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医療専門家向け 小児急性前骨髄球性白血病の治療(PDQ®)

    • 原文更新日：2024-06-14
    • 翻訳更新日：2025-03-28

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児急性前骨髄球性白血病の治療について、専門家の査読を経た、証拠に基づく情報を包括的に提供している。本要約は、患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。医療上の意思決定のための正式なガイドラインや推奨事項を提供するものではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的にレビューされ、随時更新される。本要約は独自の文献レビューの結果を反映するものであり、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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小児急性前骨髄球性白血病（APL）に関する一般情報

APLは急性骨髄性白血病（AML）の小児患者の約7％で発生する。[ 1 ][ 2 ]APLはAMLの特徴的な亜型の一つである。APLに特有ないくつかの因子として以下のものがある：

APLに特有のこれらの特徴が診断時に検出された場合には、治療開始から最初の数日間に合併症としての凝固障害を回避するために、適切な支持療法を開始することが重要である。APLの治療に特異的な寛解導入レジメンを開始することもきわめて重要である。そのレジメンにより、合併症としての凝固障害のリスクが最小限に抑えられるとともに、他の病型のAML患者と比較して長期の無再発生存率および全生存率が大幅に改善する。[ 4 ][ 5 ]

参考文献
  1. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010.[PUBMED Abstract]
  2. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed August 11, 2022.[PUBMED Abstract]
  3. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999.[PUBMED Abstract]
  4. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.[PUBMED Abstract]
  5. Sanz MA, Lo-Coco F: Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 495-503, 2011.[PUBMED Abstract]
臨床像

臨床的には、急性前骨髄球性白血病（APL）は診断時に重度の凝固障害がしばしばみられることを特徴とする。[ 1 ]APL芽球は、凝固カスケードの活性化（組織因子および他の凝固因子の発現によって引き起こされる）と同時に一次および二次線溶を亢進させることで凝固障害を誘導するが、線溶の亢進はAPL芽球上のアネキシンIIの発現に起因する。凝固障害は、典型的には血小板減少、プロトロンビン時間延長、部分トロンボプラスチン時間延長、Dダイマー高値、および低フィブリノゲン血症を伴って発症する。[ 2 ]

凝固障害と出血性合併症は、寛解導入療法中（特に細胞傷害性薬剤を単独で使用する場合）の早期死亡リスクを増大させる。これらの合併症のために、かつてのAPL患者はFrench-American-British（FAB）または世界保健機関（WHO）分類の他の病型のAML患者と比べて死亡率がより高かった。[ 3 ][ 4 ]

合併症としての凝固障害のリスクが最も高い患者は、発症時点で白血球数高値、血小板数低値、凝固検査異常（低フィブリノゲン血症、プロトロンビン時間）、BMI高値、APLの分子遺伝学的亜型、およびFLT3遺伝子内縦列重複（ITD）多様体が認められる患者である。[ 2 ][ 5 ][ 6 ]

臨床的特徴と臨床検査値を用いたスコアリングシステムが重度または致死的な凝固障害の発生リスクを予測するのに役立つ可能性があり、成人患者と小児患者の両方を対象とした研究で有用性が実証されている。[ 7 ][ 8 ]凝固障害を是正するための積極的な支持療法は、たとえ出血または血栓症の臨床症候が現れる前の時点でも、早期死亡を予防する上で重要である。

トレチノインはAPL患者の出血リスクを改善することが示されているため、形態学的所見と臨床像からAPLが疑われる場合は可及的速やかにトレチノイン療法が開始される。[ 6 ][ 9 ][ 10 ]あるレトロスペクティブ解析により、トレチノインによる寛解導入療法の開始が遅れたAPL患者では出血による早期死亡が多かったことが特定された。[ 2 ]

トレチノインと化学療法による治療を受けたAPL小児を対象とした多施設共同研究グループの解析では、以下が報告された：[ 5 ]

この緊急的必要性に対処するためにトレチノインが早期に投与されるが、APLの診断が正しくなかったことが判明した場合に、AMLを対象とする他の臨床試験への参加が妨げられることにはならない。さらに、凝固障害を是正するための補充輸血のような支持療法の開始は、診断および治療におけるこのような最初の数日間できわめて重要である。

参考文献
  1. Tallman MS, Hakimian D, Kwaan HC, et al.: New insights into the pathogenesis of coagulation dysfunction in acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 11 (1-2): 27-36, 1993.[PUBMED Abstract]
  2. Altman JK, Rademaker A, Cull E, et al.: Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing to early hemorrhagic death. Leuk Res 37 (9): 1004-9, 2013.[PUBMED Abstract]
  3. Lehmann S, Ravn A, Carlsson L, et al.: Continuing high early death rate in acute promyelocytic leukemia: a population-based report from the Swedish Adult Acute Leukemia Registry. Leukemia 25 (7): 1128-34, 2011.[PUBMED Abstract]
  4. Park JH, Qiao B, Panageas KS, et al.: Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood 118 (5): 1248-54, 2011.[PUBMED Abstract]
  5. Abla O, Ribeiro RC, Testi AM, et al.: Predictors of thrombohemorrhagic early death in children and adolescents with t(15;17)-positive acute promyelocytic leukemia treated with ATRA and chemotherapy. Ann Hematol 96 (9): 1449-1456, 2017.[PUBMED Abstract]
  6. Breen KA, Grimwade D, Hunt BJ: The pathogenesis and management of the coagulopathy of acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 156 (1): 24-36, 2012.[PUBMED Abstract]
  7. Mitrovic M, Suvajdzic N, Bogdanovic A, et al.: International Society of Thrombosis and Hemostasis Scoring System for disseminated intravascular coagulation ≥ 6: a new predictor of hemorrhagic early death in acute promyelocytic leukemia. Med Oncol 30 (1): 478, 2013.[PUBMED Abstract]
  8. Rajpurkar M, Alonzo TA, Wang YC, et al.: Risk Markers for Significant Bleeding and Thrombosis in Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia; Report From the Children's Oncology Group Study AAML0631. J Pediatr Hematol Oncol 41 (1): 51-55, 2019.[PUBMED Abstract]
  9. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.[PUBMED Abstract]
  10. Visani G, Gugliotta L, Tosi P, et al.: All-trans retinoic acid significantly reduces the incidence of early hemorrhagic death during induction therapy of acute promyelocytic leukemia. Eur J Haematol 64 (3): 139-44, 2000.[PUBMED Abstract]
  11. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022.[PUBMED Abstract]
分子遺伝学的亜型と治療に対する影響

RARA融合蛋白

急性前骨髄球性白血病（APL）に関連する特徴的な染色体異常は、t(15;17)(q22;q21)である。この転座には、レチノイン酸受容体遺伝子を含む切断点が含まれているため、PML::RARA融合蛋白が産生される。[ 1 ]他のより複雑な染色体再構成がみられる場合も、PML::RARA融合を引き起こし、APLが発生する可能性がある。

APLの診断が疑われる患者では、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）、または従来の細胞遺伝学検査によって、PML::RARA融合蛋白を検出することで診断を確定できる。定量的RT-PCRは、頻度の高い3つの転写多様体の同定を可能にし、治療に対する反応のモニタリングや分子遺伝学的再発の早期検出に利用されている。[ 2 ]また、抗PMLモノクローナル抗体を用いる免疫蛍光法では、融合蛋白の存在下で生じるPMLの特徴的な分布パターンを基に、PML::RARA融合蛋白の存在を短時間で判定可能である。[ 3 ][ 4 ][ 5 ]

APLのまれな分子遺伝学的亜型では、対応する固有の遺伝子（例：PLZF、NPM、STAT5B、NuMA）がRARAに連結した融合遺伝子の融合蛋白が産生される。[ 6 ][ 7 ]これらのまれな亜型は、それぞれトレチノインおよび三酸化ヒ素に対する感受性が異なるため、認識しておくことが重要である。[ 8 ]

FLT3多様体

FLT3多様体（遺伝子内の縦列重複またはチロシンキナーゼドメインの多様体のいずれか）がAPL症例の40％～50％に認められる。FLT3多様体の存在は、高い白血球数および微小顆粒多様体（M3v）の亜型と相関する。[ 19 ][ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ]このFLT3多様体は、以前は寛解導入期の死亡リスク増加、および一部の報告で治療失敗リスク増加と関係するとされていた。[ 19 ][ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ][ 24 ][ 25 ]トレチノインおよび三酸化ヒ素による治療を受けたAPL小児では治癒率が極めて高いことを考慮すると、FLT3多様体に予後不良との関連は認められない。[ 26 ]

参考文献
  1. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999.[PUBMED Abstract]
  2. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.[PUBMED Abstract]
  3. Falini B, Flenghi L, Fagioli M, et al.: Immunocytochemical diagnosis of acute promyelocytic leukemia (M3) with the monoclonal antibody PG-M3 (anti-PML). Blood 90 (10): 4046-53, 1997.[PUBMED Abstract]
  4. Gomis F, Sanz J, Sempere A, et al.: Immunofluorescent analysis with the anti-PML monoclonal antibody PG-M3 for rapid and accurate genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 83 (11): 687-90, 2004.[PUBMED Abstract]
  5. Dimov ND, Medeiros LJ, Kantarjian HM, et al.: Rapid and reliable confirmation of acute promyelocytic leukemia by immunofluorescence staining with an antipromyelocytic leukemia antibody: the M. D. Anderson Cancer Center experience of 349 patients. Cancer 116 (2): 369-76, 2010.[PUBMED Abstract]
  6. Zelent A, Guidez F, Melnick A, et al.: Translocations of the RARalpha gene in acute promyelocytic leukemia. Oncogene 20 (49): 7186-203, 2001.[PUBMED Abstract]
  7. Yan W, Zhang G: Molecular Characteristics and Clinical Significance of 12 Fusion Genes in Acute Promyelocytic Leukemia: A Systematic Review. Acta Haematol 136 (1): 1-15, 2016.[PUBMED Abstract]
  8. Rego EM, Ruggero D, Tribioli C, et al.: Leukemia with distinct phenotypes in transgenic mice expressing PML/RAR alpha, PLZF/RAR alpha or NPM/RAR alpha. Oncogene 25 (13): 1974-9, 2006.[PUBMED Abstract]
  9. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.[PUBMED Abstract]
  10. Guidez F, Ivins S, Zhu J, et al.: Reduced retinoic acid-sensitivities of nuclear receptor corepressor binding to PML- and PLZF-RARalpha underlie molecular pathogenesis and treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 91 (8): 2634-42, 1998.[PUBMED Abstract]
  11. Grimwade D, Biondi A, Mozziconacci MJ, et al.: Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t(15;17): results of the European Working Party. Groupe Français de Cytogénétique Hématologique, Groupe de Français d'Hematologie Cellulaire, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European Community-Concerted Action "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies". Blood 96 (4): 1297-308, 2000.[PUBMED Abstract]
  12. Sukhai MA, Wu X, Xuan Y, et al.: Myeloid leukemia with promyelocytic features in transgenic mice expressing hCG-NuMA-RARalpha. Oncogene 23 (3): 665-78, 2004.[PUBMED Abstract]
  13. Redner RL, Corey SJ, Rush EA: Differentiation of t(5;17) variant acute promyelocytic leukemic blasts by all-trans retinoic acid. Leukemia 11 (7): 1014-6, 1997.[PUBMED Abstract]
  14. Wells RA, Catzavelos C, Kamel-Reid S: Fusion of retinoic acid receptor alpha to NuMA, the nuclear mitotic apparatus protein, by a variant translocation in acute promyelocytic leukaemia. Nat Genet 17 (1): 109-13, 1997.[PUBMED Abstract]
  15. Wells RA, Hummel JL, De Koven A, et al.: A new variant translocation in acute promyelocytic leukaemia: molecular characterization and clinical correlation. Leukemia 10 (4): 735-40, 1996.[PUBMED Abstract]
  16. Umeda M, Ma J, Huang BJ, et al.: Integrated Genomic Analysis Identifies UBTF Tandem Duplications as a Recurrent Lesion in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. Blood Cancer Discov 3 (3): 194-207, 2022.[PUBMED Abstract]
  17. Chen X, Wang F, Zhou X, et al.: Torque teno mini virus driven childhood acute promyelocytic leukemia: The third case report and sequence analysis. Front Oncol 12: 1074913, 2022.[PUBMED Abstract]
  18. Sala-Torra O, Beppu LW, Abukar FA, et al.: TTMV-RARA fusion as a recurrent cause of AML with APL characteristics. Blood Adv 6 (12): 3590-3592, 2022.[PUBMED Abstract]
  19. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005.[PUBMED Abstract]
  20. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005.[PUBMED Abstract]
  21. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003.[PUBMED Abstract]
  22. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.[PUBMED Abstract]
  23. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010.[PUBMED Abstract]
  24. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al.: All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood 120 (8): 1570-80; quiz 1752, 2012.[PUBMED Abstract]
  25. Kutny MA, Moser BK, Laumann K, et al.: FLT3 mutation status is a predictor of early death in pediatric acute promyelocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (4): 662-7, 2012.[PUBMED Abstract]
  26. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022.[PUBMED Abstract]
小児APLの分類

小児急性骨髄性白血病およびその他の骨髄系悪性腫瘍は、2022年の世界保健機関（WHO）分類に従って分類される。詳しい情報については、「小児急性骨髄性白血病の治療」の小児骨髄性悪性疾患の分類のセクションを参照のこと。

リスクに基づく治療に影響する予後因子

白血球数

予後因子としての白血球数は、高リスクおよび低リスク患者集団の定義と寛解導入療法の選択に用いられている。高リスク患者は、白血球数が10×109/L以上の場合と定義される。[ 1 ][ 2 ]高リスクの急性前骨髄球性白血病（APL）患者には、寛解導入療法とともにアントラサイクリン系薬剤（イダルビシン）を投与する。寛解導入後療法は、標準リスクと高リスクのAPLで同じである。[ 3 ]

小児のAPLは、総じて成人のAPLと類似しているが、小児では白血球増加症（白血球数が10×109/Lを超える場合と定義）の頻度が高く、また微小顆粒の形態学的亜型の頻度が高い。[ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]成人と同様に、診断時の白血球数が10×109/L未満の小児は、歴史的に白血球数高値の患児より治療成績が良好であった。[ 5 ][ 6 ][ 8 ]白血球数は依然として寛解導入療法の決定に用いられている。しかしながら、トレチノインおよび三酸化ヒ素をベースとする最近の治療法を用いれば、高リスクのAPL患者の生存率は標準リスクのAPL患者と同程度に良好である。

Children's Oncology Group（COG）のAAML0631 （NCT00866918）試験では、化学療法、トレチノイン、および三酸化ヒ素による治療が採用され、患者は白血球数に基づいて標準リスクと高リスクに層別化された。リスク分類では、再発リスクではなく、主に早期死亡リスクが定義された（標準リスクで患者66人中0人 vs 高リスクで患者35人中4人）。[ 9 ]COG AAML1331（NCT02339740）試験では、積極的な支持療法とともに、トレチノインおよび三酸化ヒ素による治療が行われた。154人の被験者で報告された死亡例は1例（標準リスクAPL）のみで、再発は3人（標準リスク1人と高リスク2人）であった。そのため、リスク群間に有意差は認められなかった。[ 3 ]COG AAML0631（NCT00866918）およびAAML1331（NCT02339740）試験では、寛解導入後の再発リスクは全体でそれぞれ4％および2％であった。[ 3 ][ 9 ]

微小残存病変（MRD）と分子遺伝学的寛解

APLでは、寛解導入療法終了時点でのMRD検出は、予後的に意味がなく、最終的には死滅する運命にある分化した白血病細胞の除去が遅れていることに関連している可能性が高い。[ 10 ][ 11 ]しかしながら、2～4サイクルの地固め療法の完了後に分子遺伝学的寛解を確認することが標準の診療となっている。

参考文献
  1. Sanz MA, Martín G, González M, et al.: Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 103 (4): 1237-43, 2004.[PUBMED Abstract]
  2. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al.: Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood 116 (17): 3171-9, 2010.[PUBMED Abstract]
  3. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022.[PUBMED Abstract]
  4. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.[PUBMED Abstract]
  5. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al.: GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106 (2): 447-53, 2005.[PUBMED Abstract]
  6. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.[PUBMED Abstract]
  7. Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D, et al.: Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Haematol 102 (4): 1035-41, 1998.[PUBMED Abstract]
  8. Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al.: Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 96 (4): 1247-53, 2000.[PUBMED Abstract]
  9. Kutny MA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Arsenic Trioxide Consolidation Allows Anthracycline Dose Reduction for Pediatric Patients With Acute Promyelocytic Leukemia: Report From the Children's Oncology Group Phase III Historically Controlled Trial AAML0631. J Clin Oncol 35 (26): 3021-3029, 2017.[PUBMED Abstract]
  10. Mandelli F, Diverio D, Avvisati G, et al.: Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups. Blood 90 (3): 1014-21, 1997.[PUBMED Abstract]
  11. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E, et al.: Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the Randomized MRC Trial. Blood 93 (12): 4131-43, 1999.[PUBMED Abstract]
中枢神経系（CNS）およびAPL

急性前骨髄球性白血病（APL）では、播種性血管内凝固症候群があることから、大半の患者で診断時点でのCNS浸潤の確認はなされていない。Children's Oncology Group（COG）のAAML0631（NCT00866918）試験では、登録された小児101人のうち診断時に髄液検査を受けた患者28人が同定された。そのうち7人では、非外傷性穿刺（atraumatic tap）で芽球が同定された。[ 1 ]寛解導入期の髄腔内治療と治療中の予防的投与が行われ、再発CNS病変がみられた患者はいなかった。COG AAML1331（NCT02339740）研究では、CNS症状とCNS出血がない場合、髄液検査は延期された。CNS出血の既往がない小児141人のうちCNS浸潤ありと診断されたのは5人のみであったのに対して、CNS出血の患者13人中2人はCNS病変の基準を満たしていた。[ 2 ]

全体として、APL患者のCNS再発はまれであり、特に白血球数が10×109/L未満の患者で少ない。[ 3 ][ 4 ]APLの成人1,400人以上が登録された2つの臨床試験では、CNS予防が実施されておらず、CNS再発の累積発生率は、白血球数が10×109/L未満の患者では1％未満であったが、白血球数が10×109/L以上の患者では約5％であった。[ 3 ][ 4 ]診断時の白血球数高値に加えて、寛解導入期のCNS出血もCNS再発の危険因子である。[ 4 ]小児APLで公表された症例のレビューでもCNS再発率が低いことが認められている。[ 5 ][ 6 ]

三酸化ヒ素は、優れたCNS浸透能を有することが知られている薬剤である。APL患者には三酸化ヒ素が投与され、またCNS再発の頻度は低いことから、診断時に髄液検査は不要である。また、CNS出血が起こらない限り、髄腔内化学療法による予防は必要ない。2つのCOG試験により、CNS再発の頻度は同様に低いことが明らかにされた。

参考文献
  1. Kutny MA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Arsenic Trioxide Consolidation Allows Anthracycline Dose Reduction for Pediatric Patients With Acute Promyelocytic Leukemia: Report From the Children's Oncology Group Phase III Historically Controlled Trial AAML0631. J Clin Oncol 35 (26): 3021-3029, 2017.[PUBMED Abstract]
  2. Kutny MA, Alonzo TA, Abla O, et al.: Assessment of Arsenic Trioxide and All-trans Retinoic Acid for the Treatment of Pediatric Acute Promyelocytic Leukemia: A Report From the Children's Oncology Group AAML1331 Trial. JAMA Oncol 8 (1): 79-87, 2022.[PUBMED Abstract]
  3. de Botton S, Sanz MA, Chevret S, et al.: Extramedullary relapse in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy. Leukemia 20 (1): 35-41, 2006.[PUBMED Abstract]
  4. Montesinos P, Díaz-Mediavilla J, Debén G, et al.: Central nervous system involvement at first relapse in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy without intrathecal prophylaxis. Haematologica 94 (9): 1242-9, 2009.[PUBMED Abstract]
  5. Chow J, Feusner J: Isolated central nervous system recurrence of acute promyelocytic leukemia in children. Pediatr Blood Cancer 52 (1): 11-3, 2009.[PUBMED Abstract]
  6. Kaspers G, Gibson B, Grimwade D, et al.: Central nervous system involvement in relapsed acute promyelocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 53 (2): 235-6; author reply 237, 2009.[PUBMED Abstract]
がんの小児の治療に関する特別な考慮事項

小児および青年のがんはまれであるが、全体の発生率は1975年以降徐々に上昇してきている。[ 1 ]小児および青年のがん患者は通常、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有するがん専門医で構成される集学的チームを擁する医療機関に紹介すべきである。[ 2 ]この集学的チームのアプローチには、小児が至適な生存期間および生活の質を達成できる治療、支持療法、およびリハビリテーションを受けられることを保証するべく、以下に該当する小児専門医およびその他の専門家の技能が必要とされる：

がんの小児および青年に対する支持療法に関する具体的な情報については、支持療法および緩和ケアの要約を参照のこと。

米国小児科学会によって、小児がん施設とそれらががんの小児および青年の治療において担う役割に関するガイドラインが概説されている。[ 3 ]それらの施設では、小児および青年に発生するがん種の大半について、それらを対象とする臨床試験が実施されており、大半の患者とその家族に参加の機会が提供されている。がんの小児および青年患者を対象とする臨床試験は一般に、より優れている可能性がある治療法を最新の標準治療と比較するべくデザインされている。あるがんの診断に対する標準療法が存在しない場合は、他の種類の臨床試験により新しい療法の検証を行う。小児がんに対する根治的治療法の特定において得られた進歩は、その大半が臨床試験を通じて達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。

参考文献
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APLの治療

急性前骨髄球性白血病（APL）に対する最近の治療プログラムは、白血病細胞がトレチノインおよび三酸化ヒ素による分化誘導およびアポトーシス誘導作用に対して感受性を示すことに基づいている。APL療法は、最初に他の非APLの急性骨髄性白血病（AML）亜型の治療から分岐し、化学療法にトレチノインが追加された。最近の治療レジメンには三酸化ヒ素が組み込まれているため、成人および小児患者に対する従来の化学療法の施行は高リスク患者に対する寛解導入期のみに限定されている。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]

小児APLに対する治療選択肢としては以下のものがある：

  1. 化学療法の併用または非併用の三酸化ヒ素およびトレチノイン。
  2. 支持療法。

化学療法併用または非併用の三酸化ヒ素およびトレチノイン

APLの成人に対する三酸化ヒ素とトレチノインの併用による非常に高レベルの活性と[ 1 ][ 2 ]、APLの小児がこれらの薬剤に対して同様の反応を有することを示すデータ[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ][ 7 ]を考慮すると、これら2つの薬剤の使用がこの疾患に対する最適な治療アプローチである。

標準リスクのAPL患者に対する寛解導入療法としては、トレチノインと三酸化ヒ素の反復投与単独などがある。高リスクAPL患者は、標準リスクAPL患者が受ける治療と同様の治療を受けるが、寛解導入療法中に短いコースの化学療法も受ける。[ 3 ]治療開始後1カ月での寛解導入療法に対する反応の評価に形態学的および分子遺伝学的基準を用いると、最終的には完全寛解（CR）に至る患者で分化中の白血病細胞が残存していることがあるため、結果を誤る可能性がある。[ 8 ][ 9 ]このような初期の観察に基づいて計画される治療の変更は、APLがトレチノイン + 三酸化ヒ素に抵抗性を示すことはまれであるため、適切ではない。[ 3 ][ 10 ][ 11 ]

トレチノイン、三酸化ヒ素、および最新の支持療法による治療を受けたAPL小児のほぼ全員が、凝固障害関連死亡なしにCRを達成した。[ 3 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ]

完了した共同グループ試験（Children's Oncology Group［COG］のAAML1331［NCT02339740］）の結果により、初発APLの小児患者に対するトレチノインおよび三酸化ヒ素による治療の有益性が検証され[ 3 ]、結果は他のグループからの報告と同様であった。[ 7 ]APLに対するトレチノインの劇的な効果は、トレチノイン濃度が生理的な範囲にある状態でPML::RARA融合蛋白により引き起こされるシグナル伝達の抑制を薬理学的用量のトレチノインによって克服できることによるものである。信号伝達の回復によりAPL細胞の分化が促進された後、成熟後のアポトーシスに至る。[ 17 ]APL患者の大半はトレチノインによる治療でCRを達成するが、トレチノイン単独では一般に治癒しない。[ 18 ][ 19 ]

三酸化ヒ素は、腫瘍が産生するPML::RARA融合腫瘍蛋白への結合とその分解を介してアポトーシスを促進する分化誘導薬であり、APLの治療で最も高い活性を示す薬剤である。当初は再発したAPL患者に使用されたが、現在では初発患者の治療に組み込まれている。三酸化ヒ素の使用を裏付けるデータは、当初は成人患者のみを対象とした試験から得られたが、現在ではその有効性は小児患者を対象とした試験で認められている。

成人および小児での経験に基づき、地固め療法には追加の化学療法を併用しないトレチノインと三酸化ヒ素の反復投与を含めることができる。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 7 ]三酸化ヒ素をベースとした地固め療法を用いた研究では、シタラビンによる地固め療法なしで、優れた生存率が実証されている。[ 1 ][ 3 ][ 7 ][ 20 ][ 21 ]

成人を対象とした試験およびCOG AAML1331（NCT02339740）試験のデータに基づくと、トレチノインおよび三酸化ヒ素による治療を受けているAPL患者には維持療法は不要である可能性が高い。[ 3 ]トレチノインおよび三酸化ヒ素での治療成績は良好であるため、初回の完全寛解期での造血幹細胞移植は推奨されない。

このアプローチが見出される前は、AAML0631（NCT00866918）のような小児を対象とした試験では、寛解導入、地固め、寛解維持など、治療の全てないし大半の段階で化学療法が用いられていた。化学療法を含めたレジメンは、現在では主に過去の関心事となっている。また、化学療法を併用する場合または併用しない場合のトレチノインと三酸化ヒ素の併用レジメンを比較したランダム化臨床試験の知見が得られているため、難治性症例における参照としても使用できる。

証拠（化学療法の併用または非併用の三酸化ヒ素およびトレチノイン）：

  1. COG AAML0631（NCT00866918）試験で治療を受けた小児および青年の初発APL患者では、既存対照と比較してアントラサイクリン系薬剤の累積用量が低く設定された化学療法レジメンに三酸化ヒ素による2サイクルの地固め療法が組み込まれた。[ 22 ]
  2. 新たにAPLと診断された患者では、三酸化ヒ素をトレチノインと同時併用することで、高いCR率が得られる。[ 23 ][ 24 ][ 25 ]新たにAPLと診断された小児における初期の経験では、三酸化ヒ素の単剤でもトレチノインとの併用でも高いCR率が示された。[ 26 ]［証拠レベルC1］APLの成人患者を対象とした7つの公表された研究のメタアナリシスの結果から、三酸化ヒ素とトレチノインの併用療法は、CR導入において三酸化ヒ素単剤より有効である可能性が示唆された。[ 27 ]
  3. 三酸化ヒ素は、APML4臨床試験においてイダルビシンとトレチノインによる導入療法の一部として評価され、小児および成人（評価可能患者 N = 124）が登録された。[ 20 ]患者に対して三酸化ヒ素とトレチノインによる地固め療法（アントラサイクリン系薬剤は含まない）が2コース施行され、トレチノイン、メルカプトプリン、およびメトトレキサートによる維持療法が行われた。[ 30 ]
  4. 既存対照と比較する非劣性試験であるCOG AAML1331(NCT02339740)試験が2015年から2019年にかけて実施された。同研究にはAPLの小児患者（年齢範囲1～21歳）が組み入れられた。この研究では、三酸化ヒ素を寛解導入療法に追加し、地固め療法でも継続することで、AAML0631（NCT00866918）試験でみられた優れた治療成績を維持できるかどうかが検討された。さらに、高リスクのAPL患者で導入療法中にイダルビシンが短期間投与されたのを除けば、化学療法は完全に中止された。標準リスクのAPL患者では、過去の試験と比較して、寛解導入のサイクルからイダルビシンが除外されていた。地固め療法のサイクルからは、ミトキサントロン、高用量シタラビン、およびイダルビシンが除外されていた。その後の維持療法のサイクルでは、メルカプトプリンとメトトレキサートが除外されていた。シタラビンの髄腔内投与も除外されていた。AAML1331研究には154人が組み入れられ、そのうち98人が標準リスク、56人が高リスクに分類された。[ 3 ]

    標準リスクの患者には1～28日目にトレチノイン + 三酸化ヒ素が投与され、血液学的CRを達成するために最長で70日目まで治療が継続された。高リスク患者には標準リスク患者と同じスケジュールで寛解導入療法が行われ、導入療法の1、3、5、および7日目にイダルビシンが追加された。高リスク患者には、分化症候群を予防するための予防的治療としてデキサメタゾンが1～14日目に連日投与された。すべての患者に同じ地固め療法が行われ、1～14日目と29～42日目にトレチノインが投与された。さらに、8週間 × 4サイクルの地固め療法の各サイクルにおいて、4週連続で三酸化ヒ素が週5日間投与された（地固め療法の4サイクル目は28日目で終了とされた）。維持療法期は設けられなかった。[ 3 ]

    AAML1331試験とAAML0631試験が比較され、以下の内容が報告された：

要約すると、適切な支持療法とともにトレチノインを速やかに開始し、寛解導入および地固め療法として三酸化ヒ素をトレチノインと併用する治療プログラムを用いることで、APLの小児で90％を超える生存率を達成することができる。[ 3 ][ 7 ]細胞傷害性化学療法は、高リスク患者にのみ必要であり、その使用は寛解導入療法に限定される。[ 3 ]完全寛解が5年間以上続いている患者では、再発はきわめてまれである。[ 31 ]［証拠レベルB1］

臨床評価段階にある治療選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーを務める臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govのウェブサイトを参照のこと。

APL療法に特有の合併症

初発のAPL患者では、前述の凝固障害が普遍的に認められることに加えて（詳細は以下を参照）、APL患者では治療の結果として、ほかにもいくつかの特有の合併症が発生する。臨床医はこれらの合併症を認識しておくべきである。具体的には、トレチノインに関連してみられる偽脳腫瘍と分化症候群（レチノイン酸症候群とも呼ばれる）という2つの病態と、三酸化ヒ素に関連してみられる合併症であるQT間隔延長が挙げられる。

微小残存病変のモニタリング

現在の寛解導入療法および地固め療法によって、大半の患者で分子遺伝学的寛解が得られており、これはPML::RARA融合蛋白を調べる逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）法で測定される。地固め療法の終了時点で分子遺伝学的所見が認められる患者は1％以下に過ぎない。[ 10 ][ 11 ]治療完了後、2回のRT-PCRアッセイ陰性は長期寛解と関連しているが[ 38 ]、RT-PCR陰性から陽性への転換はその後の血液学的再発を強く予測する。[ 39 ]

RT-PCR法によるPML::RARA融合蛋白の測定結果から残存または再発と判定された患者には、再発例に対する治療による介入が有益となりうる。[ 40 ][ 41 ]詳しい情報については、再発APLの治療のセクションを参照のこと。

参考文献
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再発APLの治療

歴史的には、急性前骨髄球性白血病（APL）患者の10％～20％で再発がみられていた。しかしながら、三酸化ヒ素療法を取り入れた最近の諸研究により、再発の累積頻度が5％未満であることが示された。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]

最初に化学療法ベースの治療を受けたAPL患者では、第1寛解期間が予後因子であった。初回診断から12～18カ月以内に再発した患者の治療成績は不良であった。[ 4 ][ 5 ][ 6 ]

再発例では過去の試験でのアントラサイクリン系薬剤への曝露が重要な問題となり、その用量範囲は400mg/m2～750mg/m2であった。[ 7 ]そのため、再発したAPL患者では、アントラサイクリン系薬剤を含むレジメンは至適とならない場合が多かった。

再発APL患児に対する治療選択肢は以下の通りである：

  1. トレチノインの併用または非併用の三酸化ヒ素。
  2. ゲムツズマブ オゾガマイシン。
  3. 造血幹細胞移植（HSCT）。

トレチノインの併用または非併用の三酸化ヒ素

再発APLの小児では、第1寛解期に受けた治療に応じて、三酸化ヒ素を単剤で使用するか、トレチノインを含むレジメンの一部として使用することを考慮すべきである。三酸化ヒ素は、再発APLの成人患者で活性を示す薬剤であり、三酸化ヒ素による治療後には約85％～94％の患者が寛解を達成する。[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ]小児でのより限られたデータからは、再発した小児のAPL患者も三酸化ヒ素に対して成人の場合と同様の反応を示すことが示唆されている。[ 8 ][ 10 ][ 13 ][ 14 ]三酸化ヒ素は再発した小児APL患者での忍容性が良好であり、毒性プロファイルは成人の場合と同様である。[ 8 ][ 13 ]

他の薬剤と併用した場合も含めて三酸化ヒ素による初回治療後に再発した患者では、三酸化ヒ素により再寛解導入が可能である。[ 13 ][ 15 ]しかしながら、APL細胞がPML::RARA融合がん遺伝子のPMLドメインに体細胞多様体を獲得すると、三酸化ヒ素に対する耐性が生じる可能性がある。[ 16 ]

三酸化ヒ素はQT間隔延長を引き起こして、致死的な不整脈につながることがあるため[ 17 ]、三酸化ヒ素を投与する患者では電解質に関する綿密なモニターを行い、カリウム値およびマグネシウム値を正常範囲内に保つことが不可欠である。[ 18 ]

ゲムツズマブ オゾガマイシン

ある試験では、抗CD33抗体とカリケアマイシンの抗体薬物複合体であるゲムツズマブ オゾガマイシンが単剤で使用された結果、2回投与後で91％（11人中9人）、3回投与後で100％（13人中13人）の分子遺伝学的寛解率が達成された。これらの結果は、この薬剤の再発APL患者における非常に高い活性を実証するものである。[ 19 ]

HSCT

小児のレトロスペクティブ研究で、自家または同種移植のいずれかのアプローチ後の5年イベントフリー生存（EFS）率は同程度で、約70％であったことが報告された。[ 20 ][ 21 ]

証拠（自家HSCT）：

  1. 自家移植による治療を受けた成人患者を対象とした研究では、以下のことが実証された：[ 22 ]
  2. 別の研究では、自家ドナー細胞が微小残存病変（MRD）陽性で自家HSCTを受けた患者7人のうち、全員が移植後9カ月未満で再発したことが明らかになった。しかしながら、自家ドナー細胞がMRD陰性であった患者8人のうち、再発したのはわずか1人であった。[ 23 ]
  3. 別の報告では、再発時に受けた治療に基づく生存期間の差が実証された。[ 24 ]
  4. 別のレトロスペクティブ研究では、分子遺伝学的寛解の達成後にHSCTによる治療を受けた患者において生存期間の延長が認められた。[ 13 ]

このようなデータは、第2完全寛解期にMRD陰性と判定され、採取した造血幹細胞もMRD陰性である患者における自家移植の妥当性を裏付けるものである。

小児ではAPLがまれであり、この疾患は予後が良好であるため、再発APLを対象として複数の治療アプローチを比較する臨床試験を実施できる可能性は低い。しかしながら、国際的な専門家委員会から、小児および成人で報告された経験に基づいて再発APLの治療に対する推奨が提示された。[ 25 ]

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本要約の最新更新（2024/06/14）

PDQがん情報要約は、定期的にレビューされ、新たな情報が得られ次第更新される。このセクションでは、上記の日付で本要約に加えられた最新の変更内容を記載する。

本要約には編集上の変更が加えられた。

本要約の作成および更新作業はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが行っており、同委員会は編集面においてNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューの結果を反映するものであり、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の要約方針および役割に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® Cancer Information for Health Professionalsのページを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児急性前骨髄球性白血病の治療について、専門家の査読を経た、証拠に基づく情報を包括的に提供している。本要約は、患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。医療上の意思決定のための正式なガイドラインや推奨事項を提供するものではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的にレビューされ、随時更新される。本要約は独自の文献レビューの結果を反映するものであり、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、直近で発表された記事をレビューし、個々の記事について以下を行うべきかどうかを判断する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容についてコメントまたは質問がある場合は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govに連絡されたい。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用されている参考文献の一部には証拠レベルの指定が明記されている。それらの指定は、読者が特定の介入またはアプローチの利用を支持している証拠の強さを評価する上で参考になることを意図したものである。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を策定するにあたり公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約として特定することはできない。ただし、著者は“NCI’s PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋】.”のような一文を記載することができる。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Childhood Acute Promyelocytic Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>. Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/child-aml-treatment-pdq/childhood-apl-treatment-pdq. Accessed <MM/DD/YYYY>.

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。