がん情報サイト | がん情報各論：[医療専門家向け]消化管カルチノイドの治療（成人）(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人消化管カルチノイドの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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消化管カルチノイドに関する一般情報

疫学

世界的には、カルチノイドの年齢調整発生率は10万人当たり約2人である。[ 1 ][ 2 ]診断時の平均年齢は61.4歳である。[ 3 ]カルチノイドは新たに診断される全悪性腫瘍の約0.5％を占める。[ 2 ][ 3 ]

解剖学

カルチノイドはまれな、緩徐に増殖する腫瘍で、びまん性神経内分泌系の細胞に発生する。カルチノイドは、胚性腸に由来する組織に最も頻繁に起こる。症例の最大25％を占める前腸カルチノイドは、肺、胸腺、胃、または近位十二指腸に生じる。症例の最大50％を占める中腸カルチノイドは、小腸、虫垂、または近位結腸に生じる。症例の約15％を占める後腸カルチノイドは、遠位結腸または直腸に生じる。[ 4 ]この他の原発部位としては、胆嚢、腎臓、肝臓、膵臓、卵巣、および精巣が挙げられる。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]

消化管カルチノイド（特に、小腸カルチノイド）は、しばしば他のがんと関連している。同時または異時性がんが、小腸カルチノイド患者の約29％に起こる。[ 3 ]しかしながら、この関連は一部には、他の腫瘍の病期分類中、または他の腫瘍による症状の調査中に、緩徐に増殖するカルチノイドが偶然発見されたためである可能性がある。

組織学

カルチノイドという用語は高分化型神経内分泌腫瘍（NET）または消化管のがんにのみ使用すべきである；この用語は膵NETまたは膵島細胞腫瘍の記述に用いるべきではない。[ 6 ]（詳しい情報については、膵神経内分泌腫瘍[膵島細胞がん]の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）一部の疫学研究および臨床研究では、カルチノイドと低分化神経内分泌がんなど、他のNETに関するデータが集約されているため、別個に検討することが困難になっている。14を超える細胞型が消化管の至るところに非ランダムに発生し、それらが異なるホルモンを産生する。[ 7 ]（詳しい情報については、本要約の消化管カルチノイドの細胞分類および病理学的分類のセクションを参照のこと。）消化管NETの細胞起源は不明であるが、NETではサイトケラチンが一貫して発現していること、および小腸内分泌腫瘍の腸転写因子の1つである尾鰭型ホメオボックス蛋白2（CdX2蛋白）が発現していることにより、上皮前駆細胞由来であると示唆されている。[ 8 ]

小腸および大腸NETのほとんどが散発性に発生するが、多発性内分泌腫瘍1型（MEN1）または神経線維腫症1型（NF1）など、遺伝性腫瘍症候群の背景で発生する場合もある（例えば、それぞれガストリン産生G細胞腫瘍および十二指腸のソマトスタチン産生D細胞腫瘍）。[ 9 ]神経内分泌細胞過形成の背景では、腫瘍は通常、多病巣性であるが、多病巣性は増殖性因子または遺伝因子が認められなくても、小さな腸クロム親和細胞腫瘍を有する患者の約1/3にみられる；クローン性の研究により、これらの新生物のほとんどが独立した原発巣であると示唆されている。[ 10 ][ 11 ]胃カルチノイドは、慢性萎縮性胃炎と関連することがある。[ 7 ]

病理組織学

各カルチノイドには、解剖学的位置および内分泌細胞のタイプに基づく特異的な組織学的および免疫組織化学的特徴がある。しかしながら、すべてのカルチノイドは、それらを高分化型NETに分類させている病理学的特徴を共有している。[ 5 ]カルチノイドは、胃または腸壁の白色、黄色、または灰色の堅い小結節として発生し、壁内腫瘤の場合もあれば、ポリープ状の小結節として管腔内に突出する場合もある；上を覆う胃または腸の粘膜は無傷の場合もあれば、限局性潰瘍が形成されている場合もある。

神経内分泌細胞は均一な核と顆粒に富んだまたはかすかに染色する（透明な）細胞質を有し、固形性のまたは小さな索状型のクラスターとしてみられるか、あるいは他の細胞の間に分散しており、このためヘマトキシリンおよびエオシンで染色した切片での認識が困難な場合がある；免疫染色により、これらを正確に同定できる。[ 12 ]超微細構造レベルでは、神経内分泌細胞は細胞膜結合高密度コア分泌顆粒（直径 > 80nm）を含み、さらにニューロンのシナプス小胞に相当する小型透明小胞（small clear vesicle、直径：40～80nm）がみられることもある。

分子遺伝学

ときに消化管カルチノイドは、MEN1やNF1などの遺伝的症候群に関連して起こる。[ 13 ][ 14 ][ 15 ]

MEN1は染色体領域11q13に位置するMEN1遺伝子の変化が原因である。（詳しい情報については、内分泌および神経内分泌腫瘍の遺伝学に関するPDQ要約を参照のこと。）MEN1に関連するカルチノイドのほとんどは、前腸から発生するようである。[ 13 ]NF1は染色体17q11にあるNF1遺伝子の変化を原因とする常染色体優性遺伝疾患である。[ 16 ]NF1患者におけるカルチノイドは、主として膨大部周囲領域に生じるようである。[ 5 ][ 17 ][ 18 ]

散発性消化管カルチノイドでは、比較ゲノムハイブリダイゼーション解析によって多数の染色体不均衡が発見されている。5番、14番、17番（特に17q）、および19番染色体が関与する増加および11番（特に11q）と18番染色体が関与する欠失が最も一般的であると考えられる。[ 19 ][ 20 ]

消化管カルチノイドで最も頻繁に報告される突然変異遺伝子はβ-カテニン（CTNNB1）である。1件の研究において、β-カテニンのエクソン3の突然変異が72症例中27例（37.5％）で発見された。[ 21 ]

しかしながら、消化管カルチノイドの予後に関する一貫した遺伝子マーカーは未だ同定されていない。[ 9 ]（詳しい情報については、本要約の消化管カルチノイドの細胞分類および病理学的分類のセクションを参照のこと。）

カルチノイド症候群

カルチノイド患者の20％未満に起こるカルチノイド症候群は、代謝によって劣化した血管活性アミンが体循環に放出されることに起因する。この症候群は、紅潮、腹痛と下痢、気管支収縮、およびカルチノイド心疾患と関連している。[ 22 ][ 23 ]血管活性アミンは肝臓で効率的に代謝されるため、肝転移がなければカルチノイド症候群はめったに発生しない。例外となるのは、腫瘍から排出される静脈血が体循環に直接流入する状況である（例えば、肺原発および卵巣原発カルチノイド、転移性または局所浸潤性小腸カルチノイドによる骨盤または後腹膜浸潤、または広範囲にわたる骨転移）。

カルチノイド心疾患は、カルチノイド症候群患者の1/3以上に起こる。病理学的には、心臓弁が線維化のために肥厚し、三尖弁および肺動脈弁は僧帽弁および大動脈弁よりも重度に影響を受ける。症状には以下のものがある：[ 22 ]

重度のカルチノイド心疾患では生存率が低下する。（詳しい情報については、本要約の予後因子のセクションを参照のこと。）

部位特異的な臨床的特徴

消化管カルチノイドの臨床的特徴は、解剖学的な位置および細胞型によって異なる。[ 5 ][ 12 ][ 24 ]消化管カルチノイドのほとんどは回盲弁から3フィート（～90cm）以内に位置し、50％が虫垂に見つかる。[ 25 ]これらはしばしば、別の消化管障害に対する手術中や虫垂炎、消化管出血、または穿孔に対する緊急手術中に偶然発見される。[ 26 ]

胃カルチノイド

ほとんどの胃カルチノイドは腸クロム親和性様（ECL）細胞カルチノイドである；まれに、他のタイプのカルチノイドが胃に起こることもある。（詳しい情報については、本要約の消化管カルチノイドの細胞分類および病理学的分類セクションの表1を参照のこと。）

最も一般的なタイプであるI型ECL細胞胃カルチノイドでは、典型的に臨床症状が認められない。I型ECL細胞胃カルチノイドは胃逆流、貧血、または他の理由による内視鏡検査中にしばしば発見され、典型的に多発性である。最も一般的には平均年齢63歳で女性に発生し（男女比、1：2.5）、胃酸欠乏症がみられることもあり、通常は高ガストリン血症または胃前庭部のG細胞過形成の証拠が見つかる。[ 5 ][ 24 ][ 27 ]これらの腫瘍はガストリン分泌に起因し、通常は自己免疫性悪性貧血が原因であるが、ときにヘリコバクターピロリ菌（Helicobacter pylori）感染が原因で起こる胃体部の慢性萎縮性胃炎の背景で生じる。[ 9 ]

最も頻度の低いタイプの胃カルチノイドであるII型ECL細胞カルチノイドは、平均年齢50歳で起こり、性別による偏向は認められない。MEN1-ゾリンジャー・エリソン症候群（ZES）に関連する高ガストリン血症は、II型腫瘍に至るECL細胞過形成を促進すると考えられる。[ 27 ][ 28 ]

I型およびII型ECL細胞胃カルチノイドで転移するのは、症例の10％未満であると報告されている。[ 27 ][ 29 ]2番目に一般的なタイプの胃カルチノイドであるIII型ECL細胞胃カルチノイドは、主として男性に起こり（男女比、2.8：1）、平均年齢は55歳である。[ 27 ]神経内分泌症状は認められず、患者は典型的に侵攻性腫瘍に関係した徴候および症状を呈する。[ 5 ][ 30 ]

十二指腸カルチノイド

消化管NETの2％～3％を占めるのみで、偶然またはホルモンやペプチドの産生による症状のために発見される十二指腸カルチノイドは、膨大部周囲領域に生じ、ファーター膨大部を閉塞させ、黄疸を引き起こすこともある。[ 3 ][ 5 ][ 31 ]発症時年齢は大きくばらついている（範囲、19～90歳；平均年齢、53歳）。[ 15 ][ 32 ]

最も一般的な十二指腸カルチノイドはガストリン産生G細胞腫瘍（～2/3）であり、続いて、まれにソマトスタチン過剰による全身症状を引き起こすソマトスタチン産生D細胞腫瘍（～1/5）がある。[ 5 ][ 31 ][ 33 ]

G細胞カルチノイドによるガストリン産生（血清ガストリン値が高い場合は、ガストリノーマとも呼ばれる）は、十二指腸G細胞腫瘍症例の約1/3にZESを引き起こす。[ 24 ]十二指腸G細胞カルチノイドは散発性に起こることもあるが、MEN1患者の90％が十二指腸G細胞カルチノイドを発症する。[ 5 ]血清ガストリン値が高い場合の臨床症状には以下がある：

最も一般的な症状は腹痛である；腹痛と下痢の合併は約50％の患者にみられる。通常は病変が孤立性の散発性ガストリノーマとは対照的に、MEN1-ZES患者におけるガストリノーマは通常は多発性で5mm未満である。[ 5 ]

ソマトスタチン産生D細胞腫瘍はファーター膨大部内および周辺領域にのみ発生し、D細胞カルチノイド患者の実に50％がNF1である。[ 34 ]NF1患者のほとんどが黒人女性であり、腫瘍は膨大部周囲領域にのみ位置する。[ 15 ][ 32 ]こうした腫瘍の位置の結果として、これらの腫瘍は黄疸や膵炎、出血など、局所閉塞による症状および徴候を引き起こす。D細胞カルチノイドはソマトスタチンを産生するが、脂肪便症、下痢、糖尿病、低酸症および胃酸欠乏症、貧血、および胆石症といった過剰なソマトスタチンによる全身症状がみられることはまれである。[ 31 ]

空腸および回腸カルチノイド

ほとんどの空腸および回腸カルチノイドは銀親和性で、サブスタンスPを含み、セロトニン産生EC細胞腫瘍であり、肝転移または後腹膜リンパ節転移が存在する場合には、カルチノイド症候群を生じる。L細胞、グルカゴン様ポリペプチド産生、膵ポリペプチドおよびポリペプチドYY産生腫瘍はあまりみられない。[ 24 ]回腸カルチノイドは回腸末端に優先的に発生する。[ 12 ]空腸および回腸カルチノイドは男性および女性に同等に起こり、平均年齢は65.4歳である。[ 3 ]他のカルチノイドと同様に、空腸および回腸カルチノイドの生物学的行動および転移能はさまざまである。典型的に、小腸のEC細胞カルチノイドはリンパ節および肝臓に転移する。[ 5 ]これらの病変を有する患者では症状がみられないことがある。原発腫瘍により小腸閉塞、虚血、または出血が引き起こされる場合があり、一部の患者は長期に及ぶ間欠性の痙攣性腹痛、体重減少、疲労、腹部膨満、下痢、または吐き気と嘔吐を訴える。[ 5 ][ 23 ][ 35 ]

診断時、回腸NET（すなわち、カルチノイド + 低分化型神経内分泌がん）は一般に2cmを超え、所属リンパ節に転移している；40％もの症例で腫瘍は多発性である。[ 12 ]免疫細胞化学的に、細胞にはセロトニン、サブスタンスP、カリクレイン、およびカテコールアミンが認められる。回腸NET患者の約20％が所属リンパ節および肝臓に転移を来している。消化管カルチノイドのほとんどは門脈循環へ生理活性ペプチドおよびアミンを分泌し、こうした生化学的メディエータの効果は肝臓の解毒作用によって、減弱または無効にされる；したがって、カルチノイド症候群（例、紅潮、下痢、および心内膜線維症）は、肝転移を来し、肝臓のセロトニン解毒がバイパスされている患者にのみ起こる。

虫垂カルチノイド

虫垂カルチノイドのほとんどがセロトニン産生EC細胞腫瘍で、空腸および回腸に発生するカルチノイドに類似している；これより頻度が低い虫垂カルチノイドとしては、結腸カルチノイドに類似したL細胞腫瘍が挙げられる。[ 16 ]虫垂での両細胞型腫瘍の生物学的行動は、回腸および虫垂以外の結腸の腫瘍のそれと比べて著しく異なっている。ほとんどの虫垂カルチノイドは良性の臨床経過をたどり、転移しないが、これはおそらく虫垂での増殖は閉塞、虫垂炎を起こして、その後に外科切除されるためであろう。[ 5 ][ 36 ]虫垂カルチノイドはすべての年齢層の患者に発生するが、この腫瘍の患者は、虫垂に発生する他の種類の新生物または他の部位のカルチノイドと診断された患者よりもはるかに若い傾向がある。虫垂カルチノイドは女性患者に比較的多くみられると報告されている。[ 3 ][ 5 ]しかしながら、年齢と性別のパターンは、炎症性虫垂炎に対して典型的に虫垂切除を受ける患者が比較的若年であること、および骨盤手術中の女性に付随して実施される虫垂切除数が多いことを反映した、見かけ上の傾向である可能性がある。

大腸カルチノイド

ほとんどの大腸カルチノイドは直腸に発生する；盲腸に生じるのは少数である。[ 5 ]盲腸では、銀親和性EC細胞カルチノイドが最も一般的であり、これより遠位の結腸では次第に頻度が減り、直腸ではまれである。[ 31 ]直腸カルチノイドは消化管カルチノイドの約1/4を占め、全直腸がんの1％未満を占める。[ 3 ][ 31 ]ほとんどの直腸カルチノイドはL細胞分化を示す。結腸カルチノイド患者の診断時平均年齢は66歳で、直腸カルチノイドでは56.2歳である。大腸カルチノイドについて性別による特異的な偏向は認められないが、直腸カルチノイドは黒人集団で比較的一般的である。[ 3 ][ 37 ]腹痛と体重減少が結腸カルチノイドの典型的症状であるが、直腸カルチノイド患者の50％以上が無症状であり、そうした腫瘍はルーチンの直腸検査またはスクリーニング内視鏡検査で発見される。[ 24 ]直腸カルチノイドの症状としては、出血、疼痛、および便秘が挙げられる。結腸カルチノイドを原発とする転移性疾患がカルチノイド症候群を引き起こすことがある一方で、直腸カルチノイドを原発とする転移性疾患はカルチノイド症候群に関連していない。[ 5 ][ 38 ]

診断方法：生化学マーカー、画像検査、およびアプローチ

生化学マーカー

消化管カルチノイドの診断における生化学的検査には、24時間尿中5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）の収集（特異度は約88％）が挙げられるが、5-HIAAの感度は35％と低いことが報告されている。[ 39 ][ 40 ][ 41 ]時間を要する検査である5-HIAAでは、バナナやトマト、ナスなどのセロトニンを多く含む食べ物を摂取しないようにする必要がある。[ 42 ]クロム親和性顆粒の可溶性蛋白分画（CgBおよびCgCも含む）の1つとして、1967年の副腎分泌物の研究で最初に記述された血漿クロモグラニンA（CgA）の測定も有用である。[ 43 ]CgAの血漿濃度はカルチノイドに対して非常に感度の高いマーカーであるが、膵がんや小細胞肺がんなど、他のタイプのNETにおいても高くなるため特異度は低い。[ 44 ][ 45 ][ 46 ]血漿CgAは、尿中5-HIAAよりも優れたカルチノイドに対する生化学マーカーのようである。[ 47 ]多数の研究により、血漿CgAと疾患の重症度との関連が明らかにされている。[ 26 ]しかしながら、プロトンポンプ阻害薬の投与を受けている患者では、血漿CgA値が偽陽性となる場合があり、それは短期間の低用量の治療でも起こることが報告されている。[ 48 ][ 49 ]他にも多くの生化学マーカー-サブスタンスP、ニューロテンシン、ブラジキニン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、神経ペプチドL、膵ポリペプチドなど-がNETと関連しているが、いずれも5-HIAAまたはCgAの特異度あるいは予測値よりも劣っている。[ 44 ]

画像検査

消化管カルチノイドに対する画像検査法には、インジウム111（111In）-オクトレオチドによるソマトスタチンシンチグラフィ；99mテクネチウム-メチレンジホスホン酸（99mTcMDP）による骨シンチグラフィ；ヨウ素123-メタヨードベンジルグアニジン（123I-MIBG）シンチグラフィ；コンピュータ断層撮影（CT）；カプセル内視鏡検査（CE）；小腸鏡検査；および血管造影法が挙げられる。[ 26 ]

ソマトスタチン受容体シンチグラフィ

ソマトスタチン受容体（SSTR）には5つの異なるサブタイプがある；消化管および膵臓の両方のNETの70％以上が複数の受容体サブタイプを発現し、受容体サブタイプ2[sst（2）]および受容体サブタイプ5[sst（5）]が優勢である。[ 50 ][ 51 ]合成放射標識SSTRアナログ、111In-DTP-d-Phe10-{octreotide}によって、カルチノイド、特にsst（2）陽性およびsst（5）陽性腫瘍の位置を特定するための重要な手法である、ソマトスタチン受容体シンチグラフィ（SRS）が可能になっている；ソマトスタチン受容体シンチグラフィは単回で実施され、複数回の実施が必要な従来の画像検査または画像検査技術を用いる場合よりも容易に小さな原発腫瘍や転移巣を診断できる。[ 26 ][ 52 ][ 53 ]オクトレオチドスキャンの全体的な感度は90％にも及ぶことが報告されている；しかしながら、さまざまな技術的問題、小さな腫瘍径、またはSSTRの発現が不十分であることなどによって、検出できないことがある。[ 26 ][ 54 ]

骨シンチグラフィ

99mTc-MDP骨シンチグラフィはNETにおける骨転移を同定するための主要な画像検査法であり、検出率は90％以上であると報告されている。[ 26 ]123I-MIBGは70％もの症例でノルエピネフリンと同じ機序を通じてカルチノイドによって濃縮され、カルチノイドを可視化するために使用され、成功を収めている；ただし、123I-MIBGが腫瘍を検出する感度は111In-オクトレオチドシンチグラフィの半分程度のようである。[ 26 ][ 55 ]

CT/MRI

CTおよび磁気共鳴画像法（MRI）はカルチノイド原発巣および/または転移巣の最初の位置確認に用いられる重要な検査法である。CTおよび/またはMRIの検出率および感度の中央値は80％と推定されている；CT単独による検出率は76％～100％であるのに対し、MRIの検出率は67％～100％である。[ 26 ]CTおよびMRIは、これら両画像検査技術で病変が見逃される場合がある（111In-オクトレオチドシンチグラフィでは検出される）ため、腫瘍の最初の位置確認にのみ用いられる；1件の研究では、特にリンパ節および肝外部位では患者の50％で病変が見逃されたことが示されている。[ 26 ][ 56 ]

PET

消化管カルチノイドを可視化する画像検査法として有望なポジトロン放射断層撮影（PET）のアプローチは、放射性物質標識セロトニン前駆体の炭素11-ヒドロキシトリプトファン（11C-5-HTP）を用いるアプローチであろう。11C-5-HTPを用いた場合の腫瘍の検出率は100％にもなると報告されており、一部の研究者は、NETを検出するための普遍的な検出法として11C-5-HTP PETを用いるべきであると結論付けた。[ 57 ][ 58 ][ 59 ]消化管カルチノイド患者18人を含むNETの1件の研究では、11C-5-HTP PETによって95％の患者で腫瘍病変が発見された。58％の症例では、11C-5-HTP PETによって、SRSおよびCTよりも多くの病変が検出されたのに対し、11C-5-HTP PETで検出された病変の方が少なかったのは7％であった。[ 59 ]このほか、テクネチウム標識同位元素の使用、CT/MRIとフッ素18-フルオロデオキシグルコースPETの併用、ヨウ素131-MIBGと111In-オクトレオチドの併用、ガリウム68と銅64の同位元素とオクトレオチドのカップリングなどの画像検査アプローチが研究されている。[ 26 ]

EUS

超音波内視鏡検査（EUS）は胃および十二指腸カルチノイドの検出に感度の高い方法であり、特に腸管内腔に存在する小さな腫瘍（2mm～3mm）の検出には、従来の超音波検査よりも優れていると考えられる。[ 60 ][ 61 ]1件の研究において、EUSは大腸カルチノイドの位置確認および病期分類について正確度が90％であると報告された。[ 62 ]

CE

消化管カルチノイドの診断におけるCEの開発は初期段階にあるが、この技術は小腸カルチノイドの検出に有用であると証明される可能性がある。[ 63 ]

小腸鏡検査

ダブルバルーン小腸鏡検査はカルチノイドを含む小腸腫瘍の診断において研究されている時間を要する手技である。[ 64 ][ 65 ]ダブルバルーン小腸鏡検査は、通常は全身麻酔下で実施されるが、意識下鎮静法を用いて実施することも可能である。

血管造影法

MRI血管造影法は、かなりの程度まで血管造影法に取って代わりつつある。それでも、選択的および超選択的血管造影法は、以下の場合に有用であろう：

血管造影法は、特に門脈および上腸間膜動脈に近接した大きな浸潤性病変の症例において手術の補助として有用であろう。全体的に、この画像技術は腫瘍または腫瘍関連血管のかなり正確な組織分布的描写を提供し、切除を容易にする。[ 26 ]

一般的な診断方法

当然ではあるが、消化管カルチノイドの診断方法は解剖学的な位置によって異なる。2004年には、消化管カルチノイドの部位特異的な診断方法について詳述しているEuropean Neuroendocrine Tumor Society[ 66 ]に代わって、消化管NETの診断と治療に関する統一見解が発表された。

予後因子

消化管カルチノイド患者の臨床経過および治療成績を決定する因子は複雑かつ多面的であり、以下のものが挙げられる：[ 67 ]

増殖抗原Ki-67およびがん抑制蛋白p53の発現増加は不良な予後と関連している；しかしながら、一部の研究者は、Ki-67指数は胃病変の予後の判断においてのみ有用であると提唱しており、予後に関する一貫した遺伝子マーカーは未だ発見されていないと主張している。[ 9 ]不良な臨床的予後指標には以下がある：

追跡と生存率

一般に、虫垂および直腸カルチノイド患者では、胃、小腸、結腸に腫瘍が発生する患者よりも生存期間が長い。小腸に発生するカルチノイドは小さいものでも、虫垂、結腸、および直腸カルチノイドよりも転移する傾向が強い。[ 67 ]虫垂および直腸カルチノイドは通常、最初の発見時に小さく、転移を来していることはまれである。数件のケースシリーズおよびレビューでは、転移が認められた場合、5年生存率は39％～60％低下していた。[ 3 ][ 68 ][ 69 ][ 70 ][ 71 ]しかしながら、一部の転移性カルチノイド患者では生存期間が数年継続し、臨床経過が緩慢である一方で、他の患者は侵攻性で悪性の経過をたどり、生存期間が短期である。多数の患者サンプルにおいて転移が認められると生存期間が短くなるが、個々の患者の臨床経過を予測するには転移の存在単独では不十分である。

小腸カルチノイドの約35％はカルチノイド症候群を伴う。比較的一般的な虫垂および直腸カルチノイドでこの症候群が起こることはまれであり、他の部位のカルチノイドにおけるこの症候群のリスクは中等度である。[ 71 ][ 72 ]カルチノイド心疾患について心エコー基準を用いた調査により、カルチノイド症候群患者における有病率は35％～77％であることが明らかにされた。[ 73 ][ 74 ][ 75 ][ 76 ][ 77 ]三尖弁は肺動脈弁よりも頻繁かつ重度に影響を受け、カルチノイド心疾患（特に三尖弁機能異常）が認められ、重症である場合には、生存期間が短くなる。[ 74 ][ 76 ][ 77 ][ 78 ]中腸カルチノイド症候群の患者64人を対象にした1件の研究では、重度のカルチノイド心疾患患者に対する5年生存率が30％であったのに対し、カルチノイド心疾患を有さない患者では75％であった。[ 76 ]

別の研究において、尿中5-HIAA濃度が300μmol/24時間を超えていた中腸カルチノイド患者では、尿中5-HIAA濃度が低かった患者と比較して生存率は統計的に有意に低かった。[ 79 ]同様に、中腸カルチノイド症候群患者を対象にした研究では、尿中5-HIAA濃度が500μmol/24時間を超えると生存期間が短くなることが示された。[ 76 ]尿中5-HIAA濃度の上昇の程度はまた、カルチノイド症状の重症度とも関連しており、カルチノイド心不全の患者では最も高い濃度が観察されている。[ 76 ][ 80 ]1件の研究において、低悪性度腫瘍および周囲の間質細胞による血管内皮増殖因子（VEGF）の発現は無増悪生存期間（PFS）と関連していた；VEGFを強く発現している患者と弱く発現している患者のPFS期間中央値はそれぞれ、29ヵ月および81ヵ月であった。[ 81 ]

表1．消化管神経内分泌細胞^a
CCK = コレシストキニン；D = ソマトスタチン産生；EC = 腸クロム親和性；ECL = 腸クロム親和性様；G = ガストリン細胞；GIP = 胃抑制ポリペプチド；L = 腸内分泌；M = モチリン；N = ニューロテンシン；PP = 膵ポリペプチド；S = セクレチン。

細胞型	位置	分泌産物
G細胞	幽門洞および十二指腸	ガストリン
ECL細胞	胃底部および胃体部	ヒスタミン
D細胞	胃、十二指腸、空腸、結腸、および直腸	ソマトスタチン
EC細胞	胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、および直腸	セロトニン、モチリン、およびサブスタンスP
CCK細胞	十二指腸および空腸	コレシストキニン
GIP細胞	十二指腸および空腸	胃抑制ポリペプチド
M細胞	十二指腸および空腸	モチリン
S細胞	十二指腸および空腸	セクレチン
PP細胞	十二指腸	膵ポリペプチド
L細胞	空腸、回腸、結腸、および直腸	ポリペプチドYY
N細胞	空腸および回腸	ニューロテンシン

米国がん合同委員会（AJCC）の病期分類とTNMの定義

AJCCは、神経内分泌腫瘍を定義するためにTNM（腫瘍、リンパ節、転移）分類による病期分類を指定している。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ]

胃カルチノイド

表2．TNM分類におけるI期の胃の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^b上付き文字bの説明は表5の終わりに示す。
I	T1、N0、M0	T1 = 粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、大きさが1cm以下である。^b
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors: Stomach.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.351–9.

表3．TNM分類におけるII期の胃の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors: Stomach.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.351–9.
^b上付き文字bの説明は表5の終わりに示す。
II	T2またはT3、N0、M0	T2 = 固有筋層に浸潤しているか、大きさが1cmを超える。^b
		T3 = 固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。^b
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表4．TNM分類におけるIII期の胃の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors: Stomach.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.351–9.
^b上付き文字bの説明は表5の終わりに示す。
III	T1、T2、T3、またはT4；N1；M0	T1、T2、T3、またはT4 = 以下の表5のIV期の胃の神経内分泌腫瘍を参照のこと。
		N1 = 所属リンパ節に転移を認める。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
	T4、N0、M0	T4 = 臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接組織に浸潤している。^b
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表5．TNM分類におけるIV期の胃の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors: Stomach.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.351–9.
^bすべてのTについて、多発性腫瘍に（m）を追加する[TX（#）、ここでX = 1～4、# = 同定された原発腫瘍数]；Tが異なる多発性腫瘍では、最も大きいものを使用する。
IV	TX、T0、T1、T2、T3、またはT4；NX、N0、N1；M1	TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
		T0 = 原発腫瘍を認めない。
		T1 = 粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、大きさが1cm以下である。^b
		T2 = 固有筋層に浸潤しているか、大きさが1cmを超える。^b
		T3 = 固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。^b
		T4 = 臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接組織に浸潤している。^b
		NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		N1 = 所属リンパ節に転移を認める。
		M1 = 遠隔転移を認める。

十二指腸カルチノイド

表6．TNM分類におけるI期の十二指腸およびファーター膨大部の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.361–73.
I	T1、N0、M0	T1 = 腫瘍が粘膜または粘膜下層のみに浸潤し、大きさが1cm以下である（十二指腸腫瘍）；腫瘍が1cm以下で、オッディ括約筋内に限局している（膨大部腫瘍）。
		N0 = 所属リンパ節に浸潤を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表7．TNM分類におけるII期の十二指腸およびファーター膨大部の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.361–73.
II	T2またはT3；N0、M0	T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤しているか、1cmを超える（十二指腸）；腫瘍が括約筋を超えて十二指腸粘膜下層または固有筋層に浸潤しているか、1cmを超える（膨大部）。
		T3 = 腫瘍が膵内または膵周囲の脂肪組織に浸潤している。
		N0 = 所属リンパ節に浸潤を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表8．TNM分類におけるIII期の十二指腸およびファーター膨大部の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.361–73.
III	T4、N0、M0	T4 = 腫瘍が臓側腹膜（漿膜層）または他の臓器に浸潤している。
		N0 = 所属リンパ節に浸潤を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
	すべてのT、N1、M0	すべてのT = 表9のTNM分類におけるIV期の十二指腸およびファーター膨大部の神経内分泌腫瘍の定義を参照のこと。
		N1 = 所属リンパ節に浸潤を認める。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表9．TNM分類におけるIV期の十二指腸およびファーター膨大部の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Duodenum and Ampulla of Vater.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.361–73.
IV	すべてのT、すべてのN、M1	TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
		T1 = 腫瘍が粘膜または粘膜下層のみに浸潤し、大きさが1cm以下である（十二指腸腫瘍）；腫瘍が1cm以下で、オッディ括約筋内に限局している（膨大部腫瘍）。
		T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤しているか、1cmを超える（十二指腸）；腫瘍が括約筋を超えて十二指腸粘膜下層または固有筋層に浸潤しているか、1cmを超える（膨大部）。
		T3 = 腫瘍が膵内または膵周囲の脂肪組織に浸潤している。
		T4 = 腫瘍が臓側腹膜（漿膜層）または他の臓器に浸潤している。
		NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
		N0 = 所属リンパ節に浸潤を認めない。
		N1 = 所属リンパ節に浸潤を認める。
		M1 = 遠隔転移を認める。

空腸および回腸カルチノイド

表10．TNM分類におけるI期の空腸および回腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.375–87.
^b上付き文字bの説明は表13の終わりに示す。
I	T1、N0、M0	T1 = 粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、大きさが1cm以下である。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表11．TNM分類におけるII期の空腸および回腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.375–87.
^b上付き文字bの説明は表13の終わりに示す。
II	T2またはT3；N0、M0	T2 = 固有筋層に浸潤しているか、大きさが1cmを超える。
		T3 = 固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表12．TNM分類におけるIII期の空腸および回腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.375–87.
^b上付き文字bの説明は表13の終わりに示す。
III	T1、T2、T3、またはT4；N1、N2；M0	T1、T2、T3、またはT4 = 以下の表13のIV期の空腸および回腸の神経内分泌腫瘍を参照のこと。
		N1 = 12未満の所属リンパ節に転移を認める。
		N2 = 腸間膜腫瘤が大きく（2cmを超える）、かつ/または広範なリンパ節沈着物（12以上）を認め、特に上部腸間膜血管を取り囲むリンパ節に多く認める。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
	T4、N0、M0	T4 = 臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接組織に浸潤している。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表13．TNM分類におけるIV期の空腸および回腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Jejunum and Ileum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.375–87.
^bすべてのTについて、多発性腫瘍に（m）を追加する[TX（#）またはTX（m）、ここでX = 1～4、# = 同定された原発腫瘍数^c]；Tが異なる多発性腫瘍では、最も大きいものを使用する。
^c例：原発腫瘍が2つあり、その1つのみが固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない（空腸または回腸）場合、腫瘍をT3（2）またはT3（m）と定義する。
IV	TX、T0、T1、T2、T3、またはT4；NX、N0、N1、N2；M1	TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
		T0 = 原発腫瘍を認めない。
		T1 = 粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、大きさが1cm以下である。
		T2 = 固有筋層に浸潤しているか、大きさが1cmを超える。
		T3 = 固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。
		T4 = 臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接組織に浸潤している。
		NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		N1 = 12未満の所属リンパ節に転移を認める。
		N2 = 腸間膜腫瘤が大きく（2cmを超える）、かつ/または広範なリンパ節沈着物（12以上）を認め、特に上部腸間膜血管を取り囲むリンパ節に多く認める。
		M1 = 遠隔転移を認める。

虫垂カルチノイド

表14．TNM分類におけるI期の虫垂の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Appendix.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.389–94.
I	T1、N0、M0	T1 = 腫瘍の最大径が2cm以下である。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表15．TNM分類におけるII期の虫垂の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Appendix.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.389–94.
II	T2またはT3；N0、M0	T2 = 腫瘍が2cmを超えるが4cm以下である。
		T3 = 腫瘍が4cmを超えるか、漿膜下への浸潤または虫垂間膜の病変を認める。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表16．TNM分類におけるIII期の虫垂の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Appendix.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.389–94.
III	T1、T2、T3、またはT4；N1；M0	T1、T2、T3、またはT4 = 以下の表17のIV期の虫垂の神経内分泌腫瘍を参照のこと。
		N1 = 所属リンパ節に転移を認める。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
	T4、N0、M0	T4 = 腫瘍が腹膜を貫通するか、他の隣接する臓器または組織、例えば、腹壁および骨格筋に直接浸潤している（隣接する腸の隣接する漿膜下への直接壁進展は除く）。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表17．TNM分類におけるIV期の虫垂の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	TNM	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Appendix.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.389–94.
IV	TX、T0、T1、T2、T3、またはT4；NX、N0、N1；M1	TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
		T0 = 原発腫瘍を認めない。
		T1 = 腫瘍の最大径が2cm以下である。
		T2 = 腫瘍が2cmを超えるが4cm以下である。
		T3 = 腫瘍が4cmを超えるか、漿膜下への浸潤または虫垂間膜の病変を認める。
		T4 = 腫瘍が腹膜を貫通するか、他の隣接する臓器または組織、例えば、腹壁および骨格筋に直接浸潤している（隣接する腸の隣接する漿膜下への直接壁進展は除く）。
		NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		N1 = 所属リンパ節に転移を認める。
		M1 = 遠隔転移を認める。

結腸および直腸カルチノイド

表18．TNM分類におけるI期の結腸および直腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.395–406.
^b上付き文字bの説明は表21の終わりに示す。
I	T1、N0、M0	T1 = 腫瘍が粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、2cm以下である。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表19．TNM分類におけるIIA期およびIIB期の結腸および直腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.395–406.
^b上付き文字bの説明は表21の終わりに示す。
IIA	T2、N0、M0	T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤するか、2cmを超えかつ粘膜固有層または粘膜下層への浸潤を認める。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
IIB	T3、N0、M0	T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表20．TNM分類におけるIIIA期およびIIIB期の結腸および直腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.395–406.
^b上付き文字bの説明は表21の終わりに示す。
IIIA	T4、N0、M0	T4 = 腫瘍が臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接する構造に浸潤している。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		M0 = 遠隔転移を認めない。
IIIB	T1、T2、T3、またはT4；N1；M0	T1 = 腫瘍が粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、2cm以下である。
		T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤するか、2cmを超えかつ粘膜固有層または粘膜下層への浸潤を認める。
		T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。
		T4 = 腫瘍が臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接する構造に浸潤している。
		N1 = 所属リンパ節に転移を認める。
		M0 = 遠隔転移を認めない。

表21．TNM分類におけるIV期の結腸および直腸の神経内分泌腫瘍の定義^a
病期	T	説明
^aAJCCから許諾を得て転載：Neuroendocrine Tumors of the Colon and Rectum.In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp.395–406.
^bすべてのTについて、多発性腫瘍に（m）を追加する[TX（#）またはTX（m）、ここでX = 1～4、# = 同定された原発腫瘍数^c]；Tが異なる多発性腫瘍では、最も大きいものを使用する。
^c例：原発腫瘍が2つあり、その1つのみが固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない場合、腫瘍をT3（2）またはT3（m）と定義する。
IV	TX、T0、T1、T2、T3、またはT4；すべてのN；M1	TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
		T0 = 原発腫瘍を認めない。
		T1 = 腫瘍が粘膜固有層または粘膜下層に浸潤し、2cm以下である。
		T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤するか、2cmを超えかつ粘膜固有層または粘膜下層への浸潤を認める。
		T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて漿膜下層に浸潤するが、上に重なる漿膜の貫通は認められない。
		T4 = 腫瘍が臓側腹膜（漿膜層）や他の臓器、または隣接する構造に浸潤している。
		NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
		N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
		N1 = 所属リンパ節に転移を認める。
		M1 = 遠隔転移を認める。

参考文献

Neuroendocrine tumors of the stomach. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 351–9.[PUBMED Abstract]
Neuroendocrine tumors of the duodenum and ampulla of vater. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 361–73.[PUBMED Abstract]
Neuroendocrine tumors of the jejunum and ileum. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 375–87.[PUBMED Abstract]
Neuroendocrine tumors of the appendix. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 389–94.[PUBMED Abstract]
Neuroendocrine tumors of the colon and rectum. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 395–406.[PUBMED Abstract]
Neuroendocrine tumors of the pancreas. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer, 2017, pp. 407–19.[PUBMED Abstract]

消化管カルチノイドに対する治療法選択肢の概要

消化管カルチノイド患者に対する標準治療には、以下のものがある：

臨床試験で検証中の治療には、以下のものがある：

手術

消化管カルチノイドに対して治癒の可能性がある唯一の治療（20％もの患者で治癒が得られうる）は、原発腫瘍および局所リンパ節の切除である。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]内視鏡手術は、腫瘍の位置、数、大きさ、および悪性度によっては一部の腫瘍に適切であろう。[ 4 ]肝臓以外の原発巣の切除により、生存期間中央値は69～139ヵ月に延長している。[ 5 ][ 6 ]ただし、切除の範囲は、腫瘍の原発部位、周辺組織への拡がり、および転移の範囲によって異なる。[ 1 ]

ソマトスタチンアナログ

ソマトスタチンアナログの長時間作用性のデポ製剤の開発は、カルチノイド症候群による症状の改善に重要となっている。その結果、比較的軽度の有害作用でQOLがかなり改善している。[ 1 ][ 7 ]ソマトスタチンが神経伝達、運動および認知機能、平滑筋収縮性、外分泌腺機能、腸運動、栄養素およびイオンの吸収を抑制する効果は、サイクリックアデノシン1リン酸の抑制を介して発揮される。[ 8 ][ 9 ]実験上、ソマトスタチンは腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制効果を有することが示されている。この効果には、ソマトスタチン受容体（SSTR）サブタイプ3[sst（3）]を介した（およびより低い程度ではあるが、SSTRサブタイプ2[sst（2）]を介した）アポトーシスに加えて、網膜芽細胞腫遺伝子産物の過剰リン酸化およびG1細胞周期停止が関係している。[ 10 ][ 11 ][ 12 ]ソマトスタチンはまた、血管新生抑制作用を有するようである。[ 1 ]しかしながら、ソマトスタチンアナログ療法で治療された患者のうち、部分的な腫瘍の退縮を経験するのはごく少数である。[ 1 ][ 4 ]

現在利用可能なソマトスタチンアナログは、sst（2）およびSSTRサブタイプ5に対して高い親和性を、SSTRサブタイプ1およびSSTRサブタイプ4に対して低い親和性を、そしてsst（3）に対して中程度の親和性を示す。（詳しい情報については、本要約の消化管カルチノイドに関する一般情報のセクションのソマトスタチン受容体シンチグラフィのサブセクションを参照のこと。）短時間作用性のソマトスタチンアナログで、カルチノイドの管理に用いられた最初の生物学的治療薬であるオクトレオチドは症状緩和にのみ有益な効果を示し、患者の約70％で下痢または紅潮が回復する。[ 1 ][ 4 ]

カルチノイドの治療においては、10～14日ごとに投与する長時間作用性のソマトスタチンアナログのlanreotideでオクトレオチドと同等の効力が得られ、患者の使用にも好ましい製剤である。[ 13 ]lanreotideの症状緩和効果はオクトレオチドのそれと同等であり、75％～80％の患者が下痢および紅潮の緩和を報告している；しかしながら、腫瘍の反応については、短時間作用性のオクトレオチドを上回る改善はほとんど得られていないようである。[ 1 ]デポ製剤には、長時間作用性で反復投与可能な（LAR）オクトレオチドおよび徐放性デポ製剤のlanreotideがある。短時間作用性オクトレオチド皮下注と月1回のLARオクトレオチドを比較した1件の研究では、転移性疾患の診断時からの生存期間中央値の延長が報告され（143ヵ月 vs 229ヵ月でLAR製剤が支持された）、LAR製剤で治療された患者の死亡リスクは66％低かった。[ 14 ]転移性中腸神経内分泌腫瘍に関するランダム化比較研究では、月1回のLARオクトレオチドがプラセボと比較して腫瘍増悪までの期間の改善を示した。（本要約の消化管カルチノイドに対する治療法選択肢の概要のセクションの空腸および回腸カルチノイドのサブセクションを参照のこと。）

ソマトスタチンアナログの典型的な治療期間は、タキフィラキシーの発生（長時間作用性製剤ではそれほど頻繁ではないことが報告されている）および/または疾患進行のため、約12ヵ月である。[ 15 ][ 16 ][ 17 ]カルチノイドクリーゼの管理では、ソマトスタチンアナログの静注が有効である；クリーゼは通常、麻酔、外科的介入、または放射線学的介入によって誘発される。[ 18 ]ソマトスタチンアナログ投与に伴う有害作用には以下がある：[ 19 ][ 20 ]

胆泥および胆石症は50％もの患者で発生するが、胆嚢切除が必要な急性症状を発症する患者はほとんどいない（1％～3％）。[ 21 ]

インターフェロン

カルチノイドの治療において最も研究されたインターフェロンはインターフェロンアルファ（IFN-α）である；ソマトスタチンアナログに匹敵するIFN-αの最も顕著な効果は疾患進行の抑制および症状緩和であり、患者の約75％が下痢または紅潮の緩和を報告する。[ 1 ]IFN-αでは、カルチノイドの治療について研究されている他のインターフェロン（例、IFN-γおよびヒト白血球インターフェロン）と同様に、脱毛、食欲不振、疲労、体重減少、発熱、インフルエンザ様症候群、骨髄抑制など、かなりの有害作用が生じる；しかしながら、IFN-αはソマトスタチンアナログよりも高い抗腫瘍活性を示すことがある。[ 13 ]化学療法薬は単剤でも多剤併用でも、これらの本質的に化学療法抵抗性の腫瘍の管理においては、ほとんど役割を果たさないようである；いずれのプロトコルでも15％を超える客観的腫瘍奏効率は示されていない。[ 1 ]

肝転移の治療

肝転移の管理には、外科的切除；肝動脈塞栓；冷凍アブレーションおよびラジオ波焼灼術（RFA）；および同所性肝移植が挙げられる。[ 1 ]カルチノイド患者120人を対象にした1件の大規模なレビューにおいて、肝転移を外科的に切除された患者では96％の生化学的奏効率および61％の5年生存率が報告された。[ 22 ]外科的治療なしの5年生存率は約30％である。[ 4 ]肝動脈塞栓で最も頻繁に用いられる単一の薬剤はゼラチンパウダーである；60人以上のカルチノイド患者にゼラチンパウダーを使用した結果、生化学的反応および腫瘍縮小反応を達成した患者の割合は、それぞれ34％および42％であった。[ 23 ][ 24 ][ 25 ]化学塞栓とともに経カテーテル動脈塞栓を用いる試験も実施されており、最も徹底的に研究された併用では、ゼラチンフォームとドキソルビシンの投与とともに肝動脈結紮術を実施した（4試験および66人の患者）結果、71％の患者で生化学的反応が、約50％の患者で腫瘍退縮が得られた。[ 1 ]しかしながら、塞栓術後の奏効期間は短期間の場合があり、塞栓術に関連する有害作用は、30％～70％の患者に起こる一過性の症状（例、疼痛、吐き気、発熱、および疲労）から、100％もの患者に起こる肝酵素の異常（すなわち、高トランスアミナーゼ血症および塞栓後症候群）や、血管作用性物質の大量放出を伴って病勢盛んで致死的となりうるカルチノイドクリーゼにまで及ぶ。[ 4 ]

1件のプロスペクティブ試験では、神経内分泌肝転移の患者63人（カルチノイドの36人を含む）を対象に80回のRFAセッションが実施され、92％の患者が少なくとも部分的な症状緩和を報告した。同じ63人の患者において、70％に手術から1週間経過時に有意なまたは完全な緩和が得られ、周術期の罹病率は5％であった；症状コントロールの期間は11 ± 2.3ヵ月で、生存期間中央値は最初のRFA後3.9年であった。[ 26 ]肝転移の冷凍アブレーションに関する試験はほとんど実施されておらず、転移性疾患に対する肝移植の結果は失望させるものであるが、それは移植レシピエントの病的状態が通常は進行していることを反映している。[ 1 ]

現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

放射性核種

カルチノイドの治療で最も一般的に使用される4つの放射性核種抱合体は、ヨウ素131-メタヨードベンジルグアニジン（131I-MIBG）、インジウム111（111In）、イットリウム90、ルテチウム177（177Lu）であり、後者3つはさまざまなソマトスタチンアナログに結合する。131I-MIBGで治療された患者の腫瘍奏効率中央値は5％未満であるが、この治療様式は生化学的安定性（～50％）または腫瘍の安定性（～70％）の達成についてはいくぶん効果が高いようである。[ 1 ]111In標識ソマトスタチンアナログは、主としてその利用可能性を反映して現在までに最も一般的に研究されている放射性ペプチドであり、131I-MIBGと同等の治療の有益性を示すが、放射性ペプチドによる治療法における最も有望な進歩は、β線とγ線の両方を放射する177Lu-オクトレオチド酸の開発であった。[ 1 ]ルテチウム標識ソマトスタチンアナログで現在までに治療された最大規模の患者シリーズ（n = 131；消化管カルチノイド患者65人）において、寛解率は治療前の高いオクトレオチドシンチグラフィの取り込みおよび限定的な肝腫瘍量との正の相関が示された。[ 27 ]肝転移が広範に及ぶ患者では、増悪までの期間中央値は、疾患が安定しているか、腫瘍が退縮した患者（> 36ヵ月）と比較して短かった（26ヵ月）。

カルチノイド関連線維症の管理

腹膜線維症に続発する腸閉塞は小腸カルチノイドの最も一般的な主症状である。右心系弁の線維化に続発する心不全は、カルチノイド線維症の重大な腸外症状であり、転移性疾患を有する患者の20％～70％に起こる；この心不全はカルチノイドによる死亡の50％もの割合を占める。[ 28 ][ 29 ]現在のところ、これらの臨床問題に対する有効な薬理学的療法はない。腸閉塞を来した場合、腫瘍由来のさまざまな増殖因子に刺激されて広範な線維症が繭状の形態をとるため、しばしば癒着部の外科的剥離の技術的な要求水準が高くなる。[ 30 ]カルチノイド心疾患を管理するには、通常、弁の置換が必要である。[ 1 ]

対症療法

患者の非特異的支持療法には、カルチノイド症候群を改善するための主要な薬物としてソマトスタチンアナログの長時間作用性デポ製剤の使用のほかに以下のものがある：

紅潮や気管支痙攣を誘発する以下のような因子を避けるように患者に助言する：
- アルコール、特定のチーズ、カプサイシンを含む食品、ナッツ類の摂取。
- ストレスの多い状況。
- ある種の身体活動。
下痢はロペラミドやジフェノキシレートといった従来の止瀉薬で治療できる；これより著しい下痢は5-HT受容体サブタイプ2拮抗薬のシプロヘプタジンで治療でき、この薬物は50％もの患者で有効であり、悪性カルチノイド症候群患者における食欲不振および悪液質の緩和にも有用であろう。[ 1 ]
フェキソフェナジン、ロラタジン、またはテルフェナジンによるヒスタミン1受容体遮断は、特にヒスタミン分泌胃カルチノイドにおける発疹を治療するのに有益であろう。
気管支痙攣はテオフィリンまたはβ-2アドレナリン受容体作動薬（アルブテロールなど）で管理できる。[ 1 ]

カルチノイドクリーゼは重度の紅潮、極度な血圧変動、気管支収縮、リズム障害、および数時間～数日間持続する錯乱または昏迷によって現れ、麻酔導入または侵襲的放射線手技によって引き起こされることがある。[ 18 ][ 31 ]この潜在的に致死性の病態は、腫瘍塊への処置（ベッドサイドでの触診を含む）、化学療法の実施、または肝動脈塞栓後に起こる場合がある。[ 32 ]他の原因による急性低血圧の治療とは対照的に、カルチノイドクリーゼではカルシウムおよびカテコールアミンの使用は避けるべきであるが、それはこれらの薬物が状況を永続化または悪化させうる腫瘍の生理活性メディエータを放出させるためである。血行力学的補助には、血漿注入およびオクトレオチドが用いられる。通例、カルチノイドクリーゼの治療においてはソマトスタチンアナログの使用が他の薬理学的治療法に取って代わりつつあり、その使用によって生存率が増加している。カルチノイドクリーゼの発生を避けるには、何らかの手技を行う前の適切な時期に予防的オクトレオチド皮下注またはソマトスタチンアナログデポ製剤投与を実施しておく必要がある。[ 1 ]

分子標的治療

血管内皮増殖因子（VEGF）、血小板由来増殖因子受容体、およびmammalian target of rapamycin（mTOR）を標的としたさまざまな治療法が開発中である。[ 1 ][ 33 ]研究中の治療薬としては、VEGFモノクローナル抗体のベバシズマブ；VEGFチロシンキナーゼ阻害薬のスニチニブ、vatalanib、およびソラフェニブ；mTOR阻害薬のエベロリムス（RAD001）が挙げられる。

一般的な治療法

当然のことだが、消化管カルチノイドの治療法は解剖学的な位置によって異なる。2004年には、消化管カルチノイドの部位特異的な治療法について詳述しているEuropean Neuroendocrine Tumor Society[ 4 ]に代わって、消化管神経内分泌腫瘍の診断と治療に関する統一見解が発表された。

参考文献

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胃カルチノイド

1cm未満のI型胃カルチノイドは低悪性度で浸潤リスクがきわめて低く、内視鏡的粘膜切除術で切除可能である。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]比較的大きいまたは浸潤性のまれな腫瘍には局所外科切除が実施されるが、胃切除が必要となるような大きな多発性病変を有する症例は例外的である。年1回の内視鏡サーベイランスおよび複数の胃生検を伴う頻回の胃鏡検査による経過観察が必要であり、ソマトスタチンアナログによる治療で再発が予防される。[ 4 ]

II型胃カルチノイドについて、手術では高ガストリン血症の発生源の切除に焦点が当てられており、典型的には、多発性内分泌腫瘍1型患者においてリンパ節転移の切除を伴う十二指腸切開術を介して十二指腸ガストリノーマが切除される。[ 5 ][ 6 ][ 7 ]II型胃カルチノイドは、I型胃カルチノイドに類似して一般的に経過が良性であるため、通常は（特に1cm未満の腫瘍に対して）内視鏡的切除術とその後の厳重な内視鏡サーベイランスで管理できる。[ 1 ][ 3 ]比較的大きく多発性の腫瘍または胃壁深部への浸潤あるいは血管浸潤を来した患者に対しては、所属リンパ節郭清を伴う十分な外科的切除または胃切除が実施される。[ 3 ]多発性腫瘍を有する患者では、特に手術を行っても高ガストリン血症が解消しない場合、腫瘍の増殖を低下させるためにソマトスタチンアナログによる治療が行われる。[ 4 ]

散発性III型胃カルチノイドはI型およびII型胃カルチノイドよりも経過が侵攻性で、胃切除および所属リンパ節郭清で治療される。[ 3 ]2cmを超える腫瘍または組織像が非定型的であるか、胃壁浸潤を来した腫瘍には、胃切除術または根治的胃切除術による対処が最適である。[ 1 ][ 8 ][ 9 ]これらの腫瘍のほとんどは診察時に転移を来している。[ 8 ]5年生存率は50％近いが、遠隔転移を来した患者では、わずか10％である。[ 10 ][ 11 ]

胃カルチノイドの下位分類は、悪性度および長期生存率の予測に有用であり、管理の指針となる。[ 12 ]スウェーデンの24施設の病院からの併合集団に基づいて、胃カルチノイド患者65人（51人がI型、1人がII型、4人がIII型、9人が低分化型[この研究ではIV型と指定された]であった）を対象にした1件の研究では、管理は腫瘍の型によって変更された。すべての患者のうち、3人は特異的治療を受けず、40人が内視鏡的切除または外科的切除を受け（10例では幽門洞切除術を併用された）、7人が胃全摘術を受け、1人が噴門部の胃切除を受けた；III型胃カルチノイド患者4人中の2人および低分化型腫瘍患者9人中7人では根治的腫瘍切除術を実施できなかった。（詳しい情報については、本要約の消化管カルチノイドの細胞分類および病理学的分類のセクションを参照のこと。）I型胃カルチノイドに対する5年および10年粗生存率はそれぞれ、96.1％および73.9％であった（一般集団と変わらなかった）が、低分化型胃神経内分泌腫瘍ではわずか33.3％および22.2％であった。[ 12 ][証拠レベル：3iiD]

本要約の目的

査読者および更新情報

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Gastrointestinal Carcinoid Tumors Treatment (Adult).Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/gi-carcinoid-tumors/hp/gi-carcinoid-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389233]

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入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

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関連する要約

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