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医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性骨髄増殖性腫瘍の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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慢性骨髄増殖性腫瘍（MPN）に関する一般情報

慢性MPNとは、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症（p.vera）、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好中球性白血病、および慢性好酸球性白血病で構成される。[ 1 ]これらの疾患群すべては多能性造血幹細胞（CD34）における調節障害を伴い、以下の共通する特徴を1つ以上示す。

慢性MPNは通常、散発性に発生する；しかしながら、MPNの家族集積が報告されている。これらの家族集積には、常染色体優性遺伝と常染色体劣性遺伝が含まれる。[ 3 ]真性赤血球増加症および本態性血小板血症の患者には、赤血球の顕著な増加、および血小板の顕著な増加がそれぞれ認められる。治療は、過剰な血球数を減少させることを目的として実施される。真性赤血球増加症も本態性血小板血症も、疾病経過の後期に消耗期が発現することがあるが、これは原発性骨髄線維症に類似しており、血球減少症、骨髄低形成および骨髄線維症を来す。[ 4 ]9番染色体における細胞質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ2遺伝子の1つのコピー（JAK2 V617F）上の特異的な点変異が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および特発性骨髄線維症患者のほとんどで同定されている。[ 5 ]この他の単一ヌクレオチド多様体は、カルレチキュリン（CALR）およびトロンボポエチン受容体（MPL）をコードする遺伝子における変異に関連していた。[ 6 ][ 7 ]研究者らはこの異常な蛋白のほか、ゲノムの次世代塩基配列決定法に基づく新たな標的の特異的標的化を探っている。[ 8 ]

フィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍からの白血病性形質転換は、血液中または骨髄中に20％以上の骨髄芽球が認められること（MPN芽球期）および標準アプローチがなく予後不良であること（生存期間中央値3～5ヵ月）と定義される。[ 9 ]同種幹細胞移植により逸話的な長期生存が得られているが、このアプローチは併存疾患を有するか、白血病に対する寛解導入療法への初期反応が得られていない比較的年齢の高い患者ではしばしば実施不可能である。[ 10 ]

参考文献

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Hultcrantz M, Björkholm M, Dickman PW, et al.: Risk for Arterial and Venous Thrombosis in Patients With Myeloproliferative Neoplasms: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med 168 (5): 317-325, 2018.[PUBMED Abstract]
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Tefferi A, Barbui T: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2017 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 92 (1): 94-108, 2017.[PUBMED Abstract]
James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al.: A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature 434 (7037): 1144-8, 2005.[PUBMED Abstract]
Lundberg P, Karow A, Nienhold R, et al.: Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood 123 (14): 2220-8, 2014.[PUBMED Abstract]
Tefferi A, Vannucchi AM: Genetic Risk Assessment in Myeloproliferative Neoplasms. Mayo Clin Proc 92 (8): 1283-1290, 2017.[PUBMED Abstract]
Grinfeld J, Nangalia J, Baxter EJ, et al.: Classification and Personalized Prognosis in Myeloproliferative Neoplasms. N Engl J Med 379 (15): 1416-1430, 2018.[PUBMED Abstract]
Mascarenhas J, Heaney ML, Najfeld V, et al.: Proposed criteria for response assessment in patients treated in clinical trials for myeloproliferative neoplasms in blast phase (MPN-BP): formal recommendations from the post-myeloproliferative neoplasm acute myeloid leukemia consortium. Leuk Res 36 (12): 1500-4, 2012.[PUBMED Abstract]
Alchalby H, Zabelina T, Stübig T, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis with leukemic transformation: a study from the Myeloproliferative Neoplasm Subcommittee of the CMWP of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 20 (2): 279-81, 2014.[PUBMED Abstract]

慢性骨髄性白血病

詳しい情報については、慢性骨髄性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。

真性赤血球増加症

疾患の概要

真性赤血球増加症（p. vera）の診断のために提案された改訂世界保健機関基準では、大基準2つと小基準1つまたは最初の大基準と小基準2つが必要である。[ 1 ]

大基準

ヘモグロビンが男性では18.5g/dLを超え、女性では16.5g/dLを超えるか、または赤血球量の増加が平均正常予測値の25％を超える。
JAK2 617VFの存在、またはその他のJAK2のエクソン12突然変異のような機能的に類似した突然変異の存在。

小基準

赤血球、顆粒球、および巨核球の顕著な増殖を伴う過形成を示す骨髄生検。
正常範囲を下回る血清エリスロポエチン値。
in vitroでの内因性赤芽球コロニー形成。

もはや診断には必要とされていない他の確認のための所見には以下のものがある：[ 2 ][ 3 ][ 4 ]

この疾患には、病期決定システムはない。

患者は心血管性および血栓性のイベント[ 5 ]や、急性骨髄性白血病または原発性骨髄線維症への形質転換のリスクが高い。[ 6 ][ 7 ][ 8 ]65歳より高年齢、白血球増加、および血管イベント（出血または血栓症）の既往歴は、予後不良と関連している。[ 6 ][ 9 ][ 10 ]40歳未満の患者は、血栓性のイベントや急性白血病に形質転換することが少なく、比較的潜行性の経過をたどる。[ 11 ]

治療の概要

真性赤血球増加症に対する一次治療としてはヘマトクリットを45％未満に維持するために間欠的で長期にわたる瀉血が含まれる；この推奨はこのヘマトクリットの目標値を用いて心血管系の死亡率および大規模な血栓症の割合の低下を実証した1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で確認された。[ 12 ][ 13 ]女性の場合、目標濃度をさらに下げる（例、ヘマトクリットを40％未満にする）必要があるが、この推奨を確認する経験的データはない。[ 14 ]

瀉血の合併症には以下のものがある：

（詳しい情報については、化学療法と頭頸部放射線療法の口腔合併症に関するPDQ要約を参照のこと。）

また、瀉血によりヘマトクリットをコントロールしても、進行性の脾腫または抗ヒスタミン剤によりコントロールできないそう痒感が持続することがある。（詳しい情報については、そう痒症に関するPDQ要約を参照のこと。）瀉血が実施できなくなった場合には、疾患をコントロールするためにヒドロキシウレアまたはインターフェロンアルファを追加しうる。

真性赤血球増加症研究グループ（Polycythemia Vera Study Group）では、400人以上の患者を瀉血（ヘマトクリットの目標値 < 45）、放射性同位元素リン32（32P）（必要に応じて12週間ごとに2.7mg/m²を静脈内投与）またはクロラムブシル（6週間にわたり10mg/日を連日経口投与したのち、1ヵ月おきに連日投与）にランダムに割り付けた。[ 15 ]生存期間中央値については、瀉血群（13.9年）と32P群（11.8年）がクロラムブシル群（8.9年）より有意に良好であり、これは主に白血病をはじめとする血液腫瘍に起因する過剰な晩期死亡のためであった。[ 15 ][証拠レベル：1iiA]このような問題が懸念されるため、巨大な脾腫、大量の瀉血の必要性、または過剰な血小板増加のために細胞減少療法を必要とする患者には多くの医師がヒドロキシウレアを使用している。[ 15 ]

16件の異なる試験のプール解析では、インターフェロンアルファによる治療により、患者の50％が瀉血を回避でき、患者の80％に脾腫の顕著な縮小がみられた。[ 16 ][証拠レベル：3iiiDiv]インターフェロンには、費用、副作用、および非経口の投与経路という問題があったが、この解析では、急性白血病の症例はみられなかった。1件の第II相研究（NCT01259856）において、真性赤血球増加症でヒドロキシウレアによる治療を必要としたが、反応が不十分であったか、容認できない副作用が認められた患者50人が、ペグインターフェロンα-2aの投与を受けた。完全奏効率は22％で、部分奏効率は38％であったが、副作用による研究中止率はわずか14％であった。[ 17 ][証拠レベル：3iiiDiv]

ヒドロキシウレアで治療する必要があったが、反応が不十分または容認できない副作用を有する患者が、ルキソリチニブまたは標準治療（インターフェロン、クロラムブシル、またはブスルファン）を受けるようにランダムに割り付けられた。ルキソリチニブは、ヘマトクリットのより良好なコントロール（60％ vs 20％；P < 0.001）、脾臓容積の減少（38％ vs 1％；P < 0.001）および症状スコアの50％低下をもたらした（49％ vs 5％；P < 0.001）。[ 18 ][証拠レベル：1iiDiv]

ヒドロキシウレアで以前に治療された患者では、ランダム化試験でルキソリチニブおよびインターフェロンは比較されていない。

ヒドロキシウレアが失敗した脾腫が認められない真性赤血球増加症の患者が、173人の参加者を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で研究された。[ 19 ]患者は、ルキソリチニブ（JAK2阻害薬） vs 利用可能な最善の治療（インターフェロン、より大量のヒドロキシウレア、または治療なしなど）にランダムに割り付けられた。ヘマトクリットコントロールは、ルキソリチニブで治療された患者の62％で達成されたのに対し、対照群では19％で達成された（ハザード比、7.28；95％信頼区間[CI]、3.43-15.45；P < 0.001）。[ 19 ][証拠レベル：1iiDiv]

アスピリンに対する適応または禁忌が明確でない患者630人を対象とした2件のランダム化研究に関するコクランレビューでは、プラセボよりもアスピリン100mgの投与を受けた患者の方が致死的血栓性病変の発生は減少したが、この有益性は統計的に有意ではなかった（オッズ比、0.20；95％CI、0.03-1.14）。[ 20 ]手術を受けた患者105人を対象としたレトロスペクティブレビューでは、瀉血による術前の腫瘍減量、および半数の患者が受けた術後のヘパリン皮下投与で、8％の血栓塞栓症および7％の大出血が確認された。[ 21 ]

逸話的な報告に基づくガイドラインが、真性赤血球増加症を有する妊娠中の患者の管理のために開発されている。[ 3 ]

治療選択肢には以下のものがある：

瀉血。[ 12 ]
ヒドロキシウレア（単剤もしくは瀉血との併用）。[ 14 ][ 15 ]
インターフェロンアルファ[ 16 ][ 22 ][ 23 ][ 24 ]およびペグインターフェロンアルファ[ 17 ][ 25 ][ 26 ]。
ルキソリチニブ。[ 19 ]
まれに、特にインターフェロンやヒドロキシウレアに耐容性がない場合（70歳以上の患者にしばしばみられる）に、クロラムブシルまたはブスルファンが必要とされる。[ 2 ]
大出血または胃不耐性により禁忌でなければ、低用量のアスピリン（100mg以下）を連日投与。[ 9 ][ 20 ]

疾患の概要

原発性骨髄線維症（特発性骨髄化生、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う脊髄硬化症、特発性骨髄線維症とも呼ばれる）は、脾腫、末梢血中の幼若顆粒球ならびに赤血球、および涙滴赤血球を特徴とする。[ 1 ]初期段階ではこの疾患は骨髄におけるCD34陽性細胞数の上昇を特徴とし、以降の段階では骨髄におけるCD34細胞の減少およびそれに対応する脾および肝のうっ血を伴う骨髄線維症が認められる。

慢性骨髄性白血病（CML）との識別点としては、原発性骨髄線維症は通常、以下を呈する：[ 2 ]

すべての慢性骨髄増殖性腫瘍によくみられるイベントである多能性造血前駆細胞のクローン性増殖に加えて、骨髄化生は、（脾または肝などの）髄外での造血を特徴とする。[ 6 ][ 7 ]

大部分の患者は診断時に60歳を超えており、患者の1/3は初診時には無症状である。脾腫は特徴的な所見であり、ときに巨脾を来すこともある。40歳未満の患者は、血栓性のイベントや急性白血病に形質転換することが少なく、比較的潜行性の経過をたどる。[ 8 ]

（上に示した症状の多くに関する情報については、がん性疼痛；疲労；ほてりおよび寝汗；およびがん医療における栄養のPDQ要約を参照のこと。）

原発性骨髄線維症の診断のために提案された世界保健機関基準では、大基準3つと小基準2つがすべて必要である。[ 9 ]

大基準

通常レチクリン線維症および/または膠原線維症を伴う巨核球増殖または異型巨核球の存在；または明らかなレチクリン線維症がみられない場合、巨核球の変性に付随して顆粒球増殖およびしばしば赤血球生成低下により特徴付けられる骨髄細胞の増加（いわゆる前線維細胞期疾患[prefibrotic cellular-phase disease]）がみられる必要がある。
真性赤血球増加症（p. vera）、CML、骨髄異形成症候群、または他の骨髄新生物の基準を満たしていないこと。
JAK2 617Fまたは他のクローナルマーカーの実証；またはクローナルマーカーがみられない場合、基礎にある炎症性疾患または別の腫瘍性疾患によって引き起こされた骨髄線維化の証拠がみられないこと。原発性骨髄線維症を有する患者の約60％がJAK2の突然変異を保有し、患者の約5～10％がトロンボポエチン受容体遺伝子、MPLの活性化突然変異を有する。JAK2またはMPLが認められない患者の半数以上がCALR遺伝子の体細胞変異を保有しており、この変異はJAK2またはMPL変異でみられるよりも臨床経過が潜行性である。[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ]

小基準

白赤芽球症。
血清乳酸脱水素酵素値の増加。
貧血。
触知可能な脾腫。

生存期間中央値は3.5～5.5年であるが、55歳未満の患者の生存期間中央値は11年である。[ 6 ][ 7 ]主要な死因は以下の通りである：[ 13 ]

1973年から2008年まで追跡した患者707人の多変量解析では、致死性血栓症および非致死性血栓症のいずれも、60歳より高年齢およびJAK2 V617F陽性と関連していた。[ 16 ]細胞遺伝学的検査を含む骨髄検査を実施すれば、CML、骨髄異形成症候群、転移性がん、リンパ腫、形質細胞異常症など、骨髄癆を起こす他の原因を除外できる。[ 7 ]急性骨髄線維症の場合には、患者は汎血球減少症を呈するが、脾腫も末梢血中の骨髄癆もみられない。このような状況での末梢血中または骨髄中の単球増加は、骨髄異形成を示唆する。

この疾患には、病期決定システムはない。

予後因子には以下のものがある：[ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ][ 21 ]

ここに挙げた（年齢を除く）予後不良因子がなければ生存期間中央値は10～15年を超えるが、このような因子のうちいずれか2つがあれば生存期間中央値は4年未満に低下する。[ 22 ][ 23 ]国際予後スコアリングシステムでは、上述の予後因子が組み入れられている。[ 22 ][ 24 ]血小板減少（血小板が50 × 10⁹/L未満）は、原発性骨髄線維症および血小板血症または真性赤血球増加症後の骨髄線維症に対するきわめて不良な予後因子である。[ 25 ]

核型異常も予後に影響する可能性がある。1件のレトロスペクティブシリーズでは、8トリソミー、複合的な核型、-7/7q-、i（17q）、inv（3）、-5/5q-、12p-、または11q23再構成による不良な予後と比較して、13q欠失、20q欠失、および9トリソミーが生存率の改善と相関していたが、白血病への形質転換との相関は認められなかった。[ 16 ][ 26 ]

治療の概要

無症状の低リスク患者（上述の予後スコアリングシステムに基づく）は、注意深い経過観察アプローチで監視すべきである。症候性貧血、著しい白血球増加、著しい寝汗、体重減少、発熱、または症候性脾腫を発症すると、治療的介入が必要となる。

この疾患に発現する重度の貧血には、通常、赤血球輸血が必要である。赤血球寿命が大幅に短縮する患者もいるが、これはグルココルチコイドにより治療できることもある。疾患起因の貧血は、ときに以下に反応することがある：[ 7 ][ 27 ][ 28 ][ 29 ]

エリスロポエチン増殖因子。患者が輸血依存性であるか、血清エリスロポエチン値が125U/Lを超えている場合は、エリスロポエチンおよびダルベポエチンが役に立つ可能性は低い。[ 30 ][ 31 ]
プレドニゾン（40～80mg/日）。
ダナゾール（600mg/日）。
プレドニゾンを併用するまたは併用しないサリドマイド（50mg/日）。[ 32 ]サリドマイドの投与を受けている患者には、血栓症を回避するための予防と血液毒性に対する注意深いモニタリングが必要である。
プレドニゾンを併用するまたは併用しないレナリドミド（10mg/日）。[ 33 ][ 34 ][ 35 ]del（5q）が認められる場合、プレドニゾンを併用するまたは併用しないレナリドミドは、ほとんどの患者で貧血および脾腫を逆転させることができる。[ 33 ][ 34 ][ 35 ]しかしながら、レナリドミドの投与を受けている患者には、血栓症を回避するための予防と血液毒性に対する注意深いモニタリングが必要である。
ポマリドミド。[ 36 ]ポマリドミドの投与を受けている患者には、血栓症を回避するための予防と血液毒性に対する注意深いモニタリングが必要である。

JAK1およびJAK2の阻害剤であるルキソリチニブは、JAK2陽性またはJAK2陰性の原発性骨髄線維症、本態性血小板血症後の骨髄線維症、または真性多血症（真性赤血球増加症）後の骨髄線維症の患者における脾腫を縮小させ、体重減少、疲労、寝汗の症状を緩和できる。[ 37 ]

2件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、高リスク患者528人がルキソリチニブ、プラセボ（COMFORT-I[NCT00952289]）、または最善の治療（COMFORT-II[NCT00934544]）にランダムに割り付けられた。48週間経過時に、ルキソリチニブ群の患者では脾臓の平均容積が30～40％低下したのに対し、対照群の患者では7～8％増加した。[ 38 ][証拠レベル：1iiDiv]；[ 39 ][証拠レベル：1iDiv]ルキソリチニブはまた両研究で全般的なQOLの測定値を改善し、毒性作用も低かったが、最初の報告では全生存の利益は得られなかった。両研究で追加の追跡が実施されたところ（COMFORT-IおよびCOMFORT-IIで5年）、対照群の患者と比較してルキソリチニブにより治療された患者に生存利益（COMFORT-Iについてのみ統計的に有意）が示された（COMFORT-Iのハザード比[HR]、0.69；95％信頼区間[CI]、0.50-0.96；P = 0.025；およびCOMFORT-IIのHR、0.67；95％CI、0.44-1.02；P = 0.06）。[ 40 ][ 41 ][証拠レベル：1iiA]広範な臨床的サブグループで臨床的有益性が観察された。[ 42 ][ 43 ]ルキソリチニブを中止すると、脾腫が急速に悪化し、全身症状が再発した。[ 38 ][ 39 ][ 44 ]ルキソリチニブは骨髄線維化を解消せず、組織学的または細胞遺伝学的寛解も導入していない。先在するクローン性B細胞集団が診断時に骨髄線維症と同時に確認された場合に、ルキソリチニブで治療された患者にアグレッシブB細胞リンパ腫が発生している。[ 45 ]

痛みを伴う脾腫はルキソリチニブ、ヒドロキシウレア、サリドマイド、レナリドミド、クラドリビン、または放射線療法により一時的に治療できるが、ときに脾摘が必要となる。[ 29 ][ 46 ][ 47 ]脾摘の実施は、利益（すなわち、症状の緩和、門脈圧亢進の抑制、および1～2年に及ぶ赤血球輸血の必要性の低下）と不利益（すなわち、感染、出血、または血栓症による術後死亡率および罹病率がそれぞれ10％および30％である；血小板減少症に対する利益がない；一部の研究では認められたが別の研究では確認されていない急性転化期への加速度的な進行）とを天秤にかけることにより決まる。[ 7 ][ 46 ]

脾摘後は、多くの医師が門脈血栓症の発生を少なくするために4～6週間にわたって抗凝固治療を行っており、血小板高値（100万超）を低下させるためヒドロキシウレアが利用できる。[ 48 ]しかしながら、手術を受けた患者150人を対象としたレトロスペクティブレビューのデータの記述では、術前の腫瘍減量により8％の患者で血栓塞栓症および7％の患者で大出血が発生し、患者の半数では術後に皮下注ヘパリンが実施された。[ 49 ]

ヒドロキシウレアは脾腫の患者に有用であるが、白血病誘発作用を有する可能性がある。[ 7 ]脾摘後の血小板増加症および肝腫大の患者では、ヒドロキシウレアの代替としてクラドリビンが反応を示している。[ 50 ]インターフェロンアルファの使用により、患者の30～50％に脾臓サイズの縮小など血液学的反応が得られるが、多くの患者はこの医薬品に耐えられない。[ 51 ][ 52 ]サリドマイドおよびレナリドミドに対する良好な反応が約20～60％の患者で報告されている。[ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ][証拠レベル：3iiiDiv]

さらに積極的なアプローチとして、適合したドナーを利用できる場合、同種末梢血幹細胞移植または骨髄移植が挙げられる。[ 56 ][ 57 ][ 58 ][ 59 ][ 60 ][ 61 ]同種幹細胞移植は利用できる中で唯一治癒の可能性がある治療であるが、移植に伴う罹病率および死亡率により、その使用は比較的若年の高リスク患者に制限される。[ 59 ][ 62 ]移植後にJAK2突然変異が発見された場合の予後は不良である。[ 63 ]

治療選択肢には以下のものがある：

ルキソリチニブ。[ 38 ][ 39 ][ 44 ][ 64 ]
他のJAK2阻害剤に関する臨床試験。
ヒドロキシウレア。[ 6 ][ 7 ]
同種末梢血幹細胞移植または同種骨髄移植。[ 57 ][ 58 ][ 59 ][ 60 ][ 61 ]
サリドマイド。[ 27 ][ 32 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ][ 56 ]
レナリドミド。[ 29 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 55 ]
ポマリドミド。[ 36 ]
脾摘。[ 46 ][ 65 ]
脾臓への放射線療法または症状のある髄外造血部位（例、大きなリンパ節、脊髄圧迫）への放射線。[ 7 ]
クラドリビン。[ 50 ]
インターフェロンアルファ。[ 51 ][ 52 ]

疾患の概要

本態性血小板血症の診断のために提案された改訂世界保健機関（WHO）基準では、以下の基準を満たす必要がある：[ 1 ]

基準

血小板数が450 X 10⁹/L以上を持続すること。
肥大化した成熟巨核球の顕著な増殖を示す骨髄生検；顆粒球または赤血球前駆細胞の明らかな増加はみられない。この所見により、本態性血小板血症と血小板増加を伴う別の疾患実体、すなわち、原発性骨髄線維症の前線維期（顆粒球または赤血球前駆細胞の増加、非定型巨核球、および骨髄細胞の増加により同定される）が識別される。
原発性骨髄線維症の前線維期にある患者の生存は、骨髄線維症への進行および急性骨髄性白血病への進行が多いため、本態性血小板血症の患者よりも不良である。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]原発性前線維骨髄線維症（prefibrotic primary myelofibrosis）患者はまた出血傾向が高く、この傾向は低用量のアスピリンで増悪しうる。[ 5 ]
真性赤血球増加症（p. vera）、原発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、または他の骨髄新生物の基準を満たしていないこと。
JAK2 V617F突然変異または骨髄増殖性白血病（MPL）エクソン10突然変異の実証。[ 6 ]クローナルマーカーがみられない場合、反応性血小板増加症の証拠がみられないこと。特に、血清フェリチン値が低い場合、鉄補充療法でp. veraの診断範囲にまでヘモグロビン値が増加していないこと。JAK2またはMPL変異が認められ、他の骨髄増殖性か骨髄異形成の特徴が除外されれば、診断の確定に骨髄穿刺/生検は必須ではないであろう。[ 7 ]本態性血小板血症を有する患者の約60％がJAK2の変異を保有し、患者の約5～10％がトロンボポエチン受容体遺伝子、MPLの活性化変異を有する。JAK2またはMPL変異が認められない患者の約70％がCALR遺伝子の体細胞変異を保有しており、この変異はJAK2またはMPL変異でみられるよりも臨床経過が潜行性である。[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ]

60歳を超える患者または過去の血栓性エピソードを有する患者、あるいは白血球増加が認められる患者は、脳血栓症、心臓内血栓症、または末梢動脈血栓症を発症する可能性が最大25％もあり、これより頻度は低いが肺塞栓症または深部静脈血栓症を発症する可能性もある。[ 2 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ]その他の骨髄増殖性疾患群と同じように、長期にわたる経過観察で、少数の割合（10％未満）の患者に、急性白血病への転化が認められる。40歳未満の患者は、血栓性のイベントや急性白血病に形質転換することが少なく、比較的潜行性の経過をたどる。[ 16 ]ほぼ1,500人の患者が含まれた数件のコホートの多変量解析では、男性でより不良な転帰が示され、ハザード比（HR）は1.5（信頼区間[CI]、1.1-2.5）であった。[ 17 ]

この疾患には、病期決定システムはない。

未治療の本態性血小板血症とは、患者が新たに診断され、過去に支持療法以外の治療を受けていないことを意味する。

治療の概要

無症状の本態性血小板血症患者に治療が必要かどうかについては、相当な議論がある。[ 18 ]低リスク患者（60歳未満で血小板数が1,500 X 10⁹/L未満であり、血栓症および出血の病歴がない）65人を対象とし、中央値で4.1年間追跡を行ったケースコントロール観察研究では、血栓のリスクが患者100人年当たり1.91例、出血のリスクが患者100人年当たり1.12例であり、正常対照群と同様に増加はみられなかった。[ 19 ]

本態性血小板血症で高リスク因子を有さない（血栓症または出血の既往がなく、高血圧や糖尿病が認められず、血小板数が1,500 × 10⁹/L以下）40～59歳の患者382人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、患者がアスピリン単独 vs ヒドロキシウレア + アスピリンを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 20 ]
- 追跡期間中央値73ヵ月後で、血栓症、出血、または生存における差は認められなかった（HR、0.98；95％CI、0.42-2.25；P = 1.0）。[ 20 ][証拠レベル：1iiD]高リスク因子が認められなかった60歳未満の患者は、アスピリンへのヒドロキシウレアの追加で利益は得られなかった。
血栓症リスクが高い本態性血小板血症患者を対象とした1件のランダム化試験では、血小板数が600,000/mm³未満に達するよう指定されたヒドロキシウレアを用いた治療と、治療を実施しない対照群とを比較した。ヒドロキシウレアは血栓性エピソードを予防するのに有効であることが明らかにされた（4％ vs 24％）。[ 13 ][証拠レベル：1iiDiv]
- この試験のレトロスペクティブ分析では、抗血小板剤は治療成績に重大な影響を及ぼさないことが分かった。ヒドロキシウレアに対する抵抗性は、少なくとも2g/日のヒドロキシウレアを3ヵ月投与した後に600,000/μLを超える血小板数、またはすべての用量のヒドロキシウレアで400,000/µLを超える血小板数および2,500/µL未満の白血球数または10g/dL未満のヘモグロビンと定義される。[ 21 ]
英国の809人の患者を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験では、ヒドロキシウレア + アスピリンとアナグレリド + アスピリンを比較した。[ 22 ]
- 血小板の低下効果は同等であったが、アナグレリド群は、血栓性および出血性のイベントが有意に多く（HR、1.57；P = 0.03）、また骨髄線維症も有意に多くみられた（HR、2.92；P = 0.01）。
- この試験で、その後の骨髄異形成または急性白血病に差は認められなかった。[ 23 ][証拠レベル：1iiD]
別のプロスペクティブ・ランダム化試験でも、未治療の高リスク患者259人を対象としてヒドロキシウレアとアナグレリドが比較された。[ 24 ]ヨーロッパにおけるこの中心的な試験では、英国の研究で用いられた真性赤血球増加症研究グループ（Polycythemia Vera Study Group）の基準ではなく、WHO推奨の基準で本態性血小板血症が診断された。これは、白血球増加を示し、早期の前線維骨髄線維症（prefibrotic myelofibrosis）を診断された患者（どちらの集団も血栓症の割合がはるかに高い）が、ヨーロッパの中心的試験からは除外されたということを意味する。
- この試験の解析で、血栓性または出血性のイベントに対する転帰に差は認められなかった。[ 24 ][証拠レベル：1iiD]

これらのプロスペクティブ・ランダム化試験により、高リスク本態性血小板血症の患者（60歳を超える + 血小板数 > 1,000 × 10⁹/Lまたは >1,500 × 10⁹/L）に対するヒドロキシウレア使用の効力と安全性が確立されている。WHOの基準により診断された患者（骨髄生検で白血球増加と前線維骨髄線維症が認められる患者を除外）に対するアナグレリドは、合理的な代替治療法である。ヒドロキシウレアやアナグレリドのような腫瘍細胞減量療法に対するアスピリンの追加については依然として見解が分かれているが、1件のレトロスペクティブな逸話的報告では、60歳を超える患者について血栓症の減少が示唆された。[ 25 ]1件の第II相研究（NCT01259856）において、本態性血小板血症でヒドロキシウレアによる治療を必要としたが、反応が不十分であったか、容認できない副作用が認められた患者65人が、ペグインターフェロンα-2aの投与を受けた。完全奏効（CR）率は43％で、部分奏効率は26％であったが、副作用による研究中止率はわずか14％であった。CALRに変異が認められた患者は、CALR変異が認められなかった患者よりもCR率が有意に高かった（57％ vs 28％）。[ 26 ][証拠レベル：3iiiDiv]真性赤血球増加症（p.vera）または骨髄線維症での結果とは異なり、ヒドロキシウレアに抵抗性を示す患者にルキソリチニブは有用ではなかった。[ 27 ]

血小板数を減少させ術後の血栓塞栓症を予防するために、多くの医師が、予定手術前にヒドロキシウレアまたは血小板アフェレーシスを用いている。このアプローチの価値を実証するプロスペクティブ試験またはランダム化試験は実施されていない。

低リスクの患者（60歳以下で、過去に血栓症を起こしたことがないことで定義）300人を対象としたレトロスペクティブレビューでは、JAK2陽性症例における静脈血栓症の減少、および心血管系危険因子を有する患者における動脈血栓症の減少において、抗血小板薬が有益であることが示された。[ 28 ]低リスク患者に対するアスピリンのリスクと有益性の比較検討は困難な場合がある。[ 29 ]真性赤血球増加症に関する試験からのデータの外挿に関して、血管イベントを避けるために低用量のアスピリンが提案されているが、この問題を扱った臨床試験のデータは存在しない。[ 30 ][ 31 ]

治療選択肢には以下のものがある：

症状がなく、60歳未満、かつ血小板数が1,500 X 10⁹/L未満の場合、合併症が発生した場合を除き、治療なし。
ヒドロキシウレア。[ 13 ]
インターフェロンアルファ[ 32 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ]またはペグインターフェロンアルファ[ 36 ][ 37 ]。
アナグレリド。[ 23 ][ 38 ]

疾患の概要

CNLは、継続的な末梢血中の好中球増加（>25 × 10⁹/L）ならびに肝脾腫大を特徴とする、病因不明のまれな慢性骨髄増殖性腫瘍である。[ 1 ][ 2 ]骨髄は過形成である。重大な形成異常はいかなる細胞系譜にも認められず、骨髄の線維増多はほとんどみられない。[ 1 ][ 2 ]細胞遺伝学的検査では、患者の90％近くが正常である。残りの患者においては、クローン性の核型異常として+8、+9、del（20q）およびdel（11q）が挙げられる。[ 1 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]フィラデルフィア染色体またはBCR/ABL融合遺伝子は認められない。CNLは徐々に進行する疾患で、患者の生存期間は6ヵ月から20年以上とさまざまである。

治療の概要

数年前まで、CNLの治療は、治癒よりも疾患のコントロールに力点が置かれていた。一度、疾患がより侵攻性の白血病へと移行すると、予後不良の多発性細胞遺伝学的異常を来すこと、およびほとんどの患者は比較的老齢であることから、長期間続く寛解を得る機会が一般的にはほとんどなかった。同種骨髄移植は、この疾患を管理する上で、治癒の可能性が高い治療法である。[ 6 ][ 7 ][ 8 ]ヒドロキシウレアおよびインターフェロンを含む従来の化学療法を用いたさまざまな成功例が報告されている。[ 9 ]

疾患の概要

CELは、好酸性前駆体のクローン増殖により、血液、骨髄、および末梢組織中の好酸球数の持続的な増加を来す、病因不明の慢性骨髄増殖性腫瘍である。CELにおける好酸球数は、血中で1.5 × 10⁹/L以上である。[ 1 ]CELの診断を下すには、好酸球のクローン性の証拠が存在するか、血液もしくは骨髄に芽球増加が認められるべきである。しかしながら、多くの場合、好酸球のクローン性を証明することは不可能であり、その場合、芽球の増加が認められなければ特発性好酸球増多症候群（HES）という診断が望ましい。CELとHESとの鑑別が困難であるため、いずれの疾患も真の発生率は不明であるが、どちらもまれな疾患である。患者のうち約10％は、偶然の機会に好酸球増加が見つかっている。それ以外の患者においてみられる全身症状としては、以下のものがある：[ 1 ][ 2 ]

CELにおいては、単一および特異的な細胞遺伝学的異常ならびに分子遺伝学的異常は同定されていない。

（上に示した症状の多くに関する情報については、ほてりおよび寝汗；疲労；心肺症候群；がん性疼痛；そう痒症；および消化管の合併症のPDQ要約を参照のこと。）

治療の概要

CELに最適な治療法は未だ確立されていないが、これは一部にはこの慢性骨髄増殖性腫瘍の発生がまれであるためであり、また何十年も安定した症状を持続する症例から急性白血病に急激に転化する症例までさまざまな臨床経過が存在することが原因である。症例報告は、治療法の選択肢には骨髄移植およびインターフェロンアルファが含まれると示している。[ 3 ][ 4 ]

HESの治療法としては、以下が挙げられる：[ 5 ][ 6 ]

症例報告は、従来の選択肢に反応しなかったHES患者のメシル酸イマチニブに対する症状に関する反応を示している。[ 6 ][ 7 ][ 8 ][証拠レベル：3iiiDiv]メシル酸イマチニブは、染色体の間質性欠失の結果として生じる新規融合型チロシンキナーゼ、FIP1L1-PDGFRアルファ融合型チロシンキナーゼの阻害薬として作用する。[ 6 ][ 9 ][証拠レベル：3iiiDiv]FIP1L1-PDGFRアルファ融合型チロシンキナーゼ転座を認めるHESは、低用量のメシル酸イマチニブに反応することが示されている。[ 9 ]

本要約の目的

査読者および更新情報

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Chronic Myeloproliferative Neoplasms Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/myeloproliferative/hp/chronic-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389291]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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