医療専門家向け 小児ホジキンリンパ腫の治療(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

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小児ホジキンリンパ腫に関する一般情報

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。[ 1 ]1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%以上低下した。小児および青年におけるホジキンリンパ腫の5年生存率は同じ期間で81%から95%を超えるまでに増加している。[ 1 ]

小児ホジキンリンパ腫の概要

小児ホジキンリンパ腫は、その生物学および自然史の側面を成人のがんと共有する数少ない小児悪性腫瘍の1つである。成人に使用される治療アプローチに合わせて小児に対する治療アプローチが設計されたが、容認できないほど高線量の放射線照射の結果、相当な病的状態が発現した。そのため、化学療法と低線量の放射線を使用する新たな戦略が開発された。

ホジキンリンパ腫の小児の約90~95%は治癒可能であり、こうした患者向けに長期の病的状態を少なくする治療法を考案することに対して急速に意識が高まってきている。現代の治療プログラムでは、患者が低線量の浸潤領域への放射線療法または病巣部への放射線療法を併用するまたは併用しない多剤併用化学療法を受けるリスクに基づくおよび反応で調整したアプローチが用いられる。 化学療法の強度を決定する際に用いられる予後因子には、病期、B症状(発熱、体重減少、寝汗)の有無、巨大病変、節外病変、および/または赤血球沈降速度がある。

疫学

ホジキンリンパ腫は小児がんの6%を占める。米国におけるホジキンリンパ腫の発生率は年齢に関係しており、15~19歳の青年で最も高い(100万人年当たり29例);10~14歳、5~9歳、および0~4歳の小児ではそれぞれ、青年の発生率の約1/3、1/8、および1/30である。[ 2 ]開発途上国では、若年成人においては同様の発生率がみられるが、小児においてははるかに高い発生率がみられる。[ 3 ]

ホジキンリンパ腫は、以下に示す特有の疫学的特徴を有する:

表1.年齢層間のホジキンリンパ腫(HL)の疫学a
変数 小児のホジキンリンパ腫 青年および若年成人のホジキンリンパ腫 成人のホジキンリンパ腫 高齢者のホジキンリンパ腫
年齢範囲 14歳以下 15~35歳 35歳以上 55歳以上
ホジキンリンパ腫の有病率 10%–12% 50% 35%
性別(男女比) 2~3:1 1:1~1.3:1 1.2:1~1:1.1
組織学:
  結節硬化型 40%–45% 65%–80% 35%–40%
  混合細胞型 30%–45% 10%–25% 35%–50%
  NLPHL 8%–20% 2%–8% 7%–10%
EBV関連 27%–54% 20%–25% 34%–40% 50%–56%
進行期 30%–35% 40% 55%
B症状 25% 30%–40% 50%
相対生存率:5年経過時の割合 94%(年齢20歳未満) 90%(年齢50歳未満) 65%(年齢50歳超)

エプスタイン-バーウイルス(EBV)とホジキンリンパ腫

EBVはホジキンリンパ腫の一部の症例の因果関係に関与している。ホジキンリンパ腫患者でEBV抗体価が高いことから、一部の患者ではEBVの以前の感染がホジキンリンパ腫発症に先行することが示唆される。EBV遺伝物質が、一部のホジキンリンパ腫患者(最も一般的には、混合細胞型ホジキンリンパ腫の患者)のリード-シュテルンベルク細胞に検出されることがある。[ 14 ]中リスクホジキンリンパ腫の小児および青年において、セルフリー血液中のEBV DNAは腫瘍中のEBVの存在に相関していた;治療開始から8日後のEBV DNAは不良なイベントフリー生存(EFS)を予測した。[ 14 ]

EBV関連ホジキンリンパ腫の発生はまた、以下の明確な疫学的特徴を示す:

血清のEBV状態は、若年成人のホジキンリンパ腫患者における無失敗生存を予測する予後因子ではない[ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 19 ][ 20 ]が、成人における血漿EBV DNAは不良な転帰に関連している。[ 21 ]しかしながら、このことは小児では当てはまらず、診断時に高レベルのEBV DNAが認められる中リスク患者で良好な転帰が記述されており[ 14 ]、診断時の高レベルのEBV DNAはまた、投与間隔を狭めた(dose-dense)化学療法(ABVE-PC[ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン、およびシクロホスファミド])で治療された混合細胞型ホジキンリンパ腫患者について良好な転帰と相関している。伝染性単核球症が血清学的に確認された経歴のある患者では、EBV陽性ホジキンリンパ腫を発症するリスクが4倍高くなる;こうした患者がEBV陰性ホジキンリンパ腫を発症するリスクは高くない。[ 22 ]

免疫不全とホジキンリンパ腫

免疫不全患者では、ホジキンリンパ腫のリスクが高い[ 23 ]が、非ホジキンリンパ腫のリスクはさらに高い。

免疫不全状態で発症するホジキンリンパ腫の特徴は以下の通りである:

臨床像

ホジキンリンパ腫で認められる以下の特徴は、リンパ節またはリンパ節外病変の直接または間接的影響および/またはリード-シュテルンベルク細胞および腫瘍微小環境内の信号伝達細胞からのサイトカイン放出に関係する全身症状の結果として生じている:[ 29 ]

15~20%の患者では非隣接の節外病変(IV期)がみられる。節外病変が最もよくみられる部位としては、肺、肝、骨、骨髄がある。[ 30 ][ 31 ]

予後因子

ホジキンリンパ腫の治療が改善されるにつれて、治療成績に関連する諸因子の特定が困難になった。しかしながら、いくつかの因子は治療の成功と選択に影響を及ぼし続けている。これらの因子は、疾患の病期、巨大病変、および生物学的侵攻性がしばしば共線性を示しているという点で、相互に関係している。

治療前の因子

1件以上の研究において有害な転帰と関連する治療前の因子には以下のものがある:

選択された多施設研究で特定された予後因子には以下のものがある:

単一施設研究が1件あり、アフリカ系米国人患者は白人患者より再燃率が高いが、OSは同程度であることが示された。[ 40 ]小児腫瘍学グループ(COG)の解析により、人種または民族性でEFSに差が認められないことが示された。しかしながら、非ヒスパニック系白人と比較して、ヒスパニック系および非ヒスパニック系黒人の小児では、再発後の死亡率が高いためにOSが不良であった。[ 41 ][証拠レベル:1iiA]

初期化学療法への反応

化学療法の初回サイクルに対する反応の速さもまた予後的に重要なようである。[ 38 ][ 39 ][ 42 ]前の世代の試験での反応の評価はコンピュータ断層撮影法およびガリウムの取り込みに依存していた;より最近の試験では、小児ホジキンリンパ腫における早期反応を評価するためにポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンが利用されている。[ 43 ]成人のホジキンリンパ腫に対する2サイクルの化学療法後のフッ素 F 18-フルデオキシグルコースPET結合活性により、治療失敗と無増悪生存が予測されることが示されている。[ 44 ][ 45 ][ 46 ]1サイクルの化学療法後のPET結合活性の低下は、限局期古典的ホジキンリンパ腫の小児における良好なEFSの結果と関連した。[ 37 ]小児において治療を修正し転帰を予測する上でPETに基づく早期反応の役割を評価するため、さらなる研究が進行中である。

予後因子はリスクの層別化および治療法の選択のために変化し続け、疾患の病期、巨大病変、全身の症候論、化学療法に対する早期反応などのパラメータが治療割り付けの層別化に用いられる。

参考文献
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.[PUBMED Abstract]
  2. Ries LAG, Harkins D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. Also available online. Last accessed April 12, 2019.[PUBMED Abstract]
  3. Macfarlane GJ, Evstifeeva T, Boyle P, et al.: International patterns in the occurrence of Hodgkin's disease in children and young adult males. Int J Cancer 61 (2): 165-9, 1995.[PUBMED Abstract]
  4. Grufferman S, Delzell E: Epidemiology of Hodgkin's disease. Epidemiol Rev 6: 76-106, 1984.[PUBMED Abstract]
  5. Ries LA, Kosary CL, Hankey BF, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review 1973-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 1998. Also available online. Last accessed April 12, 2019.[PUBMED Abstract]
  6. Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed February 05, 2020.[PUBMED Abstract]
  7. Chang ET, Montgomery SM, Richiardi L, et al.: Number of siblings and risk of Hodgkin's lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13 (7): 1236-43, 2004.[PUBMED Abstract]
  8. Rudant J, Orsi L, Monnereau A, et al.: Childhood Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma and factors related to the immune system: the Escale Study (SFCE). Int J Cancer 129 (9): 2236-47, 2011.[PUBMED Abstract]
  9. Westergaard T, Melbye M, Pedersen JB, et al.: Birth order, sibship size and risk of Hodgkin's disease in children and young adults: a population-based study of 31 million person-years. Int J Cancer 72 (6): 977-81, 1997.[PUBMED Abstract]
  10. Crump C, Sundquist K, Sieh W, et al.: Perinatal and family risk factors for Hodgkin lymphoma in childhood through young adulthood. Am J Epidemiol 176 (12): 1147-58, 2012.[PUBMED Abstract]
  11. Linabery AM, Erhardt EB, Richardson MR, et al.: Family history of cancer and risk of pediatric and adolescent Hodgkin lymphoma: A Children's Oncology Group study. Int J Cancer 137 (9): 2163-74, 2015.[PUBMED Abstract]
  12. Kharazmi E, Fallah M, Pukkala E, et al.: Risk of familial classical Hodgkin lymphoma by relationship, histology, age, and sex: a joint study from five Nordic countries. Blood 126 (17): 1990-5, 2015.[PUBMED Abstract]
  13. Punnett A, Tsang RW, Hodgson DC: Hodgkin lymphoma across the age spectrum: epidemiology, therapy, and late effects. Semin Radiat Oncol 20 (1): 30-44, 2010.[PUBMED Abstract]
  14. Welch JJG, Schwartz CL, Higman M, et al.: Epstein-Barr virus DNA in serum as an early prognostic marker in children and adolescents with Hodgkin lymphoma. Blood Adv 1 (11): 681-684, 2017.[PUBMED Abstract]
  15. Claviez A, Tiemann M, Lüders H, et al.: Impact of latent Epstein-Barr virus infection on outcome in children and adolescents with Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (18): 4048-56, 2005.[PUBMED Abstract]
  16. Lee JH, Kim Y, Choi JW, et al.: Prevalence and prognostic significance of Epstein-Barr virus infection in classical Hodgkin's lymphoma: a meta-analysis. Arch Med Res 45 (5): 417-31, 2014.[PUBMED Abstract]
  17. Jarrett RF, Stark GL, White J, et al.: Impact of tumor Epstein-Barr virus status on presenting features and outcome in age-defined subgroups of patients with classic Hodgkin lymphoma: a population-based study. Blood 106 (7): 2444-51, 2005.[PUBMED Abstract]
  18. Chabay PA, Barros MH, Hassan R, et al.: Pediatric Hodgkin lymphoma in 2 South American series: a distinctive epidemiologic pattern and lack of association of Epstein-Barr virus with clinical outcome. J Pediatr Hematol Oncol 30 (4): 285-91, 2008.[PUBMED Abstract]
  19. Armstrong AA, Alexander FE, Cartwright R, et al.: Epstein-Barr virus and Hodgkin's disease: further evidence for the three disease hypothesis. Leukemia 12 (8): 1272-6, 1998.[PUBMED Abstract]
  20. Herling M, Rassidakis GZ, Vassilakopoulos TP, et al.: Impact of LMP-1 expression on clinical outcome in age-defined subgroups of patients with classical Hodgkin lymphoma. Blood 107 (3): 1240; author reply 1241, 2006.[PUBMED Abstract]
  21. Kanakry JA, Li H, Gellert LL, et al.: Plasma Epstein-Barr virus DNA predicts outcome in advanced Hodgkin lymphoma: correlative analysis from a large North American cooperative group trial. Blood 121 (18): 3547-53, 2013.[PUBMED Abstract]
  22. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, et al.: Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis. N Engl J Med 349 (14): 1324-32, 2003.[PUBMED Abstract]
  23. Robison LL, Stoker V, Frizzera G, et al.: Hodgkin's disease in pediatric patients with naturally occurring immunodeficiency. Am J Pediatr Hematol Oncol 9 (2): 189-92, 1987.[PUBMED Abstract]
  24. Straus SE, Jaffe ES, Puck JM, et al.: The development of lymphomas in families with autoimmune lymphoproliferative syndrome with germline Fas mutations and defective lymphocyte apoptosis. Blood 98 (1): 194-200, 2001.[PUBMED Abstract]
  25. Biggar RJ, Jaffe ES, Goedert JJ, et al.: Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood 108 (12): 3786-91, 2006.[PUBMED Abstract]
  26. Biggar RJ, Frisch M, Goedert JJ: Risk of cancer in children with AIDS. AIDS-Cancer Match Registry Study Group. JAMA 284 (2): 205-9, 2000.[PUBMED Abstract]
  27. Knight JS, Tsodikov A, Cibrik DM, et al.: Lymphoma after solid organ transplantation: risk, response to therapy, and survival at a transplantation center. J Clin Oncol 27 (20): 3354-62, 2009.[PUBMED Abstract]
  28. Yanik EL, Smith JM, Shiels MS, et al.: Cancer Risk After Pediatric Solid Organ Transplantation. Pediatrics 139 (5): , 2017.[PUBMED Abstract]
  29. Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD: Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma: increasing evidence of the importance of the microenvironment. J Clin Oncol 29 (14): 1812-26, 2011.[PUBMED Abstract]
  30. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al.: Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20 (18): 3765-71, 2002.[PUBMED Abstract]
  31. Rühl U, Albrecht M, Dieckmann K, et al.: Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1209-18, 2001.[PUBMED Abstract]
  32. Gobbi PG, Cavalli C, Gendarini A, et al.: Reevaluation of prognostic significance of symptoms in Hodgkin's disease. Cancer 56 (12): 2874-80, 1985.[PUBMED Abstract]
  33. Marks LJ, McCarten KM, Pei Q, et al.: Pericardial effusion in Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group AHOD0031 protocol. Blood 132 (11): 1208-1211, 2018.[PUBMED Abstract]
  34. Smith RS, Chen Q, Hudson MM, et al.: Prognostic factors for children with Hodgkin's disease treated with combined-modality therapy. J Clin Oncol 21 (10): 2026-33, 2003.[PUBMED Abstract]
  35. Schwartz CL, Chen L, McCarten K, et al.: Childhood Hodgkin International Prognostic Score (CHIPS) Predicts event-free survival in Hodgkin Lymphoma: A Report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 64 (4): , 2017.[PUBMED Abstract]
  36. McCarten KM, Metzger ML, Drachtman RA, et al.: Significance of pleural effusion at diagnosis in pediatric Hodgkin lymphoma: a report from Children's Oncology Group protocol AHOD0031. Pediatr Radiol 48 (12): 1736-1744, 2018.[PUBMED Abstract]
  37. Keller FG, Castellino SM, Chen L, et al.: Results of the AHOD0431 trial of response adapted therapy and a salvage strategy for limited stage, classical Hodgkin lymphoma: A report from the Children's Oncology Group. Cancer 124 (15): 3210-3219, 2018.[PUBMED Abstract]
  38. Landman-Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al.: Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 18 (7): 1500-7, 2000.[PUBMED Abstract]
  39. Friedman DL, Chen L, Wolden S, et al.: Dose-intensive response-based chemotherapy and radiation therapy for children and adolescents with newly diagnosed intermediate-risk hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group Study AHOD0031. J Clin Oncol 32 (32): 3651-8, 2014.[PUBMED Abstract]
  40. Metzger ML, Castellino SM, Hudson MM, et al.: Effect of race on the outcome of pediatric patients with Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (8): 1282-8, 2008.[PUBMED Abstract]
  41. Kahn JM, Kelly KM, Pei Q, et al.: Survival by Race and Ethnicity in Pediatric and Adolescent Patients With Hodgkin Lymphoma: A Children's Oncology Group Study. J Clin Oncol 37 (32): 3009-3017, 2019.[PUBMED Abstract]
  42. Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al.: Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or without low-dose total-nodal radiation therapy in the treatment of stages IIB, IIIA2, IIIB, and IV Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 15 (8): 2769-79, 1997.[PUBMED Abstract]
  43. Ilivitzki A, Radan L, Ben-Arush M, et al.: Early interim FDG PET/CT prediction of treatment response and prognosis in pediatric Hodgkin disease-added value of low-dose CT. Pediatr Radiol 43 (1): 86-92, 2013.[PUBMED Abstract]
  44. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 107 (1): 52-9, 2006.[PUBMED Abstract]
  45. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 25 (24): 3746-52, 2007.[PUBMED Abstract]
  46. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A, et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 109 (3): 905-9, 2007.[PUBMED Abstract]
小児ホジキンリンパ腫の細胞分類および生物学的相関関係

ホジキンリンパ腫は、さまざまな数の特徴的な多核巨細胞(リード-シュテルンベルク細胞)または大きな単核細胞変異体(リンパ性および組織球性細胞)が、小型リンパ球、組織球、類上皮組織球、好中球、好酸球、形質細胞、および線維芽細胞で構成される炎症細胞の環境にみられることにより特徴付けられる。炎症細胞は組織学的亜型に応じてさまざまな割合で存在する。リード-シュテルンベルク細胞および/またはリンパ性および組織球性細胞はクローン集団であることが決定的に示されている。ほぼすべてのホジキンリンパ腫症例が、胚中心B細胞から発生する。[ 1 ][ 2 ]

ホジキンリンパ腫の組織学的特徴および臨床症状は、リード-シュテルンベルク細胞および腫瘍微小環境内の信号伝達細胞が分泌する多くのサイトカイン、ケモカイン、および腫瘍壊死因子受容体(TNF-R)ファミリーの生産物[ 3 ][ 4 ][ 5 ]によるものとされている。

ホジキンリンパ腫の顕著な特徴はリード-シュテルンベルク細胞およびその変異体であり[ 6 ]、これらは以下の特徴を有する:

ホジキンリンパ腫は病理学的に以下の2つの広範なグループに分類できる:[ 13 ][ 14 ]

古典的ホジキンリンパ腫

古典的ホジキンリンパ腫は4つの亜型に分類される。これらの亜型は、リード-シュテルンベルク細胞の数、炎症環境の特徴、および線維症の有無によって定義される。

古典的ホジキンリンパ腫の4つの組織学的亜型の特徴としては、以下のものがある:

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

小児集団における結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の頻度はさまざまな研究で5~10%であり、10~19歳の小児よりも10歳未満の小児において頻度が高い。[ 16 ]結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は18歳未満の男児に最もよくみられる。[ 19 ][ 20 ]

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の特徴としては、以下のものがある:

参考文献
  1. Bräuninger A, Schmitz R, Bechtel D, et al.: Molecular biology of Hodgkin's and Reed/Sternberg cells in Hodgkin's lymphoma. Int J Cancer 118 (8): 1853-61, 2006.[PUBMED Abstract]
  2. Mathas S: The pathogenesis of classical Hodgkin's lymphoma: a model for B-cell plasticity. Hematol Oncol Clin North Am 21 (5): 787-804, 2007.[PUBMED Abstract]
  3. Re D, Küppers R, Diehl V: Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6379-86, 2005.[PUBMED Abstract]
  4. Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD: Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma: increasing evidence of the importance of the microenvironment. J Clin Oncol 29 (14): 1812-26, 2011.[PUBMED Abstract]
  5. Diefenbach C, Steidl C: New strategies in Hodgkin lymphoma: better risk profiling and novel treatments. Clin Cancer Res 19 (11): 2797-803, 2013.[PUBMED Abstract]
  6. Küppers R, Schwering I, Bräuninger A, et al.: Biology of Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 13 (Suppl 1): 11-8, 2002.[PUBMED Abstract]
  7. Portlock CS, Donnelly GB, Qin J, et al.: Adverse prognostic significance of CD20 positive Reed-Sternberg cells in classical Hodgkin's disease. Br J Haematol 125 (6): 701-8, 2004.[PUBMED Abstract]
  8. von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.: Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 151 (4): 1123-30, 1997.[PUBMED Abstract]
  9. Tzankov A, Zimpfer A, Pehrs AC, et al.: Expression of B-cell markers in classical Hodgkin lymphoma: a tissue microarray analysis of 330 cases. Mod Pathol 16 (11): 1141-7, 2003.[PUBMED Abstract]
  10. Skinnider BF, Mak TW: The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood 99 (12): 4283-97, 2002.[PUBMED Abstract]
  11. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al.: MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature 471 (7338): 377-81, 2011.[PUBMED Abstract]
  12. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116 (17): 3268-77, 2010.[PUBMED Abstract]
  13. Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al.: Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol 55 (3): 162-76, 2002.[PUBMED Abstract]
  14. Harris NL: Hodgkin's lymphomas: classification, diagnosis, and grading. Semin Hematol 36 (3): 220-32, 1999.[PUBMED Abstract]
  15. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, et al.: European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 96 (5): 1889-99, 2000.[PUBMED Abstract]
  16. Bazzeh F, Rihani R, Howard S, et al.: Comparing adult and pediatric Hodgkin lymphoma in the Surveillance, Epidemiology and End Results Program, 1988-2005: an analysis of 21 734 cases. Leuk Lymphoma 51 (12): 2198-207, 2010.[PUBMED Abstract]
  17. Cozen W, Li D, Best T, et al.: A genome-wide meta-analysis of nodular sclerosing Hodgkin lymphoma identifies risk loci at 6p21.32. Blood 119 (2): 469-75, 2012.[PUBMED Abstract]
  18. Slack GW, Ferry JA, Hasserjian RP, et al.: Lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma: an evaluation with immunophenotyping and genetic analysis. Leuk Lymphoma 50 (6): 937-43, 2009.[PUBMED Abstract]
  19. Hall GW, Katzilakis N, Pinkerton CR, et al.: Outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - a Children's Cancer and Leukaemia Group report. Br J Haematol 138 (6): 761-8, 2007.[PUBMED Abstract]
  20. Gerber NK, Atoria CL, Elkin EB, et al.: Characteristics and outcomes of patients with nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma versus those with classical Hodgkin lymphoma: a population-based analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 92 (1): 76-83, 2015.[PUBMED Abstract]
  21. Shankar A, Daw S: Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents--a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options. Br J Haematol 159 (3): 288-98, 2012.[PUBMED Abstract]
  22. Stein H, Marafioti T, Foss HD, et al.: Down-regulation of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 97 (2): 496-501, 2001.[PUBMED Abstract]
  23. Boudová L, Torlakovic E, Delabie J, et al.: Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma. Blood 102 (10): 3753-8, 2003.[PUBMED Abstract]
  24. Kraus MD, Haley J: Lymphocyte predominance Hodgkin's disease: the use of bcl-6 and CD57 in diagnosis and differential diagnosis. Am J Surg Pathol 24 (8): 1068-78, 2000.[PUBMED Abstract]
  25. Untanu RV, Back J, Appel B, et al.: Variant histology, IgD and CD30 expression in low-risk pediatric nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 65 (1): , 2018.[PUBMED Abstract]
  26. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010.[PUBMED Abstract]
  27. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma--clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol 21 (10): 2061-8, 2010.[PUBMED Abstract]
  28. Appel BE, Chen L, Buxton AB, et al.: Minimal Treatment of Low-Risk, Pediatric Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 34 (20): 2372-9, 2016.[PUBMED Abstract]
小児ホジキンリンパ腫に対する診断および病期情報

病期分類および疾患の状態の評価は診断時に始められ、化学療法コースの初期および化学療法終了時に再び実施される。

診断的評価および病期評価

診断的評価および病期評価は、治療法の選択にきわめて重要な決定因子である。ホジキンリンパ腫の小児に対する初期評価には以下が含まれている:

全身症状

以下の3つの特異的全身症状(B症状)が予後と相関しており、病期分類で考慮される:

予後的意義は認められないもののホジキンリンパ腫関連の全身症状にはこのほかに、以下のものがある:

身体診察

臨床検査

解剖学的画像検査

CTまたはMRIで得られる解剖学的情報は、病変の最初の部位(特にCTまたはMRIの基準で明確に病変があるとみなすには小さすぎる部位)の判定時に感度が高いPET機能的画像検査法により補完される。定義を調整するための国際グループ間での協力が進行中である。[ 3 ]

巨大病変の定義

歴史的に、巨大病変(特に縦隔の巨大病変)の存在は局所制御失敗のリスク増加を予測し、治療割り付けにおける重要な因子として巨大病変が組み入れられることになった。巨大病変の定義は小児プロトコルによって異なっており、診断的画像検査技術の進歩とともに経時的に発展している。[ 3 ]

縦隔および縦隔以外の巨大病変の基準は以下の通りである:

リンパ腫性病変に対するCTまたはMRIの基準

リンパ節におけるリンパ腫性病変に対するCTまたはMRIでの厳密な大きさの基準を定義することは、良性反応性過形成と悪性リンパ節腫大間で示される大きさの重複や、リンパ節クラスターの意義、スキャン面とリンパ節の方向との傾斜など、いくつかの因子によって複雑になる。小児に特異的な追加の難題としては、正常なリンパ節の大きさが大きく変動すること、および反応性過形成が頻繁に発生することが挙げられる。

CTまたはMRIを用いたリンパ腫性病変の定義に関して考慮すべき一般的概念には以下のものがある:

機能的画像検査法

初回の病期分類に推奨される機能的画像検査法は、放射性標識グルコースアナログ、18F-FDGを用いるPETである。[ 7 ][ 8 ]18F-FDG PETは、代謝活性(特に嫌気的解糖)の高い腫瘍領域を特定する。腫瘍の機能的および解剖学的特徴を統合するPET-CTは、ホジキンリンパ腫の小児患者に対する病期分類とモニタリングにしばしば用いられる。治療後の評価における18F-FDG結合活性の残存または継続は予後不良と相関しており、追加の治療が必要である。[ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][証拠レベル:2Diii]

18F-FDG PETを用いたリンパ腫性病変の定義に関して考慮すべき一般的概念には以下のものがある:

小児では18F-FDG PETには制限がある。トレーサ結合活性は、リンパ腫治療終了後によく観察される胸腺リバウンドなど、さまざまな非悪性条件でみられることがある。頸部の褐色脂肪などの正常組織における18F-FDG結合活性は、リンパ腫によるリンパ節病変の存在の解釈を混乱させることがある。[ 7 ]

視覚的PET基準は、表2に示すようにDeauville 5ポイントスケールでリンパ腫による集積に応じて1~5ポイントで採点される。リンパ節またはリンパ節腫瘤におけるPETの反応に関するCOGおよびEuroNetの定義は表3に記載されている。

表2.Deauvilleスコア基準
Deauvilleスコア(視覚的スコア) 基準
1 集積が認められない。
2 集積が縦隔血液プールより低い。
3 集積が縦隔血液プールより高く、正常な肝臓以下である。
4 正常な肝臓と比較して中程度に高い集積が認められる。
5 正常な肝臓と比較して著明に高い集積が認められる。
表3.リンパ節またはリンパ節腫瘤におけるPETの反応に関する小児腫瘍学グループおよびEuroNetの定義
18F-FDG PETの時期 18F-FDG PET結合活性
18F-FDG = フッ素 F 18-フルデオキシグルコース;PET = ポジトロン放射断層撮影。
ベースラインのPET(PET 0)反応の視覚的閾値は、縦隔血液プールを結合活性の参照値として利用している: 18F-FDG PETの陽性は視覚的スコア3、4、5として定義される。
18F-FDG PETの陰性は視覚的スコア1、2として定義される。
治療中の2サイクル終了後のPET(PET 2)反応の視覚的閾値は、正常な肝臓を結合活性の参照値として用いている: 18F-FDG PETの陽性は視覚的スコア4、5として定義される。
18F-FDG PETの陰性は視覚的スコア1、2、3として定義される。
化学療法終了時のPET(PET 4または5)反応の視覚的閾値でも、縦隔血液プールを結合活性の参照値として利用している: 18F-FDG PETの陽性は視覚的スコア3、4、5として定義される。
18F-FDG PETの陰性は視覚的スコア1、2として定義される。

ホジキンリンパ腫診断の確定

リンパ腫の診断を確定するには、慎重に患者の生理学的評価およびX線評価を実施した後に、最小侵襲外科術を施行すべきである。しかしながら、このことは、針生検が最適な方法であることを意味していると解釈すべきではない。リンパ腫組織の小断片はしばしば診断に不十分であり、その結果、診断を遅らせる2回目の手技が必要になる。

可能であれば、ホジキンリンパ腫の診断は1ヵ所以上の末梢リンパ節の生検で確定されるべきである。生検方法を選択する場合は、十分な組織が得られる見込みを慎重に検討すべきである。リンパ節生検に対する診断法を選択する際に考慮すべき他の事項には以下のものがある:

ホジキンリンパ腫に対するAnn Arbor病期分類

病期は、CTまたはMRIスキャンと機能的画像検査法とを組み合わせて、疾患の解剖学的証拠により決定される。ホジキンリンパ腫に使用される病期分類は、1971年に開催されたAnn Arbor会議で採択され[ 20 ]、1989年に改訂された(表4を参照のこと)。[ 21 ]病期分類は、用いられる画像法からは独立したものである。

表4.ホジキンリンパ腫に対するAnn Arbor病期分類a
病期 記述
aAJCCから許諾を得て転載:Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.[ 22 ]
I 1つのリンパ節領域(すなわち、リンパ節領域、ワルダイエル輪、胸腺、または脾臓)にのみ病変がある(I);またはリンパ節転移がなくリンパ節外の1つの臓器または部位に病変が限局している(IE)。
II 横隔膜の同側で2つ以上のリンパ節領域に病変がみられる(II);または、リンパ節外の単一臓器または部位への限局性病変とそれに関連する所属リンパ節病変があり、場合によっては横隔膜同側の他のリンパ節領域にも病変がみられる(IIE)。
III 横隔膜の両側のリンパ節領域に転移がみられ(III)、さらに隣接したリンパ節転移に関連してリンパ節外進展を伴っている(IIIE)か、脾臓に転移している(IIIS)か、またはこの両者に病変がみられる(IIIE、S)。
IV 1つ以上のリンパ節外臓器にびまん性または播種性の病変があり、場合によっては関連リンパ節の病変を伴っている;または、隣接する所属リンパ節に病変はないが単一または複数の遠隔部位の病変を伴うリンパ節外臓器の孤立病変。IV期には、肝臓、骨髄、肺(別の部位からの直接進展によるもの以外)、または脳脊髄液への転移が含まれる。
 
任意の病期に適用できる指定
A 症状が認められない。
B 発熱(体温 > 38.0℃)、著しい寝汗、診断前6ヵ月以内で10%を超える原因不明の体重減少。
E 既知のリンパ節部位に隣接または近位の単一の節外部位への転移が認められる。
S 脾臓の病変。

病変のあるリンパ節部位からの直接進展による節外病変は、Eと指定される。節外病変の存在によって、病期分類に混乱が生じうる。例えば、病変の拡大またはびまん性節外病変(例、細胞学的にホジキンリンパ腫陽性を示す多量の胸水)が認められる症例には、サブカテゴリーEの適用は不適切であり、IV期とすべきである。1つ以上の節外部位に非隣接転移の病理学的証拠が認められれば、その部位に対する記号とその後に+を付記する。

現在、臨床病期は、臨床評価所見に基づいて決定する;しかしながら、非隣接節外転移が病理学的に確定された場合には、IV期の指定が強く示唆される。

リスク層別化

診断的評価および病期評価のデータが得られた後、患者はさらに治療を計画するためリスクグループに分けられる。低リスク、中リスク、または高リスクカテゴリーへの患者の分類は、図1にまとめているように、異なる小児研究グループ間で、およびしばしば同じグループで実施される別の研究間においてでさえ、かなりの差がある。[ 23 ]

図は、小児ホジキンリンパ腫の研究グループおよびプロトコル間でリスク層別化に変動があることを示している。

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図1.小児ホジキンリンパ腫の研究グループおよびプロトコル間のリスク層別化における変動。E、節外への進展;X、巨大病変(末梢で6cm超および縦隔の巨大病変);mX、縦隔の巨大病変(胸郭に対する縦隔の比率が0.33以上);ns、リンパ節部位;TG、治療群;TL、治療のレベル;RF、危険因子:赤血球沈降速度(ESR)が30mm/時以上および/または巨大病変が200mL以上。(*)EuroNet-PHL-C1は2012年に修正された:低リスク(TG1)でもESRが30mm/時以上および/または巨大病変が200mL以上の患者はTG2(中リスク)で治療された。Christine Mauz-Körholz, Monika L. Metzger, Kara M. Kelly, Cindy L. Schwartz, Mauricio E. Castellanos, Karin Dieckmann, Regine Kluge, and Dieter Körholz, Pediatric Hodgkin Lymphoma, Journal of Clinical Oncology, volume 33, issue 27, pages 2975-2985. 許諾を得て転載。© (2015) American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.

主要な研究グループはいずれも、病期およびB症状、節外病変、または巨大病変の存在といった臨床基準に従って患者を分類するが、こうした個々の基準の定義方法が異なるために、試験間の治療成績の比較はさらに複雑になっている。[ 3 ]

反応の評価

化学療法の初回サイクル後または化学療法終了時の反応を評価することで、リスク分類をさらに洗練することができる。

中間反応の評価

病変の容積縮小、機能的画像検査法の状態、またはその両方に基づいて評価される初回治療への中間反応は、早期および進行期の両方の小児ホジキンリンパ腫で重要な予後変数である。[ 24 ][ 25 ][ 26 ][ 27 ][ 13 ][証拠レベル:2Diii]

中間反応の定義は不定でプロトコルによって異なるが、50%を超える2次元でのサイズ縮小から、75~80%を超える2次元でのサイズ縮小あるいは解剖学的画像検査で95%を超える容積縮小または18F-FDG PET結合活性の解消を示す完全奏効の達成にまで及ぶ。[ 5 ][ 28 ][ 29 ]

初期治療への反応の速さは、比較的高リスクの患者では治療を増強するか、効力を維持しながら晩期合併症(晩期障害)を減少させるなど、治療の強度を調整するためのリスク層別化に利用されている。[ 26 ][ 27 ][ 29 ][ 30 ]

中間反応を利用して治療強度を漸増する特定の試験の結果

以下のように、数件の研究で、追加治療の強度を漸増するための中間反応の利用が評価されている:

  1. Pediatric Oncology Groupでは、中間病期および進行期患者に対して投与間隔を狭めた(dose-dense)ABVE-PC(ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン、およびシクロホスファミド)と21Gyの浸潤領域への放射線療法(IFRT)の併用で構成された反応に基づく治療アプローチが用いられた。[ 29 ]
  2. Children's Cancer Group(CCG)(CCG-59704)では、IIB期、巨大病変を伴うIIIB期、およびIV期ホジキンリンパ腫の小児患者に対して、4サイクルの用量強化BEACOPP(ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン)レジメン後に、性別に応じた地固め療法を実施した反応調整治療が評価された。[ 30 ]
    1. 速やかな早期反応を示した女児には、乳がんリスクを低下させるため追加で4コースのCOPP/ABV(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾン/ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン)(IFRT非併用)が実施された。
    2. 速やかな早期反応を示した男児は、2サイクルのABVDに続いてIFRTを受けた。
    3. 早期反応が緩徐であった患者は追加で4コースのBEACOPPとIFRTを受けた。
  3. COG AHOD0031(NCT00025259)AHOD0831(NCT01026220)、およびAHOD0431(NCT00302003)試験もまた、中間反応を利用して治療強度を漸増した。(詳しい情報については、本要約の北米の共同グループおよびコンソーシアム試験の結果のセクションを参照のこと。)AHOD0031試験は、患者を標準治療法または反応に基づく治療のいずれかを受けるようにランダムに割り付けることでこの治療方法を評価するようにデザインされた。

化学療法終了時の反応の評価

計画された初期化学療法がすべて完了すると、再び病期分類が実施され、病期は地固め的放射線療法の必要性を判断するために用いられる。考慮すべき重要な概念には以下のものがある:

参考文献
  1. Afaq A, Fraioli F, Sidhu H, et al.: Comparison of PET/MRI With PET/CT in the Evaluation of Disease Status in Lymphoma. Clin Nucl Med 42 (1): e1-e7, 2017.[PUBMED Abstract]
  2. Haase R, Vilser C, Mauz-Körholz C, et al.: Evaluation of the prognostic meaning of C-reactive protein (CRP) in children and adolescents with classical Hodgkin's lymphoma (HL). Klin Padiatr 224 (6): 377-81, 2012.[PUBMED Abstract]
  3. Flerlage JE, Kelly KM, Beishuizen A, et al.: Staging Evaluation and Response Criteria Harmonization (SEARCH) for Childhood, Adolescent and Young Adult Hodgkin Lymphoma (CAYAHL): Methodology statement. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017.[PUBMED Abstract]
  4. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014.[PUBMED Abstract]
  5. Mauz-Körholz C, Hasenclever D, Dörffel W, et al.: Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 28 (23): 3680-6, 2010.[PUBMED Abstract]
  6. Younes A, Hilden P, Coiffier B, et al.: International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017). Ann Oncol 28 (7): 1436-1447, 2017.[PUBMED Abstract]
  7. Hudson MM, Krasin MJ, Kaste SC: PET imaging in pediatric Hodgkin's lymphoma. Pediatr Radiol 34 (3): 190-8, 2004.[PUBMED Abstract]
  8. Hernandez-Pampaloni M, Takalkar A, Yu JQ, et al.: F-18 FDG-PET imaging and correlation with CT in staging and follow-up of pediatric lymphomas. Pediatr Radiol 36 (6): 524-31, 2006.[PUBMED Abstract]
  9. Naumann R, Vaic A, Beuthien-Baumann B, et al.: Prognostic value of positron emission tomography in the evaluation of post-treatment residual mass in patients with Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol 115 (4): 793-800, 2001.[PUBMED Abstract]
  10. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 107 (1): 52-9, 2006.[PUBMED Abstract]
  11. Lopci E, Burnelli R, Guerra L, et al.: Postchemotherapy PET evaluation correlates with patient outcome in paediatric Hodgkin's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 38 (9): 1620-7, 2011.[PUBMED Abstract]
  12. Sucak GT, Özkurt ZN, Suyani E, et al.: Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent prognostic factor with an impact on overall survival. Ann Hematol 90 (11): 1329-36, 2011.[PUBMED Abstract]
  13. Lopci E, Mascarin M, Piccardo A, et al.: FDG PET in response evaluation of bulky masses in paediatric Hodgkin's lymphoma (HL) patients enrolled in the Italian AIEOP-LH2004 trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging 46 (1): 97-106, 2019.[PUBMED Abstract]
  14. Robertson VL, Anderson CS, Keller FG, et al.: Role of FDG-PET in the definition of involved-field radiation therapy and management for pediatric Hodgkin's lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 80 (2): 324-32, 2011.[PUBMED Abstract]
  15. Adams HJ, Kwee TC, de Keizer B, et al.: Systematic review and meta-analysis on the diagnostic performance of FDG-PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary? Ann Oncol 25 (5): 921-7, 2014.[PUBMED Abstract]
  16. Cistaro A, Cassalia L, Ferrara C, et al.: Italian Multicenter Study on Accuracy of 18F-FDG PET/CT in Assessing Bone Marrow Involvement in Pediatric Hodgkin Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 18 (6): e267-e273, 2018.[PUBMED Abstract]
  17. Cheng G, Servaes S, Zhuang H: Value of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography/computed tomography scan versus diagnostic contrast computed tomography in initial staging of pediatric patients with lymphoma. Leuk Lymphoma 54 (4): 737-42, 2013.[PUBMED Abstract]
  18. Simpson CD, Gao J, Fernandez CV, et al.: Routine bone marrow examination in the initial evaluation of paediatric Hodgkin lymphoma: the Canadian perspective. Br J Haematol 141 (6): 820-6, 2008.[PUBMED Abstract]
  19. Anghelescu DL, Burgoyne LL, Liu T, et al.: Clinical and diagnostic imaging findings predict anesthetic complications in children presenting with malignant mediastinal masses. Paediatr Anaesth 17 (11): 1090-8, 2007.[PUBMED Abstract]
  20. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al.: Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 31 (11): 1860-1, 1971.[PUBMED Abstract]
  21. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 7 (11): 1630-6, 1989.[PUBMED Abstract]
  22. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010.[PUBMED Abstract]
  23. Mauz-Körholz C, Metzger ML, Kelly KM, et al.: Pediatric Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 33 (27): 2975-85, 2015.[PUBMED Abstract]
  24. Kung FH, Schwartz CL, Ferree CR, et al.: POG 8625: a randomized trial comparing chemotherapy with chemoradiotherapy for children and adolescents with Stages I, IIA, IIIA1 Hodgkin Disease: a report from the Children's Oncology Group. J Pediatr Hematol Oncol 28 (6): 362-8, 2006.[PUBMED Abstract]
  25. Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al.: Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or without low-dose total-nodal radiation therapy in the treatment of stages IIB, IIIA2, IIIB, and IV Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 15 (8): 2769-79, 1997.[PUBMED Abstract]
  26. Keller FG, Castellino SM, Chen L, et al.: Results of the AHOD0431 trial of response adapted therapy and a salvage strategy for limited stage, classical Hodgkin lymphoma: A report from the Children's Oncology Group. Cancer 124 (15): 3210-3219, 2018.[PUBMED Abstract]
  27. Friedman DL, Chen L, Wolden S, et al.: Dose-intensive response-based chemotherapy and radiation therapy for children and adolescents with newly diagnosed intermediate-risk hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group Study AHOD0031. J Clin Oncol 32 (32): 3651-8, 2014.[PUBMED Abstract]
  28. Keller FG, Nachman J, Constine L: A phase III study for the treatment of children and adolescents with newly diagnosed low risk Hodgkin lymphoma (HL). [Abstract] Blood 116 (21): A-767, 2010.[PUBMED Abstract]
  29. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 114 (10): 2051-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  30. Kelly KM, Sposto R, Hutchinson R, et al.: BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Blood 117 (9): 2596-603, 2011.[PUBMED Abstract]
  31. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25 (5): 579-86, 2007.[PUBMED Abstract]
  32. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al.: Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 32 (27): 3048-58, 2014.[PUBMED Abstract]
  33. Molnar Z, Simon Z, Borbenyi Z, et al.: Prognostic value of FDG-PET in Hodgkin lymphoma for posttreatment evaluation. Long term follow-up results. Neoplasma 57 (4): 349-54, 2010.[PUBMED Abstract]
  34. Hasenclever D, Kurch L, Mauz-Körholz C, et al.: qPET - a quantitative extension of the Deauville scale to assess response in interim FDG-PET scans in lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 41 (7): 1301-8, 2014.[PUBMED Abstract]
  35. Voss SD, Chen L, Constine LS, et al.: Surveillance computed tomography imaging and detection of relapse in intermediate- and advanced-stage pediatric Hodgkin's lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (21): 2635-40, 2012.[PUBMED Abstract]
  36. Rathore N, Eissa HM, Margolin JF, et al.: Pediatric Hodgkin lymphoma: are we over-scanning our patients? Pediatr Hematol Oncol 29 (5): 415-23, 2012.[PUBMED Abstract]
  37. Hartridge-Lambert SK, Schöder H, Lim RC, et al.: ABVD alone and a PET scan complete remission negates the need for radiologic surveillance in early-stage, nonbulky Hodgkin lymphoma. Cancer 119 (6): 1203-9, 2013.[PUBMED Abstract]
  38. Friedmann AM, Wolfson JA, Hudson MM, et al.: Relapse after treatment of pediatric Hodgkin lymphoma: outcome and role of surveillance after end of therapy. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1458-63, 2013.[PUBMED Abstract]
  39. Nasr A, Stulberg J, Weitzman S, et al.: Assessment of residual posttreatment masses in Hodgkin's disease and the need for biopsy in children. J Pediatr Surg 41 (5): 972-4, 2006.[PUBMED Abstract]
  40. Meany HJ, Gidvani VK, Minniti CP: Utility of PET scans to predict disease relapse in pediatric patients with Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 48 (4): 399-402, 2007.[PUBMED Abstract]
  41. Picardi M, De Renzo A, Pane F, et al.: Randomized comparison of consolidation radiation versus observation in bulky Hodgkin's lymphoma with post-chemotherapy negative positron emission tomography scans. Leuk Lymphoma 48 (9): 1721-7, 2007.[PUBMED Abstract]
新たに診断されたホジキンリンパ腫の小児および青年の治療

ホジキンリンパ腫治療の歴史的概観

ホジキンリンパ腫の小児および青年では、放射線、多剤併用化学療法、集学的治療を用いて長期生存が達成されている。限局性結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の特定の症例では、外科的完全切除で治癒可能であり、細胞毒性療法が不要となる。

ホジキンリンパ腫の小児および青年に対する治療法選択肢には以下のものがある:

  1. 単独の治療法として放射線療法
  2. 単独の治療法として多剤併用化学療法
  3. 集学的治療として放射線療法と多剤併用化学療法。多剤併用化学療法単独 vs 集学的治療の使用に関する考察には以下のものがある:

ホジキンリンパ腫に対する現代の治療アプローチ

小児ホジキンリンパ腫に対する現代の治療ではリスク調整および反応に基づくパラダイムが用いられており、病期、転移を来したリンパ節領域の数、腫瘍の大きさ、B症状の存在、機能的および解剖学的画像法で評価する化学療法への早期反応など、疾患に関係した因子に基づいて治療の期間と強度が割り付けられる。年齢、性別、および組織学的亜型もまた、治療計画の立案において考慮される。

小児ホジキンリンパ腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 放射線療法
  2. 化学療法

リスクの指定

リスクの指定は、以下のように予後良好および予後不良な臨床的特徴によって異なる:

研究間でリスクのカテゴリー化が一致していないため、研究の治療成績の比較はしばしば困難なものとなる。

リスク調整治療パラダイム

年齢に関連した小児の発達状態や化学療法の毒性に対する性別に関連した感受性には違いがあるため、小児および若年成人患者すべてに理想的な単一の治療アプローチは存在しない。

疾患の症状が予後良好な患者に対する進行中の試験では、アントラサイクリン系およびアルキル化剤の用量を限定した数サイクルの併用化学療法、および放射線療法による治療の有効性が評価されている。疾患の症状が中間/予後不良な患者に対する現代の試験では、用量強化化学療法レジメンに速やかな早期反応を達成する患者において化学療法と放射線療法を制限できるかどうかが検証されている;試験ではまた、ブレンツキシマブ ベドチンなど新規の潜在的に毒性が低い薬物を統合したレジメンの効力も検証されている。

組織学に基づく治療法

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

完全切除を受けたI期結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫患者の治療が、組織学的亜型によって決定される場合があり、その初回治療は手術単独である。[ 24 ]

証拠(限局性の結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に対する手術単独):

  1. 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の小児に対する標準治療法は化学療法 + LD-ISRTであるが、化学療法単独または化学療法を併用せずに孤立性リンパ節病変の完全切除による治療を受けた患者の報告がある。限局性疾患の外科的切除により、かなりの割合の患者で長期無病生存が得られており、即座の細胞毒性療法が不要になっている。[ 24 ][ 25 ][ 27 ][ 28 ]
  2. 小児腫瘍学グループ(COG)の単一群試験の結果から、予後良好なIA期またはIIA期ホジキンリンパ腫の小児に対して、外科的切除後の観察と限定的な化学療法による治療戦略を支持するデータが得られている。[ 24 ][証拠レベル:1iiDi]

進行期結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は非常にまれであり、最適な治療に関するコンセンサスは得られていないが、患者の治療成績は非常に優れている。

証拠(予後不良な特徴を有する結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に対する化学療法):

  1. 進行期結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の41症例を対象にしたレトロスペクティブ・レビューにおいて、多種多様な化学療法レジメンが用いられ、一部のレジメンにはリツキシマブが含まれていた。[ 29 ][証拠レベル:3iiiA]
  2. 1件のレトロスペクティブ解析において、中リスクリンパ球優位型ホジキンリンパ腫患者97人がCOG研究、AHOD0031(NCT00025259)で治療された。[ 30 ]

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の治療アプローチの要約は、表9で確認することができる。結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の治療を受ける小児と成人の治療成績はいずれも、特に疾患が限局性(I期)の場合に良好で、大部分の患者がそうである。[ 24 ][ 25 ][ 27 ][ 31 ]結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の長期生存者における死亡は、リンパ腫による死亡よりも治療関連毒性(急性および晩期の両方)の結果であることの方が多い。[ 32 ][ 33 ]

混合細胞型ホジキンリンパ腫

リンパ球優位型ホジキンリンパ腫について組織型によるさまざまな反応に加えて、混合細胞型の組織型による違いもまた観察されている。COGの研究者らにより、I期またはII期混合細胞型の組織型で最低限のAV-PC治療法(およびごくまれに放射線療法が必要であった)で治療された小児に対する4年EFS率が95.2%であったことが報告されており、これは結節硬化型の組織型の患者に対する75.8%のEFS率よりも有意に良好であった(P  = 0 .008)。[ 34 ]

放射線療法

前述のように、新たに診断された小児のほとんどは、リスク調整化学療法単独または地固め的放射線療法との併用で治療される。放射線療法の容積は不定でプロトコル特異的に決定されるが、一般に診断時に最初に浸潤したリンパ節領域を含み、浸潤のない領域が広範囲に含まれることはない。化学療法による腫瘍退縮を理由として放射線療法照射野は縮小される。[ 35 ]

放射線照射容積

全身療法が進歩しており、放射線療法照射野の定義は進化し、次第に制限されている。放射線療法は疾患をすべて無力化するためにはもはや必要とされなくなっている。放射線学的画像法の進歩により、放射線照射の標的の決定精度が向上している。有効な化学療法の利用および低線量の放射線(21Gy未満)および照射野低下(病巣とその周辺部へのRT[ISRT])を用いる現代の治療により、対側の非浸潤部位は放射線照射を受けない。

放射線療法の容積に関する一般的傾向を以下で要約する:

陽子線治療を実施する乳房温存放射線療法計画は、統計的に有意な線量の減少が認められるか否かについて評価段階にある。[ 39 ]進行中の複数の研究で、心臓や肺など、他の重要臓器に対する線量を陽子線治療により低減できるかどうかを明らかにするよう模索されている。長期結果の公表が待たれる。

ISRTまたはINRTの治療計画立案

シミュレーション手順中に得られるCTスキャンを用いる放射線療法の計画立案が現代のINRTまたはISRTには必要である。病期分類のための画像検査(CTまたはPET-CT)と計画立案のためのCTデータセットを融合させることで照射野の描写を容易にできる。リスクのある臓器(例、肺)全体を網羅する放射線療法の計画立案のためのスキャンは、正常組織への曝露を正確に算出するために重要である。

放射線療法の計画立案において重要な定義条項には以下のものがある:

  1. 化学療法前または手術前の肉眼的腫瘍体積(GTV):最初に病変のあった部位におけるリンパ節またはリンパ節以外の組織の画像検査の異常。
  2. 化学療法後のGTV:化学療法後も依然として異常が認められる最初に病変のあった部位の画像検査の異常。
  3. 化学療法後の臨床標的体積(CTV):最初にリンパ腫病変のあった異常組織であるが、化学療法によりもたらされた軸径(横径)の減少が考慮される。この描写には、病変が拡がる予想ルートと治療前の画像検査の質を考慮する必要がある。
  4. 体内標的体積(ITV):ITVはCTVを含んでおり、患者における形および動作の変化(例、呼吸)に対応するためにマージンが追加される。
  5. 計画標的体積(PTV):PTVにはITVまたはCTVが含まれており、放射線の毎日の設定における変動に対応されている;一般的に0.5~1cm。
  6. 追加放射線療法:一部のプロトコル、EuroNet-PHL-C1プロトコルなどでは、初期化学療法後の反応が不良および/または巨大残存病変がみられる部位に対して追加の放射線療法(ブースト照射)が実施される。これらの体積は、すべての化学療法が終了した後に決定される。このアプローチはときに、化学療法後、PETでの結合活性が残存する領域を有する患者に対して用いられる。
  7. リスクのある臓器(OAR)の決定および線量の制約:放射線療法後の長期の組織損傷は重要であるため、正常組織への線量は、PTVを適切に治療しながら無理なく達成可能な限り低く抑えられる。特定の臓器の放射線量の耐容性はこうした決定の指針となっており、これらの臓器はリスクのある臓器と考えられる。

予後不良または進行期ホジキンリンパ腫への照射野には変動がみられ、しばしばプロトコルによって異なる。大容積の放射線療法は臓器機能を損ない、再燃した場合には第二選択療法の強度が制限されることがある。しばしば多発性/節外病変を有する中間または進行期疾患の患者に対する現在標準の治療法には、身体の大部分への放射線曝露を制限する化学療法後のISRTが含まれている。[ 14 ][ 40 ]

放射線量

放射線の線量もまた、さまざまに定義され、しばしばプロトコル特異的である。

放射線量に関する一般的な考察には以下のものがある:

技術的考察

ホジキンリンパ腫を治療するための放射線療法の使用に関する技術的考察には以下のものがある:

小児および青年のホジキンリンパ腫におけるLD-ISRTの役割

小児および青年のホジキンリンパ腫ではすべての患者が化学療法を受けるため、化学療法で速やかな早期反応またはCRを達成した患者に対して放射線療法が必要であるかどうかが、大きな注目を集める問題となっている。逆に、LD-ISRTの慎重な使用により、単独の治療として化学療法が用いられた場合でも毒性作用が発生しない閾値以下に化学療法の強度低下または期間短縮が可能であり、したがって全般的な急性および晩期毒性作用を減少させることができる。

小児ホジキンリンパ腫に対する治療アプローチでは、疾患制御を最大化し、放射線療法と化学療法の両方に関連する晩期毒性作用のリスクを最小限に抑えることに焦点を当てるべきである。小児ホジキンリンパ腫における放射線の役割に関して検討すべき要点には以下のものがある:

最後に、化学療法単独 vs 化学療法と放射線療法の併用を比較する試験では、EFSに対する放射線の影響はすべての患者のサブグループで均一であるという本質的な仮定がある。しかしながら、組織学、巨大病変の存在、B症状の存在、またはその他の変数が化学療法後の放射線の効力にどの程度影響するかは不明である。

化学療法

当初のMOPPおよびABVDレジメンに用いられていた薬物はいずれも現代の小児治療レジメンで引き続き用いられている。(シクロホスファミドをメクロレタミンの代わりに用いる)COPPは、ほとんどの最新の試験で好ましいアルキル化剤レジメンとしてほぼ一律にMOPPに取って代わっている。性腺毒性を低下させ、抗腫瘍活性を高める目的でアルキル化剤の有効な代替薬としてエトポシドが治療レジメンに組み入れられている。

諸試験で用いられている多剤併用化学療法レジメンを表5に要約する。

表5.ホジキンリンパ腫の小児および青年に対する化学療法レジメン
レジメン名 薬物 用量 投与経路 投与日
IV = 静脈内投与;PO = 経口投与。
aABVE-PCの修正には、すべての試験でのドキソルビシンの25mg/m2への低下および高リスクホジキンリンパ腫については、1日目および2日目に600mg/m2でのシクロホスファミドの使用が含まれた。
COPP [ 19 ] シクロホスファミド 600mg/m2 IV 1, 8
ビンクリスチン(オンコビン) 1.4 mg/m2 IV 1, 8
プロカルバジン 100 mg/m2 PO 1–15
プレドニゾン 40 mg/m2 PO 1–15
COPDAC[ 19 ] COPPのプロカルバジンの代わりにダカルバジンを使用 250 mg/m2 IV 1–3
OPPA[ 19 ] ビンクリスチン(オンコビン) 1.5 mg/m2 IV 1, 8, 15
プロカルバジン 100 mg/m2 PO 1–15
プレドニゾン 60 mg/m2 PO 1–15
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 40 mg/m2 IV 1, 15
OEPA[ 19 ] ビンクリスチン(オンコビン) 1.5 mg/m2 IV 1, 8, 15
エトポシド 125 mg/m2 IV 3–6
プレドニゾン 60 mg/m2 PO 1–15
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 40 mg/m2 IV 1, 15
ABVD [ 7 ] ドキソルビシン(アドリアマイシン) 25 mg/m2 IV 1, 15
ブレオマイシン 10U/m2 IV 1, 15
ビンブラスチン 6 mg/m2 IV 1, 15
ダカルバジン 375 mg/m2 IV 1, 15
COPP/ABV[ 14 ] シクロホスファミド 600mg/m2 IV 0
ビンクリスチン(オンコビン) 1.4 mg/m2 IV 0
プロカルバジン 100 mg/m2 PO 0–6
プレドニゾン 40 mg/m2 PO 0–13
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 35 mg/m2 IV 7
ブレオマイシン 10U/m2 IV 7
ビンブラスチン 6 mg/m2 IV 7
VAMP[ 46 ] ビンブラスチン 6 mg/m2 IV 1, 15
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 25 mg/m2 IV 1, 15
メトトレキサート 20 mg/m2 IV 1, 15
プレドニゾン 40 mg/m2 PO 1–14
DBVE [ 47 ][ 48 ] ドキソルビシン 25 mg/m2 IV 1, 15
ブレオマイシン 10U/m2 IV 1, 15
ビンクリスチン(オンコビン) 1.5 mg/m2 IV 1, 15
エトポシド 100 mg/m2 IV 1–5
ABVE-PCa[ 18 ] ドキソルビシン (アドリアマイシン) 30 mg/m2 IV 0, 1
ブレオマイシン 10U/m2 IV 0, 7
ビンクリスチン(オンコビン) 1.4 mg/m2 IV 0, 7
エトポシド 75 mg/m2 IV 0–4
プレドニゾン 40 mg/m2 PO 0–9
シクロホスファミド 800 mg/m2 IV 0
BEACOPP [ 49 ] ブレオマイシン 10U/m2 IV 7
エトポシド 200 mg/m2 IV 0–2
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 35 mg/m2 IV 0
シクロホスファミド 1,200 mg/m2 IV 1, 8
ビンクリスチン(オンコビン) 2 mg/m2 IV 7
プレドニゾン 40 mg/m2 PO 0–13
プロカルバジン 100 mg/m2 PO 0–6
CVP [ 50 ] シクロホスファミド 500 mg/m2 IV 1
ビンブラスチン 6 mg/m2 IV 1, 8
プレドニゾロン 40 mg/m2 PO 1–8
AV-PC[ 24 ][ 34 ] ドキソルビシン(アドリアマイシン) 25 mg/m2 IV 1, 2
ビンクリスチン 1.4mg/m2;最大用量2.8mg/m2 IV 1, 8
プレドニゾン 20 mg/m2 PO 1–7
シクロホスファミド 600mg/m2 IV 1, 2

北米の共同グループおよびコンソーシアム試験の結果

一連の北米試験で、反応に基づくリスク調整治療が評価されている。

証拠(反応に基づくリスク調整治療):

  1. Pediatric Oncology Groupでは、予後良好な早期患者に対してはABVE(ドキソルビシン[アドリアマイシン]、ブレオマイシン、ビンクリスチン、エトポシド)[ 48 ]を、予後不良な進行期患者に対しては投与間隔を狭めた(dose-dense)ABVE-PC(プレドニゾン、シクロホスファミド)を21GyのIFRTと併用する反応に基づくおよびリスク調整治療法を特徴とする2試験が組織された。[ 18 ]
  2. 1件の大規模COG研究(COG-59704)では、IIB期、巨大病変を伴うIIIB期、およびIV期ホジキンリンパ腫の小児患者に対して、4サイクルの用量強化BEACOPPレジメン後に、性別に応じた地固め療法を実施する反応で調整した治療が評価された。[ 49 ][証拠レベル:2Dii]速やかな早期反応を示した女児には、追加で4コースのCOPP/ABV(IFRT非併用)が実施された。速やかな早期反応を示した男児は、2サイクルのABVDに続いてIFRTを受けた。早期反応が緩徐であった患者は追加で4コースのBEACOPPとIFRTを受けた。女児の治療からのIFRTの除外は、乳がんのリスクを低下させるためであった。この試験から得られた重要な知見には以下のものがある:[ 49 ]

    しかしながら、治療中の感染性合併症および不妊症と二次新生物の長期リスクは、特に新しく安全な戦略に鑑みて最適な治療としてのこのアプローチをゆるがせる。

  3. Stanford, St. Jude Children's Research Hospital, and Boston Consortiumにより、過去20年間にわたって一連のリスク調整試験が実施された。得られた重要な知見には以下のものがある:
  4. COGのAHOD0031(NCT00025259)研究には、ランダム化比較試験の患者1,712人が登録され、小児中リスクホジキンリンパ腫における化学療法への早期反応がその後の治療の調整時に果たす役割が評価された。中リスクホジキンリンパ腫は、Ann Arbor病期分類で巨大病変を伴うまたは伴わないIB期、IAE期、IIB期、IIAE期、IIIA期、IVA期および巨大病変を伴うIA期またはIIA期と定義された。すべての患者が2サイクルのドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、エトポシド、シクロホスファミド、およびプレドニゾン(ABVE-PC)を受けた後、反応が評価された。[ 17 ]
    1. 速やかな早期反応(2サイクル後のCT画像検査で定義)を示した患者は、追加で2サイクルのABVE-PCを受けた後、CRが評価された。
    2. 早期反応が緩徐であった患者は、2サイクルのデキサメタゾン、エトポシド、シスプラチン、およびシタラビン(DECA)を併用するまたは併用しない追加で2サイクルのABVE-PCを受ける群にランダムに割り付けられた。早期反応が緩徐であった患者はすべて、IFRTを受けるように割り付けられた。

    この試験から得られた重要な4年OS率およびEFS率の結果には以下のものがある:

    AHOD0031(NCT00025259)研究に登録中に再燃した患者における治療失敗のパターンを分析したところ、最初の再燃は以前の照射野内および最初の病変部位(巨大病変部位と非巨大病変部位の両方を含む)内の発生が多いことが実証された。[ 55 ]

  5. COGAHOD0431(NCT00302003)研究では、I期およびIIA期の巨大腫瘤が認められない病変を有する小児および青年に対して反応に応じた治療戦略が用いられた。3サイクルのドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびシクロホスファミド(AV-PC)化学療法後に18F-FDG PETの反応で化学療法感受性が評価された。化学療法後に完全寛解を達成できなかった患者に対してのみ、LD-IFRT(21Gy)が実施された。プロトコルにはまた、化学療法単独治療後の低リスクの再燃(再燃までの期間に関係なくI/II期の巨大腫瘤が認められない病変と定義された)に対して標準化された救助レジメン(ビノレルビンおよびイホスファミド + デキサメタゾン、エトポシド、シスプラチン、およびシタラビン)も組み込まれていた。[ 34 ]

ドイツの多施設試験の結果

過去30年間、ドイツの研究者らは、ビンクリスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、およびドキソルビシン(OPPA)/COPP多剤併用化学療法とIFRTを特徴とする性別に基づく治療を評価する一連のリスク調整試験を実施している。

これらの試験から得られた重要な知見には以下のものがある:

  1. MOPP併用におけるメクロレタミンからシクロホスファミドへの切り換えにより、二次性骨髄異形成/白血病のリスクが低下する。[ 9 ]
  2. OPPA併用からのプロカルバジンの省略およびCOPP併用におけるプロカルバジンからメトトレキサートへの切り換え(OPA/COMP)により、実質的に不良なEFSがもたらされる。[ 56 ]
  3. 男児ではOPPA併用におけるプロカルバジンからエトポシドへの切り換え(OEPA)は、OPPAで治療される女児のEFSと同等のEFSをもたらし、ホルモンパラメータと相関していることから、性腺毒性のリスク低下が示唆されている。[ 57 ]
  4. リスクおよび性別に基づくOEPAまたはOPPA/COPP化学療法に対して完全奏効(臨床検査および解剖学的画像検査を用いて以前に病変が認められたすべての領域における完全解消またはごくわずかな残存と定義された)を示す患者における放射線療法の省略は、中リスクおよび高リスク患者では照射を受けた患者よりもEFSが有意に低くなる(79% vs 91%)が、予後良好群に割り付けられた集団では照射を受けなかった患者と受けた患者で差は認められない。[ 21 ]
  5. 中リスクおよび高リスク患者でIFRTと併用する場合、男児におけるプロカルバジンからダカルバジンへの切り換え(OEPA-COPDAC)により、女児における標準のOPPA-COPPと同等の結果が得られる。[ 19 ][証拠レベル:2A]

ホジキンリンパ腫を新たに診断された小児および青年患者に対して受け入れられているリスク調整治療戦略

小児ホジキンリンパ腫に対する現代の試験はリスク調整および反応に基づく治療アプローチが用いられており、病期、転移を来したリンパ節領域の数、腫瘍の大きさ、B症状の存在、機能的画像法で決定される化学療法への早期反応など、疾患に関係した因子に基づいて化学療法の期間と強度および放射線の線量が漸増される。また治療計画の立案においては、年齢および性別に関係した脆弱性も考慮される。

古典的ホジキンリンパ腫の低リスク病態

表6に低リスクホジキンリンパ腫患者に用いられる治療アプローチの結果を要約している。

表6.低リスクホジキンリンパ腫を有する患者に対する治療アプローチ
化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
CS = 臨床病期;IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;No. = 数。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫患者が含まれた。
c巨大な縦隔リンパ節腫大(立位での背腹方向の胸部X線写真上で測定される胸腔内比率で3分の1以上と定義される)、末梢リンパ節腫大(6cm以上と定義される)、またはB症状を認めない。
d次の1つ以上を有するものとして定義される有害な特徴を認めない:肺門リンパ節腫大、5つ以上のリンパ節領域への転移;直径が胸郭横径の3分の1以上の縦隔腫瘍、および直径が10cmを超える1つのリンパ節またはリンパ節の集合。
eas-treated解析で得られた結果。
VAMP(4)b[ 46 ] IFRT(15-25.5) CS I/IIc 110 89% (10) 96% (10)
VAMP(4)b[ 54 ] IFRT(25.5) CS I/IIc 41 88% (5) 100% (5)
なし 47 89% (5)
COPP/ABV(4)[ 14 ][ 20 ] IFRT(21) CS IA/B、IIAd 94 100% (10)e 97% (10)e
なし 113 89% (10)e 96% (10)e
OEPA/OPPA(2)[ 21 ] IFRT(20-35) I、IIA 281 94% (5) 該当せず
なし 113 97% (5)
ABVD[ 58 ] IFRT(21-35) I-IV 209 85% (5) 97% (5)
ABVE(2-4)b[ 48 ] IFRT(25.5) IA、IIA、IIIA1、巨大病変を伴わない 51 91% (6) 98% (6)
AV-PC[ 34 ] なし IA、IIA、巨大病変を伴わない 278 79.9% (4) 99.6% (4)
反応に基づくIFRT(21)

古典的ホジキンリンパ腫の中リスク病態

表7に中リスクホジキンリンパ腫患者に用いられる治療アプローチの結果を要約している。

表7.中リスクホジキンリンパ腫を有する患者に対する治療アプローチ
化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
CR = 完全奏効;CS = 臨床病期、E = リンパ節外;IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;RER = 速やかな早期反応;SER = 緩徐な早期反応。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b次の1つ以上を有するものとして定義される有害な特徴を認める:肺門リンパ節腫大、5つ以上のリンパ節領域への転移;直径が胸郭横径の3分の1以上の縦隔腫瘍、および直径が10cmを超える1つのリンパ節またはリンパ節の集合。
cas-treated解析で得られた結果。
COPP/ABV(6)[ 20 ] IFRT(21) CS I/IIb、CS IIB、CS III 103 84% (10)c 100% (3)
なし 122 78% (10)c
OEPA/OPPA(2) + COPP(2)[ 21 ] IFRT(20-35) IIEA、IIB、IIIA 212 92% (5) 該当せず
OEPA/OPPA(2) + COPDAC(2)[ 19 ] IFRT(20-35) IE、IIB、IIEA、IIIA 139 88.3% (5) 98.5% (5)
ABVE-PC(3-5)[ 18 ] IFRT(21) IIA/IIIA、巨大病変を伴う場合 53 84% (5) 95% (5)
ABVE-PC:RER/CR[ 17 ] IFRT(21) IB、IAE、IIB、IIAE、IIA、IVA、IA、IIA + 巨大病変 380 87.9% (4) 98.8% (4)
ABVE-PC:RER/CR[ 17 ] なし IB、IAE、IIB、IIAE、IIA、IVA、IA、IIA + 巨大病変 382 84.3% (4) 98.8% (4)
ABVE-PC:SER:+ DECA[ 17 ] IFRT(21) IB、IAE、IIB、IIAE、IIA、IVA、IA、IIA + 巨大病変 153 79.3% (4) 96.5% (4)
ABVE-PC:SER:- DECA[ 17 ] IFRT(21)   151 75.2% (4) 94.3% (4)

古典的ホジキンリンパ腫の高リスク病態

表8に高リスクホジキンリンパ腫患者に用いられる治療アプローチの結果を要約している。

表8.高リスクホジキンリンパ腫を有する患者に対する治療アプローチ
化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
E = リンパ節外;IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;No. = 数;RER = 速やかな早期反応;SER = 緩徐な早期反応。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b結果にはすべての治療層が含まれる。
OEPA/OPPA(2) + COPP(4)[ 21 ] IFRT(20-35) IIEB、IIIEA/B、IIIB、IVA/B 265 91% (5) 該当せず
OEPA/OPPA(2) + COPDAC(4)[ 19 ] IFRT(20-35) IIEB、IIIEA/B、IIIB、IVA/B 239 86.9% (5) 94.9% (5)
ABVE-PC(3-5)[ 18 ] IFRT(21) IIB、IIIB、IV 163 85% (5) 95% (5)
BEACOPP(4);COPP/ABV(4)(RER;女児)[ 49 ] なし IIB、IIIB、IV 38 94% (5)b 97% (5)b
BEACOPP(4);ABVD(2)(RER;男児)[ 49 ] IFRT(21) IIB、IIIB、IV 34
BEACOPP(8)(SER)[ 49 ] IFRT(21) IIB、IIIB、IV 25

臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者では、化学療法および/または放射線療法の併用療法の使用により、優れた長期無増悪生存およびOSが達成可能である。[ 24 ][ 59 ][ 60 ]晩期再発が報告されており、典型的には再治療に反応を示す。この組織学的サブタイプの患者で観察された死亡は、細胞毒性治療による合併症に関連する頻度が高いことから、用量依存性毒性が確認されている薬剤への曝露を制限するために、リスクに応じた治療割り付けが特に重要である。[ 59 ][ 60 ]

表9に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に用いられる治療アプローチの結果を要約しているが、その一部は、完全切除した病変に対する手術単独およびLD-IFRTを併用または非併用のサイクルを制限した化学療法を示している。このサブタイプは比較的まれなため、コホート数が少なく、非ランダム化治療割り付けのため、ほとんどの試験が制限される。

COGの単一群試験の結果から、予後良好なIA期またはIIA期ホジキンリンパ腫の小児に対して、外科的切除後の観察と限定的な化学療法による治療戦略を支持するデータが得られている。単一のリンパ節病変の外科的切除単独(n = 52)、3サイクルのドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、およびシクロホスファミド(AV-PC)化学療法に対してCRが得られた後の化学療法単独(n = 115)、またはAV-PC化学療法に対して完全奏効が得られなかった後の化学療法とLD-IFRT(21Gy)併用(n = 11)で治療された患者178人では、5年EFS率が85.5%で、OSが100%であった。全切除後に観察された患者の5年EFS率は77%で、AV-PC化学療法で治療された患者では88.8%であった。[ 24 ][証拠レベル:1iiDi]レトロスペクティブ・ケースシリーズにより、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の成人においてリツキシマブ単独[ 61 ]またはシクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾンとの併用(R-CHOP)[ 62 ]での反応が報告されている;しかしながら、小児でのデータは報告されていない。

表9.結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫患者に対する治療アプローチ
化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;No. = 数。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b治療に対する反応を基にした放射線療法または非放射線療法への割り付け。
c臨床反応を基にした割り付け。
d単一リンパ節が外科的に切除された。
eすべてがリンパ節転移で外科的に切除された。
COPP/ABV(4)b[ 24 ] なし 52 96% (5) 100% (5)
IFRT(21) 29 100% (5)
CVP(3)[ 50 ] なし 55 74% (5) 100% (5)
DBVE(2-4)c [ 48 ] なし 26 94% (8) 100% (8)
IFRT(25.5)
VAMP(4)c [ 54 ] なし 26 89.4% (5) 該当せず
IFRT(25) 6 85.7% (5) 該当せず
VAMP(4)[ 46 ] IFRT(15-25.5) 33 100% (10) 100% (10)
なしd[ 24 ] なしd 52 77% (5) 100% (5)
AV-PC[ 24 ] なし 124 85.5% (5) 100% (5)
IFRT(21) 11
なしe[ 25 ] なし 51 67% (2) 100% (2)

青年および若年成人におけるホジキンリンパ腫の治療

ホジキンリンパ腫の青年および若年成人に対して用いられる治療アプローチは、地域の紹介方式と小児がん施設における年齢制限によって異なる場合があり、最適なアプローチについては議論の余地がある。

中リスクまたは高リスク疾患の患者の場合、成人の腫瘍内科で実施される標準治療は一般的に少なくとも6サイクルのABVD化学療法による、累積300mg/m2のアントラサイクリン系薬物の投与である。[ 63 ][ 64 ](詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)小児がん生存者を対象とした晩期の健康上のアウトカムに関する研究では、累積250mg/m2~300mg/m2のアントラサイクリンへの曝露後は、アントラサイクリンによる心筋症のリスクが指数関数的に増加することが示されている。[ 65 ][ 66 ]その後に実施される縦隔照射は、さまざまな遅発性心イベントのリスクをさらに増大させる場合がある。[ 65 ][ 66 ][ 67 ]疾患制御を最適化し、心機能と性腺機能の両方を維持するために利用される低リスク疾患に対する小児向けレジメンは、ほとんどの場合、限定されたサイクルのABVDの派生的な併用療法となる一方で、中リスクおよび高リスクの疾患の場合はアントラサイクリンを含むレジメンにアルキル化剤とエトポシドが組み込まれる。

小児 vs 成人のレジメンで治療された青年または若年成人における効力または毒性に関するプロスペクティブ研究は報告されていない;しかしながら、一部で二次解析が実施されている。[ 68 ]

  1. 1件のレトロスペクティブ・レビューにより、Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)試験、E2496(NCT00003389)またはStanford V vs COG試験、AHOD0031(NCT00025259)で治療された17~22歳の患者の治療成績が示された。[ 69 ][証拠レベル:3iiiDiii]
  2. 小児 vs 成人の試験で治療された青年および若年成人間の治療成績における差について検討した包括的レビューが公表された。[ 70 ]

ホジキンリンパ腫の青年および若年成人に対する最適なアプローチは、重大であるが研究が進んでいない変数によって複雑になる。ホジキンリンパ腫の青年および若年成人における腫瘍の生物学、疾患制御、支持療法の必要性、長期の毒性作用などの因子は依然として、研究が不十分なままである。

青年および若年成人のホジキンリンパ腫患者は、臨床試験への参加を考慮すべきである。進行中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手できる。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Donaldson SS, Kaplan HS: Complications of treatment of Hodgkin's disease in children. Cancer Treat Rep 66 (4): 977-89, 1982.[PUBMED Abstract]
  2. Donaldson SS, Link MP: Combined modality treatment with low-dose radiation and MOPP chemotherapy for children with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 5 (5): 742-9, 1987.[PUBMED Abstract]
  3. Jenkin D, Chan H, Freedman M, et al.: Hodgkin's disease in children: treatment results with MOPP and low-dose, extended-field irradiation. Cancer Treat Rep 66 (4): 949-59, 1982.[PUBMED Abstract]
  4. Bhatia S, Robison LL, Oberlin O, et al.: Breast cancer and other second neoplasms after childhood Hodgkin's disease. N Engl J Med 334 (12): 745-51, 1996.[PUBMED Abstract]
  5. Hancock SL, Donaldson SS, Hoppe RT: Cardiac disease following treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents. J Clin Oncol 11 (7): 1208-15, 1993.[PUBMED Abstract]
  6. Devita VT, Serpick AA, Carbone PP: Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease. Ann Intern Med 73 (6): 881-95, 1970.[PUBMED Abstract]
  7. Bonadonna G, Santoro A: ABVD chemotherapy in the treatment of Hodgkin's disease. Cancer Treat Rev 9 (1): 21-35, 1982.[PUBMED Abstract]
  8. Ortin TT, Shostak CA, Donaldson SS: Gonadal status and reproductive function following treatment for Hodgkin's disease in childhood: the Stanford experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 873-80, 1990.[PUBMED Abstract]
  9. Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, et al.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin's disease. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Group. J Clin Oncol 15 (6): 2247-53, 1997.[PUBMED Abstract]
  10. Mefferd JM, Donaldson SS, Link MP: Pediatric Hodgkin's disease: pulmonary, cardiac, and thyroid function following combined modality therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 16 (3): 679-85, 1989.[PUBMED Abstract]
  11. Fryer CJ, Hutchinson RJ, Krailo M, et al.: Efficacy and toxicity of 12 courses of ABVD chemotherapy followed by low-dose regional radiation in advanced Hodgkin's disease in children: a report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1971-80, 1990.[PUBMED Abstract]
  12. Weiner MA, Leventhal BG, Marcus R, et al.: Intensive chemotherapy and low-dose radiotherapy for the treatment of advanced-stage Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (9): 1591-8, 1991.[PUBMED Abstract]
  13. Chow LM, Nathan PC, Hodgson DC, et al.: Survival and late effects in children with Hodgkin's lymphoma treated with MOPP/ABV and low-dose, extended-field irradiation. J Clin Oncol 24 (36): 5735-41, 2006.[PUBMED Abstract]
  14. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al.: Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20 (18): 3765-71, 2002.[PUBMED Abstract]
  15. Gerres L, Brämswig JH, Schlegel W, et al.: The effects of etoposide on testicular function in boys treated for Hodgkin's disease. Cancer 83 (10): 2217-22, 1998.[PUBMED Abstract]
  16. Smith MA, Rubinstein L, Anderson JR, et al.: Secondary leukemia or myelodysplastic syndrome after treatment with epipodophyllotoxins. J Clin Oncol 17 (2): 569-77, 1999.[PUBMED Abstract]
  17. Friedman DL, Chen L, Wolden S, et al.: Dose-intensive response-based chemotherapy and radiation therapy for children and adolescents with newly diagnosed intermediate-risk hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group Study AHOD0031. J Clin Oncol 32 (32): 3651-8, 2014.[PUBMED Abstract]
  18. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 114 (10): 2051-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  19. Mauz-Körholz C, Hasenclever D, Dörffel W, et al.: Procarbazine-free OEPA-COPDAC chemotherapy in boys and standard OPPA-COPP in girls have comparable effectiveness in pediatric Hodgkin's lymphoma: the GPOH-HD-2002 study. J Clin Oncol 28 (23): 3680-6, 2010.[PUBMED Abstract]
  20. Wolden SL, Chen L, Kelly KM, et al.: Long-term results of CCG 5942: a randomized comparison of chemotherapy with and without radiotherapy for children with Hodgkin's lymphoma--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (26): 3174-80, 2012.[PUBMED Abstract]
  21. Dörffel W, Lüders H, Rühl U, et al.: Preliminary results of the multicenter trial GPOH-HD 95 for the treatment of Hodgkin's disease in children and adolescents: analysis and outlook. Klin Padiatr 215 (3): 139-45, 2003 May-Jun.[PUBMED Abstract]
  22. Kelly KM: Management of children with high-risk Hodgkin lymphoma. Br J Haematol 157 (1): 3-13, 2012.[PUBMED Abstract]
  23. McCarten KM, Metzger ML, Drachtman RA, et al.: Significance of pleural effusion at diagnosis in pediatric Hodgkin lymphoma: a report from Children's Oncology Group protocol AHOD0031. Pediatr Radiol 48 (12): 1736-1744, 2018.[PUBMED Abstract]
  24. Appel BE, Chen L, Buxton AB, et al.: Minimal Treatment of Low-Risk, Pediatric Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 34 (20): 2372-9, 2016.[PUBMED Abstract]
  25. Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, et al.: Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 110 (1): 179-85, 2007.[PUBMED Abstract]
  26. Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al.: Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 117 (6): 1806-16, 2011.[PUBMED Abstract]
  27. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003.[PUBMED Abstract]
  28. Shankar A, Daw S: Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents--a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options. Br J Haematol 159 (3): 288-98, 2012.[PUBMED Abstract]
  29. Shankar AG, Roques G, Kirkwood AA, et al.: Advanced stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents: clinical characteristics and treatment outcome - a report from the SFCE & CCLG groups. Br J Haematol 177 (1): 106-115, 2017.[PUBMED Abstract]
  30. Marks LJ, Pei Q, Bush R, et al.: Outcomes in intermediate-risk pediatric lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 65 (12): e27375, 2018.[PUBMED Abstract]
  31. Nogová L, Reineke T, Brillant C, et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 26 (3): 434-9, 2008.[PUBMED Abstract]
  32. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999.[PUBMED Abstract]
  33. Sandoval C, Venkateswaran L, Billups C, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin disease in children. J Pediatr Hematol Oncol 24 (4): 269-73, 2002.[PUBMED Abstract]
  34. Keller FG, Castellino SM, Chen L, et al.: Results of the AHOD0431 trial of response adapted therapy and a salvage strategy for limited stage, classical Hodgkin lymphoma: A report from the Children's Oncology Group. Cancer 124 (15): 3210-3219, 2018.[PUBMED Abstract]
  35. Hodgson DC, Dieckmann K, Terezakis S, et al.: Implementation of contemporary radiation therapy planning concepts for pediatric Hodgkin lymphoma: Guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Pract Radiat Oncol 5 (2): 85-92, 2015 Mar-Apr.[PUBMED Abstract]
  36. Girinsky T, van der Maazen R, Specht L, et al.: Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol 79 (3): 270-7, 2006.[PUBMED Abstract]
  37. Campbell BA, Voss N, Pickles T, et al.: Involved-nodal radiation therapy as a component of combination therapy for limited-stage Hodgkin's lymphoma: a question of field size. J Clin Oncol 26 (32): 5170-4, 2008.[PUBMED Abstract]
  38. Maraldo MV, Aznar MC, Vogelius IR, et al.: Involved node radiation therapy: an effective alternative in early-stage hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 85 (4): 1057-65, 2013.[PUBMED Abstract]
  39. Andolino DL, Hoene T, Xiao L, et al.: Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin's lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (4): e667-71, 2011.[PUBMED Abstract]
  40. Rühl U, Albrecht M, Dieckmann K, et al.: Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1209-18, 2001.[PUBMED Abstract]
  41. Hoppe BS, Flampouri S, Su Z, et al.: Effective dose reduction to cardiac structures using protons compared with 3DCRT and IMRT in mediastinal Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 84 (2): 449-55, 2012.[PUBMED Abstract]
  42. Charpentier AM, Friedman DL, Wolden S, et al.: Predictive Factor Analysis of Response-Adapted Radiation Therapy for Chemotherapy-Sensitive Pediatric Hodgkin Lymphoma: Analysis of the Children's Oncology Group AHOD 0031 Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 96 (5): 943-950, 2016.[PUBMED Abstract]
  43. Yeh JM, Diller L: Pediatric Hodgkin lymphoma: trade-offs between short- and long-term mortality risks. Blood 120 (11): 2195-202, 2012.[PUBMED Abstract]
  44. Biswas T, Culakova E, Friedberg JW, et al.: Involved field radiation therapy following high dose chemotherapy and autologous stem cell transplant benefits local control and survival in refractory or recurrent Hodgkin lymphoma. Radiother Oncol 103 (3): 367-72, 2012.[PUBMED Abstract]
  45. Zhou R, Ng A, Constine LS, et al.: A Comparative Evaluation of Normal Tissue Doses for Patients Receiving Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma on the Childhood Cancer Survivor Study and Recent Children's Oncology Group Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 95 (2): 707-11, 2016.[PUBMED Abstract]
  46. Donaldson SS, Link MP, Weinstein HJ, et al.: Final results of a prospective clinical trial with VAMP and low-dose involved-field radiation for children with low-risk Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (3): 332-7, 2007.[PUBMED Abstract]
  47. Tebbi CK, Mendenhall N, London WB, et al.: Treatment of stage I, IIA, IIIA1 pediatric Hodgkin disease with doxorubicin, bleomycin, vincristine and etoposide (DBVE) and radiation: a Pediatric Oncology Group (POG) study. Pediatr Blood Cancer 46 (2): 198-202, 2006.[PUBMED Abstract]
  48. Tebbi CK, Mendenhall NP, London WB, et al.: Response-dependent and reduced treatment in lower risk Hodgkin lymphoma in children and adolescents, results of P9426: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1259-65, 2012.[PUBMED Abstract]
  49. Kelly KM, Sposto R, Hutchinson R, et al.: BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high-risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group. Blood 117 (9): 2596-603, 2011.[PUBMED Abstract]
  50. Shankar A, Hall GW, Gorde-Grosjean S, et al.: Treatment outcome after low intensity chemotherapy [CVP]in children and adolescents with early stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma - an Anglo-French collaborative report. Eur J Cancer 48 (11): 1700-6, 2012.[PUBMED Abstract]
  51. Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al.: Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (5): 493-500, 2007.[PUBMED Abstract]
  52. Friedmann AM, Hudson MM, Weinstein HJ, et al.: Treatment of unfavorable childhood Hodgkin's disease with VEPA and low-dose, involved-field radiation. J Clin Oncol 20 (14): 3088-94, 2002.[PUBMED Abstract]
  53. Hudson MM, Krasin M, Link MP, et al.: Risk-adapted, combined-modality therapy with VAMP/COP and response-based, involved-field radiation for unfavorable pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 22 (22): 4541-50, 2004.[PUBMED Abstract]
  54. Metzger ML, Weinstein HJ, Hudson MM, et al.: Association between radiotherapy vs no radiotherapy based on early response to VAMP chemotherapy and survival among children with favorable-risk Hodgkin lymphoma. JAMA 307 (24): 2609-16, 2012.[PUBMED Abstract]
  55. Dharmarajan KV, Friedman DL, Schwartz CL, et al.: Patterns of relapse from a phase 3 Study of response-based therapy for intermediate-risk Hodgkin lymphoma (AHOD0031): a report from the Children's Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 92 (1): 60-6, 2015.[PUBMED Abstract]
  56. Schellong G: The balance between cure and late effects in childhood Hodgkin's lymphoma: the experience of the German-Austrian Study-Group since 1978. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. Ann Oncol 7 (Suppl 4): 67-72, 1996.[PUBMED Abstract]
  57. Schellong G, Pötter R, Brämswig J, et al.: High cure rates and reduced long-term toxicity in pediatric Hodgkin's disease: the German-Austrian multicenter trial DAL-HD-90. The German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Study Group. J Clin Oncol 17 (12): 3736-44, 1999.[PUBMED Abstract]
  58. Marr KC, Connors JM, Savage KJ, et al.: ABVD chemotherapy with reduced radiation therapy rates in children, adolescents and young adults with all stages of Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 28 (4): 849-854, 2017.[PUBMED Abstract]
  59. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010.[PUBMED Abstract]
  60. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma--clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol 21 (10): 2061-8, 2010.[PUBMED Abstract]
  61. Eichenauer DA, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Long-Term Course of Patients With Stage IA Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma: A Report From the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 33 (26): 2857-62, 2015.[PUBMED Abstract]
  62. Fanale MA, Cheah CY, Rich A, et al.: Encouraging activity for R-CHOP in advanced stage nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Blood 130 (4): 472-477, 2017.[PUBMED Abstract]
  63. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011.[PUBMED Abstract]
  64. Chisesi T, Bellei M, Luminari S, et al.: Long-term follow-up analysis of HD9601 trial comparing ABVD versus Stanford V versus MOPP/EBV/CAD in patients with newly diagnosed advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a study from the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 29 (32): 4227-33, 2011.[PUBMED Abstract]
  65. van der Pal HJ, van Dalen EC, van Delden E, et al.: High risk of symptomatic cardiac events in childhood cancer survivors. J Clin Oncol 30 (13): 1429-37, 2012.[PUBMED Abstract]
  66. Blanco JG, Sun CL, Landier W, et al.: Anthracycline-related cardiomyopathy after childhood cancer: role of polymorphisms in carbonyl reductase genes--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (13): 1415-21, 2012.[PUBMED Abstract]
  67. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T, et al.: Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 339: b4606, 2009.[PUBMED Abstract]
  68. Kahn JM, Kelly KM: Adolescent and young adult Hodgkin lymphoma: Raising the bar through collaborative science and multidisciplinary care. Pediatr Blood Cancer 65 (7): e27033, 2018.[PUBMED Abstract]
  69. Henderson TO, Parsons SK, Wroblewski KE, et al.: Outcomes in adolescents and young adults with Hodgkin lymphoma treated on US cooperative group protocols: An adult intergroup (E2496) and Children's Oncology Group (COG AHOD0031) comparative analysis. Cancer 124 (1): 136-144, 2018.[PUBMED Abstract]
  70. Flerlage JE, Metzger ML, Bhakta N: The management of Hodgkin lymphoma in adolescents and young adults: burden of disease or burden of choice? Blood 132 (4): 376-384, 2018.[PUBMED Abstract]
小児および青年における原発難治性または再発ホジキンリンパ腫の治療

ホジキンリンパ腫の小児および青年では最先端の治療に対する反応がきわめて優れているため、第二選択(救助)療法を評価する機会は限られている。初回治療に失敗する患者数が少ないため、この患者集団に対して統一された第二選択治療戦略は存在しない。

再燃後の不良な予後因子には以下のものがある:[ 1 ][証拠レベル:3iiA]

最初の治療が少ないサイクルのリスク調整治療または化学療法単独および/または低線量の浸潤領域への放射線療法(LD-IRFT)による地固め療法で、疾患再発が限局性の予後良好な(治療完了後12ヵ月以上経過してからの再燃)小児は、強度を高めた従来の化学療法による治療後に長期生存を達成する可能性が高い。[ 5 ][ 6 ]

難治性または再発ホジキンリンパ腫の小児および青年に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法および標的療法
  2. チェックポイント阻害薬療法
  3. 化学療法とその後の自家造血細胞移植(HCT)
  4. 化学療法とその後の同種HCT
  5. 病巣とその周辺部への放射線療法(ISRT)

化学療法および標的療法

化学療法は推奨される第二選択療法であり、初回治療、進行/再燃時の疾患の特徴、第二選択療法への反応によって、選択される特異的薬物、用量強度、サイクル数が決定される。

難治性または再発小児ホジキンリンパ腫の治療において単独または併用レジメンで用いられる薬物には以下のものがある:

チェックポイント阻害薬療法

プログラム死-1(PD-1)とそのリガンドとの相互作用を阻害する治療は、ホジキンリンパ腫の成人において高いレベルの活性を示している。

証拠(ニボルマブ):

  1. 抗PD-1抗体のニボルマブは再燃したホジキンリンパ腫成人患者23人中20人(87%)において客観的奏効をもたらした。[ 22 ]
  2. ニボルマブは、自家HCTおよびブレンツキシマブ ベドチンまたは自家HCTを含む第三選択以上の全身療法後に再燃または進行した古典的ホジキンリンパ腫の成人患者においてFDAの承認を受けた。[ 22 ][ 23 ]

証拠(ペムブロリズマブ):

  1. 抗PD-1抗体のペムブロリズマブは、既に強力な治療を受けておりブレンツキシマブ ベドチン投与後に再燃したホジキンリンパ腫成人患者31人において65%の客観的奏効率をもたらした。[ 24 ](詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約の再発成人古典的ホジキンリンパ腫の治療のセクションを参照のこと。)
  2. ペムブロリズマブによる治療を受けた難治性/再燃古典的ホジキンリンパ腫の成人患者(年齢中央値、35歳;範囲、18~76歳)210人を対象とした第II相研究では、全奏効率が69%(95%CI、62.3%–75.2%)、完全寛解率が22.4%(95%CI、6.9%–28.6%)と報告された。[ 25 ][証拠レベル:3iiiDiv]

ペムブロリズマブは、3ライン以上の治療後の難治性または再燃の症例に対してFDAにより使用が承認されている。

ホジキンリンパ腫の小児患者においてブレンツキシマブ ベドチンおよびニボルマブと化学療法を併用した場合および/または比較した場合の毒性作用と効力を判定するための試験が進行中である。

化学療法とその後の自家造血細胞移植(HCT)

自家HCTを併用する骨髄除去的化学療法は、治療中に難治性疾患を示すか、治療完了後1年以内に再燃した患者に対して推奨されるアプローチである。[ 7 ][ 26 ][ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ][ 31 ][ 32 ][ 33 ][ 34 ][証拠レベル:3iiA];[ 35 ][証拠レベル:3iiiA]さらに、このアプローチは、治療終了の1年後に広範囲にわたる再発が生じた患者や、強力な(アルキル化剤およびアントラサイクリン系の)多剤化学療法と放射線療法による初回治療後に再発した患者にも推奨される。

自家HCT後の治療成績に関する有害な予後的特徴には、再燃時の節外病変、移植時の巨大な縦隔腫瘤、再燃時の進行病期、原発難治性病態、化学療法への不良な反応、および自家HCT前のポジトロン放射断層撮影スキャン陽性が含まれる。[ 1 ][ 37 ][ 38 ][ 39 ][ 44 ][ 45 ]

(移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の自家HCTのセクションを参照のこと。)

化学療法とその後の同種HCT

自家HCT後に治療失敗となる患者や化学療法抵抗性疾患の患者には、同種HCTが用いられ有望な結果が得られている。[ 11 ][ 36 ][ 46 ][ 47 ][ 48 ]毒性の低い免疫抑制を引き起こすために典型的にフルダラビンまたは低線量の全身照射を用いる用量強度の低い同種移植の研究では、TRMの割合が受け入れられるものであることが実証されている。[ 49 ][ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ]

(移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の同種HCTのセクションを参照のこと。)

病巣とその周辺部への放射線療法(ISRT)

再発病変部位に対するISRTは、これらの部位に以前に放射線が照射されていない場合に局所制御を増強することがある。ISRTは一般に、高用量化学療法および幹細胞救助後に実施される。[ 54 ]救助療法に反応しない患者には、HCT前にISRTを検討することが適切であろう。[ 55 ]

原発難治性ホジキンリンパ腫に対する奏効率

原発難治性ホジキンリンパ腫患者の救助率は、たとえ自家HCTと放射線療法を実施した場合でも不良である。しかしながら、強化療法とその後のHCT地固め療法により、一部の研究で長期生存が達成されたことが報告されている。

証拠(原発難治性ホジキンリンパ腫の治療に対する反応):

  1. 1件の大規模シリーズでは、原発難治性ホジキンリンパ腫に対して積極的な第二選択治療(大量化学放射線療法)と自家HCTを実施することにより、49%の5年OS率が達成された。[ 56 ]
  2. Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie(GPOH)研究では、原発難治性ホジキンリンパ腫患者(治療中の疾患進行または治療終了後3ヵ月以内の再燃)の10年イベントフリー生存(EFS)率およびOS率は、それぞれ41%と51%であった。[ 3 ]
  3. GPOH研究に参加した患者と同じ型の53人の青年患者を対象にした研究では、EFSおよびOSに関して同等の結果が得られている。[ 57 ]標準用量の第二選択化学療法に対する化学療法感受性はより良好な生存率(66%のOS)を予測し、化学療法に対して難治性のままであった腫瘍は経過が不良であった(17%のOS)。[ 58 ]
  4. 別のグループの報告によると、化学療法感受性を示した患者のHCT後のPFSは80%であったのに対し、疾患が化学療法抵抗性を示した患者では0%であった。[ 34 ]

自家HCTによる初期治療後の2度目の再燃

1件の第II相研究において、自家HCT後に再燃したか難治性の疾患を有する患者(年齢中央値、26.5歳)がブレンツキシマブ ベドチンを投与されたところ、客観的奏効率は73%および完全寛解率は34%であった。完全寛解を達成した患者(n = 34)の3年PFS率は58%および3年OS率は73%で、寛解期に同種SCTに進んだ患者は34人中6人のみであった。[ 18 ][証拠レベル:2A]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:

  1. ホジキンリンパ腫の小児において研究されている抗PD-1抗体としては、ニボルマブ(ADVL1412[NCT02304458])およびペムブロリズマブ(NCT02332668)がある。抗PD-L1抗体のアテゾリズマブもまた、ホジキンリンパ腫の小児において研究されている(NCT02541604)。1件の国際第II相試験(CheckMate 755[NCT02927769])では、ホジキンリンパ腫の小児におけるブレンツキシマブ ベドチンと併用するニボルマブが研究されている。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Metzger ML, Hudson MM, Krasin MJ, et al.: Initial response to salvage therapy determines prognosis in relapsed pediatric Hodgkin lymphoma patients. Cancer 116 (18): 4376-84, 2010.[PUBMED Abstract]
  2. Moskowitz CH, Nimer SD, Zelenetz AD, et al.: A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood 97 (3): 616-23, 2001.[PUBMED Abstract]
  3. Schellong G, Dörffel W, Claviez A, et al.: Salvage therapy of progressive and recurrent Hodgkin's disease: results from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH-HD study group. J Clin Oncol 23 (25): 6181-9, 2005.[PUBMED Abstract]
  4. Gorde-Grosjean S, Oberlin O, Leblanc T, et al.: Outcome of children and adolescents with recurrent/refractory classical Hodgkin lymphoma, a study from the Société Française de Lutte contre le Cancer des Enfants et des Adolescents (SFCE). Br J Haematol 158 (5): 649-56, 2012.[PUBMED Abstract]
  5. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al.: Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20 (18): 3765-71, 2002.[PUBMED Abstract]
  6. Rühl U, Albrecht M, Dieckmann K, et al.: Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1209-18, 2001.[PUBMED Abstract]
  7. Cairo MS, Shen V, Krailo MD, et al.: Prospective randomized trial between two doses of granulocyte colony-stimulating factor after ifosfamide, carboplatin, and etoposide in children with recurrent or refractory solid tumors: a children's cancer group report. J Pediatr Hematol Oncol 23 (1): 30-8, 2001.[PUBMED Abstract]
  8. Horton TM, Drachtman RA, Chen L, et al.: A phase 2 study of bortezomib in combination with ifosfamide/vinorelbine in paediatric patients and young adults with refractory/recurrent Hodgkin lymphoma: a Children's Oncology Group study. Br J Haematol 170 (1): 118-22, 2015.[PUBMED Abstract]
  9. Trippett TM, Schwartz CL, Guillerman RP, et al.: Ifosfamide and vinorelbine is an effective reinduction regimen in children with refractory/relapsed Hodgkin lymphoma, AHOD00P1: a children's oncology group report. Pediatr Blood Cancer 62 (1): 60-4, 2015.[PUBMED Abstract]
  10. Cole PD, Schwartz CL, Drachtman RA, et al.: Phase II study of weekly gemcitabine and vinorelbine for children with recurrent or refractory Hodgkin's disease: a children's oncology group report. J Clin Oncol 27 (9): 1456-61, 2009.[PUBMED Abstract]
  11. Shankar A, Hayward J, Kirkwood A, et al.: Treatment outcome in children and adolescents with relapsed Hodgkin lymphoma--results of the UK HD3 relapse treatment strategy. Br J Haematol 165 (4): 534-44, 2014.[PUBMED Abstract]
  12. Wimmer RS, Chauvenet AR, London WB, et al.: APE chemotherapy for children with relapsed Hodgkin disease: a Pediatric Oncology Group trial. Pediatr Blood Cancer 46 (3): 320-4, 2006.[PUBMED Abstract]
  13. Sandlund JT, Pui CH, Mahmoud H, et al.: Efficacy of high-dose methotrexate, ifosfamide, etoposide and dexamethasone salvage therapy for recurrent or refractory childhood malignant lymphoma. Ann Oncol 22 (2): 468-71, 2011.[PUBMED Abstract]
  14. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F, et al.: Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 111 (1): 109-11, 2008.[PUBMED Abstract]
  15. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363 (19): 1812-21, 2010.[PUBMED Abstract]
  16. Sea: ADCETRIS (Brentuximab Vedotin): Prescribing Information. Bothell, Wa: Seattle Genetics, 2012. Available online. Last accessed April 12, 2019.[PUBMED Abstract]
  17. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al.: Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 30 (18): 2183-9, 2012.[PUBMED Abstract]
  18. Gopal AK, Chen R, Smith SE, et al.: Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 125 (8): 1236-43, 2015.[PUBMED Abstract]
  19. Chen R, Gopal AK, Smith SE, et al.: Five-year survival and durability results of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 128 (12): 1562-6, 2016.[PUBMED Abstract]
  20. Flerlage JE, Metzger ML, Wu J, et al.: Pharmacokinetics, immunogenicity, and safety of weekly dosing of brentuximab vedotin in pediatric patients with Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol 78 (6): 1217-1223, 2016.[PUBMED Abstract]
  21. Cole PD, McCarten KM, Pei Q, et al.: Brentuximab vedotin with gemcitabine for paediatric and young adult patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma (AHOD1221): a Children's Oncology Group, multicentre single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 19 (9): 1229-1238, 2018.[PUBMED Abstract]
  22. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al.: PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 372 (4): 311-9, 2015.[PUBMED Abstract]
  23. Younes A, Santoro A, Shipp M, et al.: Nivolumab for classical Hodgkin's lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 17 (9): 1283-94, 2016.[PUBMED Abstract]
  24. Armand P, Shipp MA, Ribrag V, et al.: Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol 34 (31): 3733-3739, 2016.[PUBMED Abstract]
  25. Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al.: Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 35 (19): 2125-2132, 2017.[PUBMED Abstract]
  26. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al.: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.[PUBMED Abstract]
  27. Aparicio J, Segura A, Garcerá S, et al.: ESHAP is an active regimen for relapsing Hodgkin's disease. Ann Oncol 10 (5): 593-5, 1999.[PUBMED Abstract]
  28. Kobrinsky NL, Sposto R, Shah NR, et al.: Outcomes of treatment of children and adolescents with recurrent non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's disease with dexamethasone, etoposide, cisplatin, cytarabine, and l-asparaginase, maintenance chemotherapy, and transplantation: Children's Cancer Group Study CCG-5912. J Clin Oncol 19 (9): 2390-6, 2001.[PUBMED Abstract]
  29. Bonfante V, Viviani S, Santoro A, et al.: Ifosfamide and vinorelbine: an active regimen for patients with relapsed or refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 103 (2): 533-5, 1998.[PUBMED Abstract]
  30. Zinzani PL, Bendandi M, Stefoni V, et al.: Value of gemcitabine treatment in heavily pretreated Hodgkin's disease patients. Haematologica 85 (9): 926-9, 2000.[PUBMED Abstract]
  31. Santoro A, Bredenfeld H, Devizzi L, et al.: Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin's disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol 18 (13): 2615-9, 2000.[PUBMED Abstract]
  32. Baker KS, Gordon BG, Gross TG, et al.: Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for relapsed or refractory Hodgkin's disease in children and adolescents. J Clin Oncol 17 (3): 825-31, 1999.[PUBMED Abstract]
  33. Akhtar S, Rauf SM, Elhassan TA, et al.: Outcome analysis of high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in adolescent and young adults with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Ann Hematol 95 (9): 1521-35, 2016.[PUBMED Abstract]
  34. Shafer JA, Heslop HE, Brenner MK, et al.: Outcome of hematopoietic stem cell transplant as salvage therapy for Hodgkin's lymphoma in adolescents and young adults at a single institution. Leuk Lymphoma 51 (4): 664-70, 2010.[PUBMED Abstract]
  35. Claviez A, Sureda A, Schmitz N: Haematopoietic SCT for children and adolescents with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 42 (Suppl 2): S16-24, 2008.[PUBMED Abstract]
  36. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al.: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 31 (8): 667-78, 2003.[PUBMED Abstract]
  37. Lieskovsky YE, Donaldson SS, Torres MA, et al.: High-dose therapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for recurrent or refractory pediatric Hodgkin's disease: results and prognostic indices. J Clin Oncol 22 (22): 4532-40, 2004.[PUBMED Abstract]
  38. Akhtar S, Abdelsalam M, El Weshi A, et al.: High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for Hodgkin's lymphoma in the kingdom of Saudi Arabia: King Faisal specialist hospital and research center experience. Bone Marrow Transplant 42 (Suppl 1): S37-S40, 2008.[PUBMED Abstract]
  39. Harris RE, Termuhlen AM, Smith LM, et al.: Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with refractory or relapsed lymphoma: results of Children's Oncology Group study A5962. Biol Blood Marrow Transplant 17 (2): 249-58, 2011.[PUBMED Abstract]
  40. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al.: Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1853-62, 2015.[PUBMED Abstract]
  41. Locatelli F, Mauz-Koerholz C, Neville K, et al.: Brentuximab vedotin for paediatric relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma: a multicentre, open-label, phase 1/2 study. Lancet Haematol 5 (10): e450-e461, 2018.[PUBMED Abstract]
  42. Wadehra N, Farag S, Bolwell B, et al.: Long-term outcome of Hodgkin disease patients following high-dose busulfan, etoposide, cyclophosphamide, and autologous stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 12 (12): 1343-9, 2006.[PUBMED Abstract]
  43. Gupta A, Gokarn A, Rajamanickam D, et al.: Lomustine, cytarabine, cyclophosphamide, etoposide - An effective conditioning regimen in autologous hematopoietic stem cell transplant for primary refractory or relapsed lymphoma: Analysis of toxicity, long-term outcome, and prognostic factors. J Cancer Res Ther 14 (5): 926-933, 2018 Jul-Sep.[PUBMED Abstract]
  44. Jabbour E, Hosing C, Ayers G, et al.: Pretransplant positive positron emission tomography/gallium scans predict poor outcome in patients with recurrent/refractory Hodgkin lymphoma. Cancer 109 (12): 2481-9, 2007.[PUBMED Abstract]
  45. Satwani P, Ahn KW, Carreras J, et al.: A prognostic model predicting autologous transplantation outcomes in children, adolescents and young adults with Hodgkin lymphoma. Bone Marrow Transplant 50 (11): 1416-23, 2015.[PUBMED Abstract]
  46. Cooney JP, Stiff PJ, Toor AA, et al.: BEAM allogeneic transplantation for patients with Hodgkin's disease who relapse after autologous transplantation is safe and effective. Biol Blood Marrow Transplant 9 (3): 177-82, 2003.[PUBMED Abstract]
  47. Claviez A, Klingebiel T, Beyer J, et al.: Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation following fludarabine-based conditioning in six children with advanced Hodgkin's disease. Ann Hematol 83 (4): 237-41, 2004.[PUBMED Abstract]
  48. Sureda A, Schmitz N: Role of allogeneic stem cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's disease. Ann Oncol 13 (Suppl 1): 128-32, 2002.[PUBMED Abstract]
  49. Carella AM, Cavaliere M, Lerma E, et al.: Autografting followed by nonmyeloablative immunosuppressive chemotherapy and allogeneic peripheral-blood hematopoietic stem-cell transplantation as treatment of resistant Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 18 (23): 3918-24, 2000.[PUBMED Abstract]
  50. Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, et al.: Chemoresistant or aggressive lymphoma predicts for a poor outcome following reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplantation: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. Blood 100 (13): 4310-6, 2002.[PUBMED Abstract]
  51. Devetten MP, Hari PN, Carreras J, et al.: Unrelated donor reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1): 109-17, 2009.[PUBMED Abstract]
  52. Robinson SP, Sureda A, Canals C, et al.: Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for Hodgkin's lymphoma: identification of prognostic factors predicting outcome. Haematologica 94 (2): 230-8, 2009.[PUBMED Abstract]
  53. Rauf MS, Maghfoor I, Elhassan TA, et al.: High-dose chemotherapy and auto-SCT for relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma patients refractory to first-line salvage chemotherapy but responsive to second-line salvage chemotherapy. Med Oncol 32 (1): 388, 2015.[PUBMED Abstract]
  54. Wadhwa P, Shina DC, Schenkein D, et al.: Should involved-field radiation therapy be used as an adjunct to lymphoma autotransplantation? Bone Marrow Transplant 29 (3): 183-9, 2002.[PUBMED Abstract]
  55. Constine LS, Yahalom J, Ng AK, et al.: The Role of Radiation Therapy in Patients With Relapsed or Refractory Hodgkin Lymphoma: Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 100 (5): 1100-1118, 2018.[PUBMED Abstract]
  56. Morabito F, Stelitano C, Luminari S, et al.: The role of high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patients with primary refractory Hodgkin's lymphoma: a report from the Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi (GISL). Bone Marrow Transplant 37 (3): 283-8, 2006.[PUBMED Abstract]
  57. Akhtar S, El Weshi A, Rahal M, et al.: High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplant in adolescent patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. Bone Marrow Transplant 45 (3): 476-82, 2010.[PUBMED Abstract]
  58. Moskowitz CH, Kewalramani T, Nimer SD, et al.: Effectiveness of high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with biopsy-proven primary refractory Hodgkin's disease. Br J Haematol 124 (5): 645-52, 2004.[PUBMED Abstract]
小児がん治療に関する特別な考慮事項

小児および青年におけるがんはまれである(ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している)。[ 1 ]小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有する専門家から構成される集学的チームのある医療機関に紹介すべきである。至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、この集学的チームのアプローチとは以下の医療専門家などの技術を集結したものである:

(小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、PDQの支持療法と緩和ケアの要約を参照のこと。)

小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインは米国小児科学会によって、概説されている。[ 2 ]このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者と家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の識別における進歩の大部分は、臨床試験によって達成されたものである。進行中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手できる。

参考文献
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.[PUBMED Abstract]
  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.[PUBMED Abstract]
小児/青年ホジキンリンパ腫の治療による晩期合併症(晩期障害)

小児および青年のホジキンリンパ腫生存者は、放射線療法、特異的化学療法への曝露、外科的病期分類に関係した数多くの晩期の治療合併症を発症するリスクが高い場合がある。[ 1 ][ 2 ]治療に伴う有害作用により、以下が影響を受けることがある:

過去30~40年の間に小児ホジキンリンパ腫の治療は劇的に変化しており、放射線とアントラサイクリン系、アルキル化剤、ブレオマイシンなどの化学療法薬への曝露が率先して制限されている。特異的な治療の合併症のリスクについて個々の患者に助言する場合、治療の年代を検討すべきである。

表10では、ホジキンリンパ腫生存者において観察される健康への晩期合併症(晩期障害)を要約し、続いて一般的な晩期合併症(晩期障害)について簡単に考察する。(小児および青年におけるがん治療の晩期合併症(晩期障害)に関する詳しい考察については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約を参照のこと。)

表10.ホジキンリンパ腫生存者において観察される治療の合併症
健康への影響 素因となる治療法 臨床症状
生殖 アルキル化剤化学療法 性腺機能低下症
性腺照射 不妊症
甲状腺 甲状腺に影響を及ぼす放射線 甲状腺機能低下症
甲状腺機能亢進症
甲状腺結節
心血管系 心血管構造に影響を及ぼす放射線 無症候性左室機能不全
心筋症
心膜炎
心臓弁機能不全
心伝導障害
冠動脈、頸動脈、鎖骨下動脈疾患
心筋梗塞
脳卒中
アントラサイクリン化学療法 無症候性左室機能不全
心筋症
うっ血性心不全
二次新生物または疾患 アルキル化剤化学療法 骨髄異形成/急性骨髄性白血病
エピポドフィロトキシン 骨髄異形成/急性骨髄性白血病
放射線 良性および悪性の固形新生物
口腔または歯科 永久歯が生え揃っていない患者におけるすべての化学療法 歯科形成異常(歯または歯根無形成、小歯症、歯根が細く短くなること、エナメル質形成異常)
口腔および唾液腺に影響を及ぼす放射線 唾液腺機能不全
口腔乾燥
齲蝕の進行加速
歯周疾患
肺に影響を及ぼす放射線 無症状性の肺機能不全
ブレオマイシン 肺線維症
筋骨格系 骨格が成熟していないすべての患者における筋骨格組織への放射線 成長障害
糖質ステロイド 骨塩密度低下
多発性硬化症
免疫 脾摘 脾摘後の重篤な敗血症

男性の性腺毒性

男性の性腺毒性に関係する重要な概念には以下のものがある:

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約の精巣のセクションを参照のこと。)

女性の性腺毒性

卵巣ホルモン産生は原始卵胞の成熟に関係している。アルキル化剤化学療法による卵胞の欠乏は潜在的に妊孕能力と卵巣ホルモン産生の両方に影響する可能性がある。若年および青年女児の卵巣は原始卵胞の全数量が多いため、より高齢の女性の卵巣と比較してアルキル化剤の作用に対する感受性が低い。一般に、女児は男児が胚細胞機能を維持できるよりも高いアルキル化剤の累積用量でも卵巣機能を維持できる。

女性の性腺毒性に関係する重要な概念には以下のものがある:

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約の卵巣のセクションを参照のこと。)

甲状腺の異常

甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺新生物などの甲状腺の異常は、ホジキンリンパ腫の生存者では一般集団よりも高い割合で発生することが報告されている。

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約の甲状腺のセクションを参照のこと。)

心毒性

ドキソルビシンまたは胸部放射線療法に曝露したホジキンリンパ腫の生存者では、長期の心毒性のリスクが高くなる。胸部放射線療法の影響は、アントラサイクリン系薬物を使用せずに胸部放射線療法を受ける小児はほとんどいないため、アントラサイクリン系薬物の影響と区別することは困難である。しかしながら、障害の発生機序は異なっており、放射線が主に心臓の毛細血管構造に影響するのに対し、アントラサイクリン系薬物は心筋細胞に直接損傷を与える。[ 24 ][ 25 ][ 26 ]

小児ホジキンリンパ腫の50歳以上の生存者は、地域の対照と比較して慢性の心血管系健康障害の数が2倍以上多く、より重度(グレード3~5)の心血管疾患の数が5倍高く、平均すると、1回の重度の、生命を脅かす、または致死的な心血管疾患を経験する。[ 27 ]

心疾患による死亡は、若年成人のホジキンリンパ腫の生存者よりも青年のホジキンリンパ腫の生存者の方が高い。これは、Teenage and Young Adult Cancer Survivor Studyのコホートで実証され、標準化死亡比(SMR)は15~19歳で診断された患者で10.4(95%CI、8.1-13.3)であったのに対し、35~39歳で診断された患者のSMRは2.8(95%CI、2.3-3.4)であった。[ 28 ]

放射線関連心血管毒性

アントラサイクリン関連心毒性

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約の心血管系の晩期合併症(晩期障害)のセクションを参照のこと。)

二次新生物

小児および青年のホジキンリンパ腫生存者における二次新生物の発生率を評価したものとしては、数多くのシリーズが発表されている。[ 45 ][ 46 ][ 47 ][ 48 ][ 49 ][ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ][証拠レベル:3iii]これらのシリーズに含まれる患者の多くが、もはや使用されていない高線量放射線療法および大量アルキル化剤化学療法レジメンを受けていた。

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約の二次新生物のセクションを参照のこと。)

参考文献
  1. Ng AK: Current survivorship recommendations for patients with Hodgkin lymphoma: focus on late effects. Blood 124 (23): 3373-9, 2014.[PUBMED Abstract]
  2. Dörffel W, Riepenhausen M, Lüders H, et al.: Late Effects Following Treatment of Hodgkin Lymphoma During Childhood and Adolescence. Results of the Hodgkin Lymphoma Late Effects Research Project. Klin Padiatr 228 (6-07): 286-293, 2016.[PUBMED Abstract]
  3. Greenfield DM, Walters SJ, Coleman RE, et al.: Prevalence and consequences of androgen deficiency in young male cancer survivors in a controlled cross-sectional study. J Clin Endocrinol Metab 92 (9): 3476-82, 2007.[PUBMED Abstract]
  4. Howell SJ, Radford JA, Adams JE, et al.: The impact of mild Leydig cell dysfunction following cytotoxic chemotherapy on bone mineral density (BMD) and body composition. Clin Endocrinol (Oxf) 52 (5): 609-16, 2000.[PUBMED Abstract]
  5. Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, et al.: Effect of graded doses of ionizing radiation on the human testis. Radiat Res 59 (3): 665-78, 1974.[PUBMED Abstract]
  6. Howell SJ, Shalet SM: Effect of cancer therapy on pituitary-testicular axis. Int J Androl 25 (5): 269-76, 2002.[PUBMED Abstract]
  7. Kenney LB, Laufer MR, Grant FD, et al.: High risk of infertility and long term gonadal damage in males treated with high dose cyclophosphamide for sarcoma during childhood. Cancer 91 (3): 613-21, 2001.[PUBMED Abstract]
  8. Fitoussi, Eghbali H, Tchen N, et al.: Semen analysis and cryoconservation before treatment in Hodgkin's disease. Ann Oncol 11 (6): 679-84, 2000.[PUBMED Abstract]
  9. Viviani S, Ragni G, Santoro A, et al.: Testicular dysfunction in Hodgkin's disease before and after treatment. Eur J Cancer 27 (11): 1389-92, 1991.[PUBMED Abstract]
  10. Meistrich ML, Wilson G, Brown BW, et al.: Impact of cyclophosphamide on long-term reduction in sperm count in men treated with combination chemotherapy for Ewing and soft tissue sarcomas. Cancer 70 (11): 2703-12, 1992.[PUBMED Abstract]
  11. Hobbie WL, Ginsberg JP, Ogle SK, et al.: Fertility in males treated for Hodgkins disease with COPP/ABV hybrid. Pediatr Blood Cancer 44 (2): 193-6, 2005.[PUBMED Abstract]
  12. da Cunha MF, Meistrich ML, Fuller LM, et al.: Recovery of spermatogenesis after treatment for Hodgkin's disease: limiting dose of MOPP chemotherapy. J Clin Oncol 2 (6): 571-7, 1984.[PUBMED Abstract]
  13. Chemaitilly W, Mertens AC, Mitby P, et al.: Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 91 (5): 1723-8, 2006.[PUBMED Abstract]
  14. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al.: Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 98 (13): 890-6, 2006.[PUBMED Abstract]
  15. van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, et al.: Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 30 (3): 291-9, 2012.[PUBMED Abstract]
  16. Thibaud E, Ramirez M, Brauner R, et al.: Preservation of ovarian function by ovarian transposition performed before pelvic irradiation during childhood. J Pediatr 121 (6): 880-4, 1992.[PUBMED Abstract]
  17. Fernandez-Pineda I, Davidoff AM, Lu L, et al.: Impact of ovarian transposition before pelvic irradiation on ovarian function among long-term survivors of childhood Hodgkin lymphoma: A report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Pediatr Blood Cancer 65 (9): e27232, 2018.[PUBMED Abstract]
  18. Brämswig JH, Riepenhausen M, Schellong G: Parenthood in adult female survivors treated for Hodgkin's lymphoma during childhood and adolescence: a prospective, longitudinal study. Lancet Oncol 16 (6): 667-75, 2015.[PUBMED Abstract]
  19. Constine LS, Donaldson SS, McDougall IR, et al.: Thyroid dysfunction after radiotherapy in children with Hodgkin's disease. Cancer 53 (4): 878-83, 1984.[PUBMED Abstract]
  20. Hancock SL, Cox RS, McDougall IR: Thyroid diseases after treatment of Hodgkin's disease. N Engl J Med 325 (9): 599-605, 1991.[PUBMED Abstract]
  21. Sklar C, Whitton J, Mertens A, et al.: Abnormalities of the thyroid in survivors of Hodgkin's disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Endocrinol Metab 85 (9): 3227-32, 2000.[PUBMED Abstract]
  22. Loeffler JS, Tarbell NJ, Garber JR, et al.: The development of Graves' disease following radiation therapy in Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14 (1): 175-8, 1988.[PUBMED Abstract]
  23. Michaelson EM, Chen YH, Silver B, et al.: Thyroid malignancies in survivors of Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 88 (3): 636-41, 2014.[PUBMED Abstract]
  24. Fajardo LF, Eltringham JR, Steward JR: Combined cardiotoxicity of adriamycin and x-radiation. Lab Invest 34 (1): 86-96, 1976.[PUBMED Abstract]
  25. Adams MJ, Lipshultz SE: Pathophysiology of anthracycline- and radiation-associated cardiomyopathies: implications for screening and prevention. Pediatr Blood Cancer 44 (7): 600-6, 2005.[PUBMED Abstract]
  26. van Nimwegen FA, Schaapveld M, Janus CP, et al.: Cardiovascular disease after Hodgkin lymphoma treatment: 40-year disease risk. JAMA Intern Med 175 (6): 1007-17, 2015.[PUBMED Abstract]
  27. Bhakta N, Liu Q, Yeo F, et al.: Cumulative burden of cardiovascular morbidity in paediatric, adolescent, and young adult survivors of Hodgkin's lymphoma: an analysis from the St Jude Lifetime Cohort Study. Lancet Oncol 17 (9): 1325-34, 2016.[PUBMED Abstract]
  28. Henson KE, Reulen RC, Winter DL, et al.: Cardiac Mortality Among 200 000 Five-Year Survivors of Cancer Diagnosed at 15 to 39 Years of Age: The Teenage and Young Adult Cancer Survivor Study. Circulation 134 (20): 1519-1531, 2016.[PUBMED Abstract]
  29. Hancock SL, Tucker MA, Hoppe RT: Factors affecting late mortality from heart disease after treatment of Hodgkin's disease. JAMA 270 (16): 1949-55, 1993.[PUBMED Abstract]
  30. King V, Constine LS, Clark D, et al.: Symptomatic coronary artery disease after mantle irradiation for Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36 (4): 881-9, 1996.[PUBMED Abstract]
  31. Adams MJ, Lipshultz SE, Schwartz C, et al.: Radiation-associated cardiovascular disease: manifestations and management. Semin Radiat Oncol 13 (3): 346-56, 2003.[PUBMED Abstract]
  32. Küpeli S, Hazirolan T, Varan A, et al.: Evaluation of coronary artery disease by computed tomography angiography in patients treated for childhood Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 28 (6): 1025-30, 2010.[PUBMED Abstract]
  33. Schellong G, Riepenhausen M, Bruch C, et al.: Late valvular and other cardiac diseases after different doses of mediastinal radiotherapy for Hodgkin disease in children and adolescents: report from the longitudinal GPOH follow-up project of the German-Austrian DAL-HD studies. Pediatr Blood Cancer 55 (6): 1145-52, 2010.[PUBMED Abstract]
  34. Jones LW, Liu Q, Armstrong GT, et al.: Exercise and risk of major cardiovascular events in adult survivors of childhood hodgkin lymphoma: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 32 (32): 3643-50, 2014.[PUBMED Abstract]
  35. Trachtenberg BH, Landy DC, Franco VI, et al.: Anthracycline-associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Pediatr Cardiol 32 (3): 342-53, 2011.[PUBMED Abstract]
  36. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, et al.: Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Eur J Cancer 42 (18): 3191-8, 2006.[PUBMED Abstract]
  37. Krischer JP, Epstein S, Cuthbertson DD, et al.: Clinical cardiotoxicity following anthracycline treatment for childhood cancer: the Pediatric Oncology Group experience. J Clin Oncol 15 (4): 1544-52, 1997.[PUBMED Abstract]
  38. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, et al.: Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev (2): CD003917, 2008.[PUBMED Abstract]
  39. Schwartz CL, Constine LS, Villaluna D, et al.: A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425. Blood 114 (10): 2051-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  40. Vrooman LM, Neuberg DS, Stevenson KE, et al.: The low incidence of secondary acute myelogenous leukaemia in children and adolescents treated with dexrazoxane for acute lymphoblastic leukaemia: a report from the Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium. Eur J Cancer 47 (9): 1373-9, 2011.[PUBMED Abstract]
  41. Chow EJ, Asselin BL, Schwartz CL, et al.: Late Mortality After Dexrazoxane Treatment: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 33 (24): 2639-45, 2015.[PUBMED Abstract]
  42. Tebbi CK, London WB, Friedman D, et al.: Dexrazoxane-associated risk for acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndrome and other secondary malignancies in pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 25 (5): 493-500, 2007.[PUBMED Abstract]
  43. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ, et al.: Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol 22 (5): 820-8, 2004.[PUBMED Abstract]
  44. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Sallan SE, et al.: Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 20 (23): 4517-22, 2002.[PUBMED Abstract]
  45. Beaty O, Hudson MM, Greenwald C, et al.: Subsequent malignancies in children and adolescents after treatment for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 13 (3): 603-9, 1995.[PUBMED Abstract]
  46. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Veer MB, et al.: Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin's disease treated during adolescence or young adulthood. J Clin Oncol 18 (3): 487-97, 2000.[PUBMED Abstract]
  47. Green DM, Hyland A, Barcos MP, et al.: Second malignant neoplasms after treatment for Hodgkin's disease in childhood or adolescence. J Clin Oncol 18 (7): 1492-9, 2000.[PUBMED Abstract]
  48. Metayer C, Lynch CF, Clarke EA, et al.: Second cancers among long-term survivors of Hodgkin's disease diagnosed in childhood and adolescence. J Clin Oncol 18 (12): 2435-43, 2000.[PUBMED Abstract]
  49. Wolden SL, Lamborn KR, Cleary SF, et al.: Second cancers following pediatric Hodgkin's disease. J Clin Oncol 16 (2): 536-44, 1998.[PUBMED Abstract]
  50. Sankila R, Garwicz S, Olsen JH, et al.: Risk of subsequent malignant neoplasms among 1,641 Hodgkin's disease patients diagnosed in childhood and adolescence: a population-based cohort study in the five Nordic countries. Association of the Nordic Cancer Registries and the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology. J Clin Oncol 14 (5): 1442-6, 1996.[PUBMED Abstract]
  51. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, et al.: High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin's disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 21 (23): 4386-94, 2003.[PUBMED Abstract]
  52. Constine LS, Tarbell N, Hudson MM, et al.: Subsequent malignancies in children treated for Hodgkin's disease: associations with gender and radiation dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72 (1): 24-33, 2008.[PUBMED Abstract]
  53. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Second cancer risk after chemotherapy for Hodgkin's lymphoma: a collaborative British cohort study. J Clin Oncol 29 (31): 4096-104, 2011.[PUBMED Abstract]
  54. Chowdhry AK, McHugh C, Fung C, et al.: Second primary head and neck cancer after Hodgkin lymphoma: a population-based study of 44,879 survivors of Hodgkin lymphoma. Cancer 121 (9): 1436-45, 2015.[PUBMED Abstract]
  55. Holmqvist AS, Chen Y, Berano Teh J, et al.: Risk of solid subsequent malignant neoplasms after childhood Hodgkin lymphoma-Identification of high-risk populations to guide surveillance: A report from the Late Effects Study Group. Cancer 125 (8): 1373-1383, 2019.[PUBMED Abstract]
  56. Reulen RC, Frobisher C, Winter DL, et al.: Long-term risks of subsequent primary neoplasms among survivors of childhood cancer. JAMA 305 (22): 2311-9, 2011.[PUBMED Abstract]
  57. Friedman DL, Whitton J, Leisenring W, et al.: Subsequent neoplasms in 5-year survivors of childhood cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 102 (14): 1083-95, 2010.[PUBMED Abstract]
  58. Le Deley MC, Leblanc T, Shamsaldin A, et al.: Risk of secondary leukemia after a solid tumor in childhood according to the dose of epipodophyllotoxins and anthracyclines: a case-control study by the Société Française d'Oncologie Pédiatrique. J Clin Oncol 21 (6): 1074-81, 2003.[PUBMED Abstract]
  59. Lipshultz SE, Scully RE, Lipsitz SR, et al.: Assessment of dexrazoxane as a cardioprotectant in doxorubicin-treated children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia: long-term follow-up of a prospective, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 11 (10): 950-61, 2010.[PUBMED Abstract]
  60. Barry EV, Vrooman LM, Dahlberg SE, et al.: Absence of secondary malignant neoplasms in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia treated with dexrazoxane. J Clin Oncol 26 (7): 1106-11, 2008.[PUBMED Abstract]
  61. Koontz MZ, Horning SJ, Balise R, et al.: Risk of therapy-related secondary leukemia in Hodgkin lymphoma: the Stanford University experience over three generations of clinical trials. J Clin Oncol 31 (5): 592-8, 2013.[PUBMED Abstract]
  62. Schellong G, Riepenhausen M, Creutzig U, et al.: Low risk of secondary leukemias after chemotherapy without mechlorethamine in childhood Hodgkin's disease. German-Austrian Pediatric Hodgkin's Disease Group. J Clin Oncol 15 (6): 2247-53, 1997.[PUBMED Abstract]
  63. Daniëls LA, Krol AD, Schaapveld M, et al.: Long-term risk of secondary skin cancers after radiation therapy for Hodgkin's lymphoma. Radiother Oncol 109 (1): 140-5, 2013.[PUBMED Abstract]
  64. Kenney LB, Yasui Y, Inskip PD, et al.: Breast cancer after childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Ann Intern Med 141 (8): 590-7, 2004.[PUBMED Abstract]
  65. Ng AK, Bernardo MV, Weller E, et al.: Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 100 (6): 1989-96, 2002.[PUBMED Abstract]
  66. Taylor AJ, Winter DL, Stiller CA, et al.: Risk of breast cancer in female survivors of childhood Hodgkin's disease in Britain: a population-based study. Int J Cancer 120 (2): 384-91, 2007.[PUBMED Abstract]
  67. Henderson TO, Amsterdam A, Bhatia S, et al.: Systematic review: surveillance for breast cancer in women treated with chest radiation for childhood, adolescent, or young adult cancer. Ann Intern Med 152 (7): 444-55; W144-54, 2010.[PUBMED Abstract]
  68. Easton DF, Ford D, Bishop DT: Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 56 (1): 265-71, 1995.[PUBMED Abstract]
  69. Alm El-Din MA, Hughes KS, Finkelstein DM, et al.: Breast cancer after treatment of Hodgkin's lymphoma: risk factors that really matter. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73 (1): 69-74, 2009.[PUBMED Abstract]
  70. Travis LB, Hill DA, Dores GM, et al.: Breast cancer following radiotherapy and chemotherapy among young women with Hodgkin disease. JAMA 290 (4): 465-75, 2003.[PUBMED Abstract]
  71. Inskip PD, Robison LL, Stovall M, et al.: Radiation dose and breast cancer risk in the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 27 (24): 3901-7, 2009.[PUBMED Abstract]
  72. De Bruin ML, Sparidans J, van't Veer MB, et al.: Breast cancer risk in female survivors of Hodgkin's lymphoma: lower risk after smaller radiation volumes. J Clin Oncol 27 (26): 4239-46, 2009.[PUBMED Abstract]
  73. Morton LM, Sampson JN, Armstrong GT, et al.: Genome-Wide Association Study to Identify Susceptibility Loci That Modify Radiation-Related Risk for Breast Cancer After Childhood Cancer. J Natl Cancer Inst 109 (11): , 2017.[PUBMED Abstract]
  74. Oeffinger KC, Ford JS, Moskowitz CS, et al.: Breast cancer surveillance practices among women previously treated with chest radiation for a childhood cancer. JAMA 301 (4): 404-14, 2009.[PUBMED Abstract]
本要約の変更点(01/31/2020)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

小児ホジキンリンパ腫に関する一般情報

本文に以下の記述が追加された;非ヒスパニック系白人と比較して、ヒスパニック系および非ヒスパニック系黒人の小児では、再発後の死亡率が高いために全生存が不良であった(引用、参考文献41としてKahn et al.および証拠レベル:1iiA)。

小児ホジキンリンパ腫に対する診断および病期情報

参考文献13としてLopci et al.および証拠レベル:2Diiiが追加された。

小児および青年における原発難治性または再発ホジキンリンパ腫の治療

チェックポイント阻害薬療法のサブセクションは広範囲にわたって改訂された。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Hodgkin Lymphoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/child-hodgkin-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389170]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。