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医療専門家向け 小児横紋筋肉腫の治療(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児横紋筋肉腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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小児横紋筋肉腫に関する一般情報

小児および青年のがん患者の生存において、継続的な改善が達成されている。[ 1 ]1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50％以上低下した。[ 1 ]横紋筋肉腫の5年生存率は同じ期間に15歳未満の小児では53％から67％に、15～19歳の青年では30％から51％に増加した。[ 1 ]

小児および青年がん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後もがんおよびがん療法の副作用が持続または発現することがあるため、綿密なモニタリングが必要である。（小児および青年がん生存者における晩期合併症（晩期障害）の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約を参照のこと。）

発生率

小児横紋筋肉腫は、間葉系を起源とする軟部組織の悪性腫瘍である。小児横紋筋肉腫は、0～14歳の小児におけるがん症例の約3.5％、15～19歳の青年および若年成人における症例の約2％を占める。[ 2 ][ 3 ]発生率は小児100万人当たり4.5例で、これは年間約350例に換算される。これらの症例の50％が10歳になるまでにみられる。[ 4 ]男性では胎児型腫瘍の発生率が比較的高く、黒人では胞巣型腫瘍の発生率がわずかに高い。[ 4 ]

以下に示すように、発生率は横紋筋肉腫の組織学的亜型によって異なる：

横紋筋肉腫において最も一般的な原発部位は、以下の通りである：[ 5 ][ 6 ]

頻度は低くなるものの、原発部位としてはこの他にも体幹、胸壁、会陰/肛門領域、腹部（後腹膜と胆道を含む）などがある。[ 6 ]

危険因子

横紋筋肉腫症例の大部分は、以下を除いて、確認された素因となる危険因子のない散発例である：[ 8 ]

予後因子

通常、横紋筋肉腫が限局性で集学的治療を受ける小児は治癒可能であり、診断後5年生存する患者は70％を超える。[ 5 ][ 6 ][ 25 ]5年経過時にイベントフリー状態で生存していた患者での再燃はまれで、10年晩期イベント発生率は9％である。しかしながら、診断時に予後不良部位に切除不能病変を有する患者と診断時に転移巣を有する患者では、再燃がより一般的にみられる。[ 26 ]

横紋筋肉腫の小児または青年の予後は、以下に示す臨床的因子および生物学的因子に関係している：

治療法および予後が腫瘍の組織型と分子遺伝学的特徴に部分的に依存することから、腫瘍組織の検討は小児腫瘍の評価および診断の経験を有する病理医および細胞遺伝学者/分子遺伝学者によってなされなければならない。さらには、発生部位が多様で、手術法と放射線療法が原発部位ごとに異なり、治療後も部位ごとに異なるリハビリテーションが必要であるなどの事情から、横紋筋肉腫患児の治療は、すべての治療法で十分な経験を有する総合医療センターで行うことが重要となる。

年齢

1～9歳の小児の予後が最も良好であるが、より年齢の低い小児とより年齢の高い小児の経過はより不良である。最近のIntergroup Rhabdomyosarcoma Study Group（IRSG）試験では、5年無失敗生存（FFS）率が、1歳未満の患者で57％、1～9歳の患者で81％、10歳以上の患者で68％であった。5年生存率は、1歳未満の患者で76％、1～9歳の患者で87％、10歳以上の患者で76％であった。[ 27 ]過去のデータでは、成人は小児より経過が悪いことが示されている（5年全生存[OS]率が、それぞれ27％ ± 1.4％および61％ ± 1.4％；P < 0.0001）。[ 28 ][ 29 ][ 30 ][ 31 ]

原発部位

小児横紋筋肉腫の予後は原発腫瘍の部位によって異なる（表1を参照のこと）。

表1．疾患の原発部位別の5年生存率
原発部位 患者数 5年生存率（％）
a患者は、Intergroup Rhabdomyosarcoma Study IIIで治療された。[ 5 ]
b患者は、Intergroup Rhabdomyosarcoma Study I-IVで治療された。[ 39 ]
眼窩a 107 95
表在性の頭頸部（傍髄膜以外）a 106 78
頭蓋傍髄膜a 134 74
泌尿生殖器系（膀胱/前立腺部位は除く）a 158 89
膀胱/前立腺a 104 81
四肢a 156 74
体幹、腹部、会陰などa 147 67
胆道b 25 78

腫瘍の大きさ

腫瘍が5cm以下の小児では、腫瘍が5cmを超える小児と比べて生存率が良好である。[ 5 ]腫瘍容積および最大腫瘍径の両方が転帰に関連している。[ 40 ][証拠レベル：3iiA]

小児および青年の軟部肉腫のレトロスペクティブ・レビューにより、軟部肉腫の成人に用いられる5cmのカットオフ値はより体格の小さい小児、特に乳児には理想的ではない可能性が示唆されている。このレビューにより、腫瘍直径およびBSA間の相互作用が確認された。[ 41 ]このことは、中リスクの横紋筋肉腫患者を対象としたCOG研究では確認されなかった。[ 42 ]この観察の治療上の意味合いを判定するには、この関係についてのプロスペクティブ研究が必要である。

切除可能性

一次手術後の腫瘍の進展度（すなわち、臨床的グループとも呼ばれる外科病理学的グループ）は転帰と相関している。[ 5 ]IRS-IIIの研究では、初回手術後に限局性の肉眼的残存病変を有する患者（外科病理学的グループIII）の5年生存率が約70％であったのに対し、術後に残存腫瘍が認められない患者（グループI）の5年生存率は90％を超えており、術後に顕微鏡的残存腫瘍が認められる患者（グループII）の5年生存率は約80％であった。[ 5 ][ 43 ]グループIおよびグループIIの腫瘍は少数の患者を占める；約50％の患者は診断時に切除不能なグループIIIの腫瘍を有する。[ 5 ]

機能障害を伴わない切除可能性は腫瘍の当初の大きさおよび部位に関係しており、腫瘍の生物学については説明していない。転帰は集学的治療法の実施により最適化される。すべての患者に対して化学療法が必要で、放射線療法も85％以上の患者に有益であり、これらの治療により、病巣が切除不能な患者でも良好な転帰が得られる。IRS-IV研究では、限局性腫瘍が切除不能なグループIIIの患者に対して化学療法および放射線療法による治療を行うことで、約75％の5年FFS率および87％の局所制御率が得られた。[ 44 ]

病理組織学的亜型

胞巣型の亜型は、予後不良を示す臨床的特徴（例、1歳未満または10歳超、四肢と体幹部の原発腫瘍、および診断時に転移あり）を有する患者に多くみられ、一般に胎児型横紋筋肉腫の同様な患者より転帰不良である。

退形成が胎児型横紋筋肉腫症例の13％に認められており、中リスク横紋筋肉腫患者では、その存在が臨床転帰に有害な影響を及ぼす可能性がある。しかしながら、多変量解析では退形成は独立した予後因子ではないことが示された（P = 0.081）。[ 48 ]

PAX3/PAX7-FOXO1遺伝子融合状態

ときに、組織像が胞巣型横紋筋肉腫と一致する患者に、この疾患に特徴的な2つの遺伝子融合の1つが認められないことがある。転座陰性胞巣型横紋筋肉腫患者の転帰は、胎児型横紋筋肉腫の患者とほぼ同じであり、融合陽性胞巣型横紋筋肉腫患者よりも経過が良好である。[ 49 ][ 50 ][ 51 ]例えば、中リスク横紋筋肉腫症例434例を対象にしたCOGのSoft Tissue Sarcoma Committeeの研究において、融合陽性患者は、EFS率（PAX3で54％およびPAX7で65％）が胎児型横紋筋肉腫の患者（EFS率、77％）より低かった。

1件のCOG研究において、2期または3期、グループIIIのPAX3陽性腫瘍を有する患者では、PAX7腫瘍を有する患者よりもOS率が不良であった。[ 51 ]別の研究では、同等の結果が観察された；PAX7陽性腫瘍を有する患者と融合陰性腫瘍を有する患者では、転帰がほぼ同じであった。[ 52 ]

これらの研究ではまた、融合状態は組織型よりも優れた転帰の予測因子であることが実証されたことから、この変数は現在、中リスク横紋筋肉腫患者に対して実施されているCOG ARST1431（NCT02567435）研究において、患者のリスク層別化に組み込まれている。英国における3件の連続した試験のレトロスペクティブ研究でも同様の結論に達した。著者らは、腫瘍の組織型が胞巣型の融合陰性患者を、組織型が胎児型の腫瘍に対する病期の適合した治療法で治療することの有望な価値を強調した。[ 53 ][証拠レベル：3iiA]

診断時の転移

診断時に転移性疾患を認める患児の予後は最も不良である。

転移性腫瘍の予後的意義は、以下によって変化する：

COGにより、横紋筋肉腫に対する高リスクプロトコルに登録された患者のレトロスペクティブ・レビューが実施された。PAX融合状態は、年齢、病期、組織型、転移病変の進展度（Oberlinステータス）など、診断時の臨床的特徴と相関していた。転移病変を有する患者では、PAX-FOXO1融合状態は、転帰の独立した予測因子ではなかった。[ 59 ][証拠レベル：1iiDi]

診断時のリンパ節転移

診断時のリンパ節転移は不良な予後に関連しており[ 46 ]、治療前および術前に臨床評価および/または画像評価が実施される。適切な方法でセンチネルリンパ節を確認することで、この評価を支援できる。疑わしいリンパ節は、穿刺吸引よりも好ましい切開生検により外科的に採取されるが、ときに穿刺吸引が適切な場合もある。臨床的に転移のないリンパ節の病理学的評価は部位によって異なる；米国では、四肢部または10歳以上の男児について傍精巣の原発腫瘍に対して実施される。

さまざまな部位におけるリンパ節転移の頻度に関するデータは、臨床的意思決定を下すために有用である。例えば、泌尿生殖器に横紋筋肉腫を有する患者の最大40％がリンパ節転移を有する一方、特定の頭頸部に疾患を有する患者では可能性がはるかに低い（10％未満）。泌尿生殖器以外の骨盤部位（例、肛門/会陰）に病変を有する患者におけるリンパ節転移の頻度は中程度である。[ 60 ]

四肢および選択された体幹部におけるセンチネルリンパ節評価は、所属リンパ節のランダムサンプリングよりも正確な診断形式である。四肢または体幹におけるリンパ節転移が臨床的に陰性の場合は、センチネルリンパ節生検がCOGにより好ましいとされるリンパ節サンプリング方法である。技術的考察が手術の専門家から得られている。臨床的に腫脹したリンパ節には針生検または切開生検が適切である。[ 61 ][ 62 ][ 63 ][ 64 ]

リンパ節転移を有する患者に対しては、領域制御を高めるために放射線療法が実施される。

生物学的特徴

詳しい情報については、本要約の横紋筋肉腫の分子的特徴のセクションを参照のこと。

治療に対する反応

導入化学療法に対する反応（解剖学的画像診断で判定される）が、横紋筋肉腫患者における生存の可能性と相関する可能性は、この関連が明らかにされなかったIRSG、COG、およびInternational Society of Pediatric Oncology（SIOP）の研究に基づくと低い。[ 65 ]；[ 66 ][証拠レベル：3iiDi]；[ 67 ][証拠レベル：3iiiA]しかしながら、イタリアの1件の研究で、患者の反応と生存の可能性が相関していたことが明らかにされた。[ 40 ][証拠レベル：3iiA]肺にのみ転移がみられた胎児型横紋筋肉腫患者を対象にしたCWSでは、53人の患者において化学療法後7～10週目の肺転移の完全奏効と転帰との関係が評価された。[ 68 ][証拠レベル：3iiA]7～10週目に完全奏効が得られた患者26人の5年生存率が68％であったのに対し、より遅い時点で完全奏効を達成した27人の患者では36％であった（P = 0.004）。

他の研究でも導入療法への反応について調査されており、反応に利益があることが示された。治療は通常、反応に基づいて調整されるため、COGのデータが示すほど状況は明確ではないという理由で、これらのデータはいくぶん欠点がある。[ 69 ][ 70 ][ 71 ][ 72 ][ 73 ][ 74 ]

フッ素18-フルオロデオキシグルコース ポジトロン放射断層撮影（PET）を用いた連続した機能的画像検査法で判定する反応は、転帰の初期指標[ 75 ]となる場合があり、いくつかの小児共同グループで研究段階にある。単一施設の患者107人を対象にしたレトロスペクティブ分析で、ベースライン時、寛解導入化学療法後、局所療法後に施行されたPETスキャンが検討された。[ 75 ]ベースライン時に測定された標準摂取率はPFSとOSを予測したが、局所制御は予測しなかった。寛解導入化学療法後のスキャン陰性は、統計的に有意に良好なPFSに相関していた。局所療法後のスキャン陽性はより悪いPFS、OS、局所制御を予測した。PETスキャンは、特に四肢に病変を有する患者において、拡がりのパターンを理解する上で有用であることが示されている。[ 76 ][証拠レベル：3iiiDiii]

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小児横紋筋肉腫の細胞分類

組織学的亜型

世界保健機関（WHO）のClassification of Tumours of Soft Tissue and Boneの第4版では、横紋筋肉腫について以下の4つのカテゴリーが認識されている：[ 1 ][ 2 ]

胎児型横紋筋肉腫

ブドウ状型パターンを含む胎児型は小児で最も頻度の高い亜型であり、小児横紋筋肉腫の約60～70％を占めている。[ 1 ]胎児型の腫瘍は頭頸部か泌尿生殖器に発生するのが典型的だが、あらゆる部位に発生しうる。

退形成が胎児型横紋筋肉腫症例の13％に認められており、中リスクの胎児型横紋筋肉腫患者では、その存在が臨床転帰に有害な影響を及ぼす可能性がある。しかしながら、多変量解析では退形成は独立した予後因子ではないことが示された（P = 0.081）。[ 3 ]

ブドウ状型の腫瘍は横紋筋肉腫全症例の約10％を占め、膣、膀胱、上咽頭、胆道などの人体の開口部の粘膜下に生じる胎児型横紋筋肉腫である。WHOのClassification of Tumours of Soft Tissue and Bone（第4版）および小児腫瘍学グループ（COG）では、ブドウ状型横紋筋肉腫は削除され、これらの症例は典型的な胎児型横紋筋肉腫として分類されている。[ 4 ]

胎児型（ブドウ状型および紡錘細胞型を含む）の組織型を診断され、臨床試験に登録された横紋筋肉腫の小児2,192人を対象にしたCOG研究により、ブドウ状型の腫瘍を有する患者のイベントフリー生存（EFS）率（80％；95％信頼区間[CI]、74％-84％）が典型的な胎児型横紋筋肉腫（73％；95％CI、71％-75％）と比較して高かったことが示された。[ 5 ]しかしながら、原発部位、切除、および転移状態で調整した後、組織学的亜型によるEFSの差は認められなかった。このCOGの報告において、ブドウ状型の腫瘍は中リスク患者の14％および低リスク患者の15％を占めた；この組織型は低リスク頭頸部腫瘍を有する少数の患者（転帰が非常に優れていることが知られている）においてのみ予後的意義を保持していた。こうした理由から、COGは横紋筋肉腫のこの組織学的分類の追加には臨床的有用性が限られていると結論付け、現在のCOG病理学分類からこの亜型を削除するWHOの推奨を是認した。

胞巣型横紋筋肉腫

亜型の決定に組織型のみが用いられる場合、横紋筋肉腫患児の約30％が胞巣型である。[ 6 ]この亜型については、青年患者と四肢、体幹、または会陰/肛門周辺領域を原発部位とする患者において頻度が高いことが注目される。[ 1 ]胞巣型横紋筋肉腫患者の80％が2番染色体上のPAX3遺伝子または1番染色体上のPAX7遺伝子のいずれかと13番染色体上のFOXO1遺伝子との2つの遺伝子融合の1つを有する。[ 7 ][ 8 ][ 9 ]融合が認められない患者の転帰は、胎児型横紋筋肉腫の患者の転帰とほぼ同じである。[ 10 ][ 11 ][ 12 ]

中リスク患者に対してCOGのSoft Tissue Sarcoma Committeeにより実施される現行の試験（ARST1431[NCT02567435]）および今後のすべての試験では、試験への適格性を判断するために組織型よりもむしろ融合状態が用いられる；融合陰性の胞巣型横紋筋肉腫患者は胎児型横紋筋肉腫の患者と同じ治療法を受ける。

紡錘細胞型/硬化型横紋筋肉腫

WHOのClassification of Tumors of Soft Tissue and Boneの第4版では、横紋筋肉腫の別個の亜型として紡錘細胞型/硬化型横紋筋肉腫が追加された。[ 4 ]胎児型横紋筋肉腫の紡錘細胞型は傍精巣領域に最も多くみられる。[ 5 ][ 13 ]

胎児型（ブドウ状型および紡錘細胞型を含む）の組織型を診断され、臨床試験に登録された横紋筋肉腫の小児2,192人を対象にしたCOG研究により、紡錘細胞型横紋筋肉腫を有する患者のEFS率（83％；95％CI、77％-87％）が典型的な胎児型横紋筋肉腫（73％；95％CI、71％-75％）と比較して高かったことが示された。[ 5 ]傍髄膜原発の紡錘細胞型横紋筋肉腫の患者（n = 18）は、この亜型に対する全般的に良好な予後の例外で、5年EFS率は（紡錘細胞型以外の傍髄膜胎児型横紋筋肉腫に対する70％超のEFS率と比較して）28％であった。

WHO分類では、紡錘細胞腫瘍において硝子化および基質形成の程度が高いことが記述されていることから、硬化型横紋筋肉腫は紡錘細胞型横紋筋肉腫の多様体パターンの1つと考えられている。硬化型横紋筋肉腫は成人においてより一般的で、四肢および頭頸部に発生し、比較的侵攻性の経過をたどる。硬化型横紋筋肉腫では、反復性MYOD1変異もまた同定されている。[ 14 ]小児集団における硬化型横紋筋肉腫の転帰に関するデータは限られている。小児における硬化型横紋筋肉腫に関する以前の最大規模の研究での追跡期間は0.01～3.58年であった；13人の患者のうち、3人が再燃し、1人がこの疾患により死亡した。[ 5 ]本要約の横紋筋肉腫の分子的特徴のセクションで述べているように、紡錘細胞型横紋筋肉腫について原発部位によって変動する転帰は、この組織型内で多岐にわたって予後的意義を有する特有の分子的サブタイプを反映している可能性がある。

多形型横紋筋肉腫

多形型横紋筋肉腫は主に50代および60代の成人に発生し、最も一般的には四肢に罹患し、不良な予後に関連する。この組織型はきわめてまれで、小児集団での特徴は十分には明らかにされていない。[ 15 ][ 16 ]

横紋筋肉腫の分子的特徴

横紋筋肉腫のゲノム情報

胎児型および胞巣型の組織型診断では、診断確定に用いられている特有な分子的特徴が認められ、リスクグループの割り当て、治療の決定、および治療中の残存病変のモニタリングに有用な可能性がある。[ 7 ][ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ]

  1. 胎児型の組織型：胎児型腫瘍ではしばしば、11p15におけるヘテロ接合性の消失および8番染色体上の増加が示される。[ 8 ][ 21 ][ 22 ]胎児型腫瘍は胞巣型腫瘍よりも背景変異率および一塩基多様体の割合が高く、体細胞変異の数は診断時年齢が高くなるにつれて増加する。[ 23 ][ 24 ]反復性の変異がみられる遺伝子には、RAS経路の遺伝子（例、NRAS、KRAS、HRAS、およびNF1）が含まれており、これらは合わせて症例の約3分の1で観察される。反復性の変異がみられる他の遺伝子として、FGFR4、PIK3CA、CTNNB1、FBXW7、およびBCORがあり、これらはいずれも症例の10％未満でみられる。[ 23 ][ 24 ]

    退形成を伴う胎児型の組織型：退形成は少数の横紋筋肉腫の小児に報告されており、主に10歳未満の胎児型の小児に発生する。[ 3 ][ 25 ]胞巣型以外の退形成型形態を有する横紋筋肉腫は、リー-フラウメニ症候群でTP53生殖細胞変異を有する小児における発症時の特徴である場合がある。[ 26 ]横紋筋肉腫でTP53生殖細胞変異を有し、連続して診察を受けた8人の小児では、全員が退形成型形態を示した。退形成型横紋筋肉腫でTP53生殖細胞変異状態は不明の追加の7人の小児では、7人中3人の小児で機能的に関連するTP53に生殖細胞変異が認められた。TP53生殖細胞変異を有する小児11人の診断時年齢中央値は、生後40ヵ月（範囲、生後19-67ヵ月）であった。

  2. 胞巣型の組織型：胞巣型腫瘍の約70～80％において、13番染色体上のFOXO1遺伝子と、2番染色体上のPAX3遺伝子（t（2;13）（q35;q14））または1番染色体上のPAX7遺伝子（t（1;13）（p36;q14））のいずれかとの間の転座が特徴として認められる。[ 7 ][ 8 ][ 9 ]他のまれな融合として、PAX3-NCOA1およびPAX3-INO80Dが挙げられる。[ 23 ]PAX3遺伝子の転座は胞巣型横紋筋肉腫の全症例の約59％に発生するのに対し、PAX7遺伝子は約19％の症例に関与しているとみられる。[ 7 ]組織型が固形亜型の胞巣型である患者では、組織型が古典的な胞巣型を示す患者より、PAX-FOXO1遺伝子融合の発生率が低い。[ 27 ]

    胞巣型横紋筋肉腫を診断するためのFOXO1遺伝子再構成は、蛍光in situハイブリダイゼーションまたは逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応を用いると、良好な感度および特異度で検出できる。[ 28 ]

    PAX7遺伝子が関与した胞巣型の患者は、転移の有無にかかわらず、より若年で発生するとみられ、PAX3遺伝子再構成が関与した患者よりイベントフリー生存期間が長い場合がある。[ 29 ][ 30 ][ 31 ][ 32 ][ 33 ][ 34 ]PAX3遺伝子が関与した胞巣型の患者は年齢が高く、浸潤性腫瘍（T2）の発生率も比較的高い。胞巣型を示す症例の約22％では、PAX遺伝子転座が検出されない。[ 20 ][ 27 ]

    FOXO1遺伝子の再構成に加えて、胞巣型腫瘍の特徴として、融合陰性の腫瘍よりも変異の負荷が低く、反復性の変異がみられる遺伝子はほとんど存在しない。[ 23 ][ 24 ]BCORおよびPIK3CAの変異のほか、MYCN、MIR17HG、およびCDK4の増幅も記述されている。

  3. 紡錘細胞型/硬化型の組織型：紡錘細胞型/硬化型横紋筋肉腫は世界保健機関のClassification of Tumors of Soft Tissue and Boneにおいて、別の疾患実態として提唱されている。[ 35 ]

    先天性/乳児性紡錘細胞型横紋筋肉腫については、1件の研究で、患者11人中10人が反復性の融合遺伝子を示したことが報告された。これらの患者のほとんどは原発腫瘍が体幹部に発生し、傍精巣腫瘍は認められなかった。新たなVGLL2遺伝子再構成が7人の患者（63％）で観察され、これには4人の患者におけるVGLL2-CITED2融合および2人の患者におけるVGLL2-NCOA2融合が含まれた。[ 36 ]3人の患者（27％）は、2人の患者におけるTEAD1-NCOA2および1人の患者におけるSRF-NCOA2という別のNCOA2遺伝子融合を有した。融合陽性の先天性/乳児性紡錘細胞型横紋筋肉腫患者で長期追跡が可能な者は全員生存しており、経過は良好で、遠隔転移を来した患者はいなかった。[ 36 ]紡錘細胞型横紋筋肉腫の幼児におけるこうした遺伝子再構成の保有率および予後的意義をより良く定義するには、さらなる研究が必要である。

    紡錘細胞型/硬化型横紋筋肉腫を有するより年齢の高い小児および成人では、MYOD1の特異的変異（p.L122R）が大部分の患者で観察されている。[ 14 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ]PIK3CAの活性化変異は約半数の症例にみられ、これらの症例の60％は純粋な硬化型の形態学を有する。[ 39 ]MYOD1変異の存在は、局所および遠隔における制御失敗のリスク増加に関連している。[ 14 ][ 36 ][ 37 ]MYOD1変異腫瘍を有する小児15人を対象にした1件の研究において、最も一般的な原発部位は頭頸部であった。[ 13 ]これらの患者は硬化型の紡錘細胞または混合型の組織像を有し、患者15人中10人が積極的な集学的治療法にもかかわらず疾患により死亡した。

これらの知見は、胎児型と胞巣型の腫瘍に重要な違いがあることを際立たせている。PAX-FOX01融合陽性の胞巣型腫瘍は、融合陰性の胞巣型腫瘍および胎児型腫瘍とは生物学的および臨床的に異なることをデータが示している。[ 11 ][ 12 ][ 20 ][ 40 ][ 41 ]単一のプロスペクティブ臨床試験からのコホート全体を組み入れたIntergroup Rhabdomyosarcoma Study Groupの患者を対象にした1件の研究において、転座陰性の胞巣型横紋筋肉腫患者の転帰は、転座陽性の患者で観察された転帰よりも良好であった。その転帰は、胎児型横紋筋肉腫の患者でみられる転帰と同等であり、融合状態が小児横紋筋肉腫におけるリスク層別化のきわめて重要な因子であることが実証された。

ゲノムワイドメチル化解析により、PAX3およびPAX7融合陽性の横紋筋肉腫のほか、野生型およびRAS変異融合陰性腫瘍を正確に同定できる。[ 42 ]

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小児横紋筋肉腫の病期情報

病期評価

疑いのある腫瘤の生検を行う前に、その腫瘤の画像分析および基本的な諸検査が施行されるべきである。患者が横紋筋肉腫と診断された後は、治療の開始に先立って腫瘍の進展度を決定するための広範な評価を実施すべきである。この評価には典型的に以下が含まれる：

  1. 胸部X線。
  2. 胸部のコンピュータ断層撮影（CT）スキャン。

    European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Groupにより、CCLG-EPSSG-RMS-2005（NCT00379457）研究に登録された患者367人がレビューされた。[ 1 ][証拠レベル：2A]プロスペクティブな研究デザインによって、ベースラインの胸部CTスキャンで中等度の肺結節（5mm未満と測定された肺結節が4つ以下；または5mm以上10mm未満と測定された結節が1つと定義された）を有することが同定された患者は、ベースラインの胸部CTスキャンで肺結節が同定されなかった患者と同じ治療を受けた。両群でイベントフリー生存率および全生存率は同じであった。著者らは、診断時の中等度の肺結節は、本要約内で定義されているように、限局性の横紋筋肉腫患者の転帰に影響しないと結論付けた。

  3. 腹部および骨盤のCTスキャン（原発腫瘍が下肢または泌尿生殖器の場合）。
  4. 頭蓋底および脳（原発腫瘍が傍髄膜の場合）および傍髄膜以外の他の原発腫瘍では、適宜原発部位の磁気共鳴画像法（MRI）。
  5. 所属リンパ節の評価。

    転移リンパ節または他の疾患部位を特定するためのこれらの画像検査の効力は病期分類に重要であり、現在のCOG-STSの治療プロトコルではPETによる画像検査が推奨されている。

  6. 選択された患者を対象にした両側の骨髄穿刺および生検。
  7. 選択された患者を対象にした骨スキャン。

1991年から2004年にIntergroup Rhabdomyosarcoma Study Group（IRSG）およびCOGの研究に登録された横紋筋肉腫の小児1,687人を対象にした1件のレトロスペクティブ研究で、限局性の所属リンパ節転移陰性、非浸潤性胎児型腫瘍、およびグループIの胞巣型腫瘍の患者（患者の約3分の1）では診断時の骨髄および骨スキャン検査を省く限定的な病期分類手技でよいことが示唆されている。[ 13 ]

病期分類のプロセス

横紋筋肉腫の病期分類は複雑である。そのプロセスには以下の段階が含まれる：

  1. 病期の判定：原発部位、腫瘍の大きさ（最大径）、ならびに所属リンパ節転移および/または遠隔転移の有無により判定（腫瘍-リンパ節-転移[TNM]基準）。
  2. グループの割り付け：最初の外科的手技（切除/生検）の状態により判定（治療開始前の腫瘍切除断端およびリンパ節転移の病理学的評価を用いる）。
  3. リスクグループの判定：病期、グループ、および組織型によって判定。

横紋筋肉腫の患児の予後は、主に原発部位、腫瘍の大きさ、グループ、および組織学的亜型に左右される。以前に実施されたIRSG研究によって予後良好群が明らかにされ、治療計画は予後に基づいて患者をさまざまな治療グループに割り付けることによってデザインされた。

IRSGは、数年前にNational Wilms Tumor Study Groupおよび2つの大規模な共同小児がん治療グループと合併し、COGが結成された。このCOG-STSによって軟部肉腫の小児のための新規プロトコルが開発されている。

病期の判定

横紋筋肉腫に対する現行のCOG-STSプロトコルでは、原発腫瘍部位、周辺組織への腫瘍浸潤の有無、腫瘍の大きさ、所属リンパ節の状態、ならびに転移の有無を組み入れたTNMに基づく治療前病期分類システムが用いられている。この病期分類システムを以下の表3に示す。[ 14 ][ 15 ]

TNM基準を定義する用語は以下の表2記載されている。

表2．用語の定義
用語 定義
T = 原発腫瘍；N = 所属リンパ節；M = 遠隔転移。
予後良好部位 眼窩；傍髄膜を除く頭頸部；腎臓、膀胱、および前立腺を除く泌尿生殖器；胆道。
予後不良部位 予後良好と考えられていないすべての部位。
T1 発生臓器または組織に限局している（非浸潤性）腫瘍。
T2 発生臓器または組織を越えた腫瘍進展（浸潤性）。
a 腫瘍の最大径が5cm以下。
b 腫瘍の最大径が5cmを超える。
N0 腫瘍による臨床的所属リンパ節転移なし。
N1 腫瘍による臨床的所属リンパ節転移あり。
NX 所属リンパ節が調べられていない；情報なし。
M0 転移巣なし。
M1 転移巣あり。
表3．小児腫瘍学グループのSoft Tissue Sarcoma Committee：治療前病期分類システム
病期 原発腫瘍の部位 T期 腫瘍の大きさ 所属リンパ節 遠隔転移
aTNM基準の定義については、表2を参照のこと。
1 予後良好部位 T1またはT2 あらゆる大きさ N0またはN1またはNX M0
2 予後不良部位 T1またはT2 a、5cm以下 N0またはNX M0
3 予後不良部位 T1またはT2 a、5cm以下 N1 M0
b、5cm超 N0またはN1またはNX
4 あらゆる部位 T1またはT2 あらゆる大きさ N0またはN1またはNX M1

グループの判定

IRS-I、IRS-II、IRS-III、およびIRS-IVの研究により、外科病理学的グループ分類システムに基づいて治療計画が定められた。このシステムでは、腫瘍標本の病理学的レビュー後に、腫瘍の進展度と初回外科切除の完全性または範囲により、グループが定義される。これらのグループの定義は下記の表4で示されている。[ 16 ][ 17 ][ 18 ]

表4．小児腫瘍学グループのSoft Tissue Sarcoma Committee：外科病理学的グループのシステム
グループ 発生率 定義
I 約13％ 限局性腫瘍で、完全切除され顕微鏡的に断端陰性であり、所属リンパ節転移がない。
II 約20％ 限局性腫瘍で、完全切除され、以下のいずれかに該当する：（a）顕微鏡的残存病変を認める；（b）領域病変で、転移した所属リンパ節は肉眼的に切除されている；または（c）リンパ節に転移した領域病変で、肉眼的に切除されているが、原発腫瘍から最も遠位のリンパ節に顕微鏡的残存病変および/または組織学的な病変を認める。
III 約48％ 限局性腫瘍で、切除不完全であり、次のいずれかを実施した後に肉眼的に残存病変を認める：（a）生検のみまたは（b）亜全切除。
IV 約18％ 診断時に遠隔転移を認めるもの。このカテゴリーには次のものが含まれる：（a）X線像で特定された腫瘍進展の証拠または（b）脳脊髄液、胸水、腹腔液、またはこれらの領域内のインプラントにおける陽性腫瘍細胞。

リスクグループの判定

病期および外科病理学的グループにより患者を分類した後、リスクグループが割り当てられ、その割り当てには病期、グループ、および組織型が考慮される。患児は疾患再発について低リスク群、中リスク群、高リスク群のいずれかにプロトコルの目的に沿って分類される。[ 19 ][ 20 ]治療法の割り当ては、表5に示すようにリスクグループに基づいて行われる。

表5．小児腫瘍学グループのSoft Tissue Sarcoma Committee：進行中のARST1431試験に基づいた横紋筋肉腫のリスクグループ分類
リスクグループ 組織型 病期 グループ
低リスク群 胎児型 1 I、II、III（眼窩のみ）
胎児型 2 I、II
中リスク群 胎児型 1 III（眼窩以外）
2, 3 III
3 I、II
4 IV（10歳未満）
胞巣型 1, 2, 3 I、II、III
高リスク群 胞巣型 4 IV
胎児型 4 IV（10歳以上）

最新のCOGプロトコルでは、リスクグループの定義に組織型ではなく融合状態が用いられる。

参考文献
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小児横紋筋肉腫に対する治療法選択肢の概要

集学的治療

横紋筋肉腫の小児では、局所腫瘍制御を最大にするために、手術または放射線療法（RT）、あるいはその両方を全身化学療法と併用する集学的治療がすべての小児に対して必要である。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]外観損傷、機能的障害、または臓器機能不全が生じなければ、化学療法の前に外科的切除を実施する。これが不可能な場合は、初回の生検のみを実施する。

ほとんどの患者（約50％）がグループIII（肉眼的残存）の腫瘍を有する；残りの患者はグループI（約15％）、グループII（約20％）、およびグループIV（約15％）の腫瘍を有する。[ 4 ]初回化学療法後に、グループIIIの患者は原発腫瘍の制御を目的に根治的RTを受ける。当初は腫瘍が切除不能であった患者でも、RT開始前に残存腫瘍を切除するために遅延一次切除を受けられる場合がある。機能的/美容的な転帰が許容できる範囲で遅延切除が実施可能と考えられる場合、および肉眼的完全切除が予想される場合にのみ、この遅延一次切除が適している。遅延一次切除により完全切除または顕微鏡的残存病変が得られる場合、RTを少し低下できる。[ 5 ]

疑わしいリンパ節の生検を行って、横紋筋肉腫が認められないことが確認されない限り、臨床的に疑わしい（触診または画像検査により検出された）リンパ節に対してRTを実施する。RTはまた、センチネルリンパ節生検で顕微鏡的病変が確認されたリンパ節流域にも実施される。[ 5 ]

横紋筋肉腫の患児に対する治療法選択肢の考察は、以下の別個のセクションに分けている：

（小児腫瘍学グループ[COG]のSoft Tissue Sarcoma Committee[COG-STS]、Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group[IRSG]、International Society of Pediatric OncologyのMalignant Mesenchymal Tumor[MMT]グループによる試験で例示されているように）COGおよび欧州のグループが使用している横紋筋肉腫の治療法の選択肢は、管理および治療全体の考え方が以下に示すように異なる：[ 2 ]

MMTグループのアプローチでは、ヨーロッパのMMT89研究において全生存（OS）率が71％という結果が得られたのに対して、IRS-IV研究ではOS率が84％であった。同様に、5年EFS率は、MMT89研究の57％に対し、IRS-IV研究では78％であった。腫瘍を四肢に有する患者および傍髄膜以外の頭頸部に有する患者では、転帰の差が最も大きかった。膀胱/前立腺に原発腫瘍を有し、初回治療の一部としてRTを受けなかった患者では無失敗生存率が低かったが、これらの患者に対する2つの治療戦略間でOSに差は認められなかった。[ 6 ]全体的な印象では、患者のサブセットのほとんどで、生存率はRTを含む局所療法を早期に使用する方が優れている。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]

小児がん治療に関する特別な考慮事項

小児および青年におけるがんはまれである（ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している）。[ 7 ]小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有する専門医で構成される集学的チームを擁する医療機関に紹介されるべきである。この集学的チームのアプローチとは、至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法、およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、以下の専門家の技術を集結したものである：

米国小児科学会は、小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインを概説している。[ 8 ]このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者/家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされている。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

参考文献
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小児横紋筋肉腫の治療

横紋筋肉腫はさまざまな部位から発生することがあるため、外科的治療の決定および放射線療法の選択肢は、部位ごとの特有な状況に合わせて変えなければならず、部位ごとの専門医および小児腫瘍医の代表者を含む集学的チームで協議すべきである。こうした集学的な議論は、診断的生検後および治療開始前に行われる。

比較的一般的な原発部位の外科的および放射線療法的な管理は、本要約の原発腫瘍部位ごとの手術および放射線療法（局所制御の管理）のセクションに示している。

小児横紋筋肉腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 手術（局所制御の管理）。
  2. 放射線療法（RT）（局所制御の管理）。
  3. 原発腫瘍部位ごとの手術および放射線療法（局所制御の管理）。
  4. 化学療法。

手術（局所制御の管理）

近年、当初は限局性の横紋筋肉腫患者において治療失敗が多い部位は、局所再発となっている。手術とRTはいずれも、主に局所制御を得るために行われる方法であるが、治療それぞれにリスクと有益性がある。

最初に腫瘍全体の外科的切除を検討すべきであるが、機能的/美容的に障害を残さないことが条件である。[ 1 ]その条件で、原発腫瘍を周囲の正常組織の縁とともに完全切除し、リンパ節流域の転移の可能性があるリンパ節サンプリングをすることが著者らにより推奨されている。標準的マージンの原則には重要な例外が存在する（例えば、眼窩領域および泌尿生殖器領域の腫瘍）。[ 2 ][ 3 ]原発腫瘍の広範囲完全切除という原則は、最初の手術時に転移巣が判明している患者にはほとんど適用できないが、容姿（美容術）および機能を失うことなく容易に遂行できる場合は選択可能なアプローチの1つである。

初回の切除手術後に顕微鏡的な残存腫瘍が認められる患児では、化学療法開始前に原発腫瘍床を切除する2回目の外科的処置（一次再切除）を実施して容姿および機能を失うことなく腫瘍の完全切除が達成できる場合は、予後が改善すると考えられる。[ 4 ]

腫瘍減量術（すなわち、肉眼的に残存腫瘍を残すと予想される手術）を行うことで、生検単独と比較して転帰が改善するという証拠はほとんどない；そのため、腫瘍減量術は横紋筋肉腫患者には推奨されない。[ 5 ][証拠レベル：2A]選択された73人の患者を対象にした1件のレトロスペクティブ研究において、セカンドルック手術（遅延一次切除とも呼ばれている）では、初回化学療法後に残存している生存腫瘍が特定された；これらの患者の65人はRTも受けていた。生存腫瘍を有する患者では、イベントフリー生存（EFS）率が生存腫瘍を有さない患者より低かったが、全生存（OS）に対する影響はみられなかった。[ 6 ]したがって、化学療法後まで手術を遅らせることが望ましい。計画されたすべての治療の完了時に行われる画像検査で発見された残存腫瘤に対して、外科的切除を実施することで転帰が改善するという証拠も得られていない。[ 7 ]したがって、残存腫瘤は治療的介入なしに監視できる。

低リスク横紋筋肉腫の小児では、外科的切除後のRTの線量低減によって局所制御は低下しなかった。[ 8 ]その後、D9803研究（1999年～2005年）に登録された中リスク横紋筋肉腫患者73人における遅延一次切除が、小児腫瘍学グループのSoft Tissue Sarcoma Committee（COG-STS）により評価された。[ 7 ]膀胱頂部、四肢、および体幹に腫瘍を有するグループIIIの選択された横紋筋肉腫患者の45％（つまり全患者集団の16％）で遅延一次切除が完了された；遅延一次切除を受け、肉眼的残存腫瘍が認められなかった患者の84％は放射線量のわずかな低減に適格であった（遅延一次切除後に微小残存腫瘍が全く認められないか、微小残存腫瘍しか認められない患者）。局所制御の結果は、RT単独を用いたIntergroup Rhabdomyosarcoma Study Group（IRSG）のIRS-IV研究で報告された結果とほぼ同じであった。[ 6 ]

放射線療法（RT）（局所制御の管理）

局所制御は、横紋筋肉腫の小児において依然として重要な問題である。IRS-II研究において、化学療法および手術により完全寛解を達成した患者のうち、グループI～IIIの疾患を有した患者のほぼ20％が局所的または領域的に再燃し、グループIVの疾患を有した患者の30％が局所的または領域的に再燃した。局所または領域の再燃はグループI～IIIの疾患を有した小児におけるすべての再燃の70～80％を占め、グループIVの疾患を有した患者におけるすべての再燃の46％を占めた。[ 9 ]

生検、初回外科的切除、または化学療法の後に、顕微鏡的または肉眼的な残存病変が認められる患者では、腫瘍の局所制御を得るために、RTが有効な治療法となる。

外照射療法

横紋筋肉腫患者の外科的管理と同様に、RTも以下に応じて推奨される：

放射線療法を受けている患児の至適ケアでは、小児の治療経験を有する放射線腫瘍医、放射線技師、および看護師が対応できることが欠かせない。若年患者の鎮静のために麻酔医が必要となることもある。3次元照射計画システムによるコンピュータ治療計画が必須である。正常組織を除外して腫瘍のみに特異的に放射線を照射する技法（例、原体照射療法、強度変調放射線療法[IMRT]、体積変調アーク療法[VMAT]、陽子線治療[荷電粒子線療法]、または近接照射療法）が適している。[ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ]

陽子線治療と光子IMRTによる治療計画の線量測定での比較により、陽子線治療による治療計画の方がIMRTによる治療計画よりも標的領域に隣接している正常組織を多く温存できることが示されている。[ 21 ][ 22 ]

証拠（放射線照射技術）：

  1. 1件の第II相プロスペクティブ試験で、小児横紋筋肉腫における陽子線治療とIMRTが比較された。[ 23 ]
  2. 中リスクの横紋筋肉腫患者を対象にしたレトロスペクティブ・レビューで、3次元原体RTとIMRTが比較された。[ 24 ][証拠レベル：2B]
  3. 陽子線治療で治療された非転移性横紋筋肉腫の小児66人中11人における治療失敗のパターンに関する研究で、以下が観察された：[ 25 ]

横紋筋肉腫の小児に対するグループ、組織型、病変の部位に応じた放射線量は、表6に記述している：

表6．横紋筋肉腫のグループ、組織型、病変の部位に応じた放射線療法（RT）の線量（小児腫瘍学グループ[COG]）
グループ 治療
N = 所属リンパ節。
グループI  
胎児型、融合陰性 RTは不要。
FOXO1陽性 浸潤（化学療法施行前）部位への36Gy。
 
グループII  
N0（手術後に顕微鏡的残存腫瘍） 浸潤（化学療法施行前）部位への36Gy。
N1（所属リンパ節転移の切除） 浸潤（化学療法施行前）部位およびリンパ節への41.4Gy。
 
グループIII  
眼窩または眼窩以外の腫瘍 完全寛解が得られている眼窩腫瘍への45Gy。部分寛解が得られている他の部位および眼窩の腫瘍に対して50.4Gy、化学療法への反応がきわめて良好（または遅延再切除後に完全寛解）で、腫瘍が非浸潤性で突出している（pushing）場合は、36Gy後に容積縮小を実施；浸潤性腫瘍には容積縮小は行わない。5cm超の腫瘍については、9週間経過時に残存腫瘍に対して59.4Gyのブースト照射（COG ARST1431[NCT02567435]プロトコルに登録されている場合）。
 
グループIV  
  他のグループ（すべての転移部位を含む）についてと同様に、安全で可能である場合。例外：肺（肺転移）は年齢によって12～15Gyで治療される。

COG ARST1431（NCT02567435）研究では、一部において融合状態によりリスク群が決定される。放射線療法の推奨線量は、最初の一次外科手術後に存在すれば残存病変の量および融合状態に依存する。最初に完全切除が得られた融合陽性の横紋筋肉腫患者（グループ1）では、36Gyの放射線療法が推奨される。

中リスク横紋筋肉腫患者を対象にしたD9803研究では、グループIおよびIIの胞巣型横紋筋肉腫患者41人における局所制御率は90％であったが、グループIIIの胎児型横紋筋肉腫（80％）および胞巣型横紋筋肉腫（83％）の患者280人ではこれより低かった。組織型、所属リンパ節の状態、および原発部位は局所制御失敗の可能性に関係しなかった；ただし、後腹膜腫瘍を有した患者47人の局所制御失敗率が33％であった（おそらく直径5cm以上の腫瘍が原因であろう）のに対し、膀胱/前立腺、四肢、および傍髄膜腫瘍を有した患者では14～19％であった。腫瘍の大きさは局所制御失敗の最も強力な予測因子であった（原発腫瘍が5cm未満の患者で10％ vs これより大きな腫瘍で25％；P = 0.0004）。[ 30 ][証拠レベル：3iiiDi]

放射線照射体積は、外科的切除前および化学療法前の診断時における腫瘍の進展度（臨床的に転移を来した所属リンパ節を含む）によって決めるべきである。原体照射療法による計画および画像誘導RTでは、臨床標的体積または計画標的体積に対して1～1.3cmの照射縁を用いることができる。[ 11 ]正常組織耐用線量の考慮事項により照射体積を修正しつつ、照射時点での肉眼的な残存腫瘍には、許容照射量の限界までの放射線を照射すべきである。腫瘍が化学療法に反応し、大きさが退縮した非浸潤性の変位（T1）を示す患者には、36Gy後の容積縮小が適切であるが、浸潤性腫瘍（T2）には適切ではない。

RTの実施時期は、その開始前に化学療法を1～3ヵ月実施できるように決定するのが一般的である。RTは通常5～6週間（例、1日1回1.8Gy、週当たり5日照射）にわたって実施され、この期間中は通常化学療法を修正し、放射線増感剤であるダクチノマイシンおよびドキソルビシンが避けられる。

したがって、肉眼的残存腫瘍を有する横紋筋肉腫患児の治療では、従来のRTが依然として標準である。[ 32 ]

近接照射療法

別の局所制御法として腔内または組織内挿入装置を用いた近接照射療法があり、横紋筋肉腫の小児に対しては、特に原発腫瘍が膣部[ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ]、および膀胱/前立腺の特定部位[ 39 ]に認められるといった、選別された状況で用いられている。[証拠レベル：3iiiA]この技術には専門的な技術的スキルおよび専門知識が必要であり、ごく少数の提供施設に限られている。1つまたは2つの施設で実施された小規模試験では、この治療アプローチにより高い生存率が得られ、患児のほとんどが臓器機能または組織を保持することができたと報告されている。[ 34 ][ 40 ]；[ 41 ][証拠レベル：3iiDii]他の部位、特に頭頸部においても、近接照射療法による治療が行われてきた。[ 42 ]

当初グループIIIとされ、その後待機的手術を伴うまたは伴わない化学療法の実施後に顕微鏡的残存病変が確認された患者では、持続的な局所制御のために36～40Gyの線量の外照射療法が必要である。[ 43 ]

3歳以下の小児の治療

横紋筋肉腫と診断された小児が非常に幼い（生後36ヵ月以下）場合は、治療関連罹病のリスクが高いため、治療には困難が伴う。[ 8 ]待機的手術により切除断端陰性とすることができる場合は、低減した照射線量が用いられている。しかしながら、ほとんどの患者および外科的切除が適切ではない患者では、比較的高線量のRTが実施される。[ 44 ]正常組織を最大限に温存できる照射技法が設計されるが、そこには原体照射法が含められるべきであり、しばしば強度変調照射法または陽子線が用いられる。放射線が省略される場合は、1期疾患を有する患者においてでさえ再発リスクが高く、局所再発が最も一般的であることから、RTの必要性が確認されている。[ 45 ][ 46 ][ 47 ]

遅延一次切除により放射線量を低減できる可能性があり、選択された患者において研究されている。[ 7 ]しかしながら、最も年齢の低い患者は、正常組織の毒性に関する懸念から適切なRTを受けられないことが頻繁にあり、遅延一次切除と放射線量の低減は、遅延一次切除による外科的切除が特に考慮すべき重要事項である患者には最良である。局所制御はRTと手術の両方で達成可能である；両方の治療が用いられれば最適であるが、少なくとも化学療法に加えて1つのアプローチが必要である。遅延一次切除とRTによる局所制御率はRT単独での局所制御率と同等である。[ 7 ]

1～2歳未満の乳児を対象にした研究が非転移性横紋筋肉腫患者77人を対象に実施され、5年全無失敗生存（FFS）率は57～68％、OS率が76～82％であったことが示された。[ 48 ]ほとんどの失敗が局所で発生したが、その理由はプロトコルのガイドラインに違反して、しばしばRTが保留されたためであった。対照的に、ガイドラインに従って治療された乳児では、FFSとOSがどちらも明らかに優れていた。[ 49 ]この経験は、2歳までの小児について確認されている。[ 48 ]

原発腫瘍部位ごとの手術および放射線療法（局所制御の管理）

頭頸部

小児横紋筋肉腫に対する頭頸部の原発部位としては、眼窩；眼窩以外の頭頸部および頭蓋傍髄膜；傍髄膜以外、眼窩以外の頭頸部がある。これらの各部位に発生した腫瘍の外科的および放射線療法的な管理に関する具体的な考慮事項については、以下で考察している。

頭頸部の原発腫瘍が切除不能と考えられる患児では、化学療法および臓器保護を行ったRTが一次管理の基本戦略である。[ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ]頭頸部の横紋筋肉腫の患者を対象に、IMRT、多分割定位放射線治療、または陽子線治療に加えて化学療法を併用した治療を行い、優れた局所制御を報告した研究が数件ある。さらなる研究が必要であるが、頭頸部横紋筋肉腫患者におけるIMRTおよび化学療法の使用によって、晩期合併症（晩期障害）の重症度がより低くなる可能性がある。[ 56 ][ 57 ][ 58 ]；[ 59 ][証拠レベル：3iiiA]

  1. 眼窩。

    眼窩に発生する横紋筋肉腫では、眼窩内容除去術を実施すべきではないが、診断のための生検が必要である。[ 60 ][ 61 ]生検後には化学療法およびRTを実施し、眼窩内容除去術は持続性の限局病変か再発病変を有する少数の患児のみに適用される。[ 52 ][ 62 ]RTおよび化学療法は標準的な治療法で、生存率は90～95％を超える。RTが省略される場合、局所再燃のリスクがある。眼窩腫瘍を有する患児では、水晶体、結膜、および角膜へのRTの線量を制限するような予防策を講じるべきである。

    眼窩の胎児型横紋筋肉腫で、導入化学療法により完全奏効に達した患者は、完全奏効に達しなかった患者と比較して、45Gyの放射線療法後に局所制御が改善することをCOGの研究者らは示している。[ 63 ][証拠レベル：2Div]導入化学療法で完全奏効に達していない患者に対して、研究者らは50.4Gyを推奨している。

    COGにより、不妊症のリスクを低下させるためのシクロホスファミド用量の低減が研究された。COG ARST0331（NCT00075582）試験では、シクロホスファミドが含まれた治療はわずか4サイクルのみで、シクロホスファミドの総曝露量は4.8g/m2であった。グループIIIの眼窩胎児型横紋筋肉腫患者62人が治療された。放射線学的完全奏効（CR）が得られた15人の患者では誰にも局所再発が認められなかったのに対し、12週間のビンクリスチン、ダクチノマイシン、およびシクロホスファミド（VAC）化学療法後にCRを達成できなかった38人の患者では6人が局所再発を来した（P = 0.11）。著者らは、シクロホスファミドの用量が控え目なVAC化学療法後にCRを達成したグループIIIの眼窩胎児型横紋筋肉腫患者では、持続的なFFSに45Gyの放射線で十分であろうと結論付けた。しかしながら、ARST0331全身療法で治療されCRを達成できなかった患者には、IRS-IV試験で報告された制御率を達成するために50.4Gyの放射線量または比較的高い用量のシクロホスファミドが必要となる可能性がある。[ 63 ][証拠レベル：2Di]

  2. 眼窩以外の頭蓋傍髄膜。

    腫瘍が眼窩以外の頭蓋傍髄膜に認められる（中耳/乳様突起、上咽頭/鼻腔、副鼻腔、傍咽頭間隙、または翼口蓋窩/側頭下窩領域に発生する）場合は、頭蓋底への浸潤の存在と硬膜上またはそれを越える可能性がある進展を確認するために、造影剤を用いた原発部位および脳の磁気共鳴画像法（MRI）スキャンを実施すべきである。[ 53 ][ 64 ][ 65 ]頭蓋骨浸潤および/または経硬膜進展の判別が困難な場合は、造影剤を用いた同部位のコンピュータ断層撮影（CTスキャン）が適応となる。また、脊髄への進展を示唆する何らかの疑いがある場合は、造影剤を用いた全脊髄のMRIスキャンを実施すべきである。高リスク傍髄膜腫瘍患者では、悪性細胞の有無を調べるための脳脊髄液（CSF）の検査を行うべきである。これらの腫瘍は、その部位から完全切除が実施できないため、このような患者に対する初回外科的処置は、一般に診断用生検のみである。

    頭蓋傍髄膜腫瘍を含む眼窩以外の頭頸部横紋筋肉腫は、原体照射療法および化学療法により管理するのが最も望ましい。傍髄膜腫瘍で、頭蓋内に原発腫瘍と連続して腫瘍が進展している患児、および/または髄膜インピンジメントの徴候（すなわち、頭蓋底の骨溶解、および/または脳神経麻痺）を呈する患児は、腫瘍細胞が診断時にCSF内に認められない場合、全脳照射または髄腔内療法を実施する必要はない。[ 64 ]RTでは、原発腫瘍に隣接する髄膜を含めて原発腫瘍の縁に1.5cmの余裕をみて、さらに頭蓋内進展が認められる場合には、その領域の縁に1.5cmの余裕をみた部位に照射すべきである。[ 65 ]

    証拠（眼窩以外の頭蓋傍髄膜腫瘍に対するRTの時期）：

    1. レトロスペクティブ試験によると、髄膜インピンジメントの徴候が認められる患者に対しては、診断から2週間以内に放射線療法を開始することで、境界有意性ではあるものの局所制御の失敗率が低下するという関係が認められた。[ 65 ]
    2. IRS-IV研究において脳神経麻痺および/または頭蓋底の骨溶解が認められるグループIIIの患者に対する早期照射（0日目） vs D9803研究において髄膜転移の同様の証拠を有するグループIIIの患者に対するRT照射の遅延（12週目）間で、局所制御率、FFS率、およびOS率が比較されたが、統計的有意差は示されなかった。このことから、この患者グループに対する早期RTは不要であることが示唆された。[ 66 ][証拠レベル：2A]
    3. 原発部位が傍髄膜の患者47人を対象にしたレトロスペクティブ分析により、胞巣型横紋筋肉腫の青年患者のサブグループ（n = 13）は両側頸部リンパ節への予防照射（36Gy）の追加から利益が得られうることが示唆された。[ 67 ][証拠レベル：3iiDii]
    4. 単一施設のレトロスペクティブ・レビューで、頭頸部の胞巣型横紋筋肉腫の患者14人が確認された。すべての患者が多剤併用化学療法および原発部位と臨床的に転移が認められるリンパ節へのRTで治療された。[ 68 ][証拠レベル：3iiiDiii]
    5. 傍髄膜に限局した横紋筋肉腫を患い、北米およびヨーロッパにおける1984年から2004年のプロトコルで治療を受けた患者1,105人を対象にした1件の解析で、複数の予後因子を使用して生存率が有意に異なる患者のサブグループを定義できることが明らかになった。[ 69 ][証拠レベル：3iiiA]

    CSF内に腫瘍細胞が認められる患児（4期）では、びまん性の髄膜病変および/または遠隔転移の証拠が別に認められることも、認められないこともある。IRSGプロトコルII～IVによる経験を基にしたレビューで、診断時にCSF内に腫瘍細胞が確認された患者は8人であった；その他に遠隔転移が認められなかった患者4人のうち、3人が診断後6～16年時点で生存しており、その他の部位への転移が同時に認められた患者4人のうち、生存していたのは1人であった。[ 70 ]

    また、遠隔原発腫瘍からの実質内脳転移が多発的に認められる患者もいる。そのような患児では、化学療法と原発腫瘍に対するRTによる治療に加えて、中枢神経系に向けたRTによる治療を行うこともある。頭蓋脊髄軸RTが適応になることもある。[ 71 ][ 72 ]

  3. 傍髄膜以外、眼窩以外の頭頸部。

    傍髄膜以外、眼窩以外の頭頸部腫瘍では、原発腫瘍の広範な切除（機能障害を伴わずに実施可能な場合）に加え、臨床的に転移が認められるリンパ節と同側の頸部リンパ節のサンプリングが適切であるが、切除断端およびリンパ節転移が陽性の場合は術後RTが必要である。[ 73 ]；[ 74 ][証拠レベル：3iiA]解剖学的制約があることから、狭い切除縁（1mm未満）も許容可能とされる。美容および機能という因子は常に考慮されるべきであるが、今日の技術をもってすれば、表在性腫瘍の完全切除は、良好な美容的・機能的結果を求めるという目標と必ずしも矛盾するわけではない。

    専門の集学的外科チームによって、鼻、副鼻腔、側頭窩などのこれまで確実な外科的管理は困難と考えられていた領域における前頭蓋底腫瘍の切除術も実施されている。しかしながら、このような手技は、化学療法およびRTの実施後に局所領域の再発病変または残存病変を有する小児に対してのみ検討すべきである。

四肢部

ヨーロッパと北米の4つの国際共同グループからの患者642人を対象にした1件のプール解析が実施され、限局性の四肢横紋筋肉腫患者における予後因子が確認された。所属リンパ節転移は胎児型横紋筋肉腫よりも胞巣型横紋筋肉腫で約2.5倍高かった。5年OS率は67％であった。多変量解析により、OSの低下は、3歳を超える年齢、T2およびN1状態、不完全な初回手術、1995年以前の治療、およびヨーロッパグループによる治療と相関したことが明らかにされた。この解析ではまた、化学療法の期間がこれらの患者の転帰に影響を及ぼしうることが示唆された。[ 75 ]

初回の外科的処置で顕微鏡的に腫瘍が残存し、2回目の手術で美観上または機能上の障害なしに切除可能と考えられる患者では、化学療法の開始前に（すなわち遅延しないで）一次再切除を行うことが適切であろう。[ 4 ]化学療法または遅延一次切除によって、化学療法およびRTを上回る転帰の改善は得られない。[ 7 ]

中リスク横紋筋肉腫に関するD9803試験において、遅延一次切除が研究されている。（詳しい情報については、本要約の手術（局所制御の管理）のセクションを参照のこと。）遅延一次切除は、乳児ではRTの晩期合併症（晩期障害）が年齢の高い患者よりも重くなるため、乳児に最も適切な可能性がある；したがって、放射線量のわずかな低減であっても望ましい。

IMRTを使用することで骨を除外できるが、軟部組織も最適に保護できるため、四肢の横紋筋肉腫の管理に使用される。原発腫瘍を手または足から完全に切除することは、機能障害のためにほとんどの症例で実施できない。[ 76 ][証拠レベル：3iiA]原発腫瘍が手または足に認められる患児を対象としたCOGの研究では、このような患児に対してRTを化学療法と併用し、切断術を回避したところ10年局所制御率が100％であったことが示されている。[ 77 ][証拠レベル：3iiiA]IRS-IV試験では、グループIIIの腫瘍に対する根治的RTおよび化学療法により、90～95％の局所制御率が得られた。[ 31 ]

四肢腫瘍の所属リンパ節および介在リンパ節

原発腫瘍を四肢に有する患者では、所属リンパ節進展の発生率が有意に高く（しばしば転移の臨床的証拠は認められない）、リンパ節転移は予後的および治療的に意味があるため、所属リンパ節（およびまた介在リンパ節）についての広範な治療前評価が必要である。[ 78 ][ 79 ][ 80 ][ 81 ][ 82 ]；[ 83 ][証拠レベル：3iiDi]介在リンパ節は、上肢腫瘍では内上顆および上腕のリンパ節、下肢腫瘍では膝窩のリンパ節として定義される。所属リンパ節は、上肢腫瘍では腋窩/鎖骨下リンパ節、下肢腫瘍では鼠径/大腿部リンパ節として定義される。

ポジトロン放射断層撮影（PET）スキャンは、治療開始前の四肢原発腫瘍の評価および病期分類に推奨され[ 83 ]、RTによる治療を計画する上で有用である。[ 84 ]

臨床試験に登録された患者について、COG-STSでは、治療の遅延または有害な機能的転帰を伴うことなく実施可能であれば、腫脹したリンパ節または臨床的に疑わしいリンパ節すべての生検を推奨している。生検を実施できない場合、臨床的に異常なリンパ節はRT治療計画に含める必要がある。

体幹および四肢において、リンパ節流域に腫脹したリンパ節が同定されない場合はセンチネルリンパ節生検が推奨される；これは、所属リンパ節を評価する上でランダムリンパ節サンプリングよりも正確な方法である。センチネルリンパ節生検の技術は標準化されており、経験を積んだ外科医により完了されるべきである。[ 81 ][ 85 ][ 86 ][ 87 ][ 88 ][ 89 ][ 90 ][ 91 ]

軟部肉腫（ただし横紋筋肉腫に限定されていない）の生後6ヵ月～32歳の患者28人を対象にした1件の単一施設の研究において、リンパ節転移の発見についてセンチネルリンパ節生検がPET-CTスキャンとプロスペクティブに比較された。センチネルリンパ節に悪性病変が証明された患者の43％（7人中3人）は、横断的画像検査および機能的画像検査（PET-CT）で陰性であった。また、PET-CTにより14人の患者でリンパ節病変が示唆された一方、転移病変を有することが証明された患者はこのうち4人のみであった。この研究では、これらの患者における再燃率または経過観察については扱っていない。そのため、軟部肉腫においてリンパ節病変を診断するためにPET-CT病期分類を使用する有用性は不明である。[ 92 ]

体幹部

小児横紋筋肉腫に対する体幹部の原発部位としては、胸壁または腹壁、胸腔内または腹腔内領域、胆管系、および会陰または肛門などがある。これらの各部位に発生した腫瘍の外科的および放射線療法的な管理に関する具体的な考慮事項については、以下で考察している。

  1. 胸壁または腹壁。

    胸壁または腹壁に病変を有する患者の外科的管理は、四肢病変の場合に用いられるものと同一のガイドラインに沿って行われる（すなわち、美容的および機能的結果が受け入れられるものであれば広範囲局所切除を行って顕微鏡的切除断端陰性の達成を目指す）。[ 93 ]このような切除術を施行するためには、人工補綴材料を使用する必要がある。

    切除断端陰性を達成できる現実的な予測があれば、最初に手術を施行する。ただし、これらの部位に大きな腫瘍が認められる患者のほとんどは診断時に切除不可能な限局性病変を有するが、術前化学放射線療法後に切除断端陰性での切除が行えるようになる可能性がある；そのような患者は長期生存が優れている可能性がある。[ 93 ][ 94 ][ 95 ][ 96 ]

    胸壁の横紋筋肉腫は通常グループIIIであり、遅延一次切除時にR0切除（微小残存病変が全く認められない）を必要としない。COGのデータでは、おそらく術後RTを追加するために、胸壁の横紋筋肉腫におけるR0およびR1（切除断端に微小残存病変が存在する）切除に対する生存率が同等であることが示されている。[ 96 ]横紋筋肉腫は化学療法および放射線に対する感受性が非常に高いため、診断時の化学療法前の積極的切除は不要である。

  2. 胸腔内または腹腔内肉腫。

    胸腔内または腹腔内肉腫は、診断時点で腫瘍が巨大で、生命維持に不可欠な臓器または血管への進展が生じていることから、切除不能な場合がある。[ 97 ]

    後腹膜/骨盤の腫瘍が当初は切除不能な患者でも、RTの併用/非併用にかかわらず、化学療法後に外科的完全切除を行うことで、有意な生存優位性が得られる（切除しない場合の34～44％に対して73％）。[ 97 ]

    証拠（RTを併用または非併用の化学療法とその後の手術）：

    1. International Society of Pediatric OncologyのMalignant Mesenchymal Tumor （SIOP-MMT） Groupでは、骨盤の限局性横紋筋肉腫で初回の外科的手技は生検のみで肉眼的残存腫瘍が残った患者における局所制御がRTにより改善したことが明らかにされた。[ 98 ][証拠レベル：2A]
    2. ドイツの1件の研究では、直径5cmを超える腹腔内非転移性胎児型横紋筋肉腫患者100人について報告された；61％が10cm超の腫瘍を有し、88％がT2であった。81人の患者が化学療法および遅延一次切除で治療された一方、緊急症状（腫瘍破裂、イレウス、水腎症、乏尿、および静脈うっ血）が発生した19人の患者は最初に腫瘍減量術を受けた。[ 99 ][証拠レベル：3iiA]
    3. 腹膜播種および/または悪性腹水がみられる横紋筋肉腫患者7人についての1件の小規模シリーズでは、線量ペインティングを用いたIMRTによる全腹放射線照射で良好な転帰が達成された。[ 100 ][証拠レベル：3iiA]この技法は、全腹部に対して、原発腫瘍（または切除部）への照射線量よりも低い線量を同時照射する；より多くの容積が、高線量を照射される標的部よりも低い（分割された）1日線量を受ける。
  3. 胆管系。

    胆管系の横紋筋肉腫では、全摘出が実施可能な例はまれであり、標準治療として化学療法およびRTがある。このような原発部位の患者の転帰は、術後に残存病変が認められたとしても良好である。胆汁外瘻術は術後感染性合併症のリスクを有意に増大させる。したがって、胆汁外瘻術は正当化されない。[ 101 ]

  4. 会陰または肛門。

    会陰または肛門周辺の組織から発生した横紋筋肉腫の患者は、進行期であることが多い。こうした患者では所属リンパ節転移を来す可能性が高く、その腫瘍の約半数が胞巣型である。[ 102 ]リンパ節転移が高頻度にみられることおよびリンパ節転移と転帰不良の間には予後的関連性が認められることから、所属リンパ節サンプリングの推奨が支持されている。[ 103 ]化学療法に先立って肉眼的な腫瘍を全切除することが可能で、容認できない罹病がみられない場合は、治癒の可能性が高くなる。

泌尿生殖器系の部位

泌尿生殖器系にみられる小児横紋筋肉腫の原発部位には、傍精巣領域、膀胱、前立腺、腎臓、外陰部、膣、および子宮がある。これらの各部位に発生した腫瘍の外科的および放射線療法的な管理に関する具体的な考慮事項については、以下で考察している。[ 105 ]

  1. 精巣または精索（傍精巣）。

    精巣または精索の付近から深鼠径輪までの領域に発生した病変は、近位部血管の管理を伴う鼠径部切開によって精巣摘除術と精索の切除（すなわち、根治的精巣摘除術）によって摘除されるべきである。[ 106 ]腫瘍の癒着または浸潤がみられる場合には、片側陰嚢皮膚の切除が必要となる。

    先に経陰嚢的生検が実施されている場合には、COG、ドイツのグループ、およびイタリアのグループにより片側陰嚢切除術が推奨されている。対照的に、胎児型横紋筋肉腫患者28人を対象にしたドイツのCWSレトロスペクティブ研究では、最初に経陰嚢的切除を実施後に片側陰嚢切除術を受けた患者12人における5年EFS率が91.7％であったのに対し、後の片側陰嚢切除術を受けなかった16人の患者における5年EFS率は93.8％であったことが明らかにされた。またこれらの患者は全員がビンクリスチン、ダクチノマイシン、アルキル化剤などによる化学療法を受けた。[ 107 ][証拠レベル：3iiiDi]

    1988年から2013年にCOG、CWS、European Pediatric Soft Tissue Sarcoma Study Group（EpSSG）、Italian Cooperative Group、およびMMT研究に登録された限局性の傍精巣横紋筋肉腫患者842人を対象にした1件のレトロスペクティブ研究では、7.7％の患者が経陰嚢的切除を受けた；しかしながら、層別化された単変量および多変量解析でこの外科的因子は不良なEFSの一因とならなかった。[ 108 ]

    傍精巣腫瘍の切除が不完全でRTが必要な患者では、陰嚢への放射線療法に先立って、対側精巣を隣接した大腿へ一時的に再配置することで、ホルモン産生を温存できる場合があるが、ここでも、さらなるデータが必要である。[ 109 ][証拠レベル：3iiiC]Memorial Sloan Kettering Cancer Centerに紹介された傍精巣横紋筋肉腫患者49人を対象にした1件のレトロスペクティブ・レビューにより、20人の患者が初回手術の一環として陰嚢への侵襲的治療（scrotal violation）を受けたことが明らかにされた。これらの患者の15人が救助手術またはRTを受けた；そのうち11人の患者で持続的な無増悪生存が得られた一方、救助手技を併用せずに治療された5人の患者のうち4人が再発した。[ 110 ][証拠レベル：3iiiDiii]

    傍精巣腫瘍では、リンパ行性進展の発生率が比較的高く（IRS-IおよびIRS-IIで26％）[ 78 ]、傍精巣に原発腫瘍を認める患者では、造影剤静注を用いた薄いスライス厚（thin-cut）による腹部および骨盤のCTスキャンを必ず実施して、リンパ節転移を評価すべきである。腫瘍がグループIの10歳未満の患者で、CTスキャンによりリンパ節腫脹の証拠が認められない場合は、後腹膜リンパ節の生検/サンプリングは不要であるが、3ヵ月ごとにCTスキャンを実施することが推奨される。[ 111 ][ 112 ]CTスキャン上で陽性が疑われるか、または陽性の患児に対しては、後腹膜リンパ節のサンプリング（ただし、正式なリンパ節郭清ではない）が推奨され、治療はその所見に基づいて行う。[ 3 ][ 32 ][ 113 ]後腹膜/骨盤リンパ節が疑われるか、明らかになった患者には、リンパ節へのRTが必要である。

    10歳以上で後腹膜リンパ節腫脹の臨床的または放射線学的証拠が認められない患者は、同側の神経温存後腹膜リンパ節郭清を受けるべきである。[ 114 ]COG-STS研究の10歳以上の傍精巣横紋筋肉腫の小児では、現在、すべてに対して病期判定のための同側後腹膜リンパ節サンプリングが必要となっている。しかしながら、ヨーロッパでは、傍精巣横紋筋肉腫を切除した青年に対してリンパ節郭清が常に行われているわけではなかった。ヨーロッパの研究者の多くは、後腹膜リンパ節転移の外科病理学的評価よりも、むしろX線検査による評価を信頼していた。[ 106 ][ 111 ]

    証拠（リンパ節サンプリング）：

    1. SIOP-MMT-89および-95研究において、傍精巣横紋筋肉腫の患者が画像検査で評価されたが、ルーチンの同側リンパ節サンプリングは受けなかった。[ 115 ][証拠レベル：2Di]
    2. 北米およびヨーロッパの共同グループにより、5つの共同グループによる12件の研究のプール解析が実施された。[ 108 ][証拠レベル：3iiA]

    10歳以上の傍精巣横紋筋肉腫患者には、N0期患者において再燃率が高く、EFSが不良であるため、SIOPとCOGの双方で臨床的に正常なリンパ節（CTまたはMRIでの腫大が認められない）の同側後腹膜リンパ節のサンプリングという形での外科的切除が現在推奨されている。[ 108 ]リンパ節生検が陽性の患者には、RTを検討すべきである。

  2. 膀胱または前立腺。

    大部分の患者では最初の外科的処置は生検のみであり、しばしば超音波誘導や膀胱鏡が用いられるか、直視下の肛門経路によって実施される。

    腫瘍が膀胱および/または前立腺に発生した患者では、膀胱機能の温存が治療の主な目的となる。膀胱および前立腺の横紋筋肉腫患者に対する過去、現在、および未来の治療アプローチに関して、情報を提供しているレビューが2件ある。[ 116 ][ 117 ]

    まれなケースではあるが、腫瘍が膀胱円蓋部に限局する症例では膀胱機能を損なわずに完全切除が可能である。そうではない場合、北米およびヨーロッパの一部では、肉眼的に腫瘍の残存が認められる患者で膀胱機能を温存しながら腫瘍を縮小させるための化学療法およびRTを実施した後[ 118 ][ 119 ]、必要に応じて、ときに膀胱部分切除手術などのより限定された手術を実施する。[ 120 ]このアプローチに関する初期の経験は期待はずれなもので、診断から3年後、膀胱機能を保持しながら生存していた膀胱/前立腺腫瘍の患者はわずか20～40％であった（IRS-IIにおける3年OS率は70％であった）。[ 120 ][ 121 ]IRS-IIIおよびIRS-IV研究によるその後の経験では、より強力な化学療法とRTが用いられ、診断から3年後に膀胱機能を保って生存していた患者は55％で、3年OS率が80％を超えていたことが示された。[ 119 ][ 122 ][ 123 ]

    原発腫瘍が膀胱/前立腺で、流出路閉塞により生じた膀胱拡張に起因する大きな骨盤内腫瘤が診断時に認められる患者では、初期化学療法後の画像検査により測定した容積に対してRTを実施し、流出路閉塞を緩和する。この治療アプローチは依然として一般に受け入れられており、さらに効果的な化学療法とRTによって膀胱が助かる頻度が高くなってくると考えられている。

    選択された症例を対象にした1件のシリーズでは、前立腺または膀胱頸部の横紋筋肉腫の男児に対して膀胱温存術と近接照射療法を施行することで、生存、膀胱温存、および短期身体機能において優れた成績が得られた。[ 39 ][証拠レベル：3iiiB]化学療法およびRT後に生検で悪性腫瘍の残存が証明された患者への適切な外科的管理には、膀胱部分切除術、前立腺切除術、内容除去術（通常は前方からのアプローチで直腸の温存を図る）がある。膀胱機能を長期間客観的に評価している研究は非常に少なく、尿力学的検査は膀胱機能の正確な評価を入手するために重要である。[ 124 ]

    ヨーロッパのSIOPプロトコルで用いられている別の戦略では、可能であれば根治的な大手術を回避し、化学療法と保存的外科手技で腫瘍の完全消失が達成できれば外照射療法は省略されている。その目標は、放射線療法の晩期合併症（晩期障害）を招くことなく、また膀胱全摘除術/前立腺切除術の実施を必要とせずに機能的な膀胱と前立腺を温存することである。1984年から2003年に非転移性の膀胱および/または膀胱/前立腺横紋筋肉腫患者172人がSIOP-MMT研究に登録された。生存者119人のうち、50％は重大な局所療法を受けず、放射線療法を受けたのは26％のみであった。5年OS率は77％であった。[ 125 ][証拠レベル：3iiA]

    ごく限られた患者における別の代替戦略は、専門施設での保存的手術とその後の近接照射療法の実施である。[ 126 ]；[ 127 ][証拠レベル：3iiDiii]；[ 128 ][証拠レベル：3iiiA]この戦略に関する1件のプロスペクティブ非ランダム化解析で、100人の小児の転帰が報告された。5年無病生存率は84％で、OS率は91％であった。最終追跡時に、ほとんどの生存者がごく軽度から中等度の泌尿生殖器の後遺症を呈し、正常な昼行性の尿節制が得られた。5人の患者（3人の患者が非機能性膀胱および2人の患者が再燃のために）で二次的な膀胱全摘除術が必要となった。

    膀胱/前立腺領域に発生した横紋筋肉腫に対して化学療法とRTによる治療を受けている患児では、治療後に得られた外科的標本または生検組織において高分化型の横紋筋芽細胞が認められた場合は、再発リスクが高いとはみなされず、膀胱全摘除術のような大きな外科的処置は適応とならない。[ 122 ][ 129 ][ 130 ]1件の研究では、組織学的な成熟の証拠を有する膀胱腫瘍の残存がある患者では、膀胱切除術を考慮する前に化学療法のコース追加が行われるべきであるということが示唆された。[ 122 ]初期化学療法およびRTを実施しても時間の経過とともに悪性腫瘍細胞が消滅しない場合にのみ、手術を検討すべきである。データがきわめて制限されているため、この状況が、膀胱以外の部位に横紋筋肉腫を来す患児の状況と類似しているかどうかは明らかにされていない。

  3. 腎臓。

    腎臓が肉腫の原発部位となることはまれである。IRSGプロトコルに登録された適格患者5,746人において特定された患者は10人で、胎児型横紋筋肉腫の6人と未分化肉腫の4人であった。腫瘍は大きく（最大径平均値、12.7cm）、患者4人（67％）に退形成が認められた。胎児型横紋筋肉腫患者のうち、グループIおよびグループIIの3人の患者が生存し、グループIIIの患者1人が感染症により死亡し、グループIVの患者2人が疾患再発により死亡した；これらの小児は診断時に5.8歳および6.1歳であった。この非常に限られた経験から、腎臓は原発性肉腫としては予後不良な部位であると結論付けられた。[ 131 ]

  4. 外陰部/膣/子宮。

    原発腫瘍を泌尿生殖器の外陰部/膣/子宮に有する患者に対する最初の外科的処置は、一般に外陰部生検または経膣生検である。外陰部/膣/子宮の横紋筋肉腫に対しては、最初に根治的手術は適応とならない。[ 3 ]膣の横紋筋肉腫に対する保存的外科介入では、初期化学療法および残存病変（グループIIまたはIII）に対する放射線（外照射療法または近接照射療法）により、非常に優れた5年生存率が得られる。[ 45 ][ 132 ][ 133 ][証拠レベル：3iA]

    COG-ARST0331の研究では、グループIIIの膣腫瘍でRTを受けなかった女児における局所再発率は、容認できないほど高かった。[ 45 ][証拠レベル：3iiiDiii]泌尿生殖器に病変を有したが放射線療法では治療されなかった女児21人（ほとんどがグループIIIの膣原発腫瘍）における3年FFS率が57％であったのに比べて、その他の婦人科泌尿生殖器以外の原発腫瘍を有する患者45人におけるFFS率は77％であった（P = 0.02）。[ 46 ][証拠レベル：2Dii]したがって、COG-STSは、膣に生存腫瘍が残存する患者に対してはRTを実施すべきで、12週目には開始するよう推奨した。[ 47 ][証拠レベル：3iA]

    子宮の横紋筋肉腫は患児の数が少ないため、最も確実な治療法を決定することは困難であるが、RTを併用または非併用の化学療法も有効である。[ 132 ][ 134 ]子宮頸部の原発性胎児性（主にブドウ状型）横紋筋肉腫の女児14人中12人が、VAC化学療法と保存的手術実施後に無病状態であった。注目すべきことに、2人の女児ではまた胸膜肺芽腫が、別の女児はセルトリ・ライディッヒ細胞腫が認められた。[ 135 ]このような部位に発生した原発腫瘍に対する摘出術は、通常では必要ないが、必要な場合には実施することもあり、ほとんどの例で直腸温存が可能である。

    米国とヨーロッパの4つの共同グループにより、限局した膣/子宮腫瘍の患者（N = 427）が評価された。寛解導入化学療法後、残存病変の局所制御のために初回RTを受けた患者もいれば、放射線療法を遅らせた患者や、明らかな病変が見つからなければ放射線療法を受けなかった患者もいる。10年EFS率は74％、10年OS率は92％であった。予後不良因子は、陽性のリンパ節病変および子宮体部の原発部位であった。早期にRTを受けた患者およびRTを遅らせた患者間で治療成績に統計的有意差は認められなかった。これらの患者の約半数が、根治的手術または系統的RTなしで治癒した。[ 38 ][証拠レベル：3iiA]

    骨盤照射を受ける予定の泌尿生殖器原発腫瘍を有する女児には、線量評価で卵巣機能が温存される可能性が高いことが示されない限り、放射線療法前の卵巣転位（卵巣固定）を検討すべきである。[ 136 ]あるいは、卵巣組織の温存が研究段階にあり、検討できる。[ 137 ]

頻度の低い原発部位

横紋筋肉腫はときに前述の部位以外の部位にも発生する。

  1. 脳。

    脳の限局性原発横紋筋肉腫患者はときに、腫瘍切除、RT、および化学療法の併用により治癒が得られる。[ 138 ][証拠レベル：3iiiDiii]

  2. 喉頭。

    喉頭の横紋筋肉腫の患者には、喉頭の温存を目標として生検後に化学療法とRTによる治療が実施されるのが通常である。[ 139 ]

  3. 横隔膜。

    横隔膜に腫瘍を有する患者では、肺、大血管、心膜、および/または肝臓などの隣接する重要臓器への癒着のために、最初から肉眼的に切除不能の局所進行した病変がしばしばみられる。このような状況では、診断的生検の実施後に化学療法とRTを開始すべきである；臨床的に適応であれば、後日の残存腫瘍の切除を検討すべきである。[ 140 ]

  4. 卵巣。

    以前に報告された8人の患者に加えて、卵巣の原発横紋筋肉腫が十分に実証されている2例（1例がIII期、1例がIV期）が報告されている。これら2人の患者は、診断からそれぞれ20ヵ月および8ヵ月生存した。以前に報告された8人の患者のうち6人がこの疾患により死亡した。[ 141 ][証拠レベル：3iiiDiii]併用化学療法とその後の残存腫瘤または腫瘤の切除による治療がときに成功する。[ 141 ]

転移部位

診断時に転移病変（4期、M1、グループIV）の一次切除が適応となることはまれである。肉眼的病変の部位が化学療法単独で治癒することはまれである；したがって、肉眼的病変部位へのRTがCOGにより推奨されている。

証拠（肺にのみ転移した疾患の治療）：

  1. CWSは、連続した4件の試験についてレビューを行い、M1の胎児型横紋筋肉腫で診断時に肺にのみ転移を有する患者29人を特定した。[ 142 ][証拠レベル：3iiiA]
  2. IRSGは、IRS-IV（1991年～1997年）で診断時に肺に限局した転移巣が認められる患者46人を対象にレビューを行った。肺の生検を行った患者は、一次診断時に実施した6人を含め、わずか11人（24％）であった。これらの患者が、肺以外に単一の転移部位が認められる患者、または肺以外の部位に転移が複数認められる患者234人と比較された。転移が肺のみの患者は、これより多い234人の患者群より、胎児型横紋筋肉腫および傍髄膜原発腫瘍である傾向が高く、診断時に所属リンパ節転移が認められる傾向が低かった。[ 143 ][証拠レベル：3iiiB]

化学療法

横紋筋肉腫ではすべての患児に化学療法が行われるべきである。化学療法の強度と治療期間はリスクグループへの割り当てに依存する。[ 144 ]（リスクグループに関する詳しい情報については、本要約の小児横紋筋肉腫の病期情報のセクションにある表5を参照のこと。）

横紋筋肉腫に対する治療を受けた青年では、これより若い小児より血液毒性が少なく、末梢神経毒性が多くみられた。[ 145 ]

低リスクグループ

低リスク患者は、組織型が胎児型で予後良好部位に限局し（非転移性）肉眼的に切除された（グループIおよびIIの）腫瘍、眼窩の胎児型で完全には切除されなかった（グループIIIの）腫瘍、および予後不良部位に限局し肉眼的には切除された（グループIおよびIIの）腫瘍を有する患者である。（詳しい情報については、本要約の小児横紋筋肉腫の病期情報のセクションにある表4を参照のこと。）新たに診断された患者のうち、定義上、低リスクとなるのは約25％である。

低リスク患者の特定のサブグループでは、ビンクリスチンとダクチノマイシン（VA）による2剤の化学療法レジメン + 残存腫瘍に対するRTによる治療を行った場合、90％を超える高い生存率が達成されている。（以下の表7を参照のこと。）

表7．放射線療法を併用または非併用のビンクリスチンとダクチノマイシンによる2剤併用療法を用いて高い生存率が得られる低リスク患者（サブセットA）の特徴
腫瘍部位 腫瘍の大きさ 外科病理学的グループ リンパ節
N0 = リンパ節転移なし。
予後良好 すべて I、IIA N0
眼窩 すべて I、II、III N0
予後不良 5cm以下 I N0

証拠（低リスクグループの患者に対する化学療法）：

  1. 2剤レジメン。
    1. COG-D9602研究では、低リスクの胎児型横紋筋肉腫の患者388人を2つのグループに層別化した。[ 146 ]サブグループAの患者（n = 264；1期のグループI/IIA、2期のグループI、および1期のグループIII眼窩腫瘍）に対する治療は、RTを併用または非併用の48週間にわたるVAにより構成されていた。サブグループBの患者（n = 78；1期のグループIIB/C、1期のグループIII非眼窩腫瘍、2期のグループII、および3期のグループI/II疾患）は、VAC（シクロホスファミド累積総用量が28.6g/m2）を受けた。放射線量は、1期のグループIIAの患者では41.4Gyから36Gyへ、グループIII眼窩腫瘍の患者では50Gyまたは59Gyから45Gyに減量された。
    2. サブセット2の低リスク患者に対するCOGの臨床試験、COG-ARST0331は、永久的な不妊症のリスクを低下させるためのシクロホスファミド累積総用量低減の安全性を検証するようにデザインされた。[ 46 ][証拠レベル：2Dii]
  2. 3剤レジメン。

    低リスク患者の他のサブグループでは、VAC（シクロホスファミド総用量が28.6g/m2）による3剤併用化学療法 + 残存腫瘍に対するRTを用いて90％以上の生存率が達成されている。（以下の表8を参照のこと。）

    表8．放射線療法を併用または非併用のビンクリスチン、ダクチノマイシン、およびシクロホスファミドによる3剤併用療法を用いて高い生存率が得られる低リスク患者（サブセットB）の特徴
    腫瘍部位 腫瘍の大きさ 外科病理学的グループ リンパ節
    N0 = リンパ節転移なし；N1 = 原発部位を越えて所属リンパ節への転移あり。
    予後良好（眼窩または眼窩以外） すべて IIB、IIC、III N0、N1
    予後不良 5cm以下 II N0
    予後不良 5cm超 I、II N0、N1
  3. 治療期間。

    COG-ARST0331試験で、低リスク患者の2つのサブセットについて治療法の改良点が評価された。この研究には、新たに診断されたサブセット1の低リスク横紋筋肉腫患者271人が登録し、患者を1期または2期の腫瘍；グループIまたはグループIIの胚芽腫；または1期、グループIIIの眼窩胚芽腫として定義し、4サイクルのVAC化学療法とその後のビンクリスチンおよびダクチノマイシンによる10週間の療法を含む短期間の化学療法レジメンで治療した。[ 47 ]サブセット2に対する研究結果はまだ出ていない。

中リスクグループ

新たに診断された患者の約50％が中リスクカテゴリーに該当する。中リスクの患児に対しては、VACが標準の多剤併用化学療法レジメンとして用いられる。

証拠（中リスクグループの患者に対する化学療法）：

  1. IRS-IVの研究では、中リスクの患者を対象に、標準のVAC療法を受ける群、またはアルキル化剤としてイホスファミドを用いる2種類の別の化学療法レジメンの1つを受ける群のいずれかにランダムに割り付けた。このカテゴリーには、予後不良部位に発生した胎児型横紋筋肉腫（2期および3期）で肉眼的残存病変を有する（すなわち、グループIIIの）患者、および転移のない胞巣型横紋筋肉腫（2期および3期）で発生部位を問わない（グループI、II、およびIIIの）患者が含まれる。[ 32 ]
  2. COGは、標準的なVAC療法にトポテカンおよびシクロホスファミドを追加することで、中リスクの横紋筋肉腫患児に対する治療成績が向上するかどうかも評価している。トポテカンは、横紋筋肉腫異種移植片モデルにおける前臨床活性に加え、未治療の横紋筋肉腫の患児、特に胞巣型横紋筋肉腫の患児における単剤の活性に基づいて、優先して評価された。[ 149 ][ 150 ]さらに、シクロホスファミドとトポテカンとの併用は、再発した患者および新たに転移性と診断された患者の両方において十分な活性が実証された。[ 151 ][ 152 ]
    1. COG-D9803の臨床試験では、新たに中リスクの横紋筋肉腫と診断された患者を対象に、VAC単独療法群、またはトポテカンおよびシクロホスファミドのコースを追加したVAC併用療法群のいずれかにランダムに割り付けた。
  3. 限られた施設でのパイロット研究において、ビンクリスチン/ドキソルビシン/シクロホスファミド併用（VDC）とイホスファミド/エトポシド併用（IE）との交替療法が中リスク横紋筋肉腫患者の治療に用いられた。[ 153 ][証拠レベル：3iiiA]
  4. ヨーロッパの試験（SIOP-MMT-95）では、切除が不完全であった胎児型横紋筋肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、未分化肉腫、または軟部組織の原始神経外胚葉性腫瘍の457人の患者を対象にして、標準のイホスファミド、ビンクリスチン、およびダクチノマイシン（IVA）療法にカルボプラチン、エピルビシン、およびエトポシドが追加された。[ 154 ]
  5. COGは中リスクの横紋筋肉腫患者に対して2つの治療戦略を検討したプロスペクティブ・ランダム化試験について報告した。[ 155 ][証拠レベル：1iiA]患者はVACまたはシクロホスファミドサイクルの半分をビンクリスチン/イリノテカンに置き換えるVAC（VAC/VI）のいずれかによる治療を受けるようにランダムに割り付けられた。いずれの患者も、COGの以前の研究で治療された患者よりもシクロホスファミドの累積用量が低く、早期にRTの導入を受けた。VAC/VIで治療された患者は、VACで治療された患者と比較してシクロホスファミドの累積用量が半分であった。

治療完了時点で、グループIIIの患者の約20％に残存腫瘤が認められる。残存腫瘤の存在による不良な予後的意義は認められなかった。[ 156 ][ 157 ]予定した治療の最終時点で残存腫瘤を有する横紋筋肉腫患者について、生検で悪性腫瘍の残存が証明されなければ侵襲的な代替治療は正当化されない。グループIIIの患者では、初期化学療法に対する最良反応（部分奏効または反応なしに対する完全寛解）は、全体的な転帰には影響しなかった。[ 157 ]導入化学療法は一般に9～12週間施行されるが、IRS-IVおよびCOG-D9803研究では、中リスクの横紋筋肉腫患者の2.2％は病勢進行が早く、計画されたRTコースを受けられなかったことが明らかになった。[ 158 ]

EpSSGのメンバーにより、横紋筋肉腫患者における診断時の中等度の肺結節の役割が評価された。中等度の肺結節の基準は、5mm未満の1～4つの結節または5～10mmの1つの結節であった。316人の患者のうち、67人の患者に結節が認められ、249人の患者には結節が認められなかった。追跡期間中央値75ヵ月時点で、5年EFS率は、結節が認められた患者で77％および結節が認められなかった患者で73.2％（P = 0.68）であった。5年OS率は、結節が認められた患者で82％および結節が認められなかった患者で80.8％（P = 0.76）であった。著者らは、生検を実施する必要がない、または診断時に中等度の肺結節が認められる患者の病期を引き上げる必要がないと結論付けた。[ 159 ][証拠レベル：3iiA]

高リスクグループ

高リスクの患児は、診断時に転移病変が1ヵ所以上の部位に認められる（IV期、グループIV）患者である。これらの患者は依然として、現在の治療法では比較的に予後不良であり（5年生存率が50％以下）、このグループの生存率を改善するために新しい治療アプローチが必要とされている。[ 143 ][ 160 ][ 161 ]転移が肺に限局した患者を調査したレトロスペクティブ研究が2件ある[ 142 ][ 143 ]；その結果は、本要約の転移部位のセクションに要約している。

転移性横紋筋肉腫患児に対する標準的な全身療法は、3つの薬剤を併用するVACである。

証拠（高リスクグループの患者に対する化学療法）：

  1. 1件の多国籍プール解析には高リスクの横紋筋肉腫患者788人が含まれ、多剤併用化学療法（すべての化学療法レジメンで、シクロホスファミドまたはイホスファミド + ダクチノマイシンおよびビンクリスチンを使用し、一部には追加の化学療法薬を併用したものもあった）に続いて、化学療法開始から3～5ヵ月以内の局所療法（RTを併用または非併用の手術）で治療された。[ 162 ][証拠レベル：3iiiA]

    解析で以下のようにいくつかの予後不良因子（Oberlin危険因子）が同定された：

    3年EFS率は、以下に示すように予後不良因子の数によって異なった：[ 162 ][証拠レベル：3iiiA]

標準的なVAC化学療法に別の薬剤を追加するか、またはVAC化学療法の1種類以上の薬剤を新たな薬剤で代用することで治療成績を改善しようとした臨床試験が多くあるにもかかわらず、現在までのところ、以下を含めて、VACより有効であることが示された化学療法レジメンはない：

  1. IRS-IV研究では、イホスファミド/エトポシド（IE）、ビンクリスチン/メルファラン（VM）[ 163 ]、およびイホスファミド/ドキソルビシン（ID）[ 164 ]による3種類の組み合わせの併用療法が初期治療段階で研究された。これらの患児は初期治療段階の薬物が6週目および12週目に評価された後、VACを受けた。
  2. 診察時に転移性病変を有し、トポテカンおよびシクロホスファミドで治療された患者の第II相window試験の結果は、この2剤の併用の活性を示した。[ 151 ][ 152 ]
  3. また、COG-STSにより、イリノテカンと、ビンクリスチンとイリノテカンの併用が初期治療段階の試験として評価されている。[ 165 ]
  4. 1件のフランスの研究では診断時に転移性病変を有した患者20人がドキソルビシンによる治療域療法（window therapy）を2コース受けた。[ 166 ]
  5. SIOPによる研究により、年齢が10歳以上または骨/骨髄転移などの高リスクの特徴がある患者では、依然として転帰が不良なことが実証された。この研究では、標準的な6剤併用療法後にVDCによる維持療法を施行する群に対して、ドキソルビシンまたはカルボプラチンの単剤療法に続けてシクロホスファミド、エトポシド、およびカルボプラチンを含む大量単剤療法コースを順次施行した後にVACによる維持療法を施行する一連の治療を評価した群を比較した。[ 167 ]
  6. COG-STSによる未治療の転移性横紋筋肉腫患児を対象にした研究で、この疾患を有する患者109人の転帰が調査された。[ 162 ]以下に示すいくつかの治療戦略（いずれも計画された54週間にわたって投与された）が用いられた：
    1. ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびシクロホスファミドとイホスファミド + エトポシドとの交替療法を使用した化学療法の投与スケジュールを短縮化した期間（2週間ごと）。
    2. RT中を含めてビンクリスチンとイリノテカンの追加。
    3. ビンクリスチン、アクチノマイシン、およびシクロホスファミド療法の期間。

    以下の結果が観察された：

  7. EpSSGにより、高リスクの横紋筋肉腫患者を対象にした第III相プロスペクティブ・ランダム化試験が実施された。研究では、9サイクルのイホスファミド、ビンクリスチン、およびダクチノマイシン（IVA）で構成される標準治療群と4サイクルのIVA + ドキソルビシンとその後5サイクルのIVAで構成される研究群が比較された。[ 169 ][証拠レベル：3iiA]
  8. COGにより、高リスク横紋筋肉腫の患者において2件の非ランダム化パイロット試験が実施された。患者は全員がビンクリスチン/イリノテカン、投与間隔を短縮したビンクリスチン/ドキソルビシン/シクロホスファミドとイホスファミド/エトポシドとの交替療法、およびビンクリスチン/ダクチノマイシン/シクロホスファミドといった54週間の化学療法を受けた。[ 170 ][証拠レベル：3iiDi]
    1. パイロット試験1では、患者は全治療期間を通してcixutumumab（3、6、または9mg/kg）、静注、週1回投与を受けた。cixutumumabは、インスリン様増殖因子1受容体に対するモノクローナル抗体である。
    2. パイロット試験2では、患者はイリノテカンと併用するテモゾロミド（100mg/m2）、5日間毎日経口投与を受けた。

    以下の結果が観察された：

他の治療アプローチ

小児横紋筋肉腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

NCIが支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である：

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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進行性または再発小児横紋筋肉腫の治療

予後および予後因子

進行性または再発横紋筋肉腫の患者は、ときとして二次治療により完全寛解を達成するが、通常の場合、長期予後は不良である。[ 1 ][ 2 ]横紋筋肉腫は局所または肺、骨、あるいは骨髄に再燃しうる。まれに、青年期女性における乳房、または肝が最初の再発部位となる。[ 3 ]

以下の研究では、進行性または再発横紋筋肉腫に関連する予後因子について報告された：

進行または再発小児横紋筋肉腫に対する治療法の選択肢

追加治療の選択は、進行または再発部位、過去の治療、および個々の患者の事情といった多くの因子に依存する。

進行または再発小児横紋筋肉腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 手術。 局所または領域内の再発に対する治療では、広範囲局所切除術か腫瘍の積極的外科切除が実施されることがあり、広範囲の骨転移がみられない場合にはこれらが特によく用いられる。[ 10 ][ 11 ] 肺の転移巣1ヵ所ないし2～3ヵ所のみの外科的切除実施後の生存例の報告もある。[ 10 ]膀胱または前立腺腫瘍を有し、RTを併用するまたは併用しない化学療法後に腫瘍の根絶を達成できなかったイタリア人の小児108人を対象にしたレビューでは、5年以上経過時の無増悪生存（PFS）未達成に相関する因子は次の2つのみであったことが明らかにされた：最初の組織型が未分化肉腫を示すこと（P = 0.008）および外科的に切除された腫瘍の直径が5cmを超えること。救助手術時の腫瘍の切除断端陽性は最終的な治療失敗を予測しなかった。[ 12 ][証拠レベル：3iiiDiii]
  2. RT。横紋筋肉腫で、これまでに再発領域へのRTを受けていない患者、または以前にRTを受けているが選択された患者、特に外科的切除が不可能な患者には、RTを検討すべきである。RTの技術には以下が含まれる可能性がある：分割または少分割コースでの外照射療法（例、定位放射線療法、サイバーナイフ、または近接照射療法）。転移病変がしばしば発生するために、OSへ影響を及ぼす可能性が低いことから、その根拠は、主に局所制御の改善（生活の質に対する有益性に言い換えられる）である。局所制御に対する有益性があっても、利用可能な報告で患者数が少ないため、明確に実証することは困難である。例えば、局所再燃のみ（n = 19）または遠隔制御失敗を伴う局所再燃（n = 4）の患者23人を対象に放射線再照射を行って（n = 12）または行わずに（n = 11）管理した多施設共同研究において、放射線再照射患者 vs 放射線非再照射患者で、局所制御無失敗生存期間およびOSは、19.6ヵ月 vs 12.4ヵ月（P = 0.1）および26.1ヵ月 vs 18.8ヵ月（P = 0.46）であった。この報告によると、予後良好部位で、グループ3病変の局所（のみの）制御失敗および/または組織型が胎児型の患者は、放射線再照射で3年無局所再燃生存率が改善した（62.3％ vs 40％；P = 0.11）。[ 13 ]
  3. 化学療法。 ドイツの研究では、胎児型横紋筋肉腫患者に対してカルボプラチンおよびエトポシドを組み込んだ多剤併用化学療法 + RTによる治療は効力を有した（5年イベントフリー生存[EFS]率、41％）が、胞巣型横紋筋肉腫患者には有効ではなかった（5年EFS率、25％）ことが明らかにされた。[ 14 ]活性を示す未使用の単一薬剤ないし薬剤の組み合わせも疾患制御の可能性を高めうる。

進行または再発横紋筋肉腫の治療には、以下の化学療法レジメンが使用されている：

  1. カルボプラチン/エトポシド。[ 14 ]
  2. イホスファミド、カルボプラチン、およびエトポシド。[ 15 ][ 16 ]
  3. シクロホスファミド/トポテカン。[ 17 ]
  4. トポテカン、カルボプラチン、シクロホスファミド、およびエトポシド。[ 18 ]
    1. イタリアの2018年の研究では、再発または難治性横紋筋肉腫の患者38人が、トポテカン、カルボプラチン、シクロホスファミド、およびエトポシドで治療された。[ 18 ][証拠レベル：3iiA]
  5. ビノレルビン単剤。[ 19 ][ 20 ]
  6. ビノレルビンとシクロホスファミド。[ 21 ][ 22 ]
    1. パイロット研究で、横紋筋肉腫の患者9人中3人に客観的奏効がみられた。[ 21 ]
    2. フランスの第II相研究（N = 50）では、再発または難治性横紋筋肉腫の小児が、ビノレルビンおよび低用量経口シクロホスファミドによる治療を受けた。[ 22 ][証拠レベル：3iiiDiv]
  7. ゲムシタビンとドセタキセル。[ 23 ]
  8. シロリムス。[ 24 ]
  9. トポテカン、ビンクリスチン、およびドキソルビシン。[ 25 ][証拠レベル：3iiiDiv]
  10. ビンクリスチン、イリノテカン、およびテモゾロミド。[ 26 ][ 27 ][ 28 ]
    1. 再発性胞巣型横紋筋肉腫患者4人中1人が、放射線学的完全奏効を27週間維持し、グレード3または4の毒性作用はみられなかった。[ 26 ]；[ 27 ][証拠レベル：3iiiDiii]
    2. 再燃横紋筋肉腫患者15人の集団が、ビンクリスチン、イリノテカン、およびテモゾロミドで治療された。患者の多くが以前の再燃に対する治療を受けていた。[ 28 ][証拠レベル：3iiiA]
  11. ビンクリスチン、イリノテカン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシド、イホスファミド、およびtirapazamine。[ 29 ]
    1. 2019年に、小児腫瘍学グループ（COG）は、再発または難治性横紋筋肉腫で適格性に対する特定の基準を有する患者を対象にした3件の試験について報告した。測定可能な病変を有する予後不良の患者は、VIによる6週間の第II相治療段階の研究を受けることができた。少なくとも部分奏効が得られた患者は、続いて割り付けられた44週間の化学療法を受けた。測定可能な病変がない、放射線学的奏効が得られていない、またはVIによる治療段階に進むことを拒否した予後不良患者は、31週間の多剤併用化学療法 + tirapazamineを受けた。[ 29 ][証拠レベル：3iiA]
  12. ビンクリスチン併用下または非併用下あるいはテモゾロミド併用下または非併用下でのイリノテカン。[ 30 ][ 31 ][ 32 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ]
    1. COGによる初期治療段階のプロスペクティブ・ランダム化試験COG-ARST0121では、再燃したまたは進行性横紋筋肉腫の予後不良患者を対象に、6週間の治療サイクルでビンクリスチン + イリノテカン（20mg/m2/日）を1日1回×5日間、4週間投与する治療法（レジメン1A）と、6週間の治療サイクルでイリノテカン（50mg/m2/日）を1日1回×5日間、2週間投与する治療法（レジメン1B）を比較した。[ 34 ][証拠レベル：1iiA]
    2. European Soft Tissue Sarcoma Study Group（EpSSG）研究において、再発または難治性横紋筋肉腫の患者120人がビンクリスチンおよびイリノテカン（VI）またはビンクリスチン、イリノテカン、およびテモゾロミド（VIT）のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 35 ]
  13. テムシロリムス、イリノテカン、およびテモゾロミド。[ 36 ]
    1. これらの薬物に関する1件の第I相試験で、4人の患者が横紋筋肉腫であった。[ 36 ]
  14. テムシロリムス、シクロホスファミド、およびビノレルビン。[ 37 ]
    1. COGのランダム化第II相選択デザイン研究では、再燃横紋筋肉腫患者を対象にベバシズマブとテムシロリムスが比較され、いずれもシクロホスファミドおよびビノレルビンと併用投与された。[ 38 ][証拠レベル：3iiD]

非常に強力な化学療法の実施とその後の自家骨髄再注入もまた再発横紋筋肉腫患者の治療法として研究段階にある。しかしながら、公表されたデータを基にしたレビューでは、この救助治療アプローチを受けた患者に有意な利益は認められなかった。[ 39 ][ 40 ][ 41 ]

臨床的に顕著な活性を示す標準的な薬剤がないため、疾患に向けた追加の治療を希望する患者または家族は新たな治療アプローチの試験への参加を考慮すべきである。

進行時に疾患に向けた治療を行う決定がなされたかどうかに関係なく、緩和ケアは依然として管理の中心となっている。これにより、QOLを最大化しながら、末期疾患に関連する症状とストレスを緩和する試みが確保される。

進行または再発小児横紋筋肉腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である：

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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本要約の変更点（05/07/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約には編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児横紋筋肉腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Rhabdomyosarcoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/soft-tissue-sarcoma/hp/rhabdomyosarcoma-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389243]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢が「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。