医療専門家向け 小児黒色腫の治療(PDQ®)

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医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児黒色腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

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発生率

黒色腫はまれではあるが、小児において最も一般的な皮膚がんであり、基底細胞がん(BCC)および扁平上皮がん(SCC)がこれに次ぐ。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ][ 8 ]20歳未満の患者における22,524例の皮膚病理学の報告に関するレトロスペクティブ研究では、研究者によって38例の黒色腫が同定されたが、このうち33例は15~19歳の患者に発生した。研究者の報告によると、1例の黒色腫を同定するために切除が必要となる病変の数は479.8で、これは成人の集団よりも20倍多かった。[ 9 ]

米国で20歳未満の患者で毎年診断される黒色腫の症例は約400例と推定されており、黒色腫のすべての新規症例に占める割合は約1%未満である。[ 10 ]米国における黒色腫の年間発生率(2011~2015年)は、以下のように加齢とともに増加する:[ 11 ]

15~19歳の小児では、すべてのがんの約4%を黒色腫が占めている。[ 11 ][ 12 ]

小児黒色腫の発生率は、1975年から1994年まで平均で年間1.7%の増加をみせたが[ 11 ]、その後、1995年から2014年は年間0.6%低下した。[ 13 ]環境紫外線(UV)への曝露増加が本疾患のリスクを高めている。しかしながら、米国Surveillance, Epidemiology, and End Resultsの2000年から2010年のデータのレビューから、小児および青年における黒色腫の発生率がこの期間で低下したことが示唆されている。[ 14 ]

参考文献
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危険因子

小児および青年における黒色腫の発症リスク増加と関連する病態には以下のものがある:

成人における黒色腫のリスク増加と関連する表現型形質が黒色腫の小児および青年において報告されており、以下のものがある:[ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ]

家族性黒色腫は黒色腫症例の8~12%を構成する。黒色腫の第一度近親者が2人いる家系の最大7%および多発性原発黒色腫の家系員が1人いる家系の最大80%でp16生殖細胞変異が報告されている。[ 16 ]

黒色腫の家系員が4人以上いる60家系を対象にした1件のプロスペクティブ研究[ 17 ]において、調査された60家系の半数でCDKN2A生殖細胞変異が認められた。CDKN2Aの状態に関係なく、黒色腫発症傾向のある家系では、米国における黒色腫患者の一般集団と比較して小児黒色腫患者の割合が6~28倍も高いことが明らかにされた。CDKN2A陽性家系内の黒色腫の小児患者では、診断時年齢が20歳を超えていた近親者よりも多発性黒色腫を有する可能性が有意に高かった(それぞれ、71% vs 38%;P  = 0 .004)。CDKN2A陽性家系では、CDKN2A陰性家系よりも黒色腫の小児患者の割合が有意に高かった(それぞれ、11.1% vs 2.5%;P  =  0.004)。

参考文献
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予後および予後因子

小児の黒色腫は成人の黒色腫と多くの類似点を共有しており、予後は病期に依存する。[ 1 ]成人と同様に、ほとんどの小児症例(約75%)が限局性で、転帰はきわめて良好である。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]黒色腫の小児および青年では、最初に診断されてから5年間生存すると予想される患者は90%を超える。[ 1 ][ 3 ][ 5 ][ 6 ]

リンパ節病変を有する患者の治療成績は中間的であり、約60%が長期間生存すると予想される。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]1件の研究において、転移性疾患を有する患者の治療成績が良好であったが[ 3 ]、この結果はNational Cancer Databaseの別の研究では再現されなかった。[ 5 ]

黒色腫を来した10歳未満の小児ではしばしば予後不良の特徴が認められ、非白人である頻度がより高く、頭頸部に原発腫瘍を有し、原発病変がより厚く、スピッツ母斑様形態、脈管浸潤、およびリンパ節転移の発生率がより高く、黒色腫を発症しやすい症候群を認める頻度がより高い。[ 1 ][ 3 ][ 5 ][ 7 ]

小児黒色腫の病期分類を目的としたセンチネルリンパ節生検が広く使用されるようになってきており、潰瘍形成と同様に原発腫瘍の厚さがリンパ節転移の高い発生率と相関していることが示されている。[ 8 ]リンパ節転移およびリンパ節転移が転帰に及ぼす影響の欠如について扱っている研究には以下のものがある:

小児黒色腫では、病変の厚さと臨床転帰の関連性について論争がある。[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 17 ][ 18 ]さらに、成人で生存と相関を示すいくつかの変数が小児では再現されない理由は明らかではない。この違いに対して考えられる1つの説明は、真の黒色腫および悪性度の不明なメラニン細胞性病変(MELTUMP)との組織学的鑑別に関わる問題を考慮すれば、成人のシリーズでは真の黒色腫とは認められない病変を有する患者が含まれていることである;このような患者は小児試験では対象となっていない。[ 19 ][ 20 ]

参考文献
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診断的評価

黒色腫の診断的評価には以下のものがある:

小児の黒色腫の診断は困難な場合があり、これらの病変の多くはいわゆる悪性度の不明なメラニン細胞性病変(MELTUMP)と混同されることがある。[ 8 ]これらの病変は黒色腫および良性の母斑とは生物学的に異なる。[ 8 ][ 9 ]スピッツ母斑およびスピッツ母斑様黒色腫という用語も一般的に用いられており、さらなる混乱を生み出している。1件のレトロスペクティブ研究により、10歳以上の小児はメラニン欠乏性病変、出血、均一な色合い、さまざまな直径、および腫れ(de novoの隆起など)がみられる可能性が高いことが明らかにされた。[ 10 ][証拠レベル:3iiA]

参考文献
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分子的特徴

小児集団に発生する悪性の可能性を有する黒色腫関連疾患は、以下の3つの一般的なグループに分類可能である:[ 1 ]

各腫瘍のゲノムの特徴が表1に要約されている。

小児の通常型の黒色腫におけるゲノムの全体像は、黒色腫の成人でみられるゲノム変化の多くにより代表される。[ 1 ]Pediatric Cancer Genome Projectからの報告によると、従来型黒色腫の15症例では、体細胞一塩基変化の高い負担、TERTプロモーター変異(13例中12例)、およびBRAF V600活性化変異(15例中13例)、ならびに紫外線(UV)光損傷と一致する変異領域の署名を有していたことが観察された。また、3分の2の症例が黒色腫への感受性増加と関連するMC1R変異型を有していた。オーストラリアの1件の研究で、青年および若年成人(年齢の範囲、15~30歳)における黒色腫の全ゲノム配列決定法がより年齢の高い成人における黒色腫の配列決定法と比較された。[ 2 ]青年および若年成人コホートのBRAF(96%)およびPTEN(36%)における体細胞変異の頻度は、成人コホートで観察された割合の2倍であった。青年および若年成人の黒色腫ではより年齢の高い成人の黒色腫よりも、変異総量の割合としての紫外線に関係しない変異シグネチャーの割合が高かった。

スピッツ母斑様黒色腫のゲノムの全体像は、RETROS1NTRK1ALKMETBRAFといったさまざまな遺伝子が関与するキナーゼ遺伝子融合を特徴としている。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]これらの融合遺伝子は症例の約50%において報告され、相互排他的に起こる。[ 1 ][ 4 ]TERTプロモーター変異はスピッツ母斑様メラニン細胞性病変ではまれであり、1件のシリーズで評価された患者56人中4人でしか観察されなかった。しかしながら、TERTプロモーター変異を有していた4人の患者はいずれも、血行性転移を経験し、がんにより死亡した。この所見から、スピッツ母斑様メラニン細胞性新生物を有する小児における侵攻性の臨床的挙動の予測について、TERTプロモーター変異の可能性が支持されているが、原発部位スピッツ母斑様腫瘍を有する患者における臨床的挙動の予測について、TERTプロモーター状態が野生型である場合の役割を明らかにするには、さらなる研究が必要である。

大きな先天性色素細胞性母斑はNRAS Q61の活性化変異を有し、他の反復性の変異は認められないことが報告されている。[ 6 ]NRAS Q61変異に対する体細胞モザイク現象もまた、多発性の先天性色素細胞性母斑および皮膚神経黒色症(neuromelanosis)の患者において報告されている。[ 7 ]

表1.メラニン細胞性病変の特徴
腫瘍 異常遺伝子
黒色腫 BRAFNRASKIT、NF1
スピッツ母斑様黒色腫 キナーゼ融合(RETROSMETALKBRAFNTRK1);BRAF変異存在下でのBAP1欠失
スピッツ母斑 HRASBRAFおよびNRAS(まれ);キナーゼ融合(ROSALKNTRK1BRAFRET
後天性母斑 BRAF
異形成母斑 BRAFNRAS
青色母斑 GNAQ
眼内黒色腫 GNAQ
先天性母斑 NRAS
参考文献
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小児黒色腫の治療

小児黒色腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術および、特定の症例では、センチネルリンパ節生検およびリンパ節郭清術。
  2. 免疫チェックポイント阻害薬またはBRAF/MEK阻害薬。

手術

限局性黒色腫の患者には、手術が選択すべき治療法である。現在のガイドラインでは、切除のマージンを以下のように推奨している:

病変は薄いものの(1mm以下)、潰瘍を有する、細胞分裂の割合が1/mm2を超える、若年、および予後不良の特徴の有無にかかわらず病変の厚さが1mmを超える患者にはセンチネルリンパ節生検を検討すべきである。若年患者はセンチネルリンパ節が陽性となる頻度が高く、この特徴は臨床転帰に有害な影響を与える。[ 1 ][ 2 ]

センチネルリンパ節が陽性の場合、完全なリンパ節郭清を行う選択肢について相談すべきである。1件の成人の試験で、免疫組織化学またはポリメラーゼ連鎖反応により同定されたセンチネルリンパ節陽性患者1,934人が完全なリンパ節郭清または観察のいずれかにランダムに割り付けられた。3年黒色腫特異的生存率は両群でほぼ同じであった(86%)一方、無病生存(DFS)率はリンパ節郭清群の方がわずかに高かった(68% vs 63%;P = 0.05)。DFSにおけるこの優位性は、無遠隔転移生存率における差が認められなかったため、リンパ節再発率における低下に関係していた。こうした結果が将来、黒色腫の小児および青年の外科的管理にどのように影響するかについては、依然として不明のままである。[ 3 ]

免疫チェックポイント阻害薬またはBRAF/MEK阻害薬

所属リンパ節転移を有する患者など、高リスクの原発性皮膚黒色腫患者には、最近成人で報告されているような免疫チェックポイント阻害薬またはBRAF阻害薬による補助療法を受ける機会を提供できる。[ 4 ][ 5 ][ 6 ]これらの補助療法について小児患者を対象に具体的に検討する試験は実施されていない。

黒色腫の成人で有効性が示されている標的療法および免疫療法を、通常型の黒色腫および転移性、再発性、または進行性疾患を有する小児患者で実施すべきである。

証拠(標的療法および免疫療法):

  1. 小児および青年におけるイピリムマブ(5mg/kgまたは10mg/kgの用量で3週間ごとに4サイクルの投与が用いられた)に関する第I相試験では、12人の黒色腫患者が登録された。[ 7 ]
  2. 黒色腫の青年を対象としたイピリムマブの第II相試験は、登録目標が達成できず、閉鎖された;しかしながら、12歳から18歳未満までの黒色腫患者で有効なことが報告され、安全性プロファイルは成人でみられたものと同程度であった。[ 8 ][証拠レベル:2Div]
  3. イピリムマブとニボルマブまたはニボルマブ単独は、BRAF変異型の黒色腫に対するBRAFとMEK阻害薬の併用療法と同様に、進行期の黒色腫の成人患者に対する現在の標準医療となっている。[ 3 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ]

以下に一覧で示した研究では、小児黒色腫患者を対象に、BRAF、MEK、およびPDL-1を標的にした阻害薬の活性が検討されている。[ 13 ][ 14 ]

(詳しい情報については、成人の黒色腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

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  4. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al.: Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 378 (19): 1789-1801, 2018.[PUBMED Abstract]
  5. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al.: Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1824-1835, 2017.[PUBMED Abstract]
  6. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al.: Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 377 (19): 1813-1823, 2017.[PUBMED Abstract]
  7. Merchant MS, Wright M, Baird K, et al.: Phase I Clinical Trial of Ipilimumab in Pediatric Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res 22 (6): 1364-70, 2016.[PUBMED Abstract]
  8. Geoerger B, Bergeron C, Gore L, et al.: Phase II study of ipilimumab in adolescents with unresectable stage III or IV malignant melanoma. Eur J Cancer 86: 358-363, 2017.[PUBMED Abstract]
  9. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al.: Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 377 (14): 1345-1356, 2017.[PUBMED Abstract]
  10. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al.: Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (5): 603-615, 2018.[PUBMED Abstract]
  11. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18 (7): 863-873, 2017.[PUBMED Abstract]
  12. Coens C, Suciu S, Chiarion-Sileni V, et al.: Health-related quality of life with adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): secondary outcomes of a multinational, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (3): 393-403, 2017.[PUBMED Abstract]
  13. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al.: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364 (26): 2507-16, 2011.[PUBMED Abstract]
  14. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363 (8): 711-23, 2010.[PUBMED Abstract]
小児黒色腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:

小児がん治療に関する特別な考慮事項

小児および青年におけるがんはまれであるが、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している。[ 1 ]小児および青年のがん患者については、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有するがん専門家から構成される集学的チームのある医療機関への紹介を検討すべきである。この集学的チームのアプローチとは、至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法、およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、以下に示す医療専門家の技術を集結したものである:

(小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、PDQの支持療法および緩和ケアの要約を参照のこと。)

米国小児科学会によって、小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインが概説されている。[ 2 ]このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者およびその家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%以上低下した。[ 3 ]小児および青年のがん生存者では、治療から数ヵ月または数年経過後もがん療法の副作用が持続または発現することがあるため、綿密なモニタリングが必要である。(小児および青年のがん生存者における晩期合併症(晩期障害)の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期合併症(晩期障害)に関するPDQ要約を参照のこと。)

小児がんはまれな疾患であり、米国において20歳未満で診断される症例は年間約15,000例である。[ 4 ]米国の2002年希少疾患対策法(Rare Diseases Act of 2002)では、希少疾患を罹患者が20万人未満の疾患と定めている。そのため、小児がんはすべて希少疾患とみなされる。

まれな腫瘍の指定は小児および成人のグループ間で統一されていない。成人のまれながんは、年間発生率が10万人当たり6例未満のがんとして定義され、欧州連合で診断されるすべてのがんの最大24%および米国で診断されるすべてのがんの約20%を占めていると推定される。[ 5 ][ 6 ]また、小児のまれな腫瘍の指定は、以下に示すように国際的グループ間で統一されていない:

このようなまれながんは、個々の診断を受ける患者の発生率が低いこと、青年集団にまれながんが多いこと、およびまれながんの青年についての臨床試験が行われていないことから、研究がきわめて困難である。

これらの腫瘍に関する情報は、成人の黒色腫の治療に関するPDQ要約など、成人のがんに関連する情報源でも記載されている場合がある。

参考文献
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.[PUBMED Abstract]
  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.[PUBMED Abstract]
  3. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.[PUBMED Abstract]
  4. Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al.: Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin 64 (2): 83-103, 2014 Mar-Apr.[PUBMED Abstract]
  5. Gatta G, Capocaccia R, Botta L, et al.: Burden and centralised treatment in Europe of rare tumours: results of RARECAREnet-a population-based study. Lancet Oncol 18 (8): 1022-1039, 2017.[PUBMED Abstract]
  6. DeSantis CE, Kramer JL, Jemal A: The burden of rare cancers in the United States. CA Cancer J Clin 67 (4): 261-272, 2017.[PUBMED Abstract]
  7. Ferrari A, Bisogno G, De Salvo GL, et al.: The challenge of very rare tumours in childhood: the Italian TREP project. Eur J Cancer 43 (4): 654-9, 2007.[PUBMED Abstract]
  8. Pappo AS, Krailo M, Chen Z, et al.: Infrequent tumor initiative of the Children's Oncology Group: initial lessons learned and their impact on future plans. J Clin Oncol 28 (33): 5011-6, 2010.[PUBMED Abstract]
  9. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2012. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2015. Also available online. Last accessed December 10, 2019.[PUBMED Abstract]
本要約の変更点(12/23/2019)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約が新たに追加された。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児黒色腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Melanoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/skin/hp/child-melanoma-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。