がん情報サイト | がん情報各論：[医療専門家向け]がん遺伝学研究に関する証拠レベル (PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、PDQ編集委員会が特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠を査定するために用いる公式順位分類について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Cancer Genetics Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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序

[注: 本要約で用いられている医学および科学用語については、NCI Dictionary of Genetics Termsに解説が用意されている。リンクが張られた用語をクリックすれば、別のウインドウにその定義が表示される。 ]

[注: 現在、遺伝学的多様性を記載するための用語体系を変化させるべく、遺伝学のコミュニティにおいて協調的な取組みが進められている。その変化とは、研究対象の個人または集団と参照配列との間に存在する遺伝学的な差異を記載する際に、従来の「mutation（突然変異ないし変異）」ではなく、「variant（多様体ないしバリアント）」という用語を使用するというものである。多様体はさらに、良性（無害）（benign [harmless]）、おそらく良性（likely benign）、意義不明（of uncertain significance）、おそらく病原性（likely pathogenic）、病原性（疾患を引き起こす）（pathogenic [disease causing]）のいずれかに分類することができる。本要約では、全体を通じて、疾患を引き起こす突然変異に対して病原性多様体（pathogenic variant）という用語を使用する。多様体の分類に関する詳しい情報については、がん遺伝学の概要の要約を参照のこと。]

新情報の急速な進展の結果として不完全ないし質の低い証拠が公表されることが多くなってきており、そのためがん遺伝学に関して証拠に基づく要約を作成することは困難となっている。加えて、確立された証拠の質の評価方法も、がんの遺伝学の一部の局面に対しては利用できるが、すべての局面に利用できるものではない。トピックの多くはその証拠レベルが日々変化しており、そのためPDQ要約は新しい証拠が得られ次第修正されることになっている。医学の他の諸分野でもそうであるように、検査および治療の意思決定は、ときに至適な証拠レベルに達していない情報によらねばならない。ある種の観察に必然的に存在する限界を認識することは、その証拠に基づく勧告に向ける注意の大きさを変え、新たに情報が修正されたときのために意識をそちらに向けておくことに役立つ。

証拠の質は、評価される問題に関する研究の適切さと、研究のデザイン、実施、解析、解釈がどの程度うまく行われたかに依存する。医学的介入と社会的介入の両方の結果について評価する場合は、優れたデザインと運営によるランダム化臨床試験から得られる証拠が最も強力となる。それ以外の問題、特に遺伝子多様体の保有率や遺伝性症候群の有病率に関係する問題を評価する場合、および遺伝子検査の臨床的妥当性を判断する場合は、最も強力な証拠は優れたデザインによる記述研究から得られる。研究対象となる母集団の性質や観察期間など、研究デザインの特定の要素が研究の質を評価する際の決定的要素となることがある。

新たな分野の研究の初期においては、患者および臨床医のニーズに関連する情報はあらゆる証拠レベルの研究から得られるが、これらの研究は優れたデザインの準実験的研究（非ランダム化、単群比較、前/後、コホート、時間、または対応のあるケースコントロール研究）および非実験的研究（症例報告、臨床例、定性的または叙述的研究、理論研究）が挙げられる。がんの遺伝子検査のリスクと便益に関して十分なデータが得られる前から、治療またはリスク管理についての意思決定をしなければならない患者および臨床医にとって、このような研究から得られる情報は重要なものとなる。さらに、このような研究は、より厳格なデザインを用いる将来の研究に情報を与えるための一助にもなる。

研究集団

情報を与えられた上で行う、遺伝子検査に関する意思決定に必要とされる証拠レベルは、検査の環境に依存する。ハイリスク家系の標本から得られた証拠は、類似の家族歴を有する人々においては検査受診の意思決定に役立つ情報を提供するのに十分となりうるが、あまり著しくない家族歴の家系や一般集団においては、検査の早期推奨ないし意思決定をさせるのには不十分である可能性が高い。さらに、たとえ類似の家族歴を有する人々の間であっても、他の寄与遺伝子や種々の曝露により遺伝子多様体の作用が家系ごとに異なっている可能性もある。証拠の評価において最もよく考慮すべき点は、遺伝学的評価を検討している患者に対して、利用可能なデータが適切なものであるかどうかである。遺伝子多型および多様体に関連するがんリスクを論じた要約では、リスク評価ごとにその研究集団が明記され、以下のカテゴリーに分類されている。

母集団ベース。
母集団ベースの代理。（選択される対象集団がその選択源となった母集団を総じて代表していると仮定される場合。例えば、地域ベースのテイ-サックス病のスクリーニングプログラム参加被験者は、ユダヤ家系の人々の代理である。）
志願者の公募（例えば、新聞広告などを利用）。
連続症例シリーズ。
簡易サンプル。
1つまたは複数の罹患家系。

証拠レベルの利用法

治療戦略の報告結果に関する証拠の強さを読者が判断しやすくするために、PDQ編集委員会は、証拠レベルの順位分類を採用している。どのような治療法であれ、予防および治療研究の結果は以下の2つの尺度それぞれに基づいて順位分類される：

研究デザインの強さ。
エンドポイントの強さ。

これら2つに基づく順位分類を組み合わせることにより、総合的な証拠レベルの尺度が与えられる。スクリーニング研究は研究デザインの強さのみで順位分類される。治療ガイドラインの策定や、実際の診療行動の際に用いられる総合的な証拠の強さに関するカットオフ値は、見方によって専門家委員会、専門組織、医師個人ごとで異なる場合がある；しかしながら、証拠レベルに公式の解説をつけることでデータに一定の枠組みが与えられ、それにより具体的な勧告が可能となる。

ある要約を支持するスクリーニング、予防法、および治療法に関する証拠には、さまざまなレベルのものがある。そういった要約は、新しい証拠が得られ次第修正されることになっている。優れたデザインと運営によるランダム化臨床試験が行われたとすれば、そこから得られる証拠は最も強力な証拠となる。しかしながら、がんのスクリーニング、予防、治療の分野においては、すべての疑問に対しこのような試験を実施するといったことは必ずしも現実的ではない。

スクリーニングに関する証拠

PDQがん遺伝学編集委員会（PDQ Cancer Genetics Editorial Board）では、スクリーニングに関して以下のような定義を採用している：

ある医学的状態のスクリーニングをルーチンの医療行為として実施することが適切であると判断するためには、次の5つの要件が満たされなければならない：[ 1 ][ 2 ]

その医学的状態が、死亡率および病的状態ならびに機能喪失の頻度および重症度の両方で評価され、罹患の実質的な負担の原因となっていること。
症状によって診断がなされる時点よりも、その自然史において早期にがんを検出できるスクリーニング検査ないし手技が存在し、その検査が利便性、快適性、危険性、費用の面で患者および社会から受け入れられること。
早期発見および治療により、疾患の転帰（特に疾患特異的生存期間）が改善されることを示す強力な証拠が存在すること。
スクリーニングの有害性が既知で、かつ許容できること。
スクリーニングが引き起こすあらゆる便益と害のほか、スクリーニングプログラムの費用および費用対効果を考慮した上で、害よりも益するところが大きいと判断されること。

スクリーニング研究の5つのレベルは、その証拠の強さの降順に以下のようになっている：

優れたデザインと運営による1件以上のランダム化比較試験から得られた証拠。
優れたデザインと運営による複数の非ランダム化比較試験から得られた証拠。
優れたデザインと運営によるコホートまたはケースコントロール分析研究から得られた証拠（複数の施設または研究グループからのものが好ましい）。
複数の時系列研究から得られた証拠（介入の有無は問わない）。
臨床経験、記述研究、または専門委員会の報告に基づく権威の意見。

がんの予防法に関する証拠

予防は、がんに関係する罹病率および死亡率の低下を目標に、新規がんの発生数（または発生率）を低下させることと定義されている。予防戦略の例としては、禁煙、日光（紫外線）または電離放射線への過剰曝露の回避、リスクの高い標的器官のがん発症前の外科的摘除、医薬品の使用（例、乳がんリスク軽減のためのタモキシフェン）などが挙げられる。

予防法に関する証拠を記述した要約では、要約ごとに関連する証拠レベルが記載されている。そのレベルは、証拠の強さの降順に以下の5つの段階に分けられる：

以下の項目を含む、優れたデザインと運営による1件以上のランダム化比較試験から得られた証拠：
1. がん発生のエンドポイント。
  1. 死亡率。
  2. 発生率。
2. 一般に受け入られている中間エンドポイント（例、大腸がん予防研究における大型腺腫性ポリープ）。
以下の項目を含む、優れたデザインと運営による複数の非ランダム化比較試験から得られた証拠：
1. がん発生のエンドポイント。
  1. 死亡率。
  2. 発生率。
2. 一般に受け入られている中間エンドポイント（例、大腸がん予防研究における大型腺腫性ポリープ）。
以下の項目を含む、優れたデザインと運営による複数のコホートまたはケースコントロール研究から得られた証拠（複数の施設または研究グループからのものが好ましい）：
1. がん発生のエンドポイント。
  1. 死亡率。
  2. 発生率。
2. 一般に受け入られている中間エンドポイント（例、大腸がん予防研究における大型腺腫性ポリープ）。
以下の項目を含む複数の生態学的（記述）研究（例、国際的パターン研究および移住者研究）：
1. がん発生のエンドポイント。
  1. 死亡率。
  2. 発生率。
2. 一般に受け入られている中間エンドポイント（例、大腸がん予防研究における大型腺腫性ポリープ）。
臨床経験、記述研究、または専門委員会の報告に基づく権威の意見（例、妥当性が確認されていない代理エンドポイントを用いた上記いずれかの研究デザイン）。

遺伝子検査（または家族歴を含むそれ以外の遺伝学的評価法）を評価する際には、検査の分析的妥当性、臨床的妥当性、および臨床的有用性を考慮する必要がある。[ 3 ]

治療法に関する証拠

治療法に関する証拠を記述した要約では、要約ごとに関連する証拠レベルが記載されている。そのレベルは、証拠の強さの降順に以下の5つの段階に分けられる：

複数のランダム化比較試験から得られた証拠。
複数の非ランダム化比較試験から得られた証拠。
複数のコホートまたはケースコントロール研究から得られた証拠。
1. 全死亡率（または特定時点からの全生存率）。
2. 原因特異的死亡率（または特定時点からの原因特異的死亡率）。
3. 入念なQOL評価。
4. 間接的な代替評価項目。
  1. 無病生存率。
  2. 無増悪生存率。
  3. 腫瘍奏効率。
複数の生態学的、自然史、または記述的研究から得られた証拠。
臨床経験、記述研究、または専門委員会の報告に基づく権威の意見。

参考文献

Woolf SH: Screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. An examination of the evidence. N Engl J Med 333 (21): 1401-5, 1995.[PUBMED Abstract]
Winawer S, Fletcher R, Rex D, et al.: Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 124 (2): 544-60, 2003.[PUBMED Abstract]
Holtzman NA, Watson MS, eds.: Promoting Safe and Effective Genetic Testing in the United States: Final Report of the Task Force on Genetic Testing. Baltimore, Md: Johns Hopkins Press, 1998. Also available online. Last accessed December 3, 2018.[PUBMED Abstract]

分析的妥当性

分析的妥当性とは、ある遺伝学的評価が評価対象である性質ないし特徴をいかによく測定しているかを意味する。家族歴の場合、分析的妥当性は報告される家族歴情報の正確度を意味する。特異的病原性多様体の検査の場合は、分析的妥当性はその多様体の有無を同定する際の遺伝子検査の正確度を意味する。その検査手技の技術的正確度および信頼性、検査室での工程（検体の取り扱いを含む）の質は、遺伝学的評価の分析的妥当性に影響する。

一部の遺伝子検査では、分析的妥当性の評価は複雑となる。例えば、特定の多様体群（例、アシュケナージのBRCA1およびBRCA2遺伝子の創始者病原性多様体）を評価する際にパネル検査が計画されるが、この検査の分析的妥当性はその構成要素ごとに異なってくる場合がある。またある種の遺伝子検査では、何らかの病原性多様体の存在（以前は同定されなかった多様体を含む）を判定するために、ある遺伝子の一部におけるDNA配列の評価が含まれる。このような塩基配列検査の感度と特異度は、検査室で用いられている技術、被検遺伝子の割合、その遺伝子に存在する病原性多様体の構造特性などにより異なってくる。

臨床的妥当性

臨床的妥当性とは、任意の臨床転帰に対する検査の適中度（例、検査が陽性の患者におけるがん発症の可能性）を意味する。これは主として、ある一定の臨床状態にある人々を任意の集団内において検査で同定する際の感度と特異度により決定される。検査の感度とは、実際にある臨床状態である集団全体の中でその臨床状態に対する検査が陽性となる者の割合を意味し、特異度とはその臨床状態にない集団全体の中でその臨床状態に対する検査が陰性となる者の割合を意味する。がんに対する遺伝的感受性の場合、臨床的妥当性は以下の2つのレベルで考察される：

検査が陽性であることでがんのハイリスク者を同定できるか？
同定できるとすれば、検査陽性に関連するがんリスクはどの程度高いか？

つまりは、遺伝子検査の臨床的妥当性とは陽性結果が出た個人におけるがん発症の可能性ということになる。この可能性は、遺伝子多様体自体の存在ばかりでなく、多様体の浸透度に影響しうるあらゆる修飾因子（例、キャリアの環境曝露や個人的行動）や、他の遺伝子の多様体の有無にも左右される。このため、特定の遺伝子多様体に対する遺伝子検査の臨床的妥当性は集団により異なることがある。ある特定の多様体によるがんリスクが未知または変動的であれば、その多様体に対する検査の臨床的妥当性は不確実なものとなる。臨床的妥当性の理解に関わる概念の定義とがん遺伝子検査の他の側面をまとめた要約が公開されている。[ 1 ]検査の評価は、検査が実施されるであろう集団においてなされるべきである。

ある特定の家族性がん症候群に対する遺伝学的基盤の存在の有無に関する手がかりは、家系シリーズにおける罹患者と非罹患者のパターンを調査することにより非公式にではあるが得ることが可能であり、分離比分析と呼ばれる解析法を用いれば正式なものが得られる。分離比分析では、研究対象家系中に観察されたパターンがある特定の遺伝様式で説明できるかの可能性（尤度）に関して、支持的または否定的データを定量的に得ることができる。

特定遺伝子の突然変異で特異的がん素因症候群を説明できることを示す証拠は、特異的がん感受性症候群の厳密な臨床基準を満たす複数の家系標本を用いた連鎖研究からしばしば初めにもたらされる。常染色体優性遺伝が否定されない遺伝子または遺伝学的領域とがん感受性との間に強い連鎖が示されることは、常染色体優性遺伝とそのリスクの基礎をなす特定遺伝子の両方を支持する証拠となる。ひとたび連鎖が明らかにされれば、研究に用いられた家系が一般集団の代表でなくとも、その遺伝形質と疾患との関連性を示す強力な実例となりうる。連鎖研究で評価される遺伝形質は、必ずしも原因因子そのものではないが、それに密接に関係する遺伝形質といえる。遺伝的危険因子に関係した特異的な遺伝子を同定するため、連鎖研究によりその遺伝子の染色体上のおおまかな位置が明らかにされた後、さらに分子レベルの研究を続ける必要がある。

しかしながら、連鎖研究により得られる証拠は、ある程度選択された集団において病原性多様体に関連するがんの種類の範囲あるいは病原性多様体に起因するがんのリスクの程度および生涯の発症可能性に関する、ごく限られたものにすぎない。これらの問題に対応し、臨床判断の根拠とする最も的確な情報を得るには、実際に臨床上または公衆衛生上の意思決定が必要となる集団と同様の、あらゆる程度のリスクをもつ人々からなる自然発生集団が必要となる。したがって、早期乳がんの罹患成員を複数有する家系のがんリスクに関する観察結果は、同じ臨床基準を満たす他の家系にのみ当てはまる。理想的には、検査を受ける家系は対象遺伝子の発現を修飾しうる因子についても同程度に曝露しているべきである。他の集団（例、がんの家族集積がそれほど著しくない家系）または一般集団における病原性多様体関連のリスクについては、そのような集団を直接研究することが最も的確な評価法である。

参考文献

Grann VR, Jacobson JS: Population screening for cancer-related germline gene mutations. Lancet Oncol 3 (6): 341-8, 2002.[PUBMED Abstract]

臨床的有用性

検査の臨床的有用性とは、その検査が（介入を促すことによって）健康面の転帰を改善する見込みを意味する。遺伝子検査の臨床的有用性では、検査陽性の患者に行われる介入による健康面の便益が基準となる。がんに対する遺伝学的感受性を有する人々の健康面の転帰を改善するための戦略としては、理論的には少なくとも以下の5つが挙げられる：

介入法の評価時には、その効力（健康面の転帰の改善をもたらす性能）と有効性（その介入と推奨されるフォローアップの実際の適用を考慮した上での、転帰改善がみられる可能性）を検討すべきである。臨床的有用性が立証されていない場合は、ときに遺伝学的情報次第で臨床的な対応アプローチの変更（この場合専門家の見解に基づく）が検討されることがある。

本要約の変更点（03/22/2019）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約には編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Cancer Genetics Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

査読者および更新情報

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Cancer Genetics Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に証拠の公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Cancer Genetics Editorial Board.PDQ Levels of Evidence for Cancer Genetics Studies.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/publications/pdq/levels-evidence/genetics.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389250]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

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