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医療専門家向け 小児骨髄異形成腫瘍の治療(PDQ®)

    • 原文更新日：2024-06-14
    • 翻訳更新日：2025-03-28

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児骨髄異形成腫瘍の治療について、専門家の査読を経た、証拠に基づく情報を包括的に提供している。本要約は、患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。医療上の意思決定のための正式なガイドラインや推奨事項を提供するものではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的にレビューされ、随時更新される。本要約は独自の文献レビューの結果を反映するものであり、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

CONTENTS 全て開く全て閉じる

小児骨髄異形成腫瘍（MDS）に関する一般情報

骨髄異形成腫瘍（MDS）および骨髄増殖性腫瘍（MPN）は、小児に発生するすべての骨髄系悪性腫瘍の5％～10％を占めている。不均一な疾患群である。MDSは通常、血球減少で発症し、無効造血と細胞死の増加を特徴とする。MPNは末梢血中での白血球、赤血球、または血小板の増加で発症し、前駆細胞の増殖および生存の亢進が関連している。両症候群とも、きわめて初期の多分化能造血幹細胞の疾患であるため、治癒を目的とした治療アプローチには、ほぼすべてで同種造血幹細胞移植が必要である。

治療関連MDSに関する情報については、「小児急性骨髄性白血病の治療」の治療関連AMLおよび治療関連骨髄異形成腫瘍のセクションを参照のこと。

4歳以下のダウン症候群の小児におけるGATA1多様体を伴うMDSに関する情報については、小児ダウン症候群関連骨髄増殖症の治療を参照のこと。

MPNに関する情報については、小児慢性骨髄性白血病の治療および若年性骨髄単球性白血病の治療を参照のこと。

臨床像

骨髄異形成腫瘍（MDS）の患者には、しばしば蒼白、感染症、または挫傷を含む血球減少の徴候が認められる。

骨髄では通常、単一または複数の前駆細胞系列で10％以上の過形成および異形成変化を認めることが特徴となる。クローン性増殖が最終的に急性骨髄性白血病（AML）の発症につながることがある。異常芽球の割合が20％未満で、AMLで高頻度でみられる細胞遺伝学的異常（例：t(8;21)、inv(16)、t(15;17)、KMT2A転座）が認められない。

まれな低形成のMDSは、著しい異形成、クローン性、およびCD34陽性の前駆細胞の割合が高いことによって、ある程度は再生不良性貧血と鑑別できる。[ 1 ][ 2 ]

参考文献
  1. Kasahara S, Hara T, Itoh H, et al.: Hypoplastic myelodysplastic syndromes can be distinguished from acquired aplastic anaemia by bone marrow stem cell expression of the tumour necrosis factor receptor. Br J Haematol 118 (1): 181-8, 2002.[PUBMED Abstract]
  2. Orazi A: Histopathology in the diagnosis and classification of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myelodysplastic/myeloproliferative diseases. Pathobiology 74 (2): 97-114, 2007.[PUBMED Abstract]
危険因子

以下の生殖細胞系多様体または遺伝性疾患を有する患者は、骨髄異形成腫瘍（MDS）を発症するリスクが有意に高い：

MDSおよび再生不良性貧血に対して幹細胞移植を受けた患者の末梢血単核細胞検体から抽出したゲノムDNAについて、レトロスペクティブ解析が実施された。この解析では、骨髄不全およびMDSの素因であることが知られている多様体を標的とする捕捉法（capture assay）が用いられた。18歳以下のMDS患者46人のうち、10人（22％）が血液学的素因遺伝子の構成的多様体を保有していた（5人がGATA2、各1人がMPL、RTEL1、SBDS、TINF2、およびTP53）。これらの患者のうち、移植前に臨床的に遺伝子多様体が疑われていたのは2人のみであった。この研究では、18～40歳の成人（8％）と比較して小児（22％）で遺伝子多様体の発生率が高かった。[ 17 ]

参考文献
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  6. Liew E, Owen C: Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. Haematologica 96 (10): 1536-42, 2011.[PUBMED Abstract]
  7. Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J: Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia--a review. Br J Haematol 140 (2): 123-32, 2008.[PUBMED Abstract]
  8. Ghauri RI, Naveed M, Mannan J: Congenital amegakaryocytic thrombocytopenic purpura (CAMT). J Coll Physicians Surg Pak 24 (4): 285-7, 2014.[PUBMED Abstract]
  9. Auer PL, Teumer A, Schick U, et al.: Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and other genes are associated with hematological traits. Nat Genet 46 (6): 629-34, 2014.[PUBMED Abstract]
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  11. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017.[PUBMED Abstract]
  12. Schwartz JR, Wang S, Ma J, et al.: Germline SAMD9 mutation in siblings with monosomy 7 and myelodysplastic syndrome. Leukemia 31 (8): 1827-1830, 2017.[PUBMED Abstract]
  13. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018.[PUBMED Abstract]
  14. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016.[PUBMED Abstract]
  15. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016.[PUBMED Abstract]
  16. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018.[PUBMED Abstract]
  17. Keel SB, Scott A, Sanchez-Bonilla M, et al.: Genetic features of myelodysplastic syndrome and aplastic anemia in pediatric and young adult patients. Haematologica 101 (11): 1343-1350, 2016.[PUBMED Abstract]
分子遺伝学的異常

骨髄異形成腫瘍（MDS）の分子遺伝学的特徴

成人のMDSと比較して、小児MDSは明確に異なった遺伝的変化の集合に関連している。成人におけるMDSは、しばしばクローン性造血から進展し、TET2、DNMT3A、DDX41およびTP53における多様体を特徴とする。対照的に、これらの遺伝子における多様体は小児MDSではまれである一方、GATA2、SAMD9、SAMD9L、ETV6、SETBP1、ASXL1、およびRAS/MAPK経路の遺伝子における多様体が小児MDS症例のサブセットで観察されている。[ 1 ][ 2 ]

小児MDSのゲノムの全体像に関する報告で、原発性MDSの小児患者32人に対する全エクソーム配列決定法および別の14症例の標的シークエンシングの結果が記載された。[ 1 ]これら46症例が低芽球性小児MDS（childhood MDS with low blasts：cMDS-LB）（以前は小児不応性血球減少症と呼ばれていた）と芽球増加を伴う小児MDS（childhood MDS with increased blasts：cMDS-IB）（以前は過剰芽球を伴うMDS［MDS with excess blasts：MDS-EB］と呼ばれていた）に等しく分類された。報告の結果は以下の通りである：

2つ目の報告では、MDSの小児患者50人（cMDS-LB = 31およびcMDS-IB = 19）への105遺伝子の標的シークエンシングパネルの適用について記載され、7モノソミーの症例（48％）について強化された。[ 1 ][ 2 ]この遺伝子パネルにはSAMD9およびSAMD9Lは含まれなかった。2つ目の報告で以下の結果が記載された：

GATA2の病的な生殖細胞系多様体を有する患者では、MDSに加えて、広範な造血および免疫異常と造血系以外の症状もみられる。[ 3 ]前者の異常としては、非定型抗酸菌感染症への感受性を伴う単球減少や、DCML deficiency（樹状細胞、単球、B細胞、およびナチュラルキラー細胞の欠乏）が挙げられる。結果として生じる免疫不全により、疣贅、重症ウイルス感染症、抗酸菌感染症、真菌感染症、およびヒトパピローマウイルス関連がんへの感受性が増大する。造血系以外の症状としては難聴やリンパ浮腫などがある。

GATA2の病的な生殖細胞系多様体は、European Working Group of MDS in Childhood（EWOG-MDS）による一連の研究に登録された原発性MDSの小児患者426人および二次性MDS症例82例を対象として研究された。[ 4 ]研究で以下の結果が得られた：

SAMD9およびSAMD9Lの病的な生殖細胞系多様体には、7番染色体の全体または部分欠失を合併した小児MDS症例との関連が認められる。[ 6 ][ 7 ]

2016年には、SAMD9がMIRAGE症候群（骨髄異形成、感染症、発育障害、副腎低形成、性器症状、および腸疾患）の原因として同定され、この症候群は7モノソミーを伴う早期発症型MDSに関連している。[ 8 ]その後、SAMD9Lの多様体が小脳失調-汎血球減少症候群（ataxia pancytopenia syndrome：ATXPC；OMIM 159550）の患者で同定された。SAMD9およびSAMD9L多様体は、7モノソミーを伴う骨髄異形成および白血病症候群（MLSM7；OMIM 252270）の原因としても同定され[ 9 ]、この症候群は、小児期に7モノソミーを伴うMDSまたはAMLを発症した表現型が正常な同胞において最初に同定された。[ 10 ]

孤立した7モノソミーの存在は、最も多くみられる細胞遺伝学的異常であるものの、顕性のAMLにおけるその存在と比較して、予後不良を予測するとは考えられていない。しかしながら、他の細胞遺伝学的異常と同時に7モノソミーが存在すると、予後不良との関係が認められる。[ 11 ][ 12 ]成人MDSで比較的多くみられる異常の-Y、20q-、および5q-は、小児MDSでまれである。AMLに認められる細胞遺伝学的異常（t(8;21)(q22;q22.1)、inv(16)(p13.1;q22)またはt(16;16)(p13.1;q22)、およびPML::RARA 遺伝子融合を伴うAPL）の存在は、芽球の割合にかかわらず、MDSではなくAMLとして治療すべき疾患であることを明確に示している。世界保健機関（WHO）は、これを他の頻発性遺伝子異常にも適用すべきかどうかは依然として議論の余地があると指摘している。[ 13 ]

参考文献
  1. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017.[PUBMED Abstract]
  2. Pastor V, Hirabayashi S, Karow A, et al.: Mutational landscape in children with myelodysplastic syndromes is distinct from adults: specific somatic drivers and novel germline variants. Leukemia 31 (3): 759-762, 2017.[PUBMED Abstract]
  3. Collin M, Dickinson R, Bigley V: Haematopoietic and immune defects associated with GATA2 mutation. Br J Haematol 169 (2): 173-87, 2015.[PUBMED Abstract]
  4. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al.: Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 127 (11): 1387-97; quiz 1518, 2016.[PUBMED Abstract]
  5. Wlodarski MW, Collin M, Horwitz MS: GATA2 deficiency and related myeloid neoplasms. Semin Hematol 54 (2): 81-86, 2017.[PUBMED Abstract]
  6. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018.[PUBMED Abstract]
  7. Schwartz JR, Wang S, Ma J, et al.: Germline SAMD9 mutation in siblings with monosomy 7 and myelodysplastic syndrome. Leukemia 31 (8): 1827-1830, 2017.[PUBMED Abstract]
  8. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016.[PUBMED Abstract]
  9. Chen DH, Below JE, Shimamura A, et al.: Ataxia-Pancytopenia Syndrome Is Caused by Missense Mutations in SAMD9L. Am J Hum Genet 98 (6): 1146-1158, 2016.[PUBMED Abstract]
  10. Wong JC, Bryant V, Lamprecht T, et al.: Germline SAMD9 and SAMD9L mutations are associated with extensive genetic evolution and diverse hematologic outcomes. JCI Insight 3 (14): , 2018.[PUBMED Abstract]
  11. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010.[PUBMED Abstract]
  12. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007.[PUBMED Abstract]
  13. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.[PUBMED Abstract]
MDSの骨髄および末梢血の所見の世界保健機関（WHO）分類

小児の骨髄異形成腫瘍（MDS）はいくつかの一般的カテゴリーに分類でき、それぞれが以下のように特徴的な臨床的および生物学的特性を有する：[ 1 ]

原発性MDSには上に挙げたもの以外のMDS症例が含まれており、原発性MDSとして分類された症例の一部には腫瘍素因症候群も関連していることが知られている。

MDSを異形成または血球減少の反応性の原因のうち形態が類似するものと鑑別することは困難な場合がある。一般に、ある細胞系列の10％以上を占める異形成の所見は、MDSの診断基準の1つである。しかしながら、2016年WHOガイドラインでは、10％以上の異形成にクローン性ではなく反応性の病因がみられる可能性があり、特に異形成がわずかな場合や単一系列に限定される場合は、除外すべきであると注意している。[ 2 ]

MDSのFAB（French-American-British）分類は、小児患者に全面的に適用できるものではなかった。[ 3 ][ 4 ]従来のMDSの分類体系では、以下の因子の有無に基づいて、いくつかの異なるカテゴリーに分類していた：[ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]

小児MDSおよびMPDに関するサブセクションを含むMDSおよび骨髄増殖性疾患（MPD）に対する修正分類法が2003年に最初に提案され[ 8 ]、その後2008年にWHOから公表された。[ 9 ]2016年の改訂版WHO分類では、特異的な系列（貧血、血小板減少症、または好中球減少症） への注目が削除されており、単一系列の異形成を有する症例と複数系列の異形成を有する症例が区別されている。

造血器腫瘍のWHO分類第5版には、小児の骨髄異形成腫瘍について個別のカテゴリーが設定されている。MDSのWHO分類とその定義に関わる特徴を表1に要約する。[ 10 ]

表1．骨髄異形成腫瘍（MDS）のWHO分類とその定義に関わる特徴a
分類 芽球 細胞遺伝学的所見 多様体
遺伝子異常で定義されたMDS：
5q欠失のみを伴う低芽球性MDS（MDS with low blasts and isolated 5q deletion：MDS-5q） 骨髄で5％未満かつ末梢血で2％未満 5q欠失を単独で認めるか、これに加えて7モノソミーまたは7q欠失以外の異常1つを認める  
SF3B1多様体bを伴う低芽球性MDS（MDS with low blasts and SF3B1 variant：MDS-SF3B1） 5q欠失、7モノソミー、および複雑核型を認めない SF3B1
TP53の両アレル不活化を伴うMDS（MDS with biallelic TP53 inactivation：MDS-biTP53） 骨髄および末梢血で20％未満 通常は複雑核型 TP53多様体を2つ以上、またはTP53コピー数減少もしくはcnLOHの所見を伴うTP53多様体を1つ認める
形態学的に定義されたMDS：      
低芽球性MDS（MDS with low blasts：MDS-LB） 骨髄で5％未満かつ末梢血で2％未満    
低形成性MDSc（低形成MDS：MDS-h）    
芽球増加を伴うMDS（MDS with increased blasts：MDS-IB）：      
             MDS-IB1 骨髄で5％～9％または末梢血で2％～4％    
               MDS-IB2 骨髄で10％～19％または末梢血で5％～19％またはアウエル小体    
           線維化を伴うMDS（MDS with fibrosis：MDS-f） 骨髄で5％～19％；末梢血で2％～19％    
cnLOH = コピー数変化のないヘテロ接合性の消失。
aCredit: Khoury, J.D., Solary, E., Abla, O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36, 1703–1719 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01613-1.[ 10 ] This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons CC BY license, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
b環状鉄芽球15％以上の検出をSF3B1多様体の代用とすることができる。受け入れられる関連用語：環状鉄芽球を伴う低芽球性MDS（MDS with low blasts and ring sideroblasts）。
c定義上、骨髄細胞密度25％以下であり、年齢で調整する。

MDSの成人患者では、AMLへの進行リスクと予後を判定するために、International Prognostic Scoring System（IPSS）が用いられる。このシステムがMDSまたは若年性骨髄単球性白血病（JMML）の小児に適用されたとき、MDSにおいては5％未満の芽球数および100 x 109/Lを超える血小板数だけがより良好な生存と関連し、JMMLにおいては40 x 109/Lを超える血小板数がより良好な治療成績を予測した。[ 11 ]これらの結果から、小児におけるMDSおよびJMMLは成人型MDSとは有意に異なる疾患であることが示唆される。

高リスクのMDS小児の生存期間中央値は、依然として成人よりかなり良好であり、小児における7モノソミーの存在による予後的に有害な影響は、MDS成人の場合と同じではないとされている。[ 12 ]しかしながら、他の細胞遺伝学的異常と同時に7モノソミーが存在すると、予後不良との関係が認められる。[ 13 ][ 14 ]あるレトロスペクティブ解析では、複雑核型（異常が3つを超える場合）を認める場合と定義された改訂IPSS（R-IPSS）のきわめて予後不良なサブグループのみが、移植後の全生存期間および再発リスクに対して有意な予後不良の影響を及ぼすことが明らかにされた。[ 15 ]成人MDSで比較的多くみられる異常の-Y、20q-、および5q-は、小児MDSでまれである。AMLで高頻度でみられる細胞遺伝学的異常を有する患者では、芽球の割合にかかわらず、MDSではなくAMLに対する治療を行うべきである。

R-IPSS予後グループおよび関連する細胞遺伝学的異常としては以下のものがある：[ 15 ]

IPSSは、低リスクMDSと高リスクMDSの鑑別に役立つことがある。しかしながら、小児と成人では多くの特徴が異なるため、MDSの小児における有用性は、成人よりも限定される。[ 11 ][ 16 ]

小児原発性MDSのゲノム特性化によって、選択された遺伝子における変化により定義される特異的サブセットが同定されている。例えば、GATA2[ 17 ]、SAMD9、またはSAMD9L[ 18 ][ 19 ][ 20 ]のいずれかの病的な生殖細胞系多様体は、7番染色体の全体または部分欠失がある小児で特に頻度が高い。SAMD9またはSAMD9L多様体を有する幼児でみられるMDSの自然寛解から、somatic genetic rescueが表現型の是正につながる可能性があるという発見がもたらされた。[ 21 ]ゲノム特性化によって、小児における原発性MDSは分子レベルで成人のMDSと異なることも示されている。[ 19 ][ 22 ]MDSに関する詳しい情報については、分子遺伝学的異常のセクションを参照のこと。

参考文献
  1. Wlodarski MW, Sahoo SS, Niemeyer CM: Monosomy 7 in Pediatric Myelodysplastic Syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 32 (4): 729-743, 2018.[PUBMED Abstract]
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  10. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36 (7): 1703-1719, 2022.[PUBMED Abstract]
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  13. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010.[PUBMED Abstract]
  14. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007.[PUBMED Abstract]
  15. Yamamoto S, Kato M, Watanabe K, et al.: Prognostic value of the revised International Prognostic Scoring System five-group cytogenetic abnormality classification for the outcome prediction of hematopoietic stem cell transplantation in pediatric myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant 56 (12): 3016-3023, 2021.[PUBMED Abstract]
  16. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al.: A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 104 (2): 579-85, 2004.[PUBMED Abstract]
  17. Wlodarski MW, Hirabayashi S, Pastor V, et al.: Prevalence, clinical characteristics, and prognosis of GATA2-related myelodysplastic syndromes in children and adolescents. Blood 127 (11): 1387-97; quiz 1518, 2016.[PUBMED Abstract]
  18. Narumi S, Amano N, Ishii T, et al.: SAMD9 mutations cause a novel multisystem disorder, MIRAGE syndrome, and are associated with loss of chromosome 7. Nat Genet 48 (7): 792-7, 2016.[PUBMED Abstract]
  19. Schwartz JR, Ma J, Lamprecht T, et al.: The genomic landscape of pediatric myelodysplastic syndromes. Nat Commun 8 (1): 1557, 2017.[PUBMED Abstract]
  20. Davidsson J, Puschmann A, Tedgård U, et al.: SAMD9 and SAMD9L in inherited predisposition to ataxia, pancytopenia, and myeloid malignancies. Leukemia 32 (5): 1106-1115, 2018.[PUBMED Abstract]
  21. Sahoo SS, Pastor VB, Goodings C, et al.: Clinical evolution, genetic landscape and trajectories of clonal hematopoiesis in SAMD9/SAMD9L syndromes. Nat Med 27 (10): 1806-1817, 2021.[PUBMED Abstract]
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がんの小児の治療に関する特別な考慮事項

小児および青年のがんはまれであるが、全体の発生率は1975年以降徐々に上昇してきている。[ 1 ]小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有するがん専門医で構成される集学的チームを擁する医療機関に紹介すべきである。[ 2 ]この集学的チームのアプローチには、小児が至適な生存期間および生活の質を達成できる治療、支持療法、およびリハビリテーションを受けられることを保証するべく、以下に該当する小児専門医およびその他の専門家の技能が必要とされる。

がんの小児および青年に対する支持療法に関する具体的な情報については、支持療法および緩和ケアの要約を参照のこと。

米国小児科学会によって、小児がん施設とそれらががんの小児および青年の治療において担う役割に関するガイドラインが概説されている。[ 3 ]それらの施設では、小児および青年に発生するがん種の大半について、それらを対象とする臨床試験が実施されており、大半の患者とその家族に参加の機会が提供されている。がんの小児および青年患者を対象とする臨床試験は一般に、より優れている可能性がある治療法を最新の標準治療と比較するべくデザインされている。あるがんの診断に対する標準療法が存在しない場合は、他の種類の臨床試験により新しい療法の検証を行う。小児がんに対する根治的治療法の特定において得られた進歩は、その大半が臨床試験を通じて達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

参考文献
  1. Smith MA, Seibel NL, Altekruse SF, et al.: Outcomes for children and adolescents with cancer: challenges for the twenty-first century. J Clin Oncol 28 (15): 2625-34, 2010.[PUBMED Abstract]
  2. Wolfson J, Sun CL, Wyatt L, et al.: Adolescents and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia and Acute Myeloid Leukemia: Impact of Care at Specialized Cancer Centers on Survival Outcome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 26 (3): 312-320, 2017.[PUBMED Abstract]
  3. American Academy of Pediatrics: Standards for pediatric cancer centers. Pediatrics 134 (2): 410-4, 2014. Also available online. Last accessed December 15, 2023.[PUBMED Abstract]
小児MDSの治療

骨髄異形成腫瘍（MDS）の小児に対する治療選択肢としては以下のものがある：

  1. 造血幹細胞移植（HSCT）と場合により化学療法を併用
  2. その他の治療法

HSCT

MDSとその関連疾患には、通常は未熟な造血幹細胞が関係している。したがって、MDSの小児患者に対する治療には、同種HSCTが至適アプローチであると考えられる。一致同胞ドナー移植が望ましいが、一致度の高い非血縁臍帯血移植やハプロタイプ一致移植でも同程度の生存期間が認められている。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]

HSCT後の生存は、MDSの初期型（不応性貧血）の患者で改善されているため、後期MDSまたは急性骨髄性白血病（AML）への進行前の移植を考慮すべきである。重度の症候性血球減少症がみられる症例では通常行われているように、輸血やその他の治療が必要になった場合には、HSCTを特に考慮すべきである。[ 4 ][ 6 ]さまざまな病期のMDS患児の8年無病生存（DFS）率は、HLA一致ドナー移植を受けた場合で65％、不一致非血縁ドナー移植を受けた場合で40％と報告されている。[ 6 ]［証拠レベルC2］2001年以降にMDSの小児患者に行われた非血縁臍帯血ドナー移植では、3年DFS率が50％と報告された。[ 7 ]［証拠レベルC2］

治療決定を下す際には、高リスクMDSに化学療法を使用すべきかどうかという問題を含め、特定のデータを考慮すべきである。例えば、診断後数カ月で移植に進んだ早期のMDS患者では80％の高い生存率が報告されている。さらに、MDSの小児では、早期の移植に加え、移植前に化学療法を行わないことが生存期間延長と関連するとされている。[ 8 ]［証拠レベルC1］進行MDSの小児患者に対して骨髄破壊的移植前処置を行った場合のDFS率は50％～70％と推定されている。[ 4 ][ 6 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ]骨髄非破壊的移植前処置のレジメンがMDSおよびAML患者で検証されている一方で、それらのレジメンは、これらの疾患の小児患者を対象としては依然として研究段階である。しかしながら、臨床試験の中で使用する場合や、患者の臓器機能が損なわれていて骨髄破壊的レジメンに耐えられそうにない場合には、この種のレジメンが妥当になる可能性がある。[ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ]；[ 16 ]［証拠レベルC1］

証拠（HSCT）：

  1. Children's Cancer Group 2891試験では、1989年から1995年にかけてMDSの小児を含めた患者が募集された。[ 9 ]77人が登録され、内訳は不応性貧血（n = 2）、過剰芽球を伴う不応性貧血（RAEB）（n = 33）、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（RAEB-T）（n = 26）、MDSが先行したAML（n = 16）であった。患者は標準的な寛解導入療法または投与時期を集中した寛解導入療法のいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。その後、適切な家族ドナーが得られた場合、患者は同種HSCTに割り付けられ、そうでない場合は、自家HSCTまたは化学療法にランダムに割り付けられた。
  2. EWOG-MDS 98研究の結果に基づき、HSCTは生存期間の延長をするために必要な重要な治療アプローチであることが確認された。多くの患者にとって、HSCTが唯一の治療法となっている。[ 17 ]RAEB（n = 53）、RAEB-T（n = 29）、および骨髄異形成関連AML（n = 15）の小児は、ブスルファン、シクロホスファミド、およびメルファランの前処置レジメンを用いて、様々なドナーソース（血縁および非血縁）からのHSCTで治療された。この集団のうち73人は、HSCTの前処置レジメンの前に強力な治療法を用いずに治療された。
  3. 単一施設のレトロスペクティブ研究では、さまざまな病型のMDSに対してさまざまな種類のドナーからHSCTを受けた連続する小児患者37人について、解析結果が報告された。一部の患者はHSCT前に化学療法を受けていた（n = 7）。[ 8 ]

これらの結果を解析すると、RAEB-Tという亜型が顕性のAML患者にみられる可能性が高い一方で、不応性貧血およびRAEBがMDSにみられることを考慮することが重要である。世界保健機関分類ではRAEB-Tは基本的にAMLであるとの結論を下し、このカテゴリーを除外している。

小児のMDSは遺伝性の腫瘍素因症候群を合併していることが多いため、この種の疾患を有する患者の少数で移植が報告されている。例えば、ファンコニ貧血とAMLまたは進行性MDSの患者では、5年OS率が33％～55％と報告されている。[ 18 ][ 19 ]［証拠レベルC1］

遺伝性の腫瘍素因症候群患者の一部では、過剰な毒性（例：ファンコニ貧血）のために移植アプローチの大幅な変更が必要になるが、他の症候群では移植プロセスに関連する過剰な毒性は検出されない。遺伝性のGATA2欠損症は後者のよい例である。ある研究では、GATA2の病的な生殖細胞系多様体を有するMDSの小児患者65人におけるHSCTの成績が、生殖細胞系のGATA2が野生型であるMDSの小児患者404人における成績と比較された。DFS率、再発率、および非再発死亡率は2つの集団で同程度であった。[ 20 ]

MDS/骨髄増殖性障害の小児患者で再発または生着不全となった場合には、2回目の移植も行われている。3年OS率は、再発後に2回目の移植を受けた患者で33％、初回の生着不全後に移植を受けた患者で57％であった。[ 21 ]［証拠レベルC1］

臨床的に有意な血球減少がみられる患者には、輸血や抗菌薬の予防投与などの支持療法が標準治療とみなされる。造血成長因子の使用により、造血状態を改善できるが、このような治療にはAMLへの転換を促す恐れがあるという懸念がある。[ 22 ]

その他の治療法

一般に初発MDSの小児患者では、AMLに関連する体細胞多様体を除外することが重要であり、このことからAMLのガイドラインに従った治療の必要性が示唆される。その後は、HSCTの適切なドナーを探しながら支持療法を行うことを目的とすべきである。この間、AMLの発現を綿密にモニタリングすることが必須である。[ 23 ]成人MDSで用いられる治療法が小児MDSに有益であることは示されておらず、これはおそらく基礎にある様々な病因の違いによるものである。

MDSに対して研究されており適用可能と考えられる他の治療法としては以下のものがある：

参考文献
  1. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.[PUBMED Abstract]
  2. Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML, et al.: Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 17 (3): 341-50, 2011.[PUBMED Abstract]
  3. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, et al.: Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related, or matched unrelated donors. Blood 116 (19): 4007-15, 2010.[PUBMED Abstract]
  4. Parikh SH, Mendizabal A, Martin PL, et al.: Unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric myelodysplastic syndrome: a single-center experience. Biol Blood Marrow Transplant 15 (8): 948-55, 2009.[PUBMED Abstract]
  5. Locatelli F, Merli P, Pagliara D, et al.: Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after αβ T-cell and B-cell depletion. Blood 130 (5): 677-685, 2017.[PUBMED Abstract]
  6. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.[PUBMED Abstract]
  7. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, et al.: Analysis of risk factors influencing outcome in children with myelodysplastic syndrome after unrelated cord blood transplantation. Leukemia 25 (3): 449-54, 2011.[PUBMED Abstract]
  8. Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al.: Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with MDS. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 705-10, 2013.[PUBMED Abstract]
  9. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.[PUBMED Abstract]
  10. Andolina JR, Kletzel M, Tse WT, et al.: Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation in pediatric myelodysplastic syndromes: improved outcomes for de novo disease. Pediatr Transplant 15 (3): 334-43, 2011.[PUBMED Abstract]
  11. Al-Seraihy A, Ayas M, Al-Nounou R, et al.: Outcome of allogeneic stem cell transplantation with a conditioning regimen of busulfan, cyclophosphamide and low-dose etoposide for children with myelodysplastic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther 4 (3): 121-5, 2011.[PUBMED Abstract]
  12. Champlin R: Hematopoietic stem cell transplantation for treatment of myleodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S6-8, 2011.[PUBMED Abstract]
  13. Nelson RP, Yu M, Schwartz JE, et al.: Long-term disease-free survival after nonmyeloablative cyclophosphamide/fludarabine conditioning and related/unrelated allotransplantation for acute myeloid leukemia/myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 45 (8): 1300-8, 2010.[PUBMED Abstract]
  14. Warlick ED: Optimizing stem cell transplantation in myelodysplastic syndromes: unresolved questions. Curr Opin Oncol 22 (2): 150-4, 2010.[PUBMED Abstract]
  15. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009.[PUBMED Abstract]
  16. Gao L, Gao L, Gong Y, et al.: Reduced-intensity conditioning therapy with fludarabine, idarubicin, busulfan and cytarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Res 37 (11): 1482-7, 2013.[PUBMED Abstract]
  17. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 25 (3): 455-62, 2011.[PUBMED Abstract]
  18. Mitchell R, Wagner JE, Hirsch B, et al.: Haematopoietic cell transplantation for acute leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome in Fanconi anaemia. Br J Haematol 164 (3): 384-95, 2014.[PUBMED Abstract]
  19. Ayas M, Saber W, Davies SM, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for fanconi anemia in patients with pretransplantation cytogenetic abnormalities, myelodysplastic syndrome, or acute leukemia. J Clin Oncol 31 (13): 1669-76, 2013.[PUBMED Abstract]
  20. Bortnick R, Wlodarski M, de Haas V, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with GATA2-related myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant 56 (11): 2732-2741, 2021.[PUBMED Abstract]
  21. Kato M, Yoshida N, Inagaki J, et al.: Salvage allogeneic stem cell transplantation in patients with pediatric myelodysplastic syndrome and myeloproliferative neoplasms. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1860-6, 2014.[PUBMED Abstract]
  22. Zwierzina H, Suciu S, Loeffler-Ragg J, et al.: Low-dose cytosine arabinoside (LD-AraC) vs LD-AraC plus granulocyte/macrophage colony stimulating factor vs LD-AraC plus Interleukin-3 for myelodysplastic syndrome patients with a high risk of developing acute leukemia: final results of a randomized phase III study (06903) of the EORTC Leukemia Cooperative Group. Leukemia 19 (11): 1929-33, 2005.[PUBMED Abstract]
  23. Locatelli F, Strahm B: How I treat myelodysplastic syndromes of childhood. Blood 131 (13): 1406-1414, 2018.[PUBMED Abstract]
  24. Yazji S, Giles FJ, Tsimberidou AM, et al.: Antithymocyte globulin (ATG)-based therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 17 (11): 2101-6, 2003.[PUBMED Abstract]
臨床評価段階にある治療選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーを務める臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govのウェブサイトを参照のこと。

本要約の最新更新（2024/06/14）

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医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児骨髄異形成腫瘍の治療について、専門家の査読を経た、証拠に基づく情報を包括的に提供している。本要約は、患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。医療上の意思決定のための正式なガイドラインや推奨事項を提供するものではない。

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委員会のメンバーは毎月、直近で発表された記事をレビューし、個々の記事について以下を行うべきかどうかを判断する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容についてコメントまたは質問がある場合は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govに連絡されたい。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

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本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Myelodysplastic Neoplasms Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>. Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/child-aml-treatment-pdq/myeloid-dysplastic-neoplasms-treatment-pdq. Accessed <MM/DD/YYYY>.

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