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医療専門家向け 小児におけるキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法(PDQ®)

    • 原文更新日：2024-06-13
    • 翻訳更新日：2025-03-28

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児がんの治療におけるCAR-T細胞療法の利用について、専門家の査読を経た、証拠に基づく情報を包括的に提供している。本要約は、患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。医療上の意思決定のための正式なガイドラインや推奨事項を提供するものではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的にレビューされ、随時更新される。本要約は独自の文献レビューの結果を反映するものであり、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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小児がんに対するキメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法

T細胞は標的細胞の表面上にあるクラスI主要組織適合抗原複合体（MHC）分子に結合することによって、標的細胞（ウイルスまたはがん細胞）を攻撃する。T細胞はまた、調節性T細胞から送られる抑制性シグナルやその他の表面分子相互作を回避しなければならない。遺伝子導入技術により、T細胞を改変することで、その表面上にMHCに依存しない抗体結合ドメイン（CAR分子）を発現させることが可能になっている。CAR分子は腫瘍表面の特異的な標的蛋白を標的とする。CAR-T細胞療法では一般に、抑制機構（CAR-T細胞の機能に影響を及ぼす）が働く可能性を最小限に抑え、CAR-T細胞の増殖に有利なサイトカイン環境を作り出すために、CAR-T細胞を輸注する前にリンパ球除去化学療法が行われる。[ 1 ]CAR-T細胞を介する反応は細胞内共刺激ドメイン（例、CD28、4-1BB）を追加することでさらに高められているが、それによりCAR-T細胞の有意な増殖が惹起され、レシピエント体内での細胞寿命が延長する可能性もある。[ 1 ]

小児がんに対するCAR-T細胞療法の適応

この技術を用いる研究者はさまざまな腫瘍/表面分子を標的にしているが、小児患者で最もよく研究されている例は、B細胞上の表面受容体であるCD19を標的とするCAR-T細胞である。いくつかの研究グループから、難治性のB細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）の小児および成人患者における有意な寛解率（70％～90％）が報告されており[ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]、一部のグループからは、対象とされた患者の大半で6カ月を超えるCAR-T細胞の維持および寛解が報告されている。[ 5 ][ 6 ]CAR-T細胞の早期消失には再燃との関連が認められ、この治療法の最適な用途（移植までの橋渡しか根治的治療か）は研究段階にある。

造血幹細胞移植の適応は、対象とする悪性腫瘍のリスク分類が変化したり、一次治療の有効性が改善したりするのにつれて、時間とともに変化していく。対象疾患に対する完全な治療という観点で具体的な適応を検討するのが最善である。このことを念頭に置きつつ、小児におけるCAR-T細胞療法の最も一般的な適応をカバーする具体的な要約を示したセクションへのリンクを以下に提示する。

  1. B細胞急性リンパ芽球性白血病
  2. B細胞非ホジキンリンパ腫

CAR-T細胞の毒性

サイトカイン放出症候群（CRS）

CAR-T細胞療法に対する反応には、サイトカイン放出症候群（CRS）と呼ばれる炎症性サイトカインの有意な増加との関連が報告されている。CRSは、抗インターロイキン6受容体（IL-6R）療法（例、トシリズマブ）をしばしばステロイドと併用することで、うまく治療することができる。[ 7 ][ 8 ]CRSは敗血症様の病態を呈し、発熱、頭痛、筋肉痛、低血圧、毛細血管漏出、低酸素血症、および腎機能障害がみられる。患者に治療が必要かどうかはCRSの重症度に規定される。CRSの進行は病期分類で評価できる。CRSに関するAmerican Society for Transplantation and Cellular Therapyのコンセンサスガイドラインが広く採用されている（表1参照）。[ 9 ]グレード1および早期グレード2のCRSに対する治療は一般に勧められないが、グレード2の一部の病型のCRS患者とグレード3および4のすべてのCRS患者は治療の対象となる。[ 10 ]

表1．ASTCT CRSコンセンサスガイドラインのグレード分類a,b
CRSのパラメーター グレード1 グレード2 グレード3 グレード4
発熱c 体温38℃以上 体温38℃以上 体温38℃以上 体温38℃以上
低血圧 なし 昇圧薬を必要としていない 昇圧薬と場合によりバソプレシンを必要としている 複数の昇圧薬（バソプレシンを除く）を必要としている
低酸素血症 なし 低流量鼻カニューレeまたはブローバイ法を必要としている 高流量鼻カニューレe、フェイスマスク、非再呼吸式マスク、またはベンチュリーマスクを必要としている 陽圧を必要としている（例、CPAP、BiPAP、挿管と機械的人工換気）

CRSの毒性を軽減するアプローチ

CD28と4-1BBの両共刺激ドメインを採用したCD19標的CAR-T細胞の初期研究は、アプローチが一定ではなかった。トシリズマブまたはステロイドの使用は、CAR-T細胞の持続性が（免疫抑制薬の過剰使用により）失われることの懸念から、重度の毒性が発生した患者に対象が限定された。それらの毒性には、高用量の昇圧薬を必要とする低血圧、重度の低酸素血症、挿管などが含められた。ある初期研究でトシリズマブを投与した患者と投与しなかった患者で同程度の効力が示されたことを受けて[ 11 ]、グレード4のCRSに続発する臓器障害を限定するべく、CRSの早期治療を目指したアプローチが考案された。一部のアプローチでは、有効性に明らかな影響を及ぼすことなく毒性が軽減されている。

証拠（CRSに対する早期介入）：

  1. Seattle Children's Hospitalの研究チームは、早期介入の戦略を標準治療と比較した。早期介入の内容としては、39℃を超える発熱がありアセトアミノフェンに反応しない患者、10 mL/kgのボーラス投与後も低血圧が持続する患者、および酸素投与が開始された患者に対するトシリズマブによる治療などがあった。トシリズマブ投与から6～12時間後の時点で症状が持続または悪化していた場合は、ステロイドが投与された。[ 12 ]
  2. Children's Hospital of Philadelphiaの研究チームは、別の早期介入戦略を前向きに検討する試験を実施した。CAR-T細胞療法施行時点の腫瘍量が高いことに重度のCRSとの関連が認められることを示した過去の研究結果を受けて[ 6 ]、著者らは輸注前の骨髄芽球割合が40%以上の患者を高腫瘍量コホートと定義した。このコホートに対して計画された早期介入はトシリズマブの投与で、任意の24時間に38.5℃以上の発熱が4時間以上の間隔を空けて2回みられた場合に投与された。[ 13 ]

免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）

失語、精神状態の変化、痙攣発作などの神経毒性もCAR-T細胞療法で観察されている。この臨床症候群（ICANS）の重症度は、以下の5つの評価指標のいずれかに該当し、ICANS以外に原因が見当たらない事象のうち、最も重症度が高いものに基づいて分類される：[ 9 ]

  1. 標準化された神経学的反応性スコア（検査は年齢によって異なり、12歳以上の小児ではImmune Effector Cell-Associated Encephalopathy［ICE］スコア、12歳未満の小児ではCornell Assessment of Pediatric Delirium［CAPD］を用いる）。
  2. 意識レベル
  3. 発作活動性
  4. 筋力低下
  5. 頭蓋内圧亢進/脳浮腫

CD19を標的とするCAR-T細胞療法後にみられた神経毒性は、その大半が短期間（1～5日）で終息している。しかしながら、重度の脳浮腫など、死に至る事象もまれに報告されている。[ 14 ]中枢神経系毒性の病態生理には、全身性のサイトカイン放出に続発する血液脳関門の破綻[ 14 ]、サイトカインの髄液中濃度の上昇[ 14 ]、または中枢神経系組織中のCD19陽性の脳壁細胞に対するCAR-T細胞による直接的な攻撃が関係している可能性が高い。[ 15 ]中枢神経系症状はIL-6Rを標的とする薬剤に十分に反応せず、一般に高用量ステロイドやその他のアプローチで治療されている。ICANSに対して治療が必要となる正確な時期については議論があるが、まれな致死性の病型に関する懸念から、グレード3以上のICANSを有する患者の治療に関する推奨はほぼ統一される状況に至っている。[ 16 ]

血球貪食症候群（HLH）様の毒性

CAR-T細胞療法を受ける患者の一部では、CRS（臓器機能障害を伴う高フェリチン血症）に関連したHLH様の毒性が生じる。症状の重症度と予後はCARの構成因子によって異なる。早期または予防的治療で患者の予後を改善できるかどうかは不明である。

証拠（HLH様の毒性が患者の予後に及ぼす影響）：

  1. 米国国立がん研究所の研究チームは、CD22を標的とするCAR-T細胞療法の試験でHLH様の毒性が増加していることに注目した。[ 17 ]
  2. Pediatric Real World CAR Consortiumの研究チームは、B細胞ALLに対してチサゲンレクルユーセルによる治療を受けて評価可能となった小児、青年および若年成人患者183例を解析して、14%にHLH様の毒性が発生したことを明らかにした。[ 18 ]

CAR-T細胞療法のその他の副作用

CAR-T細胞療法のその他の副作用としては以下のものがある：

重症度が高く、CRSに対する治療が遅れた患者を対象とした初期の研究では、そうした患者の20%～40%で集中治療室（ICU）での治療が必要になるという結果が得られた（大半が昇圧薬による循環補助で、10%～20%の患者では挿管または透析が必要となる）。[ 2 ][ 5 ][ 6 ]しかしながら、最新のリアルワールドデータによると、ICU治療が必要になる割合は現在では約10%～20%となっている。[ 19 ]

承認済みのCAR-T細胞療法

小児を対象とした1つの国際試験の結果を受けて、米国食品医薬品局（FDA）は、難治性または2回目以降の再発を来した1～25歳のCD19陽性B細胞ALL患者を対象としてチサゲンレクルユーセルを承認した。[ 20 ]

チサゲンレクルユーセルは再発または難治性のB細胞リンパ腫の成人患者を対象としても承認されており、アキシカブタゲン シロルユーセル、ブレクスカブタゲン オートルユーセル、およびリソカブタゲン マラルユーセルも同様である。[ 21 ][ 22 ]

参考文献
  1. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al.: T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med 3 (95): 95ra73, 2011.[PUBMED Abstract]
  2. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 368 (16): 1509-18, 2013.[PUBMED Abstract]
  3. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al.: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385 (9967): 517-28, 2015.[PUBMED Abstract]
  4. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al.: Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 6 (224): 224ra25, 2014.[PUBMED Abstract]
  5. Gardner RA, Finney O, Annesley C, et al.: Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood 129 (25): 3322-3331, 2017.[PUBMED Abstract]
  6. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 371 (16): 1507-17, 2014.[PUBMED Abstract]
  7. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al.: Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 124 (2): 188-95, 2014.[PUBMED Abstract]
  8. Maude SL, Barrett D, Teachey DT, et al.: Managing cytokine release syndrome associated with novel T cell-engaging therapies. Cancer J 20 (2): 119-22, 2014 Mar-Apr.[PUBMED Abstract]
  9. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al.: ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant 25 (4): 625-638, 2019.[PUBMED Abstract]
  10. McNerney KO, Hsieh EM, Shalabi H, et al.: INSPIRED Symposium Part 3: Prevention and Management of Pediatric Chimeric Antigen Receptor T Cell-Associated Emergent Toxicities. Transplant Cell Ther 30 (1): 38-55, 2024.[PUBMED Abstract]
  11. Mueller KT, Waldron E, Grupp SA, et al.: Clinical Pharmacology of Tisagenlecleucel in B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clin Cancer Res 24 (24): 6175-6184, 2018.[PUBMED Abstract]
  12. Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, et al.: Preemptive mitigation of CD19 CAR T-cell cytokine release syndrome without attenuation of antileukemic efficacy. Blood 134 (24): 2149-2158, 2019.[PUBMED Abstract]
  13. Kadauke S, Myers RM, Li Y, et al.: Risk-Adapted Preemptive Tocilizumab to Prevent Severe Cytokine Release Syndrome After CTL019 for Pediatric B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: A Prospective Clinical Trial. J Clin Oncol 39 (8): 920-930, 2021.[PUBMED Abstract]
  14. Gust J, Ponce R, Liles WC, et al.: Cytokines in CAR T Cell-Associated Neurotoxicity. Front Immunol 11: 577027, 2020.[PUBMED Abstract]
  15. Parker KR, Migliorini D, Perkey E, et al.: Single-Cell Analyses Identify Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies. Cell 183 (1): 126-142.e17, 2020.[PUBMED Abstract]
  16. Ragoonanan D, Khazal SJ, Abdel-Azim H, et al.: Diagnosis, grading and management of toxicities from immunotherapies in children, adolescents and young adults with cancer. Nat Rev Clin Oncol 18 (7): 435-453, 2021.[PUBMED Abstract]
  17. Shah NN, Highfill SL, Shalabi H, et al.: CD4/CD8 T-Cell Selection Affects Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Potency and Toxicity: Updated Results From a Phase I Anti-CD22 CAR T-Cell Trial. J Clin Oncol 38 (17): 1938-1950, 2020.[PUBMED Abstract]
  18. McNerney KO, Si Lim SJ, Ishikawa K, et al.: HLH-like toxicities predict poor survival after the use of tisagenlecleucel in children and young adults with B-ALL. Blood Adv 7 (12): 2758-2771, 2023.[PUBMED Abstract]
  19. Pasquini MC, Hu ZH, Curran K, et al.: Real-world evidence of tisagenlecleucel for pediatric acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv 4 (21): 5414-5424, 2020.[PUBMED Abstract]
  20. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al.: Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 378 (5): 439-448, 2018.[PUBMED Abstract]
  21. Chow VA, Shadman M, Gopal AK: Translating anti-CD19 CAR T-cell therapy into clinical practice for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 132 (8): 777-781, 2018.[PUBMED Abstract]
  22. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 377 (26): 2531-2544, 2017.[PUBMED Abstract]
本要約の最終更新（2024/06/13）

PDQがん情報要約は、定期的にレビューされ、新たな情報が得られ次第更新される。このセクションでは、上記の日付で本要約に加えられた最新の変更内容を記載する。

本要約は包括的にレビューされた。

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本要約の目的

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PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Pediatric Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy. Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>. Available at: https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers/hp-stem-cell-transplant/car-t-cell-therapy. Accessed <MM/DD/YYYY>. [PMID: 35133769]

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