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医療専門家向け 慢性骨髄性白血病の治療(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性骨髄性白血病の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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慢性骨髄性白血病（CML）に関する一般情報

発生率および死亡率

米国において、2020年に推定されるCMLの新規症例数および死亡数：[ 1 ]

CMLは、骨髄増殖性疾患と呼ばれる疾患群の1つである。このほか関連する疾患には以下がある：

（詳しい情報については、慢性骨髄増殖性腫瘍の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

CMLの分子生物学および細胞遺伝学

CMLはクローン性疾患であり、95％を超える患者の白血病細胞が特有の細胞遺伝学的異常であるフィラデルフィア染色体（Ph1）をもつため、通常容易に診断される。[ 2 ][ 3 ]Ph1は、9番染色体の長腕と22番染色体の長腕との間で相互転座が起こることにより生じ、すべての造血前駆細胞で明らかにできる。[ 4 ]この転座によって、9番染色体のABLがん遺伝子が22番染色体の切断点クラスター領域（BCR遺伝子内）と呼ばれる部位に転移する。[ 4 ]その結果、BCR/ABL融合遺伝子となり、CMLにみられる造血障害を引き起こす異常なチロシンキナーゼ蛋白が産生される。末梢血を用いて9;22転座の存在を発見するには、分子解析技術が使用される。CMLのルーチンの存在について臨床試験以外の状況での骨髄穿刺および骨髄生検の有用性については疑問視されている。加速期または急性転化を示す臨床徴候（発熱、脾腫、または末梢血中の20％を超える芽球）は、骨髄検査の臨床的有用性を示唆する。[ 5 ]

予後および生存

Ph1-陰性CMLは明確に定義されておらず、この他の骨髄増殖症候群とは明らかに鑑別しにくい疾患である。Ph1-陰性CML患者は一般に治療に反応しにくく、Ph1-陽性患者より生存期間が短い。[ 6 ]しかし、サザンブロット分析で検出可能なBCR/ABL遺伝子再配列のあるPh1-陰性患者は、Ph1-陽性患者と同じ予後を示す。[ 7 ][ 8 ]

診断

ある少数の患者亜集団は、現在利用可能な最も感度の高い方法である逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）によってのみ検出可能なBCR/ABLをもつ。RT-PCRによりBCR/ABL融合遺伝子の証拠が得られた患者は、典型的Ph1をもつ患者と臨床的にも予後においても同じとみられる；しかしながら、RT-PCRでBCR/ABL陰性である患者は、骨髄異形成症候群に関連した別の疾患実体である慢性骨髄単球性白血病に一致した臨床経過をたどる。[ 7 ][ 9 ][ 10 ] CML患者の骨髄穿刺液または末梢血を用いてBCR/ABL転座を蛍光in situハイブリダイゼーションにより示すことができる。[ 11 ]

CML患者の診断時に身体診察で最もよくみられる所見は脾腫である。[ 11 ]脾臓が巨大化し腹部のほとんどを占め、重大な臨床問題となることもあれば、腫大がごくわずかに過ぎないこともある。患者の約10％で、脾は触知できず脾臓のスキャンでも腫大がみられない。

Ph1-陽性CML患者の年齢中央値は67歳である。[ 12 ]新たな経口療法の出現に伴い、生存期間中央値は、4～6年となり、その中央値は、ほとんどの患者に対する正常な平均余命のアプローチとなると予想される、しかしながら、依然として、決定的だと言うには時期尚早である。

参考文献
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2020. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2020. Available online. Last accessed May 12, 2020.[PUBMED Abstract]
  2. Kurzrock R, Kantarjian HM, Druker BJ, et al.: Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. Ann Intern Med 138 (10): 819-30, 2003.[PUBMED Abstract]
  3. Goldman JM, Melo JV: Chronic myeloid leukemia--advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 349 (15): 1451-64, 2003.[PUBMED Abstract]
  4. Deininger MW, Goldman JM, Melo JV: The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood 96 (10): 3343-56, 2000.[PUBMED Abstract]
  5. Hidalgo-Lόpez JE, Kanagal-Shamanna R, Quesada AE, et al.: Bone marrow core biopsy in 508 consecutive patients with chronic myeloid leukemia: Assessment of potential value. Cancer 124 (19): 3849-3855, 2018.[PUBMED Abstract]
  6. Onida F, Ball G, Kantarjian HM, et al.: Characteristics and outcome of patients with Philadelphia chromosome negative, bcr/abl negative chronic myelogenous leukemia. Cancer 95 (8): 1673-84, 2002.[PUBMED Abstract]
  7. Martiat P, Michaux JL, Rodhain J: Philadelphia-negative (Ph-) chronic myeloid leukemia (CML): comparison with Ph+ CML and chronic myelomonocytic leukemia. The Groupe Français de Cytogénétique Hématologique. Blood 78 (1): 205-11, 1991.[PUBMED Abstract]
  8. Cortes JE, Talpaz M, Beran M, et al.: Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia with rearrangement of the breakpoint cluster region. Long-term follow-up results. Cancer 75 (2): 464-70, 1995.[PUBMED Abstract]
  9. Oscier DG: Atypical chronic myeloid leukaemia, a distinct clinical entity related to the myelodysplastic syndrome? Br J Haematol 92 (3): 582-6, 1996.[PUBMED Abstract]
  10. Kurzrock R, Bueso-Ramos CE, Kantarjian H, et al.: BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. J Clin Oncol 19 (11): 2915-26, 2001.[PUBMED Abstract]
  11. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012.[PUBMED Abstract]
  12. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.[PUBMED Abstract]
CMLの病期情報

細胞性の評価、線維化の有無および細胞遺伝学的検査を目的として、骨髄を採取する。フィラデルフィア染色体（Ph1）は通常、末梢血中の分裂中期細胞に比べて骨髄中の分裂中期細胞の方が容易に確認できる；場合によっては、分裂中期細胞をすりつぶす場合や、9;22転座を明らかにするために血液または骨髄穿刺液の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）または蛍光in situハイブリダイゼーションによる分析が必要となる場合がある。

骨髄穿刺液の病理組織学的検査では、骨髄球系列における未成熟な細胞への偏りが示され、これは病期が急性転化期へと進行するにつれて数が増大する。骨髄は過形成で、骨髄および血液のいずれの分画も、正常骨髄にみられるものと同様な成熟顆粒球と未成熟顆粒球の分布を示す。好酸球数または好塩基球数の増加がみられることが多く、ときに単球増加がみられる。骨髄中に巨核球の増大がみられることが多く、特に血小板数がきわめて高値を示す場合には、巨核球の核の断片が血中にみられることがある。健常者と比較して骨髄中および血中のリンパ球の割合が低下し、通常、骨髄における骨髄球系/赤芽球系細胞比がきわめて増大する。慢性骨髄性白血病（CML）患者の好中球には白血球アルカリフォスファターゼがないかまたは著明な減少がみられる。[ 1 ]

慢性期から加速期への移行およびその後の急性転化期への移行は、1年以上の期間にわたって徐々に起こることもあれば、急激に現れることもある（急性転化）。慢性期から急性転化への年間進行率は、最初の2年では5～10％であり、それ以降では20％である。[ 2 ][ 3 ]そうした変化を一般に示す徴候および症状には以下のものがある：

加速期では、しばしば形態学的異常の増加を認めるものの、分化した細胞が残存しており、貧血および血小板減少の増悪に加え、骨髄の線維化がみられるようになる。[ 1 ]

諸研究では、患者が示す一定の特徴が予後的意義をもつことが示唆されている。以下のものは、より短い慢性期を予測する：

多変量解析を用いた予測的なモデルが導き出されている。[ 2 ][ 3 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ][ 8 ]

慢性期のCML

慢性期のCMLは、上に記載した骨髄所見および細胞遺伝学的所見を特徴とし、末梢血中および骨髄中の芽球および前骨髄球は10％以下である。[ 9 ]

加速期のCML

加速期のCMLは、末梢血中または骨髄中のいずれかにおける10～19％の芽球を特徴とする。[ 9 ]

急性転化期のCML

急性転化期のCMLは、末梢血中または骨髄中の20％以上の芽球を特徴とする。

発熱、倦怠感および進行性脾腫が出現し、20％以上の芽球が示されると、患者は急性転化を来す。[ 9 ]

再燃したCML

再燃したCMLは、安定した寛解からの疾患の進行を示す証拠によって特徴付けられる。これには以下が含まれる：

長期にわたる寛解中のRT-PCRによるBCR/ABL転座の発見は、単独では再燃を意味しない。しかしながら、3～12ヵ月間の定量的RT-PCR法の指数低下は細胞遺伝学的反応の程度と相関関係にあり、これは臨床的な再燃と密接に関係のある定量的RT-PCR法に指数の上昇が関連するのと同様である。[ 10 ]

参考文献
  1. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012.[PUBMED Abstract]
  2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al.: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia. Blood 63 (4): 789-99, 1984.[PUBMED Abstract]
  3. Sokal JE, Baccarani M, Russo D, et al.: Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 25 (1): 49-61, 1988.[PUBMED Abstract]
  4. Fabarius A, Leitner A, Hochhaus A, et al.: Impact of additional cytogenetic aberrations at diagnosis on prognosis of CML: long-term observation of 1151 patients from the randomized CML Study IV. Blood 118 (26): 6760-8, 2011.[PUBMED Abstract]
  5. Kantarjian HM, Smith TL, McCredie KB, et al.: Chronic myelogenous leukemia: a multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival. Blood 66 (6): 1326-35, 1985.[PUBMED Abstract]
  6. Sacchi S, Kantarjian HM, Smith TL, et al.: Early treatment decisions with interferon-alfa therapy in early chronic-phase chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (3): 882-9, 1998.[PUBMED Abstract]
  7. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al.: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst 90 (11): 850-8, 1998.[PUBMED Abstract]
  8. Kvasnicka HM, Thiele J, Schmitt-Graeff A, et al.: Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic-phase Ph(1+) chronic myelogenous leukemia: a multicenter trial. J Clin Oncol 19 (12): 2994-3009, 2001.[PUBMED Abstract]
  9. Cortes JE, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Staging of chronic myeloid leukemia in the imatinib era: an evaluation of the World Health Organization proposal. Cancer 106 (6): 1306-15, 2006.[PUBMED Abstract]
  10. Martinelli G, Iacobucci I, Rosti G, et al.: Prediction of response to imatinib by prospective quantitation of BCR-ABL transcript in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol 17 (3): 495-502, 2006.[PUBMED Abstract]
CMLに対する治療法選択肢の概要

慢性骨髄性白血病（CML）患者の治療は通常、白血球数の増加、脾腫、血小板増加の存在、およびBCR/ABL転座の同定により診断が確定した時点で開始される。[ 1 ]慢性期のCML患者に対する最適かつ最新の治療は臨床評価が活発に行われているが、BCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬が含まれている。

メシル酸イマチニブと、インターフェロン + シタラビンの併用投与を比較した1件のランダム化試験では、中央値10.9年の追跡でメシル酸イマチニブは新たに診断された患者の83％において細胞遺伝学的完全奏効をもたらした；さらに、加速期または急性転化への年間進行率は、イマチニブ投与群で2％から4年目には1％未満に低下した。[ 2 ][証拠レベル：1iiDiii]しかしながら、これらの継続的に反応した患者のほとんどが、最も感度の高い測定法である逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により、依然としてBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示した。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]ランダム化試験ではクロスオーバーがあるためにエビデンスに基づいた生存利益は得られていないが、全患者の10年全生存（OS）率は83.3％で、全死亡（4.5％）のうちCMLによるものは50％未満である。[ 2 ]

BCR/ABLに対してイマチニブより大きな効力および選択性を備えたチロシンキナーゼ阻害薬が新たにCMLと診断された患者を対象に評価されている。846人の患者を対象にニロチニブとイマチニブを比較したプロスペクティブ・ランダム化研究では、24ヵ月目の分子的大奏効（MMR）率は、ニロチニブの2種類の投与スケジュールで71％および67％、イマチニブで44％（両スケジュールとの比較でP < 0.0001）であった。[ 6 ][証拠レベル：1iiDiv]加速期CMLまたは急性転化への進行は、イマチニブ投与患者の17人（14％）に発生したが、ニロチニブの2種類の投与スケジュールで治療した患者ではそれぞれ、わずか2人（1％未満、P = 0.0003）および5人（1.8％未満、P = 0.0089）であった。[ 6 ]

519人の患者を対象にダサチニブとイマチニブを比較したプロスペクティブ・ランダム化研究では、12ヵ月目のMMR率は、ダサチニブ群で46％、イマチニブ群で28％（P < 0.0001）であった。24ヵ月目のMMR率は、ダサチニブで64％、イマチニブで46％（P < 0.0001）であった。[ 7 ][証拠レベル：1iiDiv]5年経過時に、無増悪生存またはOSにおける差は認められなかった。加速期CMLまたは急性転化への進行は、イマチニブ投与患者の7％、およびダサチニブ投与患者の5％に発生した（統計的有意差なし）。[ 7 ]

536人の患者を対象にボスチニブとイマチニブを比較したプロスペクティブ・ランダム化研究では、12ヵ月目のMMR率は、ボスチニブ群で47.2％であったのに対し、イマチニブ群では36.9％であった（P = 0.0075）。[ 8 ][証拠レベル：1iiDiv]加速期/急性転化への進行は、ボスチニブ投与患者では4人（1.6％）に発生し、イマチニブ投与患者では6人（2.5％）に発生した。

これら3件の研究の1つでは、加速期または急性転化期へ進行する割合が統計的に有意に減少することが示されたが、ニロチニブおよびダサチニブについての5～10年間の追跡期間で、これらの薬物に対する生存がイマチニブと同等であることが実証された。新たに慢性期のCMLと診断された患者に好ましい初期治療法は、これらのBCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬のいずれかであろう。[ 9 ]

同種骨髄移植（BMT）または幹細胞移植（SCT）もまた、治癒目的で適用されている。[ 10 ]10年を超える長期治療のデータが入手可能であり、大部分の長期生存者はいかなる利用可能な検査（例えば、細胞遺伝学的検査、RT-PCR、または蛍光in situハイブリダイゼーション）でもBCR/ABL転座の証拠を示さない。しかしながら、一部の患者は年齢、合併症、または適合ドナー不在などのためにこのアプローチに適格ではない。さらに、同種BMTまたはSCTによる合併症発生率および死亡率はかなり高い；ドナーが血縁者か否かや不一致抗原の有無により、治療関連死亡率は5～10％であると予想される。[ 10 ]移植に適格な未治療患者427人を対象にしたプロスペクティブ試験において、166人の患者が同種SCTに割り付けられ、261人の患者が薬物治療（ほとんどがイマチニブ）に割り付けられた；10年OS率における差は認められなかった。[ 11 ][証拠レベル：3iiiA]

長期データはインターフェロンアルファによる治療を受けた患者でも得られている。[ 12 ][ 13 ][ 14 ]これらの患者の約10～20％は細胞遺伝学的完全奏効を示し、利用可能ないかなる検査でもBCR/ABL転座の証拠を認めず、これらの患者のほとんどが無病状態で10年を超えている。[ 10 ]しかしながら、インターフェロンによる治療の継続が必要であり、患者の中には治療継続を不可能にする副作用を経験するものもある。

参考文献
  1. Jabbour E, Kantarjian H: Chronic myeloid leukemia: 2012 update on diagnosis, monitoring, and management. Am J Hematol 87 (11): 1037-45, 2012.[PUBMED Abstract]
  2. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al.: Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med 376 (10): 917-927, 2017.[PUBMED Abstract]
  3. Bhatia R, Holtz M, Niu N, et al.: Persistence of malignant hematopoietic progenitors in chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission following imatinib mesylate treatment. Blood 101 (12): 4701-7, 2003.[PUBMED Abstract]
  4. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al.: Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 349 (15): 1423-32, 2003.[PUBMED Abstract]
  5. Rosti G, Martinelli G, Bassi S, et al.: Molecular response to imatinib in late chronic-phase chronic myeloid leukemia. Blood 103 (6): 2284-90, 2004.[PUBMED Abstract]
  6. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, et al.: Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 12 (9): 841-51, 2011.[PUBMED Abstract]
  7. Cortes JE, Saglio G, Kantarjian HM, et al.: Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J Clin Oncol 34 (20): 2333-40, 2016.[PUBMED Abstract]
  8. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al.: Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol 36 (3): 231-237, 2018.[PUBMED Abstract]
  9. Wei G, Rafiyath S, Liu D: First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib. J Hematol Oncol 3: 47, 2010.[PUBMED Abstract]
  10. Lee SJ, Anasetti C, Horowitz MM, et al.: Initial therapy for chronic myelogenous leukemia: playing the odds. J Clin Oncol 16 (9): 2897-903, 1998.[PUBMED Abstract]
  11. Gratwohl A, Pfirrmann M, Zander A, et al.: Long-term outcome of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia: a randomized comparison of stem cell transplantation with drug treatment. Leukemia 30 (3): 562-9, 2016.[PUBMED Abstract]
  12. Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al.: Prolonged subcutaneous administration of recombinant alpha 2b interferon in patients with previously untreated Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myelogenous leukemia: effect on remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B study 8583. Blood 82 (10): 2975-84, 1993.[PUBMED Abstract]
  13. Kantarjian HM, Smith TL, O'Brien S, et al.: Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia after cytogenetic response to interferon-alpha therapy. The Leukemia Service. Ann Intern Med 122 (4): 254-61, 1995.[PUBMED Abstract]
  14. Long-term follow-up of the Italian trial of interferon-alpha versus conventional chemotherapy in chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood 92 (5): 1541-8, 1998.[PUBMED Abstract]
慢性期のCML

慢性期CMLに対する治療法の選択肢

  1. チロシンキナーゼ阻害薬による標的化治療。
  2. 大量療法とそれに続く同種骨髄移植（BMT）または幹細胞移植（SCT）。
  3. ヒドロキシ尿素。
  4. 巨脾による血液学的な問題があり、身体的不快感を訴える患者には、脾摘が必要かつ有用である。

チロシンキナーゼ阻害薬による標的化治療

奏効率について本セクションで用いられる略語は表1で定義されている。

表1．奏効率の定義
略語 定義
a以前はCMR（分子的完全奏効）と呼ばれていた。
DMRa 深い分子的奏効。
EMR 早期の分子的奏効。
MMR 分子的大奏効。

未治療患者1,106人をメシル酸イマチニブの単独投与またはインターフェロン + シタラビンの併用投与にランダムに割り付けた試験によると、追跡期間中央値10.9年の時点で細胞遺伝学的完全奏効率がメシル酸イマチニブ単独投与患者では82.8％、インターフェロン + シタラビンの併用投与患者では14％であることが示された。[ 1 ][証拠レベル：1iiDiii]18ヵ月の時点で、メシル酸イマチニブ群の96.7％が加速期慢性骨髄性白血病（CML）または急性転化への進行を回避していたのに比べ、インターフェロン + シタラビンの併用投与群では91.5％であった（P < 0.001）。併用群の90％が（ほとんどは副作用に不耐性のため）18ヵ月時点までにイマチニブ投与に切り替えたため、生存の差は観察されないであろう。加えて、すべての患者に対する10年全生存率（OS）は83.3％であり、全死亡（4.5％）のうち、CMLが原因であるものは50％未満である。[ 1 ]完全奏効を示した患者の90％以上が、通常は逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法または前駆細胞培養の蛍光in situハイブリダイゼーションにより、依然としてBCR/ABL転座の検出可能な証拠を示す。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]遵守率の低さが、イマチニブに対する分子的反応が不十分だった主な理由である。[ 5 ]

イマチニブより大きな効力およびBCR/ABLに対する選択性を備えたチロシンキナーゼ阻害薬が新たにCMLと診断された患者を対象に評価されている。846人の患者を対象にニロチニブとイマチニブを比較したプロスペクティブ・ランダム化研究では、24ヵ月目の分子的大奏効（MMR）率は、ニロチニブの2種類の投与スケジュールで71％および67％、イマチニブで44％（両スケジュールとの比較でP < 0.0001）であった。[ 6 ][証拠レベル：1iiDiv]加速期CMLまたは急性転化への進行は、イマチニブ投与患者の17人（14％）に発生したが、ニロチニブの2種類の投与スケジュールで治療した患者ではそれぞれ、わずか2人（1％未満、P = 0.0003）および5人（1.8％、P = 0.0089）であった。[ 6 ]ニロチニブ治療を受けた患者では、治療により誘発されるBCR/ABL変異の発生率がイマチニブ治療を受けた患者より低かった。[ 7 ]

519人の患者を対象にダサチニブとイマチニブを比較したプロスペクティブ・ランダム化研究では、12ヵ月目のMMR率は、ダサチニブで46％、イマチニブで28％（P < 0.0001）であった。24ヵ月目のMMR率は、ダサチニブで64％、イマチニブで46％（P < 0.0001）であった。[ 8 ][証拠レベル：1iiDiv]5年経過時に、無増悪生存（PFS）またはOSにおける差は認められなかった。加速期CMLまたは急性転化への進行は、イマチニブ投与患者の13人（5％）、およびダサチニブ投与患者の6人（2.3％）に発生した（統計的有意差なし）。[ 8 ]

536人の患者を対象にボスチニブとイマチニブを比較したプロスペクティブ・ランダム化研究では、12ヵ月目のMMR率は、ボスチニブ群で47.2％であったのに対し、イマチニブ群では36.9％であった（P = 0.0075）。[ 9 ][証拠レベル：1iiDiv]加速期/急性転化への進行は、ボスチニブ投与患者では4人（1.6％）に発生し、イマチニブ投与患者では6人（2.5％）に発生した。

これら3件の研究の1つでは、加速期または急性転化期CMLへ進行する割合が統計的に有意に減少することが示されたが、ニロチニブおよびダサチニブについての5～10年間の追跡期間で、これらの薬物に対する生存がイマチニブと同等であることが実証された。プロスペクティブ・ランダム化試験において、ニロチニブおよびダサチニブはイマチニブと比較して早期の分子的奏効率が高いことが示された；これが長期の治療成績の改善につながるかどうかは不明のままである。[ 10 ][ 11 ][証拠レベル：1iiDiv]新たに慢性期のCMLと診断された患者に好ましい初期治療法は、これらのBCR/ABLチロシンキナーゼの特異的阻害薬のいずれかであろう。[ 12 ]

特異的チロシンキナーゼ阻害薬を用いた3ヵ月の治療後の患者におけるBCR/ABL転写産物レベルが10％未満（早期の分子的奏効[EMR]と考えられる）である場合、無失敗生存、PFS、およびOSの点で最も良好な予後と関連している。[ 10 ][ 11 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ]しかしながら、レトロスペクティブ解析では、治療3ヵ月後のBCR/ABL転写産物レベルが10％を超える患者でも、半減期が76日未満であれば経過が良好であった。[ 17 ]3～6ヵ月経過時のこの10％の転写産物レベルに基づく治療の変更の指令は、最適な反応が得られない場合でも75％の患者が良好な経過をたどるため、問題がある。[ 18 ]1年後の好ましい反応の目標はMMRであり、これは0.1％以下のBCR/ABLレベルと定義されている。最適な目標は深い分子的奏効（DMR）であり、これは4.5log未満（BCR/ABL < 0.0032）または検出不可能（通常はBCR/ABLレベルが0.001％未満）と定義されている。[ 19 ]

不十分な反応または進行に対しては、より高用量のメシル酸イマチニブ、代替チロシンキナーゼ阻害薬（ダサチニブまたはニロチニブなど）、および同種SCTが実施されおり、最先端のアプローチとして臨床評価段階にある。[ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ][ 24 ]最適な反応が得られない患者に対してはイマチニブの段階的増量を検討できるが、段階的増量 vs ダサチニブまたはニロチニブの使用について、相対的な効力および投与シーケンスを確立するには臨床試験が必要である。[ 21 ][ 22 ]過去に治療を受けていない患者で、そのほとんどが中等度のSokalリスクがある約200例を対象にイマチニブの段階的増量を検討した2件の研究がある；これらの予備的な第II相研究の結果では、63～73％が18ヵ月～24ヵ月までにMMRを達成し、進行期への増悪を示した患者はわずか3人であった。[ 25 ][ 26 ][証拠レベル：3iiiDiv]ランダム化研究が実施されるまでは、投与量増量による反応増加が、より長期の反応持続期間または生存利益に結びつくかどうかは不明である。[ 23 ][ 27 ]

第一選択のイマチニブと選択的なイマチニブ強化または選択的なニロチニブへの切り替えのいずれかを用いる1件の単一群臨床試験により、96％の3年OS率および95％の転化フリー生存率が得られ、24ヵ月経過時のMMR率は73％と確認された。[ 28 ][証拠レベル：3iiiDiv]すべての患者がイマチニブで治療を開始し、1日600mg投与された。22日目におけるイマチニブ血漿トラフ値が1,000ng/mL未満になると、イマチニブは1日800mgに増量された（20％の患者）。分子標的が設定されており、これらの標的に到達しない場合、イマチニブは1日800mgに増量されるか（まだ実施されていない場合）、ニロチニブに切り替えられた。分子標的は以下の通りであった：

第一選択にイマチニブを用いるこの戦略は、ニロチニブまたはダサチニブなど、より強力なチロシンキナーゼ阻害薬の即時使用の代替である。

イマチニブ（毎日400mgまたは800mg）、ダサチニブ、またはニロチニブによる治療を受けた慢性期CML患者483人に関する単一施設レトロスペクティブ解析によると、治療3ヵ月でt（9;22）+細胞が35％より多い患者のイベントフリー生存率、転化フリー生存率、およびOS率は、早期の細胞遺伝学的奏効が良好であった患者より劣ることが示された。[ 29 ]

未解決の問題には以下のものがある：

これらすべての問題は、慢性期のCML患者に対して推奨される最適な初回治療についての積極的な再評価を促している。

DMRが得られた患者についての問題は、チロシンキナーゼ阻害薬による治療を中止できるかどうかである。数件の非ランダム化試験の報告は以下のように要約できる：[ 31 ][ 32 ][ 33 ][ 34 ][証拠レベル：3iiiDiv]

  1. チロシンキナーゼ阻害薬を3～5年以上投与されており、DMR（分子的寛解、4.5；BCR/ABLが0.0032％以下）を達成した患者は、治療の中止を検討するための最適な候補者である。
  2. 50％の患者では、チロシンキナーゼ阻害薬を中止すると、疾患が再燃するであろう。
  3. BCR/ABL RT-PCR定量試験で進行するほぼすべての患者が、以前のチロシンキナーゼ阻害薬による再寛解導入に成功する。

しかしながら、以前のチロシンキナーゼ阻害薬による再寛解導入に成功後の寛解期間または以前のチロシンキナーゼ阻害薬による再寛解導入のその後の反応の深さは不明である。現時点で、この特定の患者グループであってもチロシンキナーゼ阻害薬のルーチンの中止を推奨するデータは不十分である。1年後でも再燃が示されているため、治療中止後は集中的な経過観察（すなわち、正確な間隔は十分に定義されていないものの、少なくとも3ヵ月ごと）が必要である。

大量療法とその後の同種BMTまたはSCT

一貫して成功しているCMLの唯一の治癒的治療は、高用量療法の後に同種BMTまたはSCTを実施する方法である。[ 35 ]一卵性双生児またはヒト白血球抗原（HLA）同型同胞をもつ60歳未満の患者には慢性期の初期の段階でBMTの実施を検討する。移植術の実施には、少なからぬ急性の致死的合併症発症率および死亡率が伴うが、慢性期に移植した患者の50～70％が2～3年間生存し、結果は特に20歳未満の若年患者の方が良好である。疾患の加速期および急性転化期に移植した患者の結果はより悪い結果である。[ 36 ][ 37 ]大半の移植シリーズによって、診断から1年以内に移植を実施する場合には生存率に改善がみられることが示唆されている。[ 38 ][ 39 ][ 40 ][証拠レベル：3iiiA]しかし、対照試験では、早期移植を支持するデータは確認されていない。ランダム化臨床試験では、同種移植の前処置としてのシクロホスファミドおよび放射線全身照射（TBI）とTBIを併用しないブスルファンおよびシクロホスファミドとを比較した場合、無病生存およびOSは同等であった。後者のレジメンの方が移植片対宿主病（GVHD）の発症が少なく、発熱や入院回数が少なく、在院日数が短かった。[ 41 ][証拠レベル：1iiA]用量強度が低いことを条件とした同種SCTについては、初回または二回目の寛解で評価されているところである。[ 42 ][ 43 ]

適合同胞ドナーがいれば適格となるCML患者の約20％にはそのような適合同胞ドナーがいない。[ 44 ]適格な患者の約50％には米国骨髄バンクを介してHLAが適合した非血縁ドナーまたはHLA抗原一座不適合のドナーを探し出すことができる。[ 44 ]骨髄破壊的同種SCTを受けた2,444人の患者を対象としたレトロスペクティブ・レビューでは、15年OSが血縁者適合移植で88％（95％信頼区間[CI]、86％-90％）、非血縁ドナー移植で87％（95％CI、83％-90％）であったことが示された。[ 45 ]再燃の累積発生率は、血縁者適合移植で8％（95％CI、7％-10％）、非血縁ドナー移植で2％（95％CI、1％-4％）であった。[ 45 ]

再燃の大半は移植から5年以内に起こるが、BMT後15年も経ってから再燃するものもある。[ 46 ]20年にわたる間隔での同種BMTを受けた患者243人の分子解析では、PCR分析で検出できるBCR/ABL転写が認められなかったのはわずか15％であった。[ 47 ]再燃のリスクは、早期に移植を実施した患者および慢性GVHDが発症した患者の方が低いようである。[ 37 ][ 48 ]

イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブの出現に伴い、同種BMTまたはSCTを実施する時期および順序に疑問が生じている。[ 49 ]同種SCTは、加速期疾患を呈する患者の一部、急性転化期疾患を発症している患者のほとんど、ポナチニブ（経口のチロシンキナーゼ阻害薬の1つ）に対して抵抗性を示すT315I変異を有するほぼすべての患者、および薬理学的選択肢に対して耐性が全くない患者には、好ましい選択である。[ 50 ]

60歳未満の患者354人を対象としたプロスペクティブ試験では、適合血縁ドナーを有する患者135人中123人が早期に同種SCTを受けた一方で、残りの患者はインターフェロンをベースとした治療を受け、再燃時にはイマチニブの投与を受けた；寛解期に適合非血縁ドナー移植を受けた患者もいる。[ 51 ]追跡期間中央値9年では、生存はまだ薬物治療群の方が良好であった（P = 0.049）が、その有益性の大部分は移植関連死亡の結果として早期のもので、生存曲線は8年までに同じになっている。[ 51 ][証拠レベル：2A]未解決の問題には以下のものがある：

これらの疑問を解決するためには臨床試験の実施や現在進行中の臨床試験から得られる長期結果が必要である。

チロシンキナーゼ阻害薬抵抗性CML

いくつかのチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性の患者に対しては、オマセタキシン・メペサクシネート（BCR/ABLとは独立した活性を有するセファロタキシンの一種で、かつてはホモハリングトニンとして知られていた）による患者46人の小規模な第II相研究で、血液学的奏効率が67％、PFS期間中央値が7ヵ月であったことが示されている。[ 52 ][証拠レベル：3iiiDiv]

ヒドロキシ尿素

ヒドロキシ尿素は毎日経口投与される（1回量1～3g/日を空腹時投与）。生存期間中央値が有意に長くなり、かつ重度の有害作用が有意に減少するという点で、慢性期CMLではヒドロキシ尿素はブスルファンより優れている。[ 53 ]まずは40mg/kg/日を投与されることが多く、これによってしばしば白血球（WBC）数が迅速に低下する。WBC数が20,000/mm3未満に低下した場合は、多くの場合ヒドロキシ尿素を減量し、WBC数が5,000～20,000を維持するように調節する。ヒドロキシ尿素は現在、主に白血球増加症患者の状態を安定させるため、または他の治療に反応を示さなかった患者に対する緩和療法として使用されている。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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加速期のCML

加速期CMLの治療法選択肢

  1. 同種骨髄移植または幹細胞移植（SCT）。加速期慢性骨髄性白血病（CML）患者132人を対象にしたコホート研究では、第一選択治療としてのイマチニブと同種SCTが比較された；追跡期間中央値32ヵ月時の全生存は、Sokalスコアが高リスクの患者については同種SCTの使用により改善された（100％ vs 17.7％；P = 0.008）。[ 1 ][証拠レベル：3iiiA]Sokalスコアが低リスクおよび中リスクの患者は、いずれのアプローチで治療を開始しても生存の差は示されなかった。チロシンキナーゼ阻害薬を用いて寛解導入した後に、可能であれば実施する同種SCTは、加速期CML患者に対する標準アプローチである。[ 1 ]
  2. メシル酸イマチニブ。加速期のCML患者176人中、血液学的完全奏効は82％、細胞遺伝学的完全奏効は43％で得られた；追跡期間中央値41ヵ月の時点の推定4年生存率は53％であった。[ 2 ]加速期CMLにおける第一選択治療として他のチロシンキナーゼ阻害薬を評価する必要がある。
  3. インターフェロンアルファ。[ 3 ]加速期の疾患に対する奏効率は慢性期より低いが、持続性の反応および細胞遺伝学的クローン発生の抑制が報告されている。[ 3 ][ 4 ]進行した病期の患者でインターフェロンアルファにシタラビンを併用した場合は、インターフェロン単独の歴史的対照と比較して奏効率および3年生存率が向上したようである。[ 4 ][証拠レベル：3iiiA]
  4. 高用量のシタラビン。[ 5 ]
  5. ヒドロキシ尿素。
  6. ブスルファン。
  7. 輸血による支持療法。

加速期CML患者は病状進行の徴候を示すが、急性転化（急性白血病）の基準は満たさない。症状および所見としては下記のものが挙げられる：

骨髄検査では芽球細胞割合の増加（ただし、30％以下）および好塩基球増加を示す。加速期には追加的な細胞遺伝学的異常（8トリソミー、19トリソミー、第17染色体長腕の同腕染色体、p53遺伝子の突然変異または欠失）が起こり、血液学的進行と追加的な細胞遺伝学的異常の合併は、メシル酸イマチニブへの低い奏効率およびメシル酸イマチニブ治療失敗までの短い期間を予測する。[ 6 ]メシル酸イマチニブの開始後1年時の失敗率は、血液学的進行と細胞遺伝学的異常の両方を示す患者では68％、血液学的進行のみの患者では31％、細胞遺伝学的異常のみの患者では0％である。メシル酸イマチニブが利用可能になる前の加速期CML患者の生存期間中央値は、1年未満であった。[ 6 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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急性転化期のCML

急性転化期CMLに対する治療法の選択肢

  1. メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、およびニロチニブは、骨髄性急性転化を来した患者、およびリンパ性急性転化またはフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病の患者において活性が明らかになっている。[ 1 ][ 2 ]2件のメシル酸イマチニブ試験および1件のダサチニブ試験では、急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML）患者が計518人含まれ、血液学的奏効率が42～55％、主要な細胞遺伝学的奏効率が16～25％であったことが確認されているが、2年推定生存率は28％を下回っている。[ 2 ][ 3 ][ 4 ][証拠レベル：3iiiA]臨床試験ではメシル酸イマチニブを他の薬物と併用して急性転化期のCML患者の予後を改善する方法を探索する。[ 5 ]
  2. 単一施設で1997年から2016年の間に治療された急性転化期のCML患者477人のレビューでは、72％が転化前の慢性期にチロシンキナーゼ阻害薬療法を先行して受けていたことが示された。[ 6 ]全生存期間中央値は12ヵ月で、無失敗生存期間中央値は5ヵ月であった。[ 6 ][証拠レベル：3iiiDiv]同種幹細胞移植を終了できた患者は経過が最善であったが、これは選択バイアスによるものであった可能性がある。
  3. このような患者では、同種骨髄移植（BMT）が実施できるとすれば、これは唯一治癒が期待できるアプローチである。同種BMTは、第二慢性期へと誘導された患者にさらに有効である。
  4. 症状緩和療法としてのヒドロキシ尿素。
  5. 高用量のシタラビン。[ 7 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al.: Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344 (14): 1038-42, 2001.[PUBMED Abstract]
  2. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 116 (16): 3852-61, 2010.[PUBMED Abstract]
  3. Kantarjian HM, Cortes J, O'Brien S, et al.: Imatinib mesylate (STI571) therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in blast phase. Blood 99 (10): 3547-53, 2002.[PUBMED Abstract]
  4. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al.: Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 99 (10): 3530-9, 2002.[PUBMED Abstract]
  5. Fruehauf S, Topaly J, Buss EC, et al.: Imatinib combined with mitoxantrone/etoposide and cytarabine is an effective induction therapy for patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis. Cancer 109 (8): 1543-9, 2007.[PUBMED Abstract]
  6. Jain P, Kantarjian HM, Ghorab A, et al.: Prognostic factors and survival outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in blast phase in the tyrosine kinase inhibitor era: Cohort study of 477 patients. Cancer 123 (22): 4391-4402, 2017.[PUBMED Abstract]
  7. Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992.[PUBMED Abstract]
再燃したCML（Relapsed CML）

明らかな失敗は、以前に定義されているように血液学的寛解が認められないこと、または加速期あるいは急性転化期の慢性骨髄性白血病（CML）への進行と定義されている。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応でBCR/ABLレベルが定量的に一貫して上昇している場合は、疾患の再燃が示唆される。

再燃したまたはイマチニブに対して耐性がない状況でダサチニブを用いたところ、46％の7年分子的大奏効率および65％の全生存（OS）率が得られた。[ 1 ]この報告においてダサチニブによる薬物関連胸水の発生率は28％であった。

治療失敗または最適以下の反応しか得られない場合、患者はBCR/ABLキナーゼドメインの突然変異解析を受けて、新たなチロシンキナーゼ阻害薬または同種移植による治療の指針に役立てるべきである。[ 2 ][ 3 ]次世代の塩基配列決定法は、アクション可能な変異を同定する上でサンガー塩基配列決定法より感度が高いようである。[ 4 ]チロシンキナーゼ領域に突然変異があるとメシル酸イマチニブに対し抵抗性を示すことがある；こうした状況において、ダサチニブ、ニロチニブ、またはボスチニブなどの代替阻害薬、より高用量のメシル酸イマチニブ、および同種幹細胞移植（SCT）が研究されている。[ 5 ][ 6 ][ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 17 ]特に、T315I変異は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブに明らかな抵抗性を示す。449人の患者を対象にした第II相研究において、T315I変異を有する患者129人の60％が経口チロシンキナーゼ阻害薬の1つであるポナチニブに分子的奏効を示した。[ 18 ][証拠レベル：3iiiDiv]ポナチニブはまた、既に多くの治療を受けている治療抵抗性CMLや、加速期または急性転化期CML患者の1/3において活性を有する。[ 18 ][ 19 ]

再発慢性CMLでT315I変異を有する患者184人を対象にしたレトロスペクティブ・レビューにおいて、ポナチニブで治療された患者の4年OS率はSCTで治療された患者よりも高かった（73％ vs 56％；ハザード比[HR]、0.37；95％信頼区間[CI]、0.16-0.84；P = 0.017）。[ 20 ][証拠レベル：3iiiDiv]加速期CML患者に対する生存は同等であった一方、急性転化を来した患者に対するOSは、ポナチニブを投与された患者の方が不良であった（HR、2.29；95％CI、1.08-4.82；P = 0.030）。[ 20 ][証拠レベル：3iiiDiv]1件のレトロスペクティブ・レビューにおいて、T315I変異を有し、ポナチニブに反応しないCML患者は予後不良であり、生存期間中央値は16ヵ月であった；転帰は同種SCT後が最良であったが、これは選択バイアスによるものであった可能性がある。[ 21 ][証拠レベル：3iiiDiv]

強力な治療歴があり、標準のチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性を示すか、容認できない副作用が認められる患者（T315I変異を有する患者やポナチニブが失敗した患者を含む）について、BCR/ABLのアロステリック阻害薬の1つで、独特な作用機序を有するアシミニブを用いた第I相研究では、患者141人の48％で12ヵ月以内に分子的大奏効が達成された。[ 22 ][証拠レベル：3iiiDiv]

いくつかのチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性の患者に対しては、患者46人の小規模な第II相研究で、オマセタキシン・メペサクシネート（BCR/ABLとは独立した活性を有するセファロタキシンの一種で、かつてはホモハリングトニンとして知られていた）により、67％の血液学的奏効率および7ヵ月の無増悪生存期間中央値が示されている。[ 23 ][証拠レベル：3iiiDiv]

骨髄移植のドナーからフェレーシスで採取したバフィーコート白血球または単離T細胞の輸注により、同種移植後に再燃した患者のうち50％を超える患者に長期寛解が得られている。[ 24 ][ 25 ]この治療の効力は、移植片対白血病の免疫学的効果の結果であると考えられる。再燃が細胞遺伝学的検査または分子検査によってのみ確認できる患者にはこの治療は最も有効であり、かつ重大な移植片対宿主病と関連している。同種SCTから再燃した後にインターフェロンアルファに反応を示す患者もいる。[ 26 ]ほとんどの患者は、メシル酸イマチニブに反応し、細胞遺伝学的および分子的反応は持続性（1年超）である。（これらの患者は、以前にイマチニブを受けていなかった。）[ 27 ][ 28 ][ 29 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Shah NP, Rousselot P, Schiffer C, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or -intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am J Hematol 91 (9): 869-74, 2016.[PUBMED Abstract]
  2. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al.: BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118 (5): 1208-15, 2011.[PUBMED Abstract]
  3. Parker WT, Lawrence RM, Ho M, et al.: Sensitive detection of BCR-ABL1 mutations in patients with chronic myeloid leukemia after imatinib resistance is predictive of outcome during subsequent therapy. J Clin Oncol 29 (32): 4250-9, 2011.[PUBMED Abstract]
  4. Soverini S, Bavaro L, De Benedittis C, et al.: Prospective assessment of NGS-detectable mutations in CML patients with nonoptimal response: the NEXT-in-CML study. Blood 135 (8): 534-541, 2020.[PUBMED Abstract]
  5. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian HM, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia and acute lymphocytic leukemia after Bcr-Abl kinase mutation-related imatinib failure. Blood 108 (4): 1421-3, 2006.[PUBMED Abstract]
  6. le Coutre PD, Giles FJ, Hochhaus A, et al.: Nilotinib in patients with Ph+ chronic myeloid leukemia in accelerated phase following imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Leukemia 26 (6): 1189-94, 2012.[PUBMED Abstract]
  7. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.[PUBMED Abstract]
  8. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al.: Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood 109 (10): 4143-50, 2007.[PUBMED Abstract]
  9. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, et al.: Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood 117 (4): 1141-5, 2011.[PUBMED Abstract]
  10. Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al.: Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib: 15-month median follow-up. Blood 113 (25): 6322-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  11. Jabbour E, Jones D, Kantarjian HM, et al.: Long-term outcome of patients with chronic myeloid leukemia treated with second-generation tyrosine kinase inhibitors after imatinib failure is predicted by the in vitro sensitivity of BCR-ABL kinase domain mutations. Blood 114 (10): 2037-43, 2009.[PUBMED Abstract]
  12. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al.: Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase after imatinib failure: the START a trial. J Clin Oncol 27 (21): 3472-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  13. Hughes T, Saglio G, Branford S, et al.: Impact of baseline BCR-ABL mutations on response to nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase. J Clin Oncol 27 (25): 4204-10, 2009.[PUBMED Abstract]
  14. Kantarjian H, Pasquini R, Lévy V, et al.: Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer 115 (18): 4136-47, 2009.[PUBMED Abstract]
  15. Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al.: Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 116 (16): 3852-61, 2010.[PUBMED Abstract]
  16. Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, et al.: Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 118 (17): 4567-76, 2011.[PUBMED Abstract]
  17. Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM, et al.: Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 119 (15): 3403-12, 2012.[PUBMED Abstract]
  18. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 369 (19): 1783-96, 2013.[PUBMED Abstract]
  19. Shacham-Abulafia A, Raanani P, Lavie D, et al.: Real-life Experience With Ponatinib in Chronic Myeloid Leukemia: A Multicenter Observational Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 18 (7): e295-e301, 2018.[PUBMED Abstract]
  20. Nicolini FE, Basak GW, Kim DW, et al.: Overall survival with ponatinib versus allogeneic stem cell transplantation in Philadelphia chromosome-positive leukemias with the T315I mutation. Cancer 123 (15): 2875-2880, 2017.[PUBMED Abstract]
  21. Boddu P, Shah AR, Borthakur G, et al.: Life after ponatinib failure: outcomes of chronic and accelerated phase CML patients who discontinued ponatinib in the salvage setting. Leuk Lymphoma 59 (6): 1312-1322, 2018.[PUBMED Abstract]
  22. Hughes TP, Mauro MJ, Cortes JE, et al.: Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia after ABL Kinase Inhibitor Failure. N Engl J Med 381 (24): 2315-2326, 2019.[PUBMED Abstract]
  23. Cortes J, Digumarti R, Parikh PM, et al.: Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate for chronic-phase chronic myeloid leukemia patients resistant to or intolerant of tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol 88 (5): 350-4, 2013.[PUBMED Abstract]
  24. Kaeda J, O'Shea D, Szydlo RM, et al.: Serial measurement of BCR-ABL transcripts in the peripheral blood after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia: an attempt to define patients who may not require further therapy. Blood 107 (10): 4171-6, 2006.[PUBMED Abstract]
  25. Dazzi F, Szydlo RM, Craddock C, et al.: Comparison of single-dose and escalating-dose regimens of donor lymphocyte infusion for relapse after allografting for chronic myeloid leukemia. Blood 95 (1): 67-71, 2000.[PUBMED Abstract]
  26. Pigneux A, Devergie A, Pochitaloff M, et al.: Recombinant alpha-interferon as treatment for chronic myelogenous leukemia in relapse after allogeneic bone marrow transplantation: a report from the Société Française de Greffe de Moelle. Bone Marrow Transplant 15 (6): 819-24, 1995.[PUBMED Abstract]
  27. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, et al.: Response to imatinib in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia 17 (9): 1707-12, 2003.[PUBMED Abstract]
  28. Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, et al.: Imatinib mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia. Blood 100 (5): 1590-5, 2002.[PUBMED Abstract]
  29. Hess G, Bunjes D, Siegert W, et al.: Sustained complete molecular remissions after treatment with imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: results of a prospective phase II open-label multicenter study. J Clin Oncol 23 (30): 7583-93, 2005.[PUBMED Abstract]
CMLに関する重要な参考文献

以下の参考文献は、PDQ Adult Treatment Editorial Boardのメンバーにより、慢性骨髄性白血病（CML）の治療の分野において意義があることが確認されている。この一覧は、CMLに関する現在の知見がまとめられており治療法の選択肢を決定する上で有用である重要な研究を読者に示すために提供されている。各参考文献の後には、その参考文献が引用されている本要約内のセクションが示されている。

本要約の変更点（06/24/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

慢性骨髄性白血病（CML）に関する一般情報

本文で以下の記述が改訂された；加速期または急性転化を示す臨床徴候（発熱、脾腫、または末梢血中の20％を超える芽球）は、骨髄検査の臨床的有用性を示唆する。

再燃したCML（Relapsed CML）

本文に以下の記述が追加された；次世代の塩基配列決定法は、アクション可能な変異を同定する上でサンガー塩基配列決定法より感度が高いようである（引用、参考文献4としてSoverini et al.）。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、慢性骨髄性白血病の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Chronic Myelogenous Leukemia Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/cml-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389354]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。