約

乳がんに関する情報を含む他のPDQ要約には以下のものがある：

参考文献
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乳がんの病理組織学的分類

表1は、腫瘍部位に基づく乳がんの組織学的分類を示している。[ 1 ]浸潤性乳管がんは最もよくみられる組織型であり、全症例の70～80％を占める。

表1．腫瘍部位と関連する組織学的亜型
腫瘍部位 組織学的亜型
NOS = 他に特定されない。
がん腫、NOS  
乳管 乳管内がん（非浸潤性[in situ]）
乳管内成分優位の浸潤性がん
浸潤性がん、NOS
面疱（コメド）がん
炎症性がん
リンパ球浸潤を伴う髄様がん
粘液がん（膠様がん）
乳頭がん
硬性がん
管状がん
その他
小葉 非浸潤性（in situ）成分優位の浸潤性がん
浸潤性がん[ 2 ]
乳頭 ページェット病、NOS
乳管内がんを伴うページェット病
浸潤性乳管がんを伴うページェット病
その他 未分化がん
化生性がん

以下の腫瘍亜型は、乳房に発生するが、典型的乳がんではないと考えられる：

参考文献
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乳がんの病期情報

米国がん合同委員会（AJCC：American Joint Committee on Cancer）の病期分類システムは、予後を基準にして患者を分類する方策を提供している。治療の決定は一部には病期分類カテゴリーに応じて作成されるが、以下のように他の臨床因子に応じて作成されることもあり、その一部が病期判定に含まれている：

バイオマーカー状態の判定に用いられる基準は以下のように記述される：

TNMの定義

AJCCは、乳がんを定義するためにTNM（腫瘍、リンパ節、転移）分類による病期判定を指定している。[ 3 ]腫瘍の悪性度は、管状形成、核多形性、細胞分裂数など、その形態学的特徴により決定される。

表2．原発腫瘍（T）-臨床的および病理学的-の定義a
T分類 T基準
DCIS = 非浸潤性乳管がん（ductal carcinoma in situ）。
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
b非浸潤性小葉がん（lobular carcinoma in situ）は良性の疾患実体であり、AJCCのがん病期分類マニュアル、第8版におけるTNM病期分類から削除されている。
c分類のルール-解剖学的TNM分類システムは、病変の範囲を符号化するための方法である。これは、腫瘍（T）、所属リンパ節（N）、および遠隔転移（M）に対して病変の範囲のカテゴリーを割り付けることでなされる。T、N、およびMは臨床的手段を介し、臨床情報に外科的所見および病理学的情報を追加することで割り付けられる。術前補助療法後の病変の範囲および治療に対する反応は予後に影響することが実証されていることから、ypの接頭語の使用および治療に対する反応について明確な定義が必要である。術前補助療法の使用は、臨床的（治療前の）病期を変化させない。TNMルールに従うと、臨床的病期の解剖学的要素は、接頭語cで識別される（例、cT）。また、臨床病期分類には、術前補助療法前の穿刺吸引（FNA）生検または針生検およびセンチネルリンパ節生検の使用が含まれる場合もある。これらは、それぞれfおよびsnの補足説明で示される。FNAまたは針生検で確認されたリンパ節転移は、最終の病理標本における腫瘍病巣の大きさに関係なく、大きな転移（cN1）として分類される。例えば、1cmの原発腫瘍を有する患者が術前補助全身療法前に触知可能なリンパ節は認められないが、腋窩リンパ節のエコーガイド下FNA生検を受けて陽性であった場合、その患者は臨床的（治療前の）病期分類についてcN1（f）と分類され、IIA期に割り付けられる。同様に、この患者が術前補助全身療法前に確認された腋窩のセンチネルリンパ節生検で陽性であった場合、その腫瘍はcN1（sn）（IIA期）に分類される。TNMルールに従うと、接頭語pで識別される病理学的T（例、pT）の評価が存在しない（原発腫瘍の切除）場合、術前補助療法前のリンパ節の顕微鏡的な評価は、センチネルリンパ節生検などの完全切除を実施していた場合でも、依然として臨床的（cN）として分類される。
TX 原発腫瘍の評価が不可能。
T0 原発腫瘍を認めない。
Tisb DCIS。
Tis（Paget） 下部にある乳腺実質の浸潤がんおよび/またはDCISを伴わない乳頭のページェット病。ページェット病と関連する乳腺実質のがんは実質性疾患の大きさおよび特徴に基づいて分類されるが、ページェット病の存在はやはり記すべきである。
T1 最大径が20mm以下の腫瘍。
-T1mi 最大径が1 mm以下の腫瘍。
-T1a 最大径が1mmを超えるが、5mm以下の腫瘍（1.0mm超～1.9mmの測定値はすべて2mmに切り上げる）。
-T1b 最大径が5mmを超えるが、10mm以下の腫瘍。
-T1c 最大径が10 mmを超えるが、20 mm以下の腫瘍。
T2 最大径が20 mmを超えるが、50 mm以下の腫瘍。
T3 最大径が50mmを超える腫瘍。
T4 腫瘍径を問わず、胸壁および/または皮膚に直接浸潤（潰瘍形成または肉眼的結節）が認められる腫瘍；真皮のみの浸潤ではT4とならない。
-T4a 胸壁への拡がり；胸壁組織への浸潤が認められず、胸筋のみの浸潤または癒着ではT4とならない。
-T4b 皮膚潰瘍および/または同側乳房の肉眼的衛星皮膚結節および/または皮膚浮腫（peau d'orange橙皮状皮膚など）で、炎症性乳がんの基準は満たさない。
-T4c T4aとT4bの併存が認められる。
-T4d 炎症性乳がん（分類のルールcを参照のこと）。
表3．所属リンパ節-臨床的（cN）の定義a、b
cN分類 cN基準
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
b転移の確認がセンチネルリンパ節生検または穿刺吸引/針生検によるかを示すために、それぞれ（sn）および（f）の接尾辞をN分類に加えるべきである。
ccNX分類は、所属リンパ節が以前に外科的に切除されているか、腋窩部の身体診察の記述がなされていない症例において控えめに用いられる。
dcN1miが用いられることはまれであるが、腫瘍切除前にセンチネルリンパ節生検が実施された症例では適切な場合があり、術前補助療法で治療された症例で認められる可能性が最も高い。
cNXc 所属リンパ節転移が評価できない（例、以前に切除されている）。
cN0 所属リンパ節転移なし（画像検査または視･触診による）。
cN1 可動性のあるレベルI、IIの同側腋窩リンパ節転移。
-cN1mid 微小転移（0.2mmを超えるが、2.0mm以下の約200の細胞）。
cN2 臨床的に固定または融合があるレベルI、IIの同側腋窩リンパ節転移；
または腋窩リンパ節転移のない同側胸骨傍リンパ節転移。
-cN2a リンパ節間の固定（融合）または周囲組織との固定があるレベルI、IIの同側腋窩リンパ節転移。
-cN2b 腋窩リンパ節転移のない同側胸骨傍リンパ節のみの転移。
cN3 レベルI、IIの腋窩リンパ節転移を伴うまたは伴わない同側鎖骨下（レベルIIIの腋窩）リンパ節転移；またはレベルI、IIの腋窩リンパ節転移を伴う同側胸骨傍リンパ節転移；または腋窩リンパ節転移または胸骨傍リンパ節転移を伴うまたは伴わない同側鎖骨上リンパ節転移。
-cN3a 同側鎖骨下リンパ節転移。
-cN3b 同側胸骨傍リンパ節と同側腋窩リンパ節転移。
-cN3c 同側鎖骨上リンパ節転移。
表4．所属リンパ節-病理学的（pN）の定義a、b
pN分類 pN基準
ITC = 遊離腫瘍細胞；RT-PCR：逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応。
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
b追加のリンパ節切除が実施されず、転移の確認がセンチネルリンパ節生検または穿刺吸引/針生検によるかを示すために、それぞれ（sn）および（f）の接尾辞をN分類に加えるべきである。
pNX 所属リンパ節転移が評価できない（例、病理検査のための切除がされていない、または以前に切除されている）。
pN0 組織学的に同定された所属リンパ節転移なしまたはITCのみ。
-pN0（i+） 所属リンパ節においてITCのみ陽性（悪性細胞クラスターが0.2mm以下）。
-pN0（mol+） RT-PCRで陽性の分子所見；ITCは検出されず。
pN1 微小転移；または1～3個の腋窩リンパ節転移；および/またはセンチネルリンパ節生検では微小転移または大きな転移を伴う臨床的には陰性の胸骨傍リンパ節転移。
-pN1mi 微小転移（200までの細胞、0.2mmを超えるが、2.0mm以下）。
-pN1a 1～3個の腋窩リンパ節転移、少なくとも1個の2.0mmを超える転移。
-pN1b ITCを除く、同側胸骨傍センチネルリンパ節転移。
-pN1c pN1aとpN1bの混合。
pN2 4～9個の腋窩リンパ節転移；または腋窩リンパ節転移が認められず、画像検査で同側胸骨傍リンパ節転移陽性。
-pN2a 4～9個の腋窩リンパ節転移（少なくとも1個の2.0mmを超える腫瘍の存在）。
-pN2b 顕微鏡での確認を伴うまたは伴わない臨床的に発見された胸骨傍リンパ節転移；腋窩リンパ節は病理学的に陰性。
pN3 10個以上の腋窩リンパ節転移；または鎖骨下（レベルIIIの腋窩）リンパ節転移；またはレベルl、IIの陽性腋窩リンパ節が1つ以上存在し、画像検査で同側胸骨傍リンパ節転移陽性；または4個以上の腋窩リンパ節での転移および臨床的に陰性の同側胸骨傍リンパ節に対するセンチネルリンパ節生検で微小転移または大きな転移；または同側鎖骨上リンパ節における転移。
-pN3a 10個以上の腋窩リンパ節転移（少なくとも1個の2.0mmを超える腫瘍の存在）； または鎖骨下（レベルIIIの腋窩）リンパ節転移。
-pN3b cN2b（画像検査で陽性の胸骨傍リンパ節）が認められた上でpN1aまたはpN2a；
またはpN1bが認められた上でpN2a。
-pN3c 同側鎖骨上リンパ節転移。
表5．遠隔転移（M）の定義a
M分類 M基準
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
bcM0分類の割り付けに画像検査は必要でないことに留意すること。
M0 臨床的またはX線撮影による遠隔転移の証拠なし。b
cM0（i+） 転移の症状または徴候を有さない患者の循環血液、骨髄、または他の所属リンパ節以外の組織において顕微鏡的または分子的に検出された腫瘍細胞または0.2mm以下の腫瘍は存在するが、臨床的またはX線撮影による遠隔転移の証拠がない。
cM1 臨床的およびX線撮影による手段で検出された遠隔転移。
pM1 遠隔臓器において組織学的に証明されたすべての転移；または所属リンパ節以外の0.2mmを超える転移。
表6．組織学的悪性度（G）の定義a
G Gの定義
SBR = Scarff-Bloom-Richardson悪性度分類システム、ノッティンガム修正。
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
GX 悪性度の評価が不可能。
G1 併合組織学的悪性度-低（予後良好）、SBRスコア、3～5点。
G2 併合組織学的悪性度-中（中程度に予後良好）、SBRスコア、6～7点。
G3 併合組織学的悪性度-高（予後不良）、SBRスコア、8～9点。
表7．非浸潤性乳管がん（ductal carcinoma in situ）：核異型度a
G Gの定義
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
GX 悪性度の評価が不可能。
G1 低核異型度。
G2 中核異型度。
G3 高核異型度。

AJCC解剖学的および予後的病期グループ

浸潤性乳がんについて、以下の3つの病期グループの表がある：[ 3 ]

米国では、がん登録および臨床医は報告に臨床的および病理学的予後的病期グループの表を使用する必要がある。米国では浸潤性乳がんのすべての症例について、悪性度、HER2、ER、およびPR状態について検査を実施し、結果を報告するように期待されている。

AJCC解剖学的病期グループ

表8．解剖学的病期グループの定義a
病期 TNM
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
注：
1. T1にはT1miを含む。
2. リンパ節に微小転移（N1mi）が認められるT0およびT1の腫瘍はIB期に病期分類される。
3. リンパ節に微小転移（N1mi）が認められるT2、T3、およびT4の腫瘍はN1分類を使用して病期分類される。
4. M0にはM0（i+）を含む。
5. pM0の指定は妥当ではない；M0はすべて臨床による。
6. 患者が術前補助全身療法を受ける前にM1病変を呈する場合、病期はIV期であり、術前補助療法への反応に関係なくIV期のままである。
7. 手術後の画像検査で遠隔転移の存在が明らかにされた場合、その検査が疾患進行を認めずに診断後4ヵ月以内に実施され、患者が術前補助療法を受けていないのであれば、病期の指定は変更されることがある。
8. 術前補助療法後の病期分類は、TおよびN分類の前にycまたはypnの接頭語とともに示される。術前補助療法に対して病理学的完全奏効（pCR）が得られれば（例えば、ypT0、ypN0、cM0）、解剖学的病期グループの指定は行われない。
0 Tis、N0、M0
IA T1、N0、M0
IB T0、N1mi、M0
T1、N1mi、M0
IIA T0、N1、M0
T1、N1、M0
T2、N0、M0
IIB T2、N1、M0
T3、N0、M0
IIIA T0、N2、M0
T1、N2、M0
T2、N2、M0
T3、N1、M0
T3、N2、M0
IIIB T4、N0、M0
T4、N1、M0
T4、N2、M0
IIIC すべてのT（Tis、T1、T0、T2、T3、T4；N3、M0）
IV すべてのT（Tis、T1、T0、T2、T3、T4；すべてのN = N0、N1mi、N1、N2、N3、M1）

AJCC予後的病期グループ

臨床的予後的病期は、米国における浸潤性乳がん患者の臨床的分類および病期分類に用いられる。この病期分類では、患者の病歴、身体診察、画像検査の結果（臨床病期分類には必要とされない）、および生検に基づいたTNM情報が用いられる。

表9．臨床的予後的病期グループの定義a
TNM 悪性度 HER2の状態 ERの状態 PRの状態 病期グループ
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
bT1はT1miを含む。
cN1はN1miを含まない。T1、N1mi、M0、およびT0、N1mi、M0のがんは、同じ予後因子状態のT1、N0、M0のがんとともに予後的病期分類に含まれる。
dN1はN1miを含む。T2、T3、およびT4のがんとN1miは、それぞれT2、N1；T3、N1；およびT4、N1の予後的病期分類に含まれる。
注：
1. N1mi分類にはリンパ節全体の評価が必要であり、穿刺吸引/針生検に基づく割り付けは行えないため、センチネルリンパ節生検が術前補助化学療法または内分泌療法を受ける前に実施された状況など、原発がんの切除を行わずに切除されたリンパ節に基づいて臨床病期分類が判定される場合にのみ、N1miは臨床的予後的病期分類で用いることができる。
2. リンパ節転移を有し原発腫瘍の証拠を有さない症例（例、T0、N1など）またはリンパ節転移を有し非浸潤性乳管がん（ductal carcinoma in situ）の症例（例、Tis、N1など）については、病期グループの割り付けのためにリンパ節内の腫瘍から悪性度、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体の情報を用いるべきである。
3. HER2が、2013 American Society of Clinical Oncologists/College of American Pathologists HER2検査ガイドラインの元でin situハイブリダイゼーション（蛍光in situハイブリダイゼーション法または発色性in situハイブリダイゼーション法）検査で判別困難と判定された症例については、病理学的予後的病期グループ表の病期分類にHER2-陰性の分類を用いるべきである。[ 4 ][ 5 ]
4. これらの予後的病期グループの予後的価値は、乳がんで適切な内分泌療法および/または全身化学療法（抗HER2療法を含む）を提案されて、ほとんどが治療された個人の集団に基づく。
Tis、N0、M0 すべて（表6および表7を参照のこと） すべて すべて すべて 0
T1b、N0、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
T0、N1mi、M0 陰性 陽性 IA
陰性 IA
T1b、N1mi、M0 陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IB
G2 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IB
G3 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IB
陰性 陽性 IB
陰性 IB
T0、N1c、M0；T1b、N1c、M0；T2、N0、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
陰性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
G2 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
陰性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIB
G3 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
陰性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
T2、N1d、M0；T3、N0、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIB
陰性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
G2 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIB
陰性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIIB
G3 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
陰性 陽性 陽性 IIB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
T0、N2、M0；T1b、N2、M0；T2、N2、M0；T3、N1d、M0；T3、N2、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
G2 陽性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
G3 陽性 陽性 陽性 IIB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIC
T4、N0、M0；T4、N1d、M0；T4、N2、M0；すべてのT、N3、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIC
G2 陽性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIC
G3 陽性 陽性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 陽性 IIIB
陰性 IIIC
陰性 陽性 IIIC
陰性 IIIC
すべてのT、すべてのN、M1 すべて（表6および表7を参照のこと） すべて すべて すべて IV

AJCC病理学的予後的病期グループ

病理学的予後的病期は、最初に手術で治療された浸潤性乳がん患者に適用される。この病期には、臨床的病期分類のために用いられるすべての情報、外科的所見、腫瘍を切除するための手術後の病理所見が含まれる。病理学的予後的病期は、腫瘍を切除するための手術前に術前補助療法で治療された患者には用いられない。[ 3 ]

表10．病理学的予後的病期グループの定義a
TNM 悪性度 HER2の状態 ERの状態 PRの状態 病期グループ
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
aAJCCから許諾を得て転載：Breast, revised version.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.4–96.
bT1はT1miを含む。
cN1はN1miを含まない。T1、N1mi、M0およびT0、N1mi、M0のがんは、同じ予後因子状態のT1、N0、M0のがんとともに予後的病期分類に含まれる。
dN1はN1miを含む。T2、T3、およびT4のがんとN1miは、それぞれT2、N1；T3、N1；およびT4、N1の予後的病期分類に含まれる。
注：
1. リンパ節転移を有し原発腫瘍の証拠を有さない症例（例、T0、N1など）またはリンパ節転移を有し非浸潤性乳管がん（ductal carcinoma in situ）の症例（例、Tis、N1など）については、病期グループの割り付けのためにリンパ節内の腫瘍から悪性度、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体の情報を用いるべきである。
2. HER2が、2013 American Society of Clinical Oncologists/College of American Pathologists HER2検査ガイドラインの元でin situハイブリダイゼーション（蛍光in situハイブリダイゼーション法または発色性in situハイブリダイゼーション法）検査で判別困難と判定された症例については、病理学的予後的病期グループ表の病期分類にHER2-陰性の分類を用いるべきである。[ 4 ][ 5 ]
3. これらの予後的病期グループの予後的価値は、乳がんで適切な内分泌療法および/または全身化学療法（抗HER2療法を含む）を提案されて、ほとんどが治療された個人の集団に基づく。
Tis、N0、M0 すべて（表6および表7を参照のこと） すべて すべて すべて 0
T1b、N0、M0；T0、N1mi、M0；T1b、N1mi、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IA
G2 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IB
G3 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IA
陰性 陽性 IA
陰性 IB
T0、N1c、M0；T1b、N1c、M0；T2、N0、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IB
陰性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IB
陰性 陽性 IB
陰性 IIA
G2 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IB
陰性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
G3 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
陰性 陽性 陽性 IB
陰性 IIA
陰性 陽性 IIA
陰性 IIA
T2、N1c、M0；T3、N0、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IA
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
陰性 陽性 陽性 IA
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
G2 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
陰性 陽性 陽性 IB
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
G3 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIB
陰性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIB
陰性 陽性 IIB
陰性 IIIA
T0、N2、M0；T1b、N2、M0；T2、N2、M0；T3、N1d、M0；T3、N2、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 陽性 IB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
G2 陽性 陽性 陽性 IB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 陽性 IB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
G3 陽性 陽性 陽性 IIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIA
陰性 陽性 陽性 IIB
陰性 IIIA
陰性 陽性 IIIA
陰性 IIIC
T4、N0、M0；T4、N1d、M0；T4、N2、M0；すべてのT、N3、M0 G1 陽性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
G2 陽性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 陽性 IIIA
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIC
G3 陽性 陽性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 IIIB
陰性 IIIB
陰性 陽性 陽性 IIIB
陰性 IIIC
陰性 陽性 IIIC
陰性 IIIC
すべてのT、すべてのN、M1 すべて（表6および表7を参照のこと） すべて すべて すべて IV
参考文献
  1. Barnes DM, Harris WH, Smith P, et al.: Immunohistochemical determination of oestrogen receptor: comparison of different methods of assessment of staining and correlation with clinical outcome of breast cancer patients. Br J Cancer 74 (9): 1445-51, 1996.[PUBMED Abstract]
  2. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 36 (20): 2105-2122, 2018.[PUBMED Abstract]
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  5. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, et al.: Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. Arch Pathol Lab Med 138 (2): 241-56, 2014.[PUBMED Abstract]
早期/限局性/手術可能な乳がん

早期/限局性/手術可能な乳がんに対する治療法選択肢の概要

早期、限局性、または手術可能な乳がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

    手術：
  1. 陽性センチネルリンパ節（SLN）に対する腋窩リンパ節郭清を伴うまたは伴わない、乳房温存手術（腫瘤摘出術）およびSLN生検。
  2. 乳房再建およびセンチネルリンパ節生検を伴うまたは伴わない非定型的乳房切除術（乳房全体を切除してレベルIおよびIIの腋窩郭清）と、場合により陽性SLNに対する腋窩リンパ節郭清。
    術後放射線療法：
  1. 腋窩リンパ節陰性乳がん（乳房切除術後）：
  2. 腋窩リンパ節陽性乳がん（乳房切除術後）：
  3. 腋窩リンパ節陰性または陽性乳がん（乳房温存術後）：
    術後全身療法：
  1. 治療法は、病期、悪性度、腫瘍の分子状態（例、エストロゲン受容体[ER]、プロゲステロン受容体[PR]、ヒト上皮成長因子受容体2[HER2/neu]、またはトリプルネガティブ[ER陰性、PR陰性、およびHER2/neu陰性]の状態）など多くの因子に応じて異なる。補助療法の選択肢には以下のものがある：
    術後全身療法：
  1. 化学療法。
  2. HER2標的療法。
  3. 内分泌療法。

手術

I期、II期、IIIA期、および手術可能なIIIC期の乳がんは、しばしば集学的治療アプローチを必要とする。診断的生検と一次治療として用いられる外科的手技とは、2つの別の手順として実施すべきである：

補助療法の選択を導くには、病期、悪性度、腫瘍の分子状態（例、ER、PR、HER2/neu、またはトリプルネガティブの状態）などの多くの因子が考慮される。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]

局所領域治療

局所治療法の選択は、以下に依存する：[ 6 ]

原発腫瘍を外科的に管理する選択肢には以下のものがある：

また、腋窩リンパ節の外科的病期分類も行うべきである。

European Organization for Research and Treatment of Cancer（EORTC）の試験（EORTC-10801）[ 8 ]および他のプロスペクティブ・ランダム化試験[ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ]で示されているように、これらの選択肢のいずれでも、ほぼ等しい生存率が得られている。さらに、ホルモン受容体の状態に基づいて3つのグループ（ER陽性またはPR陽性；ER陰性およびPR陰性であるがHER2/neu陽性；およびトリプルネガティブ）に分けられた753人の患者を対象とした1件のレトロスペクティブ研究では、標準の乳房温存手術で治療された患者で乳房内の疾患制御における差は示されなかった；しかしながら、この知見を支持する実質的なデータは現在のところ存在しない。[ 16 ]

保存的治療後の乳房の局所再発率は低く、用いた外科的手技（例、腫瘤摘出術、乳腺4分の1切除術、乳腺区域切除術など）によりわずかに異なる。切除断端に顕微鏡的に完全に腫瘍細胞が認められないようにする必要があるかどうかについては議論が続いている。[ 17 ][ 18 ][ 19 ]しかし、最近になって集学的コンセンサス・パネルは、乳房温存手術と放射線療法の併用を受けたI期およびII期乳がん患者における断端に関する新しいコンセンサスの主要な証拠基盤として、33件の研究（N = 患者28,162人）のメタアナリシスから得られた切除断端までの距離と温存乳房内再発を使用した。メタアナリシスの結果は次の通りである：[ 20 ]

乳房部分切除術を受ける患者では、初回手術後に切除断端が陽性となる場合があり、しばしば再切除が行われる。部分乳房切除術を受け、選択的断端の切除を受けたまたは受けなかった0～III期の乳がん患者235人を対象とした1件の臨床試験で、患者は追加の切除腔薄切断端の切除（薄切群）または非切除（非薄切群）にランダムに割り付けられた。[ 21 ]薄切群の患者は、非薄切群の患者よりも陽性断端の率が有意に低く（19％ vs 34％、P = 0.01）、断端陰性化のための2回目の手術施行率が低かった（10％ vs 21％、P = 0.02）。[ 21 ][証拠レベル：1iiDiv]

腋窩リンパ節の管理

腋窩リンパ節の状態は、依然として乳がん患者の転帰に関わる最も重要な予測因子である。浸潤性乳がん患者のほとんどにおいてリンパ節の病期分類は省略できる、と推奨するには証拠が不十分である。いくつかのグループが、リンパ節転移の可能性が低く、腋窩リンパ節生検を実施しなくてもよい女性の母集団を特定しようと試みた。この中の単一施設のケースシリーズでは、T1a患者のリンパ節転移陽性率は9～16％であった。[ 22 ][ 23 ]別のシリーズの報告によると、腋窩リンパ節郭清（ALND）で治療しなかったT1a乳がん患者における腋窩リンパ節再燃の発生率は2％であった。[ 24 ][証拠レベル：3iiiA]

腋窩リンパ節は、予後と治療法を判断するために病期分類される。SLN生検は、浸潤性乳がんの女性に対し最初に実施される標準の腋窩での病期分類手技である。SLNは、原発腫瘍から直接リンパ流を受けるすべてのリンパ節と定義されている；そのため、2つ以上のSLN（しばしば見られる）を見越しておく。いくつかの研究から、テクネチウム99m標識硫黄コロイド液および/またはバイタルブルーを腫瘍の周囲、生検腔の周囲、または乳輪下に注射し、続いて腋窩にドレナージさせることにより、患者の92～98％でSLNを同定できることが分かった。[ 25 ][ 26 ]これらの報告は、SLN生検と完全なALNDとの一致率が97.5～100％であるとしている。[ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ]

以下の一連の証拠により、SLN生検は最初に浸潤性乳がんの女性の腋窩に対して施行する標準の外科的病期分類手技である。SLN生検単独は、腋窩リンパ節郭清より罹病率が低い。

証拠（SLN生検）：

  1. 1件のランダム化試験において、女性1,031人を対象に、SLN生検が陽性の場合にSLN後にALNDを行う群とすべての患者にALNDを行う群を比較した。[ 31 ][証拠レベル1iiC]
  2. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectの多施設第III相試験（NSABP-B-32[NCT00003830]）では、女性患者（N = 5,611）をSLN + ALNDまたはSLN生検単独でSLN生検が陽性であった場合にのみALND施行のいずれかを受けるようにランダムに割り付けた。[ 32 ][証拠レベル：1iiA]

以下の試験の結果により、乳房温存術または乳房切除術、放射線療法、および全身療法による治療を受け、SLN陽性数が限定されている乳がん患者に対するSLN生検陽性後のALNDは不必要である。

証拠（SLN陽性数が限定されている乳がん患者におけるSLN生検陽性後のALND）：

  1. 1件の多施設ランダム化臨床試験では、SLN生検により乳がんのSLN転移が明らかになった後にALNDが必要かどうかが検討された。この第III相非劣性試験では、臨床的にT1またはT2の浸潤性乳がんでリンパ節腫脹が触知不能であり、1個ないし2個のSLNに凍結切片により同定された転移が含まれる女性1,900人を対象に、ALNDを受ける群、または腋窩の追加治療を受けない群にランダムに割り付けるよう計画された。腫瘤摘出術、接線照射による全乳房放射線療法、および適切な全身療法をすべての患者が受けた；OSが主要エンドポイントであった。登録に問題があり、登録目標の1,900人の女性のうち、計891人の女性が2つの治療群のいずれかにランダムに割り付けられた。[ 33 ][証拠レベル：1iiA]
  2. よく似たデザインの試験では、5cm未満の乳房腫瘍を有し、SLN転移病変が2mm未満の女性929人がALNDを受ける群または受けない群にランダムに割り付けられた。[ 34 ][証拠レベル：1iiA]
  3. AMAROS（NCT00014612）試験では、陽性センチネルリンパ節の同定後のALNDおよび腋窩への放射線療法について検討した。[ 35 ][証拠レベル：1iiA]

ALNDが必要な患者に対する標準的な評価では、通常、レベルIおよびレベルIIリンパ節のみを郭清し、その結果、評価に十分な数（すなわち、少なくとも6～10）のリンパ節を切除しながら、この手技による罹病を低下させることができる。

乳房再建

乳房全摘出術を選択した患者には、再建術が乳房切除時に実施（すなわち、一期再建）されることもあれば、時間をおいてから実施（すなわち、二期再建）されることもある。[ 36 ][ 37 ][ 38 ][ 39 ]乳房の輪郭線は以下の物質を使用して復元できる：

乳房再建後に、補助療法として、または局所にがんが再発した場合に、胸壁および所属リンパ節に放射線を照射することができる。ただし、人工乳房を用いて再建した後に放射線療法を実施すると、美容的に悪影響を及ぼし、被膜線維症や疼痛の発生率のほか、インプラントの除去が必要となる場合が増加する。[ 40 ]

術後放射線療法

放射線療法は乳房温存手術後に定期的に用いられている。放射線療法は乳房切除術後の高リスク患者に対しても適応となる。補助放射線療法の主要な目標は残存病変を根絶し、局所再発を低下させることである。[ 41 ]

乳房温存手術後

放射線療法を併用しない乳房温存手術で治療された女性に対する温存された乳房の再発リスクは、腋窩リンパ節陰性が確認された女性においてでさえかなり高い（> 20％）。[ 42 ]乳房温存療法における放射線療法の役割について評価している試験はいずれも、局所再発率の統計的に非常に有意な低下を示しているが、統計的に有意な死亡率の低下を証明している研究は1件も存在しない。しかし、1件の大規模メタアナリシスは、再発および乳がんによる死亡のリスクが有意に低下することを示した。[ 43 ]したがって、証拠は乳房温存手術後の乳房全体の放射線療法の使用を支持している。

証拠（乳房温存手術とその後の放射線療法）：

  1. 早期乳がん女性10,000人以上を対象に、Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group（EBCTCG）により実施された17件の臨床試験の2011年のメタアナリシスでは、乳房温存手術後の乳房全体の放射線療法が支持された。[ 43 ][証拠レベル：1iiA]

放射線量と照射スケジュールについては、以下の内容が指摘されている：

所属リンパ節の放射線照射

所属リンパ節の放射線照射はリンパ節転移のある患者に対し、乳房切除術後にルーチンで施行される；しかしながら、乳房温存手術および乳房全体の放射線照射を受けた患者におけるその役割はあまり明らかになっていない。1,832人の女性患者を対象としたランダム化試験（NCT00005957）では、乳房温存手術および乳房全体の放射線照射後の所属リンパ節の放射線照射施行により、再発リスクが低下する（10年DFS、82.0％ vs 77.0％；HR、0.76；95％CI、0.61-0.94；P = 0.01）が、生存率には影響を与えない（10年OS、82.8％ vs 81.8％；HR、0.91；95％CI、0.72-1.13；P = 0.38）ことが示されている。[ 51 ][証拠レベル：1iiA]

同様の所見がEORTC試験（NCT00002851）で報告された。原発腫瘍が中心または中央に位置し、腋窩リンパ節転移を有するまたは有さない女性、あるいは腫瘍が外側に位置し、腋窩リンパ節転移を有する女性が、所属リンパ節の放射線照射に加えて乳房全体または胸壁への照射を受ける群か、受けない群にランダムに割り付けられた。乳房温存手術が研究集団の76.1％に実施され、残りの研究集団は乳房切除術を受けた。所属リンパ節の放射線照射を受けた患者では、所属リンパ節の放射線を受けなかった患者と比較して、10年OS率における改善は示されなかった（82.3％ vs 80.7％、P = 0.06）。所属リンパ節の放射線照射を受けた患者では、所属リンパ節の放射線照射を受けなかった患者と比較して、無遠隔転移生存率が改善された（78％ vs 75％、P = 0.02）。[ 52 ][証拠レベル：1iiA]

上述の2試験の結果を統合した1件のメタアナリシスにより、統計的にわずかに有意であるに過ぎないが、OSにおける差が明らかにされた（HR、0.88；95％CI、0.78-0.99；P = 0.034；5年経過時の絶対差、1.6％）。[ 53 ]

乳房切除後

乳房切除後の局所所属リンパ節再発リスクが高いと考えられる特定の患者には、胸壁および所属リンパ節への術後補助的放射線療法が伝統的に実施されている。局所再発のリスクが最も高い患者は、以下のいずれかまたは複数に該当する：[ 54 ][ 55 ][ 56 ]

この高リスク群では、これらの患者が補助化学療法を受けている場合でも、放射線療法によって局所所属リンパ節再発率を低下させることができる。[ 57 ]

1～3個のリンパ節が転移陽性で危険因子が認められない患者は、局所再発リスクが低く、このような患者にルーチンに補助放射線療法を用いる意義があるかどうかは明らかではない。

証拠（1～3個のリンパ節転移を認める患者における術後放射線療法）：

  1. 2005 EBCTCGのメタアナリシスでは、78件のランダム化された治療法の比較で対象とされた女性42,000人について検討し、リンパ節転移の数に関係なく放射線療法は有益であることを示した。[ 41 ][証拠レベル：1iiA]

さらに数件のNSABP試験の解析では、原発腫瘍が大きい（>5cm）の患者でも腋窩リンパ節陰性の場合は、孤立性局所所属リンパ節の再発リスクは、局所所属リンパ節へのルーチンの放射線療法が必要でないほど十分に低い（7.1％）ことが示された。[ 59 ]

術後放射線療法の施行時期

乳房温存療法後の補助化学療法と補助放射線療法の至適な順番が研究されている。以下の研究に基づくと、乳房温存手術後、補助化学療法が完了するのを待って数ヵ月間遅れて開始する放射線療法が全転帰にマイナスの影響を及ぼすとは考えられない。また、遠隔播種リスクが高い患者には乳房温存手術後、すぐに化学療法を開始することが望ましい。

証拠（術後放射線療法のタイミング）：

  1. 1件のランダム化試験で、患者に以下のレジメンのいずれかを施行した：[ 60 ][証拠レベル：1iiA]
    1. 最初にシクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル（5-FU）、およびプレドニゾン（CMFP） + ドキソルビシンを21日ごとに4サイクル投与する化学療法を施行し、その後に乳房照射（n = 122）。
    2. 最初に乳房照射を施行し、その後に同じ化学療法（n = 122）。

    以下の結果が観察された：

  2. 2件の付加的なランダム化試験は、放射線療法と補助化学療法のタイミングを検討するために特にデザインされたものではないが、有用な情報を提供してくれる。
    1. NSABP-B-15試験では、乳房温存手術を受けた患者に、シクロホスファミド、メトトレキサート、5-FU（CMF）1サイクル後に放射線療法を実施、その後さらにCMF5サイクルを投与する（n = 194）か、または、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（AC）4サイクル投与後に放射線療法を実施（n = 199）した。[ 61 ][証拠レベル：1iiA]
    2. International Breast Cancer Study Group試験VIおよびVIIも、CMF補助化学療法を併用する放射線療法のタイミングを変化させ、NSABP-B-15と類似の結果を報告した。[ 62 ]

これらの試験から、放射線療法を術後2～7ヵ月遅らせても、局所再発率に影響しないことが分かった。メタアナリシスでこれらの知見が確認されている。[ 63 ][証拠レベル：1iiA]

HER2/neu陽性乳がん患者にトラスツズマブを追加した場合の有益性を評価した第III相試験で治療された患者の予定外の分析において、補助放射線療法とトラスツズマブを同時に受けた患者に治療に関連する急性の有害事象または心臓関連のイベントの頻度の増加はみられなかった。[ 64 ]そのため、トラスツズマブと同時の放射線療法の実施は安全と考えられ、放射線療法開始のさらなる遅延が回避される。

放射線の晩期毒性作用

放射線療法の晩期毒性作用はまれであり、今日の放射線照射技術と標的容積を慎重に把握することにより、最小限度に抑えることができる。放射線の晩期合併症（晩期障害）には以下のものがある：

術後全身療法

病期と分子的特徴から必要な補助全身療法および用いられる治療様式が決まる。例えば、ホルモン受容体（ERおよび/またはPR）陽性患者はホルモン療法を受ける。HER2過剰発現は、通常は化学療法と併用する補助トラスツズマブ使用の適応である。HER2過剰発現もホルモン受容体も存在しない場合（例、一般的なトリプルネガティブ乳がん）、補助療法は、実験的標的アプローチと併用されうる化学療法レジメンに依拠する。

ある国際的なコンセンサス・パネルは、リスク分類システムと全身療法の治療法を提案した。[ 82 ]この分類に一部修正を加えたものを次に示す：

表11．亜型別の早期乳がんに対する全身療法a
亜型 治療法の選択肢 備考
HER2 = ヒト上皮成長因子受容体2；LN = リンパ節；PR = プロゲステロン受容体。
aSenkus et al.より改訂[ 82 ]
管腔A様
- ホルモン受容体陽性 ほとんどの症例で内分泌療法単独 以下の場合は化学療法を検討する：
- HER2陰性 - 高い腫瘍負荷（≥4 LN、T3以上）
- PR >20％
- Ki67低値 - 悪性度3
管腔B様
- ホルモン受容体陽性 ほとんどの症例で内分泌療法 + 化学療法  
- HER2陰性
- Ki67高値またはPR低値
HER2陽性 化学療法 + 抗HER2療法 ホルモン受容体陽性の場合も、内分泌療法を使用する
小型のリンパ節転移陰性腫瘍では、化学療法 + 抗HER2の省略を検討してもよい
トリプルネガティブ 化学療法 小型のリンパ節転移陰性腫瘍では、化学療法の省略を検討してもよい

治療法の選択は、補助療法の短期リスクと長期リスクとを比較して、個々の腫瘍の再発リスクに関する知見に基づいてしかるべく行う。このアプローチを用いれば、個々の患者が、治療により期待される利益が自分の状況に妥当であるかどうかを判断するのを、医師が支援できる。以下に示す治療法の選択肢は、患者および腫瘍の特徴の両方に基づいて修正されるべきである。

表12．I期、II期、IIIA期、および手術可能なIIIC期乳がんの女性のための補助全身療法の選択肢
患者グループ 治療法の選択肢
ER = エストロゲン受容体；PR = プロゲステロン受容体。
閉経前、ホルモン受容体陽性（ERまたはPR） 追加治療なし
タモキシフェン
タモキシフェン + 化学療法
卵巣機能抑制 + タモキシフェン
卵巣機能抑制 + アロマターゼ阻害薬
閉経前、ホルモン受容体陰性（ERまたはPR） 追加治療なし
化学療法
閉経後、ホルモン受容体陽性（ERまたはPR） 追加治療なし
治療初期のアロマターゼ阻害薬療法またはタモキシフェンとその後の化学療法を伴うまたは伴わないアロマターゼ阻害薬
閉経前、ホルモン受容体陰性（ERまたはPR） 追加治療なし
化学療法

化学療法

1970年代から2000年の補助化学療法：アントラサイクリン系ベースのレジメン vs シクロホスファミド、メトトレキサート、および5-FU（CMF）

EBCTCGメタアナリシスは、1976年から1989年の間に開始され、女性患者をアントラサイクリン系薬物（例、ドキソルビシンまたはエピルビシン）を含むレジメンを受けるか、またはCMF（シクロホスファミド、メトトレキサート、および5-FU）を受けるかにランダムに割り付けた11件の試験を解析したものである。このようなCMFを含むレジメンとアントラサイクリン系レジメンを比較する概要分析の結果、閉経前の女性および閉経後の女性のいずれにおいても、アントラサイクリン系レジメンの方がわずかに優位であることが示された。[ 83 ]

証拠（アントラサイクリン系レジメン）：

  1. EBCTCG概要分析では、約14,000人の女性においてアントラサイクリン系薬物を含むレジメン（ほとんどが6ヵ月の5-FU、エピルビシン、シクロホスファミド[FEC]またはフルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド[FAC]）と、CMF（経口投与または静注[IV]）とを直接比較したが、女性の64％が50歳未満であった。[ 83 ]

研究の結果は、腫瘍の特性（すなわち、HER2/neu過剰発現を認めるリンパ節転移陽性乳がん）がアントラサイクリン反応性を予測しうることを示唆している。

証拠（HER2/neu増幅がみられる女性におけるアントラサイクリン系ベースのレジメン）：

  1. ランダム化臨床試験のレトロスペクティブ解析データは、リンパ節転移陽性乳がん患者においては、補助療法として低用量に対して標準用量のシクロホスファミド、ドキソルビシン、5-FU（CAF）投与[ 2 ]またはそれにドキソルビシンを追加するレジメン[ 3 ]から恩恵を受けるのは、腫瘍がHER2/neuを過剰発現している患者に限られることを示唆している。[証拠レベル：1iiA]
  2. リンパ節転移陽性の閉経前女性710人のHER2/neuの状態のレトロスペクティブ分析が、CMFまたはシクロホスファミド、エピルビシン、および5-FU（CEF）を併用する補助化学療法の効果をみるために実施された。[ 85 ][証拠レベル：2A]HER2/neuは、蛍光in situハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応、および免疫組織化学的染色法を用いて測定された。
  3. アントラサイクリンを含むレジメンとアントラサイクリン系以外のレジメンを比較した8件のランダム化試験（報告されたばかりの1試験を含む）からHER2の状態が分かっている患者5,354人を対象とした1件のメタアナリシスにおいて同様の結果が示された。[ 86 ]

2000年代から現在の補助化学療法：補助療法にタキサン系薬物を追加する役割

数件の試験で、リンパ節転移陽性乳がんの女性に対するアントラサイクリンベースの補助化学療法レジメンにタキサン系薬物（パクリタキセルまたはドセタキセル）を追加した場合の有益性が扱われている。

証拠（アントラサイクリン系ベースのレジメンに対するタキサンの追加）：

  1. そうした研究13件の文献に基づいたメタアナリシスにより、タキサン系薬物を含めることでDFSとOSの両方が改善されたことが証明された（DFS：HR、0.83；95％CI、0.79-0.87；P < 0.001；OS：HR、0.85；95％CI、0.79-0.91；P < 0.001）。[ 87 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 米国のグループ間共同研究（CLB-9344[NT00897026]）では、リンパ節転移陽性腫瘍の女性が3段階の用量のドキソルビシン（60、75、90mg/m2） + 一定用量のシクロホスファミド（600mg/m2）を3週間ごとに投与する4サイクルの治療にランダムに割り付けられた。AC（ドキソルビシンおよびシクロホスファミド）化学療法終了後に患者を、パクリタキセル（175mg/m2）3週間ごと4サイクルの有無に再度ランダムに割り付け、ホルモン受容体陽性腫瘍の女性患者はこの他に5年間タモキシフェン投与を受けた。[ 88 ][証拠レベル：1iiA]
  3. NSABP-B-28（NCT01420185）試験では、リンパ節転移陽性乳がん女性患者3,060人が術後AC4サイクルまたはAC4サイクル終了後パクリタキセル4サイクルのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。受容体陽性の50歳未満の女性と50歳以上の女性全員には、タモキシフェンを投与した。[ 89 ][証拠レベル：1iiA]
  4. Breast Cancer International Research Groupの試験（BCIRG-001）では、リンパ節転移陽性乳がんの女性1,491人において、FACのレジメンとドセタキセル + ドキソルビシンおよびシクロホスファミド（TAC）とを比較した。両レジメン6サイクルが術後補助療法として投与された。[ 90 ][ 91 ][証拠レベル：1iiA]

Eastern Cooperative Oncology Groupにより指揮されたグループ間共同研究試験（E1199[NCT00004125]）では4,950人の患者が対象にされ、3週間ごとに投与する標準用量のAC化学療法後、2剤（ドセタキセル vs パクリタキセル）の2つのスケジュール（週1回および3週間ごと）の要因デザインで比較された。[ 92 ][証拠レベル：1iiA]研究で得られた知見には以下のものがある：

化学療法スケジュール：投与間隔の短縮

歴史的に、乳がんに対する補助化学療法の施行スケジュールは、3週間ごとであった。複数の研究で、化学療法サイクルの間隔を短縮することが臨床的転帰を改善しうるかどうかが検討されてきた。これらの研究の結果は全体的に、HER2陰性乳がんの女性に対する投与間隔を狭めた（dose-dense）化学療法の使用を支持している。

証拠（HER2陰性乳がんの女性における投与間隔を狭めた[dose-dense]化学療法の施行）：

  1. 2×2要因デザインの米国のグループ間共同研究試験（CLB-9741[NCT00003088]）では、リンパ節転移陽性の患者2,005人において、ACの同時使用後のパクリタキセルとドキソルビシン、パクリタキセル、シクロホスファミドの逐次使用を、2週間ごとにフィルグラスチムとともに施行するかまたは3週間ごとに施行するかで比較した。[ 93 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 1件のイタリアの試験（NCT00433420）で、エピルビシン + シクロホスファミド（5-FUを併用するまたは併用しない）の毎週の治療2回 vs 3回が要因デザインで比較され、米国のグループ間共同研究試験と同様の結果を得ている；しかしながら、この試験はOSの差も示した。[ 96 ]
  3. 投与間隔を狭めた（dose-dense）投与法と標準の投与法を比較する1件のメタアナリシスでは、患者17,188人を含む8件の試験のデータが対象とされた。[ 97 ]
  4. アントラサイクリン系薬物およびタキサンを含む化学療法で治療された女性37,298人を対象にした26件のランダム化試験のメタアナリシスで、標準レジメン（3～4週間ごとの投与）とより用量強度の高いレジメンが比較された。サイクル間の間隔を短縮した用量強度の高いレジメン（すなわち、投与間隔を狭めた[dose-dense]治療法または短い期間で同じ用量の投与）および高い用量にするために個々の薬物を連続して投与する用量強度の高いレジメン（すなわち、連続投与スケジュール）が実施された。[ 98 ]
  5. 1件の第III相ランダム化二重盲検研究（NCT01519700）により、米国で認定を受けた製品と比較して、バイオシミラーフィルグラスチム、EP2006の重度好中球減少の期間に対する非劣性が実証された。[ 99 ][証拠レベル：1iDiv]

ドセタキセルおよびシクロホスファミド

ドセタキセルおよびシクロホスファミドは許容できる補助化学療法レジメンである。

証拠（ドセタキセルおよびシクロホスファミド）：

  1. AC（ドキソルビシンおよびシクロホスファミド）と比較するドセタキセルおよびシクロホスファミド（TC）のレジメンが、I期またはII期浸潤性乳がんの女性1,016人において研究された。患者は術後補助療法として4サイクルのTCまたはACを受ける群にランダムに割り付けられた。[ 100 ][ 101 ][証拠レベル：1iiA]
    1. 7年後の時点で、DFSとOSの両方について、4サイクルのTCは標準のACよりも優れていることが実証された。[ 101 ]
    2. TC群の患者では、AC群よりも心臓関連の毒性作用が少なかったが、筋痛、関節痛、浮腫、発熱性好中球減少はより多くみられた。[ 100 ]

術後化学療法のタイミング

補助療法の至適開始時期は明らかではない。1件のレトロスペクティブな観察研究で以下の結果が報告されている：

  1. 1997年から2011年に診断された早期乳がん患者についての1件の単一施設の研究では、補助化学療法の開始の遅れが生存転帰に有害に影響したことが示された。[ 102 ][証拠レベル：3iiiA]

化学療法の毒性作用

補助化学療法には、十分に特徴付けられたいくつかの毒性作用があり、その作用はそれぞれのレジメンに用いる個々の薬物に応じて変化する。一般的な毒性作用には以下のものがある：

より少ないものの、重篤な毒性作用には以下のものがある：

（がん治療に関連した吐き気と嘔吐に関するPDQ要約を参照のこと；粘膜炎の情報については、化学療法と頭頸部放射線療法の口腔合併症に関するPDQ要約を参照のこと；早発閉経と関連しうる症状の情報については、ほてりおよび寝汗に関するPDQ要約を参照のこと。）

しかしながら、アントラサイクリンを含むレジメン、特に高用量のシクロホスファミドを含むレジメンの使用は、5年時の累積で0.2～1.7％の急性白血病を発生するリスクと関連している。[ 105 ][ 106 ]このリスクはエピルビシン（720mg/m2を超える）とシクロホスファミド（6,300mg/m2を超える）の双方の累積投与量が高い患者においては、4％超に増加する。[ 107 ]

一部の化学療法レジメンの実施後に認知障害が起こることが報告されている。[ 108 ]しかしながら、プロスペクティブ・ランダム化研究でこの話題に関するデータは不足している。

EBCTCGメタアナリシスにより、補助併用化学療法を受けた女性では、対側乳がん発生の年間オッズが20％低下した（標準偏差=10）ことが明らかになった。[ 84 ]このわずかな相対的低下は、絶対的有益性として見ると統計的にわずかに有意であるに過ぎないが、化学療法が対側乳がん発生リスクを増加させなかったことを示している。さらに、このメタアナリシスから、化学療法を受けるようランダムに割り付けられた全女性について、他のがんまたは血管性疾患の原因による死亡数は、統計的に有意な増加はみられなかった。

HER2/neu陰性乳がん

HER2/neu陰性乳がんの場合は、標準または他よりも優れていると考えられる単一の補助化学療法レジメンは存在しない。好ましいレジメンの選択肢は施設、地域、臨床医により異なる。

補助化学療法の有益性に関する最も重要なデータのいくつかはEBCTCGからのものであり、EBCTCGは5年ごとに世界中の乳がん試験で得られたデータをレビューしている。2011年のEBCTCGメタアナリシスでは、アントラサイクリンベースのレジメンを使用する補助化学療法と治療なしの場合とが比較され、再発リスクに有意な改善（RR、0.73；95％CI、0.68-0.79）がみられたほか、乳がん死亡率に有意な低下（RR、0.79；95％CI、0.72-0.85）がみられ、さらに全死亡率には、絶対生存率の5％上昇に相当する有意な低下（RR、0.84；95％CI、0.78-0.91）がみられた。[ 109 ]

トリプルネガティブ乳がん（TNBC）

TNBCは、ER、PR、HER2/neuに対する染色の欠如として定義される。TNBCは、トラスツズマブなどのHER2に向けられた治療法およびタモキシフェンやアロマターゼ阻害薬などの内分泌療法といった乳がんの治療に利用可能な最も有効な治療法のいくつかに対して感受性が低い。

併用化学療法

投与間隔を狭めた（dose-dense）または規則正しいスケジュールで投与される細胞毒性併用化学療法は依然として、早期TNBCに対する標準療法である。[ 110 ]

証拠（TNBCに対する投与間隔を狭めた（dose-dense）または規則正しいスケジュールによる術前補助化学療法）：

  1. 1件のプロスペクティブ解析で、単一施設で術前補助化学療法を受けた患者1,118人（うち255人[23％]がTNBC）の研究が実施された。[ 111 ][証拠レベル：3iiDiv]

プラチナ製剤

プラチナ製剤は、TNBCを治療するための興味深い薬物として浮上している。しかし、臨床試験以外で早期TNBCの治療に追加するプラチナ製剤の役割は確立されていない。II期またはIII期TNBCの女性28人を4サイクルの術前補助シスプラチンで治療した1件の試験では、22％のpCR率が得られた。[ 112 ][証拠レベル：3iiiDiv]1件のランダム化臨床試験、CALGB-40603（NCT00861705）により、術前補助化学療法の設定においてパクリタキセルおよびドキソルビシン + シクロホスファミド化学療法に追加するカルボプラチンの有益性が評価された。Triple Negative Trial（NCT00532727）では、転移性腫瘍の設定でドセタキセルに対するカルボプラチンが評価されている。これらの試験は、TNBCを治療するためのプラチナ製剤の役割を決定する一助となるであろう。

ポリ（ADPリボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害薬

PARP阻害薬は現在、BRCA突然変異およびTNBCの患者に対する臨床試験において評価されている。[ 113 ]PARPは、DNA修復など複数の細胞プロセスに関与する酵素群である。TNBCは、DNA修復メカニズムに機能障害を来したBRCA変異乳がんと複数の臨床病理学的特徴を共有しているため、BRCA依存性メカニズムを介したDNA修復の喪失とともにPARPを阻害すると、合成致死性および細胞死強化が得られるであろう。

HER2/neu陽性乳がん

HER2陽性初期乳がんに対する治療法の選択肢：

HER2陽性早期乳がんに対する標準治療は、1年間の補助的なトラスツズマブ療法である。

トラスツズマブ

数件の第III相臨床試験で、HER2を過剰発現するがん患者に対する補助療法として抗HER2/neu抗体、トラスツズマブの役割が検討されている。数件の研究で、12ヵ月の補助トラスツズマブ療法の有益性を確認する結果が得られている。

証拠（トラスツズマブ療法の期間）：

  1. Herceptin Adjuvant（HERA）（BIG-01-01[NCT00045032]）試験は、一次治療の終了後にトラスツズマブが投与された場合に、HER2陽性乳がんに対する補助療法として有効であるかどうかを検討した。ほとんどの患者では、一次治療でアントラサイクリンを含む化学療法レジメンが術前または術後に施行され、場合により局所領域放射線療法も施行された。トラスツズマブは、一次治療の終了から7週間以内に開始され、3週間ごとに投与された。[ 114 ][証拠レベル：1iiA]患者は次の3つの研究群のいずれかにランダムに割り付けられた：

    1年間のトラスツズマブ群と観察群の比較で、患者の年齢中央値は49歳、約33％がリンパ節転移陰性疾患であり、50％近くがホルモン受容体（ERおよびPR）陰性疾患であった。[ 115 ]

    1. 1年間のトラスツズマブ vs 観察：
    2. 1年間のトラスツズマブ vs 2年間のトラスツズマブ：
    3. 症状を認める心臓関連のイベントは、トラスツズマブ治療群の患者の1％および観察群の患者の0.1％に発生した。
  2. NSABP-B-31（NCT00004067）試験およびグループ間共同NCCTG-N9831（NCT00005970）試験の併合解析において、トラスツズマブは週1回、パクリタキセルを用いるACレジメンのパクリタキセル成分と同時に、または直後に投与された。[ 116 ][ 117 ][証拠レベル：1iiA]
  3. BCIRG-006（NCT00021255）試験では、HER2を過剰発現した早期乳がん女性3,222人が、ACとその後のドセタキセル（AC-T） vs ACとその後のドセタキセル + トラスツズマブ（AC-T + トラスツズマブ）またはドセタキセル、カルボプラチン、+ トラスツズマブ（TCH、非アントラサイクリン系レジメン）を受ける群にランダムに割り付けられた。[ 119 ][証拠レベル：1iiA]
  4. Finland Herceptin（FINHER）研究では、トラスツズマブをさらに短期間で投与するコースの影響が評価された。この試験では、リンパ節転移陽性または高リスク（腫瘍径>2cm）でリンパ節転移陰性のHER2過剰発現乳がんで67歳未満の女性患者232人に、ドセタキセルまたはビノレルビンと同時的に週1回のトラスツズマブを9回注入し、その後FECを投与した。[ 120 ][証拠レベル：1iiA]
  5. 数件の研究により、6ヵ月のトラスツズマブ投与が12ヵ月の投与と比較されている。[ 121 ][ 122 ][ 123 ]
    1. PHARE（NCT00381901）試験の中間解析において、2年DFS率は12ヵ月の治療群で93.8％（95％CI、92.6-94.9）および6ヵ月の治療群で91.1％（89.7-92.4）であった（HR、1.28；95％CI、1.05-1.56；非劣性、P = 0.29）。[ 121 ][証拠レベル：1iiA]
    2. Hellenic Oncology Research Groupにより主導された481人の患者を対象にした1件のはるかに小規模な研究で同様の結果が示された。[ 122 ][証拠レベル：1iiA]
    3. 対照的に、解析時に512のDFSイベントを経験していた4,088人の患者が登録したPERSEPHONE（NCT00712140）試験では、事前に規定された非劣性限界値が除外された（HR、1.07；90％CI、0.93-1.24；非劣性、P = 0.011）。[ 123 ][証拠レベル：1iiA]

数件の研究で術前および補助療法の設定における皮下（SQ）トラスツズマブの使用が評価されている。

補助療法でのトラスツズマブによる心毒性

補助トラスツズマブに関連する心イベントが複数の研究で報告されている。主な研究結果には以下のものがある：

ラパチニブ

ラパチニブは、上皮成長因子受容体およびHER2の両受容体を二重に阻害することが可能な小分子チロシンキナーゼ阻害薬である。早期HER2/neu陽性乳がんの補助療法の一部としてラパチニブの使用を支持するデータは存在しない。

証拠（HER2陽性早期乳がんに対するラパチニブの使用に反するもの）：

  1. Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization試験（ALTTO[NCT00553358]）では、補助療法の設定でラパチニブの役割が（トラスツズマブとの同時併用、順次併用、比較、または代替として）検討された。[ 126 ][証拠レベル：1iiA]

ペルツズマブ

ペルツズマブは、トラスツズマブとは別のHER2受容体の細胞外領域のエピトープに結合し、二量体化を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。術後療法の設定においてトラスツズマブと併用するペルツズマブの使用が1件のランダム化試験で評価されている。

証拠（ペルツズマブ）：

  1. Breast Intergroup（BIG）試験には、盲検比較研究でHER2陽性がん細胞を有する4,805人の女性が登録し、12ヵ月のトラスツズマブ + プラセボ vs 12ヵ月のトラスツズマブ + ペルツズマブ（これらは標準化学療法およびホルモン療法との併用で投与された）が比較された。[ 127 ]

neratinib

neratinibは、HER1、HER2、およびHER4の不可逆的チロシンキナーゼ阻害薬であり、早期HER2陽性乳がん患者においてトラスツズマブをベースにした補助療法に続けて延長する補助療法としてFDAに承認されている。

証拠（neratinib）：

  1. ExteNET（NCT00878709）試験では、ランダム化の最大2年前に術前補助トラスツズマブ治療を完了していた早期HER2陽性乳がん患者（n = 2,840）において12ヵ月間のneratinib補助療法の安全性および効力が調査された。患者はneratinib、240mgの毎日経口投与またはプラセボを1年間投与された。[ 128 ][証拠レベル：1iiA]

ホルモン受容体陽性乳がん

ホルモン受容体陽性乳がんの女性に対する治療に関する以下のセクションで示されている証拠の多くは、これらの患者を管理するための複数の選択肢について説明する米国臨床腫瘍学会ガイドラインで検討されている。[ 130 ]5年間の補助内分泌療法は、局所-所属リンパ節および遠隔部位の再発、対側乳がん、および乳がんによる死亡のリスクを実質的に低下させることが示されている。

内分泌療法の最適期間は不明であるが、少なくとも5年以上の内分泌療法を支持する証拠が優勢である。5年間の内分泌療法後に無病状態であったホルモン受容体陽性乳がんの女性62,923人を含む88件の臨床試験のメタアナリシスにより、診断から5～20年後も晩期再発の一定のリスクが示された。[ 131 ][証拠レベル：3iiiD]遠隔再発のリスクは、原発腫瘍（T）およびリンパ節（N）の状態と相関し、リスクは10～41％に及んでいた。

タモキシフェン

タモキシフェンは、ホルモン受容体陽性乳がんの女性に対する有益性があることが実証されている。

証拠（ホルモン受容体陽性早期乳がんに対するタモキシフェン）：

  1. EBCTCGは、I期およびII期の乳がん女性144,939人をランダム化試験において、ホルモン療法、殺細胞性療法、生物学的治療による早期乳がんの全身治療に関するメタアナリシスを実施した。2005年に発表された1件の解析には、補助療法としてタモキシフェンを用いた71件の試験の女性80,273人に関する情報が含まれている。[ 83 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 同様の結果がIBCSG-13-93試験でみられた。[ 132 ]II期の女性患者1,246人のうち、タモキシフェンの恩恵を受けたのはホルモン受容体陽性疾患の女性のみであった。

EBCTCGメタアナリシスと数件の大規模ランダム化試験が、タモキシフェン投与の至適期間の問題に取り組んできた。[ 83 ][ 133 ][ 134 ][ 135 ][ 136 ]10年のタモキシフェン療法は、より短期間のタモキシフェン療法より優れていることが示されている。

証拠（タモキシフェン療法の施行期間）：

  1. EBCTCGメタアナリシスは、5年のタモキシフェン療法がより短期間の療法より優れていることを明らかにした。以下の結果が報告された：[ 83 ]
  2. Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter（ATLAS[NCT00003016]）試験の長期追跡では、10年のタモキシフェン療法の方が5年のタモキシフェン療法より優れていることが示された。1996年から2005年の間に早期乳がんの女性12,894人が、10年または5年のタモキシフェン療法を受けるようにランダムに割り付けられた。以下の結果が報告された：[ 136 ][証拠レベル：1iiA]
    1. 研究結果は、10年のタモキシフェンが、乳がんの再発リスクを低下させ（10年のタモキシフェンで617件の再発 vs 5年のタモキシフェンで711件の再発；P = 0.002）、乳がん死亡率を低下させ（10年のタモキシフェンで331件の死亡 vs 5年のタモキシフェンで397件の死亡；P = 0.01）、全死亡率を低下させた（10年のタモキシフェンで639件の死亡 vs 5年のタモキシフェンで722件の死亡；P = 0.01）ことを明らかにした。
    2. 注目すべきことに、最初の乳がん診断時から10年間のタモキシフェン投与では、10年経過前の有益性は経過後に比べて際立っていなかった。診断から15年経過時の乳がん死亡率は、タモキシフェンの10年間の投与で15％、5年間の投与で12.2％であった。
    3. 5年間のタモキシフェン療法と比べて、10年間のタモキシフェン療法では以下のリスクが増加した：

    ATLAS試験の結果は、5年の補助タモキシフェン後に閉経を迎えていない女性に対して、さらに5年のタモキシフェン継続が有益であったことを明らかにした。[ 136 ]5年のタモキシフェン投与後に閉経した女性には、AIによる治療を施行してもよい。（詳しい情報については、本要約のホルモン受容体陽性疾患の治療のセクション内のアロマターゼ阻害薬のセクションを参照のこと。）

タモキシフェンと化学療法

EBCTCG解析の結果により、補助化学療法を受けた女性にタモキシフェンを使用しても、化学療法の有益性は減弱しない。[ 83 ]しかし、タモキシフェンと化学療法の同時併用は逐次投与に比べ効果が小さい。[ 137 ]

卵巣機能抑制、タモキシフェン、および化学療法

証拠によると、卵巣機能抑制単独は全身療法の有効な代替策ではない。[ 138 ][ 139 ][ 140 ][ 141 ][ 142 ]さらに、化学療法および/またはタモキシフェンに対する卵巣機能抑制の追加による有意な転帰の改善は確認されていない。[ 140 ][ 142 ][ 143 ][ 144 ][ 145 ]

証拠（タモキシフェン + 卵巣機能抑制）：

  1. 化学療法を併用するまたは併用しないタモキシフェンへの卵巣機能抑制の追加を検討する最大規模の研究（SOFT[NCT00066690]）では、2,033人の閉経前女性（うち53％が化学療法の治療歴あり）がタモキシフェンか、またはタモキシフェン + トリプトレリンによる卵巣機能抑制もしくは手術または放射線療法による卵巣機能抑制を受けるようにランダムに割り付けられた。[ 146 ][証拠レベル：1iiDii]
    1. 最初の報告では、追跡期間中央値5.6年で主要アウトカムであるDFSに有意差はみられなかった（HR、0.83；95％CI、0.66-1.04；P = 0.10）；5年DFS率はタモキシフェン + 卵巣機能抑制群で86％ vs タモキシフェン単独群で84.7％であった。しかしながら、追跡期間中央値8年で更新された結果から、タモキシフェン + 卵巣機能抑制は、タモキシフェン単独と比較してDFSを改善したことが実証された（HR、0.76；95％CI、0.62-0.93、P = 0.009）；8年DFS率はタモキシフェン + 卵巣機能抑制群で83.2％ vs タモキシフェン単独群で78.9％であった。さらに、8年OS率はタモキシフェン単独と比較してタモキシフェン + 卵巣機能抑制の方が改善した（HR、0.67；95％CI、0.48-0.92；P = 0.01）；8年OS率はタモキシフェン + 卵巣機能抑制群で93.3％ vs タモキシフェン単独群で91.5％であった。

      全体として最初の結果は否定的であったにもかかわらず、サブグループ解析では、化学療法を受け、その後、閉経前状態を維持した女性において卵巣機能抑制による有益性が示唆された。ただし、化学療法を受けた患者において再発はより頻繁に認められたものの、化学療法が実施されたかどうかによる治療効果の異質性は8年経過時の追跡調査の結果からは示されなかった。

アロマターゼ阻害薬（AI）

閉経前女性

AIは、卵巣機能の抑制を受けた閉経前の女性で、タモキシフェンと比較されている。これらの研究の結果は対立している。

証拠（閉経前の女性におけるAIとタモキシフェンとの比較）：

  1. 1件の研究（NCT00295646）では、ゴセレリンを投与された女性1,803人が、アナストロゾールとタモキシフェンをゾレドロン酸の有無で比較する2×2要因デザイン試験にランダムに割り付けられた。[ 147 ]
  2. 同時に解析された2件の非盲検研究（TEXT[NCT00066703]およびSOFT[NCT00066690]）では、エキセメスタンも、卵巣機能抑制を受けた閉経前女性4,690人においてタモキシフェンと比較された。[ 148 ]
    1. エキセメスタンの使用によって、DFSに有意な差がみられた（HR、0.77；95％CI、0.67-0.90；P < 0.001；8年DFS率、エキセメスタン-卵巣機能抑制群で86.8％ vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群で82.8％）。[ ][証拠レベル：1iDii]
    2. 8年無遠隔再発率もまた、エキセメスタン-卵巣機能抑制群の方が高かった（HR、0.80；95％CI、0.66-0.96；P = 0.02）；8年無遠隔再発率は、エキセメスタン-卵巣機能抑制群で91.8％ vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群で89.7％であった。
    3. DFSおよび無遠隔再発において改善が得られたにもかかわらず、卵巣機能抑制とエキセメスタンの併用では卵巣機能抑制とタモキシフェンの併用と比較して、OSに差は観察されなかった（HR、0.98；95％CI、0.79-1.22；P = 0.84；8年OS率、エキセメスタン-卵巣機能抑制群で93.4％ vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群で93.3％）。[ ][証拠レベル：1iiA]
    4. エキセメスタン-卵巣機能抑制群 vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群におけるQOLの差に関する追跡報告で、以下が観察された（下記の差はいずれもP < 0.001の水準で有意であり、化学療法を受けた患者および受けなかった患者で示された）：[ ]

閉経後女性

閉経後女性では、AIのタモキシフェンとの逐次使用またはタモキシフェンの代替としての使用が複数の研究の対象となっており、その結果が個々の患者レベルのメタアナリシスで要約されている。[ 150 ]

初期治療

証拠（閉経後女性における初期治療としてのAI vs タモキシフェン）：

  1. 9,366人の患者を対象にした大規模ランダム化試験では、リンパ節転移陰性およびリンパ節転移陽性の閉経後患者に対する補助療法として、AIのアナストロゾール、アナストロゾールとタモキシフェンの併用、タモキシフェン単独が比較された。本研究のほとんどの患者（84％）はホルモン受容体陽性であった。化学療法を受けた患者は20％をわずかに超えていた。[ 151 ]；[ 152 ][証拠レベル：1iDii]
  2. ある大規模二重盲検ランダム化試験では、ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後女性8,010人を対象に、レトロゾールとタモキシフェンの連続5年間の使用または2年経過時にもう一方の薬物にクロスオーバーする使用が比較された。[ 153 ]International Breast Cancer Study Group（IBCSG-1-98[NCT00004205]）による更新された解析では、5年間タモキシフェンまたはレトロゾールの投与を受けた女性4,922人に関する中央値51ヵ月の追跡の結果が報告された。[ 154 ][証拠レベル：1iDii]
  3. 複数の試験の9,885人の女性を対象としたメタアナリシスでは、10年再発リスクはAI群で19.1％であったのに対し、タモキシフェン群では22.7％であった（RR、0.80；95％CI、0.73-0.88；P < 0.001）。10年全死亡率も24.0％から21.3％に低下した。（RR、0.89；95％CI、0.8-0.97；P = 0.01）。[ 150 ][証拠レベル：1A]

タモキシフェンおよびAIの逐次投与 vs 5年間のタモキシフェン

数件の試験とメタアナリシスでは、2～3年タモキシフェンを使用した後、アナストロゾールまたはエキセメスタンに切り替えて合計5年の治療を完了した際の効果が調査された。[ 155 ][ 156 ][ 157 ]以下の証拠は、タモキシフェンとAIの逐次投与が5年間のタモキシフェン継続投与より優れていることを示している。

証拠（タモキシフェンおよびAIの逐次投与 vs 5年間のタモキシフェン）：

  1. 同じグループにより順次実施された2件の試験は合計828人の患者を登録し、合わせて報告された；1件の試験はAIとしてaminoglutethimideを使用し、もう1件の試験はアナストロゾールを使用した。追跡期間中央値78ヵ月後に、AI群で全原因死亡率の改善（HR、0.61；95％CI、0.42-0.88；P = 0.007）が認められた。[ 157 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 2件の試験が総合して報告された。[ 156 ]計3,224人の患者が2年間タモキシフェンを使用した後、タモキシフェンを継続して合計5年の投与を受ける群、または3年間アナストロゾールを受ける群にランダムに割り付けられた。イベントフリー生存（EFS）率に有意な差が認められた（HR、0.80；95％CI、P = 0.0009）が、OS率には認められなかった（5年OS率、切り替え群について97％ vs タモキシフェン単独群について96％；P = 0.16）[ 157 ][証拠レベル：1iDii]
  3. 患者4,742人を対象とした大規模二重盲検ランダム化試験（EORTC-10967[ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]）（NCT00003418）では、タモキシフェンを2～3年間使用した女性を対象に、タモキシフェンを継続する群とエキセメスタンに切り替える群に分けた計5年間の治療を比較した。[ 158 ][証拠レベル：1iDii]

6件の試験の患者11,798人を対象としたメタアナリシスでは、10年再発率はAI含有群で19％から17％に低下した（RR、0.82；95％CI、0.75-0.91；P = 0.0001）。10年全死亡率はタモキシフェン群で17.5％、AI含有群で14.6％であった（RR、0.82；95％CI、0.73-0.91；P = 0.0002）。[ 150 ][証拠レベル：1A]

5年間のタモキシフェンおよびAIの逐次投与 vs 5年間のAI

証拠は、5年間のタモキシフェンとAIの逐次使用に、5年間のAIの使用を上回る有益性はないことを示している。

証拠（タモキシフェンおよびAIの逐次使用 vs 5年間のAI）：

  1. 大規模なランダム化試験において、閉経後の女性でホルモン受容体陽性乳がんの患者9,779人を対象に、タモキシフェンを2.5～3年間投与後にエキセメスタンを投与する計5年間の初期治療とエキセメスタンのみを5年間投与する初期治療で、DFSが比較された。主要エンドポイントは2.75年目および5年目のDFSであった。[ 160 ][証拠レベル：1iDii]
  2. 同様にIBCSG 1-98（NCT00004205）試験では、2つの逐次投与群が5年間のレトロゾールと比較された。[ 161 ][証拠レベル：1iDii]
  3. メタアナリシスに含まれなかったFATA-GIM3（NCT00541086）試験では、2年間のタモキシフェンとその後3つのAIのいずれかの3年間と、5年間のAI投与が比較された。2つのアプローチ間で5年DFS率における有意差は認められなかった（切り替えた群で88.5％；治療初期からのAI群で89.8％；HR、0.89；95％CI、0.73-1.08；P = 0.23）。[ 162 ]

これらの試験の患者12,779人を対象としたメタアナリシスでは、7年再発率は、AIの5年間の投与を受けた群で14.5％から13.8％へとわずかに低下した（RR、0.90；95％CI、0.81-0.99；P = 0.045）。7年全死亡率はタモキシフェン後のAI投与群では9.3％、AI単独群では8.2％であった（RR、0.89；95％CI、0.78-1.03；P = 0.11）。[ 150 ][証拠レベル：1A]

5年間のAI同士の比較

  1. エキセメスタンは軽度のアンドロゲン活性を有することから、ホルモン受容体陽性乳がんを診断された閉経後女性に対する初期療法として、エキセメスタンが効力（すなわち、EFS）および毒性に関してアナストロゾールよりも好ましいかどうかを評価するランダム化試験が実施された。[ 163 ][証拠レベル：1iiA]MA27（NCT00066573）試験では、7,576人の閉経後女性が5年間のアナストロゾールまたはエキセメスタンを受ける群にランダムに割り付けられた。
  2. Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation（FACE[NCT00248170]）研究では、ホルモン受容体陽性乳がん患者4,136人がレトロゾールまたはアナストロゾールのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 165 ]
  3. FATA-GIM3試験では、HR陽性乳がんを有する患者3,697人が3つのAIのいずれかを5年間実施するか、または2年間のタモキシフェン投与後に実施するかにランダムに割り付けられた。3つのAI間で5年DFS率における有意差は認められなかった（アナストロゾール群で90.0％、エキセメスタン群で88.0％、レトロゾール群で89.4％；P = 0.24）。[ 162 ]

タモキシフェン5年投与後のAIへの切り替え

以下の証拠は、タモキシフェン5年投与後のAIへの切り替えがその時点でのタモキシフェンの中止より優れていることを示している。

  1. 5,187人の患者に対する大規模二重盲検ランダム化試験（CAN-NCIC-MA17[NCT00003140]）では、タモキシフェンを約5年（範囲、4.5～6.0年）受けていた受容体陽性閉経後女性について、レトロゾール vs プラセボの使用を比較した。[ 166 ][証拠レベル：1iDii]
  2. 5年間のタモキシフェン後の5年間のエキセメスタンとプラセボを比較するよう設計されたNSABP B-33（NCT00016432）試験は、CAN-NCIC-MA17の結果が利用可能になった時点で早期に中止された。解析時点で、エキセメスタンを受けるようにランダムに割り付けられた患者783人のうち560人が同薬剤を継続し、プラセボを受けるようにランダムに割り付けられた患者779人のうち344人がエキセメスタンにクロスオーバーした。[ 170 ][証拠レベル：1iDii]

AI療法の期間

AI療法の最適期間は不明であり、複数の試験で5年を超えるコースが評価されている。

AIをベースにした最初の補助療法で5年を超える内分泌療法の延長に関する証拠：

  1. 二重盲検ランダム化第III相試験で、AI投与を5年間受けていた女性1,918人を対象に、さらに5年間のレトロゾール vsプラセボの効果が評価された。[ 171 ]以前にタモキシフェン療法を受けていた患者が含められた。本研究の女性のほとんど（70.6％）が4.5～6年のタモキシフェンによる補助療法を受けていたが、女性のかなりの割合（20.7％）がAIによる初期治療を受けていた。
    1. 追跡期間中央値6.3年の時点で、研究の主要エンドポイントであるDFSは、レトロゾールを受けるようにランダムに割り付けられた患者で有意に改善し（HR、0.66；95％CI、0.48-0.91；P = 0.01）、5年DFS率は91％から95％に改善した。[ ][証拠レベル：1iDii]
    2. OS率に差は認められなかった（HR、0.97；95％CI、0.73-1.28；P = 0.83）。骨折を来した患者はプラセボ群（9％）よりもレトロゾール群で多かった（14％）（P = 0.001）。
    3. QOLがMedical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey（SF-36）およびMenopause-Specific QOL（MENQOL）の測定方法により評価された。参加者の85％超が5年間の年1回の評価を完了した。
  2. ランダム化第III相研究で、AI投与を5年間受けていた女性1,824人を対象に、さらに2.5年間のレトロゾール vs 5年間のレトロゾールの効果が評価された。[ 172 ][証拠レベル：1iiDii]
  3. 1件の第III相二重盲検試験（NSABP-B42[NCT00382070]）では、3,966人の女性がランダムに割り付けられ、AIによる最初の補助療法を5年間受けるか、2～3年間タモキシフェンを受けた後、さらに5年間レトロゾール5mgのAIまたはプラセボの投与を受けた。[ 173 ][証拠レベル：1iDii]追跡期間中央値6.9年後に、DFSの予定された解析が実施された。
  4. IBCSGにより実施された第III相試験（SOLE[NCT00553410]）では、AI、選択的エストロゲン受容体調節薬、またはその両方による5年間の補助療法を完了していた4,851人の適格な受容体陽性閉経後女性が、5年間レトロゾール2.5mg、1日1回投与、または最初の4年間は各年の最後に3ヵ月休薬するが、最後の年には休薬しない間欠投与スケジュールのいずれかにランダムに割り付けられた。[ 174 ]
  5. Dutch Breast Cancer Study Groupにより実施された第III相試験（DATA[NCT00301457]）では、2～3年間タモキシフェンを投与されていた1,860人の適格な受容体陽性閉経後女性が、3年間または6年間のアナストロゾール投与（1mg、1日1回投与）にランダムに割り付けられた。[ 175 ]
  6. 要約形式で発表された第III相ABCSG-16研究では、ホルモン受容体陽性乳がんで、5年間の内分泌療法（タモキシフェンおよび/またはAI）を完了していた閉経後女性3,484人が登録され、2年間または5年間のアナストロゾールによる治療延長にランダム化された。主要エンドポイントはDFSであった。副次エンドポイントには、OS、対側乳がんまでの期間、二次原発がんまでの期間、骨折、および毒性作用が含まれた。[ 176 ]

骨調節剤療法（bone modifier therapy）

早期乳がんに対する補助療法としてビスホスホネート系薬剤およびデノスマブの両方が評価されている；しかしながら、早期乳がんに対する補助療法としてこれらの薬物の役割は明らかになっていない。デノスマブと比較して、ビスホスホネート系薬剤を支持する証拠が強くなっており、（臨床的により関連のあるエンドポイントである）乳がん死亡率を支持する証拠がある。

証拠（早期乳がんの治療におけるビスホスホネート系薬剤）：

  1. あらゆる種類のビスホスホネート系薬剤についての26件の補助試験の患者18,766人の個々の患者データを対象とするメタアナリシスが実施されている。[ 177 ]全体として、ビスホスホネート系薬剤使用に関連する再発（RR、0.94；95％CI、0.87-1.01；2P = 0.08）、遠隔再発（RR、0.92；95％CI、0.85-0.99；2P = 0.03）、および乳がん死亡率（RR、0.91；95％CI、0.83-0.99；2P = 0.04）の低下は境界有意性のみであったが、骨再発の低下はより明確であった（RR、0.83；95％CI、0.73-0.94；2P = 0.004）。
  2. ABCSG-18（NCT00556374）試験では、受容体陽性乳がんでAIの投与を受けていた閉経後女性3,435人が、AI療法中6ヵ月ごとにデノスマブまたはプラセボを受ける群にランダムに割り付けられた。[ 178 ]骨イベントに関する結果が発表された際に患者に対する盲検が解除され、プラセボ群の患者は活性のある薬物へのクロスオーバーが許可された。

現在実施中の第III相試験（NCT01077154）では、II期およびIII期乳がんにおいて骨修飾薬、デノスマブの活性が調査されている。

術前全身療法

一次または術前補助化学療法とも呼ばれる術前化学療法は、従来、腫瘍容積を減少させて根治手術を可能にするために、局所進行乳がん患者に施行されてきた。加えて、術前化学療法は手術可能なII期またはIII期原発性乳がんの一部の患者に用いられている。複数のランダム化臨床試験の2005年に実施されたメタアナリシスにより、術前化学療法が同じ療法を補助療法の設定で施行した場合と同一のDFSおよびOSに関連していることが実証された。[ 179 ][証拠レベル：1iiA]

2019年に、Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Groupにより、術前補助化学療法に対して同じレジメンを補助療法の設定で用いた場合を比較した10件の試験に参加した4,756人の女性からの個々の患者データを用いてメタアナリシスが実施された。[ 180 ]補助療法と比較して、術前補助療法では乳房温存の頻度が高かった（65％ vs 49％）。遠隔再発、乳がん死亡率、またはすべての原因による死亡について、術前補助化学療法と補助療法との間に差は認められなかった；しかしながら、術前補助療法では15年局所再発率が高かった（21.4％ vs 15.9％；率比、1.37；95％CI、1.17-1.61；P = 0.001）。[ 180 ][証拠レベル：1iiA]

術前化学療法の使用に関する現在のコンセンサスはアントラサイクリンおよびタキサンベースの療法を推奨しており、また、数件のプロスペクティブ試験も、術前のアントラサイクリンおよびタキサンベースの療法が代替レジメン（例、アントラサイクリン単独）より高い奏効率に関連していることを示唆している。[ 181 ][ 182 ][証拠レベル：1iiDiv]

術前全身療法の潜在的な優越性は、局所進行性の切除不能病変を呈する患者において、根治的局所療法の成功の可能性を高めることである。また、手術可能な原発がんを有する慎重に選択された患者に対しても、乳房温存の可能性を高め、pCRが達成される場合は予後情報が得られるという利益をもたらす可能性がある。これらの場合、多量の残存腫瘍が残っている状況に比べ、再発リスクが非常に低いことを患者に告げることができる。

乳がんの術前臨床試験において、pCRは、DFS、EFS、OSなどの長期転帰に対する代替エンドポイントとして利用されている。11件の術前ランダム化試験（n = 11,955）のプール解析（CTNeoBC）で、in situがんが存在するまたは存在しない状態で乳房および腋窩リンパ節の残存浸潤がんが存在しないこと（ypT0/is ypN0またはypT0 ypN0）として定義されるpCRは、乳房のみからの浸潤がんの根絶（ypT0/is）との比較で転帰の改善とのより優れた関連性を示すと判定された。[ 183 ]この研究ではpCRについてEFSおよびOSの改善に対する代替エンドポイントとしての妥当性を確認することはできなかった。[ 183 ][証拠レベル：3iiiD]より侵攻性の亜型の乳がんを有する個々の患者では、pCRと転帰の大幅な改善が強く関連していることから、FDAは、高リスク、早期乳がん患者についての術前臨床試験におけるエンドポイントとしてのpCRの使用を支持している。

術後放射線療法は、術前療法前のリンパ節の状態にかかわらず、術前療法後に腋窩リンパ節が組織学的に陰性の患者には省略できることもあり、個人に合わせた治療が可能である。

この療法の潜在的な欠点に、術前化学療法後の正確な病理学的病期を判定できないということがある。しかし前述のように、残存腫瘍の情報から、より個人に応じた予後情報を把握することができる。

患者の選択、病期分類、治療、追跡

以下を最適化するために、術前療法を施行する患者に対する経験豊富なチームによる集学的管理が欠かせない。

腫瘍の組織型、悪性度、受容体の状態は、術前療法の開始前に慎重に評価される。純粋な小葉がん、低悪性度、ホルモン受容体発現量高値かつHER2陰性のいずれかに該当する患者は、化学療法に反応しにくく、初回手術を検討すべきであり、リンパ節が臨床的に陰性の場合はとりわけその検討が必要である。たとえ、こうした症例で術後に補助化学療法が施行される場合でも、第三世代レジメン（アントラサイクリン-タキサンベース）は避けることができる。

術前療法の開始前に、乳房内の病変の範囲と所属リンパ節を評価するべきである。全身性疾患の病期診断検査には以下のものがある：[ 184 ]

ベースラインの乳房画像検査は、乳房温存療法が望ましい場合に、腫瘍部位を特定し多中心性病変を除外するために実施される。疑わしい異常には、通常、治療開始前に生検が行われ、乳房腫瘍の中心にマーカーが留置される。可能な場合には、全身療法の開始前に疑わしい腋窩リンパ節の生検が行われる。

センチネルリンパ節（SLN）生検の最適なタイミングは、術前療法を受ける患者では確立されていない。以下の点に留意する必要がある：

術前療法を検討する場合の治療法選択肢には以下のものがある：

術前療法の開始後に、療法に対する反応の臨床的評価を定期的に実施しなければならない。乳房温存が外科的な目標である場合は、放射線による評価を繰り返すことも必要である。術前療法中の進行性疾患の患者は、可能であれば、交差耐性のないレジメンに移行するか、または手術に進む。[ 189 ][ 190 ]交差耐性のないレジメンに切り替えると同じ療法を継続するより高いpCR率が得られるが、他の乳がん転帰がこの方法で改善することを示す明確な証拠は存在しない。

HER2/neu陰性乳がん

以前に行われた数件の試験で、補助療法の設定で使用されるアントラサイクリンベースのレジメンが、術前設定で使用された場合にDFSとOSを延長するかどうかが検討された。証拠は、術前アントラサイクリン化学療法レジメンを使用した場合に、乳房温存療法の施行率が高まることを支持しているが、生存に関しては術前の戦略による改善はみられなかった。

証拠（アントラサイクリンベースのレジメン）：

  1. 1件のランダム化臨床試験（NSABP-B-18）は、術前の4サイクルのAC併用が、補助療法の設定で同じ化学療法を施行した場合より効果的にDFSおよびOSを延長するかどうかを判断するよう設計された。[ 191 ][ 192 ][ 193 ][証拠レベル：1iiA]
  2. EORTCのランダム化試験（EORTC-10902）では、同様にDFSまたはOSの改善が示されなかったが、術前 vs 術後FEC化学療法の採用を伴う乳房温存手術の頻度増加が示された。[ 194 ][証拠レベル：1iiA]

AC単独で観察された結果を改善するため、化学療法レジメンにタキサンが追加された。以下の研究結果は、HER2陰性乳房腫瘍に対するアントラサイクリンベースの化学療法レジメンにタキサンを追加するアプローチを支持している。

証拠（アントラサイクリン-タキサンベース化学療法レジメン）：

  1. AC単独で観察された結果の改善を試みて、NSABP試験（NSABP B-27[NCT00002707]）が実施された。[ 181 ][証拠レベル：1iiD]
  2. NSABP B-27およびAberdeen Breast Group Trialで得られたデータは、アントラサイクリン系薬剤に対する初期反応がみられた、または相対的な抵抗性を有する女性における、アントラサイクリン-タキサンベースのレジメンの使用を支持している。[ 189 ]
  3. 代替のアントラサイクリン-タキサンスケジュールも評価され（同時TAC）、前述の逐次アプローチと同等の効果があるとみられる。[ 195 ][証拠レベル：1iiDiv]
  4. 第III相GeparSepto（NCT01583426）試験で、未治療の原発乳がん患者を対象に代替タキサン（ナブパクリタキセル）が検討された。[ 196 ]患者（n = 1,229）が、12週間のナブパクリタキセルまたはパクリタキセルとその後のエピルビシンおよびシクロホスファミド（EC）を4サイクルの投与にランダムに割り付けられた。pCR率はパクリタキセル群（患者174人、29％；95％CI、25％-33％）よりもナブパクリタキセル群（患者233人、38％；95％CI、35％-42％）の方が高かった。[ 196 ][証拠レベル：1iiDiv]
  5. アントラサイクリン-タキサンベースのレジメンに多数の細胞毒性薬を追加で組み入れても、選択されていない乳がん患者集団において、乳房温存またはpCR率に対する有意な有益性の追加は達成されなかった。[ 197 ][証拠レベル：1iiDiv]

しかしながら、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の患者における、アントラサイクリン-タキサン併用化学療法レジメンに対するカルボプラチンの追加で有望な結果が観察されている。標準の術前化学療法に対するカルボプラチンの追加が新しい標準治療とみなされるようになるまでに、今後、決定的な研究で、生存に関するエンドポイントが評価され、反応や抵抗性のバイオマーカーが特定される必要がある。

証拠（TNBCの患者におけるアントラサイクリン-タキサンベースの化学療法レジメンに対するカルボプラチンの追加）：

  1. GeparSixto（NCT01426880）試験で、カルボプラチンがアントラサイクリン-タキサンベースの基本骨格に追加された。[ 198 ][証拠レベル：1iiDiv]
  2. CALGB 40603（NCT00861705）試験では、II期およびIII期のTNBCの患者について、アントラサイクリン-タキサンの基本骨格単独と、アントラサイクリン-タキサンの基本骨格 + カルボプラチンとを比較した。[ 199 ][証拠レベル：1iiDiv]

重要なことに、補助療法および転移性疾患の治療の設定で実施された数件の研究の結果では、化学療法に対するベバシズマブの追加は、化学療法単独に比べてOSの有益性が示されなかった。しかし、術前化学療法に対するベバシズマブの追加は、pCR率の増加、ならびに高血圧、心毒性、手足症候群、粘膜炎などの毒性の増大に関連していた（例、NSABP B-40 [NCT00408408]およびGeparQuinto[NCT00567554]）。[ 200 ][ 201 ][証拠レベル：1iiDiv]しかし、ここで観察された若干の有益性が長期生存の優越性に結びつくかどうかは明らかになっていない。

HER2/neu陽性乳がん

補助療法の設定で成功が収められた後、第II相研究の初回報告で、HER2細胞外領域に結合するモノクローナル抗体のトラスツズマブを術前のアントラサイクリン-タキサンベースのレジメンに追加した場合のpCR率の改善が示された。[ 202 ][証拠レベル：1iiDiv]この結果は第III相研究でも確認されている。[ 203 ][ 204 ]

トラスツズマブ

証拠（トラスツズマブ）：

  1. 1件の第III相NeOAdjuvant Herceptin（NOAH）研究では、HER2陽性の局所進行乳がんまたは炎症性乳がんの患者が、1年間のトラスツズマブ療法を併用するまたは併用しない術前化学療法を受けるようにランダムに割り付けられた。[ 204 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 1件の第III相試験（Z1041[NCT00513292]）では、手術可能なHER2陽性乳がん患者が、アントラサイクリン系薬物を含む術前化学療法レジメン（5-FU、エピルビシン、シクロホスファミド）後に逐次、または同時にトラスツズマブを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 206 ][証拠レベル：1iiDiv]

トラスツズマブの皮下投与製剤も承認されている。

SafeHer（NCT01566721）試験では、I期～III期HER2陽性乳がんにおける自己投与 vs 臨床家により投与されたSQトラスツズマブの安全性および忍容性が評価された。[ 207 ]化学療法が同時または逐次的に実施された。

第III相試験（HannaH[NCT00950300]）では、術前皮下（SQ）トラスツズマブの薬物動態および効力がIV製剤に劣っていないことも実証された。この国際オープンラベル試験（n = 596）では、手術可能な局所進行、または炎症性HER2陽性乳がんの女性が、手術前の3週間ごとに術前化学療法（アントラサイクリン-タキサンベース）と同時にトラスツズマブをSQ投与またはIV投与のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。患者は術後トラスツズマブを1年間実施された。[ 208 ][証拠レベル：1iiD]治療群間のpCR率の差は4.7％（95％CI、4.0-13.4）であった；IV投与群で40.7％ vs SQ投与群で45.4％でSQ製剤の非劣性が実証された。EFSおよびOSは副次エンドポイントであった。6年EFS率は両群で65％（HR、0.98；95％CI、0.74-1.29）であった。6年OS率は、両群で84％（HR、0.94；95％CI、0.61-1.45）であった。[ 209 ]

HER2に対する新しい標的療法（ラパチニブ、ペルツズマブ）も調査されている。HER2受容体を二重に標的とすることでpCR率が増加するようである；しかし、今日までこのアプローチで生存に対する優越性は実証されていない。[ 210 ][ 211 ]

ペルツズマブ

ペルツズマブは、トラスツズマブとは別のHER2受容体の細胞外領域のエピトープに結合し、二量体化を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブおよび化学療法で観察されたpCR率を改善するため、化学療法を併用するまたは併用しない、ペルツズマブとトラスツズマブの併用が、2件の術前臨床試験で評価されている。

証拠（ペルツズマブ）：

  1. オープンラベルのランダム化第II相NeoSPHERE（NCT00545688）試験[ 210 ]では、腫瘍が2cmを超えるかリンパ節転移陽性で、HER2陽性乳がんである女性417人が以下の4つの術前レジメンの1つにランダムに割り付けられた：[ 210 ][証拠レベル：1iiDiv]
    1. ドセタキセル + トラスツズマブ。
    2. ドセタキセル + トラスツズマブおよびペルツズマブ。
    3. ペルツズマブ + トラスツズマブ。
    4. ドセタキセル + ペルツズマブ。

    以下の結果が観察された：

  2. オープンラベルのランダム化第II相TRYPHAENA（NCT00976989）試験では、トラスツズマブおよびペルツズマブに関連する忍容性および活性の評価が試みられた。[ 213 ][証拠レベル：1iiDiv]腫瘍が2cmを超えるか、リンパ節転移陽性で、手術可能な局所進行または炎症性HER2陽性乳がんである計225人の女性が、以下の3つの術前レジメンの1つにランダムに割り付けられた：
    1. FEC + トラスツズマブ + ペルツズマブ（×3）の同時投与に続いて、ドセタキセル + トラスツズマブ + ペルツズマブの同時投与。
    2. FEC単独（×3）に続いて、ドセタキセル + トラスツズマブ + ペルツズマブの同時投与（×3）。
    3. ドセタキセルおよびカルボプラチン + トラスツズマブ + ペルツズマブの同時投与（×6）。

    以下の結果が観察された：

これらの研究により、早期のHER2陽性乳がんで腫瘍が2cmを超えるかリンパ節転移陽性の女性に対する術前治療の一部として、ペルツズマブの使用をFDAは迅速承認した。

ペルツズマブのFDAの承認はその後、確認のためのHER2陽性乳がんの女性を対象にした補助療法に関するランダム化第III相研究のAPHINITY（NCT01358877）試験（この試験では、化学療法とトラスツズマブ単独と比較して化学療法とペルツズマブ + トラスツズマブを用いるHER2の二重標的療法の併用によりinvasive DFSの改善が実証された）の結果を受けて正式承認に変更された。[ 127 ]ペルツズマブは現在、2cmを超えるか、リンパ節転移陽性の局所進行、炎症性、または早期HER2陽性乳がんに対する術前補助療法においてトラスツズマブおよび化学療法との併用と、再発リスクの高い早期HER2陽性乳がんに対する補助療法において完全な治療レジメンの一部としておよび化学療法とトラスツズマブとの併用の両方で承認されている。

ラパチニブ

ラパチニブは、上皮成長因子受容体およびHER2の両受容体を二重に阻害することが可能な小分子キナーゼ阻害薬である。研究結果は、術前療法の設定におけるラパチニブの使用を支持していない。

証拠（HER2陽性早期乳がんに対するラパチニブの使用に反するもの）：

  1. GeparQuinto[NCT00567554]試験では、術前化学療法の設定におけるラパチニブの役割が検討された。[ 201 ]この第III相試験では、HER2陽性早期乳がんの女性が、主要エンドポイントをpCRとしてトラスツズマブと化学療法の併用またはラパチニブと化学療法の併用を受ける群にランダムに割り付けられた。[ 201 ][証拠レベル：1iiDiv]
  2. CALGB 40601（NCT00770809）は、II期およびIII期のHER2陽性乳がん患者を、パクリタキセル + トラスツズマブまたはパクリタキセル + トラスツズマブ + ラパチニブのいずれかの投与にランダムに割り付けた第III相試験である。この研究の主要エンドポイントは乳房のpCRであった。[ 214 ][証拠レベル：1iiDiv]
  3. NeoALTTO（NCT00553358）第III相試験では、HER2陽性の早期乳がん（腫瘍径が2cmを超える）の女性455人が、術前ラパチニブ、術前トラスツズマブ、または術前ラパチニブ + トラスツズマブを受ける群にランダムに割り付けられた。この抗HER2療法は6週間単独で実施された後、さらに12週間、週1回のパクリタキセルがレジメンに追加された。この研究の主要エンドポイントはpCRであった。

補助療法の設定で女性をトラスツズマブまたはトラスツズマブ + ラパチニブを受けるようにランダムに割り付けている第III相ALLTO（NCT00490139）試験により、さらに決定的な効力のデータが提供された。[ 126 ]この試験は主要エンドポイントのDFSを満たさなかった。NeoALTTO試験でトラスツズマブに対するラパチニブの追加により観察されたpCR率の倍加は、追跡期間中央値4.5年時点で、ALTTOの生存転帰の改善につながらなかった。この結果は、現時点で、術前療法または補助療法の設定でラパチニブの使用に効果がないことを示している。

ペルツズマブおよびラパチニブによる心毒性作用

ペルツズマブで治療されたがん患者598人における心臓の安全性に関するプール解析が、Roche and Genentechにより提供されたデータを用いて実施された。[ 216 ][証拠レベル：3iiiD]

HER2阻害薬の単剤療法（トラスツズマブまたはラパチニブまたはペルツズマブ） vs 2剤併用療法（トラスツズマブ + ラパチニブまたはトラスツズマブ + ペルツズマブ）の投与を評価したランダム化試験（n = 6）のメタアナリシスが実施された。[ 217 ][証拠レベル：3iiiD]

術前内分泌療法

術前内分泌療法は、共存症またはパフォーマンスステータスのために化学療法が適切な選択肢でない場合に、ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後女性に対する選択肢になりうる。3～6ヵ月の期間にわたる術前ホルモン療法の毒性プロファイルは良好であるが、把握されているpCR率（1～8％）は、非選択的集団における化学療法で報告されている率よりはるかに低い。[ 218 ][証拠レベル：1iDiv]

この患者集団では、より長期の術前療法が必要になることがある。術前タモキシフェンは、33％の全奏効率に関連があり、一部の患者では治療から最大12ヵ月後に反応が最大になった。[ 219 ]化学療法に適していない高齢患者における4、8、または12ヵ月間の術前レトロゾールに関する1件のランダム化研究では、より長い治療期間が最も高いpCR率をもたらしたことが示された（17.5％ vs 5％ vs 2.5％、傾向性のP値 < 0.04）。[ 182 ][証拠レベル：1iiDiv]

AIは術前療法の設定でタモキシフェンとも比較されている。3～4ヵ月の術前療法による客観的全奏効率と乳房温存療法率は、AIによる治療を受けた女性で統計的に有意に改善した[ 218 ]、またはタモキシフェン関連の転帰と同等だった。[ 182 ]American College of Surgeons Oncology Groupの試験では、現在、術前療法の設定でアナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンの有効性が比較されている。

ホルモン反応性のがんを有する閉経前女性に対する術前内分泌療法の使用は、現在研究中である。

術後療法

カペシタビン

1件の臨床試験により、術前化学療法後にpCRが得られなかった患者における補助療法としてカペシタビンを使用した場合に有益性が認められることが示唆された。

証拠（カペシタビン）：

  1. 日本と韓国で実施された1件の研究では、アントラサイクリン系薬物および/またはタキサン系薬物による術前化学療法後に残存腫瘍が認められたHER2/neu陰性乳がんの女性910人が非盲検で、4週間を1サイクルとして6～8サイクルのカペシタビンを受けるか、または追加の化学療法なしのいずれかにランダムに割り付けられた。[ 220 ]予定されていた中間解析の結果からこの研究は終了され、最終解析が行われた。

トラスツズマブ　エムタンシン（T-DM1）

証拠（T-DM1）：

  1. 1件の第III相試験（KATHERINE[NCT01772472]）では、HER2陽性乳がんで、別のHER2標的薬物を併用するまたは併用しないトラスツズマブとともにタキサンを含む術前化学療法（アントラサイクリン系薬物を含むまたは含まない）を受けたが、術後に残存腫瘍が認められた女性1,486人が、14サイクルの補助トラスツズマブまたはT-DM1のいずれかの投与にランダムに割り付けられた。[ 221 ][証拠レベル：1iDii]

術前療法後に残存腫瘍が認められる患者は、これらのアプローチや新たな治療法の臨床試験への参加を検討すべきである。EA1131（NCT02445391）は、術前療法後に基底細胞様TNBCが残存する患者を、プラチナ製剤ベースの化学療法またはカペシタビンを受けるようにランダムに割り付けたランダム化第III相臨床試験である。S1418/BR006（NCT02954874）は、術前療法後にTNBC（1cm以上の浸潤がんまたは残存リンパ節）が残存する患者に対する補助療法としてのペムブロリズマブの効力を評価した第III相試験である。

術前療法を受けた女性のほとんどで、局所所属リンパ節再発のリスクを低減するために、乳房温存術の後に放射線療法が施行される。ベースラインの臨床的病期分類およびその後の病理学的病期分類は、乳房切除術後の放射線照射の有無を決定する際に考慮すべきである。

他の補助全身療法には、ホルモン受容体陽性疾患の患者に対する補助ホルモン療法やHER2陽性疾患の患者に対する補助トラスツズマブなどがあり、術後、補助放射線療法の途中、または終了後に施行されることがある。（詳しい情報については、本要約の早期/限局性/手術可能な乳がんのセクション内のホルモン受容体陽性乳がんのサブセクションを参照のこと。）

治療後のサーベイランス

I～III期の乳がんの一次治療を完了した後のフォローアップの頻度およびスクリーニング検査の妥当性については、議論の余地が残されている。

ランダム化試験から、骨スキャン、肝超音波検査、胸部X線検査、および肝機能の血液検査による定期的追跡を実施しても、ルーチンの身体診察を実施する場合と比べて、患者の生存率や生活の質（QOL）に改善がみられないという証拠が得られている。[ 222 ][ 223 ][ 224 ]このような検査により再発がんを早めに発見できるとしても、患者の生存期間の延長はみられない。[ 223 ]こうしたデータに基づいて、I～III期の乳がんの治療を完了した無症候性患者には、以下の検査のみをフォローアップとして容認することができる。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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  210. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 (1): 25-32, 2012.[PUBMED Abstract]
  211. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379 (9816): 633-40, 2012.[PUBMED Abstract]
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  213. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013.[PUBMED Abstract]
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  215. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014.[PUBMED Abstract]
  216. Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012.[PUBMED Abstract]
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  224. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006.[PUBMED Abstract]
局所進行または炎症性乳がん

局所進行または炎症性乳がんに対する治療法選択肢の概要

利用できる証拠に基づき、局所進行または炎症性乳がんの患者には、根治目的で実施する集学的治療が標準治療である。

局所進行または炎症性乳がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 腋窩リンパ節郭清を伴う乳房温存手術または乳房全摘出術。
  2. 化学療法。
  3. 放射線療法。
  4. ホルモン療法。

初回手術は一般に、組織型、エストロゲン受容体（ER）レベルおよびプロゲステロン受容体レベル、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2/neu）の過剰発現を判定するための生検に限定される。

初期治療用の標準の化学療法レジメンは補助療法の設定で使用されるものと同じだが（詳しい情報については、本要約の術後全身療法のセクションを参照のこと）、局所進行疾患患者のみを対象に行われた諸試験は投与間隔を狭めた（dose-dense）化学療法に統計的に有意な利点を示していない。[ 1 ]

術前化学療法に反応する患者に対する局所療法では、乳房全摘出術および腋窩リンパ節郭清後に、胸壁および所属リンパ節に対する術後放射線療法を実施する。乳房温存術は、術前化学療法により良好な部分奏効または完全奏効を得た患者について考慮することができる。[ 2 ]二次全身療法には、さらに化学療法を継続することになる。ホルモン療法は、腫瘍がER陽性または不明の患者に実施される。

後述の証拠は再現されていないが、局所進行または炎症性乳がんの患者は治癒を目的に治療されるべきであると示唆される。

証拠（集学的治療）：

  1. 1件のレトロスペクティブ・シリーズでは、局所進行乳がんおよび鎖骨上リンパ節転移のある患者70人が術前化学療法を受けた。患者は続いて、放射線療法の前または後で乳房全摘出術と腋窩リンパ節郭清または乳房温存手術と腋窩リンパ節郭清のいずれかで構成された局所療法を受けた。術前化学療法に反応しなかった患者は、手術および/または放射線療法で治療された。局所療法の完了後、化学療法が4～15サイクル継続された後に放射線療法が実施された。[ 3 ]
  2. 炎症性乳がん患者178人のシリーズでは、集学的治療アプローチによって治療された。患者は、導入化学療法、続いて局所療法（放射線療法または乳房切除術）、その後に化学療法、そして乳房切除術が実施された場合は、放射線療法で治療された。[ 5 ][証拠レベル：3iiiDii]

その後の諸試験で、局所進行乳がんおよび炎症性乳がんの患者は初回化学療法による治療を受けた場合に、長期的DFSを経験しうることが確認されている。[ 1 ]

すべての患者が、新たな集学的治療レジメンのさまざまな要素を最も適切に実施する方法を評価するための臨床試験の候補者とみなされる。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Petrelli F, Coinu A, Lonati V, et al.: Neoadjuvant dose-dense chemotherapy for locally advanced breast cancer: a meta-analysis of published studies. Anticancer Drugs 27 (7): 702-8, 2016.[PUBMED Abstract]
  2. Berg CD, Swain SM: Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4 (4): 226-235, 1994.[PUBMED Abstract]
  3. Brito RA, Valero V, Buzdar AU, et al.: Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 19 (3): 628-33, 2001.[PUBMED Abstract]
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局所所属リンパ節再発乳がん

再発乳がんは治療に反応することが多いが、治療によりこの病期のがんが治癒することはまれである。局所所属リンパ節に乳がんが再発した患者は、適切な治療により長期にわたって生存しうる。

局所所属リンパ節の乳がん再発率は経時的に低下しており、1件のメタアナリシスでは乳房温存手術と放射線療法で治療された患者における再発率は3％未満であると示唆されている。[ 1 ]乳房切除術で治療された患者の再発率はいくぶん高い（最大10％）。[ 2 ]局所所属リンパ節再発を来した患者の9～25％は、再発時に遠隔転移を伴うか、またはがんが局所で広範囲に拡がっている。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]

再発乳がんの治療前に、再び病期分類してがんの拡がりを評価する必要がある。再発がんの細胞学的または組織学的データが、いつでも可能な限り入手される。治療法を選択する場合は、再発時のエストロゲン受容体（ER）の状態、プロゲステロン受容体（PR）の状態、およびヒト上皮成長因子受容体2（HER2/neu）の状態と以前の治療が、分かっている場合は考慮される。

ERの状態は再発時に変わることがある。Cancer and Leukemia Group Bによる1件の単一小規模研究（MDA-MBDT-8081）で、ホルモン受容体陽性腫瘍の36％が、再発時に採取した生検標本で受容体陰性になっていたことが明らかになった。[ 6 ]この研究の患者はその間に治療を受けていなかった。ERおよびPRの状態が分からない場合は、化学療法かホルモン療法かを選択する際に、再発部位、無病期間、以前の治療に対する反応と閉経状態が役に立つ。[ 7 ]

局所所属リンパ節再発乳がんに対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 化学療法。
  2. ホルモン療法。
  3. 放射線療法。
  4. 手術。
  5. 標的療法（例、トラスツズマブ）。

局所所属リンパ節再発乳がんの患者には、再度、局所治療（例、乳房切除術）を考慮すべきである。あるシリーズの研究では、初回乳房温存術 + 放射線療法後に再発した浸潤がんを治療した患者の場合、生命保険数理法による5年再燃率は52％であった。[ 4 ]

治療法の選択肢はまた、以下のように再発部位に依存する：

（再発転移性乳がんの治療に関する情報については、本要約の転移性（全身性）乳がんのセクションを参照のこと。）再発乳がん患者についてはすべて、進行中の臨床試験への候補と考えられる。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
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  3. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986.[PUBMED Abstract]
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  13. Wapnir IL, Price KN, Anderson SJ, et al.: Efficacy of Chemotherapy for ER-Negative and ER-Positive Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer: Final Analysis of the CALOR Trial. J Clin Oncol 36 (11): 1073-1079, 2018.[PUBMED Abstract]
転移性乳がん

転移性乳がんの治療は、対症療法に専念する。治療の目標には、生存期間の延長とQOLの改善が挙げられる。生存期間中央値は全体で18～24ヵ月であると報告されているが[ 1 ]、生存期間は亜型に応じて異なる。最長の転帰中央値は、ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陽性かつホルモン受容体陽性の転移性乳がん患者で観察されており、より予後不良な転帰は、トリプルネガティブ転移性乳がん患者で観察されている。[ 2 ]

転移性乳がんに対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. ホルモン療法（タモキシフェン、アロマターゼ阻害薬）。
  2. HER2標的療法。
  3. CDK 4/6阻害薬。
  4. mTOR阻害薬。
  5. PIK3CA阻害薬。
  6. 化学療法。
  7. 免疫療法。
  8. 手術、限定的な症状のある転移患者に対して。
  9. 放射線療法、限定的な症状のある転移患者に対して。
  10. 骨調節剤療法（Bone-modifying therapy）、骨転移を有する患者に対して。

多くの例で、これらの治療法は連続的に行われ、さまざまな併用療法で使用される。

エストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体、およびHER2状態の検査により、可能な限り常に転移がんの細胞学的または組織学的データを入手すべきである。

転移性乳がん患者はすべて、進行中の臨床試験への候補と考えられる。

ホルモン受容体陽性乳がん

内分泌療法およびサイクリン依存性キナーゼ阻害薬療法

CDK4およびCDK6は、内分泌療法に抵抗性のホルモン受容体陽性乳がんの持続的増殖に関与することが明らかになっている。CDK阻害薬は、ホルモン受容体陽性HER2陰性の進行期乳がんの第一選択および第二選択以降の治療として内分泌療法との併用療法で米国食品医薬品局（FDA）により承認されている。次の3つの経口CDK4/6阻害薬が現在利用可能である：パルボシクリブ、ribociclib、およびアベマシクリブ。

全体として、内分泌療法へのCDK 4/6阻害薬の追加に伴って、乳がんの転帰が改善し、概して生活の質も維持または改善される。[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ][ 8 ]

パルボシクリブと内分泌療法による第一選択治療

証拠（パルボシクリブと内分泌療法による第一選択治療）：

  1. PALOMA-2（NCT01740427）では、第II相PALOMA-1試験の結果が確認された。[ 9 ]この第III相二重盲検試験では、進行期のER陽性疾患の閉経後患者（n = 666）に対する初期治療としてプラセボ + レトロゾールとパルボシクリブ + レトロゾールが比較された。[ 10 ]

ribociclibと内分泌療法による第一選択治療

別のCDK4/6阻害薬であるribociclibも、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の再発または転移性乳がんの閉経後患者および閉経前患者に対する第一選択治療の設定において検証されている。

証拠（ribociclibと内分泌療法による第一選択治療）：

  1. 第III相プラセボ対照MONALEESA-2試験（NCT01958021）では、668人の患者がribociclib + レトロゾール群またはプラセボ + レトロゾール群の第一選択治療にランダムに割り付けられた。[ 11 ]
    1. 主要エンドポイント（研究者が評価したPFS）が達成された。243人の患者で疾患が進行したか、患者が死亡した後、予め計画されていた中間解析が実施され、追跡期間中央値は15.3ヵ月であった。18ヵ月後のPFS率は、ribociclib群で63.0％（95％CI、54.6-70.3）、プラセボ群で42.2％（95％CI、34.8-49.5）であった。[ 11 ][証拠レベル：1iDiii]
    2. 公表時点で評価できるほどのOSデータは得られていなかった。
    3. 患者における有害事象としては、好中球減少（ribociclib群で74.3％およびプラセボ群で5.2％）、吐き気（51.5％および28.5％）、感染症（50.3％および42.4％）、疲労（36.5％および30.0％）、および下痢（35.0％および22.1％）がみられた。
  2. ribociclibは、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の再発または転移性乳がんの閉経後患者においてフルベストラントとの併用でも検証されている。MONALEESA-3（NCT02422615）試験には、第一選択または第二選択治療を受けた患者が含まれた。この第III相プラセボ対照試験では、726人の患者がribociclib + フルベストラント群またはプラセボ + フルベストラント群に2：1の比率でランダムに割り付けられた。[ 12 ]
    1. 主要エンドポイント（研究者が評価したPFS）が達成された。PFSの最終解析時に、PFS期間中央値は、ribociclib群で20.5ヵ月であったのに対して、プラセボ群では12.8ヵ月であった（HR、0.593；95％CI、0.480-0.732；P < 0.001）。[ 12 ][証拠レベル：1iDiii]
    2. OSは、ribociclib群が優れていた（HR、0.724；95％CI、0.568-0.924；P = 0.004）。この結果は、有効性が優れていた場合のために事前に規定された中止境界（P = 0.011）を超えていた。すべてのサブグループで結果は同程度であった。[ 13 ][証拠レベル: 1iA]
    3. 有害事象はCDK4/6阻害薬に関する他の研究の有害事象とほぼ同じであった。
  3. ribociclibは、タモキシフェンまたは非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（AI） + ゴセレリンのいずれかを投与された閉経前または閉経期前後の女性のみを対象に実施された研究でも、第一選択治療の設定で評価された。[ 14 ]MONALEESA-7（NCT02278120）試験では、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の再発または転移性乳がんで、進行疾患に対して内分泌療法を受けていない閉経前患者672人がribociclibまたはプラセボに1：1の比率でランダムに割り付けられた。
    1. 主要エンドポイント（研究者が評価したPFS）が達成された。PFSの最終解析時に、PFS期間中央値は、ribociclib群で23.8ヵ月であったのに対して、プラセボ群では13.0ヵ月であった（HR、0.55；95％CI、0.44-0.69；P < 0.0001）。[ 14 ][証拠レベル：1iC]
    2. OSは副次エンドポイントであった。ribociclib + 内分泌療法の併用では、内分泌療法単独よりもOS期間が長かった（42ヵ月OS率、70.2％ vs 46％；HR死亡、0.71；95％CI、0.54-0.95、P = 0.01）。[ 15 ][証拠レベル：1iA] 生存利益は、AI + ゴセレリンの投与を受けた患者およびタモキシフェンの投与を受けた患者のいずれでも観察されたが、はるかに少ないタモキシフェン群において統計的に有意ではなかった。
    3. 有害事象はCDK4/6阻害薬に関する他の研究の有害事象とほぼ同じであった。

アベマシクリブと内分泌療法による第一選択治療

別のCDK4/6阻害薬であるアベマシクリブも、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の再発または転移性乳がんの閉経後患者に対する第一選択治療の設定において検証されている。

証拠（アベマシクリブと内分泌療法による第一選択治療）：

  1. MONARCH 3（NCT02246621）はランダム化二重盲検第III相試験で、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の進行性乳がんの閉経後女性493人を対象にアベマシクリブまたはプラセボ + 非ステロイド性AIによる第一選択治療が評価された。[ 16 ]

パルボシクリブと内分泌療法による第二選択治療

証拠（パルボシクリブと内分泌療法による第二選択治療）：

  1. PALOMA-3（NCT01942135）は、二重盲検第III相試験で、以前の内分泌療法後に再燃したか、治療中に増悪したホルモン受容体陽性、HER2/neu陰性の進行乳がん患者521人をフルベストラント + プラセボ群またはフルベストラント + パルボシクリブ群にランダムに割り付けた。閉経前および閉経後の患者が適格であった。閉経前患者にはゴセレリンが投与された。[ 5 ][証拠レベル：1iC]

ribociclibと内分泌療法による第二選択治療

MONALEESA-3試験には第二選択治療を受けた患者が含まれた。（詳しい情報については、上のribociclibと内分泌療法による第一選択治療に関する証拠を参照のこと。）

アベマシクリブと内分泌療法による第二選択治療

証拠：

  1. MONARCH 2（NCT02107703）研究は、（内分泌療法で以前に増悪した）ホルモン受容体陽性およびHER2陰性の進行乳がん患者669人を、アベマシクリブ（CDK4/6阻害薬） + フルベストラントまたはプラセボ + フルベストラントを受けるようにランダムに割り付けた第III相プラセボ対照試験においてアベマシクリブを検証した。[ 19 ]
    1. 追跡期間中央値19.5ヵ月時に、主要エンドポイント（研究者が評価したPFS）が達成された。PFS期間中央値は、アベマシクリブ-フルベストラント群で16.4ヵ月であったのに対して、プラセボ-フルベストラント群では9.3ヵ月であった（HR、0.55；95％CI、0.45-0.68；P < 0.001）。[ 19 ][証拠レベル：1iDiii]
    2. 評価可能なOSデータが得られ、アベマシクリブが投与された患者でOSの改善が実証されるとともに、OS期間中央値は、アベマシクリブ + フルベストラント群の46.7ヵ月に対して、プラセボ群が37.3ヵ月であることが示された（HR、0.757；95％CI、0.606-0.945；P = 0.01）。[ 20 ][証拠レベル：1iA]
    3. 有害事象としては、下痢（アベマシクリブ群で86.4％およびプラセボ群で24.7％）、好中球減少（46％および4％）、吐き気（45.1％および22.9％）、疲労（39.9％および26.9％）、および腹痛（35.4％および15.7％）がみられた。

サイクリン依存性キナーゼ阻害薬による単剤療法

証拠（サイクリン依存性キナーゼ阻害薬による単剤療法）：

  1. 単剤のアベマシクリブは、MONARCH 1（NCT02102490）試験の結果に基づいて、内分泌療法および化学療法中または後に疾患が進行したホルモン受容体陽性、HER2陰性の乳がんにおける使用がFDAにより承認された。[ 21 ]アベマシクリブは、単独薬として承認された唯一のCDK4/6阻害薬である。MONARCH 1は、少なくとも以前の1回の内分泌療法および少なくとも以前の2回の化学療法中に進行したホルモン受容体陽性およびHER2陰性の進行乳がん女性132人を対象にアベマシクリブ単剤について調査した単一群の第II相研究であった。研究集団には強力な治療歴があり、ほとんどの参加者に内臓への浸潤が認められた。CDK阻害薬による治療歴のある患者は除外された。

哺乳類ラパマイシン標的蛋白（mTOR）阻害薬療法 + 内分泌療法

前臨床モデルおよび臨床研究では、内分泌療法に対する抵抗性がmTOR阻害薬により克服できる可能性が示唆される。

証拠（mTOR阻害薬療法）：

  1. 第III相ランダム化プラセボ対照試験のBreast Cancer Trial of Oral Everolimus（BOLERO-2[NCT00863655]）では、非ステロイド性アロマターゼ阻害に抵抗性を示したホルモン受容体陽性転移性乳がん患者がmTOR阻害薬のエベロリムス + エキセメスタンまたはプラセボ + エキセメスタンのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。[ 22 ][証拠レベル：1iDiii]
  2. TAMRAD（NCT01298713）は、オープンラベル、ランダム化、第II相試験で、補助療法または転移の設定でAIが投与された後に病勢が進行した閉経後女性を対象にタモキシフェンとタモキシフェン + エベロリムスが比較された。この試験では、57人の女性をタモキシフェン投与群および54人の女性を併用療法群にランダムに割り付けた。[ 24 ]
  3. PrE0102（NCT01797120）は、二重盲検、ランダム化、第II相試験で、補助療法または転移の設定でAIが投与された閉経後女性を対象にフルベストラントとフルベストラント + エベロリムスが比較された。66人の女性が併用療法群および65人の女性がフルベストラント単独群にランダムに割り付けられた。[ 25 ]
  4. SWISH試験（NCT02069093）は単群試験で、エキセメスタン + エベロリムスの投与を受ける女性における口内炎予防にデキサメタゾン経口溶液（5mL当たり0.5mg）の有効性が評価された。[ 26 ]グレード2以上の口内炎の発生率は、本研究の評価可能患者85人で2％であったのに対して、BOLERO-2試験では33％であった。

アルペリシブ + 内分泌療法

PIK3CAにおける活性化変異は、ホルモン受容体陽性およびHER2陰性乳がんの約40％で同定される。アルペリシブはα特異的PI3K阻害薬である。

証拠（アルペリシブ + 内分泌療法）：

  1. SOLAR-1（NCT02437318）は、内分泌療法を以前に受けていたホルモン受容体陽性およびHER2陰性の進行乳がんの閉経後女性572人を対象に、アルペリシブ + フルベストラントとプラセボ + フルベストラントを比較したランダム化第III相試験であった。[ 27 ][証拠レベル：1iiDiii]

    PIK3CA変異は341人の参加者で確認された。主要エンドポイントはPIK3CA変異を有する患者コホートにおけるPFSであった。

  2. HER2陽性乳がんにおけるmTOR阻害薬活性の証拠は、二重盲検、プラセボ対照、第III相BOLERO-3（NCT01007942）試験で示された。[ 28 ][証拠レベル：1iDiii]BOLERO-3試験では、タキサン療法の受療歴があるHER2陽性トラスツズマブ抵抗性乳がん患者569人が、エベロリムス + トラスツズマブ + ビノレルビン、またはプラセボ + トラスツズマブ + ビノレルビンのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。

内分泌療法単独

先に考察したように、標的療法と内分泌療法による併用療法に伴うPFSおよびOSの利点によって、単剤による内分泌療法の使用頻度は低く、特に第一選択治療の設定での使用は少ない。しかしながら、その使用は選択された症例における第一選択治療として依然として適切であり、内分泌療法感受性の病変がまだ存在すると考えられる症例では、標的療法で進行した後かつ化学療法使用前の第二選択以降の治療で使用できる。

多く使用される内分泌療法の単剤には、タモキシフェン、非ステロイド性AI（レトロゾール、アナストロゾール）、ステロイド性AIのエキセメスタン、およびフルベストラントがある。一般的に、転移性乳がんの閉経前女性は、卵巣機能抑制またはアブレーションを受け、閉経後女性と同じ方法で治療される。

タモキシフェンとAIによる治療法

ER陽性、PR陽性、またはER/PR不明の転移性乳がんと新たに診断された閉経後女性の治療には、長年にわたり、タモキシフェンが用いられてきたのに対して、数件のランダム化試験によると、AIはタモキシフェンと比較して同等かそれ以上の奏効率およびPFSが得られることが示唆される。[ 29 ][ 30 ][ 31 ][証拠レベル：1iiDiii]

証拠（タモキシフェンとAIによる治療法）：

  1. 1件のメタアナリシスで、初回または2回目のホルモン療法としてAIを受けるか、または標準療法（タモキシフェンまたはプロゲステロン製剤）を受けるかのいずれかにランダムに割り付けられた転移性乳がん患者が評価された。[ 32 ][証拠レベル：1iA]

フルベストラント

フルベストラントは選択的エストロゲン受容体分解誘導薬（degrader）で、進行または転移性乳がん女性における第一選択および第二選択治療の設定で検討されている。

フルベストラントによる第一選択治療

証拠（フルベストラントによる第一選択治療）：

  1. FALCON（NCT01602380）は、第III相、二重盲検、ランダム化試験で、内分泌療法を以前に受けていないホルモン受容体陽性の進行または転移性乳がん患者を対象にフルベストラント（500mg）とアナストロゾール（1mg）が比較された。[ 33 ]この試験では、230人の患者がフルベストラントを投与する群および232人の患者がアナストロゾールを投与する群にランダムに割り付けられた。

フルベストラントによる第二選択治療

証拠（フルベストラントによる第二選択治療）：

  1. タモキシフェン投与後に疾患が進行した患者各400人および451人を登録したランダム化試験2件では、フルベストラントが、PFSへ与える影響という点で、アナストロゾールと同等の結果を示した。[ 34 ][ 35 ]これらの治療法の適切な順序は不明である。[ 36 ][ 37 ]
  2. EFECT（NCT00065325）は、第III相二重盲検ランダム化試験で、以前に非ステロイド性AI（アナストロゾールまたはレトロゾール）による治療を受けた後に病勢が進行した女性を対象に、負荷用量レジメンで投与するフルベストラント（0日目500mg、14および28日目250mg、その後28日ごとに250mg）とエキセメスタン（25mg）が比較された。[ 38 ]この試験では、351人の女性がフルベストラントを投与する群および342人の女性がエキセメスタンを投与する群にランダムに割り付けられた。
  3. CONFIRM（NCT00099437）は、二重盲検第III相試験で、以前の内分泌療法で進行した女性736人を対象にフルベストラントの2つの用量（500mg vs 250mg、それぞれ負荷用量スケジュールで投与）が比較された。[ 39 ]

AIによる内分泌療法とフルベストラントの併用療法

ホルモン受容体陽性で閉経後の再発または転移がん患者の第一選択治療において、抗エストロゲン薬フルベストラント（この薬剤に関する詳しい情報については、フルベストラントのセクションを参照のこと）およびアナストロゾールの併用とアナストロゾール単独を比較した2件の試験で、矛盾する結果が示された。[ 40 ][ 41 ]いずれの試験でも、フルベストラントを1日目に負荷用量500mgで投与し；15日目および29日目に250mgを投与し、その後は月1回投与した；加えて毎日アナストロゾール1mgを投与した。Southwest Oncology Group（SWOG）試験には、転移病変を認める患者がより多く含まれていた；Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy（FACT[NCT00256698]）研究には、以前にタモキシフェン投与を受けた患者がより多く登録されていた。[ 40 ][ 41 ]

証拠（AIによる内分泌療法とフルベストラントの併用療法）：

  1. 707人の患者が登録されたSWOG試験（SWOG-0226[NCT00075764]）では、PFS（HR、0.80；95％CI、0.68-0.94；P = 0.007）およびOS（HR、0.81；95％CI、0.65-1.00；P = 0.05）に統計的有意差が認められた。[ 40 ][証拠レベル：1iA]
  2. さらに5年間の追跡後に実施された解析において、併用療法で観察された有益性が依然として認められ、OSに関する有意レベルが大きかった（HR、0.82；95％CI、0.69-0.98；P = 0.03）。[ 42 ][証拠レベル：1iA]
  3. 対照的に、514人の患者が登録したFACT試験では、無病生存（DFS）（HR、0.99；95％CI、0.81-1.20；P = 0.91）とOS（HR、1.0；95％CI、0.76-1.32；P = 1.00）のいずれにも差がみられなかった。[ 41 ][証拠レベル：1iA]

ホルモン受容体陽性転移性乳がんに対する治療順序

ホルモン受容体陽性転移性乳がんに対する至適な治療順序は知られていない。一般的に、重篤な臓器転移がなければ、ほとんどの患者が化学療法に移行する前に連続的な内分泌療法ベースのレジメンを受ける。前に言及したPFSおよびOSの改善に基づくと、第一選択治療におけるCDK4/6阻害薬療法と内分泌療法の併用療法は適切な選択である。

ホルモン受容体陰性乳がん

ホルモン受容体陰性乳がんに対する治療は化学療法である。（詳しい情報については、本要約の化学療法のセクションを参照のこと。）

HER2/neu陽性乳がん

1990年代以降、HER2経路を標的にした抗体療法が用いられており、HER2陽性転移性乳がんの治療に一大革命を起こした。この疾患の治療目的でいくつかのHER2標的薬物（例、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ado-trastuzumab emtansine、ラパチニブ）が承認されている。

モノクローナル抗体療法

トラスツズマブ

乳がん患者の約20～25％は、腫瘍にHER2/neuの過剰発現を認める。[ 43 ]トラスツズマブは、HER2/neu受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。[ 43 ]腫瘍にHER2/neuの過剰発現を認め、細胞毒性化学療法を受けたことのある患者では、トラスツズマブを単独で投与すると、奏効率は21％であった。[ 44 ][証拠レベル：3iiiDiv]

証拠（トラスツズマブ）：

  1. ある第III相試験では、転移がん患者が化学療法単独（ドキソルビシンおよびシクロホスファミドまたはパクリタキセル）、または同じ化学療法 + トラスツズマブとの併用治療のいずれかにランダムに割り付けられた。[ 45 ][証拠レベル：1iiA]

特に、トラスツズマブは、ドキソルビシンと併用すると、著明な心毒性を来す。[ 46 ]

多剤化学療法 + トラスツズマブと単剤の化学療法とを比較した臨床試験では、結果が一致していない。

臨床試験以外の場合、HER2を過剰発現した転移性乳がんに対する標準の第一選択治療は単剤の化学療法 + トラスツズマブである。

ペルツズマブ

ペルツズマブは、トラスツズマブが結合するものとは別のHER2細胞外領域のエピトープに結合するヒト化モノクローナル抗体である。ペルツズマブがHER2に結合すると、他のリガンド活性化HER受容体（特に顕著なものはHER3）との二量化が阻害される。

証拠（ペルツズマブ）：

  1. 第III相CLEOPATRA（NCT00567190）試験では、HER2陽性転移性乳がんに対する第一選択化学療法の設定において、ペルツズマブ + トラスツズマブ + ドセタキセル vs プラセボ + トラスツズマブ + ドセタキセルの効力および安全性が評価された。[ 49 ][ 50 ][証拠レベル：1iA]

ado-trastuzumab emtansine

ado-trastuzumab emtansine（T-DM1）は、微小管阻害薬DM1の細胞毒性活性とトラスツズマブのHER2標的抗腫瘍特性を組み込んだ抗体-薬物複合体である。T-DM1により、HER2を過剰発現した細胞への特異的な細胞内薬物送達が可能になり、治療指数の改善と正常組織への薬物曝露を最小限に抑えられると考えられる。

証拠（T-DM1）：

  1. 第III相EMILIAまたはTDM4370g（NCT00829166）研究は、HER2を過剰発現した切除不能な、局所進行または転移性乳がんで以前にトラスツズマブおよびタキサンによる治療を受けていた患者991人が登録したランダム化オープンラベル試験であった。[ 51 ][証拠レベル：1iiA]患者はT-DM1またはラパチニブ + カペシタビンのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。
  2. T-DM1 vs トラスツズマブ + ドセタキセルを検討した第II相ランダム化研究において、HER2を過剰発現した転移性乳がんにおけるT-DM1の活性を示すさらなる証拠が示された。[ 53 ][証拠レベル：1iiDiii]この試験では、HER2を過剰発現した転移性乳がんに対する第一選択療法の設定において、137人の女性がランダムに割り付けられた。
  3. T-DM1 vs 医師の選択した治療法を検討した第III相ランダム化研究、TH3RESA（NCT01419197）で、強力な治療歴があり以前にトラスツズマブおよびラパチニブの投与を受けている、HER2を過剰発現した転移性乳がん患者におけるT-DM1の活性の証拠が示された。[ 54 ][証拠レベル：1iiA]この試験では、患者602人を2：1の比でランダムに割り付け（患者のうち404人はT-DM1に、198人は医師の選択した治療法に割り付けられた）、T-DM1へのクロスオーバーを許可した。
  4. 転移性のHER2過剰発現乳がんに対する第一選択治療としてのT-DM1の役割が、第III相MARIANNE（NCT01120184）試験で評価された。[ 56 ][証拠レベル：1iDiii]この研究では、1,095人の患者がトラスツズマブ + タキサン、T-DM1 + プラセボ、またはT-DM1 + ペルツズマブのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。

トラスツズマブ デルクステカン

トラスツズマブ デルクステカンは、トラスツズマブとトポイソメラーゼ阻害薬を組み合わせた抗体薬物複合体である。この抗体薬物複合体を進行期のHER2陽性乳がん患者に投与した第I相研究で抗腫瘍効果が実証された。[ 57 ]

証拠（トラスツズマブ デルクステカン）：

  1. 非盲検単群第II相試験（NCT03248492）で、以前にトラスツズマブおよびトラスツズマブ エムタンシンの投与を受けたHER2陽性乳がん患者184人を対象に5.4mg/kgの用量でトラスツズマブ デルクステカンに対する奏効率が検討された。[ 57 ][証拠レベル：3iiiDiv]

チロシンキナーゼ阻害薬療法

ラパチニブ（lapatinib）は、HER2/neuおよび上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼ阻害薬で経口投与される。ラパチニブ + カペシタビンは、トラスツズマブでの治療後に進行したHER2陽性転移性乳がんを有する患者において、活性が示されている。

証拠（ラパチニブ）：

  1. ある非盲検ランダム化試験（GSK-EGF100151[NCT00078572]）では、アントラサイクリン系薬物、タキサン系薬物、およびトラスツズマブを含む治療の後に進行した局所進行がんまたは転移がんを有する患者324人を対象に、カペシタビン + ラパチニブの併用とカペシタビン単独が比較された。[ 58 ][証拠レベル：1iiA]

tucatinib

tucatinibは、HER2のキナーゼドメインに対する選択性が高い経口チロシンキナーゼ阻害薬で、上皮成長因子受容体をわずかに阻害する。既治療患者を対象とした第Ib相試験で、tucatinibをトラスツズマブおよびカペシタビンと併用した場合に活性が実証された。

証拠（tucatinib）：

  1. HER2CLIMB試験（NCT02614794）では、以前にトラスツズマブ、ペルツズマブ、およびトラスツズマブ エムタンシンによる治療を受け、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0または1の患者632人を対象に、トラスツズマブ、カペシタビン、およびtucatinibをトラスツズマブ、カペシタビン、およびプラセボと比較した。脳転移を認める患者および認めない患者が含められた。[ 59 ][証拠レベル：1iA]

BRCA生殖細胞変異

BRCA生殖細胞変異を保有する転移性乳がん患者に対して、経口PARP（ポリ[アデノシン二リン酸リボース]ポリメラーゼ）阻害薬が活性を示している。BRCA1およびBRCA2は、相同組換え修復経路を介したDNA修復に関与する蛋白をコードする腫瘍抑制遺伝子である。PARPはDNA修復において重要な役割を果たしており、BRCA生殖細胞変異を保有する乳がん患者に対する治療法として研究されている。

オラパリブ

証拠（オラパリブ）：

  1. OlympiAD（NCT02000622）試験は、302人の患者を2：1の比率で、オラパリブ（300mg、1日2回）または標準治療法（単剤のカペシタビン、エリブリン、またはビノレルビンのいずれか）を受けるようにランダムに割り付けたランダム化オープンラベル第III相試験であった。[ 60 ]いずれの患者も補助療法または転移性乳がんの設定でアントラサイクリン系薬剤およびタキサン系薬剤の投与を以前に受けており、ホルモン受容体陽性乳がんの患者は内分泌療法も以前に受けていた。

タラゾパリブ

証拠（タラゾパリブ）：

  1. ランダム化オープンラベル第III相試験のEMBRACA（NCT01945775）試験では、BRCAまたはBRCA2の有害な生殖細胞変異を有する局所進行または転移性乳がんの患者431人が2：1の比率で、タラゾパリブ（1mg、経口、1日1回）または医師が選択した標準の単剤化学療法（エリブリン、カペシタビン、ゲムシタビン、またはビノレルビン）に割り付けられた。[ 61 ]いずれの患者も以前にアントラサイクリン、タキサン、またはその両方による治療を受けていた。患者は、進行乳がんに対して第三選択以下の細胞毒性化学療法を受けていた。早期乳がんの設定における以前の白金製剤療法は、治療が疾患進行の6ヵ月以上前に完了しているか、進行疾患の状況における白金製剤療法中に客観的な進行が認められなければ許可された。ホルモン受容体陽性およびホルモン受容体陰性患者が登録された。

（詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学に関するPDQ要約を参照のこと。）

化学療法

ホルモン療法を受けていて腫瘍が進行した患者は、細胞毒性化学療法の候補者である。併用療法の方が単剤療法よりもOSの有益性がもたらされることを示唆するデータは得られていない。ホルモン受容体陰性腫瘍を有する患者および内臓転移または症状のある疾患を有する患者も、細胞毒性薬の候補である。[ 62 ]

転移性乳がんに対して効果を示している単剤には以下のものがある：

転移性乳がんにおいて活性を示している併用レジメンには以下のものがある：

併用療法の方が単剤療法よりもOSの有益性がもたらされることを示唆するデータは得られていない。ECOGのグループ間共同研究（E-1193）では、パクリタキセルとドキソルビシンの同時投与群および逐次投与群に患者がランダムに割り付けられた。[ 91 ]奏効率および疾患進行までの期間は双方とも同時投与群の方が良かったが、生存は両群において同じであった。[ 91 ][証拠レベル：1iiA]；[ 92 ][ 93 ]

個々の患者における治療法の選択は、以下の影響を受ける：

現在のところ、いずれか特定のレジメンの優位性を裏付けるようなデータはない。複数の単剤の逐次投与または同時併用投与は、転移性疾患で再燃する患者に用いることができる。急速進行性疾患または内臓発症の証拠が認められる場合は、しばしば併用化学療法が実施される。化学療法とホルモン療法との同時投与は同じ薬物の逐次投与よりもOSの点で有利であることは示されていない。[ 1 ][ 94 ]17件のランダム化試験の系統的レビューでは、治療の強度を高める目的で、化学療法レジメンに1つ以上の化学療法薬を追加すると、腫瘍の反応は改善したが、OSへの影響は認められなかったことが明らかにされた。[ 95 ][証拠レベル：1iiA]

化学療法の治療期間に関する決定には、以下が考慮される：

治療に反応するがんまたは病勢が安定したがん患者の至適期間について、いくつかのグループが研究している。一次治療で完全奏効を得た患者について、2件のランダム化試験は、経過を観察し、再燃時に治療する群より異なる化学療法レジメンを用いて即時に治療を実施する群の方が後に長期のDFSが得られることを示している。[ 96 ][ 97 ][証拠レベル：1iiA]しかしながら、この2件の試験とも、OSについては即時治療継続群に改善が認められなかった；このうち1件では[ 97 ]、生存期間は実のところ即時治療継続群の方が短かった。同じように、初期治療により部分奏効または病勢の安定を得た患者を、別の化学療法群 vs 経過観察群[ 98 ]、あるいは、別の化学療法レジメンの高用量投与群 vs 低用量投与群にランダムに割り付けたところ、それぞれの2群間に生存の差は認められなかった。[ 99 ][証拠レベル：1iiA]しかしながら、疾患制御が得られた324人の患者が維持化学療法または観察にランダムに割り付けられた。維持化学療法（パクリタキセルおよびゲムシタビン）を受けた患者は、6ヵ月経過時のPFSと、OSが改善した。これは有害事象の割合の増加に関連していた。[ 100 ][証拠レベル：1iiA]転移性疾患を治療するための標準アプローチは存在しないため、第二選択レジメンを必要とする患者は臨床試験に適した候補者である。

化学療法 + 免疫療法

ホルモン受容体陰性およびHER2陰性の進行乳がん患者に対する第一選択化学療法への抗プログラム死リガンド1（PD-L1）陽性抗体のアテゾリズマブの追加が、第III相ランダム化プラセボ対照IMpassion130試験（NCT02425891）において評価された。[ 101 ]参加者（N = 902）は、1：1の割合でアテゾリズマブ + アルブミンと結合させたナノ粒子の（ナブ）パクリタキセルまたはプラセボ + ナブパクリタキセルにランダムに割り付けられた。参加者は、肝転移の存在（あり/なし）、以前のタキサン療法の実施（あり/なし）、およびPD-L1状態（陽性または陰性）に応じて層別化された。1％以上のPD-L1スコアが陽性と定義された。複合主要エンドポイントにはPFSおよびOSが含まれ、これらはどちらもintention-to-treat集団およびPD-L1陽性集団（n = 369）を対象に評価された。

  1. PFSのデータは追跡期間中央値12.9ヵ月時が最後で、以下の通りであった：
  2. 評価できるまでのOSデータはまだ得られていない。PFSの最終解析時に実施されたOSに対する最初の中間解析の結果は、以下の通りであった：
  3. 有害事象は予想された通りに発生した。免疫に関係していると考えられる有害事象は、アテゾリズマブ群の方が頻度が高かった。

アテゾリズマブは、腫瘍にPD-L1を発現する切除不能な局所進行性または転移性のトリプルネガティブ乳がんの患者に対して、蛋白結合パクリタキセルとの併用でFDAにより迅速承認を受けた。

sacituzumab govitecan

  1. sacituzumab govitecanは抗栄養膜細胞表面抗原2抗体とイリノテカンの活性代謝物を結合した抗体-薬物複合体である。[ 102 ]第I/II相試験において、トリプルネガティブ乳がんで以前に少なくとも2つの化学療法レジメン（中央値、3つ）を受けた女性108人が、21日サイクルの1日目と8日目に10mg/kgの用量でのsacituzumab govitecan静注で治療された。

アントラサイクリン系による心毒性作用

特定の患者に化学療法レジメンを選択する場合には、アントラサイクリン誘発性心毒性の可能性を考慮すべきである。心毒性が認識されている危険因子には以下のものがある：

心保護的薬物であるデクスラゾキサンは、比較対照試験で、ドキソルビシン誘発性心毒性のリスクを低下させることが示された。デクスラゾキサンを使用すると、累積で通常よりも多い量のドキソルビシンを患者に投与することができるようになるほか、心疾患の危険因子のある患者にドキソルビシンを投与することができるようになる。[ 103 ][ 104 ][ 105 ][ 106 ]心毒性リスクはまた、ドキソルビシンを持続静注投与することによって低下させることもできる。[ 107 ]米国臨床腫瘍学会のガイドラインでは、転移がんを有し、ドキソルビシンの累積投与量が300mg/m2以上の患者において、またはアントラサイクリン系を用いた追加の治療で便益が得られる可能性が高い場合にデクスラゾキサンの使用を提唱している。[ 108 ]デクスラゾキサンは、エピルビシンを投与している患者にも同じ心保護作用を示す。[ 109 ]

手術

手術は、特定の患者へ適応となる。例えば、以下の問題が発生する場合に患者に手術が必要となりうる：

（詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を、胸水および心嚢貯留の情報については、心肺症候群に関するPDQ要約を参照のこと。）

放射線療法

放射線療法は、限局して、症状のある転移に対する症状緩和治療に重要な役割を担っている。[ 110 ]外照射療法の適応には以下のものがある：

びまん性骨転移の症状緩和治療には、全身照射用放射性核種である塩化ストロンチウム Sr 89を照射することができる。[ 111 ][ 112 ]

骨調節剤療法（Bone-Modifying Therapy）

骨転移のある患者には、骨合併症発症を減少させるため骨調節剤療法の使用を検討すべきである。[ 113 ]骨転移のある患者にパミドロン酸およびクロドロン酸を投与したランダム化試験の結果は、骨の病的状態の減少を示している。[ 114 ][ 115 ][ 116 ][証拠レベル：1iC]ゾレドロン酸は少なくとも、パミドロン酸と同程度に有効である。[ 117 ]

ゾレドロン酸に対する最適な投与スケジュールが、1,822人の患者（このうち855人が転移性乳がんを有した）をゾレドロン酸の4週間ごとまたは12週間ごとの投与にランダムに割り付けたCALGB-70604[Alliance；NCT00869206]で研究された。[ 118 ]骨格関連イベントは両群でほぼ同じであり、ゾレドロン酸を4週間ごとに投与された集団で260人の患者（29.5％）およびゾレドロン酸を12週間ごとに投与された集団で253人の患者（28.6％）が少なくとも1回の骨格関連イベントを経験した（リスク差、-0.3％[片側95％CI、-4％～無限大]；非劣性に対するP < 0.001）。[ 118 ][証拠レベル：1iiD]この研究により、ゾレドロン酸を12週間ごとに投与するというより長い投与間隔は妥当な治療法選択肢であることが示唆されている。

モノクローナル抗体のデノスマブは、核因子κβ活性化受容体リガンド（RANKL）を阻害する。骨転移を管理するためのゾレドロン酸 vs デノスマブを比較した3件の第III相試験（NCT00321464、NCT00321620、およびNCT00330759）のメタアナリシスにより、デノスマブは最初の骨格関連イベントのリスク低下についてゾレドロン酸と同等であることが示唆されている。[ 119 ]

（ビスホスホネート系薬剤に関する詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。）

ベバシズマブ

ベバシズマブは血管内皮増殖因子-Aのすべてのイソフォームに対するヒト化モノクローナル抗体である。転移性乳がんの治療におけるその役割については議論の余地が残されている。

証拠（転移性乳がんに対するベバシズマブ）：

  1. 転移性乳がん患者に対する第二選択および第三選択治療としてのベバシズマブの有効性および安全性が、1件のオープンラベル・ランダム化試験で検討された。[ 120 ]この研究では、過去にアントラサイクリンおよびタキサンによる治療を受けたことがある患者462人が登録され、カペシタビンとベバシズマブの併用群とカペシタビン単独群にランダムに割り付けられた。[ 120 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 第III相ランダム化オープンラベル試験のECOG-2100（NCT00028990）では、パクリタキセル単独とパクリタキセルおよびベバシズマブの併用とが比較された。[ 121 ][証拠レベル：1iiA]
  3. AVADO（NCT00333775）試験では、転移性乳がん患者に対する初回治療として、736人の患者をドセタキセル + プラセボまたはベバシズマブ7.5mg/kgあるいは15mg/kgを3週間ごと投与にランダムに割り付けた。[ 122 ][証拠レベル：1iiA]
  4. RIBBON1（NCT00262067）試験では、1,237人の患者を、標準化学療法 + ベバシズマブ群または標準化学療法 + プラセボ群に2：1の割合でランダムに割り付けた。[ 123 ][証拠レベル：1iiA]
  5. RIBBON 2（NCT00281697）試験では、転移性乳がんに対する第二選択治療としてのベバシズマブの効力が検討された。この試験では、684人の患者が標準化学療法 + ベバシズマブ群または標準化学療法 + プラセボ群に2：1の割合でランダムに割り付けられた。[ 124 ][証拠レベル：1iA]

2011年11月に、ベバシズマブではPFSがわずかに改善するのみで、OSは改善しないという一貫した研究結果により、ベバシズマブの無視できない毒性プロファイルにも配慮して、FDAは、転移性乳がんの治療に対するベバシズマブの承認を取り消した。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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非浸潤性（in situ）乳管がん

序

非浸潤性（in situ）乳管がん（DCIS）は、非浸潤性である。DCISは浸潤がんに進行しうるが、この確率の推定値には大きな幅がある。DCISを乳がんの統計に含めている報告もある。2020年には、米国において新たに診断された浸潤性と非浸潤性乳房腫瘍全体の約18％をDCISが占めると推定されている。[ 1 ]スクリーニングで発見される浸潤性および非浸潤性腫瘍について、DCISは全症例の約25％を占める。

DCIS診断の頻度は、スクリーニングマンモグラフィが広く使用されるようになって以来、米国では顕著に高くなっている。触知可能な腫瘤として発見されるDCISの症例はきわめて少なく、90％以上はマンモグラフィ単独で診断されている。[ 2 ]

DCISは、病理組織学的に異質な病変群からなり、主に構築パターンに応じて以下のサブタイプに分類されている：

コメド型DCISは、細胞学的に悪性度の高い細胞からなり、高度の核異型、多形性、および多数の腺腔の中心壊死が認められる。コメド型DCISは侵攻性で、浸潤性乳管がんとの関連がより強い可能性があるといえる。[ 3 ]

DCIS患者に対する治療法の選択肢

DCISに対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. タモキシフェン投与を併用するまたは併用しない、乳房温存手術または乳房切除術 + 放射線療法。
  2. タモキシフェン投与を併用するまたは併用しない、乳房全摘出術。

以前は、DCISに対する通常の治療法は乳房切除術であった。[ 4 ]乳房切除術の理論的根拠は、多中心性病変である割合が30％であること、乳房部分切除単独後に行われる乳房切除で残存腫瘍が40％あること、触知可能な腫瘍に対する限局手術後の乳房内再発率が25～50％であり、その50％が浸潤がんであることである。[ 4 ][ 5 ]これに対して、乳房切除術後の局所再発と遠隔再発を合わせた再発率は、1～2％である。乳房切除術 vs 乳房温存手術 + 乳房放射線療法を比較するランダム化比較試験は利用できない。

浸潤がんに対して乳房への放射線療法を併用する乳房温存手術が成功していることから、この温存方法がDCISにも拡大された。乳房温存手術 + 放射線療法がDCISの管理に適したアプローチであるかどうかを判断するため、National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project（NSABP）とEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer（EORTC）では、それぞれ限局性DCISで切除生検後の切除断端陰性の女性患者を、乳房への放射線療法（50Gy）を受ける群とそれ以上の治療を施さない群のいずれかにランダムに割り付けたプロスペクティブ・ランダム化試験を完了した。[ 6 ][ 7 ][ 8 ][ 9 ]

証拠（乳房温存手術 + 乳房への放射線療法）：

  1. NSABP-B-17試験に登録された818人の女性のうち、80％がマンモグラフィで診断され、患者の病変の70％が1cm以下であった。生命表法で12年の追跡期間経過時における結果が報告された。[ 7 ]；[ 9 ][証拠レベル：1iiDii]
  2. 同様に、EORTC-10853試験に登録した患者1,010人のうち、71％の女性ではマンモグラフィで病変が発見された。追跡期間中央値10.5年経過時の結果が報告された。[ 9 ][証拠レベル：1iiDii]

    両研究において、放射線療法の効果は評価されたすべての危険因子間で一貫していた。

  3. 4件のランダム化試験の系統的レビューで、放射線療法実施の有益性が確認されている（ハザード比[HR]、0.49；95％信頼区間[CI]、0.41-0.58；P < 0.00001）。この研究によると、1つの同側乳房再発を予防するために放射線療法で治療しなければならない女性の数は9人であった。[ 11 ]
  4. 乳房温存手術とタモキシフェン投与に放射線療法を併用する治療法と併用しない治療法とを比較した、Radiation Therapy Oncology Groupによる大規模な全国的臨床試験（RTOG-9804[NCT00003857]）は登録者数が少なかったため打ち切られた（登録予定の患者1,790人中636人が登録した）。良好リスクDCIS（マンモグラフィで発見された低悪性度または中悪性度DCISで、2.5cm未満の大きさで切除断端までの距離が3mm以上と定義された）の患者が登録された。[ 12 ]

すべての同側乳房イベント（HR、0.49；95％CI、0.41-0.58；P < 0.00001）、同側浸潤性再発（HR、0.50；95％CI、0.32-0.76；P = 0.001）、および同側DCIS再発（HR、0.61；95％CI、0.39-0.95；P = 0.03）の減少を明らかにした1件のメタアナリシスに、NSABP-B-17およびEORTC-10853試験と別の2試験の結果が含まれた。[ 13 ][証拠レベル：1iiD]しかしながら、10年の追跡調査後、乳がん死亡率、乳がん以外の原因による死亡率、または全原因死亡率に対する有意な影響は認められなかった。[ 11 ]

術後放射線療法を省略できる予後良好な患者グループを同定するため、いくつかの病理学的病期分類システムが考案され、レトロスペクティブに検証されたが、推奨のコンセンサスを得るには至っていない。[ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 17 ]

Van Nuys予後係数（VNPI）は、局所再発の3つの予測変数（すなわち、腫瘍径、切除断端までの距離、病理学的分類）を組み合わせた病理学的病期分類システムの1つである。このシステムが、切除のみか、切除と放射線療法との併用のいずれかで治療した患者333人のレトロスペクティブ解析に用いられた。[ 17 ]この予後係数を用いると、外科的切除のみを受けた予後良好病変を有する患者の再発率が低かった（すなわち、2％、追跡期間中央値79ヵ月）。切除断端までの距離が局所制御に及ぼす影響を判断するために、このデータが引き続き解析された。[ 18 ]病変から切除断端までの距離が最短でも10mm以上あった患者は、手術のみでも局所再発の可能性はきわめて低かった（4％、平均追跡期間8年）。

両レビューは、レトロスペクティブで、対照がなく、本質的に選択バイアスの影響を受けやすい。これに対して、プロスペクティブNSABP試験においては、いずれの患者サブセットもDCISの治療上、乳房温存手術に放射線療法を追加することによる恩恵を受けた。[ 3 ][ 6 ][ 13 ][ 19 ]

NSABPは、DCISを治療する場合にタモキシフェンを追加して局所療法の効力が増すかどうかを判断するため、二重盲検プロスペクティブ試験（NSABP-B-24）を実施した。

証拠（補助内分泌療法）：

  1. NSABP-B-24では、1,804人の女性が、乳房温存手術、放射線療法（50Gy）、プラセボ投与群か、乳房温存手術、放射線療法、タモキシフェン（20mg、1日1回 x 5年間）投与群のいずれかにランダムに割り付けられた。[ 20 ]患者の23％が、切除断端陽性または不明であった。病変の約80％が腫瘍径1cm以下であり、80％以上がマンモグラフィにより検出された。乳がんイベントは、新しい同側病変、対側病変、または転移の存在とした。
  2. NSABP-B-24では、1,804人の女性が、乳房温存手術、放射線療法（50Gy）、プラセボ投与群か、乳房温存手術、放射線療法、タモキシフェン（20mg/日 x 5年間）投与群のいずれかにランダムに割り付けられた。[ 20 ]患者の23％が、切除断端陽性または不明であった。病変の約80％が腫瘍径1cm以下であり、80％以上がマンモグラフィにより検出された。乳がんイベントは、新しい同側病変、対側病変、または転移の存在とした。
  3. NSABP-B35二重盲検研究では、乳房温存手術で治療されたDCISの閉経後女性3,104人が、補助放射線療法に加えて、補助タモキシフェンまたはアナストロゾールのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。
  4. Second International Breast Cancer Intervention Study（IBIS II DCIS[NCT00078832]）では、閉経後女性2,980人が登録し、補助療法としてのタモキシフェンとアナストロゾールが二重盲検試験で比較された。女性はいずれも乳房温存手術を受け、そのうち71％が放射線療法を受けた。[ 23 ]

DCIS診断後の内分泌療法を処方する決定には、しばしば各薬物の考えられる有益性と副作用について患者と話し合う必要がある。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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本要約の変更点（07/22/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約には編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人乳がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は、編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Breast Cancer Treatment (Adult).Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/breast/hp/breast-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389406]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。