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医療専門家向け 形質細胞腫瘍（多発性骨髄腫を含む）の治療(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、形質細胞腫瘍（多発性骨髄腫を含む）の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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形質細胞腫瘍に関する一般情報

形質細胞腫瘍にはいくつかの種類がある。これらの疾患はすべてモノクローナル（または骨髄腫）蛋白（M蛋白）と関連している。これらの疾患には、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（MGUS）、骨の孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、および多発性骨髄腫が含まれる。

（詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約のリンパ形質細胞性リンパ腫[ワルデンシュトレームマクログロブリン血症]のセクションを参照のこと。）

発生率および死亡率

米国において、2020年に推定される多発性骨髄腫の新規症例数および死亡数：[ 1 ]

臨床症状および評価

表1．形質細胞腫瘍の臨床症状
形質細胞腫瘍 M蛋白の型 病理学 臨床症状
Ig = 免疫グロブリン；MGUS = 意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症。
MGUS IgGκ型またはλ型； または IgAκ型またはλ型 骨髄中の形質細胞が10％未満 無症候性で、（M蛋白の存在以外）疾患の証拠がほとんどない[ 2 ]
骨の孤立性形質細胞腫 IgGκ型またはλ型；または IgAκ型またはλ型 孤立性骨病変；骨髄の非浸潤部位における形質細胞が10％未満 無症候性または症候性
髄外性形質細胞腫 IgGκ型またはλ型； または IgAκ型またはλ型 軟部組織の孤立性病変；上咽頭、扁桃または副鼻腔に最も多く発現[ 3 ] 無症候性または症候性
多発性骨髄腫 IgGκ型またはλ型；またはIgAκ型またはλ型 多くの場合、多発性骨病変 症候性

モノクローナル（または骨髄腫）蛋白（M蛋白）を認める患者の評価

全病期の骨髄腫患者の血液中に、イディオタイプの骨髄腫細胞が認められる。[ 4 ][ 5 ]このため、症候性形質細胞腫の全患者に対して、適応となる場合には、全身的な治療を考慮しなければならない。MGUS患者または無症候性のくすぶり型骨髄腫患者は、直ちに治療を必要とするわけではないが、病勢進行の徴候を注意深く追跡しなければならない。

重要な課題は、治療を必要としない安定した無症候性の患者群を、直ちに治療が必要なほど進行した症候性の骨髄腫患者と区別することである。[ 6 ][ 7 ]

血清中および/または尿中にM蛋白が認められた患者は、以下の基準のいくつかを用いて評価する。

病勢が安定しているかまたは進行性か、治療が奏効しているか、または増悪しているかの判定が必要な場合には、これらの初期の検査値を、ある程度期間を置いて得た数値と、よく比較される。

重要な課題は、治療を必要としない安定した無症候性の患者群と、直ちに治療が必要なほど進行した症候性の骨髄腫患者を明らかにすることである。[ 6 ][ 7 ][ 22 ]

意義未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症（MGUS）

MGUS患者では血清中にM蛋白を認めるが、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、またはリンパ腫の所見は認められず、骨髄中の形質細胞は10％未満である。[ 2 ][ 23 ][ 24 ][ 25 ]くすぶり型骨髄腫患者でも同様な特徴を認めるが、骨髄形質細胞は10％を超えることがある。

これらの型の患者は無症状であり、治療の必要はない。しかしながら、MGUSで疾患進行の危険因子を有する患者は、骨髄腫（最も多い）、アミロイドーシス、リンパ形質細胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病を発症する可能性が比較的高いため、注意深く追跡する必要があり、その後治療が必要になる場合がある。[ 25 ][ 26 ][ 27 ]

多発性骨髄腫のほぼすべての症例は、先行したMGUSのレベルが次第に上昇したものである。[ 28 ][ 29 ][ 30 ]MGUSがリンパ性悪性腫瘍または形質細胞性悪性腫瘍に進行する年間リスクは、集団ベースのコホートにおいて0.5～1.0％に及ぶ。[ 31 ][ 32 ]このリスクはより高リスクの患者では2～20％以上に及ぶ。

疾患進行を予測する危険因子には以下のものがある：

スウェーデンの1件のコホート研究により、高危険因子として、血清FLC比率の異常と血清モノクローナル蛋白高値が確認された。[ 32 ]この研究では追加の危険因子として免疫不全（immunoparesis）が記述されたが、これは他のIg型の相反する低下（すなわち、ある患者にIgG κ M蛋白が認められる場合、IgMおよびIgAは免疫不全により、正常レベルを下回る）と定義される。リスクの評価を向上させるための遺伝子発現プロファイルの組み入れは、臨床評価段階にある。[ 34 ]

臓器損傷（特に腎臓、心臓、または末梢神経）を引き起こす単クローン性高ガンマグロブリン血症では、従来の形質細胞疾患に適用されるものと同じ戦略を用いた即時治療が必要である。[ 35 ]腎機能障害-抗体の直接沈着またはアミロイドーシスによる-を引き起こす単クローン性高ガンマグロブリン血症は、monoclonal gammopathy of renal significanceと呼ばれる。血清クレアチニン上昇、糸球体濾過率の低下、および尿中アルブミン排泄の増加はいずれも、腎損傷を示す場合があるパラメータであり、高リスクMGUS患者に対してプロスペクティブに評価される。N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドは心臓のアミロイド病変に対する非常に感度の高いマーカーではあるが、特異度が低いことに注意する必要がある。これらの追加の検査は、MGUS患者を追跡する場合にM蛋白値、FLC値、FLC比率とともに含められている。[ 36 ]

多発骨髄腫を新たに診断された患者6,399人を対象にした1件のレトロスペクティブ・レビューにおいて、44人の患者が2クローン性のIgGまたはIgA MGUSを有することが明らかにされた。導入療法に対する骨髄腫クローンの全奏効率が93％であったのに対し、クローンが別々のMGUSでは64％であった（P = 0.001）。[ 37 ][証拠レベル：3iiiDiv]多くのMGUS形質細胞クローンは利用可能な骨髄腫の治療に反応しなかった；この結果から、末端器官の損傷によってMGUSの治療が必要であろう状況では、あまり反応を期待しないようにする必要があると強調される。

骨の孤立性形質細胞腫

以下が認められた場合、その患者は孤立性形質細胞腫である：

MRIを用いると、標準的なX線検査では検出されなかった予想外の骨病変が明らかになることがある。椎骨および骨盤全体のMRIスキャンを実施することで、他にも骨病変が特定されることがある。[ 42 ]

髄外性形質細胞腫

以下が認められた場合、その患者は髄外性形質細胞腫である：

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫は形質細胞の全身性悪性腫瘍であり、一般に骨髄内の複数の部位に浸潤し、モノクローナル抗体の全体または一部を分泌する。

予後

多発性骨髄腫は十分治療可能であるが、治癒はまれである。化学療法が行われる前の時代の生存期間中央値は約7ヵ月であった。化学療法の導入後、予後は明らかに改善し、生存期間中央値は24～30ヵ月、10年生存率は3％となった。コルチコステロイドのパルス療法、サリドマイド、レナリドミド、ボルテゾミブ、自家および同種幹細胞移植など、最新の治療法の導入により、予後はさらに改善しており、現時点で生存期間中央値は45～60ヵ月を超えている。[ 46 ][ 47 ][ 48 ][ 49 ]多発性骨髄腫と関係する形質細胞性白血病または軟部組織の形質細胞腫（形質芽球性形態が多い）の患者は転帰不良である。[ 20 ][ 50 ]

多発性骨髄腫が骨の孤立性形質細胞腫または髄外性形質細胞腫を呈する場合は、根治の可能性がある。（詳しい情報については、本要約の骨の孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫のセクションを参照のこと。）

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシス

多発性骨髄腫および他の形質細胞腫瘍により、アミロイドーシスと呼ばれる病態が引き起こされる場合がある。原発性アミロイドーシスは、特に腎臓、心臓または末梢神経といった器官に、重度の機能不全を起こしうる。臨床症状および徴候には次のものがある：

アミロイドーシスの正確な診断には、アミロイド沈着の組織学的証拠、および免疫電子顕微鏡を用いたアミロイド形成蛋白の特徴付けが必要である。[ 51 ]連続した患者745人の1件のシリーズにおいて、非アミロイド軽鎖アミロイドーシス（通常はトランスサイレチン）患者の20％に無害性の単クローン性高ガンマグロブリン血症が認められ、誤診のリスクがかなり高いことを示している。[ 51 ]

心筋トロポニンおよびアミノ末端断片脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清濃度、ならびに血清FLC値の上昇は予後不良因子である。[ 52 ][ 53 ]これらの血清濃度に基づいて提案された原発性全身性アミロイドーシスの病期分類システムは、独立したプロスペクティブな確認を必要としている。[ 52 ][ 54 ]長年にわたる血清FLCの高値がアミロイド軽鎖アミロイドーシスの臨床診断に先行することがある。[ 55 ]IgM単クローン性高ガンマグロブリン血症に関連するアミロイドーシスはまれであるが、神経障害およびリンパ節腫脹が頻繁に認められ、心臓病併発はあまり認められない別個の疾患実体である。[ 56 ]

POEMS症候群

POEMS（多発神経炎[polyneuropathy]、臓器肥大[organomegaly]、内分泌障害[endocrinopathy]、単クローン性高ガンマグロブリン血症[monoclonal gammopathy]、皮膚変化[skin changes]）症候群は、早期または晩期の形質細胞異形成に関連したまれな腫瘍随伴症である。この頭字語は、しばしば多発神経炎、臓器肥大（通常は脾腫）、内分泌障害、単クローン性形質細胞異形成、および皮膚変化を特徴とする一連の所見を示している。[ 57 ]硬化性または溶解性骨病変とリンパ節腫大（Castleman病の組織像を伴う可能性がある）の両方が確認される場合がある。逸話的報告では、骨髄腫向けの治療を用いて寛解が得られていることが示唆される。[ 58 ][ 59 ][ 60 ][ 61 ][ 62 ]

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形質細胞腫瘍に関する病期情報

意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、骨の孤立性形質細胞腫、または髄外性形質細胞腫に対して、一般的に受け入れられている病期分類システムは存在しない。形質細胞腫瘍のうち、多発性骨髄腫に対してのみ病期分類システムが存在する。

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫の病期は、ヘモグロビン濃度、血清カルシウム濃度、溶解性骨病変の数および腎不全の有無のようなさまざまな臨床的パラメータのほか、血清中および/または尿中の単クローン性（または骨髄腫）蛋白（M蛋白）の量に基づいて骨髄腫の腫瘍細胞量を推定することによって分類される。腎機能障害は、病期に関係なく予後を悪化させる。

この疾患の発症時の病期は、生存期間の強力な決定因子であるが、ほぼすべての患者が（孤立性骨腫瘍または髄外性形質細胞腫といったまれな患者を除き）全身性疾患であるため、治療選択に影響を及ぼすことはほとんどない。

国際病期分類システム

国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）は、高用量療法を受けた2,901人と通常用量の治療法を受けた8,270人の計11,171人の患者を対象とした研究を実施した。[ 1 ]IMWGは、4,445人の患者を評価して、乳酸脱水素酵素値および間期核蛍光in situハイブリダイゼーション（I-FISH）法の結果を組み込んだ改訂国際病期分類システム（R-ISS）を創設した。[ 2 ]

国際病期分類システム（ISS）が導入されており、下の表2に示す。[ 1 ]

表2．多発性骨髄腫の国際病期分類システム（ISS）
病期 基準 生存期間中央値（月）
I-FISH = 間期核蛍光in situハイブリダイゼーション；LDH = 乳酸脱水素酵素；R-ISS = 改訂国際病期分類システム。
I β2ミクログロブリン3.5mg/L未満、かつアルブミン3.5g/dL以上 到達せず
II R-ISS I期にもIII期にも該当しないもの 83
III β2ミクログロブリン5.5mg/L以上、かつLDH高値またはI-FISH法による高リスク染色体異常（del（17p）および/または転座t（4;14）および/または転座t（14;16）の存在により定義される） 43

遺伝因子およびリスクグループ

新たな臨床研究では、I-FISH法により発見された遺伝子異常に基づいて多発性骨髄腫患者をいわゆる良好リスク、中リスク、高リスクのグループに層別化している。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]（以下の表3を参照のこと。）この層別化は細胞遺伝学的所見に基づいて、レトロスペクティブ分析から導き出されており、プロスペクティブな妥当性の確認が必要である。[ 3 ]骨髄サンプルが細胞遺伝学的解析およびFISH解析へ回される。[ 5 ]形質細胞性白血病は特に予後が悪い。[ 6 ]他の点では予後良好な高二倍体の予後は、共存する不良な細胞遺伝学によって打ち負かされる。[ 7 ]

表3．多発性骨髄腫のリスクグループ
リスクグループ 細胞遺伝学的所見 疾病特性 生存期間中央値（年）
FISH = 蛍光in situハイブリダイゼーション；Ig = 免疫グロブリン。
良好リスク 次の細胞遺伝学的所見のいずれかが認められる：（1）FISHまたは細胞遺伝学的所見で異常なし、（2）高二倍体、（3）FISHによるt（11;14）、または（4）FISHによるt（6;14）。 これらの患者は、（1）IgGκ型の単クローン性高ガンマグロブリン血症を呈する病態、および（2）溶解性骨病変が最も多く認められる。 8–10
中リスク FISHでt （4; 14） これらの患者は、IgAλ型の単クローン性高ガンマグロブリン血症で、骨病変はほとんどみられないことが多い。 5
高リスク 次の細胞遺伝学的所見のいずれかが認められる：（1）FISHによる17p欠失、（2）FISHによるt（14;16）、（3）t（4;14）、（4）t（14;20）、（5）細胞遺伝学的検査による13番染色体欠失、（6）不良な細胞遺伝学的所見が認められない非高二倍体、（7）1q増幅、または（8）形質細胞性白血病。 これらの患者は、（1）IgAλ型の単クローン性高ガンマグロブリン血症を呈する病態（高頻度）、および（2）骨関連合併症（低頻度）が認められる。 <2
参考文献
  1. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 23 (15): 3412-20, 2005.[PUBMED Abstract]
  2. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, et al.: Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 33 (26): 2863-9, 2015.[PUBMED Abstract]
  3. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, et al.: Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc 84 (12): 1095-110, 2009.[PUBMED Abstract]
  4. Avet-Loiseau H, Attal M, Campion L, et al.: Long-term analysis of the IFM 99 trials for myeloma: cytogenetic abnormalities [t(4;14), del(17p), 1q gains]play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol 30 (16): 1949-52, 2012.[PUBMED Abstract]
  5. Sonneveld P, Avet-Loiseau H, Lonial S, et al.: Treatment of multiple myeloma with high-risk cytogenetics: a consensus of the International Myeloma Working Group. Blood 127 (24): 2955-62, 2016.[PUBMED Abstract]
  6. Ramsingh G, Mehan P, Luo J, et al.: Primary plasma cell leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis between 1973 and 2004. Cancer 115 (24): 5734-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  7. Pawlyn C, Melchor L, Murison A, et al.: Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations. Blood 125 (5): 831-40, 2015.[PUBMED Abstract]
形質細胞腫瘍に対する治療法選択肢の概要

形質細胞腫瘍を治療する上で重要な課題は、即時治療を必要としない安定した無症候の患者群を、直ちに治療が必要なほど進行した症候性の骨髄腫患者と区別することである。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]意義未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症またはくすぶり型骨髄腫は、進行性骨髄腫と鑑別しなければならない。

無症候性形質細胞腫瘍（くすぶり型多発性骨髄腫）

溶解性骨病変を認めず、腎機能が正常な無症候性の多発性骨髄腫患者では、当初は臨床試験の枠外で安全に経過観察可能な場合がある。[ 1 ][ 4 ][ 5 ]貧血の亢進は最も信頼できる進行の指標である。[ 5 ]以下の基準はくすぶり型骨髄腫の新たな定義を示す：[ 3 ]

1件のプロスペクティブ・ランダム化臨床試験では、骨髄形質細胞が10％以上で、血清中にモノクローナル（または骨髄腫）蛋白（M蛋白）が少なくとも3g/dL以上認められる高リスク患者を特定することで、くすぶり型多発性骨髄腫患者に対する即時治療の役割が調査された。[ 6 ]この試験では、125人の患者がレナリドミド + デキサメタゾンまたは観察のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。

症候性形質細胞腫瘍

病勢が進行した症候性患者には治療を要する。

適切な医療管理を伴った治療により、腫瘍細胞量を縮小し、疾患による腎不全、感染症、過粘稠症、または高カルシウム血症などの合併症を解消する方向を目指す。国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）は、治療を要する活動性骨髄腫患者を同定するための新たな基準を発表している。[ 3 ]これらの基準には以下のものがある：

IMWGにより、臨床試験下の患者に対する奏効判定基準が開発されている。[ 9 ]非常に良好な部分奏効（VGPR）は、血清モノクローナル蛋白の90％以上の減少および24時間の尿中モノクローナル蛋白が100mg未満と定義されている。IMWG基準には組み込まれていないものの、患者の骨髄における形質細胞が5％未満で血清モノクローナル蛋白が評価不可能であるが、依然として血清および/または尿中の免疫固定法が陽性となる場合に、多くの試験でほぼ完全な奏効（nCR）が報告されている。これらのnCR患者はIMWGによりVGPR群に組み入れられることに注目すべきである。IMWG基準でCRを達成する患者（骨髄での明確なモノクローナル蛋白および血清での評価不可能なモノクローナル蛋白とともに免疫固定法が陰性）はしばしば、こうした患者で遊離軽鎖κ/λの値および比率も正常化している場合、厳格なCRを達成したと言われる。これらのさまざまなカテゴリーの臨床的有用性については臨床試験で確認する必要がある。

症候性骨髄腫患者に対する現行の治療法は以下のカテゴリーに分けることができる：

参考文献
  1. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.[PUBMED Abstract]
  2. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.[PUBMED Abstract]
  3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 (12): e538-48, 2014.[PUBMED Abstract]
  4. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000.[PUBMED Abstract]
  5. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.[PUBMED Abstract]
  6. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al.: Lenalidomide plus dexamethasone versus observation in patients with high-risk smouldering multiple myeloma (QuiRedex): long-term follow-up of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (8): 1127-36, 2016.[PUBMED Abstract]
  7. Sayed RH, Wechalekar AD, Gilbertson JA, et al.: Natural history and outcome of light chain deposition disease. Blood 126 (26): 2805-10, 2015.[PUBMED Abstract]
  8. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al.: Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 33 (6): 657-64, 2015.[PUBMED Abstract]
  9. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al.: International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 20 (9): 1467-73, 2006.[PUBMED Abstract]
形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスの治療

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスに対する治療法の選択肢

治療は、アミロイドーシスによる全身障害の程度および基礎にある形質細胞異形成の評価によって異なる。N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値の上昇および高値は、心アミロイドーシスの状況で差し迫った心不全を予測し、こうした患者には早期治療を検討すべきである。[ 1 ]

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスに対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 化学療法、免疫調節（IMiD）薬、およびプロテアソーム阻害薬。
  2. 幹細胞救助。

化学療法

すべての形質細胞異形成に対する報告と同様に、多発性骨髄腫に活性を示すものと同一のレジメンすべてに対して奏効が報告されている。[ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]

幹細胞救助

免疫グロブリン軽鎖型アミロイドーシス患者100人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究では、メルファラン + 高用量デキサメタゾンと高用量メルファラン + 自家幹細胞救助が比較された。[ 8 ]追跡期間中央値が3年で、全生存（OS）期間中央値は非移植群の方が良好であった（56.9ヵ月 vs 22.2ヵ月；P = 0.04）。[ 8 ][証拠レベル：1iiA]このシリーズおよび他の試験における24％の移植関連死亡率は、臓器不全を認める高齢の患者における高用量化学療法に伴う困難性を反映している。[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ]2007年から2012年に、International Blood and Marrow Transplant Research Programでは、自家幹細胞移植（ASCT）を受けたアミロイドーシス患者800人が確認された；5年OS率は77％で、移植関連死亡率は5％であったことから、移植のためにより良い患者選択が行われたことが示唆された。[ 14 ][証拠レベル：3iiiA]同様に、ASCTを受けた672人の連続したアミロイドーシス患者を対象にした20年に及ぶレトロスペクティブ・レビューにおいて、治療関連死亡率は、2003年から2009年では8.6％、および1996年から2002年では14.5％であったのに対し、2010年から2016年で2.4％に低下した。[ 15 ][証拠レベル：3iiiD]自家移植の有益性を確認するランダム化試験は予定されていない。[ 1 ][ 16 ]

逸話的シリーズでは、通常用量強度および用量強度を弱めた同種SCTが報告されている。[ 17 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Merlini G, Wechalekar AD, Palladini G: Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians. Blood 121 (26): 5124-30, 2013.[PUBMED Abstract]
  2. Kumar SK, Hayman SR, Buadi FK, et al.: Lenalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone (CRd) for light-chain amyloidosis: long-term results from a phase 2 trial. Blood 119 (21): 4860-7, 2012.[PUBMED Abstract]
  3. Venner CP, Lane T, Foard D, et al.: Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival. Blood 119 (19): 4387-90, 2012.[PUBMED Abstract]
  4. Wechalekar AD, Schonland SO, Kastritis E, et al.: A European collaborative study of treatment outcomes in 346 patients with cardiac stage III AL amyloidosis. Blood 121 (17): 3420-7, 2013.[PUBMED Abstract]
  5. Sanchorawala V, Shelton AC, Lo S, et al.: Pomalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 1 and 2 trial. Blood 128 (8): 1059-62, 2016.[PUBMED Abstract]
  6. Palladini G, Milani P, Foli A, et al.: Presentation and outcome with second-line treatment in AL amyloidosis previously sensitive to nontransplant therapies. Blood 131 (5): 525-532, 2018.[PUBMED Abstract]
  7. Manwani R, Cohen O, Sharpley F, et al.: A prospective observational study of 915 patients with systemic AL amyloidosis treated with upfront bortezomib. Blood 134 (25): 2271-2280, 2019.[PUBMED Abstract]
  8. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al.: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 357 (11): 1083-93, 2007.[PUBMED Abstract]
  9. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al.: Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood 103 (10): 3960-3, 2004.[PUBMED Abstract]
  10. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 140 (2): 85-93, 2004.[PUBMED Abstract]
  11. Leung N, Leung TR, Cha SS, et al.: Excessive fluid accumulation during stem cell mobilization: a novel prognostic factor of first-year survival after stem cell transplantation in AL amyloidosis patients. Blood 106 (10): 3353-7, 2005.[PUBMED Abstract]
  12. Madan S, Kumar SK, Dispenzieri A, et al.: High-dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation for light-chain amyloidosis with cardiac involvement. Blood 119 (5): 1117-22, 2012.[PUBMED Abstract]
  13. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 118 (16): 4346-52, 2011.[PUBMED Abstract]
  14. D'Souza A, Dispenzieri A, Wirk B, et al.: Improved Outcomes After Autologous Hematopoietic Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. J Clin Oncol 33 (32): 3741-9, 2015.[PUBMED Abstract]
  15. Sidiqi MH, Aljama MA, Buadi FK, et al.: Stem Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: Decreased Early Mortality Over Time. J Clin Oncol 36 (13): 1323-1329, 2018.[PUBMED Abstract]
  16. Mehta J, Gerta MA, Dispenzieri A: High-dose therapy for amyloidosis: the end of the beginning? Blood 103 (10): 3612-3, 2004.[PUBMED Abstract]
  17. Schönland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al.: Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 107 (6): 2578-84, 2006.[PUBMED Abstract]
意義未確定の単クローン高ガンマグロブリン血症（MGUS）の治療

MGUSに対する治療法の選択肢

MGUSに対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 注意深い経過観察。

注意深い経過観察

10年以内に患者の12％、20年以内に患者の25％、25年以内に患者の30％が、多発性骨髄腫、他の形質細胞疾患、またはリンパ腫を発症すると予測される。

すべてのMGUS患者は、一般にM蛋白レベルの上昇および形質細胞疾患の発現を検知するために観察下に置かれる。最初のM蛋白レベル高値が多発骨髄腫への進行リスクが高いことと関連している可能性がある。[ 1 ][ 2 ]大規模レトロスペクティブ報告によると、20年後の進行リスクは、初期モノクローナル蛋白値0.5g/dL以下が14％、1.5g/dLが25％、2.0g/dLが41％、2.5g/dLが49％、3.0g/dLが64％であった。[ 1 ]

治療は、症状または徴候が出現する病期に病態が進行するまで先に延ばす。

MGUS患者またはくすぶり型骨髄腫患者は、進行するのを待って治療を開始した場合と比較し、まだ無症候性の状態で早期に化学療法を開始しても、治療がより奏効するわけではなく、より長期の寛解および生存の改善を得るわけでもない。[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ]最新の治療法で、MGUSから形質細胞疾患への進行を予防または遅延させることが証明されたものはない。[ 2 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al.: A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 346 (8): 564-9, 2002.[PUBMED Abstract]
  2. Bird J, Behrens J, Westin J, et al.: UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 147 (1): 22-42, 2009.[PUBMED Abstract]
  3. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.[PUBMED Abstract]
  4. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.[PUBMED Abstract]
  5. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000.[PUBMED Abstract]
  6. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.[PUBMED Abstract]
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）の治療

詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約のリンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）のセクションを参照のこと。

骨の孤立性形質細胞腫の治療

骨の孤立性形質細胞腫に対する治療法の選択肢

骨の孤立性形質細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 病変に対する放射線療法。
  2. 化学療法（モノクローナル[または骨髄腫]蛋白[M蛋白]の増加および症候性多発性骨髄腫を示す他の証拠が認められた場合）。

放射線療法

患者の約25％に血清中および/または尿中にM蛋白が認められる；一般的にこれは溶解性病変に対して適切な放射線療法を実施すれば消失する。

病変に対する放射線療法により治療した骨の孤立性形質細胞腫患者の生存率は10年で50％を超え、これは播種性の多発性骨髄腫患者の生存率を大きく上回っている。[ 1 ]

化学療法

ほとんどの患者が最終的に播種性病変を発現し、化学療法が必要となる；その患者の約50％が診断から2年以内にその状態になる。[ 2 ][ 3 ]しかしながら、血清パラプロテインまたはベンスジョーンズ蛋白を認める患者で、放射線療法後にこれら蛋白が完全に消失した場合は、無病状態を長期間維持することが期待できる。[ 2 ][ 4 ]形質細胞浸潤がないか骨髄を調査するフローサイトメトリーが陰性の患者もまた、再燃する可能性が低い。[ 5 ]多発性骨髄腫に進行する患者は化学療法が奏効しやすく、進行後の生存期間中央値は63ヵ月であった。[ 2 ][ 4 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001.[PUBMED Abstract]
  2. Liebross RH, Ha CS, Cox JD, et al.: Solitary bone plasmacytoma: outcome and prognostic factors following radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41 (5): 1063-7, 1998.[PUBMED Abstract]
  3. Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al.: Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 96 (6): 2037-44, 2000.[PUBMED Abstract]
  4. Dimopoulos MA, Goldstein J, Fuller L, et al.: Curability of solitary bone plasmacytoma. J Clin Oncol 10 (4): 587-90, 1992.[PUBMED Abstract]
  5. Paiva B, Chandia M, Vidriales MB, et al.: Multiparameter flow cytometry for staging of solitary bone plasmacytoma: new criteria for risk of progression to myeloma. Blood 124 (8): 1300-3, 2014.[PUBMED Abstract]
髄外性形質細胞腫の治療

髄外性形質細胞腫に対する治療法の選択肢

髄外性形質細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 可能であれば、孤立性病変の所属リンパ節を含む照射野に対する放射線療法。[ 1 ][ 2 ]
  2. 場合によっては、外科的切除を検討してもよいが、通常切除後に放射線療法を施行する。[ 2 ]
  3. モノクローナル（または骨髄腫）蛋白（M蛋白）が残存するかまたは再度出現した場合は、さらに放射線療法が必要となることもある。患者によっては形質細胞腫が退縮する可能性があるが、消失することはなく、M蛋白も残存する。綿密な追跡調査は、一般的にこれらの患者のために必要である。形質細胞腫が容易に切除可能な部位（例えば扁桃）にある場合、よく外科手術が施行される；M蛋白が血中または尿中から消失する場合もある。別の症例では、M蛋白の存続または増加が、多発性骨髄腫に進行する前兆となる場合がある。
  4. 疾患が進行し症状が現れた場合には、化学療法が必要である。

扁桃、上咽頭部または副鼻腔に発生することが最も多い軟部組織の孤立性形質細胞腫の患者は、骨X線撮影および骨髄生検（いずれもよく陰性となる）を実施し、血清中および尿中のM蛋白を評価する必要がある。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ]

患者の約25％には、血清中および/または尿中にM蛋白が認められるが、多くは適切な放射線照射により消失する。

髄外性形質細胞腫は治癒の可能性が高い疾患であり、放射線療法による治療から（過去の切除の有無にかかわらず）10～14年での無増悪生存率が70～87％の範囲である。[ 1 ][ 2 ][ 5 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
  1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001.[PUBMED Abstract]
  2. Alexiou C, Kau RJ, Dietzfelbinger H, et al.: Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence and therapeutic concepts. Cancer 85 (11): 2305-14, 1999.[PUBMED Abstract]
  3. Meis JM, Butler JJ, Osborne BM, et al.: Solitary plasmacytomas of bone and extramedullary plasmacytomas. A clinicopathologic and immunohistochemical study. Cancer 59 (8): 1475-85, 1987.[PUBMED Abstract]
  4. Soesan M, Paccagnella A, Chiarion-Sileni V, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical behaviour and response to treatment. Ann Oncol 3 (1): 51-7, 1992.[PUBMED Abstract]
  5. Strojan P, Soba E, Lamovec J, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical and histopathologic study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53 (3): 692-701, 2002.[PUBMED Abstract]
多発性骨髄腫の治療

初期評価

患者に対する最初のアプローチは、以下のパラメータを評価することである：

  1. 血清中または尿中のモノクローナル（または骨髄腫）蛋白（M蛋白）、および推定される免疫不全（非病変部の他の免疫グロブリンの抑制）の検出と定量化。[ 1 ]
  2. 骨髄検査のほか、フローサイトメトリー、細胞遺伝学的検査、および蛍光in situハイブリダイゼーション検査で10％を超える形質細胞の検出。
  3. 骨X線像、あるいは全身または脊髄および骨盤の磁気共鳴画像法スキャンにおける溶解性骨病変または全身性骨粗鬆症の検出のほか、ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影（CT）スキャンでの局所骨病変の検出。[ 2 ][ 3 ]
  4. 軟部組織の形質細胞腫の存在。
  5. 血清アルブミン値およびβ2ミクログロブリン値。
  6. κ型およびλ型の血清免疫グロブリン遊離軽鎖の検出と血清遊離軽鎖比率の算出。[ 1 ][ 4 ]
  7. 高カルシウム血症の存在。
  8. （高ガンマグロブリン血症またはアミロイドーシスにより誘発された）形質細胞疾患に起因する腎機能障害の発見。
  9. 貧血の存在。
  10. 血中形質細胞の存在。
  11. 過粘稠度症候群の存在。無症候性の患者は通常、骨髄腫の治療に反応する；出血症状または中枢神経症状には、血漿交換が適応である。[ 5 ]

治療法の選択は、患者の年齢および全身状態、以前実施した治療、および合併症の有無によって左右される。[ 6 ]

治療の概要

過去20年間、多くの新たな治療薬が導入されたが、治癒的アプローチであると確認されたものはまだ存在しない。

無症候性骨髄腫

歴史的にくすぶり型骨髄腫と呼ばれてきた無症候性骨髄腫を新たに診断された患者は、注意深い経過観察アプローチで追跡できる。[ 7 ]これらの患者は典型的に無症候性で、溶解性骨病変、腎機能障害、高カルシウム血症、または著明な貧血は認められない。パラプロテインパラメータの連続的な測定は、数ヵ月または数年にわたって疾患の安定を確認するために役立つことがある。

症候性骨髄腫

治療を必要とする新たに診断された患者は、次の2つのカテゴリーに分類される：1）移植に適格な年齢の比較的低い適切な患者、または2）移植に適格ではなく併存疾患を有する年齢の高いあまり適切でない患者。65歳未満の患者は通常、年齢の比較的低い適切な患者と考えられる一方、75歳以上の患者は通常、移植に適格ではない。併存疾患およびパフォーマンスステータスは、すべての年齢、特に65～75歳で移植の適格性に関する決定に役立つ重要な決定要因である。骨髄腫の診断とは独立して余命を明らかにするための高齢患者向けのノモグラムがある。[ 8 ]年齢、臓器不全、および心血管性と血栓性の合併症のリスクは導入療法の選択のほか、自家幹細胞移植（ASCT）地固めなどの地固め療法の検討に影響する。ほとんどの患者はまた、骨格関連合併症を避けるため、ビスホスホネートまたはRANKL阻害薬の投薬も受ける。[ 9 ][ 10 ]

国際骨髄腫ワーキンググループは、腎障害が認められる患者を診断し、管理するためのガイダンスを発表している。[ 11 ]

年齢の比較的低い適切な患者（移植適格）

年齢の比較的低い適切な患者は、臨床試験のない状況でボルテゾミブを含む3剤（トリプレット）アプローチによる導入化学療法を受ける。最も一般的に用いられるトリプレットレジメンには以下がある：

4～8ヵ月の治療後、反応が得られた患者は通常、ASCT地固めを受ける。[ 13 ][ 17 ]ASCTから回復後、続いて維持療法が再燃するまで実施される。[ 18 ][ 19 ][ 20 ]再燃時には、以前に成功した薬物（以前の曝露からの期間が1年を超える場合）または以前に試していない新たな薬物の順にその後の治療が適用される。

年齢の高い適切でない患者（移植不適格）

年齢の高いあまり適切でない患者は、トリプレット（年齢の比較的低い適切な患者に対して記述されたものと同じ） + CD38に対するモノクローナル抗体のダラツムマブ、またはダブレット（2剤）およびダラツムマブ（忍容性がより良好な可能性がある）による導入化学療法を受ける。[ 21 ]治療は最大反応まで継続され、続いて維持療法が再燃するまで実施される。[ 22 ]再燃時には、その後の治療が逐次的に実施される（年齢の比較的低い適切な患者に対して記述されたものと同じ）。

高リスク vs 標準リスク

新たに診断された患者および再燃した患者は、細胞遺伝学、蛍光in situハイブリダイゼーション法で検出された遺伝子異常、およびおそらく規格化の過程にある遺伝子発現プロファイル解析に基づいて、標準リスク vs 高リスク疾患に割り付けられる。[ 23 ]高リスク患者は初期の新薬を利用する臨床試験または再燃した疾患に現在用いられている治療の新たな併用療法を臨床医の裁量で使用する候補である。導入療法後、高リスク疾患は、タンデム移植または同種SCTの検討など、より積極的な戦略に至ることがある。高リスク疾患に対してより強力な維持療法が適用されることもある；レナリドミド単独使用の代わりに、サリドマイドを用いた以前の試験に基づいてレナリドミド + ボルテゾミブが選択されている。[ 24 ]これらのより積極的な戦略は、標準レジメンへの反応性が低く、高リスク患者の予後が不良であるために実施されている。最終的には、高リスク患者に対するこれらの新たなアプローチでの治療成績の改善を確立するために、プロスペクティブ・ランダム化試験が必要となる。

多発性骨髄腫に対する治療に関して未解決の問題には以下のものがある：

  1. ダラツムマブやエロツズマブなどの比較的新しい薬物を最前線にどのように組み込み、4剤または5剤レジメンを創出するか。これらのレジメンをすべての患者に適用すべきか、または高リスク患者のみに適用すべきか。さらに個人向けの標的アプローチを発見し、より小さい薬物カクテルを生み出すことができるか。
  2. カルフィルゾミブやポマリドミドなど、比較的新しい薬物が、抗CD38モノクローナル抗体のダラツムマブおよびシグナル伝達リンパ球活性化分子F7（SLAMF7）を標的にしたモノクローナル抗体のエロツズマブの導入とともに、トリプレットレジメンに積極的に用いられる場合に、厳格な完全寛解は、長期の毒性作用が比較的少ないASCTと同等、またはそれを上回るか。一部の患者でASCTを省略できるか。
  3. 微小残存病変の評価は、臨床試験における効力の評価に必須である。[ 25 ][ 26 ]試験以外の設定でこの検査は、治療の選択または期間の情報を提供することで患者の治療成績に臨床的に意義のある改善をもたらすか。
  4. こうしたすべての進歩の経済的毒性にどのように対処するか。

（地固め療法を併用する、または併用しない）導入療法後の微小残存病変の達成は、全生存（OS）の改善に関連している。[ 27 ][ 28 ][ 29 ]この中間マーカーは臨床試験のデザインに有用な可能性がある一方で、その後の治療を変更することによってこの中間マーカーが転帰を改善することを示唆するデータは存在しない。

導入療法

症候性であるか、進行または不良な検査所見により治療を要する骨髄腫患者には、導入療法が必要である。理想的には、導入療法により腫瘍負荷を減らし、症状の緩和を得て、末端器官のさらなる損傷を回避すべきである。

年齢の比較的低い適切な患者（移植適格）

2件のプロスペクティブ・ランダム化試験により、年齢の比較的低い適切な移植適格患者における導入療法として、3剤レジメン（トリプレット）が確立されている。

  1. 新たに診断された骨髄腫患者525人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、VRd（ボルテゾミブ、レナリドミド、およびデキサメタゾン）がRd（レナリドミドおよびデキサメタゾン）と比較された。[ 30 ]
  2. 65歳以上の患者682人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、VMP（ボルテゾミブ、メルファラン、およびプレドニゾン）とメルファランおよびプレドニゾン単独が比較された。[ 12 ]

U.S. Intergroup and French Inter-Groupe Francophone du Myélome（IFM）研究では、65歳以下の患者700人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験の導入療法としてVRdが選択された（この試験では、3サイクルのVRd後のASCT地固めが再燃までの期間を比較して調査された）。[ 13 ]米国では、VRdは導入療法の新たな併用と比較する標準レジメンとなっている。腎不全の状況ではレナリドミドの代謝が不規則となるため、臨床医はしばしばCyBorDレジメン（シクロホスファミド、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾン）を選択するが[ 15 ][ 16 ]、この選択は経験的であり、ランダム化試験の結果に基づいていない。

年齢の比較的低い移植適格患者において、メルファランなどのアルキル化剤は、血球減少症、二次悪性腫瘍、または不良な幹細胞採取といったその後のリスクを伴う幹細胞毒性を回避するために、前もって避けられる。[ 31 ]ボルテゾミブは、静脈内投与でははるかに重くなる神経障害を回避する上で有用な皮下で投与される。[ 32 ][ 33 ][ 34 ]ボルテゾミブはまた腎障害の状況で好まれる。[ 35 ]ボルテゾミブを含むレジメンを受けている患者は帯状疱疹の予防（通常はバラシクロビルまたはアシクロビルによる）を必要とする。レナリドミドは経口投与されるが、深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症のリスク増加をもたらすことがあり、予防薬投与を追加する必要がある。[ 7 ][ 36 ]DVTに対するさらなる危険因子を有さない患者には、アスピリン（1日81mg）で十分であるが、レナリドミド（またはポマリドミドやサリドマイドなど他の同様の免疫調節薬）を用いている場合に複数の危険因子を有する患者には、より強力な抗凝固薬を検討すべきである。

年齢の高い適切でない患者（移植不適格）

VRdおよびCyBorDなどのトリプレット療法は、適切性が十分で、同時の罹病が最低限の患者に使用可能である。これらのトリプレットがあまりに困難であると考えられる場合は、VD（ボルテゾミブ + デキサメタゾン）またはRD（レナリドミド + デキサメタゾン）によるダブレットか、年齢の比較的低い適切な患者のセクションで記述されているようにVMPなどのトリプレットも使用可能である。[ 12 ][ 21 ]CD38を標的としたモノクローナル抗体であるダラツムマブの出現により、この生物学的治療が上述のダブレットおよびトリプレットとともに第II相および第III相の両方の試験で研究されて以来、選択肢が変化した。

  1. 骨髄腫を新たに診断され、移植に不適格であった患者737人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、ダラツムマブ + レナリドミドおよびデキサメタゾンがレナリドミドおよびデキサメタゾン単独と比較された。[ 37 ]
  2. 骨髄腫を新たに診断され、移植に不適格であった患者706人におけるプロスペクティブ・ランダム化試験において、ダラツムマブ + VMPがVMP単独と比較された。[ 38 ]

    ダラツムマブの初回投与に対する免疫反応は、最初の注入を2日間にわたって分割するか、皮下投与（米国食品医薬品局は承認していない）にすることで調節できる。

  3. 多発性骨髄腫を新たに診断され、移植に不適格であった患者955人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、カルフィルゾミブ + メルファランおよびプレドニゾンの併用が、ボルテゾミブ + メルファランおよびプレドニゾンの併用と比較された。[ 39 ]
  4. 予備的な抄録で発表された他の多くの第II相および第III相試験も、未治療患者と治療歴のある患者の両方でダラツムマブをメルファランおよびプレドニゾンと併用した試験やダラツムマブを他のトリプレットおよびダブレットと使用した試験と同様の結果を示している。[ 40 ][ 41 ]OSの有益性を確立するためにさらなる追跡が必要である。

地固め化学療法

自家骨髄または末梢血幹細胞移植

証拠（自家骨髄または末梢血幹細胞移植）：

従来の療法で骨髄腫を治癒させることができないため、研究者らはメルファランなどの薬物のより高用量投与の有効性を検討するようになっている。患者の骨髄吸引液または末梢血から造血幹細胞を採取する技術、およびこれらの細胞を注入して造血回復を促す技術の開発により、研究者が非常に大用量の化学療法を試験することが可能になった。

この方法で何千もの患者を治療した経験を基に、わずかだが次のような結論を導くことができる：

シングル自家骨髄または末梢血幹細胞移植

証拠（シングル自家骨髄または末梢血幹細胞移植）：

  1. 一部のプロスペクティブ・ランダム化試験では、化学療法単独よりも導入化学療法の後に自家末梢血幹細胞または骨髄移植を受けた患者で生存の改善が示されているが[ 20 ][ 47 ][ 48 ][ 49 ][証拠レベル：1iiA]、他の試験では、生存の優位性は明らかにされていない。 [ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ][証拠レベル：1iiA]
  2. 2010年から2012年の間に新たに診断された65歳以下の患者700人が、3サイクルのVRdとその後のASCT地固めおよびさらに2サイクルのVRd vs 8サイクルのVRd単独を受けるようにランダムに割り付けられ、両群に維持療法としてレナリドミドが投与された。[ 13 ]再燃時には、化学療法単独群の患者は再寛解導入され、反応している場合には移植が提供された。この試験では、初回寛解導入時のASCTと再燃時の移植が比較された。
  3. 約3,000人の患者を対象とした3件のメタアナリシスでは、生存の優位性がないことが示された。[ 56 ][ 57 ][ 58 ][証拠レベル：1iiA]

生存率の改善を示唆している試験でも、これらの患者の誰かが治癒していることを示唆するような再燃速度の減速またはプラトーの徴候はみられないことが示された。[ 20 ][ 47 ][ 48 ][ 49 ][ 59 ]完全寛解率が高い新規の導入療法の出現に伴い、ASCTの役割にも異議が唱えられている。[ 60 ][ 61 ]しかしながら、ASCT地固めは依然として、この手技に対する禁忌がない比較的年齢の低い適切な患者に対する標準アプローチである。[ 62 ]

タンデム自家骨髄または末梢血幹細胞移植に続けて自家または同種移植

もう1つの高用量療法アプローチでは、幹細胞支援を伴った高用量療法を続けて2回実施する方法（タンデム移植）を用いている。[ 63 ][ 64 ][ 65 ][ 66 ][ 67 ]

証拠（タンデム自家骨髄または末梢血幹細胞移植）：

  1. 1,803人の患者が登録された6件のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、シングル自家造血細胞移植とタンデム自家造血細胞移植が比較された。
  2. 12ヵ月以内に導入療法を完了していた患者758人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、ASCT + レナリドミド維持療法、タンデムASCT、およびASCT + VRd維持療法が比較された。[ 69 ]
  3. 5つの異なった研究グループにより、単回の自家移植またはタンデム自家移植群と自家移植を1回実施後にヒト白血球抗原（HLA）一致同胞からの強度減弱前処置による同種移植を続ける群が比較されている；治療割り付けは、HLA一致同胞の有無を基に行われた。これらの非ランダム化試験における生存の結果は一致していない。[ 70 ][ 71 ][ 72 ][ 73 ][証拠レベル：3iiiA]
  4. タンデム自家移植を受けた患者の転帰と自家移植後に強度縮小同種SCTを受けた患者の転帰が6件の臨床試験で比較された。HLA適合ドナーが利用可能なことに基づいて、患者を後者の治療群に割り付けた。これらのデータを用いた2件のメタアナリシスによると、強度縮小同種SCTを受けた患者では完全寛解率が高かったものの、同種移植に伴う非再燃死亡率が高かったことにより、OSは同程度であったことが示された。[ 74 ][ 75 ][証拠レベル：1iiA]

14件の対照研究のコクランレビューでは、シングル vs タンデム移植に関して最新の治療決定に役立つ試験はみられなかった。[ 76 ]ボルテゾミブまたはレナリドミドを採用した試験はなく、2回目の移植でコンプライアンスの急激な低下がみられたことにより、十分な統計的検出力を得るために必要な症例数に達しなかった。

同種骨髄または末梢血幹細胞移植

証拠（同種骨髄または末梢血幹細胞移植）：

このような強力なアプローチを実施できるほど若くない患者、または健康状態が良好ではない患者が多い。骨髄腫再燃がドナーリンパ球注入後に改善することを含め、明らかな移植片対骨髄腫効果が実証されている。[ 77 ]

予後良好な特徴には以下のものがある：

骨髄破壊的ASCTには重大な毒性作用（15～40％の死亡率）があるにもかかわらず、少数の患者に有力で治癒の可能性がある移植片対骨髄腫効果が期待できるが、これは移植関連死亡率が高いことで相殺される可能性がある。[ 77 ][ 78 ][ 79 ]ASCTを受けた患者60人を対象にした1件の逸話的シリーズにおいて、6～12年の間に6人の患者が再燃したことから、このタイプの地固めでも依然として晩期再燃が起こることが示唆されている。[ 80 ]

骨髄非破壊的アプローチによる移植関連死亡率の低下には、高い再燃リスクが伴っている。[ 79 ]レナリドミドおよびボルテゾミブの導入以降に、未治療患者260人を対象にしてドナーあり vs ドナーなしでASCT vs 自家SCT + 骨髄非破壊的同種SCTを比較した試験では、PFSまたはOSに差は示されなかった。[ 81 ][証拠レベル：3iiiA]この結果は、同胞ドナー群でPFSおよびOSの改善が示唆された過去の2件の試験（レナリドミドおよびボルテゾミブの導入前）とは対照的であった。[ 72 ][ 82 ][証拠レベル：3iiiA]新薬が得られるこの時代に、高リスク患者が同種SCTから利益が得られるという証拠は今のところ不足していることから、臨床試験の枠外でASCTを第一選択の設定で実施すべきかどうかという議論が依存として続いている。[ 79 ][ 83 ]

タンデム自家移植を受けた患者の転帰と自家移植後に強度縮小ASCTを受けた患者の転帰が6件の臨床試験で比較された。HLA適合ドナーが利用可能なことに基づいて、患者を後者の治療群に割り付けた。これらのデータを用いた2件のメタアナリシスによると、強度縮小ASCTを受けた患者では完全寛解率が高かったものの、同種移植に伴う非再燃死亡率が高かったことにより、OSは同程度であったことが示された。[ 74 ][ 75 ][証拠レベル：1iiA]

初回移植から再燃後の救助自家骨髄または末梢血幹細胞移植

ASCTから24ヵ月以上経過後に再燃した174人の患者が再寛解導入療法を受け、続いて大量メルファランおよび救助ASCTまたは週1回のシクロホスファミド経口投与のいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 84 ]追跡期間中央値52ヵ月で、OS期間中央値は救助ASCT群の方が良好であった：67ヵ月（95％CI、55-推定不可能） vs 52ヵ月（42-60）；HR、0.56（0.35-0.90、P = 0.017）。[ 84 ][ 85 ][証拠レベル：1iiA]

難治性骨髄腫、または再燃し、かつ難治性骨髄腫で自家SCT救助を受けた患者233人を対象にした1件のレトロスペクティブ・レビューでは、81％の患者が部分奏効（PR）以上の反応を達成した。[ 86 ][証拠レベル：3iiiDiv]

維持療法

治療が奏効した骨髄腫患者にはM蛋白の漸減が認められ、ついにはプラトーに達する；引き続き従来用量による治療を続けても、それ以上の改善はみられない。このことから研究者たちは、どのくらいまで治療を継続すべきかを問題にするようになった。地固め療法アプローチと維持療法アプローチを直接比較し、いずれのアプローチが長期の寛解および究極的には生存の点で優れているか評価する臨床試験は行われていない。[ 87 ]ほとんどの臨床試験が片方または両方のアプローチを採用している。[ 88 ][ 89 ]グルココルチコステロイド[ 90 ][ 91 ]およびインターフェロン[ 92 ]による維持療法試験では、寛解持続期間および生存の点で、きわめてわずかな改善しかみられないが、その有益性を上回る毒性を伴うことが示された。導入療法および再燃治療の設定におけるサリドマイド、レナリドミド、およびボルテゾミブの有効性および忍容性によって、これらの薬物は維持療法試験における魅力的な選択肢となっている。[ 87 ]

レナリドミド維持療法

証拠（レナリドミド維持療法）：

  1. 多発性骨髄腫を新たに診断され、導入療法およびASCTを完了した患者460人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、レナリドミド維持療法とプラセボが比較された。[ 93 ]
  2. 1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、新たに診断された患者1,917人において移植を併用するまたは併用しないレナリドミド維持療法が評価された。[ 94 ]
  3. 1件のメタアナリシスには、新たに診断された自家SCT後の患者1,208人が含まれた。[ 95 ]
  4. 7,730人の患者を対象にした複数のランダム化臨床試験のメタアナリシスで、骨髄腫を新たに診断された患者における移植を併用するまたは併用しないレナリドミドまたはサリドマイドの維持療法について調査された。[ 96 ]
  5. 5,073人の患者を対象にした複数のランダム化臨床試験のメタアナリシスで、骨髄腫を新たに診断された患者における維持療法について調査された。[ 97 ]
  6. メルファランおよびプレドニゾンまたはメルファラン、プレドニゾン、およびレナリドミドによる導入後のレナリドミド維持療法 vs 維持療法なしに関する1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、移植に適格ではない65歳以上の患者が含められた。[ 22 ]

これらの試験すべてにおいて、骨髄異形成および急性白血病が3％から7％へ増加することが示され、他のレナリドミド研究と一致していた。このリスクの増加はほとんどが以前にアルキル化剤に曝露した患者で示されている。1日当たり5～15mgの用量を連日投与するか、毎月1週間の休薬期間を設けて投与するかのいずれかの用法で使用されている。

プロテアソーム阻害薬による維持療法

証拠（プロテアソーム阻害薬による維持療法）：

  1. 骨髄腫を新たに診断され、標準の導入療法後にPR以上を達成した後、自家SCTを受けた患者656人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、イキサゾミブ（経口プロテアソーム阻害薬）がプラセボと比較された。[ 98 ]
  2. 移植に適格ではなく、65歳以上の未治療患者511人を対象に、ボルテゾミブ、メルファラン、プレドニゾン、サリドマイドによる寛解導入療法後にボルテゾミブ + サリドマイドを用いた維持療法 vs ボルテゾミブ、メルファラン、およびプレドニゾンによる寛解導入療法（維持療法なし）にランダム化した比較では、寛解導入療法および維持療法にサリドマイドとボルテゾミブを含めた治療群が優れていることが示された。

要約：ASCT後、患者は先に述べた一貫したPFSの有益性および不定期のOSの有益性に基づいてレナリドミド維持療法を提供される。しかし、短期および長期毒性のほか、経済的毒性により、実施が妨げられることがある。[ 100 ][ 101 ]高リスク患者、特にdel（17p）またはt（14;16）を有する患者は（レナリドミドを併用する、または併用しない）ボルテゾミブ維持療法が必要となることがあるが、このアプローチは証拠に基づいておらず、確認のための臨床試験が必要である。[ 102 ][ 103 ]

骨髄腫による骨病変の管理と予防

骨髄腫による骨病変は破骨細胞活性が増した結果であり、破骨細胞を阻害する薬物は骨髄腫の治療における重要な要素である。[ 10 ]ビスホスホネート系薬物のパミドロン酸およびゾレドロネートが静脈内注入で最も多く使用されるが、皮下投与するRANKLモノクローナル抗体阻害薬のデノスマブも、特に腎機能障害によりビスホスホネート系薬物が使用できない場合に有効である。[ 9 ][ 10 ]

ゾレドロネート（ビスホスホネート）：

証拠（ゾレドロネート）：

  1. 新規診断患者1,970人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験では、導入化学療法を受けた後に地固め療法を受ける患者と受けない患者を対象に静注ゾレドロネートと経口クロドロネートが比較された。[ 104 ]追跡期間中央値3.7年で、ゾレドロネートによりOS期間中央値が44.5ヵ月から50.0ヵ月に改善した（HR、0.84；CI、0.74-0.96；P = 0.0118）。[ 104 ][証拠レベル：1iiA]この試験では、いずれのビスホスホネートも再燃がみられるまで継続された。予想されたように、骨関連事象もゾレドロネート群で低下した（27％ vs 35％；P = 0.004）。[ 105 ][ 106 ]
  2. コクランネットワークのメタアナリシスで、ゾレドロネートによるOS中央値の改善が確認された。[ 107 ][証拠レベル：1A]このメタアナリシスではまた、1件の骨格関連のイベントを回避するために6～15人の患者でビスホスホネートによる治療が必要であると示された。
  3. 月1回投与するゾレドロネートと12週間ごとに投与するゾレドロネートを比較した臨床試験で、乳がん、前立腺がん、または多発性骨髄腫からの骨転移を有する患者1,822人において12週間ごとのレジメンの非劣性が示された。[ 108 ]しかしながら、骨髄腫患者はこの研究で278人しか含まれておらず、12週間ごとのレジメンの非劣性を確立するためのこのサブグループの評価は検出力が不十分であった。にもかかわらず、この試験は治療の開始時または最大反応が達成されるとすぐに12週間のスケジュールを実施するための根拠として用いられている。
  4. ビスホスホネートは、顎の骨壊死および股関節の虚血性骨壊死などの低頻度の長期合併症（患者の3～5％）と関連している。[ 109 ][ 110 ]（顎の骨壊死に関する詳しい情報については、化学療法と頭頸部放射線療法の口腔合併症に関するPDQ要約を参照のこと。）これらの副作用は、骨転移が明らかな場合、ビスホスホネートから得られる有益性の可能性と天秤にかけて検討しなければならない。[ 111 ]ビスホスホネートは一般に月1回の頻度で2年間静脈内投与され、その後活動性骨髄腫による骨病変が明らかであれば、同じスケジュールまたは頻度を減らしたスケジュール（すなわち、3～4ヵ月ごとに1回）で継続される。[ 112 ][ 113 ]前述のランダム化試験では[ 105 ]、OSの優位性が示され、患者には再燃がみられるまで毎月のビスホスホネートが継続された。

パミドロン酸（ビスホスホネート）

証拠（パミドロン酸）：

  1. III期骨髄腫患者を対象としたランダム化二重盲検研究では、パミドロン酸の月1回静脈内投与により、病的骨折、骨痛、脊髄圧迫、および骨に対する放射線療法の必要性が有意に減少することが示された（治療から21ヵ月後までに報告された骨関連事象は治療群で38％であったのに対し、プラセボ群では51％、P = 0.015）。[ 114 ][証拠レベル：1iDiii]（ビスホスホネート療法に関する詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約の疼痛コントロールのための薬理学的療法のセクションを参照のこと。）
  2. 新たに多発性骨髄腫と診断された患者504人を対象とした二重盲検ランダム化対照比較試験でパミドロン酸の30mgと90mgが比較され、骨関連事象には差がみられなかったが、低用量群で確認された骨壊死（2イベント vs 8イベント）は少なかったことが明らかになった。[ 115 ][証拠レベル：1iDiv]
  3. 多発性骨髄腫患者518人を対象としたパミドロン酸 vs ゾレドロン酸のランダム化比較では、骨関連合併症に関して同程度の有効性が示された（いずれも2年間投与された）。[ 116 ][証拠レベル： 1iDiii]

デノスマブ（RANKL阻害薬）

証拠（デノスマブ）：

  1. 1件のプロスペクティブ・ランダム化二重盲検試験において、骨髄腫を新たに診断され、1つ以上の溶解性骨病変が明らかにされた患者1,718人がゾレドロネートまたはデノスマブのいずれかを投与された。[ 9 ]

ビスホスホネートとは異なり、デノスマブの可逆性の作用機序によって、投与を中止するとリバウンド骨折が起こる場合があるが、骨髄腫患者に対するこの理論上の懸念は継続的維持療法で軽減されうる。[ 117 ]

骨病変に対する放射線療法

脊椎の溶解性病変では、一般的に次のいずれかが当てはまる場合は放射線を照射する：

  1. 病変が髄外性（脊椎周囲）の形質細胞腫と関連している。
  2. 椎体の有痛性破壊が生じた。
  3. CTまたはMRIスキャンで脊髄圧迫の証拠が認められる。[ 118 ]

骨粗鬆症による背部痛および脊椎の小さな圧迫骨折による背部痛には、化学療法が最もよく奏効する。（背部痛に関する詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。）

びまん性骨粗鬆症に対する椎骨または長骨の広範囲にわたる放射線照射は、長期間の造血抑制をもたらす可能性があり、適応はまれである。[ 119 ]

ビスホスホネートは、骨髄腫患者に多くみられる骨減少症の進行遅延または回復に有用である。[ 114 ]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

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再燃したまたは難治性多発性骨髄腫

再燃したまたは難治性多発性骨髄腫に対する治療法の選択肢

導入療法、自家幹細胞移植（ASCT）による地固め療法、および維持療法後、ほぼすべての患者が再燃を来す。初期治療中、反応が不良な患者または疾患が進行する患者もいる。一般的な戦略は、必要に応じて新たな治療法を逐次的に適用することである。比較的年齢の低い適切な患者では、一部の症例で反応が得られた再導入療法をASCTまたは同種SCTで強化してもよい。ときに、初期治療から1年以上経過後に再燃した場合は、同じ薬物を2度目に投与可能である。

導入化学療法に反応を示さない患者でも、病態が安定しており、奏効した患者と同等の良好な生存予後に恵まれる一定のサブグループがいる。[ 1 ][ 2 ]疾患が安定していると確認されれば、これらの患者は骨髄腫が再度進行し始めるまで治療を中止できる。その他の原発性難治性骨髄腫で病勢が進行した患者は、治療法を変える必要がある。（詳しい情報については、本要約の多発性骨髄腫の治療のセクションを参照のこと。）

初回治療が奏効した患者については、単クローンまたは（骨髄腫）タンパク倍加時間で測定される骨髄腫増殖速度が、その後の再燃ごとに増大し、寛解期間も次第に短くなっていく。患者が汎血球減少症を発症し不応期に入るのに伴って、骨髄機能は次第に障害を受けるようになる；ときには、骨髄腫細胞の脱分化および髄外性形質細胞腫が発現することがある。骨髄腫細胞は依然として化学療法に対して感受性があるが、再燃中の再増殖速度が速すぎるため、改善の進行はみられない。

薬物の併用または単一の薬物を必要に応じて逐次的に投与できる。目標は再燃した疾患の症状および有害な結果を回避することである；しかしながら、疾患の進行が遅く、パフォーマンスステータスが良好であるために治療の開始が延期される場合がある。

再燃したまたは難治性多発性骨髄腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. モノクローナル抗体。
  2. プロテアソーム阻害薬。
  3. 免疫調節薬。
  4. 化学療法（細胞毒性薬）。
  5. CAR T細胞。
  6. selinexor。
  7. ベネトクラクス。
  8. ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
  9. コルチコステロイド。

モノクローナル抗体

ダラツムマブ

ダラツムマブは単独で投与可能なCD38を標的にしたモノクローナル抗体であるが、通常は他の薬物との併用で投与される。注入で投与されるが、皮下投与製剤は同等の効力を有し、有害事象も少ない。[ 3 ]

証拠（ダラツムマブ）：

  1. 1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、既治療の患者498人がダラツムマブ + ボルテゾミブ + デキサメタゾンまたはボルテゾミブ + デキサメタゾンを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 4 ]
  2. 1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、既治療の患者569人がダラツムマブ + レナリドミド + デキサメタゾンまたはレナリドミド + デキサメタゾンを受けるようにランダムに割り付けられた。[ 5 ]
  3. 数件の第I相および第II相試験で、再燃した、または難治性多発性骨髄腫に対する単剤としてダラツムマブが評価された。[ 6 ][ 7 ][ 8 ]

ダラツムマブはまた、難治性または抵抗性骨髄腫患者85人を対象にした第I相研究で、カルフィルゾミブおよびデキサメタゾンとも併用されている。[ 9 ]

エロツズマブ

エロツズマブは、SLAMF7（シグナル伝達リンパ球活性化分子F7）を標的にしたモノクローナル抗体である。

証拠（エロツズマブ）：

  1. 再燃したか、レナリドミドとプロテアソーム阻害薬の両方に難治性を示した患者117人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、患者はエロツズマブ、ポマリドミド、およびデキサメタゾン vs ポマリドミドおよびデキサメタゾン単独を受けるようにランダムに割り付けられた。[ 10 ]
  2. 再燃した、または難治性骨髄腫患者646人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、エロツズマブが、レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用され、レナリドミドおよびデキサメタゾン単独と比較された。[ 11 ][証拠レベル：1iiA]

プロテアソーム阻害薬

ボルテゾミブ

ボルテゾミブは、4週間ごとの3週間に週1回皮下投与されるファースト・イン・クラスのプロテアソーム阻害薬である；皮下経路では神経障害の発生が有意に少なく、反応の欠如もみられないため、静注経路よりも望ましい。[ 12 ][ 13 ][ 14 ]ボルテゾミブは肝臓により代謝・除去され、腎障害を認める患者でも活性があり、忍容性も良好だと考えられる。[ 15 ][ 16 ]23件の第II相研究のメタアナリシスによると、ボルテゾミブ導入療法の完了から6ヵ月以上経過後、ボルテゾミブを再び投与して40％のORRが得られている。[ 17 ][証拠レベル：3iiiDiv]

証拠（ボルテゾミブ）：

  1. 骨髄腫再燃患者669人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究では、静脈投与のボルテゾミブが経口投与の高用量デキサメタゾンと比較された。[ 18 ]
  2. 既治療の患者646人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験（NCT00103506）では、ボルテゾミブ + ペグ化リポソーム封入ドキソルビシンとボルテゾミブ単独が比較された。[ 19 ]
  3. 新たに診断された65歳以上の患者260人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、ボルテゾミブ、メルファラン、およびプレドニゾン（VMP）とボルテゾミブ、サリドマイド、およびプレドニゾン（VTP）が比較された。[ 20 ]

カルフィルゾミブ

カルフィルゾミブは（ボルテゾミブでの皮下経路とは異なり）静脈内（IV）投与される第二世代のプロテアソーム阻害薬である；ほとんどの研究では週2回の投与が行われているが、週1回の投与は少なくとも同等に効力があり、安全なようである。[ 21 ]

証拠（カルフィルゾミブ）：

  1. 1件のプロスペクティブ・ランダム化試験に、再燃した、または難治性骨髄腫患者578人が含まれた。[ 21 ]
  2. 再燃した、または難治性骨髄腫患者792人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、カルフィルゾミブ、レナリドミド、およびデキサメタゾンの併用がレナリドミド + デキサメタゾンと比較された。[ 22 ]
  3. 患者929人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験（NCT01568866）では、カルフィルゾミブ + デキサメタゾンとボルテゾミブ + デキサメタゾンが比較された。[ 24 ]
  4. 心不全、胸痛、急性冠症候群（グレード3以上）といった心血管系の有害事象は、特に治療の最初の3ヵ月間で、25％の患者に発生した。[ 25 ][ 26 ]

イキサゾミブ

イキサゾミブは、4週間ごとの3週間に週1回経口投与される第二世代のプロテアソーム阻害薬である。

証拠（イキサゾミブ）：

  1. 再燃した、または難治性骨髄腫患者722人を含むプロスペクティブ・ランダム化試験において、イキサゾミブと併用するレナリドミドおよびデキサメタゾンが、プラセボと併用するレナリドミドおよびデキサメタゾンと比較された。[ 27 ][ 28 ]

免疫調節薬

ポマリドミド

ポマリドミドは第三世代の免疫修飾薬で、レナリドミドおよびサリドマイドと同様にある程度の骨髄抑制と血栓塞栓性イベントの発生増加を示す（少なくともアスピリンによる血栓予防を要する）が、他の薬物と比較して末梢神経障害はほとんど認められない。

証拠（ポマリドミド）：

  1. 再燃したか、レナリドミドとプロテアソーム阻害薬の両方に難治性を示した患者117人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、患者はエロツズマブ、ポマリドミド、およびデキサメタゾン vs ポマリドミドおよびデキサメタゾン単独を受けるようにランダムに割り付けられた。[ 10 ]
  2. 再燃したか、レナリドミドを用いた以前の治療に難治性を示した骨髄腫患者559人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、患者はポマリドミド + ボルテゾミブおよびデキサメタゾン vs ボルテゾミブおよびデキサメタゾン単独を受けるようにランダムに割り付けられた。[ 29 ]
  3. 再燃した、または難治性骨髄腫患者302人について、ポマリドミドおよびデキサメタゾン（週1回40mg）が高用量のデキサメタゾンレジメン（8日ごとの4日間、毎日40mg）と比較された。[ 30 ]

レナリドミド

レナリドミドは第二世代の免疫修飾薬で、ポマリドミドおよびサリドマイドと同様に血栓塞栓性イベントの発生増加（少なくともアスピリンによる血栓予防を要する）、（ポマリドミド以上に）骨髄抑制の発生増加、および神経障害の発生増加（サリドマイドほどではないが、ポマリドミドよりも多い）を示す。[ 31 ][ 32 ][ 33 ][ 34 ]

7件のランダム化試験からの患者3,254人を対象にしたメタアナリシスにより、レナリドミドは血液学的二次性原発悪性腫瘍のリスク増加（レナリドミド投与患者で3.1％ vs 非投与患者で1.4％；HR、3.8；95％CI、1.15-12.62；P = 0.029）に関連することが示された。[ 35 ]このリスクはレナリドミドとメルファランの併用（HR、4.86；95％CI、2.79-8.46；P = 0.0001）に限られていたが、レナリドミドとシクロホスファミドまたはデキサメタゾンのいずれかとの併用では高くなかった。[ 35 ]11件の臨床試験でレナリドミドが投与された再燃した、または難治性疾患の患者ほぼ4,000人のレトロスペクティブ・レビューでは、非黒色腫皮膚がんの発生増加が示唆された。[ 36 ]

腎クリアランスが支配的になるため、腎機能に障害がみられる状況では、レナリドミド用量を減量する必要がある（クレアチニンクリアランスが30～50：1日10mg、クレアチニンクリアランスが30未満：隔日15mg、透析状態：透析の翌日15mg）。[ 37 ]複数の非対照試験で、レナリドミドとデキサメタゾンにクラリスロマイシン（500mgの1日2回投与）が追加され、奏効率の上昇が報告されている。[ 38 ]このアプローチの価値を確立するには、比較研究が必要である。

証拠（レナリドミド）：

  1. 骨髄腫が再燃した患者351人および353人を対象にした2件のプロスペクティブ・ランダム化およびプラセボ対照研究で、レナリドミド + 高用量デキサメタゾン vs 高用量デキサメタゾン単独が比較された。[ 39 ][ 40 ]
  2. 移植に適格でない未治療の骨髄腫患者1,623人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化研究では、レナリドミドとデキサメタゾンを疾患が進行するまで投与するレジメン、72週間投与する導入レジメン、とメルファラン、プレドニゾン、およびサリドマイド（MPT）を72週間投与するレジメンとが比較された。[ 32 ]

サリドマイド

サリドマイドは第一世代の免疫修飾薬で、鎮静作用および便秘作用、顕著で潜在的に消耗性の神経障害、および血栓形成性作用（血栓予防を要する）のために、あまり使用されていない。[ 41 ][ 42 ]この薬物では骨髄抑制はほとんど認められない。

他のすべての選択肢で失敗した後の疾患経過の晩期には、サリドマイドを使用でき、ときに持続的な反応が得られることがある。[ 43 ]低用量（50mg、毎日、経口投与）で用いることで、重い鎮静、便秘、および神経障害を回避できる。アスピリン、ワルファリン、または低分子量ヘパリンを用いる血栓予防が必要である；治療の選択は既存の危険因子によって異なる。

証拠（サリドマイド）：

  1. 未治療患者1,685人を対象にした1件のメタアナリシスで、サリドマイド、メルファラン、およびプレドニゾン vs メルファランおよびプレドニゾン単独を比較した6件のプロスペクティブ・ランダム化試験が検討された。[ 44 ]

化学療法（細胞毒性薬）。

レジメン：

証拠（化学療法）：

  1. プロスペクティブ・ランダム化試験のメタアナリシスで、メルファランおよびプレドニゾンと他の細胞毒性薬の併用とが比較された；PFSまたはOSにおける差は示されなかった。[ 46 ][証拠レベル： 1iiA]
  2. VADレジメンは未治療患者および再燃した患者において活性を示しており、奏効率は60～80％の範囲に及ぶ。[ 47 ][ 48 ][証拠レベル：3iiiDiv]96時間にわたってドキソルビシンを注入する送達の問題のため、ペグ化リポソーム封入ドキソルビシンの代用は同等の奏効率をもたらす。[ 51 ][ 52 ]

化学療法単独は、ほとんどの新しいレジメンを使い尽くした後に臨床的寛解を得るために使用されており、パフォーマンスステータスの改善が得られて、代替の治療法を調査する臨床試験を後に利用できる可能性がある。

CAR T細胞

難治性骨髄腫に対して、骨髄破壊的化学療法とASCTの後に抗CD19キメラ抗原受容体（いわゆるCAR T細胞）で形質導入された自家T細胞で構成された細胞療法が導入され、逸話的な反応が得られている。[ 54 ][ 55 ][ 56 ][ 57 ][ 58 ]他の分子標的および広範な臨床アプローチが研究されている。[ 54 ][証拠レベル：3iiiDiv]

selinexor

selinexorは、核輸出合成物の選択的阻害剤で、エクスポーチン1（腫瘍抑制蛋白を活性化する）を遮断し、転写因子NF-κBを阻害し、腫瘍性蛋白のmRNA翻訳を減少させる。

証拠（selinexor）：

  1. 1件の第IIB相多施設研究において、プロテアソーム阻害薬、免疫修飾薬、およびダラツムマブに難治性を示した複数の治療に抵抗性の骨髄腫患者122人が経口のselinexorおよびデキサメタゾンを投与された。53％の患者は細胞遺伝学的に高リスクであった。患者は中央値で7つのレジメンを以前に受けていた。
  2. 再燃した、または難治性骨髄腫患者42人を対象にした1件の第II相研究において、selinexorがボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用された。[ 60 ]

ベネトクラクス

ベネトクラクスは選択的BCL-2阻害薬で、骨髄腫細胞、特にt（11;14）を有し、bcl2を高レベルに発現している骨髄腫細胞においてアポトーシスを誘導する。

証拠（ベネトクラクス）：

  1. 強力な治療歴がある再燃した、または難治性骨髄腫患者66人を対象にした第I相研究では、30人の患者がt（11;14）転座を有していた。[ 61 ]

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

パノビノスタットは、プロテアソーム阻害と協力して骨髄腫細胞から過剰に産生された異常な折り畳み構造の蛋白の除去を阻害し、骨髄腫細胞の生存を障害する強力な汎脱アセチル化酵素阻害薬である。

  1. 再燃した、または再燃し、かつ難治性骨髄腫の患者768人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化プラセボ対照研究では、パノビノスタット、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンとボルテゾミブ + デキサメタゾン単独とを比較した。[ 62 ]

コルチコステロイド

デキサメタゾンの用量は、2件のプロスペクティブ・ランダム化試験で評価されている。

  1. 未治療の骨髄腫患者445人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究（ECOG-E4A03）では、レナリドミドおよび高用量デキサメタゾン（40mgを28日ごとの1～4日目、9～12日目、17～20日目に投与）が、レナリドミドおよび低用量デキサメタゾン（40mgを28日ごとの1日目、8日目、15日目、22日目に投与）と比較された。[ 31 ]
  2. メルファランおよびプレドニゾン vs メルファランおよび高用量デキサメタゾンに関するプロスペクティブ・ランダム化試験では、PFSまたはOSにおける差は示されなかったが、高用量デキサメタゾン群では、感染の増加が認められた。[ 63 ]

これらの試験に基づいて、進行中のすべての試験およびレジメンでは、次の低用量のデキサメタゾンのスケジュールが他の治療薬と併用されている：比較的年齢の低い患者または適切なより高齢の患者において40mgのデキサメタゾン（経口または静脈内[IV]）週1回、あるいはあまり適切ではない高齢の患者において20mgのデキサメタゾン（経口またはIV）。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

参考文献
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  51. Dimopoulos MA, Pouli A, Zervas K, et al.: Prospective randomized comparison of vincristine, doxorubicin and dexamethasone (VAD) administered as intravenous bolus injection and VAD with liposomal doxorubicin as first-line treatment in multiple myeloma. Ann Oncol 14 (7): 1039-44, 2003.[PUBMED Abstract]
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  61. Kumar S, Kaufman JL, Gasparetto C, et al.: Efficacy of venetoclax as targeted therapy for relapsed/refractory t(11;14) multiple myeloma. Blood 130 (22): 2401-2409, 2017.[PUBMED Abstract]
  62. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al.: Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (11): 1195-206, 2014.[PUBMED Abstract]
  63. Shustik C, Belch A, Robinson S, et al.: A randomised comparison of melphalan with prednisone or dexamethasone as induction therapy and dexamethasone or observation as maintenance therapy in multiple myeloma: NCIC CTG MY.7. Br J Haematol 136 (2): 203-11, 2007.[PUBMED Abstract]
形質細胞腫瘍（多発性骨髄腫を含む）に関する重要な参考文献

以下の参考文献は、PDQ Adult Treatment Editorial Boardのメンバーにより、形質細胞腫瘍および多発性骨髄腫の治療の分野において意義があることが確認されている。この一覧は、形質細胞腫瘍および多発性骨髄腫に関する現在の知見がまとめられており治療法の選択肢を決定する上で有用である重要な研究を読者に示すために提供されている。各参考文献の後には、その参考文献が引用されている本要約内のセクションが示されている。

本要約の変更点（07/08/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

形質細胞腫瘍に関する一般情報

参考文献62としてZhao et al.が追加された。

多発性骨髄腫の治療

本文に以下の記述が追加された；追跡期間中央値40.1ヵ月で、3年全生存率はダラツムマブ併用療法群が78.0％ vs VMP（ボルテゾミブ、メルファラン、およびプレドニゾン）単独群が67.9％であった（引用、参考文献38としてMateos et al.および証拠レベル：1iiA）。さらに、本文で以下の記述が改訂された；追跡期間中央値40.1ヵ月で、3年無増悪生存率はダラツムマブ併用療法群が50.7％ vs VMP単独群が18.5％であった（引用、証拠レベル：1iiDiii）。

本文で以下の記述が改訂された；約3,000人の患者を対象とした3件のメタアナリシスでは、シングル自家骨髄または末梢血幹細胞移植による生存の優位性がないことが示された（引用、参考文献58としてDhakal et al.）。

再燃したまたは難治性多発性骨髄腫

参考文献26としてWaxman et al.が追加された。

参考文献58としてBrudno et al.が追加された。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、形質細胞腫瘍（多発性骨髄腫を含む）の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.gov まで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma) Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/myeloma/hp/myeloma-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389362]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。