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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

小児急性骨髄性白血病とその他の骨髄性悪性疾患の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-04-04
    翻訳更新日 : 2017-06-19

Childhood Acute Myeloid Leukemia/Other Myeloid Malignancies (PDQ®): Treatment PDQ Pediatric Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児急性骨髄性白血病とその他の骨髄性悪性疾患の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

小児急性骨髄性白血病 小児急性前骨髄球性白血病(M3) 小児骨髄異形成症候群 若年性骨髄単球性白血病 小児慢性骨髄性白血病

一般情報

幸いなことに、小児および青年におけるがんはまれである(ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している)。 [1] 小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有する専門家から構成される集学的チームのある医療機関に紹介すべきである。この集学的チームのアプローチとは、至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法、およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、プライマリケア医、小児外科専門医、放射線腫瘍医、小児内科腫瘍医/血液専門医、リハビリテーション専門家、小児専門看護師、社会福祉士などの技術を集結したものである。(小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、PDQの支持療法および緩和ケアの要約を参照のこと。)

小児がん施設のためのガイドラインと、それらの施設が小児がん患者の治療において担う役割は、米国小児科学会(American Academy of Pediatrics)によって概説されている。 [2] このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者/家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。 [1] 1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%を超える低下を示した。急性骨髄白血病では、同じ期間に5年生存率が15歳未満の小児で20%未満から68%に、15~19歳の青年で20%未満から57%に増加した。 [1] 小児および青年がん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後もがん療法の副作用が持続または発現することがあるため、綿密な追跡が必要である。(小児および青年がん生存者における晩期障害の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、PDQの小児がん治療の晩期障害の要約を参照のこと。)

小児における骨髄性白血病

小児白血病の約20%が骨髄性であり、多種多様な造血器悪性腫瘍を呈する。 [3] 大多数の骨髄性白血病が急性であり、残りは慢性骨髄性白血病(CML)および若年性骨髄単球性白血病(JMML)など、慢性および/または亜急性骨髄増殖性疾患が含まれる。骨髄異形成症候群(MDS)は、小児における発生頻度が成人よりはるかに低く、ほぼ必ずクローン性の前白血病状態がみられる。

急性骨髄性白血病(AML)は、骨髄由来で自己複製性の幹細胞または前駆細胞の悪性転換によって引き起こされるクローン性疾患として定義され、分化能が異常で通常は限定的なことに加え、自己破壊の割合低下を示す。これらのイベントにより、骨髄内およびその他の臓器におけるこれら悪性骨髄細胞の蓄積増加に至る。急性と呼称するには、後のセクションで示されるようにいくつか例外はあるものの、通常は骨髄内に20%を超える白血病性芽球を認めなければならない。

CMLは小児における最も一般的な慢性骨髄増殖性疾患であるが、小児骨髄性白血病の10~15%を占めるに過ぎない。 [3] CMLはきわめて幼い小児でも診断例があるが、ほとんどの患者は6歳以上である。CMLはすべての造血性細胞系列に生じるクローン性の汎骨髄障害である。白血球(WBC)数が極端に増加することはあるが、この疾患の慢性期では骨髄に白血病性芽球数の増加はみられない。CMLの特徴として、ほとんどの場合、9番染色体と22番染色体の転座(すなわち、t[9;22])によりBCRABLの遺伝子が融合されるフィラデルフィア染色体の存在が認められる。その他の真性赤血球増加症および本態性血小板増加症などの慢性骨髄増殖性症候群は、小児ではきわめてまれである。

JMMLは低年齢小児に観察される最も一般的な骨髄増殖性症候群である。JMMLは発症年齢中央値が1.8歳で、特徴としてWBC数の上昇および循環血中単球の増加を伴って肝脾腫、リンパ節腫脹、発熱、および発疹を呈する。 [4] さらに、ヘモグロビンFの上昇、白血病細胞の顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)に対する高感受性、7モノソミー、および白血病細胞におけるRAS信号経路に関与する遺伝子(例えば、NF1KRAS/NRASPTPN11、またはCBL)の突然変異が患者によく認められる。 [4] [5]

ダウン症候群の乳児に観察される一過性の骨髄増殖性障害(TMD)(一過性白血病とも呼ばれる)は、AMLとの鑑別が困難なことがある骨髄芽球のクローン増殖である。最も重要な点として、TMDはほとんどの症例で出生後3ヵ月間以内に自然消失する。TMDの芽球には、巨核芽球分化の特徴、およびGATA1遺伝子における特有の突然変異が最も多くみられる。 [6] [7] TMDは、表現型では正常であるが、21トリソミーでは骨髄内に遺伝的モザイクが認められる乳児に発生することがある。TMDは一般的に21トリソミー以外の細胞遺伝学的異常を有しない特徴があるが、21トリソミー以外の細胞遺伝学的所見が認められた場合は、後でAMLを発症するリスクが高いことが予測される。 [8] ダウン症候群およびTMDを有する乳児の約20%が最終的にAMLを発症し、その症例のほとんどが生後3年以内に診断される。 [7] [8] TMD関連合併症による早期死亡は罹患小児の10~20%にみられる。 [8] [9] 進行性臓器肥大、内臓滲出液(visceral effusion)、および臨床検査による進行性肝機能障害の証拠を有する乳児は、早期死亡のリスクが特に高い。 [8]

小児におけるMDSは、無効造血、異形成性の形態学的特徴を伴う骨髄前駆細胞の成熟障害、および血球減少症といった特徴がみられる不均一な疾患グループである。大多数の患者は、骨髄が過形成性で、白血病性芽球数の増加がみられないが、一部の患者では骨髄が重度の低形成を示すことがあるため、重度の再生不良性貧血と低芽球数のAMLとの鑑別が困難となる。

AMLの発症と関連する遺伝リスクが認められる。一卵性双生児では、AMLの一致率が高い;ただし、これは遺伝リスクと関係しているのではなく、環境を共有することよりも、胎児発育段階で、一方の双生児が他方からの白血病細胞を拒絶できないことに関係していると考えられている。 [10] [11] [12] 二卵性双生児それぞれが約6歳までに白血病を発症するリスクは2倍~4倍と推定されており、その後は、このリスクが一般集団より有意に大きくなることはない。 [13] [14] AMLの発症は、蛋白合成の変化に加えて、染色体の不均衡もしくは不安定、DNA修復異常、サイトカイン受容体の変化、またはシグナル伝達経路の活性化に起因するさまざまな素因となる症候群と関連があることも示されている。 [15]

骨髄性悪性疾患と関連している先天性および後天性遺伝的症候群
  • 先天性症候群


      染色体不均衡:
      • ダウン症候群。

      • 家族性7モノソミー。


      染色体不安定性症候群:
      • ファンコニー貧血。

      • 先天性角化異常症。

      • ブルーム症候群。


      成長および細胞生存シグナル経路が欠損した症候群:
      • 神経線維腫症1型(特にJMML発症)。

      • ヌーナン症候群(特にJMML発症)。

      • 重度の先天性好中球減少症(コストマン症候群)。

      • シュバックマン-ダイアモンド症候群。

      • ダイアモンド-ブラックファン貧血。

      • 先天性無巨核球性血小板減少症。

      • CBL生殖細胞系症候群(特にJMMLにみられる)。



  • 後天性症候群


      重度の再生不良性貧血。
      発作性夜間血色素尿症。
      無巨核球性血小板減少症。
      後天性7モノソミー。

  • 家族性MDSとAML症候群

    [16]
      AMLを発症する性向を有する家族性血小板異常(生殖細胞系RUNX1突然変異と関連する)。
      生殖細胞系GATA2突然変異を伴う家族性MDSとAML症候群。
      CEBPAの生殖細胞変異を伴う家族性MDSとAML症候群。 [17]
      TERCまたはTERTの突然変異に起因するテロメア生物学的疾患(すなわち、潜伏性先天性角化異常症)。

AMLに対する非症候性の遺伝的感受性もまた研究されている。例えば、特異的なIKZF1多型のホモ接合性は、乳児AMLのリスク増加と関連するとされている。 [18]


参考文献
  1. Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014.[PUBMED Abstract]

  2. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.[PUBMED Abstract]

  3. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed January 27, 2017.[PUBMED Abstract]

  4. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.[PUBMED Abstract]

  5. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.[PUBMED Abstract]

  6. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.[PUBMED Abstract]

  7. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, et al.: Mutagenesis of GATA1 is an initiating event in Down syndrome leukemogenesis. Blood 101 (11): 4298-300, 2003.[PUBMED Abstract]

  8. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.[PUBMED Abstract]

  10. Zuelzer WW, Cox DE: Genetic aspects of leukemia. Semin Hematol 6 (3): 228-49, 1969.[PUBMED Abstract]

  11. Miller RW: Persons with exceptionally high risk of leukemia. Cancer Res 27 (12): 2420-3, 1967.[PUBMED Abstract]

  12. Inskip PD, Harvey EB, Boice JD Jr, et al.: Incidence of childhood cancer in twins. Cancer Causes Control 2 (5): 315-24, 1991.[PUBMED Abstract]

  13. Kurita S, Kamei Y, Ota K: Genetic studies on familial leukemia. Cancer 34 (4): 1098-101, 1974.[PUBMED Abstract]

  14. Greaves M: Pre-natal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7 (3): 233-45, 2003.[PUBMED Abstract]

  15. Puumala SE, Ross JA, Aplenc R, et al.: Epidemiology of childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 728-33, 2013.[PUBMED Abstract]

  16. West AH, Godley LA, Churpek JE: Familial myelodysplastic syndrome/acute leukemia syndromes: a review and utility for translational investigations. Ann N Y Acad Sci 1310: 111-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  17. Tawana K, Wang J, Renneville A, et al.: Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 126 (10): 1214-23, 2015.[PUBMED Abstract]

  18. Ross JA, Linabery AM, Blommer CN, et al.: Genetic variants modify susceptibility to leukemia in infants: a Children's Oncology Group report. Pediatr Blood Cancer 60 (1): 31-4, 2013.[PUBMED Abstract]

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小児骨髄性悪性疾患の分類

小児急性骨髄性白血病のFrench-American-British(FAB)分類

急性骨髄性白血病(AML)に対する初めての包括的な形態学-組織化学的分類システムが、FAB Cooperative Groupによって開発された。 [1] [2] [3] [4] [5] このFAB分類システムは後述の世界保健機関(WHO)分類システムに置き換えられているが、主として形態学および系列マーカーの免疫組織化学的検出に基づいて、AMLを以下のような主要な亜型に分類していた:


  • M0:

    未分化型急性骨髄芽球性白血病。 [6] [7] M0のAMLは、最未分化型AMLとも呼ばれ、光学顕微鏡レベルではミエロペルオキシダーゼ(MPO)の発現が認められないが、電子顕微鏡では特徴的な顆粒がみられることがある。M0のAMLは、リンパ系の分化が認められなくとも、CD13、CD33、およびCD117(c-KIT)といったクラスター決定因子(cluster determinant:CD)マーカーの発現により判定可能である。

  • M1:

    最未分化型であるが、免疫組織化学またはフローサイトメトリーにより検出されるMPOの発現を伴う急性骨髄芽球性白血病。

  • M2:

    分化型急性骨髄芽球性白血病。

  • M3:

    急性前骨髄球性白血病(APL)高顆粒型。(臨床評価段階にある治療法の選択肢に関する詳しい情報については、本要約の急性前骨髄球性白血病のセクションを参照のこと。)

  • M3v:

    APLの微小顆粒変異体。前骨髄球の細胞質には微細な顆粒が認められ、多くの場合、核にひだがみられる。臨床的、細胞遺伝学的、および治療上の意義はFAB M3と同じである。

  • M4:

    急性骨髄単球性白血病(AMML)。

  • M4Eo:

    好酸球増加を伴うAMML(異形成性の好塩基顆粒を伴う好酸球異常)。

  • M5:

    急性単球性白血病(AMoL)。

      M5a:

      未分化型急性単球性白血病(単芽球性)。

      M5b:

      分化型急性単球性白血病。

  • M6:

    急性赤白血病(AEL)。

      M6a:

      赤白血病。

      M6b:

      純粋赤白血病(骨髄芽球成分は明らかではない)。

      M6c:

      骨髄芽球と前赤芽球が存在。

  • M7:

    急性巨核球性白血病(AMKL)。

このほか、AMLのきわめてまれな亜型には、急性好酸球性白血病および急性好塩基球性白血病がある。

世界保健機関(WHO)分類システム

2001年にWHOは、細胞遺伝学的な診断情報を組み込み、転帰との相関において信頼性を高めた新しい分類システムを提唱した。この分類システムでは、t(8;21)、inv(16)、t(15;17)、またはMLLKMT2A)転座を伴う患者は、小児AML症例のほぼ半数を構成する集団で、反復性細胞遺伝学的異常を伴うAMLとして分類された。さらに、この分類システムでは、AMLの診断に必要な白血病性芽球の骨髄内の割合を30%から20%に引き下げた;AMLとみなすために最低限必要な芽球数を、反復性細胞遺伝学的異常を伴う患者が満たす必要がないように、さらなる明確化が行われた。 [8] [9] [10]

2008年にWHOは、AML分類と関連する細胞遺伝学的異常の数を拡大し、分類システムに特異的遺伝子突然変異(CEBPAおよびNPM突然変異)を初めて含めた。 [11] このような遺伝学に基づいた分類システムは、AMLの分類と転帰を関連付けており、生物学および予後に関する重要な情報を提供する。将来的には、遺伝的分類、エピジェネティック分類、プロテオミック分類、および免疫表現型分類を目指して新たに出現しつつある技術によってAMLの分類が進展して、臨床家および研究者にとって情報的に有益な予後的および生物学的ガイドラインが提供される可能性がある。

AMLのWHO分類
  • 反復性遺伝子異常を伴うAML:
      t(8;21)(q22;q22)のRUNX1-RUNX1T1 (CBFA2-AML1-ETO)を伴うAML。
      inv(16)(p13.1;q22)またはt(16;16)(p13.1;q22)のCBFB-MYH11を伴うAML。
      t(15;17)(q24;q21)のPML-RARAを伴うAPL。
      t(9;11)(p22;q23)のMLLT3(AF9)-MLLを伴うAML。
      t(6;9)(p23;q34)のDEK-NUP214を伴うAML。
      inv(3)(q21;q26.2)またはt(3;3)(q21;q26.2)のRPN1-EVI1を伴うAML。
      t(1;22)(p13;q13)のRBM15-MKL1を伴うAML(巨核芽球性)。
      突然変異したNPM1を伴うAML。
      突然変異したCEBPAを伴うAML。

  • 骨髄異形成と関係する特徴を有するAML。

  • 治療と関係する骨髄性新生物。

  • AML(他に特定されない):
      最未分化型AML。
      未分化型AML。
      分化型AML。
      急性骨髄単球性白血病。
      急性単芽球性および単球性白血病。
      急性赤白血病。
      急性巨核芽球性白血病。
      急性好塩基球性白血病。
      骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症。

  • 骨髄性肉腫。

  • ダウン症候群と関係する骨髄増殖:
      一過性骨髄異常増殖症。
      ダウン症候群と関連する骨髄性白血病。

  • 芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)。

組織化学的評価

AMLの小児に対する治療は、急性リンパ球性白血病(ALL)に対する治療とは大きく異なる。そのため、AMLとALLを鑑別することがきわめて重要である。急性白血病患児の骨髄標本で特殊な組織化学的染色を行うことが診断の確定に役立つ可能性があるが、このようなアプローチは、フローサイトメトリーによる免疫表現型検査にほぼ置き換えられている。最も一般的に用いられている染色法には、ミエロペルオキシダーゼ染色、過ヨウ素酸シッフ染色、ズダンブラックB染色、およびエステラーゼ染色がある。大半の症例において、このような細胞化学染色による染色パターンから、AMLがAMMLおよびALLと鑑別される(下記参照)。

表1.組織化学的染色パターンa

M0 AML、APL(M1-M3) AMML(M4) AMoL(M5) AEL(M6) AMKL(M7) ALL
AEL = 急性赤白血病;ALL = 急性リンパ芽球性白血病;AML = 急性骨髄性白血病;AMKL = 急性巨核球性白血病;AMML = 急性骨髄単球性白血病;AMoL = 急性単球性白血病;APL = 急性前骨髄球性白血病;PAS = 過ヨウ素酸シッフ。
a AMLの形態学-組織化学的分類システムに関する詳しい情報については、本要約の小児急性骨髄性白血病のフランス-アメリカ-イギリス(FAB)分類のセクションを参照のこと。
b これらの反応はフッ化物で抑制される。
ミエロペルオキシダーゼ - + + - - - -
非特異的エステラーゼ              
  クロロアセテート - + + ± - - -
  アルファ-ナフトール-アセテート - - + b + b - ± b -
ズダンブラックB - + + - - - -
PAS - - ± ± + - +


免疫表現型の評価

モノクローナル抗体を用いてAML細胞の細胞表面抗原を明らかにすることは、組織学的診断を補強するのに有用である。最初の診断的精密検査に際して、AMLをALLおよび二細胞系列白血病(下記定義の通り)または二重表現型白血病と区別するのに有用となる細胞系列に特異的な一連のTリンパ球マーカーおよびBリンパ球マーカーとともに、AML細胞の分化抗原を検出できる種々の細胞系列に特異的なモノクローナル抗体を用いるべきである。AMLで相対的に細胞系列特異的に発現しているさまざまなクラスター決定因子(CD)蛋白には、CD33、CD13、CD14、CDw41(または血小板抗糖蛋白IIb/IIIa)、CD15、CD11B、CD36、および抗グリコホリンAがある。細胞系列関連のB細胞抗原であるCD10、CD19、CD20、CD22、およびCD24は、AMLの10~20%に認められる場合があるが、通常は単クローン性表面免疫グロブリンおよび細胞質内免疫グロブリンの重鎖はみられない;同様に、CD2、CD3、CD5、およびCD7といった細胞系列関連のT細胞抗原がAMLの20~40%に認められる。 [12] [13] [14] AML細胞によるリンパ球関連抗原の異常発現は比較的よくみられるが、一般に予後的な意義はない。 [12] [13]

このほか、AMLのいくつかのFAB亜型を区別する上で免疫表現型検査が有用なこともある。HLA-DRの発現を調べる検査がAPLを同定する上で役に立つことがある。全体として、AMLの75~80%にHLA-DRの発現が認められるが、APLに発現が認められることはまれである。さらに、PML-RARAを認めるAPL症例ではCD34/CD15の発現が確認されたことから、CD13発現パターンが不均一なことは明らかである。 [15] 糖蛋白Ib、糖蛋白IIb/IIIa、または第VIII因子の抗原の発現を調べる検査は、M7(巨核球性白血病)の診断を行う上で有用である。グリコホリンの発現の有無は、M6(赤白血病)の診断を行う上で有用である。 [16]

小児における急性白血病症例の5%未満は細胞系列があいまいで、骨髄系およびリンパ系の両細胞系列の特徴を発現している。 [17] [18] [19] これらの症例は、免疫表現型検査および組織化学検査によって主要細胞系例が決定できない点で骨髄系の共発現を伴うALLと区別される。細胞系列があいまいな白血病の定義は、現在では研究者のほとんどがEuropean Group for the Immunological Characterization of Leukemias(EGIL)により確立された基準、またはより厳密なWHO基準を採用しているが、試験によってさまざまである。 [20] [21] [22] WHO基準では、骨髄性細胞系列と確定するにはMPOの存在が必要である。EGIL分類ではこれは適用されない。

WHO分類システムを表2に要約している。 [22] [23]

表2.造血器およびリンパ組織腫瘍に関するWHO分類による細胞系列があいまいな急性白血病a

疾患 定義
NOS = 特定不能;WHO = 世界保健機関。
aBéné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias!Haematologica 94 (7): 891-3, 2009. [23] 出典:Haematologica/the Hematology Journal website http://www.haematologica.org.
急性未分化型白血病 リンパ系または骨髄系のいずれかに特異的とみなされるマーカーの発現が認められない急性白血病
BCR-ABL1;つまりt(9;22)(q34;q11.2)を有する混合表現型急性白血病 芽球に(9;22)転座、つまりBCR-ABL1再構成も認められ、混合表現型急性白血病の診断基準を満たす急性白血病
MLLKMT2A)再構成;つまりt(v;11q23)を有する混合表現型急性白血病 芽球にMLL遺伝子を巻き込んだ転座も認められ、混合表現型急性白血病の診断基準を満たす急性白血病
混合表現型急性白血病、B細胞性/骨髄性、NOS 芽球にBCR-ABL1またはMLLを巻き込んだ遺伝子異常が認められず、B細胞系および骨髄系に割り当てる診断基準をいずれも満たす急性白血病
混合表現型急性白血病、T細胞性/骨髄性、NOS 芽球にBCR-ABL1またはMLLを巻き込んだ遺伝子異常が認められず、T細胞系および骨髄系に割り当てる診断基準をいずれも満たす急性白血病
混合表現型急性白血病、B細胞性/骨髄性、NOS-まれなタイプ B細胞系およびT細胞系に割り当てる診断基準をいずれも満たす急性白血病
他の細胞系列があいまいな白血病 ナチュラルキラー細胞リンパ芽球性白血病/リンパ腫


混合表現型の白血病は、以下の2つのグループの患者からなる:

  1. 二細胞系列白血病で、通常は1つがリンパ系で1つが骨髄系の2つの異なった細胞集団がみられる。
  2. 二重表現型白血病で、個々の芽球がリンパ系と骨髄系の両方の特徴を示す。

二重表現型の症例は混合表現型白血病の大多数を占める。 [17] TEL-AML1融合遺伝子を欠くB骨髄細胞二重表現型白血病は、B前駆細胞ALLと比べて完全寛解(CR)率が低く、イベントフリー生存(EFS)が有意に不良である。 [17] 二重表現型白血病患者に対する至適治療法は依然として明らかではないが、一部の研究では、二重表現型白血病患者は、骨髄系とは対照的にリンパ系の治療レジメンを用いることで予後がよい可能性を示唆している。 [18] [19] [24]

細胞遺伝学的評価および分子的異常

白血病の染色体分析(従来の細胞遺伝学的方法および/または分子的方法のいずれかを使用)は、染色体異常が重要な診断的または予後的マーカーであることから、AML患児では必ず実施すべきである。 [25] [26] [27] [28] [29] [30] クローン性の染色体異常は、約75%のAML患児の芽球に認められており、特定の特徴(例えば、t(8;21)、t(15;17)、inv(16)、11q23染色体異常、t(1;22))を示す亜型を明らかにする上で有用である。t(8;21)およびinv(16)の染色体異常を伴う白血病は、核結合因子白血病と呼ばれる;これらの各異常によって核結合因子(造血幹細胞の分化に関連する転写因子)が妨害される。

AMLに特異的な突然変異の役割に関して統一された概念は、造血幹細胞/前駆細胞が悪性細胞へ完全転換するには、増殖を促進する突然変異(タイプI)および正常な骨髄の発達を妨げる突然変異(タイプII)が必要なことである。 [31] [32] この概念を構築する裏付けは、各症例で単一のタイプIの突然変異および単一のタイプIIの突然変異が認められるといったように、一般に突然変異の各タイプでは相互に排他性があるという観察からもたらされた。さらなる裏付けが、AMLの遺伝子操作モデルで、白血病の進行には単一の突然変異ではなく連携したイベントが必要となることからもたらされた。タイプIの突然変異は、増殖因子の信号伝達に関与する遺伝子に多くみられ、FLT3KITNRASKRAS、およびPTNP11における突然変異が含まれる。 [33] タイプIIのゲノムの変化には、一般的な転座および予後良好な関係がみられる突然変異(t(8;21)、inv(16)、t(16;16)、t(15;17)、CEBPA、およびNPM1)が含まれる。MLLKMT2A)再構成(転座および部分的な縦列重複)もタイプIIの突然変異に分類される。

特定の再発性の細胞遺伝学的および分子的異常について、以下に簡潔に示す。これらの異常は、臨床用途で患者が予後良好か予後不良かを特定できる異常別に記載しており、それ以外の異常はその後に記載している。

予後良好な関係にある分子的異常には以下のものがある:
  • t(8;21)(RUNX1-RUNX1T1):

    t(8;21)を伴う白血病では、21番染色体上のRUNX1AML1)遺伝子が8番染色体上のRUNX1T1ETO)遺伝子と融合している。t(8;21)の転座は、FAB M2の亜型および顆粒球肉腫と関連している。 [34] [35] t(8;21)を認める成人は、他のタイプのAMLの成人より予後良好である。 [25] [36] これらの小児は、正常または複雑な核型という特徴がみられるAMLの小児と比べて転帰が良好で [25] [37] [38] [39] 、5年全生存(OS)率が80~90%である。 [28] [29] t(8;21)の転座は、AML小児の約12%にみられる。 [28] [29]

    RUNX1-RUNX1T1およびCBFB-MYH11の融合遺伝子はいずれもRUNX1およびCBFBを含む核結合因子の活性を妨げるが、このような遺伝的変異を認める症例は、特有な二次性突然変異を有する。 [40] [41] いずれの亜型も、受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達を活性化する遺伝子(例、NRASFLT3、およびKIT)に変異が認められることが多い;NRASおよびKITは両亜型で最も多く変異している遺伝子である。RUNX1-RUNX1T1の症例は、さらにクロマチンの立体構造を規制している遺伝子(例、ASXL1およびASXL2)およびコヒーシン複合体のメンバーをコードしている遺伝子に頻発性の変異も有している(それぞれ症例の約40%および20%)。ASXL1およびASXL2における変異ならびにコヒーシン複合体のメンバーにおける変異は、CBFB-MYH11白血病においてまれである。 [40] [41] これらの二次性突然変異は予後的に重要な可能性があることを示すデータ(主に成人から)があるが [40] [41] [42] 、小児におけるこれらの予後的意義を解明するにはさらに研究が必要である。その上、KIT変異は、コア結合因子AMLを有する患者で治療失敗のリスクが高いことを示す場合があるが、KIT変異の予後的意義は、 変異体-アレル比(比が高いと不良)および/または特定の種類の変異(エクソン17変異は不良)に依存する可能性がある。 [40] [41] KITエクソン17変異は、RUNX1-RUNX1T1融合を有する患者の方がCBFB-MYH11融合を有する患者と比較して豊富にみられる。 [41]


  • inv(16)(CBFB-MYH11):

    inv(16)を伴う白血病では、染色体バンド16q22でのCBFβ遺伝子(CBFB)が染色体バンド16p13でのMYH11遺伝子と融合している。inv(16)の転座は、FAB M4Eoの亜型と関連している。 [43] inv(16)は、AMLの成人と小児の両方で予後良好に関与しており [25] [37] [38] [39] 、その5年OS率は約85%である。 [28] [29] AMLの小児の7~9%にinv(16)がみられる。 [28] [29] 上述したように、CBFB-MYH11の症例およびRUNX1-RUNX1T1の症例は特有な二次性変異を有している;CBFB-MYH11二次性変異は、主に受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達を活性化する遺伝子(NRASFLT3、およびKIT)に限定される。 [40] [41]

  • t(15;17)(PML-RARA):

    t(15;17)を伴うAMLは常にオールトランスレチノイン酸(all-trans retinoic acid)の分化促進作用に対する感受性が顕著であるために、他のタイプのAMLとは異なる方法で治療されるAMLの異なる亜型であるAPLと関連している。t(15;17)の転座により、レチノイン酸受容体αおよびPMLを含む融合蛋白が産生される。 [44] その他のはるかにまれなレチノイン酸受容体αと関連する転座によっても、APLが発生する可能性がある(例えば、PLZF遺伝子を含むt(11;17)(q23;q21))。 [45] t(11;17)(q23;q21)を伴う場合、オールトランス(all-trans)レチノイン酸に対する感受性が低いため、この症例の特定が重要である。 [44] [45] APLは小児AMLの約7%を占める。 [29] [46]

  • ヌクレオフォスミン(NPM1)突然変異:

    NPM1は、核小体における蛋白凝集の防止に関与する分子シャペロンであるだけでなく、リボソーム蛋白の集合と輸送に関係している蛋白である。免疫組織化学法を用いてNPMの細胞質内局在を明らかにすることで、NPM1突然変異を有する患者を正確に同定可能である。 [47] 核移行を減少させるNPM1蛋白における突然変異は、主に核型が正常で、CD34の発現がみられないAMLのサブセットと関連し [48] 、成人および若年成人においてFLT3遺伝子内縦列重複(ITD)突然変異がみられない場合は予後の改善と関連する。 [48] [49] [50] [51] [52] [53]

    小児AMLの研究により、細胞遺伝学的に正常な成人と比較した場合、小児ではNPM1の突然変異の発生率が低いことが示唆される。NPM1の突然変異は、AMLの小児患者の約8%にみられ、2歳未満の小児ではまれである。 [32] [54] [55] [56] NPM1の突然変異では、核型が正常な特徴があるAML患者では予後良好であるという関係がみられる。 [32] [55] [56] 小児集団では、NPM1突然変異の予後的意義に関して、FLT3-ITD突然変異もみられる場合は矛盾する報告が公表されており、ある研究では、NPM1突然変異があっても、FLT3-ITD突然変異を有することに関連した不良な予後が完全に改善するわけではないことが報告されているが [55] [57] 、逆に別の複数の研究では、FLT3-ITD突然変異は、NPM1突然変異に関連する良好な予後に影響を及ぼさないことが示されている。 [32] [56]


  • CEBPA変異:

    CCAAT/Enhancer Binding Protein AlphaCEBPA)遺伝子における変異は、細胞遺伝学的に正常なAMLの小児および成人のサブセットにみられる。 [56] 60歳未満の成人では、細胞遺伝学的に正常なAML症例の約15%がCEBPAに突然変異を有する。 [52] CEBPA突然変異を有するAMLの成人の転帰は、比較的良好で、核結合因子白血病の患者と同程度であると考えられている。 [52] [59] AMLの成人を対象とした研究により、CEBPAの単一アレル変異体ではなく、その二重変異体を有するAMLでは、独立して予後良好に関係していたことが実証されている。 [60] [61] [62] [63]

    CEBPA突然変異は、AML小児の5~8%にみられ、FAB M1またはM2の細胞遺伝学的に正常なAML亜型に選択的に認められている;小児患者の70~80%が二重変異体アレルを有し、このことは生存の有意な改善を予言しており、成人を対象とした研究で観察された効果に類似している。 [64] [65] ある大規模な研究では、CEBPAの二重変異体アレルと単一変異体アレルのいずれもAML患児の良好な予後と関連していたが [64] 、別の研究によると、単一のCEBPA突然変異を有する患者では不良な転帰が観察された。 [65] しかしながら、これらの2件の研究に含まれていた単一アレル変異体を有する小児はきわめて少数(全体で13人のみ)であり、小児における単一アレルのCEBPA突然変異の予後的意義に関して結論を出すのは時期尚早である。 [64] CEBPAの二重変異体を有するAMLを新たに診断された患者では、5~10%がCEBPA生殖細胞変異を有することが報告されているため、これらの患者には通常の家族歴の質問に加えて、生殖細胞系のスクリーニングを検討すべきである。 [58]


予後不良に関連している分子的異常には以下のものがある:
  • 5番および7番染色体:

    AMLの成人における予後不良と関連する染色体異常には、5番染色体(5モノソミーおよびdel[5q])および7番染色体(7モノソミー)に発生するものがある。 [25] [36] [66] これらの細胞遺伝学的なサブグループは、小児AML症例のそれぞれ約2%および4%を占め、小児における予後不良にも関係している。 [28] [36] [66] [67] [68] [69]

    以前は、del(7q)を有する患者も治療失敗のリスクが高いとみなされ、AMLの成人から得られたデータにより、del(7q)および7モノソミーでの予後不良が裏付けられていた。 [30] しかしながら、del(7q)を有するが7モノソミーではない小児の転帰は、他のAML患児と同程度であると考えられている。 [29] [69] del(7q)の存在は、予後良好な細胞遺伝学的特徴(例えば、inv(16)およびt(8;21))の予後的意義を妨げない。 [25] [69] [70]


    4歳以下のダウン症候群を伴うAML患者では、5番および7番染色体の異常に予後的な意義はないとみられる。 [71]


  • 3番染色体(inv(3)(q21;q26)またはt(3;3)(q21;q26))およびEVI1過剰発現:

    染色体3q26に位置するEVI1遺伝子を巻き込んだinv(3)およびt(3;3)の異常は、成人のAMLでは予後不良に関係しているが [25] [36] [72] 、小児ではきわめてまれである(小児AML症例で1%未満)。 [28] [38] [73]

  • FLT3突然変異:

    成人のAMLにおいて、FLT3-ITD突然変異の存在は予後不良に関係していると考えられており [74] 、特に両アレルが突然変異している場合、または正常アレルに対して突然変異アレルの割合が高い場合に顕著である。 [75] [76] また、AML患児においてもFLT3-ITD突然変異は不良な予後をもたらす。 [57] [77] [78] [79] [80] [81] 小児におけるFLT3-ITD突然変異の頻度は、特に10歳未満の小児では成人に観察される頻度より低く、その場合、この突然変異が認められる症例は5~10%である(これに対して、成人では約30%に認められる)。 [79] [80] [82] FLT3-ITDの保有率は、80~90%にFLT3-ITDが認められるNUP98-NSD1融合遺伝子を有する患児など、小児AMLの特定のゲノムサブタイプで高い。 [83] [84] FLT3-ITDが認められる患児の約15%がNUP98-NSD1を有し、FLT3-ITDNUP98-NSD1の両方を有する患児は、FLT3-ITDを有し、NUP98-NSD1が認められない患児よりも予後不良である。 [84]

    APLでは、FLT3-ITDおよび点突然変異が小児および成人の30~40%にみられる。 [75] [78] [79] [85] [86] [87] [88] FLT3-ITD突然変異の存在は、APLの微小顆粒性変異体(M3v)および白血球増加と強い相関を示す。 [78] [87] [89] [90] FLT3突然変異が、オールトランス(all-trans)レチノイン酸および三酸化ヒ素を含む最新の治療を受けるAPL患者で、より不良な予後と関連するかどうかは依然として不明である。 [85] [86] [89] [91] [92]


    FLT3の活性化点突然変異もAMLの成人と小児の両方で同定されているが、これらの突然変異の臨床的意義は明確に定義されていない。


小児AMLに認められる他の分子的異常には以下のものがある:
  • MLL(KMT2A)遺伝子再構成:

    エピポドフィロトキシンによる二次性AMLのほとんどにみられるMLL遺伝子を巻き込んだ染色体バンド11q23の転座 [93] は、単球系の分化(FAB M4およびM5)と関連している。MLL遺伝子再構成はまた、FAB M7(AMKL)患者の5~10%に報告されている。 [94] 小児AML集団においてMLL遺伝子再構成を認める症例の約50%を占める最も一般的な転座は、MLL遺伝子がMLLT3(AF9)遺伝子と融合しているt(9;11)(p22;q23)である。 [95] MLL遺伝子再構成は、AML小児の約20%にみられる。 [28] [29] しかしながら、AML患者ではMLL遺伝子に対して50以上の異なる融合パートナーが同定されている。小児AMLの設定において、11q23/MLL遺伝子再構成を有する症例の年齢中央値は約2歳であり、転座を有するほとんどのサブグループの発症時年齢中央値は5歳未満である。 [95] ただし、t(6;11)(q27;q23)およびt(11;17)(q23;q21)を有する小児の症例については、発症時年齢中央値が有意に高い(それぞれ、12歳および9歳)。 [95]

    MLLKMT2A)遺伝子再構成を有するde novo AML患者の転帰は一般に他のAML患者と同程度であると報告されている。 [25] [28] [95] [96] しかしながら、MLL遺伝子は多くの異なった融合パートナーとの転座に関与している可能性があり、11q23再構成またはMLL再構成を伴うAMLの小児756人の転帰を評価した大規模な国際レトロスペクティブ研究によって示されているように、特定の融合パートナーが予後に影響していると考えられている。 [95] 例えば、11q23/MLL再構成を伴うAML全体の3%を占めるt(1;11)(q21;q23)を有する症例は、5年イベントフリー生存率(EFS)が92%という非常に良好な転帰を示した。個々の臨床試験グループからの報告によると、MLL遺伝子がAF9遺伝子と融合しているt(9;11)を有する症例では、予後が比較的良好なことがときによって示されているが、国際レトロスペクティブ研究では、t(9;11)(p22;q23)のサブグループの良好な予後は確認されなかった。 [25] [28] [95] [97] [98] [99] 小児AMKLについて評価した1件の国際共同研究で、t(9;11)の存在(AMKL症例の約5%に認められる)は他のAMKL症例と比較して不良な転帰に関連していることが観察された。 [94]


    11q23/MLLKMT2A)再構成を伴うAMLのいくつかのサブグループは、転帰不良に関係していると考えられている。例えば、t(10;11)の転座を有する症例は、骨髄およびCNSにおける再燃リスクが高いグループである。 [25] [29] [100] t(10;11)の転座を有する一部の症例では、MLL遺伝子と10p12のAF10-MLLT10遺伝子との融合が認められている一方、他の症例では、MLL遺伝子と10p11.2のABI1遺伝子との融合が認められている。 [101] [102] 国際レトロスペクティブ研究により、これらの症例は年齢中央値約1歳で発症し、5年EFSは20~30%であることが明らかにされた。 [95] t(6;11)(q27;q23)およびt(4;11)(q21;q23)を有する患者も不良な転帰を示し、国際レトロスペクティブ研究では、5年EFSがそれぞれ11%および29%であった。 [95] 国際共同研究グループによる追跡研究により、別の細胞遺伝学的異常がMLL転座を有する小児の転帰にさらに影響を及ぼすことが明らかにされ、複雑な核型および19トリソミーにより不良な転帰、8トリソミーにより通常より良好な転帰が予測される。 [103]


  • t(6;9)(DEK-NUP214):

    t(6;9)により、白血病関連融合蛋白DEK-NUP214が形成される。 [104] [105] このAMLのサブグループは、成人AMLでは予後不良と関係していたが [104] [106] [107] 、小児にみられる頻度は低い(AML症例の1%未満)。DEK-NUP214を認めるAML小児の年齢中央値は10~11歳で、小児患者の約40%にFLT3-ITDがみられる。 [108] [109] 小児、特に同種幹細胞移植を受けていない患児がt(6;9)AMLである場合は、治療失敗リスクが高くなると考えられる。 [28] [105] [108] [109]

  • t(1;22)(RBM15-MKL1):

    t(1;22)(p13;q13)の転座はまれ(小児AMLの1%未満)で、急性巨核球性白血病(AMKL)に限定される。 [28] [110] [111] [112] 諸研究により、細胞遺伝学 [94] または分子遺伝学 [113] が評価可能なAMKL小児の12~14%にt(1;22)(p13;q13)が観察されることが明らかにされている。t(1;22)を伴うAMKL症例のほとんどが乳児にみられ、初診時の年齢中央値(4~7歳)は他のAMKLの患児より若い。 [94] [114] [115] ダウン症候群でAMKLを発症する小児では、転座がまれにみられる。 [110] [112] t(1;22)を伴う白血病では、1番染色体上のRBM15OTT)遺伝子が22番染色体上のMKL1MAL)遺伝子に融合している。 [116] [117] また、t(1;22)を伴わずにRBM15-MKL1融合の転写産物が検出可能な症例も報告されている。 [112]

    小児AMKLにおけるt(1;22)の予後的意義に関しては異論がある。ダウン症候群ではないAMKL患者97人を対象としたBerlin-Frankfurt-Münster(BFM)研究グループの報告で、t(1;22)の存在(n = 8)は有意に不良な転帰(5年EFS、38% vs 他のAMKL患者で53%)と関係していたが、t(1;22)を認める患者で観察されたイベントはすべて治療関連死亡に関係してした。 [118] 比較的多数のt(1;22)症例を対象とした国際共同レトロスペクティブ研究により、この異常を認める患者における5年EFS率は54.5%、OS率が58.2%であり、他のAMKLの小児と同程度であったことが報告された。 [94] 分子解析用の検体が得られたダウン症候群ではないAMKL症例153人を対象とした別の国際共同レトロスペクティブ解析では、t(1;22)を認める患者における4年EFS率が59%、OS率が70%で、他の特異的な遺伝子異常(CBFA2T3/GUS2NUP98/KDM5AKMT2A再構成、7モノソミー)を認めるAMKL患者より有意に良好であった。 [113]


  • t(8;16)(MYST3-CREBBP):

    t(8;16)の転座は、染色体8p11上のMYST3遺伝子が染色体16p13上のCREBBPに融合している。t(8;16)を伴うAMLが小児にみられるのはまれで、小児62人を対象とした国際BFM AML研究では、この転座の存在は、若い診断時年齢(中央値1.2歳)、FAB M4/M5表現型、赤血球食細胞増加症、皮膚白血病、および播種性血管内凝固症候群と関係していた。 [119] t(8;16)を伴うAMLの小児の転帰は、他のタイプのAMLと同程度とみられる。生後1ヵ月でt(8;16)を伴うAMLと診断された乳児の相当な割合が自然寛解を示すが、数ヵ月から数年後にAMLが再発することがある。 [119] [120] [121] [122] [123] [124] [125] これらの観察から、新生児期にt(8;16)を伴うAMLと診断された症例では、長期にわたり綿密なモニタリングが確実に実施できるのであれば、観察と待機の方針が検討可能なことが示唆される。 [119]

  • t(7;12)(q36;p13):

    t(7;12)(q36;p13)の転座は、染色体12p13上のETV6と染色体7q36上のMNX1HLXB9)領域におけるさまざまな切断点を巻き込んだ転座である。 [126] この転座は、従来の核型分析では陰性となる可能性があり、一部の症例では、FISHでやっと確認できることがある。 [127] [128] [129] この変化は、実質的に2歳未満の小児に限定され、MLLKMT2A)再構成と相互に排他的で、治療失敗リスクが高いことに関係する。 [28] [29] [32] [127] [128] [130]

  • NUP98遺伝子融合:

    NUP98は、20を超えるパートナーと融合して白血病誘発遺伝子となることが報告されている。 [131] 小児AMLの場合、最も多くみられる2つの融合遺伝子は、NUP98-NSD1NUP98-JARID1Aであり、前者は細胞遺伝学的検査で正常な小児AMLの約15%にみられ、後者は小児AMKLの約10%にみられることがそれぞれ1件の報告で示された。 [83] [114] いずれかのNUP98融合遺伝子を伴うAML症例は、HOXAおよびHOXB遺伝子の発現量が多く、幹細胞の表現型を示している。 [105] [114]

      NUP98-NSD1:

      このNUP98-NSD1融合遺伝子は、細胞遺伝学検査では発見されないことが多く、NUP98(染色体11p15)とNSD1(染色体5q35)の融合から生じる。 [83] [84] [105] [132] [133] [134] [135] この変異は、小児AML症例の約4~5%にみられる。 [83] [105] [134] 小児集団では5~9歳の年齢グループで最も頻度が高く(約8%)、より年齢の低い小児では頻度が比較的低い(2歳未満の小児で約2%)。NUP98-NSD1の症例では、WBC数は高値(1件の研究によると、中央値で147 × 109/L)を示す。 [83] [84] NUP98-NSD1を伴うAML症例は、ほとんどが細胞遺伝学的異常を示さない。 [83] [105] [132] NUP98-NSD1症例では、FLT3-ITDが認められる割合が高い(80~90%)。 [83] [84] NUP98-NSD1を伴うAML患児12人を含む研究では、すべての患児がCRを達成したものの、NUP98-NSD1の存在は独立して予後不良を予測し、NUP98-NSD1を伴うAML患児は再燃リスクが高く、4年EFS率は約10%となっていることが報告された。 [83] NUP98-NSD1を伴うAMLの患児(n = 38)および成人(n = 7)を含む別の研究では、NUP98-NSD1FLT3-ITDの両方の存在は独立して予後不良を予測した;両方の異常を有する患者はCR率が低く(約30%)、3年EFS率も低かった(約15%)。 [84]

      NUP98-JARID1A(NUP98/KDM5Aとも呼ばれる):

      NUP98-JARID1Aは、小児AMKLに反復する潜在性転座であり、AMKL症例の9~10%を占め、初診時の年齢中央値は約2歳である。この損傷は、再燃のリスクが高く(36%±14%)、EFSおよびOSが不良(いずれも36%±13%)なことに関与していると考えられている。 [113] [114]

  • CBFA2T3-GLIS2:

    CBFA2T3-GLIS2は、小児AMLの約2%に認められる潜在性16番染色体逆位(inv(16)(p13.3q24.3)) [134] [135] により生じる融合である。 [114] [136] [138] [139] これは非ダウン症候群AMKLで最も発生頻度が高い(患者の約15%)が [114] 、他の細胞遺伝学的に正常な小児AMLのサブタイプでも認められている(患者の約4%)。 [138] これは転帰不良と関連している。 [113] [136] [139]

  • RAS変異:

    RASにおける変異はAML患者の20~25%で同定されているが、これらの変異の予後的意義は明確に示されていない。 [32] [138] [139] [140] 小児AML症例では、NRASにおける変異がKRAS変異より多く観察される。 [32] [33] RAS変異は、APLを除くすべてのタイプII変化の亜型で高頻度に認められ、APLではRAS変異はほとんど観察されない。 [32]

  • KIT変異:

    KITにおける変異はAMLの約5%にみられるが、核結合因子の異常を伴うAMLでは10~40%に認められる。 [32] [33] [141] [142] このAML亜型を有する成人における活性化KIT変異の存在は、KIT変異を認めない核結合因子AMLと比較した場合、より不良な予後に関係していると考えられている。 [143] [145] [146] 小児核結合因子AMLにみられるKIT変異の予後的意義は、依然として明らかではないものの [147] [148] [149] [150] 、これまでに報告されている小児を対象とした最大規模の研究では、KIT変異に予後的意義は認められていない。 [151]

  • GATA1変異:

    GATA1変異は、すべてではないものの、ほとんどの一過性の骨髄増殖性疾患またはAMKLを伴うダウン症候群児で認められる。 [150] [151] [152] [153] GATA1変異は、AMKLを伴う非ダウン症候群児でも、他のタイプの白血病を伴うダウン症候群児でも観察されていない。 [154] [155] GATA1は、赤血球系細胞、巨核球、好酸球、およびマスト細胞の正常な発達に必要な転写因子である。 [156] GATA1変異は、シチジンデアミナーゼの発現を減少させることによりシタラビンへの感受性を高めるが、このことがシタラビンを含むレジメンによる治療を受けたダウン症候群児およびM7 AML患児の治療成績が優れている説明になると考えられる。 [157]

  • WT1突然変異:

    WT1は、遺伝子転写を制御するジンクフィンガー蛋白で、成人AMLの細胞遺伝学的に正常な症例の約10%で変異している。 [158] [159] [160] [161] WT1突然変異は、成人における無病生存、イベントフリー生存、およびOSが不良なことを示す独立した予測因子であることが、一部の研究 [158] [159] [161] で示されているが、すべてではなく例外 [160] もある。AML患児では、WT1突然変異が症例の約10%に認められる。 [162] [163] WT1突然変異の症例は、細胞遺伝学的所見では正常な小児およびFLT3-ITDを認める小児では多く認められるが、3歳未満の小児ではまれである。 [162] [163] NUP98-NSD1を伴うAML症例は、FLT3-ITDおよびWT1突然変異の両方で多くみられる。 [83] 単変量解析によると、WT1突然変異は、小児患者における不良な転帰の予測因子であるが、WT1突然変異の状態は、FLT3-ITDと強く相関するとともに、NUP98-NSD1とも相関しているため、その独立した予後的意義については明らかではない。 [83] [162] [163] AML患児を対象にWT1突然変異を検討した最大規模の研究では、WT1突然変異を認めるが、FLT3-ITDは認められない小児の転帰は、WT1突然変異を認めない小児と同程度であったのに対して、WT1突然変異とFLT3-ITDの両方が認められる小児の生存率は20%を下回っていた。 [162]

  • DNMT3A変異:

    DNAシトシン・メチルトランスフェラーゼ遺伝子(DNMT3A)の変異は、成人AML患者の約20%に確認されており、細胞遺伝学的に予後良好な患者では実質的にみられないが、細胞遺伝学的に中リスクの成人患者では3分の1に認められる。 [162] この遺伝子の変異は、独立して不良な転帰と関係している。 [164] [165] [166] DNMT3A変異は、小児ではきわめてまれであると考えられている。 [167]

  • IDH1およびIDH2の突然変異:

    イソクエン酸脱水素酵素をコードするIDH1およびIDH2における突然変異は、AML成人の約20%にみられ [168] [169] [170] [171] [172] 、NPM1突然変異を有する患者に多く認められる。 [169] [170] [173] IDH1およびIDH2に特異的に発生する突然変異により、αケトグルタル酸の2-ヒドロキシグルタル酸への変化を促進する新たな酵素活性が生じる。 [174] [175] この新たな酵素活性により、TET2における機能喪失突然変異を有するAML症例に観察されるものと同様なDNA高メチル化発現型を生じると考えられている。 [173] IDH1およびIDH2の突然変異は小児AMLではまれで、症例の0~4%にみられる。 [167] [176] [177] [178] [179] [180] AML患児では、IDH1およびIDH2の突然変異による予後的に不良な影響の徴候はみられない。 [176]

  • CSF3R変異:

    CSF3Rは、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)受容体をコードする遺伝子であり、CSF3Rにおける活性化変異は、小児AML症例の2~3%に観察される。 [179] これらの変異は、G-CSF受容体を介した信号伝達の増強につながり、CEBPA変異または核結合因子異常(RUNX1/RUNX1T1および16番染色体の逆位)のいずれかを認めるAMLで主に観察される。 [181] CSF3R変異を認める患者の臨床的特徴および予後は、CSF3R変異を認めない患者と大きくは異ならないと考えられる。

    CSF3Rにおける活性化変異も重度の先天性好中球減少症の患者で観察される。これらの突然変異は、重度の先天性好中球減少症の原因ではないが、むしろ体細胞変異として発生し、AMLに至る経路における初期段階である可能性がある。 [182] 重度の先天性好中球減少症患者を対象とした1件の研究によると、骨髄悪性腫瘍を発症しなかった患者では、末梢血中の好中球および単核細胞にCSF3R変異が34%で検出された一方で、骨髄悪性腫瘍を発症した患者では、CSF3R変異が78%で認められた。 [182] AMLまたはMDSを発症した重度の先天性好中球減少症患者31人の研究では、CSF3R変異が約80%で観察され、さらにRUNX1変異も高い頻度(約60%)で観察されたことから、重度の先天性好中球減少症の枠内での白血病の発生では、CSF3RRUNX1の変異が共同して関与することが示唆される。 [183]


  • miR-155発現:

    miR-155は、正常では炎症反応の一部として造血細胞および骨髄系前駆細胞において発現増加が認められるmicroRNAであるが、調節不全を来し、高度に発現すると、PU.1の抑制により生存および成長因子独立を単独で高める。 [184] 細胞遺伝学的に正常なAMLの成人363人を対象にした研究により、miR-155は寛解導入失敗、無病生存、およびOSに強く関連していることが明らかにされた。 [185] 細胞遺伝学的に正常なAMLの小児(N = 198)を対象にした独立研究でも同様に、miR-155が有害因子であることが明らかにされた。寛解導入失敗(54% vs 17%;P < 0.001)、3年OS率(51% vs 75%;P = 0.002)、およびEFS率(32% vs 59%;P < 0.001)はいずれも、miR-155発現が高い患者において不良であった。成人と同様に、この試験でmiR-155発現が高い小児はFLT3-ITD変異を有する可能性が高かった(69%;P < 0.001)。多変量解析により、年齢;白血球数;およびFLT3-ITDCEBPANPM1変異で調整した場合も、miR-155はこうした転帰のパラメータに対して独立して有害な影響を維持したことが明にされた。 [186]

小児の骨髄異形成症候群の分類

骨髄異形成症候群(MDS)のFAB分類を小児に完全に適用することはできなかった。 [187] [188] 従来のMDS分類システムでは、以下の因子の有無に基づいて、いくつかの異なったカテゴリーに分類している: [188] [189] [190] [191]


  • 骨髄異形成。

  • 血球減少症の種類。

  • 特定の染色体異常。

  • 骨髄芽球の割合。

2008年にMDSおよび骨髄増殖性障害(MPD)に対する修正分類法がWHOから公表され、小児MDSおよびMPDに焦点を当てたサブセクションが追加された。 [192] 2008年のWHO分類スキーム [192] に従った骨髄異形成症候群に対する骨髄および末梢血の所見を表3および表4に要約する。

骨髄異形成および骨髄増殖性疾患のWHO分類に対する小児アプローチは、2003年に公表された。 [10] WHO分類と、「カテゴリー、細胞診、および細胞遺伝学システム(CCC)」ならびに「MDS/MPDに対する小児WHO適応」をレトロスペクティブに比較することで、後者2つのシステムは、より一般的なWHOシステムよりも小児MDSを効果的に分類する点で、より優れていると考えられることが示されている。 [193] 例えば、小児において、環状鉄芽球性不応性貧血はまれであるが、不応性貧血および過剰芽球を伴う不応性貧血は比較的よくみられる。このような過剰芽球(5~20%)を伴う難治性血球減少症が通常的にAMLに伴う反復性細胞遺伝学的異常と関連している場合は、後者の診断を行って、それに応じた治療を実施すべきである。

WHO分類には、JMML(旧称は若年性慢性骨髄性白血病)、CMML、およびPh染色体陰性CMLを含む亜群がある。この亜群は、混合骨髄増殖性およびときに骨髄異形成の特徴を示すことがある。JMMLは、成人CMMLと一部の特徴を共有しているが [194] [195] [196] 、全く別の症候群である(下記参照)。4歳未満で7モノソミーを伴うJMMLと診断された小児のサブグループには、WBC低下、循環血中単球の比率増加、赤血球の平均細胞容積増加、骨髄における骨髄球の赤血球に対する比率低下のほか、多くの場合、胎児性ヘモグロビンの正常から中等度の増加を特徴とするJMMLのサブタイプが含まれると考えられる。

MDSの成人患者において、AMLへの進行リスクおよび転帰を決定するために、International Prognostic Scoring Systemが用いられる。このシステムをMDSまたはJMMLの小児に適用した場合、MDSにおいては5%未満の芽球数および100×109/Lを超える血小板数だけがより良好な生存と関連し、JMMLにおいては40×109/Lを超える血小板数がより良好な転帰を予測した。 [197] これらの結果から、小児におけるMDSおよびJMMLは成人型MDSとは明らかに異なる疾患であることが示唆される。

7モノソミーの小児におけるMDSおよび高悪性度MDSでは、成人におけるMDSによく似た挙動がみられるため、成人MDSとして分類するのが最も良く、同様に同種造血幹細胞移植で治療される。 [198] [199] MDSのリスクグループまたは悪性度は、International Prognostic Scoring Systemのガイドラインに従って定義される。 [200]

表3.世界保健機関による骨髄異形成症候群(MDS)の骨髄および末梢血の所見の分類a

MDSのタイプ 骨髄 末梢血
a出典:Arber et al. [11]
b汎血球減少が認められる症例はMDS-Uに分類されることに注意すること。
c骨髄に骨髄芽球が5%未満しかみられなくても、末梢血に2~5%の骨髄芽球が認められる場合は、RAEB-1を診断すべきである。
dアウエル小体が存在し、骨髄芽球が末梢血液中に5%未満および骨髄中に10%未満で認められる場合は、RAEB-2を診断すべきである。
eMDSにおける再発性の染色体異常:不均衡型:+8、-7またはdel(7q)、-5またはdel(5q)、del(20q)、-Y、i(17q)またはt(17p)、-13またはdel(13q)、del(11q)、del(12p)またはt(12p)、del(9q)、idic(X)(q13);均衡型:t(11;16)(q23;p13.3)、t(3;21)(q26.2;q22.1)、t(1;3)(p36.3;q21.2)、t(2;11)(p21;q23)、inv(3)(q21q26.2)、t(6;9)(p23;q34)。WHO分類では、原因不明の持続性の血球減少症が認められる状況でのこれらの染色体異常の存在は、形態的特徴が観察されない場合のMDSの推定診断を支持するものとして考えるべきであると指摘されている。
単細胞系列異形成(unilineage dysplasia)を伴う不応性血球減少症(RCUD) 単細胞系列異形成(unilineage dysplasia): 一血球減少(unicytopenia)または二血球減少b
-不応性貧血(RA) -1つの骨髄性細胞系列において10%以上 芽球(認められない、または1%未満)c
-不応性好中球減少症(RN) -芽球が5%未満  
-不応性血小板減少症(RT) -環状鉄芽球が15%未満  
 
環状鉄芽球性不応性貧血(RARS) 赤血球異形成のみ 貧血
芽球が5%未満 芽球が認められない
環状鉄芽球が15%以上  
 
多系列細胞異形成(multilineage dysplasia)を伴う不応性血球減少症(RCMD) 2つ以上の骨髄性細胞系列において10%以上の細胞の異形成 血球減少症
芽球が5%未満 芽球(認められない、または1%未満)c
環状鉄芽球で±15% アウエル小体が認められない
アウエル小体が認められない <1×109/Lの単球
 
過剰芽球を伴う不応性貧血-1(RAEB-1) 単細胞系列異形成または多系列細胞異形成 血球減少症
芽球が5~9%c 芽球が5%未満c
アウエル小体が認められない アウエル小体が認められない
  <1×109/Lの単球
 
過剰芽球を伴う不応性貧血-2(RAEB-2) 単細胞系列異形成または多系列細胞異形成 血球減少症
芽球が10~19% 芽球が5%未満~19%
アウエル小体 ±d アウエル小体 ±d
  <1×109/Lの単球
 
孤立性del(5q)と関連するMDS 巨核球が正常~高値(低分葉核:hypolobulated nucleiを伴う) 貧血
芽球が5%未満 血小板数が正常~高値
アウエル小体が認められない 芽球(認められない、または1%未満)
孤立性del(5q)  
 
分類不能型骨髄異形成症候群(MDS-U) 1つ以上の骨髄性細胞系列において10%未満の細胞の異形成 血球減少症
MDSの診断に関連した細胞遺伝学的異常e 芽球が1%以下c
芽球が5%未満  
 
小児骨髄異形成症候群 詳しい情報については、表4を参照のこと。
-暫定的疾患単位:小児不応性血球減少症(RCC)f


小児骨髄異形成症候群(小児不応性血球減少症[RCC]-暫定的疾患単位)の診断基準は、以下の通りである:


  • 骨髄芽球が5%未満、かつ末梢血芽球が2%未満の持続性の血球減少症。

  • 異形成性の変化が認められるはずである。

表4.小児骨髄異形成症候群(MDS)(暫定的疾患単位:小児不応性血球減少症[RCC])の最小診断基準の定義a

赤血球性細胞系列 骨髄性細胞系列 巨核球性細胞系列
a出典:Baumann et al. [201]
b小児RCCにおける骨髄はしばしば低形成であるため、骨髄トレフィン/生検が必要になることがある。
c特徴としては、異常な核分葉、多核細胞、核架橋(nuclear bridge)の存在が挙げられる。
d偽Pelger-Huet核異常、低または無顆粒の細胞質、巨大な杆状核球の存在。
e巨核球の大きさは不定であり、しばしば丸いまたは分離した核を有する;巨核球が認められないからといって、RCCの診断が除外されるわけではない。

骨髄穿刺b

10%以上の赤血球前駆細胞における異形成および/または巨赤芽球様変化c 10%以上の顆粒球前駆細胞および好中球における異形成 小型巨核球 + 他の異形成の特徴e
  芽球が5%未満d  
 

骨髄生検

赤血球前駆細胞の存在 追加の基準なし 小型巨核球 + 他の異形成の特徴e
前赤芽球の増加   免疫組織化学検査でCD61およびCD41が陽性
核分裂像数の増加    
 

末梢血

  10%以上の好中球における異形成  
  芽球が2%未満  


病期情報

現時点で、これらの骨髄性悪性腫瘍に対して治療または予後判断を行う上で意味のある病期分類システムは存在しない。白血病は、孤立性緑色腫(顆粒球肉腫とも呼ばれる)を呈するAML患児でも、診断時には造血系に拡がっていると考えられる。このような患児は、全身化学療法を受けなければ、必ず数ヵ月後あるいは数年後にAMLへと移行する。AMLは髄膜、脳実質、精巣、卵巣、または皮膚(皮膚白血病)といった非造血組織に浸潤していくことがある。髄外白血病は、年長のAML患児より乳児によくみられる。 [202]

新たに診断された小児

骨髄中の芽球が20%を超える場合に、小児AMLと診断される。芽球には、FAB分類のいずれかのAML亜型の形態学的および組織化学的特徴が認められる。緑色腫の生検によっても診断が可能である。治療目的のために、典型的にAMLに伴うクローン性細胞遺伝学的異常として、t(8:21)(RUNX1-RUNX1T1)、inv(16)(CBFB-MYH11)、t(9;11)(MLL-MLLT3[AF9])、またはt(15;17)(PML-RARA)などを認める患者、および骨髄芽球が20%を下回る患者は、骨髄異形成症候よりも、むしろAMLであるとみなされる。 [203]

寛解期

米国における寛解の定義では、末梢血球数(WBC数、分画、および血小板数)が正常値に近づき、やや低形成ないし正形成の骨髄で芽球が5%未満、かつCNSまたは他の髄外領域を含めて疾患の臨床徴候または症状がみられないことである。AMLで寛解を得る際には、M3(急性前骨髄球性白血病[APL])を除いて、通常は骨髄低形成を達成することが第一ステップである;APLでは、寛解達成前に骨髄低形成の段階は必要ないことが多い。さらに、いずれのAML亜型でも、早期の骨髄再生は白血病残存と区別することが困難な場合があるが、フローサイトメトリーによる免疫表現型検査および細胞遺伝学的/分子的検査の適用により、この問題は少なくなっている。血球数と臨床状態の相関性の検討は、AMLで早期の骨髄所見の結果に対して最終的な判断を下す際に不可欠である。 [204] 得られた所見について疑わしい点があれば、1~2週間後に再び骨髄穿刺を行うべきである。 [202]


参考文献
  1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 33 (4): 451-8, 1976.[PUBMED Abstract]

  2. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia. A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (4): 620-5, 1985.[PUBMED Abstract]

  3. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group. Ann Intern Med 103 (3): 460-2, 1985.[PUBMED Abstract]

  4. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: A variant form of hypergranular promyelocytic leukaemia (M3) Br J Haematol 44 (1): 169-70, 1980.[PUBMED Abstract]

  5. Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.: Revised recommendations of the International Working Group for Diagnosis, Standardization of Response Criteria, Treatment Outcomes, and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 21 (24): 4642-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  6. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-MO) Br J Haematol 78 (3): 325-9, 1991.[PUBMED Abstract]

  7. Kaleem Z, White G: Diagnostic criteria for minimally differentiated acute myeloid leukemia (AML-M0). Evaluation and a proposal. Am J Clin Pathol 115 (6): 876-84, 2001.[PUBMED Abstract]

  8. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD: The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 100 (7): 2292-302, 2002.[PUBMED Abstract]

  9. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press, 2001. World Health Organization Classification of Tumours, 3.[PUBMED Abstract]

  10. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, et al.: A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 17 (2): 277-82, 2003.[PUBMED Abstract]

  11. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.[PUBMED Abstract]

  12. Kuerbitz SJ, Civin CI, Krischer JP, et al.: Expression of myeloid-associated and lymphoid-associated cell-surface antigens in acute myeloid leukemia of childhood: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (9): 1419-29, 1992.[PUBMED Abstract]

  13. Smith FO, Lampkin BC, Versteeg C, et al.: Expression of lymphoid-associated cell surface antigens by childhood acute myeloid leukemia cells lacks prognostic significance. Blood 79 (9): 2415-22, 1992.[PUBMED Abstract]

  14. Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, et al.: Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67 (4): 1048-53, 1986.[PUBMED Abstract]

  15. Orfao A, Chillón MC, Bortoluci AM, et al.: The flow cytometric pattern of CD34, CD15 and CD13 expression in acute myeloblastic leukemia is highly characteristic of the presence of PML-RARalpha gene rearrangements. Haematologica 84 (5): 405-12, 1999.[PUBMED Abstract]

  16. Creutzig U, Ritter J, Schellong G: Identification of two risk groups in childhood acute myelogenous leukemia after therapy intensification in study AML-BFM-83 as compared with study AML-BFM-78. AML-BFM Study Group. Blood 75 (10): 1932-40, 1990.[PUBMED Abstract]

  17. Gerr H, Zimmermann M, Schrappe M, et al.: Acute leukaemias of ambiguous lineage in children: characterization, prognosis and therapy recommendations. Br J Haematol 149 (1): 84-92, 2010.[PUBMED Abstract]

  18. Rubnitz JE, Onciu M, Pounds S, et al.: Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital. Blood 113 (21): 5083-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  19. Al-Seraihy AS, Owaidah TM, Ayas M, et al.: Clinical characteristics and outcome of children with biphenotypic acute leukemia. Haematologica 94 (12): 1682-90, 2009.[PUBMED Abstract]

  20. Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al.: Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia 9 (10): 1783-6, 1995.[PUBMED Abstract]

  21. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al.: The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 114 (5): 937-51, 2009.[PUBMED Abstract]

  22. Borowitz MJ, Béné MC, Harris NL: Acute leukaemias of ambiguous lineage. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 150-5.[PUBMED Abstract]

  23. Béné MC: Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematologica 94 (7): 891-3, 2009.[PUBMED Abstract]

  24. Matutes E, Pickl WF, Van't Veer M, et al.: Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification. Blood 117 (11): 3163-71, 2011.[PUBMED Abstract]

  25. Grimwade D, Walker H, Oliver F, et al.: The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612 patients entered into the MRC AML 10 trial. The Medical Research Council Adult and Children's Leukaemia Working Parties. Blood 92 (7): 2322-33, 1998.[PUBMED Abstract]

  26. Gilliland DG: Targeted therapies in myeloid leukemias. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S75-6, 2004.[PUBMED Abstract]

  27. Avivi I, Rowe JM: Prognostic factors in acute myeloid leukemia. Curr Opin Hematol 12 (1): 62-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  28. Harrison CJ, Hills RK, Moorman AV, et al.: Cytogenetics of childhood acute myeloid leukemia: United Kingdom Medical Research Council Treatment trials AML 10 and 12. J Clin Oncol 28 (16): 2674-81, 2010.[PUBMED Abstract]

  29. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, et al.: Prognostic impact of specific chromosomal aberrations in a large group of pediatric patients with acute myeloid leukemia treated uniformly according to trial AML-BFM 98. J Clin Oncol 28 (16): 2682-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  30. Grimwade D, Hills RK, Moorman AV, et al.: Refinement of cytogenetic classification in acute myeloid leukemia: determination of prognostic significance of rare recurring chromosomal abnormalities among 5876 younger adult patients treated in the United Kingdom Medical Research Council trials. Blood 116 (3): 354-65, 2010.[PUBMED Abstract]

  31. Gilliland DG, Griffin JD: The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood 100 (5): 1532-42, 2002.[PUBMED Abstract]

  32. Balgobind BV, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: Integrative analysis of type-I and type-II aberrations underscores the genetic heterogeneity of pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (10): 1478-87, 2011.[PUBMED Abstract]

  33. Kühn MW, Radtke I, Bullinger L, et al.: High-resolution genomic profiling of adult and pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia reveals new recurrent genomic alterations. Blood 119 (10): e67-75, 2012.[PUBMED Abstract]

  34. Rubnitz JE, Raimondi SC, Halbert AR, et al.: Characteristics and outcome of t(8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 16 (10): 2072-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  35. Tallman MS, Hakimian D, Shaw JM, et al.: Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 11 (4): 690-7, 1993.[PUBMED Abstract]

  36. Mrózek K, Heerema NA, Bloomfield CD: Cytogenetics in acute leukemia. Blood Rev 18 (2): 115-36, 2004.[PUBMED Abstract]

  37. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  38. Raimondi SC, Chang MN, Ravindranath Y, et al.: Chromosomal abnormalities in 478 children with acute myeloid leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in a cooperative pediatric oncology group study-POG 8821. Blood 94 (11): 3707-16, 1999.[PUBMED Abstract]

  39. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, et al.: Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down's syndrome: results of NOPHO-AML trials. Br J Haematol 122 (2): 217-25, 2003.[PUBMED Abstract]

  40. Duployez N, Marceau-Renaut A, Boissel N, et al.: Comprehensive mutational profiling of core binding factor acute myeloid leukemia. Blood 127 (20): 2451-9, 2016.[PUBMED Abstract]

  41. Faber ZJ, Chen X, Gedman AL, et al.: The genomic landscape of core-binding factor acute myeloid leukemias. Nat Genet 48 (12): 1551-1556, 2016.[PUBMED Abstract]

  42. Eisfeld AK, Kohlschmidt J, Schwind S, et al.: Mutations in the CCND1 and CCND2 genes are frequent events in adult patients with t(8;21)(q22;q22) acute myeloid leukemia. Leukemia : , 2017.[PUBMED Abstract]

  43. Larson RA, Williams SF, Le Beau MM, et al.: Acute myelomonocytic leukemia with abnormal eosinophils and inv(16) or t(16;16) has a favorable prognosis. Blood 68 (6): 1242-9, 1986.[PUBMED Abstract]

  44. Mistry AR, Pedersen EW, Solomon E, et al.: The molecular pathogenesis of acute promyelocytic leukaemia: implications for the clinical management of the disease. Blood Rev 17 (2): 71-97, 2003.[PUBMED Abstract]

  45. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.[PUBMED Abstract]

  46. Smith MA, Ries LA, Gurney JG, et al.: Leukemia. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 17-34. Also available online. Last accessed January 27, 2017.[PUBMED Abstract]

  47. Falini B, Martelli MP, Bolli N, et al.: Immunohistochemistry predicts nucleophosmin (NPM) mutations in acute myeloid leukemia. Blood 108 (6): 1999-2005, 2006.[PUBMED Abstract]

  48. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, et al.: Cytoplasmic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. N Engl J Med 352 (3): 254-66, 2005.[PUBMED Abstract]

  49. Döhner K, Schlenk RF, Habdank M, et al.: Mutant nucleophosmin (NPM1) predicts favorable prognosis in younger adults with acute myeloid leukemia and normal cytogenetics: interaction with other gene mutations. Blood 106 (12): 3740-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  50. Verhaak RG, Goudswaard CS, van Putten W, et al.: Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance. Blood 106 (12): 3747-54, 2005.[PUBMED Abstract]

  51. Schnittger S, Schoch C, Kern W, et al.: Nucleophosmin gene mutations are predictors of favorable prognosis in acute myelogenous leukemia with a normal karyotype. Blood 106 (12): 3733-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  52. Schlenk RF, Döhner K, Krauter J, et al.: Mutations and treatment outcome in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. N Engl J Med 358 (18): 1909-18, 2008.[PUBMED Abstract]

  53. Gale RE, Green C, Allen C, et al.: The impact of FLT3 internal tandem duplication mutant level, number, size, and interaction with NPM1 mutations in a large cohort of young adult patients with acute myeloid leukemia. Blood 111 (5): 2776-84, 2008.[PUBMED Abstract]

  54. Cazzaniga G, Dell'Oro MG, Mecucci C, et al.: Nucleophosmin mutations in childhood acute myelogenous leukemia with normal karyotype. Blood 106 (4): 1419-22, 2005.[PUBMED Abstract]

  55. Brown P, McIntyre E, Rau R, et al.: The incidence and clinical significance of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood 110 (3): 979-85, 2007.[PUBMED Abstract]

  56. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, et al.: Favorable prognostic impact of NPM1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia, with emphasis on cytogenetically normal AML. Leukemia 23 (2): 262-70, 2009.[PUBMED Abstract]

  57. Staffas A, Kanduri M, Hovland R, et al.: Presence of FLT3-ITD and high BAALC expression are independent prognostic markers in childhood acute myeloid leukemia. Blood 118 (22): 5905-13, 2011.[PUBMED Abstract]

  58. Tawana K, Wang J, Renneville A, et al.: Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. Blood 126 (10): 1214-23, 2015.[PUBMED Abstract]

  59. Marcucci G, Maharry K, Radmacher MD, et al.: Prognostic significance of, and gene and microRNA expression signatures associated with, CEBPA mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with high-risk molecular features: a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 26 (31): 5078-87, 2008.[PUBMED Abstract]

  60. Wouters BJ, Löwenberg B, Erpelinck-Verschueren CA, et al.: Double CEBPA mutations, but not single CEBPA mutations, define a subgroup of acute myeloid leukemia with a distinctive gene expression profile that is uniquely associated with a favorable outcome. Blood 113 (13): 3088-91, 2009.[PUBMED Abstract]

  61. Dufour A, Schneider F, Metzeler KH, et al.: Acute myeloid leukemia with biallelic CEBPA gene mutations and normal karyotype represents a distinct genetic entity associated with a favorable clinical outcome. J Clin Oncol 28 (4): 570-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  62. Taskesen E, Bullinger L, Corbacioglu A, et al.: Prognostic impact, concurrent genetic mutations, and gene expression features of AML with CEBPA mutations in a cohort of 1182 cytogenetically normal AML patients: further evidence for CEBPA double mutant AML as a distinctive disease entity. Blood 117 (8): 2469-75, 2011.[PUBMED Abstract]

  63. Fasan A, Haferlach C, Alpermann T, et al.: The role of different genetic subtypes of CEBPA mutated AML. Leukemia 28 (4): 794-803, 2014.[PUBMED Abstract]

  64. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 113 (26): 6558-66, 2009.[PUBMED Abstract]

  65. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: Characterization of CEBPA mutations and promoter hypermethylation in pediatric acute myeloid leukemia. Haematologica 96 (3): 384-92, 2011.[PUBMED Abstract]

  66. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Outcome of pediatric patients with acute myeloid leukemia (AML) and -5/5q- abnormalities from five pediatric AML treatment protocols: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 60 (12): 2073-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  67. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.[PUBMED Abstract]

  68. Wells RJ, Arthur DC, Srivastava A, et al.: Prognostic variables in newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 213. Leukemia 16 (4): 601-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  69. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, et al.: Monosomy 7 and deletion 7q in children and adolescents with acute myeloid leukemia: an international retrospective study. Blood 109 (11): 4641-7, 2007.[PUBMED Abstract]

  70. Swansbury GJ, Lawler SD, Alimena G, et al.: Long-term survival in acute myelogenous leukemia: a second follow-up of the Fourth International Workshop on Chromosomes in Leukemia. Cancer Genet Cytogenet 73 (1): 1-7, 1994.[PUBMED Abstract]

  71. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.[PUBMED Abstract]

  72. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  73. Balgobind BV, Lugthart S, Hollink IH, et al.: EVI1 overexpression in distinct subtypes of pediatric acute myeloid leukemia. Leukemia 24 (5): 942-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  74. Schnittger S, Schoch C, Dugas M, et al.: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66, 2002.[PUBMED Abstract]

  75. Thiede C, Steudel C, Mohr B, et al.: Analysis of FLT3-activating mutations in 979 patients with acute myelogenous leukemia: association with FAB subtypes and identification of subgroups with poor prognosis. Blood 99 (12): 4326-35, 2002.[PUBMED Abstract]

  76. Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al.: Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a cancer and leukemia group B study. Cancer Res 61 (19): 7233-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  77. Iwai T, Yokota S, Nakao M, et al.: Internal tandem duplication of the FLT3 gene and clinical evaluation in childhood acute myeloid leukemia. The Children's Cancer and Leukemia Study Group, Japan. Leukemia 13 (1): 38-43, 1999.[PUBMED Abstract]

  78. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003.[PUBMED Abstract]

  79. Meshinchi S, Stirewalt DL, Alonzo TA, et al.: Activating mutations of RTK/ras signal transduction pathway in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 102 (4): 1474-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  80. Zwaan CM, Meshinchi S, Radich JP, et al.: FLT3 internal tandem duplication in 234 children with acute myeloid leukemia: prognostic significance and relation to cellular drug resistance. Blood 102 (7): 2387-94, 2003.[PUBMED Abstract]

  81. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006.[PUBMED Abstract]

  82. Chang P, Kang M, Xiao A, et al.: FLT3 mutation incidence and timing of origin in a population case series of pediatric leukemia. BMC Cancer 10: 513, 2010.[PUBMED Abstract]

  83. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/NSD1 characterizes a novel poor prognostic group in acute myeloid leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Blood 118 (13): 3645-56, 2011.[PUBMED Abstract]

  84. Ostronoff F, Othus M, Gerbing RB, et al.: NUP98/NSD1 and FLT3/ITD coexpression is more prevalent in younger AML patients and leads to induction failure: a COG and SWOG report. Blood 124 (15): 2400-7, 2014.[PUBMED Abstract]

  85. Shih LY, Kuo MC, Liang DC, et al.: Internal tandem duplication and Asp835 mutations of the FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene in acute promyelocytic leukemia. Cancer 98 (6): 1206-16, 2003.[PUBMED Abstract]

  86. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  87. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005.[PUBMED Abstract]

  88. Abu-Duhier FM, Goodeve AC, Wilson GA, et al.: Identification of novel FLT-3 Asp835 mutations in adult acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 113 (4): 983-8, 2001.[PUBMED Abstract]

  89. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  90. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Predictors and short-term outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Haematologica 97 (11): 1770-3, 2012.[PUBMED Abstract]

  91. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005.[PUBMED Abstract]

  92. Schnittger S, Bacher U, Haferlach C, et al.: Clinical impact of FLT3 mutation load in acute promyelocytic leukemia with t(15;17)/PML-RARA. Haematologica 96 (12): 1799-807, 2011.[PUBMED Abstract]

  93. Pui CH, Relling MV, Rivera GK, et al.: Epipodophyllotoxin-related acute myeloid leukemia: a study of 35 cases. Leukemia 9 (12): 1990-6, 1995.[PUBMED Abstract]

  94. Inaba H, Zhou Y, Abla O, et al.: Heterogeneous cytogenetic subgroups and outcomes in childhood acute megakaryoblastic leukemia: a retrospective international study. Blood 126 (13): 1575-84, 2015.[PUBMED Abstract]

  95. Balgobind BV, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Novel prognostic subgroups in childhood 11q23/MLL-rearranged acute myeloid leukemia: results of an international retrospective study. Blood 114 (12): 2489-96, 2009.[PUBMED Abstract]

  96. Swansbury GJ, Slater R, Bain BJ, et al.: Hematological malignancies with t(9;11)(p21-22;q23)--a laboratory and clinical study of 125 cases. European 11q23 Workshop participants. Leukemia 12 (5): 792-800, 1998.[PUBMED Abstract]

  97. Rubnitz JE, Raimondi SC, Tong X, et al.: Favorable impact of the t(9;11) in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 20 (9): 2302-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  98. Mrózek K, Heinonen K, Lawrence D, et al.: Adult patients with de novo acute myeloid leukemia and t(9; 11)(p22; q23) have a superior outcome to patients with other translocations involving band 11q23: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood 90 (11): 4532-8, 1997.[PUBMED Abstract]

  99. Martinez-Climent JA, Espinosa R 3rd, Thirman MJ, et al.: Abnormalities of chromosome band 11q23 and the MLL gene in pediatric myelomonocytic and monoblastic leukemias. Identification of the t(9;11) as an indicator of long survival. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 277-83, 1995.[PUBMED Abstract]

  100. Casillas JN, Woods WG, Hunger SP, et al.: Prognostic implications of t(10;11) translocations in childhood acute myelogenous leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 594-600, 2003.[PUBMED Abstract]

  101. Morerio C, Rosanda C, Rapella A, et al.: Is t(10;11)(p11.2;q23) involving MLL and ABI-1 genes associated with congenital acute monocytic leukemia? Cancer Genet Cytogenet 139 (1): 57-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  102. Taki T, Shibuya N, Taniwaki M, et al.: ABI-1, a human homolog to mouse Abl-interactor 1, fuses the MLL gene in acute myeloid leukemia with t(10;11)(p11.2;q23). Blood 92 (4): 1125-30, 1998.[PUBMED Abstract]

  103. Coenen EA, Raimondi SC, Harbott J, et al.: Prognostic significance of additional cytogenetic aberrations in 733 de novo pediatric 11q23/MLL-rearranged AML patients: results of an international study. Blood 117 (26): 7102-11, 2011.[PUBMED Abstract]

  104. Ageberg M, Drott K, Olofsson T, et al.: Identification of a novel and myeloid specific role of the leukemia-associated fusion protein DEK-NUP214 leading to increased protein synthesis. Genes Chromosomes Cancer 47 (4): 276-87, 2008.[PUBMED Abstract]

  105. Shiba N, Ichikawa H, Taki T, et al.: NUP98-NSD1 gene fusion and its related gene expression signature are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 52 (7): 683-93, 2013.[PUBMED Abstract]

  106. Slovak ML, Gundacker H, Bloomfield CD, et al.: A retrospective study of 69 patients with t(6;9)(p23;q34) AML emphasizes the need for a prospective, multicenter initiative for rare 'poor prognosis' myeloid malignancies. Leukemia 20 (7): 1295-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  107. Alsabeh R, Brynes RK, Slovak ML, et al.: Acute myeloid leukemia with t(6;9) (p23;q34): association with myelodysplasia, basophilia, and initial CD34 negative immunophenotype. Am J Clin Pathol 107 (4): 430-7, 1997.[PUBMED Abstract]

  108. Sandahl JD, Coenen EA, Forestier E, et al.: t(6;9)(p22;q34)/DEK-NUP214-rearranged pediatric myeloid leukemia: an international study of 62 patients. Haematologica 99 (5): 865-72, 2014.[PUBMED Abstract]

  109. Tarlock K, Alonzo TA, Moraleda PP, et al.: Acute myeloid leukaemia (AML) with t(6;9)(p23;q34) is associated with poor outcome in childhood AML regardless of FLT3-ITD status: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 166 (2): 254-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  110. Carroll A, Civin C, Schneider N, et al.: The t(1;22) (p13;q13) is nonrandom and restricted to infants with acute megakaryoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 78 (3): 748-52, 1991.[PUBMED Abstract]

  111. Lion T, Haas OA: Acute megakaryocytic leukemia with the t(1;22)(p13;q13). Leuk Lymphoma 11 (1-2): 15-20, 1993.[PUBMED Abstract]

  112. Duchayne E, Fenneteau O, Pages MP, et al.: Acute megakaryoblastic leukaemia: a national clinical and biological study of 53 adult and childhood cases by the Groupe Français d'Hématologie Cellulaire (GFHC). Leuk Lymphoma 44 (1): 49-58, 2003.[PUBMED Abstract]

  113. de Rooij JD, Masetti R, van den Heuvel-Eibrink MM, et al.: Recurrent abnormalities can be used for risk group stratification in pediatric AMKL: a retrospective intergroup study. Blood 127 (26): 3424-30, 2016.[PUBMED Abstract]

  114. de Rooij JD, Hollink IH, Arentsen-Peters ST, et al.: NUP98/JARID1A is a novel recurrent abnormality in pediatric acute megakaryoblastic leukemia with a distinct HOX gene expression pattern. Leukemia 27 (12): 2280-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  115. Bernstein J, Dastugue N, Haas OA, et al.: Nineteen cases of the t(1;22)(p13;q13) acute megakaryblastic leukaemia of infants/children and a review of 39 cases: report from a t(1;22) study group. Leukemia 14 (1): 216-8, 2000.[PUBMED Abstract]

  116. Ma Z, Morris SW, Valentine V, et al.: Fusion of two novel genes, RBM15 and MKL1, in the t(1;22)(p13;q13) of acute megakaryoblastic leukemia. Nat Genet 28 (3): 220-1, 2001.[PUBMED Abstract]

  117. Mercher T, Coniat MB, Monni R, et al.: Involvement of a human gene related to the Drosophila spen gene in the recurrent t(1;22) translocation of acute megakaryocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (10): 5776-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  118. Schweitzer J, Zimmermann M, Rasche M, et al.: Improved outcome of pediatric patients with acute megakaryoblastic leukemia in the AML-BFM 04 trial. Ann Hematol 94 (8): 1327-36, 2015.[PUBMED Abstract]

  119. Coenen EA, Zwaan CM, Reinhardt D, et al.: Pediatric acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;p13), a distinct clinical and biological entity: a collaborative study by the International-Berlin-Frankfurt-Munster AML-study group. Blood 122 (15): 2704-13, 2013.[PUBMED Abstract]

  120. Wong KF, Yuen HL, Siu LL, et al.: t(8;16)(p11;p13) predisposes to a transient but potentially recurring neonatal leukemia. Hum Pathol 39 (11): 1702-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  121. Wu X, Sulavik D, Roulston D, et al.: Spontaneous remission of congenital acute myeloid leukemia with t(8;16)(p11;13). Pediatr Blood Cancer 56 (2): 331-2, 2011.[PUBMED Abstract]

  122. Terui K, Sato T, Sasaki S, et al.: Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)(p11;p13). Haematologica 93 (10): 1591-3, 2008.[PUBMED Abstract]

  123. Sainati L, Bolcato S, Cocito MG, et al.: Transient acute monoblastic leukemia with reciprocal (8;16)(p11;p13) translocation. Pediatr Hematol Oncol 13 (2): 151-7, 1996 Mar-Apr.[PUBMED Abstract]

  124. Weintraub M, Kaplinsky C, Amariglio N, et al.: Spontaneous regression of congenital leukaemia with an 8;16 translocation. Br J Haematol 111 (2): 641-3, 2000.[PUBMED Abstract]

  125. Classen CF, Behnisch W, Reinhardt D, et al.: Spontaneous complete and sustained remission of a rearrangement CBP (16p13)-positive disseminated congenital myelosarcoma. Ann Hematol 84 (4): 274-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  126. Beverloo HB, Panagopoulos I, Isaksson M, et al.: Fusion of the homeobox gene HLXB9 and the ETV6 gene in infant acute myeloid leukemias with the t(7;12)(q36;p13). Cancer Res 61 (14): 5374-7, 2001.[PUBMED Abstract]

  127. Slater RM, von Drunen E, Kroes WG, et al.: t(7;12)(q36;p13) and t(7;12)(q32;p13)--translocations involving ETV6 in children 18 months of age or younger with myeloid disorders. Leukemia 15 (6): 915-20, 2001.[PUBMED Abstract]

  128. von Bergh AR, van Drunen E, van Wering ER, et al.: High incidence of t(7;12)(q36;p13) in infant AML but not in infant ALL, with a dismal outcome and ectopic expression of HLXB9. Genes Chromosomes Cancer 45 (8): 731-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  129. Tosi S, Harbott J, Teigler-Schlegel A, et al.: t(7;12)(q36;p13), a new recurrent translocation involving ETV6 in infant leukemia. Genes Chromosomes Cancer 29 (4): 325-32, 2000.[PUBMED Abstract]

  130. Park J, Kim M, Lim J, et al.: Three-way complex translocations in infant acute myeloid leukemia with t(7;12)(q36;p13): the incidence and correlation of a HLXB9 overexpression. Cancer Genet Cytogenet 191 (2): 102-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  131. Takeda A, Yaseen NR: Nucleoporins and nucleocytoplasmic transport in hematologic malignancies. Semin Cancer Biol 27: 3-10, 2014.[PUBMED Abstract]

  132. Brown J, Jawad M, Twigg SR, et al.: A cryptic t(5;11)(q35;p15.5) in 2 children with acute myeloid leukemia with apparently normal karyotypes, identified by a multiplex fluorescence in situ hybridization telomere assay. Blood 99 (7): 2526-31, 2002.[PUBMED Abstract]

  133. Panarello C, Rosanda C, Morerio C: Cryptic translocation t(5;11)(q35;p15.5) with involvement of the NSD1 and NUP98 genes without 5q deletion in childhood acute myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 35 (3): 277-81, 2002.[PUBMED Abstract]

  134. Cerveira N, Correia C, Dória S, et al.: Frequency of NUP98-NSD1 fusion transcript in childhood acute myeloid leukaemia. Leukemia 17 (11): 2244-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  135. Jaju RJ, Fidler C, Haas OA, et al.: A novel gene, NSD1, is fused to NUP98 in the t(5;11)(q35;p15.5) in de novo childhood acute myeloid leukemia. Blood 98 (4): 1264-7, 2001.[PUBMED Abstract]

  136. Gruber TA, Larson Gedman A, Zhang J, et al.: An Inv(16)(p13.3q24.3)-encoded CBFA2T3-GLIS2 fusion protein defines an aggressive subtype of pediatric acute megakaryoblastic leukemia. Cancer Cell 22 (5): 683-97, 2012.[PUBMED Abstract]

  137. Thiollier C, Lopez CK, Gerby B, et al.: Characterization of novel genomic alterations and therapeutic approaches using acute megakaryoblastic leukemia xenograft models. J Exp Med 209 (11): 2017-31, 2012.[PUBMED Abstract]

  138. Masetti R, Pigazzi M, Togni M, et al.: CBFA2T3-GLIS2 fusion transcript is a novel common feature in pediatric, cytogenetically normal AML, not restricted to FAB M7 subtype. Blood 121 (17): 3469-72, 2013.[PUBMED Abstract]

  139. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  140. Radich JP, Kopecky KJ, Willman CL, et al.: N-ras mutations in adult de novo acute myelogenous leukemia: prevalence and clinical significance. Blood 76 (4): 801-7, 1990.[PUBMED Abstract]

  141. Farr C, Gill R, Katz F, et al.: Analysis of ras gene mutations in childhood myeloid leukaemia. Br J Haematol 77 (3): 323-7, 1991.[PUBMED Abstract]

  142. Berman JN, Gerbing RB, Alonzo TA, et al.: Prevalence and clinical implications of NRAS mutations in childhood AML: a report from the Children's Oncology Group. Leukemia 25 (6): 1039-42, 2011.[PUBMED Abstract]

  143. Schnittger S, Kohl TM, Haferlach T, et al.: KIT-D816 mutations in AML1-ETO-positive AML are associated with impaired event-free and overall survival. Blood 107 (5): 1791-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  144. Tokumasu M, Murata C, Shimada A, et al.: Adverse prognostic impact of KIT mutations in childhood CBF-AML: the results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. Leukemia 29 (12): 2438-41, 2015.[PUBMED Abstract]

  145. Cairoli R, Beghini A, Grillo G, et al.: Prognostic impact of c-KIT mutations in core binding factor leukemias: an Italian retrospective study. Blood 107 (9): 3463-8, 2006.[PUBMED Abstract]

  146. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Adverse prognostic significance of KIT mutations in adult acute myeloid leukemia with inv(16) and t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 24 (24): 3904-11, 2006.[PUBMED Abstract]

  147. Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al.: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107 (5): 1806-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  148. Shih LY, Liang DC, Huang CF, et al.: Cooperating mutations of receptor tyrosine kinases and Ras genes in childhood core-binding factor acute myeloid leukemia and a comparative analysis on paired diagnosis and relapse samples. Leukemia 22 (2): 303-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  149. Goemans BF, Zwaan CM, Miller M, et al.: Mutations in KIT and RAS are frequent events in pediatric core-binding factor acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (9): 1536-42, 2005.[PUBMED Abstract]

  150. Boissel N, Leroy H, Brethon B, et al.: Incidence and prognostic impact of c-Kit, FLT3, and Ras gene mutations in core binding factor acute myeloid leukemia (CBF-AML). Leukemia 20 (6): 965-70, 2006.[PUBMED Abstract]

  151. Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115 (12): 2372-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  152. Groet J, McElwaine S, Spinelli M, et al.: Acquired mutations in GATA1 in neonates with Down's syndrome with transient myeloid disorder. Lancet 361 (9369): 1617-20, 2003.[PUBMED Abstract]

  153. Hitzler JK, Cheung J, Li Y, et al.: GATA1 mutations in transient leukemia and acute megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Blood 101 (11): 4301-4, 2003.[PUBMED Abstract]

  154. Rainis L, Bercovich D, Strehl S, et al.: Mutations in exon 2 of GATA1 are early events in megakaryocytic malignancies associated with trisomy 21. Blood 102 (3): 981-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  155. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.[PUBMED Abstract]

  156. Gurbuxani S, Vyas P, Crispino JD: Recent insights into the mechanisms of myeloid leukemogenesis in Down syndrome. Blood 103 (2): 399-406, 2004.[PUBMED Abstract]

  157. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.[PUBMED Abstract]

  158. Paschka P, Marcucci G, Ruppert AS, et al.: Wilms' tumor 1 gene mutations independently predict poor outcome in adults with cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a cancer and leukemia group B study. J Clin Oncol 26 (28): 4595-602, 2008.[PUBMED Abstract]

  159. Virappane P, Gale R, Hills R, et al.: Mutation of the Wilms' tumor 1 gene is a poor prognostic factor associated with chemotherapy resistance in normal karyotype acute myeloid leukemia: the United Kingdom Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party. J Clin Oncol 26 (33): 5429-35, 2008.[PUBMED Abstract]

  160. Gaidzik VI, Schlenk RF, Moschny S, et al.: Prognostic impact of WT1 mutations in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a study of the German-Austrian AML Study Group. Blood 113 (19): 4505-11, 2009.[PUBMED Abstract]

  161. Renneville A, Boissel N, Zurawski V, et al.: Wilms tumor 1 gene mutations are associated with a higher risk of recurrence in young adults with acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia French Association. Cancer 115 (16): 3719-27, 2009.[PUBMED Abstract]

  162. Ho PA, Zeng R, Alonzo TA, et al.: Prevalence and prognostic implications of WT1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group. Blood 116 (5): 702-10, 2010.[PUBMED Abstract]

  163. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, et al.: Clinical relevance of Wilms tumor 1 gene mutations in childhood acute myeloid leukemia. Blood 113 (23): 5951-60, 2009.[PUBMED Abstract]

  164. Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al.: DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 363 (25): 2424-33, 2010.[PUBMED Abstract]

  165. Yan XJ, Xu J, Gu ZH, et al.: Exome sequencing identifies somatic mutations of DNA methyltransferase gene DNMT3A in acute monocytic leukemia. Nat Genet 43 (4): 309-15, 2011.[PUBMED Abstract]

  166. Thol F, Damm F, Lüdeking A, et al.: Incidence and prognostic influence of DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 29 (21): 2889-96, 2011.[PUBMED Abstract]

  167. Ho PA, Kutny MA, Alonzo TA, et al.: Leukemic mutations in the methylation-associated genes DNMT3A and IDH2 are rare events in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (2): 204-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  168. Green CL, Evans CM, Hills RK, et al.: The prognostic significance of IDH1 mutations in younger adult patients with acute myeloid leukemia is dependent on FLT3/ITD status. Blood 116 (15): 2779-82, 2010.[PUBMED Abstract]

  169. Paschka P, Schlenk RF, Gaidzik VI, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are frequent genetic alterations in acute myeloid leukemia and confer adverse prognosis in cytogenetically normal acute myeloid leukemia with NPM1 mutation without FLT3 internal tandem duplication. J Clin Oncol 28 (22): 3636-43, 2010.[PUBMED Abstract]

  170. Abbas S, Lugthart S, Kavelaars FG, et al.: Acquired mutations in the genes encoding IDH1 and IDH2 both are recurrent aberrations in acute myeloid leukemia: prevalence and prognostic value. Blood 116 (12): 2122-6, 2010.[PUBMED Abstract]

  171. Marcucci G, Maharry K, Wu YZ, et al.: IDH1 and IDH2 gene mutations identify novel molecular subsets within de novo cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol 28 (14): 2348-55, 2010.[PUBMED Abstract]

  172. Wagner K, Damm F, Göhring G, et al.: Impact of IDH1 R132 mutations and an IDH1 single nucleotide polymorphism in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: SNP rs11554137 is an adverse prognostic factor. J Clin Oncol 28 (14): 2356-64, 2010.[PUBMED Abstract]

  173. Figueroa ME, Abdel-Wahab O, Lu C, et al.: Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2 function, and impair hematopoietic differentiation. Cancer Cell 18 (6): 553-67, 2010.[PUBMED Abstract]

  174. Ward PS, Patel J, Wise DR, et al.: The common feature of leukemia-associated IDH1 and IDH2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate. Cancer Cell 17 (3): 225-34, 2010.[PUBMED Abstract]

  175. Dang L, White DW, Gross S, et al.: Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate. Nature 462 (7274): 739-44, 2009.[PUBMED Abstract]

  176. Damm F, Thol F, Hollink I, et al.: Prevalence and prognostic value of IDH1 and IDH2 mutations in childhood AML: a study of the AML-BFM and DCOG study groups. Leukemia 25 (11): 1704-10, 2011.[PUBMED Abstract]

  177. Oki K, Takita J, Hiwatari M, et al.: IDH1 and IDH2 mutations are rare in pediatric myeloid malignancies. Leukemia 25 (2): 382-4, 2011.[PUBMED Abstract]

  178. Pigazzi M, Ferrari G, Masetti R, et al.: Low prevalence of IDH1 gene mutation in childhood AML in Italy. Leukemia 25 (1): 173-4, 2011.[PUBMED Abstract]

  179. Ho PA, Alonzo TA, Kopecky KJ, et al.: Molecular alterations of the IDH1 gene in AML: a Children's Oncology Group and Southwest Oncology Group study. Leukemia 24 (5): 909-13, 2010.[PUBMED Abstract]

  180. Andersson AK, Miller DW, Lynch JA, et al.: IDH1 and IDH2 mutations in pediatric acute leukemia. Leukemia 25 (10): 1570-7, 2011.[PUBMED Abstract]

  181. Maxson JE, Ries RE, Wang YC, et al.: CSF3R mutations have a high degree of overlap with CEBPA mutations in pediatric AML. Blood 127 (24): 3094-8, 2016.[PUBMED Abstract]

  182. Germeshausen M, Kratz CP, Ballmaier M, et al.: RAS and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia. Blood 114 (16): 3504-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  183. Skokowa J, Steinemann D, Katsman-Kuipers JE, et al.: Cooperativity of RUNX1 and CSF3R mutations in severe congenital neutropenia: a unique pathway in myeloid leukemogenesis. Blood 123 (14): 2229-37, 2014.[PUBMED Abstract]

  184. Joyce CE, Novina CD: miR-155 in acute myeloid leukemia: not merely a prognostic marker? J Clin Oncol 31 (17): 2219-21, 2013.[PUBMED Abstract]

  185. Marcucci G, Maharry KS, Metzeler KH, et al.: Clinical role of microRNAs in cytogenetically normal acute myeloid leukemia: miR-155 upregulation independently identifies high-risk patients. J Clin Oncol 31 (17): 2086-93, 2013.[PUBMED Abstract]

  186. Ramamurthy R, Hughes M, Morris V, et al.: miR-155 expression and correlation with clinical outcome in pediatric AML: A report from Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 63 (12): 2096-2103, 2016.[PUBMED Abstract]

  187. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al.: Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 51 (2): 189-99, 1982.[PUBMED Abstract]

  188. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002.[PUBMED Abstract]

  189. Bennett JM: World Health Organization classification of the acute leukemias and myelodysplastic syndrome. Int J Hematol 72 (2): 131-3, 2000.[PUBMED Abstract]

  190. Head DR: Proposed changes in the definitions of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: are they helpful? Curr Opin Oncol 14 (1): 19-23, 2002.[PUBMED Abstract]

  191. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001.[PUBMED Abstract]

  192. Brunning RD, Porwit A, Orazi A, et al.: Myelodysplastic syndromes/neoplasms overview. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 88-93.[PUBMED Abstract]

  193. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005.[PUBMED Abstract]

  194. Aricò M, Biondi A, Pui CH: Juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 90 (2): 479-88, 1997.[PUBMED Abstract]

  195. Passmore SJ, Hann IM, Stiller CA, et al.: Pediatric myelodysplasia: a study of 68 children and a new prognostic scoring system. Blood 85 (7): 1742-50, 1995.[PUBMED Abstract]

  196. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, et al.: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167 patients. Blood 93 (2): 459-66, 1999.[PUBMED Abstract]

  197. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004.[PUBMED Abstract]

  198. Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, et al.: Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 102 (6): 1997-2003, 2003.[PUBMED Abstract]

  199. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003.[PUBMED Abstract]

  200. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al.: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 89 (6): 2079-88, 1997.[PUBMED Abstract]

  201. Baumann I, Niemeyer CM, Bennett JM, et al.: Childhood myelodysplastic syndrome. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 104-7.[PUBMED Abstract]

  202. Ebb DH, Weinstein HJ: Diagnosis and treatment of childhood acute myelogenous leukemia. Pediatr Clin North Am 44 (4): 847-62, 1997.[PUBMED Abstract]

  203. Chan GC, Wang WC, Raimondi SC, et al.: Myelodysplastic syndrome in children: differentiation from acute myeloid leukemia with a low blast count. Leukemia 11 (2): 206-11, 1997.[PUBMED Abstract]

  204. Konopleva M, Cheng SC, Cortes JE, et al.: Independent prognostic significance of day 21 cytogenetic findings in newly-diagnosed acute myeloid leukemia or refractory anemia with excess blasts. Haematologica 88 (7): 733-6, 2003.[PUBMED Abstract]

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急性骨髄性白血病(AML)に対する治療概要

治療アプローチの中心は、全身投与する多剤併用化学療法である。 [1] 正常組織を温存しつつ抗白血病治療の成績を改善するために、リスクグループの層別化および生物学的標的療法を含む将来的なアプローチが検証されている。 [2] 急性骨髄性白血病(AML)の至適治療には、骨髄および全身病変をコントロールする必要がある。通常は薬剤が髄腔内投与される中枢神経系(CNS)の治療は、ほとんどの小児AML治療プロトコルの一部となっているが、生存の改善に直接寄与するかどうかは未だ明らかになっていない。CNSへの放射線照射は、予防として行う場合も、脳脊髄液白血病を呈するが髄腔内および全身性化学療法により消失する患者に対しても必要ない。

通常、治療は次の2相に分けられる:(1)導入期(寛解に達するまで)、(2)寛解後の地固め期/強化期。寛解後療法がさまざまなコース数の強化化学療法および/または同種造血幹細胞移植(HSCT)により行われる場合がある。例えば、小児腫瘍学グループ(COG)および英国医学研究審議会(MRC)で進行中の試験では、2コースの寛解導入化学療法の後に強化化学療法を2コース追加する同様の化学療法レジメンが用いられている。 [3] [4]

2件のランダム化臨床試験で維持化学療法の有益性が示されなかったため、維持療法はほとんどの小児AMLプロトコルに含まれていない。 [5] [6] このような一般化に対する例外は急性前骨髄球性白血病(APL)で、APLでは維持療法によりイベントフリー生存および全生存(OS)の改善が示されている。 [7]

AMLに対して現在使用されている治療アプローチは通常、他の関連合併症とともに、重度かつ長期化する骨髄抑制と関連している。重度の骨髄抑制に伴う毒性作用を低下させようと、造血成長因子(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]および顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF])を用いた治療が行われているが、最終的な転帰を左右することはない。 [8] AML成人を対象とした造血成長因子(GM-CSFおよびG-CSF)のランダム化試験では、実質的にすべての試験で、好中球数の回復に要する時間の有意な短縮が実証されているが [9] [10] [11] [12] 、合併症の低減程度はさまざまで、死亡率に対する効果はあったとしてもほとんど認められなかった。 [8] (詳しい情報については、成人急性骨髄性白血病の治療のPDQ要約におけるAMLに対する治療法選択肢の概要のセクションを参照のこと。)ランダム化小児AML試験においてG-CSFの使用に有益性がなかったことは、BFM 98研究で確認された。 [13]

AML治療に用いられる治療が強力であるため、この疾患を有する小児は、小児腫瘍学の専門家が統括したケアを受けるとともに、必要な支持療法の環境(例えば、特殊な血液製剤の投与;感染性合併症の管理;小児集中治療の提供;および精神面および発育面での支援)が整ったがんセンターまたは病院で治療を受けるべきである。寛解導入失敗の約半数は病態が抵抗性のためで、残りの半数は毒性による死亡が原因である。例えば、MRC 10および12のAML試験において、4%の寛解導入死亡率に加えて、4%の抵抗性病態が認められた。 [3] AMLの治療を受けた患児の生存率が高くなるにつれて、さまざまな治療による長期的な続発症に対する認識が高まっている。アントラサイクリン系をはじめとする強力な化学療法を受けた患児については、心機能を継続してモニタリングすることがきわめて重要である。また、定期的な腎機能検査および聴力検査も推奨される。さらに、HSCT前の全身放射線照射により、発育阻害、性腺機能不全、甲状腺機能異常、白内障発現などのリスクが増大する。 [14]

小児AMLの予後因子

小児AMLにおける予後因子が特定されており、以下のような分類が可能である:


  • 年齢:

    2000年以降に発表された数件の報告では、年齢が高いほど不良な予後因子であることが特定されている。 [4] [15] [16] [17] [18] [19] 年齢の影響は大きくないものの、青年はより年齢の低い小児よりもいくぶん転帰が不良であるという観察に一貫性が認められる。

    ALL乳児の転帰は、年長の小児よりも依然として劣っているが、AML乳児の転帰は、標準のAMLレジメンによる治療を実施した場合、年長の小児と同程度である。 [15] [20] [21] [22] 乳児では、5年生存率が60~70%と報告されているが、治療関連毒性の増加を伴っている。 [15] [20] [21] [22]


  • 人種/民族性:

    Children's Cancer Group(CCG)のCCG-2891およびCOG-2961(CCG-2961)の両研究で、白人の小児はアフリカ系米国人およびヒスパニック系の小児よりOS率が高かった。 [17] [23] また、アフリカ系米国人の小児では白人の小児と比較して生存率が低い傾向が、St. Jude Children's Research HospitalによるAMLの臨床試験で治療を受けた小児でも観察された。 [24]

  • ダウン症候群:

    AMLを発症するダウン症候群児では、一般に転帰が良好である。 [25] AMLを合併したダウン症候群患者の大多数を占める年齢グループである診断時年齢が4歳以下の小児では、特に予後が良好である(イベントフリー生存率は80%を超える)。 [26] [27]

    AMLとダウン症候群の小児を対象とした大規模な研究で、年齢が若いことが予後的に重要なことが確認され、約30%の症例を占める細胞遺伝学的異常(21トリソミー以外)が認められないことが不良なOSおよびEFSの独立した予測因子として特定された。 [28]


  • 肥満指数:

    COG-2961(CCG-2961)研究では、肥満(肥満指数が年齢別95パーセンタイルを超えるもの)が生存不良の予測因子であった。 [17] [29] 不良な生存は、主に感染性合併症による早期の治療関連死亡が原因であった。 [29] 肥満は、AMLの小児における不良な生存と関連しているが、その主な原因は治療初期における致死性感染症の割合が高いためである。 [30]

  • 白血球(WBC)数:

    診断時のWBC数は、生存と逆相関することが一貫して認められている。 [4] [31] [32] [33] 初発時に白血球が多い患者では、肺およびCNSの合併症が発生するリスクが高く、誘発性死亡のリスクも高い。 [34]

  • FAB亜型:

    FAB亜型と予後との関連ははるかに多様である。

      M3亜型。

      M3(APL)亜型は、化学療法と併用してオールトランス(all-trans)レチノイン酸を用いる研究において転帰が良好である。 [35] [36] [37]

      M7亜型。

      ダウン症候群ではない患者におけるM7(巨核球性白血病)では比較的不良な転帰を示している研究がいくつかあるものの [25] [38] 、このグループの患者に対して現代的な治療アプローチを用いた場合は、中程度の予後を示唆する報告もある。 [3] [39] [40] 分子解析用の検体が得られたダウン症候群ではないM7の患者を対象としたレトロスペクティブ研究によると、特異的な遺伝子異常(CBFA2T3/GLIS2[潜在性inv(16)(p13q24)]、NUP98/JARIDIA[NUP98/KDM5Aとも呼ばれるt(11;12)(p15;p13)]、MLL[KMT2A]再構成、7モノソミー)の存在は、他のM7の患者より有意に不良な転帰に関係していた。 [41]

      M0亜型。

      M0、つまり最未分化型の亜型は不良な転帰と関連している。 [42]

  • CNS病変:

    診断時のCNS病変は、脳脊髄液(CSF)中の芽球の有無に基づいて、以下のように分類される:
      CNS1:CSFのWBC数にかかわらず、CSFの遠沈で芽球陰性。
      CNS2:CSFのWBC数が5個/μL未満で、遠沈で芽球陽性。
      CNS3:CSFのWBC数が5個/μL以上で、遠沈で芽球陽性。

    CNS2病変はAML患児の約13%に、CNS3病変はAML患児の11~17%に認められている。 [43] [44] 別の研究によると、CNS3病変を有する患者はより若く、t(9;11)、t(8;21)、またはinv(16)の発生率が高かった。 [44]


    診断時のCNS病変(CNS2および/またはCNS3)の存在は、OSに影響を及ぼさないことが示されている;しかしながら、孤立性CNS再燃のリスク増加と関係している可能性がある。 [45]


  • 細胞遺伝学的および分子的特徴:

    細胞遺伝学的および分子的特徴も予後と関連している。(詳しい情報については、本要約の小児骨髄性悪性疾患の分類のセクションの細胞遺伝学的評価および分子的異常のサブセクションを参照のこと。)臨床試験において治療の割り付けのために現在用いられている細胞遺伝学的および分子的特徴には以下のものがある:
      予後良好:inv(16)/t(16;16)かつt(8;21)、t(15;17)、両アレル性CEBPA突然変異、およびNPM1突然変異。
      予後不良:7モノソミー、5モノソミー/del(5q)、3q異常、およびアレル比が高いFLT3-ITD。 [46]

  • 治療に対する反応/微小残存病変(MRD):

    一般に寛解導入療法の初回コースを終えた時点で判定される治療に対する早期の反応は、転帰の予測因子であり、標準の骨髄形態学的検査 [31] [47] 、細胞遺伝学的分析 [48] 、蛍光in situハイブリダイゼーション、またはMRDを検出するさらに進化した測定技術のいずれかを用いて評価可能である。 [49] [50] [51] 寛解導入療法の初回コース後のMRDレベルは、独立した予後予測因子であることを多数のグループが示している。 [49] [51] [52]

    AMLにおいてMRDを評価する分子的アプローチ(例えば、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応[RT-PCR]の使用)は、小児AMLのゲノム不均一性および一部のゲノム変化の不安定性のために適応が困難となっていた。定量的RT-PCRによりAML1-ETO融合転写物を検出することで、臨床的に寛解状態にある患者で再燃リスクが高いかを効果的に予測可能である。 [53] [54] [55] [56] NPM1突然変異 [57] およびCBFB-MYH11融合転写物 [58] といった他の分子的変化も、MRD分析における白血病特異的マーカーとして採用されて成功を収めており、これらの変化ではMRDレベルが予後的意義を示している。FLT3-ITDの存在は、診断時と再燃時では一致しないことが示されているが、それでも持続して認められる場合(通常は診断時の高いアレル比と関連する)は、残存する白血病を検出する際に有用となる可能性がある。 [59]


    APLでは、寛解導入療法終了時点でのMRD検出は、予後的に意味がなく、最終的には死滅する運命にある分化した白血病細胞の除去が遅れていることに関連している可能性が高い。 [60] [61] しかしながら、寛解導入療法完了後の分子的寛解の動態は予後的に意味があり、3コースの治療後に微小病変が残存している場合は、再燃リスク増加の前兆となる。 [61] [62] [63]


    フローサイトメトリー法は、既にMRD検出に用いられており、正常な前駆細胞にみられるパターンとは違った異常な表面抗原の発現を基に白血病性芽球を検出可能である。形態学的に寛解状態にあるAML小児患者252人を対象としたCCGの研究によると、フローサイトメトリーにより評価したMRDは、多変量解析において転帰を予測する最も強力な予後因子であることが実証された。 [49] 小児AMLにおけるMRD検出のためのフローサイトメトリー法の有用性、および治療開始後のさまざまな時点でのMRDの予後的意義のいずれも、他の報告で確認されている。 [51] [52] [64]


臨床評価段階にあるリスク分類システム

COG-AAML1031研究で治療割り付けに使用されたリスク分類は、細胞遺伝学、分子マーカー、および寛解導入I後の骨髄回復時のMRDに基づいたもので、以下のように患者を低リスク群または高リスク群に振り分けた:

低リスク群は患者の73%を占め、OS率が約75%と予測されるグループで、以下によって定義される:


  • inv(16)、t(8;21)、ヌクレオフォスミンNPM)突然変異、または何らかのMRD状態にあるCEBPA突然変異。

  • 寛解導入Iの終了時にMRD陰性で、細胞遺伝学的に標準リスク(低リスクまたは高リスクの細胞遺伝学的特徴がいずれも認められないことで定義)。

高リスク群は患者の残りの27%を占め、OS率が35%未満と予想されるグループで、以下によって定義される:


  • MRD状態とは無関係にアレル比の高いFLT3-ITD陽性。

  • 何らかのMRD状態にある7モノソミー。

  • 何らかのMRD状態にあるdel(5q)。

  • 寛解導入Iの終了時にMRD陽性で、細胞遺伝学的に標準リスク。

高リスク群の患者では、最も適切なドナーが得られる場合は第一寛解期に移植が勧められる。低リスク群の患者では、第二完全寛解期になってやっと移植が勧められる。 [64] [65]


参考文献
  1. Loeb DM, Arceci RJ: What is the optimal therapy for childhood AML? Oncology (Huntingt) 16 (8): 1057-66; discussion 1066, 1068-70, 2002.[PUBMED Abstract]

  2. Arceci RJ: Progress and controversies in the treatment of pediatric acute myelogenous leukemia. Curr Opin Hematol 9 (4): 353-60, 2002.[PUBMED Abstract]

  3. Hann IM, Webb DK, Gibson BE, et al.: MRC trials in childhood acute myeloid leukaemia. Ann Hematol 83 (Suppl 1): S108-12, 2004.[PUBMED Abstract]

  4. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.[PUBMED Abstract]

  5. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.[PUBMED Abstract]

  6. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Impact of addition of maintenance therapy to intensive induction and consolidation chemotherapy for childhood acute myeloblastic leukemia: results of a prospective randomized trial, LAME 89/91. Leucámie Aiqüe Myéloïde Enfant. J Clin Oncol 20 (12): 2774-82, 2002.[PUBMED Abstract]

  7. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.[PUBMED Abstract]

  8. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.[PUBMED Abstract]

  9. Büchner T, Hiddemann W, Koenigsmann M, et al.: Recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia at higher age or after relapse. Blood 78 (5): 1190-7, 1991.[PUBMED Abstract]

  10. Ohno R, Tomonaga M, Kobayashi T, et al.: Effect of granulocyte colony-stimulating factor after intensive induction therapy in relapsed or refractory acute leukemia. N Engl J Med 323 (13): 871-7, 1990.[PUBMED Abstract]

  11. Heil G, Hoelzer D, Sanz MA, et al.: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of filgrastim in remission induction and consolidation therapy for adults with de novo acute myeloid leukemia. The International Acute Myeloid Leukemia Study Group. Blood 90 (12): 4710-8, 1997.[PUBMED Abstract]

  12. Godwin JE, Kopecky KJ, Head DR, et al.: A double-blind placebo-controlled trial of granulocyte colony-stimulating factor in elderly patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest oncology group study (9031). Blood 91 (10): 3607-15, 1998.[PUBMED Abstract]

  13. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.[PUBMED Abstract]

  14. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.[PUBMED Abstract]

  15. Webb DK, Harrison G, Stevens RF, et al.: Relationships between age at diagnosis, clinical features, and outcome of therapy in children treated in the Medical Research Council AML 10 and 12 trials for acute myeloid leukemia. Blood 98 (6): 1714-20, 2001.[PUBMED Abstract]

  16. Razzouk BI, Estey E, Pounds S, et al.: Impact of age on outcome of pediatric acute myeloid leukemia: a report from 2 institutions. Cancer 106 (11): 2495-502, 2006.[PUBMED Abstract]

  17. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.[PUBMED Abstract]

  18. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.[PUBMED Abstract]

  19. Woods WG, Franklin AR, Alonzo TA, et al.: Outcome of adolescents and young adults with acute myeloid leukemia treated on COG trials compared to CALGB and SWOG trials. Cancer 119 (23): 4170-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  20. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Favorable outcome in infants with AML after intensive first- and second-line treatment: an AML-BFM study group report. Leukemia 26 (4): 654-61, 2012.[PUBMED Abstract]

  21. Kawasaki H, Isoyama K, Eguchi M, et al.: Superior outcome of infant acute myeloid leukemia with intensive chemotherapy: results of the Japan Infant Leukemia Study Group. Blood 98 (13): 3589-94, 2001.[PUBMED Abstract]

  22. Masetti R, Rondelli R, Fagioli F, et al.: Infants with acute myeloid leukemia treated according to the Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica 2002/01 protocol have an outcome comparable to that of older children. Haematologica 99 (8): e127-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  23. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Ethnicity and survival in childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood 108 (1): 74-80, 2006.[PUBMED Abstract]

  24. Rubnitz JE, Lensing S, Razzouk BI, et al.: Effect of race on outcome of white and black children with acute myeloid leukemia: the St. Jude experience. Pediatr Blood Cancer 48 (1): 10-5, 2007.[PUBMED Abstract]

  25. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.[PUBMED Abstract]

  26. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, et al.: AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 19 (8): 1355-60, 2005.[PUBMED Abstract]

  27. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.[PUBMED Abstract]

  28. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.[PUBMED Abstract]

  29. Lange BJ, Gerbing RB, Feusner J, et al.: Mortality in overweight and underweight children with acute myeloid leukemia. JAMA 293 (2): 203-11, 2005.[PUBMED Abstract]

  30. Inaba H, Surprise HC, Pounds S, et al.: Effect of body mass index on the outcome of children with acute myeloid leukemia. Cancer 118 (23): 5989-96, 2012.[PUBMED Abstract]

  31. Creutzig U, Zimmermann M, Ritter J, et al.: Definition of a standard-risk group in children with AML. Br J Haematol 104 (3): 630-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  32. Chang M, Raimondi SC, Ravindranath Y, et al.: Prognostic factors in children and adolescents with acute myeloid leukemia (excluding children with Down syndrome and acute promyelocytic leukemia): univariate and recursive partitioning analysis of patients treated on Pediatric Oncology Group (POG) Study 8821. Leukemia 14 (7): 1201-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  33. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  34. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Predictors and short-term outcomes of hyperleukocytosis in children with acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Haematologica 97 (11): 1770-3, 2012.[PUBMED Abstract]

  35. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.[PUBMED Abstract]

  36. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al.: GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106 (2): 447-53, 2005.[PUBMED Abstract]

  37. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.[PUBMED Abstract]

  38. Athale UH, Razzouk BI, Raimondi SC, et al.: Biology and outcome of childhood acute megakaryoblastic leukemia: a single institution's experience. Blood 97 (12): 3727-32, 2001.[PUBMED Abstract]

  39. Reinhardt D, Diekamp S, Langebrake C, et al.: Acute megakaryoblastic leukemia in children and adolescents, excluding Down's syndrome: improved outcome with intensified induction treatment. Leukemia 19 (8): 1495-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  40. Schweitzer J, Zimmermann M, Rasche M, et al.: Improved outcome of pediatric patients with acute megakaryoblastic leukemia in the AML-BFM 04 trial. Ann Hematol 94 (8): 1327-36, 2015.[PUBMED Abstract]

  41. de Rooij JD, Masetti R, van den Heuvel-Eibrink MM, et al.: Recurrent abnormalities can be used for risk group stratification in pediatric AMKL: a retrospective intergroup study. Blood 127 (26): 3424-30, 2016.[PUBMED Abstract]

  42. Barbaric D, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Minimally differentiated acute myeloid leukemia (FAB AML-M0) is associated with an adverse outcome in children: a report from the Children's Oncology Group, studies CCG-2891 and CCG-2961. Blood 109 (6): 2314-21, 2007.[PUBMED Abstract]

  43. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012.[PUBMED Abstract]

  44. Abbott BL, Rubnitz JE, Tong X, et al.: Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 17 (11): 2090-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  45. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 414-20, 2010.[PUBMED Abstract]

  46. Lugthart S, Gröschel S, Beverloo HB, et al.: Clinical, molecular, and prognostic significance of WHO type inv(3)(q21q26.2)/t(3;3)(q21;q26.2) and various other 3q abnormalities in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (24): 3890-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  47. Wheatley K, Burnett AK, Goldstone AH, et al.: A simple, robust, validated and highly predictive index for the determination of risk-directed therapy in acute myeloid leukaemia derived from the MRC AML 10 trial. United Kingdom Medical Research Council's Adult and Childhood Leukaemia Working Parties. Br J Haematol 107 (1): 69-79, 1999.[PUBMED Abstract]

  48. Marcucci G, Mrózek K, Ruppert AS, et al.: Abnormal cytogenetics at date of morphologic complete remission predicts short overall and disease-free survival, and higher relapse rate in adult acute myeloid leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B study 8461. J Clin Oncol 22 (12): 2410-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  49. Sievers EL, Lange BJ, Alonzo TA, et al.: Immunophenotypic evidence of leukemia after induction therapy predicts relapse: results from a prospective Children's Cancer Group study of 252 patients with acute myeloid leukemia. Blood 101 (9): 3398-406, 2003.[PUBMED Abstract]

  50. Weisser M, Kern W, Rauhut S, et al.: Prognostic impact of RT-PCR-based quantification of WT1 gene expression during MRD monitoring of acute myeloid leukemia. Leukemia 19 (8): 1416-23, 2005.[PUBMED Abstract]

  51. van der Velden VH, van der Sluijs-Geling A, Gibson BE, et al.: Clinical significance of flowcytometric minimal residual disease detection in pediatric acute myeloid leukemia patients treated according to the DCOG ANLL97/MRC AML12 protocol. Leukemia 24 (9): 1599-606, 2010.[PUBMED Abstract]

  52. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010.[PUBMED Abstract]

  53. Buonamici S, Ottaviani E, Testoni N, et al.: Real-time quantitation of minimal residual disease in inv(16)-positive acute myeloid leukemia may indicate risk for clinical relapse and may identify patients in a curable state. Blood 99 (2): 443-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  54. Viehmann S, Teigler-Schlegel A, Bruch J, et al.: Monitoring of minimal residual disease (MRD) by real-time quantitative reverse transcription PCR (RQ-RT-PCR) in childhood acute myeloid leukemia with AML1/ETO rearrangement. Leukemia 17 (6): 1130-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  55. Weisser M, Haferlach C, Hiddemann W, et al.: The quality of molecular response to chemotherapy is predictive for the outcome of AML1-ETO-positive AML and is independent of pretreatment risk factors. Leukemia 21 (6): 1177-82, 2007.[PUBMED Abstract]

  56. Zhang L, Cao Z, Ruan M, et al.: Monitoring the AML1/ETO fusion transcript to predict outcome in childhood acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1761-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  57. Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO, et al.: Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol 29 (19): 2709-16, 2011.[PUBMED Abstract]

  58. Corbacioglu A, Scholl C, Schlenk RF, et al.: Prognostic impact of minimal residual disease in CBFB-MYH11-positive acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (23): 3724-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  59. Cloos J, Goemans BF, Hess CJ, et al.: Stability and prognostic influence of FLT3 mutations in paired initial and relapsed AML samples. Leukemia 20 (7): 1217-20, 2006.[PUBMED Abstract]

  60. Mandelli F, Diverio D, Avvisati G, et al.: Molecular remission in PML/RAR alpha-positive acute promyelocytic leukemia by combined all-trans retinoic acid and idarubicin (AIDA) therapy. Gruppo Italiano-Malattie Ematologiche Maligne dell'Adulto and Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Groups. Blood 90 (3): 1014-21, 1997.[PUBMED Abstract]

  61. Burnett AK, Grimwade D, Solomon E, et al.: Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid: result of the Randomized MRC Trial. Blood 93 (12): 4131-43, 1999.[PUBMED Abstract]

  62. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, et al.: Early detection of relapse by prospective reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARalpha fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemia enrolled in the GIMEMA-AIEOP multicenter "AIDA" trial. GIMEMA-AIEOP Multicenter "AIDA" Trial. Blood 92 (3): 784-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  63. Martinelli G, Ottaviani E, Testoni N, et al.: Disappearance of PML/RAR alpha acute promyelocytic leukemia-associated transcript during consolidation chemotherapy. Haematologica 83 (11): 985-8, 1998.[PUBMED Abstract]

  64. Loken MR, Alonzo TA, Pardo L, et al.: Residual disease detected by multidimensional flow cytometry signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: a report from Children's Oncology Group. Blood 120 (8): 1581-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  65. Pui CH, Carroll WL, Meshinchi S, et al.: Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemias: an update. J Clin Oncol 29 (5): 551-65, 2011.[PUBMED Abstract]

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新規診断AMLの治療

小児および青年の急性骨髄性白血病(AML)に対する治療の一般的な原則を以下に述べ、続いて急性前骨髄球性白血病(APL)およびダウン症候群の小児の治療についてさらに個別的に検討する。

過去30年間、AML小児の全生存(OS)率は改善しており、現在の5年生存率は55~65%である。 [1] [2] [3] [4] [5] 全寛解導入率は約85~90%で、診断時からのイベントフリー生存(EFS)率は45~55%の範囲である。 [2] [3] [4] [5] しかしながら、AMLの異なる生物学的亜型の転帰は広範囲にわたる(詳しい情報については、本要約の細胞遺伝学的評価および分子的異常のセクションを参照のこと);小児の白血病の特異的な生物学的因子を考慮に入れた上で、個々の患者について予測される転帰はAML小児の一般集団に対する全体の転帰と比較して、はるかに良好である場合もあれば、はるかに不良である場合もある。

導入化学療法

小児AMLに対する最新の治療プロトコルによって、85~90%の完全寛解(CR)率が得られる。 [6] [7] [8] 約3%の患者が寛解導入期に死亡し、治療関係合併症によるものが最も多い。 [6] [7] [8] CRを得るには、通常、現在使用されている併用化学療法レジメンによる高度の骨髄低形成を惹起する必要がある(ただし、M3のAPL亜型は除く)。寛解導入化学療法により重度の骨髄抑制が引き起こされるため、寛解導入期の感染症または出血による合併症および死亡が大きな問題となる場合がある。

AML患児の寛解導入に用いられる最も有効な薬剤には、シタラビンアントラサイクリンの2つがある。一般に用いられる小児の寛解導入療法のレジメンでは、シタラビンおよびアントラサイクリンエトポシドおよび/またはチオグアニンのような別の薬物と併用する。 [3] [9] [10] 英国医学研究審議会(MRC)10試験では、シタラビンダウノルビシン、およびエトポシド(ADE)に対して、シタラビンダウノルビシン、およびチオグアニン(DAT)による寛解導入療法を比較した;この結果によると、寛解率または無病生存(DFS)においてチオグアニン併用群とエトポシド併用群との間に差は認められなかったが、チオグアニン含有レジメンでは毒性増加を伴っていた。 [11]

AML患児に対する寛解導入レジメンで最もよく用いられているアントラサイクリン系薬剤はダウノルビシンであるが [3] [9] [10] 、イダルビシンおよびアントラセンジオンのミトキサントロンも用いられている。 [6] [12] [13] AML患児に対する寛解導入療法の一部として、他のアントラサイクリン系またはアントラセンジオン系の薬剤がダウノルビシンより優れているかどうかを判定するために、ランダム化試験が行われている。


  • ドイツのベルリン-フランクフルト-ミュンスター(BFM)グループのAML-BFM 93研究では、シタラビン + エトポシドと、ダウノルビシンまたはイダルビシンのいずれかとの併用(ADEまたはAIE)が評価され、2つの寛解導入療法群で同程度のEFSおよびOSが観察された。 [10] [12]

  • MRC-LEUK-AML12臨床試験では、AMLの小児および成人を対象にシタラビンミトキサントロン、およびエトポシド(MAE)による寛解導入療法が検討され、ダウノルビシンを用いた同様なレジメン(ADE)と比較された。 [6] [14] 全患者でMAE群に再燃リスクの減少が認められたが、MAEを受けた患者に治療関連死亡率の増加がみられたことから、ADEと比較して無病生存またはOSの有意差にはつながらなかった。 [14] 解析範囲を小児患者に限定した場合も同様な結果が認められた。 [6]

  • AML-BFM 2004臨床試験では、寛解導入療法としてリポソーマルダウノルビシン(L-DNR)とイダルビシンが同等量より高い用量(1日当たり80mg/m2 vs 12mg/m2を3日間投与)で比較された。両治療群における5年での結果は、OSとEFSのいずれも同程度であった。治療関連死亡率は、L-DNR群がイダルビシン群より有意に低かった(患者257人中2人 vs 患者264人中10人)。 [15]

等毒性用量で投与した場合、他のアントラサイクリン系薬物またはミトキサントロンダウノルビシンよりも優れた結果をもたらすという説得力のあるデータがないため、米国では依然としてダウノルビシンがAML患児に対する寛解導入療法で最もよく用いられているアントラサイクリン系薬物である。

寛解導入療法の強度は、全体的な治療成績に影響を及ぼす。CCG -2891研究では、投与時期が標準的な寛解導入療法(4日間投与し、2週間以上休薬するコース)よりも投与時期が集中的な寛解導入療法(4日間投与し、6日間のみ休薬するコース)の方が良好なEFSが得られたことを明らかにした。 [3] MRCは、シタラビンの投与期間を10日間に延長することにより、寛解導入療法を強化している。 [9] この他の寛解導入の強化方法として、高用量シタラビンの使用がある。非高齢者を対象とした研究では、高用量シタラビン(2~3g/m2/回)による強化寛解導入療法を行った方が、標準用量のシタラビンを投与するよりも有利なことが示唆されるが [16] [17] 、小児では、シタラビン1g/m2を1日2回、7日間にわたってダウノルビシンおよびチオグアニンと併用投与した場合、標準用量に比して高用量シタラビンを用いる有益性は認められなかった。 [18] 別の小児研究でも、高用量シタラビンを導入療法期間に使用した場合の標準用量シタラビンを超える有益性は明らかにならなかった。 [19]

寛解導入レジメンのさらなる強化は毒性作用を増加させ、EFSまたはOSの改善をほとんどもたらさないため、代替アプローチが調査されている。小児腫瘍学グループ(COG)は最近、寛解導入療法への抗CD33結合抗体、ゲムツズマブオゾガマイシンの組み込みについて調査した一連の試験-AAML03P1(NCT00070174)、パイロット研究、およびAAML0531(NCT00372593)、ランダム化試験-を完了した。 [8] [20] ランダム化試験では、寛解導入療法中のサイクル1の6日目に3mg/m2の用量でゲムツズマブオゾガマイシンが使用され、EFSの改善が確認されたがOSの改善は確認されなかった;これは、寛解後の再燃が全般的、特に別の患者サブセットで減少したためであった。これらのサブセットには、細胞遺伝学的に低リスクの患者、中リスクAMLで続いて適合血縁ドナーからの幹細胞移植(SCT)を受けた患者、および高リスクAML(FLT3-ITDの高アレル比、> 0.4)で、続いてすべてのドナーからのSCTを受けた患者が含まれた。白血病細胞上のCD33の発現強度から、COG AAML0531臨床試験でゲムツズマブオゾガマイシンにより便益が得られる患者を予測できたようである。 [21] [証拠レベル:1iiD]CD33の発現強度が4分位値の上位3つの集団に分類された患者はゲムツズマブオゾガマイシンにより便益が得られた(再燃リスク、DFS、およびEFSの改善)一方、4分位値が最下位の患者では再燃リスクの低下、EFS、またはOSの改善は得られなかった。この影響は低リスク、中リスク、および高リスク患者でみられた。

AMLの成人に対するゲムツズマブオゾガマイシンについて評価した5件のランダム化臨床試験のメタアナリシスにより、細胞遺伝学的に低リスク(t(8;21)(q22;q22)およびinv(16)(p13q22)/t(16;16)(p13;q22))の患者でOSの有益性が最大になることが観察された。細胞遺伝学的に中リスクでゲムツズマブオゾガマイシンを投与された成人AML患者におけるOSの改善は有意ではあるがわずかであった一方、有害な細胞遺伝学的異常が認められる患者では有益性の証拠は認められなかった。 [22] ゲムツズマブオゾガマイシンは現在、人道的使用のために承認された場合を除いて、米国では利用できない。

高リスクAMLの小児では、重症細菌感染症の推定発生率が50~60%で、侵襲性真菌感染症の推定発生率が7.0~12.5%である。 [23] [24] [25] AMLの小児において感染による合併症および死亡を低減することに関して、いくつかのアプローチが検討されている。

AMLの成人を対象とした多施設プラセボ対照研究では、長期間の骨髄抑制に伴う毒性を低下させようと、AML寛解導入療法中の顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)または顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)といった造血成長因子が評価されている。 [7] [26] これらの研究では、G-CSFまたはGM-CSFを用いることにより、一般に好中球減少症の持続期間が数日間短縮されているが [26] 、治療関連死亡またはOSに対する有意な効果は示されていない。 [26] (詳しい情報については、成人急性骨髄性白血病の治療のPDQ要約におけるAMLに対する治療法選択肢の概要のセクションを参照のこと。)AMLの小児を対象に寛解導入化学療法後のG-CSF投与を評価したランダム化研究では、好中球減少症の持続期間の短縮が示されたが、感染性合併症または死亡における差は認められなかった。 [27] 分化欠損G-CSF受容体アイソフォームIVを発現しているAMLを有する小児では再燃率が高くなることが報告されている。 [28] したがって、AMLの小児では、造血成長因子のルーチンでの予防的使用は推奨されない。

AML向けの治療を受ける小児では、抗生物質の予防的投与の使用がいくつかの研究で支持されている。St. Jude Children's Research Hospital(SJCRH)のAML患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、経口シプロフロキサシンまたはセファロスポリンと併用した静注セフェピムまたはバンコマイシンの使用により、細菌感染および敗血症の発生率が経口抗生物質のみの予防的投与を受けた患者または全く受けなかった患者と比較して有意に低下したことが報告された。 [29] COG-AAML0531(NCT00372593)試験からのレトロスペクティブ報告では、無菌部位細菌感染に加え、特にグラム陽性菌無菌部位感染における有意な低下は、いずれも抗菌薬の予防的投与の使用と関連していることが実証された。 [30] 注目すべきことに、この研究では、G-CSFの予防的投与によっても、細菌感染およびクロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)感染が減少したことが報告された。 [30] 化学療法とともに抗菌薬または抗真菌薬の予防的投与を受けたALLまたはAMLの小児を対象に、血流感染症または侵襲性真菌感染症の割合を比較した研究では、予防的投与を受けなかった歴史的対照群と比較して、両変数に有意な減少が観察された。 [31] このような研究から抗生物質の予防的投与を実施する有益性が示唆されるが、この小児患者群を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験が必要である。

同様に、抗真菌薬の予防的投与の役割は、ランダム化プロスペクティブ研究を用いて、AMLの小児を対象に研究されたことがない。それでも、2件のメタアナリシスの報告によると、治療誘発性好中球減少期間中または骨髄移植中のAMLの小児患者における抗真菌薬の予防的投与により、侵襲性真菌感染症の頻度に加え、ある症例では非再燃死亡率が確かに低下することが示唆されている。 [32] [33] しかしながら、COG-AAML0531(NCT00372593)臨床試験で治療を受けたAML患者1,024人を解析した別の研究では、真菌感染症または非再燃死亡率に対する抗真菌薬の予防的投与の有益性はみられないことが報告された。 [30] ただし、AML成人を対象としたいくつかのランダム化試験では、抗真菌薬の予防的投与により侵襲性真菌感染症が減少する点で、有意な有益性が報告されている。このような研究では、有害な副作用と均等した費用となっている;侵襲性真菌感染症を低下させる有効性がこれらの他の因子と均等している場合、ポサコナゾール、ボリコナゾール、カスポファンギン、およびミカファンギンは、妥当な選択と考えられる。 [31] [34] [35] [36] [37] [38]

AMLの小児の10~15%に寛解導入失敗がみられる。寛解導入に失敗した患者のその後の転帰は早期(寛解後12ヵ月未満)に再燃したAML患者の転帰に類似している。 [39] [40] AMLが再燃した患者と同様に、寛解導入に失敗した患者は一般的に、寛解を達成したらSCTに誘導されるが、それは最近の研究で化学療法単独で治療された患者よりもEFSが良好である(31.2% vs 5%、P < 0.0001)ことが示唆されたためである。これらの患者にとって形態学的CRの達成は、SCT後のDFS(46% vs 0%;P = 0.02)の重要な予後因子であり、治療失敗は主に再燃が原因である(再燃リスク、53.9% vs 88.9%;P = 0.02)。 [41]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。


  • AML08

    (新規診断AMLにおけるクロファラビン + シタラビン vs 従来型導入療法およびNK細胞移植の研究)

    SJCRHでは、新たにAMLと診断された小児を対象としたランダム化試験を実施している。この試験では2つの寛解導入レジメン:シタラビン/ダウノルビシン/エトポシド(ADE) vs クロファラビン/シタラビンが比較されている。反応は、寛解導入期の終了時に形態学およびフローサイトメトリー(微小残存病変)により評価される。

  • COG-AAML1031

    (突然変異を有するまたは有しないAMLと新たに診断された患者におけるボルテゾミブおよびトシル酸ソラフェニブ)

    COG-AAML1031では、ADE導入療法の基本骨格を用いている。FLT3-ITD陽性AMLではない患者に対して、この研究ではランダム化デザインを用いて、全治療コースにわたってボルテゾミブを追加することで、EFSおよびOSが改善するかどうかを評価している。高アレル比のFLT3-ITD陽性AMLの患者では、標準化学療法にソラフェニブ(小分子FLT3阻害剤)を併用する実現可能性を評価することが主要目的である。この患者集団での副次的目的は、FLT3-ITD陽性AMLに対するソラフェニブの抗白血病活性を判定することである。

AMLに対する中枢神経系(CNS)予防法

診断時のCNS白血病の存在(すなわち、臨床的な神経学的特徴および/または細胞遠心分離器にかけた脳脊髄液中の白血病細胞)は、小児AMLの方が小児急性リンパ芽球性白血病(ALL)より多くみられるが、生存に有害な影響は認められない。 [42] この知見は、AMLではALLより高用量の化学療法(薬物を中枢神経系へ到達させる可能性がある)が使用されること、およびAMLではALLほど効果的に骨髄性病変を長期的なコントロール状態にできていないという事実の2つに関係していると考えられる。M4およびM5のAMLの小児(特に、inv[16]または11q23の染色体異常がある小児)は、CNS白血病の発生率が最も高い。小児AMLの治療に対するほとんどのプロトコルに、CNSへ向けた治療として、何らかの形の髄腔内化学療法の使用が現在組み込まれており、AMLに対する治療の標準的要素とみなされている。 [43] AML患児の治療では、頭蓋照射療法はもはやルーチンでは採用されない。 [44]

顆粒球肉腫/緑色腫

顆粒球肉腫(緑色腫)は、白血病細胞の髄外集合巣を示す。まれにではあるが、これらの集合巣が白血病の唯一の証拠として発現することがある。旧Children's Cancer Groupにより実施された3件のAML研究を対象としたレビューでは、孤立性の顆粒球肉腫を認めた患者は1%未満で、診断時の骨髄病変とともに顆粒球肉腫を認めた患者は11%であった。 [45] 重要な点として、孤立性腫瘍を呈し、骨髄病変の証拠が認められない患者は、全身性疾患を有するものとして治療を受けなければならない。孤立性顆粒球肉腫を認める患者が現在のAML療法による治療を受けた場合は、予後良好である。 [45]

新たにAMLと診断された小児1,459人を対象とした研究によると、眼窩顆粒球肉腫の患者およびCNS顆粒球肉腫の患者は、これらの部位以外に顆粒球肉腫があり骨髄病変を伴う患者および髄外病変がないAML患者よりも生存が良好であった。 [46] 眼窩に顆粒球肉腫を認める患者の大半がt(8;21)の異常を有し、予後良好との関係が認められている。化学療法に対して完全奏効を示す顆粒球肉腫患者では、放射線療法を使用しても生存は改善されないが、顆粒球肉腫の部位が化学療法に対して完全奏効を示さない場合、または局所再発する病変に対しては放射線療法が必要な場合がある。 [45]

最新の臨床試験

未治療の小児急性骨髄性白血病とその他の骨髄性悪性疾患患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Ries LAG, Melbert D, Krapcho M, et al.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2005. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2007. Also available online. Last accessed April 04, 2017.[PUBMED Abstract]

  2. Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al.: Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 19 (12): 2130-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  3. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Creutzig U, Büchner T, Sauerland MC, et al.: Significance of age in acute myeloid leukemia patients younger than 30 years: a common analysis of the pediatric trials AML-BFM 93/98 and the adult trials AMLCG 92/99 and AMLSG HD93/98A. Cancer 112 (3): 562-71, 2008.[PUBMED Abstract]

  5. Kaspers GJ, Creutzig U: Pediatric acute myeloid leukemia: international progress and future directions. Leukemia 19 (12): 2025-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  6. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.[PUBMED Abstract]

  7. Creutzig U, Zimmermann M, Lehrnbecher T, et al.: Less toxicity by optimizing chemotherapy, but not by addition of granulocyte colony-stimulating factor in children and adolescents with acute myeloid leukemia: results of AML-BFM 98. J Clin Oncol 24 (27): 4499-506, 2006.[PUBMED Abstract]

  8. Cooper TM, Franklin J, Gerbing RB, et al.: AAML03P1, a pilot study of the safety of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for newly diagnosed childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (3): 761-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  9. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.[PUBMED Abstract]

  10. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.[PUBMED Abstract]

  11. Hann IM, Stevens RF, Goldstone AH, et al.: Randomized comparison of DAT versus ADE as induction chemotherapy in children and younger adults with acute myeloid leukemia. Results of the Medical Research Council's 10th AML trial (MRC AML10). Adult and Childhood Leukaemia Working Parties of the Medical Research Council. Blood 89 (7): 2311-8, 1997.[PUBMED Abstract]

  12. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93. AML-BFM Study Group. Leukemia 15 (3): 348-54, 2001.[PUBMED Abstract]

  13. Pession A, Masetti R, Rizzari C, et al.: Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 122 (2): 170-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  14. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.[PUBMED Abstract]

  15. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013.[PUBMED Abstract]

  16. Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al.: A randomized investigation of high-dose versus standard-dose cytosine arabinoside with daunorubicin in patients with previously untreated acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group study. Blood 88 (8): 2841-51, 1996.[PUBMED Abstract]

  17. Bishop JF, Matthews JP, Young GA, et al.: A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia. Blood 87 (5): 1710-7, 1996.[PUBMED Abstract]

  18. Becton D, Dahl GV, Ravindranath Y, et al.: Randomized use of cyclosporin A (CsA) to modulate P-glycoprotein in children with AML in remission: Pediatric Oncology Group Study 9421. Blood 107 (4): 1315-24, 2006.[PUBMED Abstract]

  19. Rubnitz JE, Inaba H, Dahl G, et al.: Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 11 (6): 543-52, 2010.[PUBMED Abstract]

  20. Gamis AS, Alonzo TA, Meshinchi S, et al.: Gemtuzumab ozogamicin in children and adolescents with de novo acute myeloid leukemia improves event-free survival by reducing relapse risk: results from the randomized phase III Children's Oncology Group trial AAML0531. J Clin Oncol 32 (27): 3021-32, 2014.[PUBMED Abstract]

  21. Pollard JA, Loken M, Gerbing RB, et al.: CD33 Expression and Its Association With Gemtuzumab Ozogamicin Response: Results From the Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol 34 (7): 747-55, 2016.[PUBMED Abstract]

  22. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR, et al.: Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol 15 (9): 986-96, 2014.[PUBMED Abstract]

  23. Sung L, Gamis A, Alonzo TA, et al.: Infections and association with different intensity of chemotherapy in children with acute myeloid leukemia. Cancer 115 (5): 1100-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  24. Kaya Z, Gursel T, Kocak U, et al.: Invasive fungal infections in pediatric leukemia patients receiving fluconazole prophylaxis. Pediatr Blood Cancer 52 (4): 470-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  25. Kobayashi R, Kaneda M, Sato T, et al.: The clinical feature of invasive fungal infection in pediatric patients with hematologic and malignant diseases: a 10-year analysis at a single institution at Japan. J Pediatr Hematol Oncol 30 (12): 886-90, 2008.[PUBMED Abstract]

  26. Ozer H, Armitage JO, Bennett CL, et al.: 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. American Society of Clinical Oncology Growth Factors Expert Panel. J Clin Oncol 18 (20): 3558-85, 2000.[PUBMED Abstract]

  27. Lehrnbecher T, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Prophylactic human granulocyte colony-stimulating factor after induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia. Blood 109 (3): 936-43, 2007.[PUBMED Abstract]

  28. Ehlers S, Herbst C, Zimmermann M, et al.: Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) treatment of childhood acute myeloid leukemias that overexpress the differentiation-defective G-CSF receptor isoform IV is associated with a higher incidence of relapse. J Clin Oncol 28 (15): 2591-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  29. Kurt B, Flynn P, Shenep JL, et al.: Prophylactic antibiotics reduce morbidity due to septicemia during intensive treatment for pediatric acute myeloid leukemia. Cancer 113 (2): 376-82, 2008.[PUBMED Abstract]

  30. Sung L, Aplenc R, Alonzo TA, et al.: Effectiveness of supportive care measures to reduce infections in pediatric AML: a report from the Children's Oncology Group. Blood 121 (18): 3573-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  31. Yeh TC, Liu HC, Hou JY, et al.: Severe infections in children with acute leukemia undergoing intensive chemotherapy can successfully be prevented by ciprofloxacin, voriconazole, or micafungin prophylaxis. Cancer 120 (8): 1255-62, 2014.[PUBMED Abstract]

  32. Ethier MC, Science M, Beyene J, et al.: Mould-active compared with fluconazole prophylaxis to prevent invasive fungal diseases in cancer patients receiving chemotherapy or haematopoietic stem-cell transplantation: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Cancer 106 (10): 1626-37, 2012.[PUBMED Abstract]

  33. Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, et al.: Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation: systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 25 (34): 5471-89, 2007.[PUBMED Abstract]

  34. Mandhaniya S, Swaroop C, Thulkar S, et al.: Oral voriconazole versus intravenous low dose amphotericin B for primary antifungal prophylaxis in pediatric acute leukemia induction: a prospective, randomized, clinical study. J Pediatr Hematol Oncol 33 (8): e333-41, 2011.[PUBMED Abstract]

  35. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, Faderl S, et al.: Amphotericin B lipid complex as prophylaxis of invasive fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 581-9, 2004.[PUBMED Abstract]

  36. Mattiuzzi GN, Kantarjian H, O'Brien S, et al.: Intravenous itraconazole for prophylaxis of systemic fungal infections in patients with acute myelogenous leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome undergoing induction chemotherapy. Cancer 100 (3): 568-73, 2004.[PUBMED Abstract]

  37. Tacke D, Buchheidt D, Karthaus M, et al.: Primary prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies. 2014 update of the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Haematology and Oncology. Ann Hematol 93 (9): 1449-56, 2014.[PUBMED Abstract]

  38. Grau S, de la Cámara R, Sabater FJ, et al.: Cost-effectiveness of posaconazole versus fluconazole or itraconazole in the prevention of invasive fungal infections among high-risk neutropenic patients in Spain. BMC Infect Dis 12: 83, 2012.[PUBMED Abstract]

  39. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  40. Aplenc R, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Safety and efficacy of gemtuzumab ozogamicin in combination with chemotherapy for pediatric acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (14): 2390-3295, 2008.[PUBMED Abstract]

  41. Quarello P, Fagioli F, Basso G, et al.: Outcome of children with acute myeloid leukaemia (AML) experiencing primary induction failure in the AIEOP AML 2002/01 clinical trial. Br J Haematol 171 (4): 566-73, 2015.[PUBMED Abstract]

  42. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: The presence of central nervous system disease at diagnosis in pediatric acute myeloid leukemia does not affect survival: a Children's Oncology Group study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 414-20, 2010.[PUBMED Abstract]

  43. Pui CH, Dahl GV, Kalwinsky DK, et al.: Central nervous system leukemia in children with acute nonlymphoblastic leukemia. Blood 66 (5): 1062-7, 1985.[PUBMED Abstract]

  44. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: CNS irradiation in pediatric acute myleoid leukemia: equal results by 12 or 18 Gy in studies AML-BFM98 and 2004. Pediatr Blood Cancer 57 (6): 986-92, 2011.[PUBMED Abstract]

  45. Dusenbery KE, Howells WB, Arthur DC, et al.: Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Pediatr Hematol Oncol 25 (10): 760-8, 2003.[PUBMED Abstract]

  46. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Superior outcome of pediatric acute myeloid leukemia patients with orbital and CNS myeloid sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 58 (4): 519-24, 2012.[PUBMED Abstract]

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AMLに対する寛解後療法

小児急性骨髄性白血病(AML)の治療における主な課題は、化学療法または造血幹細胞移植(HSCT)を追加することによって、初回の寛解持続期間を延長することである。実際には、適合家族ドナー(MFD)が得られるのは少数のサブセットのみであるため、ほとんど患者は寛解達成後に強力な化学療法による治療を受ける。このような治療として、寛解導入時に用いた一部の薬物と同時に、交叉耐性のない薬物および多くの場合高用量シタラビンを導入することもある。成人AMLを対象とした研究では、特にinv(16)およびt(8;21)を伴うAML亜型の患者において、標準用量よりも高用量シタラビンを用いる地固め療法レジメンの方が、治療成績を改善することが明らかにされている。 [1] [2] (詳しい情報については、成人急性骨髄性白血病の治療のPDQ要約における寛解期の成人AMLのセクションを参照のこと。)小児では寛解後療法における高用量シタラビンの効果を評価するランダム化研究は実施されていないが、歴史的対照を用いた研究によると、高用量シタラビンを用いたレジメンによる地固め療法では、それほど強力ではない地固め療法と比べて転帰が改善することが示唆される。 [3] [4] [5]

寛解後療法の至適コース数は、依然として明らかになっていないが、寛解導入コースを含めて、少なくとも3コースの強化療法が必要と考えられている。 [6] 英国医学研究審議会(MRC)の研究では、成人および小児患者を4 vs 5コースの強化療法にランダムに割り付けた。5コース群では、無再燃生存および全生存(OS)における優位性は認められなかった。 [7] [8] [証拠レベル:1iiA]

1970年代後半以降から、第一寛解期におけるHSCTの実施についての評価が行われており、自家および同種HSCTの適応に関して、証拠に基づく評価結果が発表されている。 [9] AML患児を対象とした移植のプロスペクティブ試験によると、HLA適合ドナーが得られ、第一寛解中に同種HSCTを受けた小児では、全体の60~70%で長期寛解が得られることが示唆されるが [10] [11] 、同種HSCT後の転帰はリスク分類に応じて異なるとのただし書きが付されている。 [12] 成人および小児を対象に同種HSCTを化学療法および/または自家HSCTと比較したプロスペクティブ試験によると、家族にHLAが6/6または5/6適合ドナーが得られるかどうかで同種骨髄移植群に割り付けられた患者に、優れた無病生存(DFS)が認められている。 [10] [11] [13] [14] [15] [16] [17] しかしながら、同種HSCTでは、化学療法を超える優位性が常に観察されているわけではない。 [18] AML患児を対象とした数件の大規模な共同研究グループ臨床試験では、自家HSCTに強化化学療法を上回る有益性は認められなかった。 [10] [11] [13] [15]

現在の同種HSCTの適用には、移植を第一寛解期に追及すべきかどうかの判断にリスク分類を組み入れることが含まれる。予後良好の特徴が認められる患者が現代的な化学療法レジメンによる治療を受けた場合に転帰が改善すること、さらにこの患者集団におけるHSCTの優位性が実証されていないことから、現在では、この患者群に対して、最初の再燃後および第二完全寛解(CR)達成後にのみMFDによるHSCTを行うことが推奨されている。 [9] [12] [19] [20]

中リスクの特徴がみられる患者では、第一寛解期での同種HSCTの役割に関して、相反するエビデンスがある。


  • POG-8821、CCG-2891、COG-2961、およびMRC-Leuk-AML-10-Childといった各研究の結果を併合した研究では、中リスクのAML患者において同種HSCTのDFSおよびOSの優位性が確認されたが、予後良好な低リスク(inv(16)およびt(8;21))または予後不良な高リスク(POG/CCG研究でのdel(5q)、5または7モノソミー、または初回寛解導入後の芽球比率が15%を超えることのほかに、MRC研究における3q異常および複雑な細胞遺伝学的異常を含む)の患者では確認されなかった。 [12] この研究の弱点としては、大きな割合の患者がリスク群に割り当てられていないことに加え、最近の臨床試験で観察された結果と比較すると、化学療法に割り付けられた中リスクの患者におけるEFSおよびOS率が相対的に低いことが挙げられる。 [7] [21]

  • 日本小児AML共同研究グループによるAML99臨床試験では、MFDによるHSCTに割り付けられた中リスク患者においてDFSに有意差が観察されたが、OSでは有意差が認められなかった。 [22]

  • AML-BFM 99臨床試験では、中リスク患者でMFDによるHSCTに割り付けられた患者と化学療法に割り付けられた患者において、DFSまたはOSのいずれにも有意差はないことが明らかになった。 [18]

最近の臨床試験における中リスクAML患者における転帰の改善に加え、同種移植に伴う急性および慢性毒性の負担を考慮して、小児AML治療グループ(小児腫瘍学グループ[COG]など)の多くは、第一寛解期の中リスク患者に化学療法を採用し、以降に考えられる再燃で使用するために同種HSCTを残している。 [7] [22] [23]

病態が高リスクの患者に対する第一寛解期の同種HSCTの役割に関しては、相反するデータが得られており、さまざまな研究グループで使用された高リスクの定義が異なっているために複雑化している。


  • COGおよびCenter for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)のデータを用いたレトロスペクティブ解析では、7モノソミー/del(7q)、5モノソミー/del(5q)、3q異常、t(6;9)、または複雑な核型で定義される高リスクの細胞遺伝学的特徴がみられるAML患者に関して、化学療法単独群と微小残存病変(MRD)のドナーおよび適合非血縁者ドナー(MUD)による幹細胞移植群と比較したところ、これらの3つの治療群間で5年OS率に差がないことが実証された。 [24]

  • Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncology研究では、寛解導入療法に反応がみられなかったAML患者に対して時間集中的な再寛解導入療法を行った後に利用可能な最善のドナーによる移植を実施し、追跡期間中央値2.6年で70%の生存率が得られたことが報告された。 [25] [証拠レベル:2A]

  • 単一施設のレトロスペクティブ研究では、高リスクAML(FLT3-ITD、11q23のMLL[KMT2A]再構成、5番または7番染色体異常の存在、寛解導入失敗、持続性病変)の連続登録患者50人(0~30歳)において、5年OS率が72%で、無白血病生存率が69%であることが報告された;また、治療関連死亡率が17%であったことも報告された。 [26]

  • AML-BFM 98臨床試験からのサブグループ解析によると、同種HSCTに割り付けられた患者で11q23異常がある場合は生存率が改善するが、11q23異常がない場合は改善がみられないことが明らかになった。 [18]

  • FLT3-ITD(高アレル比)の小児で、MFDによるHSCTを受けた患者(n = 6)は、標準化学療法を受けた患者(n = 28)よりOS率が高かった;しかしながら、この研究対象の症例数で結論を下すには力不足である。 [27]

すべてではないが、多くの小児臨床試験グループが高リスク患者に対して第一寛解期での同種HSCTを用いている。 [20] 例えば、COGのフロントラインAML臨床試験(COG-AAML1031)では、細胞遺伝学的および分子的特徴で予後不良および導入療法終了時のMRD高値を基に治療失敗リスクが高いと予測される患者のみを対象に、第一寛解期で同種HSCTを用いている。一方、AML-BFM試験では、AML-BFM 98研究において第一CR期に同種HSCTを受けた高リスク患者にDFSまたはOSの改善がみられなかった結果、ならびに相当な割合の患者の治療が成功する第二CR期のHSCTの能力を基に、同種HSCTを第二CR期の患者および難治性AMLの患者に限定している。 [18] [28] さらに、AML-BFM 98研究において第一寛解期に同種HSCTを受けた小児では、晩期続発症(例えば、心筋症、骨格異常、および肝機能障害または肝硬変)が増加した。 [18]

腫瘍の分子的特徴(例えば、FLT-3遺伝子内縦列重複、WT1突然変異、およびNPM1突然変異)が転帰および治療への反応(例えば、導入療法後のMRD評価)にも関係していることが続けて認められ、高、中、低リスクAMLの定義が進化していることから、現在および将来の臨床試験では、同種HSCTによる治療を受けた患者亜集団の詳細な解析が引き続き必要となる。

ハプロタイプ一致ドナーを含む代替のドナーソースが研究中ではあるが、第一CR期に移植を選択する場合の移植前処置レジメンの至適タイプおよびドナー細胞のソースは未だ確定していない。 [17] [29] [30] 注目すべきこととして、ブスルファンをベースとした骨髄破壊的レジメンよりも全身放射線照射(TBI)が優れていることを示唆するデータはない。 [18] [19] 第一CR期のAMLに対する移植前処置レジメンとして、ブスルファン + フルダラビンブスルファン + シクロホスファミドとを比較した1件のランダム化試験により、前者のレジメンの方が毒性作用が少なく、DFSおよびOSは同等であったことが実証された。 [31] また、AML、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性骨髄性白血病(CML)の小児および成人を対象としたCIBMTRによる大規模プロスペクティブ・コホート研究では、「早期」疾患(慢性期のCML、第一CR期のAML、およびMDS-不応性貧血)の患者がブスルファンをベースにしたレジメンで治療された場合にTBIよりも優れた生存を示した。 [32]

維持化学療法は、急性前骨髄球性白血病の治療において有効であることが示されている。 [33] 強力な寛解後療法後の維持療法による寛解持続期間の有意な延長を示すデータはない。維持化学療法による有益性は2件のランダム化研究でも示されず [3] [34] 、インターロイキン-2による維持療法は効果がないことも明らかになった。 [6]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。


  • AML08

    (新規診断AMLにおけるクロファラビン + シタラビン vs 従来型導入療法およびNK細胞移植の研究)

    St. Jude Children's Research Hospitalでは、新たにAMLと診断された小児を対象にランダム化試験を実施しており、この試験では、化学療法後のNK細胞移植の有効性が、5サイクルの化学療法後に評価されている。

  • COG-AAML1031

    (突然変異の有無にかかわらず新たにAMLと診断された患者におけるボルテゾミブおよびトシル酸ソラフェニブ)

    これは、寛解導入療法および寛解後療法で化学療法にプロテアソーム阻害剤のボルテゾミブを追加することで、転帰が改善するかどうかという疑問を解明するようにデザインされた第III相COG研究である;さらに、この研究では、高アレル比のFLT3-ITD陽性AMLの患者に対してHSCTに加えて化学療法にソラフェニブを追加することで、歴史的対照と比べて転帰が改善するかどうかについても検証される。 [35]

最新の臨床試験

寛解期の小児急性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. Cancer and Leukemia Group B. N Engl J Med 331 (14): 896-903, 1994.[PUBMED Abstract]

  2. Cassileth PA, Lynch E, Hines JD, et al.: Varying intensity of postremission therapy in acute myeloid leukemia. Blood 79 (8): 1924-30, 1992.[PUBMED Abstract]

  3. Wells RJ, Woods WG, Buckley JD, et al.: Treatment of newly diagnosed children and adolescents with acute myeloid leukemia: a Childrens Cancer Group study. J Clin Oncol 12 (11): 2367-77, 1994.[PUBMED Abstract]

  4. Wells RJ, Woods WG, Lampkin BC, et al.: Impact of high-dose cytarabine and asparaginase intensification on childhood acute myeloid leukemia: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (3): 538-45, 1993.[PUBMED Abstract]

  5. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, et al.: Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 19 (10): 2705-13, 2001.[PUBMED Abstract]

  6. Lange BJ, Smith FO, Feusner J, et al.: Outcomes in CCG-2961, a children's oncology group phase 3 trial for untreated pediatric acute myeloid leukemia: a report from the children's oncology group. Blood 111 (3): 1044-53, 2008.[PUBMED Abstract]

  7. Gibson BE, Webb DK, Howman AJ, et al.: Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: medical research council AML12 trial. Br J Haematol 155 (3): 366-76, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Burnett AK, Hills RK, Milligan DW, et al.: Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML12 trial. J Clin Oncol 28 (4): 586-95, 2010.[PUBMED Abstract]

  9. Oliansky DM, Rizzo JD, Aplan PD, et al.: The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute myeloid leukemia in children: an evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1): 1-25, 2007.[PUBMED Abstract]

  10. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.[PUBMED Abstract]

  11. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, et al.: Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Br J Haematol 101 (1): 130-40, 1998.[PUBMED Abstract]

  12. Horan JT, Alonzo TA, Lyman GH, et al.: Impact of disease risk on efficacy of matched related bone marrow transplantation for pediatric acute myeloid leukemia: the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 26 (35): 5797-801, 2008.[PUBMED Abstract]

  13. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, et al.: Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. Pediatric Oncology Group. N Engl J Med 334 (22): 1428-34, 1996.[PUBMED Abstract]

  14. Feig SA, Lampkin B, Nesbit ME, et al.: Outcome of BMT during first complete remission of AML: a comparison of two sequential studies by the Children's Cancer Group. Bone Marrow Transplant 12 (1): 65-71, 1993.[PUBMED Abstract]

  15. Amadori S, Testi AM, Aricò M, et al.: Prospective comparative study of bone marrow transplantation and postremission chemotherapy for childhood acute myelogenous leukemia. The Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica Cooperative Group. J Clin Oncol 11 (6): 1046-54, 1993.[PUBMED Abstract]

  16. Bleakley M, Lau L, Shaw PJ, et al.: Bone marrow transplantation for paediatric AML in first remission: a systematic review and meta-analysis. Bone Marrow Transplant 29 (10): 843-52, 2002.[PUBMED Abstract]

  17. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al.: Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission: systematic review and meta-analysis of prospective clinical trials. JAMA 301 (22): 2349-61, 2009.[PUBMED Abstract]

  18. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97 (1): 21-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  19. Creutzig U, Reinhardt D: Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 118 (2): 365-77, 2002.[PUBMED Abstract]

  20. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, et al.: A review on allogeneic stem cell transplantation for newly diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood 116 (13): 2205-14, 2010.[PUBMED Abstract]

  21. Creutzig U, Zimmermann M, Bourquin JP, et al.: Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: results from Study AML-BFM 2004. Blood 122 (1): 37-43, 2013.[PUBMED Abstract]

  22. Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al.: Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: the AML99 trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 27 (24): 4007-13, 2009.[PUBMED Abstract]

  23. Abrahamsson J, Forestier E, Heldrup J, et al.: Response-guided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 29 (3): 310-5, 2011.[PUBMED Abstract]

  24. Kelly MJ, Horan JT, Alonzo TA, et al.: Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poor-risk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer 61 (2): 269-75, 2014.[PUBMED Abstract]

  25. Wareham NE, Heilmann C, Abrahamsson J, et al.: Outcome of poor response paediatric AML using early SCT. Eur J Haematol 90 (3): 187-94, 2013.[PUBMED Abstract]

  26. Burke MJ, Wagner JE, Cao Q, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in first remission abrogates poor outcomes associated with high-risk pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 19 (7): 1021-5, 2013.[PUBMED Abstract]

  27. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, et al.: Clinical implications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood 108 (12): 3654-61, 2006.[PUBMED Abstract]

  28. Beier R, Albert MH, Bader P, et al.: Allo-SCT using BU, CY and melphalan for children with AML in second CR. Bone Marrow Transplant 48 (5): 651-6, 2013.[PUBMED Abstract]

  29. Liu DH, Xu LP, Liu KY, et al.: Long-term outcomes of unmanipulated haploidentical HSCT for paediatric patients with acute leukaemia. Bone Marrow Transplant 48 (12): 1519-24, 2013.[PUBMED Abstract]

  30. Locatelli F, Masetti R, Rondelli R, et al.: Outcome of children with high-risk acute myeloid leukemia given autologous or allogeneic hematopoietic cell transplantation in the aieop AML-2002/01 study. Bone Marrow Transplant 50 (2): 181-8, 2015.[PUBMED Abstract]

  31. Liu H, Zhai X, Song Z, et al.: Busulfan plus fludarabine as a myeloablative conditioning regimen compared with busulfan plus cyclophosphamide for acute myeloid leukemia in first complete remission undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective and multicenter study. J Hematol Oncol 6: 15, 2013.[PUBMED Abstract]

  32. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  33. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.[PUBMED Abstract]

  34. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, et al.: Treatment of childhood acute myeloblastic leukemia: dose intensification improves outcome and maintenance therapy is of no benefit--multicenter studies of the French LAME (Leucémie Aiguë Myéloblastique Enfant) Cooperative Group. Leukemia 19 (12): 2082-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  35. Tarlock K, Chang B, Cooper T, et al.: Sorafenib treatment following hematopoietic stem cell transplant in pediatric FLT3/ITD acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 62 (6): 1048-54, 2015.[PUBMED Abstract]

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急性前骨髄球性白血病

急性前骨髄球性白血病(APL)は異なった急性骨髄性白血病(AML)の亜型であり、他のAML亜型と治療法が異なる。至適治療には、オールトランス(all-trans)レチノイン酸(ATRA)を用いた治療および支持療法を迅速に開始することが必要である。 [1] [2] APLに特徴的にみられる染色体異常は、t(15;17)である。この転座にはレチノイン酸受容体遺伝子を含む切断点が含まれているため、前骨髄球性白血病(PML)-レチノイン酸受容体α(RARA)の融合蛋白が産生される。 [3] APLの診断が疑われる患者は、PML-RARA融合の検出(例、蛍光in situハイブリダイゼーション[FISH]、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応[RT-PCR]、または従来の細胞遺伝学検査)によって診断を確定することができる。抗PMLモノクローナル抗体を用いる免疫蛍光法では、融合蛋白の存在下で生じるPMLの特徴的な分布パターンを基に、PML-RARA融合蛋白の存在を短時間で判定可能である。 [4] [5] [6]

臨床的なAPLの特徴は、重度の凝固障害が診断時によくみられることである。 [7] この亜型では寛解導入療法(特に単独で使用した細胞毒性薬による)中の出血合併症による死亡が、French-American-British(FAB)分類の他の亜型より多くみられる。 [8] [9] 凝固障害の証拠がみられなくなるまで、診断用の腰椎穿刺は実施すべきではない。形態学的症状および臨床像に基づいてAPLが疑われ次第、ATRA療法の開始が強く推奨されるが [1] [10] 、それはATRAがAPL患者における出血リスクを改善することが示されているためである。 [11] 1件のレトロスペクティブ分析により、ATRA寛解導入療法が遅れたAPL患者において出血による早期死亡の増加が確認された。 [12]

小児のAPLは一般に成人のAPLと類似しているものの、小児では白血球増加症(10×109/Lを超える白血球[WBC]数として定義される)の発生率が高く、微小顆粒の形態学的亜型の発生率も高い。 [13] [14] [15] [16] 成人と同様に、診断時の白血球数が10×109/L未満の小児は、白血球数が多い小児より転帰が有意に良好である。 [14] [15] [17] WBC数の予後的意義は、高リスクおよび低リスク患者集団の定義および導入後療法の割り付けに使用され、高リスク患者はWBC数が10×109/L以上により定義されることが最も一般的である。 [18] [19] FLT3突然変異(遺伝子内の縦列重複またはキナーゼドメインの突然変異のいずれか)は、APL症例の40~50%に認められ、FLT3突然変異の存在は、高いWBC数および微小顆粒変異体(M3v)の亜型と相関する。 [20] [21] [22] [23] [24] FLT3突然変異は、導入療法での死亡のリスク増加、および一部の報告で治療失敗のリスク増加との関連が示されている。 [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] 欧州における2件の試験を合わせた解析データによると、4歳未満のAPL患児では、青年および成人よりもWBC数が多く、M3v亜型の頻度が高い上に、再燃および寛解期間中の致死的心毒性の累積発生率が高かった;しかしながら、全生存(OS)は同程度であった。 [27] [証拠レベル:3iiA]

現行のAPLに対する治療プログラムの根拠は、APL患者から得られた白血病細胞のATRAによる分化誘導作用に対する感受性である。APLに対するATRAの劇的な効果は、ATRAの生理学的濃度でPML-RARA融合蛋白により引き起こされる信号伝達抑制が、ATRAの薬理学的用量で克服できることからもたらされる。信号伝達の回復によりAPL細胞の分化が促進された後、成熟後のアポトーシスに至る。 [28] ほとんどのAPL患者はATRAによる治療で完全寛解(CR)に達するものの、ATRA単独では一般に治癒しない。 [29] [30] 一連のランダム化臨床試験では、寛解導入療法段階でATRAを化学療法と併用する有益性のほか、維持療法としてATRAを用いる有用性についても明らかにされた。 [31] [32] [33] ATRAは寛解導入後の地固め療法の一部としても多く用いられ、それはシタラビンを併用または非併用のアントラサイクリンと併用投与するATRAを数コース追加した治療レジメンである。 [15] [18] [19] [34] 地固め化学療法と併用してATRAを投与する有益性の証拠は、化学療法と併用してATRAを投与した患者では化学療法単独と比べて転帰に有意な改善が示された成人APL臨床試験の結果を対象にした歴史的な比較からもたらされる。 [18] [19] (詳しい情報については、成人急性骨髄性白血病の治療のPDQ要約における急性前骨髄球性白血病のセクションを参照のこと。)APL患児に対してATRAおよび適切な支持療法を速やかに開始する治療プログラムを用いることにより、現在では80%を超える生存率が達成可能である。 [1] [13] [14] [15] [18] [19] [34] 完全寛解が5年間以上続いている患者では、再燃はきわめてまれである。 [35] [証拠レベル:1iiDi]

APL患児を治療する標準アプローチは、成人臨床試験の結果から構築され、シタラビンを併用または非併用のアントラサイクリンと併用投与するATRAを用いた導入療法から始められる。あるレジメンでは、ATRAを標準用量のシタラビンおよびダウノルビシンと併用し [13] [36] 、あるレジメンでは、寛解導入療法にシタラビンを併用せずにイダルビシンおよびATRAを採用している。 [14] [15] これらのアプローチのいずれかで治療を受けたAPL小児のほぼすべてが、凝固障害関連死亡なしにCRを達成する。 [14] [15] [34] [36] 治療開始から1ヵ月後における導入療法に対する反応の評価に形態学的および分子的基準を用いると、最終的にはCRに至る患者に分化が遅れた白血病細胞の残存がみられることがあるため、結果の誤解が生まれる可能性がある。 [1] [2] このような初期の観察に基づいて計画される治療の変更は、ATRA + アントラサイクリンを含むレジメンに対するAPLの抵抗性がきわめてまれなことから適切ではない。 [19] [37]

典型的な地固め療法では、シタラビンを併用または非併用のアントラサイクリンと併用投与するATRAが含まれている。地固め療法レジメンにおけるシタラビンの役割には議論の余地がある。低リスクAPL成人を対象にダウノルビシン + ATRAのレジメンに対するシタラビンの貢献度について検討したランダム化研究では、シタラビンの追加で有益性が認められたが [38] 、低リスク患者では、高用量アントラサイクリンを用いたレジメンにより良好以上の結果が得られると考えられている。 [39] 高リスク患者(WBCが10×109/L以上)では、先行の PETHEMA LPA99試験に対するLPA2005試験の歴史的比較により、アントラサイクリン-ATRA併用療法へシタラビンを追加することで、再燃率が低下する可能性があることが示唆された。 [37] AIDA-2000試験の結果により、高リスクの成人患者における再燃の累積発生率は、ATRA、アントラサイクリン、およびシタラビンを含む地固め療法レジメンにより約10%低下する可能性があることが確認された。 [19]

維持療法には、ATRA + 6-メルカプトプリンおよびメトトレキサートが含まれる;APL成人を対象にしたランダム化試験において、この併用はATRA単独を超える優位性を示した。 [31] [40] 成人を対象としたランダム化研究では、地固め療法終了時点で分子的完全寛解に達したAPL患者では、維持療法によりイベントフリー生存(EFS)が改善しないことが報告されている。 [41] しかしながら、APLにおける維持療法の採用は、多くの因子(例えば、リスク群、導入療法で使用されたアントラサイクリンの種類、導入療法および地固め療法の強度)により左右される可能性があるものの、APLの小児に対しては、現時点で維持療法が依然として標準である。化学療法とATRAの併用により良好な転帰(70~80%のEFS率)が観察されていることから、第一CRでの造血幹細胞移植は推奨されない。

APL患者で、特にWBC数が10×109/L未満の患者では、中枢神経系(CNS)再燃はまれである。 [42] [43] 1,400人を超えるAPL成人が登録された2件の臨床試験では、CNS予防が実施されておらず、CNS再燃の累積発生率は、WBC数が10×109/L未満の患者では1%未満であったが、WBC数が10×109/L以上の患者では約5%であった。 [42] [43] 診断時のWBC高値に加えて、導入療法中のCNS出血もCNS再燃の危険因子である。 [43] 小児APLで公表された症例のレビューでもCNS再燃率が低いことが認められている。WBC数が10×109/L未満のAPL患児ではCNS再燃の発生率が低いことから、この患者グループにはCNSサーベイランスおよび予防的なCNS療法が不要である可能性があるものの [44] 、この議論に関するコンセンサスは得られていない。 [45]

三酸化ヒ素がAPL患者に活性を示す薬剤であることも確認されており、導入療法および地固め療法として、またAPL再燃患者の治療において使用した三酸化ヒ素に関して、現時点で以下のようなデータが得られている:


  • 再燃したAPL成人では、この薬物による治療後に約85%の患者が形態学的寛解に達する。 [46] [47] [48] 三酸化ヒ素は再燃したAPL小児において忍容性が良好である。小児における毒性プロファイルおよび奏効率は、成人において観察されているものと同程度である。 [49]

  • 新たにAPLと診断された成人では、標準のAPL向け治療レジメンに三酸化ヒ素による2コースの地固め療法を追加することで、EFS(3年で80% vs 63%;P < 0.0001)および無病生存(3年で90% vs 70%;P < 0.0001)に有意な改善が得られたが、三酸化ヒ素の投与を受けなかった患者の転帰は、GIMEMAまたはPETHEMA試験で得られた結果よりも劣っていた。 [50]

  • 新たにAPLと診断された患者では、三酸化ヒ素をATRAと同時併用することで、高いCR率が得られる。 [51] [52] [53] 新たにAPLと診断された小児における初期の経験でも、三酸化ヒ素に対して単剤でもATRAとの併用でも高いCR率が示されている。 [54] [証拠レベル:3iiA]APL成人患者を対象とした7件の公表された研究のメタアナリシスの結果から、三酸化ヒ素とATRAの併用療法は、CR導入において三酸化ヒ素単剤より有効である可能性が示唆される。 [55] 三酸化ヒ素による寛解導入療法(単独またはATRAとの併用)のEFSおよびOSに対する影響については、小児において十分な解析がなされていないものの、初期の結果は有望に思われる。 [54] [56] [57]

  • 三酸化ヒ素は、APML4臨床試験においてイダルビシンとATRAによる導入療法の一部として評価され、小児および成人(評価可能患者 N = 124)が登録された。 [25] 患者に対して三酸化ヒ素とATRAによる地固め療法(アントラサイクリンは含まない)を2コース行い、ATRA、6-メルカプトプリン、およびメトトレキサートによる維持療法を行った。2年時点での無再燃率は97.5%、無失敗生存(FFS)率は88.1%、OS率は93.2%であった。これらの結果は、三酸化ヒ素を用いていない先行の臨床試験(APML3)と比べた場合、FFSおよび無再燃において良好であった。

  • ドイツとイタリアの第III相臨床試験では、低リスクから中リスク(WBCが10 × 109/L以下)に分類されたAPL成人を対象にATRA + 化学療法とATRA + 三酸化ヒ素が比較された。 [58] 導入療法および地固め療法でATRA + 三酸化ヒ素を投与する群、または標準のATRA-イダルビシンによる導入療法の後にATRA + 化学療法による3サイクルの地固め療法に加え、低量化学療法とATRAによる維持療法を実施する群のいずれかに患者がランダムに割り付けられた。

    ATRA + 三酸化ヒ素による治療を受けた患者(n = 77)では、全例が導入療法終了時点でCRに達したのに対して、ATRA + 化学療法を受けた患者(n = 79)では、95%がCRに達した。EFS率は、ATRA-三酸化ヒ素群が97%であったのに対して、ATRA-化学療法群では86%であった(P = 0.02)。2年OS率の推定値は、ATRA-三酸化ヒ素群が99%(95%信頼区間[CI]、96-100)、ATRA-化学療法群が91%(95%CI、85-97)であった(P = 0.02)。これらの結果は、低リスクから中リスクのAPLでは、従来の化学療法なしでも高い割合の患者が治癒可能なことを示唆している。


三酸化ヒ素はQT間隔延長を引き起こして、致死的な不整脈(例えば、トルサード ド ポアント)につながる可能性があるため [59] 、三酸化ヒ素を投与する患者では電解質に関する綿密なモニターを行い、カリウム値およびマグネシウム値を正常範囲内に保つことが不可欠である。 [60]

現在行われている寛解導入および地固め療法によって、大多数のAPL患者において、PML-RARAを調べる逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)により測定される分子的寛解が得られ、地固め療法の終了時点で病変の分子的証拠が認められるのは1%以下である。 [19] [37] 治療完了後、2回のRT-PCRアッセイ陰性は長期寛解と関連しているが [61] 、RT-PCR陰性から陽性への転換はその後の血液学的再燃を強く予測する。 [62] PML-RARAのRT-PCR測定に基づき残存病変または再燃性病変が認められる患者は、再燃治療による介入が有益であろう(詳しい情報に関しては、本要約の再発小児急性骨髄性白血病およびその他の骨髄性悪性疾患のセクションにおける再発急性前骨髄球性白血病のサブセクションを参照のこと)。

APLにおけるPML-RARA以外の分子的変異体

APLのまれな分子的変異体は、特異的な遺伝子パートナー(例えば、PLZFNPMSTAT5B、およびNuMA)がRARAに結合した融合蛋白を生成する。 [63] これらのまれな変異体の認識は、ATRAおよび三酸化ヒ素に対する変異体の感受性が異なるために重要である。 [64] t(11;17)(q23;q21)を特徴とするPLZF-RARA変異体は、APLの約0.8%を占め、細胞表面上にCD56を発現しているほか、t(15;17)を伴うAPLと比較して顆粒が非常に細かい。 [65] [66] [67] PLZF-RARAを伴うAPLは予後不良と関連しており、通常はATRAまたは三酸化ヒ素に反応しない。 [64] [65] [66] [67] NPM-RARA(t(5;17)(q35,q21))またはNuMA-RARA(t(11;17)(q13,q21))の転座を伴うまれなAPL変異体は、依然としてATRAに反応を示す可能性がある。 [64] [68] [69] [70] [71]

最新の臨床試験

小児急性前骨髄球性白血病(M3)患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.[PUBMED Abstract]

  2. Sanz MA, Lo-Coco F: Modern approaches to treating acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol 29 (5): 495-503, 2011.[PUBMED Abstract]

  3. Melnick A, Licht JD: Deconstructing a disease: RARalpha, its fusion partners, and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood 93 (10): 3167-215, 1999.[PUBMED Abstract]

  4. Falini B, Flenghi L, Fagioli M, et al.: Immunocytochemical diagnosis of acute promyelocytic leukemia (M3) with the monoclonal antibody PG-M3 (anti-PML). Blood 90 (10): 4046-53, 1997.[PUBMED Abstract]

  5. Gomis F, Sanz J, Sempere A, et al.: Immunofluorescent analysis with the anti-PML monoclonal antibody PG-M3 for rapid and accurate genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 83 (11): 687-90, 2004.[PUBMED Abstract]

  6. Dimov ND, Medeiros LJ, Kantarjian HM, et al.: Rapid and reliable confirmation of acute promyelocytic leukemia by immunofluorescence staining with an antipromyelocytic leukemia antibody: the M. D. Anderson Cancer Center experience of 349 patients. Cancer 116 (2): 369-76, 2010.[PUBMED Abstract]

  7. Tallman MS, Hakimian D, Kwaan HC, et al.: New insights into the pathogenesis of coagulation dysfunction in acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 11 (1-2): 27-36, 1993.[PUBMED Abstract]

  8. Lehmann S, Ravn A, Carlsson L, et al.: Continuing high early death rate in acute promyelocytic leukemia: a population-based report from the Swedish Adult Acute Leukemia Registry. Leukemia 25 (7): 1128-34, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Park JH, Qiao B, Panageas KS, et al.: Early death rate in acute promyelocytic leukemia remains high despite all-trans retinoic acid. Blood 118 (5): 1248-54, 2011.[PUBMED Abstract]

  10. Breen KA, Grimwade D, Hunt BJ: The pathogenesis and management of the coagulopathy of acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 156 (1): 24-36, 2012.[PUBMED Abstract]

  11. Visani G, Gugliotta L, Tosi P, et al.: All-trans retinoic acid significantly reduces the incidence of early hemorrhagic death during induction therapy of acute promyelocytic leukemia. Eur J Haematol 64 (3): 139-44, 2000.[PUBMED Abstract]

  12. Altman JK, Rademaker A, Cull E, et al.: Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing to early hemorrhagic death. Leuk Res 37 (9): 1004-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  13. de Botton S, Coiteux V, Chevret S, et al.: Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 22 (8): 1404-12, 2004.[PUBMED Abstract]

  14. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, et al.: GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood 106 (2): 447-53, 2005.[PUBMED Abstract]

  15. Ortega JJ, Madero L, Martín G, et al.: Treatment with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy for children with acute promyelocytic leukemia: a multicenter study by the PETHEMA Group. J Clin Oncol 23 (30): 7632-40, 2005.[PUBMED Abstract]

  16. Guglielmi C, Martelli MP, Diverio D, et al.: Immunophenotype of adult and childhood acute promyelocytic leukaemia: correlation with morphology, type of PML gene breakpoint and clinical outcome. A cooperative Italian study on 196 cases. Br J Haematol 102 (4): 1035-41, 1998.[PUBMED Abstract]

  17. Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al.: Definition of relapse risk and role of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia: a joint study of the PETHEMA and GIMEMA cooperative groups. Blood 96 (4): 1247-53, 2000.[PUBMED Abstract]

  18. Sanz MA, Martín G, González M, et al.: Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy: a multicenter study by the PETHEMA group. Blood 103 (4): 1237-43, 2004.[PUBMED Abstract]

  19. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al.: Front-line treatment of acute promyelocytic leukemia with AIDA induction followed by risk-adapted consolidation for adults younger than 61 years: results of the AIDA-2000 trial of the GIMEMA Group. Blood 116 (17): 3171-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  20. Callens C, Chevret S, Cayuela JM, et al.: Prognostic implication of FLT3 and Ras gene mutations in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): a retrospective study from the European APL Group. Leukemia 19 (7): 1153-60, 2005.[PUBMED Abstract]

  21. Gale RE, Hills R, Pizzey AR, et al.: Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute promyelocytic leukemia. Blood 106 (12): 3768-76, 2005.[PUBMED Abstract]

  22. Arrigoni P, Beretta C, Silvestri D, et al.: FLT3 internal tandem duplication in childhood acute myeloid leukaemia: association with hyperleucocytosis in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 120 (1): 89-92, 2003.[PUBMED Abstract]

  23. Noguera NI, Breccia M, Divona M, et al.: Alterations of the FLT3 gene in acute promyelocytic leukemia: association with diagnostic characteristics and analysis of clinical outcome in patients treated with the Italian AIDA protocol. Leukemia 16 (11): 2185-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  24. Tallman MS, Kim HT, Montesinos P, et al.: Does microgranular variant morphology of acute promyelocytic leukemia independently predict a less favorable outcome compared with classical M3 APL? A joint study of the North American Intergroup and the PETHEMA Group. Blood 116 (25): 5650-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  25. Iland HJ, Bradstock K, Supple SG, et al.: All-trans-retinoic acid, idarubicin, and IV arsenic trioxide as initial therapy in acute promyelocytic leukemia (APML4). Blood 120 (8): 1570-80; quiz 1752, 2012.[PUBMED Abstract]

  26. Kutny MA, Moser BK, Laumann K, et al.: FLT3 mutation status is a predictor of early death in pediatric acute promyelocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (4): 662-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  27. Bally C, Fadlallah J, Leverger G, et al.: Outcome of acute promyelocytic leukemia (APL) in children and adolescents: an analysis in two consecutive trials of the European APL Group. J Clin Oncol 30 (14): 1641-6, 2012.[PUBMED Abstract]

  28. Altucci L, Rossin A, Raffelsberger W, et al.: Retinoic acid-induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumor-selective death ligand TRAIL. Nat Med 7 (6): 680-6, 2001.[PUBMED Abstract]

  29. Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al.: Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 72 (2): 567-72, 1988.[PUBMED Abstract]

  30. Castaigne S, Chomienne C, Daniel MT, et al.: All-trans retinoic acid as a differentiation therapy for acute promyelocytic leukemia. I. Clinical results. Blood 76 (9): 1704-9, 1990.[PUBMED Abstract]

  31. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, et al.: A randomized comparison of all transretinoic acid (ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 94 (4): 1192-200, 1999.[PUBMED Abstract]

  32. Fenaux P, Chevret S, Guerci A, et al.: Long-term follow-up confirms the benefit of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. European APL group. Leukemia 14 (8): 1371-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  33. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al.: All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 337 (15): 1021-8, 1997.[PUBMED Abstract]

  34. Imaizumi M, Tawa A, Hanada R, et al.: Prospective study of a therapeutic regimen with all-trans retinoic acid and anthracyclines in combination of cytarabine in children with acute promyelocytic leukaemia: the Japanese childhood acute myeloid leukaemia cooperative study. Br J Haematol 152 (1): 89-98, 2011.[PUBMED Abstract]

  35. Douer D, Zickl LN, Schiffer CA, et al.: All-trans retinoic acid and late relapses in acute promyelocytic leukemia: very long-term follow-up of the North American Intergroup Study I0129. Leuk Res 37 (7): 795-801, 2013.[PUBMED Abstract]

  36. Gregory J, Kim H, Alonzo T, et al.: Treatment of children with acute promyelocytic leukemia: results of the first North American Intergroup trial INT0129. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1005-10, 2009.[PUBMED Abstract]

  37. Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, et al.: Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood 115 (25): 5137-46, 2010.[PUBMED Abstract]

  38. Adès L, Chevret S, Raffoux E, et al.: Is cytarabine useful in the treatment of acute promyelocytic leukemia? Results of a randomized trial from the European Acute Promyelocytic Leukemia Group. J Clin Oncol 24 (36): 5703-10, 2006.[PUBMED Abstract]

  39. Adès L, Sanz MA, Chevret S, et al.: Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): a comparison of French-Belgian-Swiss and PETHEMA results. Blood 111 (3): 1078-84, 2008.[PUBMED Abstract]

  40. Sanz M, Martínez JA, Barragán E, et al.: All-trans retinoic acid and low-dose chemotherapy for acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 109 (4): 896-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  41. Avvisati G, Lo-Coco F, Paoloni FP, et al.: AIDA 0493 protocol for newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: very long-term results and role of maintenance. Blood 117 (18): 4716-25, 2011.[PUBMED Abstract]

  42. de Botton S, Sanz MA, Chevret S, et al.: Extramedullary relapse in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and chemotherapy. Leukemia 20 (1): 35-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  43. Montesinos P, Díaz-Mediavilla J, Debén G, et al.: Central nervous system involvement at first relapse in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline monochemotherapy without intrathecal prophylaxis. Haematologica 94 (9): 1242-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  44. Chow J, Feusner J: Isolated central nervous system recurrence of acute promyelocytic leukemia in children. Pediatr Blood Cancer 52 (1): 11-3, 2009.[PUBMED Abstract]

  45. Kaspers G, Gibson B, Grimwade D, et al.: Central nervous system involvement in relapsed acute promyelocytic leukemia. Pediatr Blood Cancer 53 (2): 235-6; author reply 237, 2009.[PUBMED Abstract]

  46. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al.: Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. N Engl J Med 339 (19): 1341-8, 1998.[PUBMED Abstract]

  47. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.[PUBMED Abstract]

  48. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.[PUBMED Abstract]

  49. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.[PUBMED Abstract]

  50. Powell BL, Moser B, Stock W, et al.: Effect of consolidation with arsenic trioxide (As2O3) on event-free survival (EFS) and overall survival (OS) among patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL): North American Intergroup Protocol C9710. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): A-2, 2007.[PUBMED Abstract]

  51. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.[PUBMED Abstract]

  52. Ravandi F, Estey E, Jones D, et al.: Effective treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab ozogamicin. J Clin Oncol 27 (4): 504-10, 2009.[PUBMED Abstract]

  53. Hu J, Liu YF, Wu CF, et al.: Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (9): 3342-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  54. Cheng Y, Zhang L, Wu J, et al.: Long-term prognosis of childhood acute promyelocytic leukaemia with arsenic trioxide administration in induction and consolidation chemotherapy phases: a single-centre experience. Eur J Haematol 91 (6): 483-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  55. Wang H, Chen XY, Wang BS, et al.: The efficacy and safety of arsenic trioxide with or without all-trans retinoic acid for the treatment of acute promyelocytic leukemia: a meta-analysis. Leuk Res 35 (9): 1170-7, 2011.[PUBMED Abstract]

  56. Zhang L, Zhao H, Zhu X, et al.: Retrospective analysis of 65 Chinese children with acute promyelocytic leukemia: a single center experience. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 210-5, 2008.[PUBMED Abstract]

  57. Zhou J, Zhang Y, Li J, et al.: Single-agent arsenic trioxide in the treatment of children with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 115 (9): 1697-702, 2010.[PUBMED Abstract]

  58. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al.: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369 (2): 111-21, 2013.[PUBMED Abstract]

  59. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.[PUBMED Abstract]

  60. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.[PUBMED Abstract]

  61. Jurcic JG, Nimer SD, Scheinberg DA, et al.: Prognostic significance of minimal residual disease detection and PML/RAR-alpha isoform type: long-term follow-up in acute promyelocytic leukemia. Blood 98 (9): 2651-6, 2001.[PUBMED Abstract]

  62. Diverio D, Rossi V, Avvisati G, et al.: Early detection of relapse by prospective reverse transcriptase-polymerase chain reaction analysis of the PML/RARalpha fusion gene in patients with acute promyelocytic leukemia enrolled in the GIMEMA-AIEOP multicenter "AIDA" trial. GIMEMA-AIEOP Multicenter "AIDA" Trial. Blood 92 (3): 784-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  63. Zelent A, Guidez F, Melnick A, et al.: Translocations of the RARalpha gene in acute promyelocytic leukemia. Oncogene 20 (49): 7186-203, 2001.[PUBMED Abstract]

  64. Rego EM, Ruggero D, Tribioli C, et al.: Leukemia with distinct phenotypes in transgenic mice expressing PML/RAR alpha, PLZF/RAR alpha or NPM/RAR alpha. Oncogene 25 (13): 1974-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  65. Licht JD, Chomienne C, Goy A, et al.: Clinical and molecular characterization of a rare syndrome of acute promyelocytic leukemia associated with translocation (11;17). Blood 85 (4): 1083-94, 1995.[PUBMED Abstract]

  66. Guidez F, Ivins S, Zhu J, et al.: Reduced retinoic acid-sensitivities of nuclear receptor corepressor binding to PML- and PLZF-RARalpha underlie molecular pathogenesis and treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 91 (8): 2634-42, 1998.[PUBMED Abstract]

  67. Grimwade D, Biondi A, Mozziconacci MJ, et al.: Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t(15;17): results of the European Working Party. Groupe Français de Cytogénétique Hématologique, Groupe de Français d'Hematologie Cellulaire, UK Cancer Cytogenetics Group and BIOMED 1 European Community-Concerted Action "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignancies". Blood 96 (4): 1297-308, 2000.[PUBMED Abstract]

  68. Sukhai MA, Wu X, Xuan Y, et al.: Myeloid leukemia with promyelocytic features in transgenic mice expressing hCG-NuMA-RARalpha. Oncogene 23 (3): 665-78, 2004.[PUBMED Abstract]

  69. Redner RL, Corey SJ, Rush EA: Differentiation of t(5;17) variant acute promyelocytic leukemic blasts by all-trans retinoic acid. Leukemia 11 (7): 1014-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  70. Wells RA, Catzavelos C, Kamel-Reid S: Fusion of retinoic acid receptor alpha to NuMA, the nuclear mitotic apparatus protein, by a variant translocation in acute promyelocytic leukaemia. Nat Genet 17 (1): 109-13, 1997.[PUBMED Abstract]

  71. Wells RA, Hummel JL, De Koven A, et al.: A new variant translocation in acute promyelocytic leukaemia: molecular characterization and clinical correlation. Leukemia 10 (4): 735-40, 1996.[PUBMED Abstract]

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ダウン症候群の小児

ダウン症候群の小児では、ダウン症候群ではない小児と比較して白血病のリスクが10~20倍高い;それにもかかわらず、急性骨髄性白血病(AML)に対する急性リンパ芽球性白血病の比率は、小児急性白血病に典型的なものである。生後3年間に関しては例外で、この期間では、特に巨核芽球性亜型のAMLの比率が高く、GATA1突然変異およびシタラビンに対する高感受性という特有の生物学的特徴を呈する。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 重要な点として、これらのリスクは、小児にダウン症候群表現型の特徴が認められるかどうか、または小児に遺伝的な骨髄モザイクが認められるかどうかにかかわらず、同程度であると考えられている。 [10]

ダウン症候群の新生児では、生後3年間におけるAMLのリスクが高いことに加えて、約10%が一過性の骨髄増殖性障害(TMD)(一過性白血病とも呼ばれる)を発症する。この疾患は先天性AMLに似ているが、典型的には生後3ヵ月以内に自然に改善するものの、TMDは寛解するのに20ヵ月もかかることがある。 [11] TMDは一般に自己消散的な疾患であるが、重大な合併症と関連している可能性があり、罹患した乳児の10~20%が致死性となる。 [11] [12] [13] 進行性の臓器肥大、内臓滲出液(visceral effusion)、早産(妊娠37週未満)、出血性素因、自然寛解の失敗、進行性の肝機能障害の臨床検査での証拠(直接ビリルビン上昇)、および非常に高い白血球(WBC)数を有する乳児は、早期死亡のリスクが特に高い。 [12] [14] これらの高リスクTMD患者の21%が死亡することが報告されている。 [15] 命を脅かす症状の有無とともに、肝腫大の診断臨床検査所見に基づいて、以下の3つのリスク群が特定されている:(1)いずれの所見も認められない患者を含む低リスク群(患者の38%で、全生存[OS]率が92%±8%)、(2)肝腫大のみが認められる中リスク群(患者の40%で、OS率が77%±12%)、(3)両方の特徴が認められる高リスク群(患者の21%で、OS率が51%±19%)。 [15] 重度の水症または臓器不全が明らかな患者に対しては、治療的介入が正当化される。交換輸血、白血球フェレーシス、および低用量シタラビンといったいくつかの治療アプローチが用いられている。 [16]

TMDが自然寛解しても、その後にAMLを発症する10~30%の小児では、AML発症までの平均期間は約16ヵ月で、1~30ヵ月の範囲であることが報告されている。 [11] [15] [17] そのため、ダウン症候群およびTMDを有し、後にAMLを発症する乳児のほとんどは、生後3年以内にAMLを発症する。TMDが先行した後にAMLを発症するダウン症候群患者におけるイベントフリー生存率(EFS)(91%±5%)は、5歳でTMDを認めない同様な小児(70%±4%)と比較して優れていたが [14] 、これが確認されなかった研究もある。 [18] TMDは一般に21トリソミー以外の細胞遺伝学的異常を伴わない特徴があるが、他の細胞遺伝学的異常所見があると、後にAMLを発症するリスクが高い可能性が暗示される。 [12]

AMLを発症するダウン症候群の患児では、転帰が一般に良好である。 [18] [19] AMLを伴うダウン症候群患者の大多数を占める年齢グループである、診断時に4歳以下の小児において、予後は特に良好である(EFSは80%を超える)。 [18] [20] ダウン症候群でAMLの小児451人(生後6ヵ月を超え5歳未満)を対象とした大規模な研究では、この患者集団で一般に良好な転帰が確認された(7年EFS率が78%、7年OS率が79%)。 [21] 多変量解析で、WBC数(20×109/L以上)および年齢(3歳を超える)が低いEFSを示す独立した予測因子であることが明らかになったが、年長集団(3歳を超える)およびWBC数が高い集団での7年EFSは依然として60%を超えていた。白血病細胞に細胞遺伝学的異常(21トリソミー以外)が認められないことは、患者の約30%に観察され、OSおよびEFSが劣ることを示す独立した予測因子であった(7年EFS率が65%であるのに対して、核型が異常な患者では82%)。

ダウン症候群でAMLの低年齢小児(4歳以下)に適切な治療法は、現時点で標準の小児AML向け治療法よりも弱いもので、第一寛解期で造血幹細胞移植が適応となることはない。 [3] [17] [18] [20] [22] [23] [24] [25]

21トリソミーでモザイクを認める小児は、臨床的に明らかなダウン症候群を有する小児と同様な治療を受けることが勧められる。 [10] 4歳を過ぎたダウン症候群の小児は、予後が有意に不良である。 [23] これらの小児に対する至適治療法は確定していないが、通常はダウン症候群ではない小児に対してデザインされたAMLレジメンによる治療が行われる。


参考文献
  1. Ravindranath Y: Down syndrome and leukemia: new insights into the epidemiology, pathogenesis, and treatment. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 1-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  2. Ross JA, Spector LG, Robison LL, et al.: Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 8-12, 2005.[PUBMED Abstract]

  3. Gamis AS: Acute myeloid leukemia and Down syndrome evolution of modern therapy--state of the art review. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 13-20, 2005.[PUBMED Abstract]

  4. Bassal M, La MK, Whitlock JA, et al.: Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 21-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  5. Massey GV: Transient leukemia in newborns with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 29-32, 2005.[PUBMED Abstract]

  6. Taub JW, Ge Y: Down syndrome, drug metabolism and chromosome 21. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 33-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  7. Crispino JD: GATA1 mutations in Down syndrome: implications for biology and diagnosis of children with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 40-4, 2005.[PUBMED Abstract]

  8. Jubinsky PT: Megakaryopoiesis and thrombocytosis. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 45-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  9. Ge Y, Stout ML, Tatman DA, et al.: GATA1, cytidine deaminase, and the high cure rate of Down syndrome children with acute megakaryocytic leukemia. J Natl Cancer Inst 97 (3): 226-31, 2005.[PUBMED Abstract]

  10. Kudo K, Hama A, Kojima S, et al.: Mosaic Down syndrome-associated acute myeloid leukemia does not require high-dose cytarabine treatment for induction and consolidation therapy. Int J Hematol 91 (4): 630-5, 2010.[PUBMED Abstract]

  11. Homans AC, Verissimo AM, Vlacha V: Transient abnormal myelopoiesis of infancy associated with trisomy 21. Am J Pediatr Hematol Oncol 15 (4): 392-9, 1993.[PUBMED Abstract]

  12. Massey GV, Zipursky A, Chang MN, et al.: A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with Down syndrome (DS): Children's Oncology Group (COG) study POG-9481. Blood 107 (12): 4606-13, 2006.[PUBMED Abstract]

  13. Muramatsu H, Kato K, Watanabe N, et al.: Risk factors for early death in neonates with Down syndrome and transient leukaemia. Br J Haematol 142 (4): 610-5, 2008.[PUBMED Abstract]

  14. Klusmann JH, Creutzig U, Zimmermann M, et al.: Treatment and prognostic impact of transient leukemia in neonates with Down syndrome. Blood 111 (6): 2991-8, 2008.[PUBMED Abstract]

  15. Gamis AS, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Natural history of transient myeloproliferative disorder clinically diagnosed in Down syndrome neonates: a report from the Children's Oncology Group Study A2971. Blood 118 (26): 6752-9; quiz 6996, 2011.[PUBMED Abstract]

  16. Al-Kasim F, Doyle JJ, Massey GV, et al.: Incidence and treatment of potentially lethal diseases in transient leukemia of Down syndrome: Pediatric Oncology Group Study. J Pediatr Hematol Oncol 24 (1): 9-13, 2002.[PUBMED Abstract]

  17. Ravindranath Y, Abella E, Krischer JP, et al.: Acute myeloid leukemia (AML) in Down's syndrome is highly responsive to chemotherapy: experience on Pediatric Oncology Group AML Study 8498. Blood 80 (9): 2210-4, 1992.[PUBMED Abstract]

  18. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, et al.: Favorable survival maintained in children who have myeloid leukemia associated with Down syndrome using reduced-dose chemotherapy on Children's Oncology Group trial A2971: a report from the Children's Oncology Group. Cancer 118 (19): 4806-14, 2012.[PUBMED Abstract]

  19. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, et al.: Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children with Down syndrome: Children's Cancer Group Studies 2861 and 2891. Blood 91 (2): 608-15, 1998.[PUBMED Abstract]

  20. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, et al.: AML patients with Down syndrome have a high cure rate with AML-BFM therapy with reduced dose intensity. Leukemia 19 (8): 1355-60, 2005.[PUBMED Abstract]

  21. Blink M, Zimmermann M, von Neuhoff C, et al.: Normal karyotype is a poor prognostic factor in myeloid leukemia of Down syndrome: a retrospective, international study. Haematologica 99 (2): 299-307, 2014.[PUBMED Abstract]

  22. Craze JL, Harrison G, Wheatley K, et al.: Improved outcome of acute myeloid leukaemia in Down's syndrome. Arch Dis Child 81 (1): 32-7, 1999.[PUBMED Abstract]

  23. Gamis AS, Woods WG, Alonzo TA, et al.: Increased age at diagnosis has a significantly negative effect on outcome in children with Down syndrome and acute myeloid leukemia: a report from the Children's Cancer Group Study 2891. J Clin Oncol 21 (18): 3415-22, 2003.[PUBMED Abstract]

  24. Zeller B, Gustafsson G, Forestier E, et al.: Acute leukaemia in children with Down syndrome: a population-based Nordic study. Br J Haematol 128 (6): 797-804, 2005.[PUBMED Abstract]

  25. Taga T, Shimomura Y, Horikoshi Y, et al.: Continuous and high-dose cytarabine combined chemotherapy in children with down syndrome and acute myeloid leukemia: Report from the Japanese children's cancer and leukemia study group (JCCLSG) AML 9805 down study. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 36-40, 2011.[PUBMED Abstract]

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骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群(MDS)および骨髄増殖性症候群(MPS)は、小児におけるすべての骨髄性悪性腫瘍の5~10%を占めている不均一な疾患群で、前者は一般に血球減少症を呈し、後者は末梢血の白血球、赤血球、または血小板の増加を伴う。MDSは造血が非効率的で細胞死が多いという特徴があり、MPSは前期細胞の増殖および生存の増加に関係している。両疾患とも、きわめて初期の多分化能造血幹細胞の疾患であるため、治癒を目的とした治療アプローチには、ほぼすべてで同種造血幹細胞移植が必要である。

通常、患者には、蒼白、感染症、または挫傷を含む血球減少症の徴候が認められる。骨髄では、一般的な特徴的として骨髄系前駆細胞の過形成および異形成の変化が認められる。クローン性増殖が最終的に急性骨髄性白血病(AML)の発症につながることがある。異常な芽球の割合は20%未満である。まれな低形成のMDSは、著しい異形成、クローン性、およびCD34陽性の前駆細胞の割合が高いことによって、ある程度は再生不良性貧血と鑑別できる。 [1] [2]

MDSの病因は解明されていないが、その手がかりが明確になり始めている。例えば、成人におけるMDSを含む悪性骨髄疾患の約20%では、TET2遺伝子に突然変異があることが明らかにされている。 [3] MDSで突然変異していることが明らかになった他の遺伝子には、EZH2DNMT3AASXL1IDH1/2RUNX1ETV6-TELGATA2DKC1LIG4、およびTP53がある。 [4] これらの遺伝子のほとんどが、ゲノムのエピジェネティックな調節でキーとなる要素であり、DNAメチル化および/またはヒストン修飾に影響する。 [3] [5] [6] RNAスプライシングに関与する蛋白の突然変異は、MDSの45~85%で報告されており、疾患経過の初期に発生すると考えられている。 [7] 成人および小児のいずれのMDSでも、DNAメチル化パターンが異常であることが明らかになっており、約半数の症例に、CDKN2BおよびCALC遺伝子のプロモーターの高メチル化という特徴がみられ、そのいずれの遺伝子も細胞周期調節の機能を果たしている。 [8] [9]

以下の生殖細胞変異または遺伝性疾患を有する患者は、MDSを発症するリスクが有意に高い:


  • ファンコニー貧血:DNA修復遺伝子における生殖細胞変異により引き起こされる。

  • 先天性角化異常症:テロメア長を調節する遺伝子の突然変異の結果として起こる。

  • シュバックマン-ダイアモンド症候群、ダイアモンド-ブラックファン貧血、および他の骨髄不全症候群:リボソーム関連蛋白をコードする遺伝子の突然変異の結果として起こる。 [10] [11] GATA1突然変異は、ダイアモンド-ブラックファン貧血およびMDSの素因に関連している。 [12]

  • 重度の先天性好中球減少症:エラスターゼをコードする遺伝子の突然変異により引き起こされる。コストマン症候群としても知られる重度の先天性好中球減少症を有する患者におけるMDSの15年累積リスクは15%で、MDS/AMLの年間リスクは2~3%と推定されている。突然変異がこの蛋白にどのように影響するか、および顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)への慢性曝露がMDSの発症にどのように寄与するかについては不明である。 [13]

  • 21トリソミー症候群:21トリソミーに関連する一過性白血病ではほとんどの場合、GATA1突然変異が認められる。 [14]

  • 先天性無巨核球性血小板減少症(CAMT):RUNX1またはCEPBA遺伝子における遺伝性突然変異が、CAMTと関連している。 [15] [16] c-MPL遺伝子における突然変異がCAMTの基礎にある遺伝的原因である;CAMT患者におけるMDS/AMLの発症リスクは10%未満である。 [17]

  • GATA2突然変異:GATA2の生殖細胞変異は、単球減少症、B細胞およびNK細胞欠乏、肺胞蛋白症、および日和見感染症への感受性と併せて、MDS/AML患者において報告されている。 [18] [19]

  • RUNX1またはCEPBA突然変異:RUNX1またはCEPBA遺伝子における遺伝性突然変異が、家族性MDS/AMLと関連している。 [15] [16]

フランス-アメリカ-イギリス(FAB)および世界保健機関(WHO)のMDSおよびMPSの分類システムを小児患者に適用するのは困難になっている。小児に対する代替の分類システムがいくつか提案されているが、修正2008年WHO分類システムを除いて、統一的に採用されているものはない。 [20] [21] [22] [23] [24] このWHOシステム [25] は小児を対象に修正されている。 [23] WHO分類スキームおよび診断基準については、表3および表4を参照のこと。

不応性血球減少症の亜型は小児MDSの全症例の約50%を占めている。孤立した7モノソミーの存在は、最も多くみられる細胞遺伝学的異常であるものの、顕性のAMLにおけるその存在と比較して、予後不良を予測するとは考えられていない。しかしながら、他の細胞遺伝学的異常と同時に7モノソミーが存在すると、予後不良との関係が認められる。 [26] [27] 成人MDSでは比較的一般的な異常である-Y、20q-、および5q-は、小児MDSではまれである。AMLに認められる細胞遺伝学的異常の存在は、MDSではなくAMLとして治療すべき疾患あることを明確に示す。 [28]

International Prognostic Scoring Systemは、低リスクと高リスクのMDSの区別に有用な可能性があるものの、小児と成人では多くの特徴が異なるため、MDSの小児における有用性は、成人よりも限定される。 [28] [29] 高リスクのMDS小児の生存期間中央値は、依然として成人よりかなり良好であり、小児における7モノソミーの存在による予後的に有害な影響は、MDSの成人と同様ではないとされている。 [30]

小児MDSに対する至適治療法はまだ確立していない。MDSの小児患者の治療を考える上でキーとなる問題は、これらの疾患が通常は未熟な造血幹細胞に関係することである。したがって、MDSの小児患者に対する治療には、同種造血幹細胞移植(HSCT)が至適アプローチであると考えられる。未解決の問題には、最良の移植前処置レジメンの決定およびドナー細胞のソースが含まれる。 [31] [32] しかしながら、決定を下す際に考慮すべき重要なデータがいくつかある。例えば、初期のMDSで、診断後数ヵ月以内に移植に進んだ患者では、80%と高い生存率が報告されている。さらに、MDS小児では、早期の移植に加え、移植前に化学療法を受けていないことが生存期間延長と関連するとされている。 [33] [証拠レベル:3iiA]進行したMDSの小児患者に対して骨髄破壊的移植前処置レジメンを用いた場合、無病生存率(DFS)は50~70%と推定されている。 [34] [35] [36] [37] [38] 骨髄非破壊的移植前処置レジメンの使用は、MDSおよびAMLの患者で検証されている一方で、このようなレジメンは、これらの疾患の小児を対象にまだ研究段階ではあるものの、臨床試験の設定で使用する場合、または患者の臓器機能が損なわれていて骨髄破壊的レジメンに耐えられないと考えられる場合には妥当であろう。 [39] [40] [41] ; [42] [証拠レベル:3iiiA]

高リスクMDSでは化学療法を使用すべきかどうかという問題が検討されている。Children's Cancer Groupの2891試験では、1989年から1995年にかけてMDSの小児を含めて患者を募集した。 [34] 不応性貧血(n = 2)、過剰芽球を伴う不応性貧血(n = 33)、形質転換して過剰な芽球を伴う不応性貧血(n = 26)、またはMDSが先行したAML(n = 16)の患者77人が登録され、標準的な寛解導入療法または投与時期を集中した寛解導入療法にランダムに割り付けられた。その後、適切な家族ドナーが得られた場合は患者を同種HSCTに割り付け、そうでない場合は自家HSCTまたは化学療法にランダムに割り付けた。不応性貧血/過剰芽球を伴う不応性貧血患者の寛解率は不良(45%)で、形質転換して過剰な芽球を伴う不応性貧血患者(69%)またはMDSが先行したAML患者(81%)では、de novo AML(77%)と比較して同程度の寛解率が得られた。6年生存率は、不応性貧血/過剰芽球を伴う不応性貧血(28%)、および形質転換して過剰な芽球を伴う不応性貧血(30%)の患者で不良であった。AMLおよびMDS前駆症状を認める患者では、de novo AMLのものと同様の治療成績(45%に対して50%の生存)が得られた。同種HSCTにより、有意性が境界レベル(P = 0.08)で生存が改善されると考えられた。これらのデータおよび文献の解析に基づき、著者らは、MDSの既往がありAMLを呈する小児および形質転換して過剰な芽球を伴う不応性貧血の多くの小児では、診断時にAML治療を行うことで、AMLの小児と同様に経過が良好であると結論している。この結論の例外は、MDSが先行し、7モノソミーを有するAMLの小児である;これらの患者はきわめて予後不良で、通常はあるタイプの同種HSCTによる治療を受ける。ベルリン-フランクフルト-ミュンスターAMLプロトコル83、87、および93で治療を受けたMDS患児37人の解析では、形質転換して過剰な芽球を伴う不応性貧血の患児で寛解導入療法に対する反応が74%に確認され、移植が有益であることが示唆された。 [43] 同じグループによる別の研究では、HSCTの現在のアプローチにより、進行したMDS小児の60%以上で生存が得られ、非血縁ドナー細胞の移植を受けた患者の治療成績は適合家族ドナー(MFD)細胞の移植を受けた患者の治療成績とほぼ同じであったことが示された。 [44]

これらの結果で考慮すべき重要な問題は、形質転換して過剰な芽球を伴う不応性貧血という亜型が顕性のAML患者にみられる可能性が高い一方で、不応性貧血および過剰芽球を伴う不応性貧血がMDSにみられることである。WHO分類では現在、移行期芽球増加性不応性貧血は基本的にAMLであるとの結論を下し、このカテゴリーを除外している。HLA-MFDが得られない不応性貧血/過剰芽球を伴う不応性貧血患者に対する至適療法は明らかではない。このような患者の中には、数年間にわたって治療を必要としない病勢進行が遅い患者もいる。このグループではHSCT後の失敗率が低いため、特にHLAが5/6または6/6適合のMFDが得られる場合は、移植に向けて強力な地固め療法を実施すべきである。しかしながら、通常は重度の症候性血球減少症患者の例のように治療が必要になった場合は、適合非血縁ドナーの臍帯血を利用するHSCTの代替手段を検討すべきである。 [35] [38] さまざまな病期のMDSで、HLA適合またはHLA非適合非血縁者ドナー移植のいずれかで移植を受けた小児の8年DFSは、それぞれ65%および40%と報告されている。 [38] [証拠レベル:3iiiDii]MDSの小児に対して非血縁臍帯血ドナー移植を用いて2001年以降に移植を実施した場合、3年DFSは50%と報告された。 [45] [証拠レベル:3iiiDiii]

小児MDSはしばしば遺伝的素因症候群を伴うため、少数の患者を対象とした移植の報告が記録されている。例えば、ファンコニー貧血とAMLまたは進行性MDSの患者では、5年全生存(OS)率が33~55%と報告されている。 [46] [47] [証拠レベル:3iiiA]MDS/MPDの小児患者で、再燃した場合または生着不全であった場合に2回目の移植も用いられている。3年OS率は、再燃での移植患者で33%、初回の生着不全での移植患者で57%であった。 [48] [証拠レベル:3iiiA]

臨床的に有意な血球減少症の患者では、輸血や抗生物質予防投与などの支持療法が検討可能である。さらに、造血成長因子の使用により、造血状態が改善することがあるが、このような治療はAMLへの転換を促す恐れがあるという懸念が多少残っている。 [49] グルココルチコイドおよびアンドロゲンを含むステロイド治療も使用されているが、結果はさまざまである。 [50] アミフォスチンにより遊離酸素ラジカルを除去する治療法 [51] [52] 、または分化を促進するレチノイドの使用 [53] 、DNAメチル化阻害剤(例えば、アザシチジンおよびデシタビン)、およびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤では、ある程度の効果がすべてに認められているが、MDSの小児を対象とした決定的な試験は報告されていない。アザシチジンは、複数のランダム化研究に基づいて、成人MDSの治療に対して米国食品医薬品局(FDA)による承認を受けている。 [54] (詳しい情報については、骨髄異形成症候群の治療のPDQ要約における疾患修飾性薬のセクションを参照のこと。)サリドマイドのアナログであるレナリドミドのような薬剤は、MDS患者の骨髄で活性が増すことを明らかにした研究成果に基づいて、検証が行われている。レナリドミドは、5q-症候群で特に血小板増加を示す患者で最も効果が高いことが示されており、現在は、このグループにおける用途に対してFDA承認を受けている。 [55] 抗胸腺細胞グロブリンおよび/またはシクロスポリンによる免疫抑制も報告されている。 [55] [56]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。


  • さまざまなDNAメチル化の阻害薬およびヒストン脱アセチル化酵素阻害薬の他、分化を誘発するようにデザインされた治療法の使用が、MDSの若年成人およびより高齢の成人の両方で研究されている。 [57] [58] [59]

最新の臨床試験

小児骨髄異形成症候群患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Kasahara S, Hara T, Itoh H, et al.: Hypoplastic myelodysplastic syndromes can be distinguished from acquired aplastic anaemia by bone marrow stem cell expression of the tumour necrosis factor receptor. Br J Haematol 118 (1): 181-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  2. Orazi A: Histopathology in the diagnosis and classification of acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndromes, and myelodysplastic/myeloproliferative diseases. Pathobiology 74 (2): 97-114, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Nikoloski G, Langemeijer SM, Kuiper RP, et al.: Somatic mutations of the histone methyltransferase gene EZH2 in myelodysplastic syndromes. Nat Genet 42 (8): 665-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  4. Zhang MY, Keel SB, Walsh T, et al.: Genomic analysis of bone marrow failure and myelodysplastic syndromes reveals phenotypic and diagnostic complexity. Haematologica 100 (1): 42-8, 2015.[PUBMED Abstract]

  5. Schlegelberger B, Göhring G, Thol F, et al.: Update on cytogenetic and molecular changes in myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma 53 (4): 525-36, 2012.[PUBMED Abstract]

  6. Tan PT, Wei AH: The epigenomics revolution in myelodysplasia: a clinico-pathological perspective. Pathology 43 (6): 536-46, 2011.[PUBMED Abstract]

  7. Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, et al.: Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia. Nature 478 (7367): 64-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Hasegawa D, Manabe A, Kubota T, et al.: Methylation status of the p15 and p16 genes in paediatric myelodysplastic syndrome and juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 128 (6): 805-12, 2005.[PUBMED Abstract]

  9. Vidal DO, Paixão VA, Brait M, et al.: Aberrant methylation in pediatric myelodysplastic syndrome. Leuk Res 31 (2): 175-81, 2007.[PUBMED Abstract]

  10. Alter BP, Giri N, Savage SA, et al.: Malignancies and survival patterns in the National Cancer Institute inherited bone marrow failure syndromes cohort study. Br J Haematol 150 (2): 179-88, 2010.[PUBMED Abstract]

  11. Rosenberg PS, Huang Y, Alter BP: Individualized risks of first adverse events in patients with Fanconi anemia. Blood 104 (2): 350-5, 2004.[PUBMED Abstract]

  12. Ludwig LS, Gazda HT, Eng JC, et al.: Altered translation of GATA1 in Diamond-Blackfan anemia. Nat Med 20 (7): 748-53, 2014.[PUBMED Abstract]

  13. Rosenberg PS, Zeidler C, Bolyard AA, et al.: Stable long-term risk of leukaemia in patients with severe congenital neutropenia maintained on G-CSF therapy. Br J Haematol 150 (2): 196-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  14. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, et al.: Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome. Nat Genet 32 (1): 148-52, 2002.[PUBMED Abstract]

  15. Liew E, Owen C: Familial myelodysplastic syndromes: a review of the literature. Haematologica 96 (10): 1536-42, 2011.[PUBMED Abstract]

  16. Owen C, Barnett M, Fitzgibbon J: Familial myelodysplasia and acute myeloid leukaemia--a review. Br J Haematol 140 (2): 123-32, 2008.[PUBMED Abstract]

  17. Ghauri RI, Naveed M, Mannan J: Congenital amegakaryocytic thrombocytopenic purpura (CAMT). J Coll Physicians Surg Pak 24 (4): 285-7, 2014.[PUBMED Abstract]

  18. Auer PL, Teumer A, Schick U, et al.: Rare and low-frequency coding variants in CXCR2 and other genes are associated with hematological traits. Nat Genet 46 (6): 629-34, 2014.[PUBMED Abstract]

  19. Vinh DC, Patel SY, Uzel G, et al.: Autosomal dominant and sporadic monocytopenia with susceptibility to mycobacteria, fungi, papillomaviruses, and myelodysplasia. Blood 115 (8): 1519-29, 2010.[PUBMED Abstract]

  20. Occhipinti E, Correa H, Yu L, et al.: Comparison of two new classifications for pediatric myelodysplastic and myeloproliferative disorders. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 240-4, 2005.[PUBMED Abstract]

  21. Niemeyer CM, Baumann I: Myelodysplastic syndrome in children and adolescents. Semin Hematol 45 (1): 60-70, 2008.[PUBMED Abstract]

  22. Niemeyer CM, Kratz CP: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia: molecular classification and treatment options. Br J Haematol 140 (6): 610-24, 2008.[PUBMED Abstract]

  23. Hasle H: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 19 (1): 1-8, 2007.[PUBMED Abstract]

  24. Mandel K, Dror Y, Poon A, et al.: A practical, comprehensive classification for pediatric myelodysplastic syndromes: the CCC system. J Pediatr Hematol Oncol 24 (7): 596-605, 2002.[PUBMED Abstract]

  25. Nösslinger T, Reisner R, Koller E, et al.: Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to World Health Organization: comparison of classifications on 431 unselected patients from a single institution. Blood 98 (10): 2935-41, 2001.[PUBMED Abstract]

  26. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, et al.: Complex karyotype newly defined: the strongest prognostic factor in advanced childhood myelodysplastic syndrome. Blood 116 (19): 3766-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  27. Haase D, Germing U, Schanz J, et al.: New insights into the prognostic impact of the karyotype in MDS and correlation with subtypes: evidence from a core dataset of 2124 patients. Blood 110 (13): 4385-95, 2007.[PUBMED Abstract]

  28. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, et al.: The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 18 (12): 2008-14, 2004.[PUBMED Abstract]

  29. Cutler CS, Lee SJ, Greenberg P, et al.: A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low-risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 104 (2): 579-85, 2004.[PUBMED Abstract]

  30. Hasle H, Niemeyer CM: Advances in the prognostication and management of advanced MDS in children. Br J Haematol 154 (2): 185-95, 2011.[PUBMED Abstract]

  31. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.[PUBMED Abstract]

  32. Nemecek ER, Guthrie KA, Sorror ML, et al.: Conditioning with treosulfan and fludarabine followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation for high-risk hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 17 (3): 341-50, 2011.[PUBMED Abstract]

  33. Smith AR, Christiansen EC, Wagner JE, et al.: Early hematopoietic stem cell transplant is associated with favorable outcomes in children with MDS. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 705-10, 2013.[PUBMED Abstract]

  34. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.[PUBMED Abstract]

  35. Parikh SH, Mendizabal A, Martin PL, et al.: Unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric myelodysplastic syndrome: a single-center experience. Biol Blood Marrow Transplant 15 (8): 948-55, 2009.[PUBMED Abstract]

  36. Andolina JR, Kletzel M, Tse WT, et al.: Allogeneic hematopoetic stem cell transplantation in pediatric myelodysplastic syndromes: improved outcomes for de novo disease. Pediatr Transplant 15 (3): 334-43, 2011.[PUBMED Abstract]

  37. Al-Seraihy A, Ayas M, Al-Nounou R, et al.: Outcome of allogeneic stem cell transplantation with a conditioning regimen of busulfan, cyclophosphamide and low-dose etoposide for children with myelodysplastic syndrome. Hematol Oncol Stem Cell Ther 4 (3): 121-5, 2011.[PUBMED Abstract]

  38. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  39. Champlin R: Hematopoietic stem cell transplantation for treatment of myleodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S6-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  40. Nelson RP Jr, Yu M, Schwartz JE, et al.: Long-term disease-free survival after nonmyeloablative cyclophosphamide/fludarabine conditioning and related/unrelated allotransplantation for acute myeloid leukemia/myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 45 (8): 1300-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  41. Warlick ED: Optimizing stem cell transplantation in myelodysplastic syndromes: unresolved questions. Curr Opin Oncol 22 (2): 150-4, 2010.[PUBMED Abstract]

  42. Gao L, Gao L, Gong Y, et al.: Reduced-intensity conditioning therapy with fludarabine, idarubicin, busulfan and cytarabine for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. Leuk Res 37 (11): 1482-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  43. Creutzig U, Bender-Götze C, Ritter J, et al.: The role of intensive AML-specific therapy in treatment of children with RAEB and RAEB-t. Leukemia 12 (5): 652-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  44. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for advanced myelodysplastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia 25 (3): 455-62, 2011.[PUBMED Abstract]

  45. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, et al.: Analysis of risk factors influencing outcome in children with myelodysplastic syndrome after unrelated cord blood transplantation. Leukemia 25 (3): 449-54, 2011.[PUBMED Abstract]

  46. Mitchell R, Wagner JE, Hirsch B, et al.: Haematopoietic cell transplantation for acute leukaemia and advanced myelodysplastic syndrome in Fanconi anaemia. Br J Haematol 164 (3): 384-95, 2014.[PUBMED Abstract]

  47. Ayas M, Saber W, Davies SM, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for fanconi anemia in patients with pretransplantation cytogenetic abnormalities, myelodysplastic syndrome, or acute leukemia. J Clin Oncol 31 (13): 1669-76, 2013.[PUBMED Abstract]

  48. Kato M, Yoshida N, Inagaki J, et al.: Salvage allogeneic stem cell transplantation in patients with pediatric myelodysplastic syndrome and myeloproliferative neoplasms. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1860-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  49. Zwierzina H, Suciu S, Loeffler-Ragg J, et al.: Low-dose cytosine arabinoside (LD-AraC) vs LD-AraC plus granulocyte/macrophage colony stimulating factor vs LD-AraC plus Interleukin-3 for myelodysplastic syndrome patients with a high risk of developing acute leukemia: final results of a randomized phase III study (06903) of the EORTC Leukemia Cooperative Group. Leukemia 19 (11): 1929-33, 2005.[PUBMED Abstract]

  50. Chan G, DiVenuti G, Miller K: Danazol for the treatment of thrombocytopenia in patients with myelodysplastic syndrome. Am J Hematol 71 (3): 166-71, 2002.[PUBMED Abstract]

  51. Mathew P, Gerbing R, Alonzo TA, et al.: A phase II study of amifostine in children with myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Oncology Group study (AAML0121). Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1230-2, 2011.[PUBMED Abstract]

  52. Schanz J, Jung H, Wörmann B, et al.: Amifostine has the potential to induce haematologic responses and decelerate disease progression in individual patients with low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res 33 (9): 1183-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  53. Sadek I, Zayed E, Hayne O, et al.: Prolonged complete remission of myelodysplastic syndrome treated with danazol, retinoic acid and low-dose prednisone. Am J Hematol 64 (4): 306-10, 2000.[PUBMED Abstract]

  54. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al.: Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 20 (10): 2429-40, 2002.[PUBMED Abstract]

  55. Yazji S, Giles FJ, Tsimberidou AM, et al.: Antithymocyte globulin (ATG)-based therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 17 (11): 2101-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  56. Yoshimi A, Baumann I, Führer M, et al.: Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in selected children with hypoplastic refractory cytopenia. Haematologica 92 (3): 397-400, 2007.[PUBMED Abstract]

  57. Mufti G, List AF, Gore SD, et al.: Myelodysplastic syndrome. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) : 176-99, 2003.[PUBMED Abstract]

  58. Esteller M: DNA methylation and cancer therapy: new developments and expectations. Curr Opin Oncol 17 (1): 55-60, 2005.[PUBMED Abstract]

  59. Bhalla K, List A: Histone deacetylase inhibitors in myelodysplastic syndrome. Best Pract Res Clin Haematol 17 (4): 595-611, 2004.[PUBMED Abstract]

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治療関連のAML/骨髄異形成症候群

電離放射線または化学療法、特にアルキル化剤およびトポイソメラーゼ阻害剤による治療後に急性骨髄性白血病(AML)または骨髄異形成症候群(MDS)が発現した場合は、治療関連の呼称が付与されている(それぞれt-AMLまたはt-MDS)。遺伝毒性薬曝露に加えて、遺伝的素因の感受性(薬物の解毒およびDNA修復経路の構成分子における多型など)が二次性AML/MDS発現の一因となっている可能性がある。 [1] [2] [3] [4] t-AML/t-MDSのリスクはレジメン依存性で、投与した化学療法薬の累積用量のほか、照射した放射線の線量および照射野に関係していることが多い。 [5] 過去に使用されていたエピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド またはテニポシド)またはアルキル化剤(例えば、メクロレタミンメルファランブスルファン、およびシクロホスファミド)のいずれかを高い累積用量で採用したレジメンでは、t-AML/t-MDSの発生率が過剰に高く、一部の例で10%を超えていた。 [5] [6] しかしながら、小児がんを治療するために用いられている最新の化学療法レジメンでは、t-AML/t-MDSの累積発生率が1~2%以下である。エピポドフィロトキシンおよびその他のトポイソメラーゼII阻害剤(例えば、アントラサイクリン)に起因するt-AML/t-MDSは、一般に曝露後2年以内に発現し、染色体11q23異常を伴うことが多いが [7] 、他のAMLのサブタイプ(例えば、急性前骨髄球性白血病)も報告されている。 [8] [9] アルキル化剤または電離放射線への曝露後に発生するt-AMLは、5~7年後に現れることが多く、通常はモノソミーまたは5番および7番染色体欠失を伴っている。 [1] [7]

治療の目的は、AML向けのレジメンを用い、その後は通常、利用可能な最適ドナーによる造血幹細胞移植(HSCT)に直接進むことで、初回の完全寛解(CR)を達成することである。しかしながら、以下の理由により治療には困難を伴う: [10]

  1. 有害な細胞遺伝学的異常の発生率が高く、その結果、化学療法による寛解が得られない。
  2. 共存症または以前の悪性腫瘍に対する化学療法に関連する制限。

したがって、t-AMLの患者では、de novoのAML患者と比較してCR率および全生存(OS)率が一般に低い。 [10] [11] [12] t-MDS-不応性貧血の患者では、一般に移植前の導入化学療法は必要ない;過剰芽球を伴う不応性貧血-1の患者における移植前の導入療法の役割については異論がある。

t-AMLに対してHSCTを受けた小児の転帰について示した報告はわずかしかない。血縁者および非血縁者ドナーによるHSCTを受けたt-AMLの小児27人の転帰を示した研究が1件ある。3年OS率は18.5%±7.5%で、イベントフリー生存率は18.7%±7.5%であった。不良な生存は、主に非常に高い移植関連死亡率(59.6%±8.4%)の結果であった。 [13] 別の研究では、1975年から2007年にt-AML/t-MDSに対して移植を受けた患者14人の二次レトロスペクティブ単一施設の経験が報告された。生存率は29%であったが、このレビューでは、t-AML/t-MDSと診断された患者で、HSCTを受けたのはわずか63%であった。 [11] 多施設共同研究(CCG-2891)では、t-AML/t-MDSの小児24人の転帰について、この研究に登録された他のde novoのAML(n = 898)またはMDS(n = 62)の小児と比較する調査が行われた。t-AML/t-MDSの小児は年齢が高く、低リスクの細胞遺伝学的異常の発生はまれであった。t-AML/t-MDS群では、CR達成率および3年OS率(CR達成率、50% vs 72%;P = 0.016;3年OS率、26% vs 47%;P = 0.007)は不良であったが、患者がCRに達した場合の生存率(OS率、45% vs 53%;P = 0.87)は同程度であった。 [14] これらの患者における生存に対する寛解の重要性は、1994年から2009年にt-AML/t-MDSに対してHSCTを受けた小児21人についての他の単一施設の報告によってさらに詳しく示されている。小児21人のうち12人がt-AML(移植時点でCRが11人)、7人が不応性貧血(導入療法は実施されなかった)、2人が過剰芽球を伴う不応性貧血であった。全コホートの生存率は61%であった;寛解中の患者または不応性貧血の患者では、無病生存率が66%であり、HSCT時点で芽球が5%を超える3人の患者では、生存率が0%(P = 0.015)であった。 [15] 小児ではt-AMLはまれなため、非血縁者ドナーによるHSCT後の移植関連死亡率が過去数年間にわたって有意な低下を示していることが、この集団における生存の改善につながるかどうかは不明である。初期の治療に起因するHSCT前の罹病状態について患者を注意深く評価すべきであり、移植関連死亡率を最小限に抑えながら、適度の治療強度を与えるアプローチを採用すべきである。


参考文献
  1. Leone G, Fianchi L, Voso MT: Therapy-related myeloid neoplasms. Curr Opin Oncol 23 (6): 672-80, 2011.[PUBMED Abstract]

  2. Bolufer P, Collado M, Barragan E, et al.: Profile of polymorphisms of drug-metabolising enzymes and the risk of therapy-related leukaemia. Br J Haematol 136 (4): 590-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Ezoe S: Secondary leukemia associated with the anti-cancer agent, etoposide, a topoisomerase II inhibitor. Int J Environ Res Public Health 9 (7): 2444-53, 2012.[PUBMED Abstract]

  4. Ding Y, Sun CL, Li L, et al.: Genetic susceptibility to therapy-related leukemia after Hodgkin lymphoma or non-Hodgkin lymphoma: role of drug metabolism, apoptosis and DNA repair. Blood Cancer J 2 (3): e58, 2012.[PUBMED Abstract]

  5. Leone G, Mele L, Pulsoni A, et al.: The incidence of secondary leukemias. Haematologica 84 (10): 937-45, 1999.[PUBMED Abstract]

  6. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 325 (24): 1682-7, 1991.[PUBMED Abstract]

  7. Andersen MK, Johansson B, Larsen SO, et al.: Chromosomal abnormalities in secondary MDS and AML. Relationship to drugs and radiation with specific emphasis on the balanced rearrangements. Haematologica 83 (6): 483-8, 1998.[PUBMED Abstract]

  8. Ogami A, Morimoto A, Hibi S, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia following chemotherapy for non-Hodgkin's lymphoma in a child. J Pediatr Hematol Oncol 26 (7): 427-30, 2004.[PUBMED Abstract]

  9. Okamoto T, Okada M, Wakae T, et al.: Secondary acute promyelocytic leukemia in a patient with non-Hodgkin's lymphoma treated with VP-16 and MST-16. Int J Hematol 75 (1): 107-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  10. Larson RA: Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program : 453-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  11. Aguilera DG, Vaklavas C, Tsimberidou AM, et al.: Pediatric therapy-related myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia: the MD Anderson Cancer Center experience. J Pediatr Hematol Oncol 31 (11): 803-11, 2009.[PUBMED Abstract]

  12. Yokoyama H, Mori S, Kobayashi Y, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for therapy-related myelodysplastic syndrome and acute leukemia: a single-center analysis of 47 patients. Int J Hematol 92 (2): 334-41, 2010.[PUBMED Abstract]

  13. Woodard P, Barfield R, Hale G, et al.: Outcome of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with therapy-related acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome. Pediatr Blood Cancer 47 (7): 931-5, 2006.[PUBMED Abstract]

  14. Barnard DR, Lange B, Alonzo TA, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in children treated for cancer: comparison with primary presentation. Blood 100 (2): 427-34, 2002.[PUBMED Abstract]

  15. Kobos R, Steinherz PG, Kernan NA, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric patients with treatment-related myelodysplastic syndrome or acute myelogenous leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 473-80, 2012.[PUBMED Abstract]

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若年性骨髄単球性白血病

発生率

若年性骨髄単球性白血病(JMML)はまれな白血病であり、発生頻度は小児急性骨髄性白血病(AML)の約1/10で、年間発生率は100万人当たり約1~2例である。 [1] JMMLは典型的には幼児に認められ(年齢中央値、約1.8歳)、男児に多い(男女比、約2.5:1)。

臨床像および診断基準

診断時によくみられる臨床的特徴には以下のものがある: [2]


  • 肝脾腫(97%)。

  • リンパ節症(76%)。

  • 蒼白(64%)。

  • 発熱(54%)。

  • 発疹(36%)。

JMMLを示唆する臨床像を呈する小児において、確定診断に現在用いられている基準を以下の表5に示す。 [3]

表5.若年性骨髄単球性白血病(JMML)の診断基準

カテゴリー1(以下のすべて) カテゴリー2(以下の少なくとも1つ) カテゴリー3(カテゴリー2の基準を満たさない場合、以下の2つ)
GM-CSF = 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子;NF1 = 神経線維腫症1型。
a 現行の世界保健機関(WHO)基準。
b 2008年にジョージア州アトランタで開催されたJMMLシンポジウムに出席した研究者で協議され、提案されたWHO基準への追加項目。 [4] CBL突然変異は、このシンポジウムの後に発見され、JMMLと疑われる患者の検査ではスクリーニングを実施すべきである。 [5]
c カテゴリー2の病変を有することが確認された患者は、カテゴリー1の基準を満たす必要があるが、カテゴリー3の基準を満たす必要はない。
d カテゴリー2の病変を有することが確認されなかった患者は、カテゴリー1および3の基準を満たさなければならない。
e 初発時に脾腫を呈しないJMML患者はわずか7%であるが、実質的にすべての患者が初発時から数週間ないし数ヵ月以内に脾腫を発症することに注意すべきである。
BCR-ABL1融合遺伝子が認められない RASまたはPTPN11における体細胞突然変異 白血球数 > 10×109/L
循環血中単球 >1×109/L NF1の臨床的診断またはNF1遺伝子突然変異 循環血中骨髄系前駆細胞
骨髄中芽球 < 20% 7モノソミー 年齢の割に高いヘモグロビンF値
脾腫b,e   7モノソミーを除くクローン性細胞遺伝学的異常b
    GM-CSFに対する高感受性


発生機序および関連症候群

JMMLの発生機序は、関連する症候群(図1を参照のこと)とともに、RASがん遺伝子経路の活性化に密接に関係している。 [4] [5] さらに、特有なRNAの発現およびDNAメチル化パターンも報告されている;これらは年齢などの臨床因子との相関がみられ、予後に関係すると考えられている。 [6] [7]

図1.リガンド刺激によるRas活性化、Ras-Erk経路ならびに先天性神経・心・顔面・皮膚障害およびJMMLに寄与する遺伝子突然変異を示した模式図。NL/MGCL:Noonan-like/multiple giant cell lesion、CFC:心・顔面・皮膚、JMML:若年性骨髄単球性白血病Elsevieから許可を得て転載:Leukemia Research, 33 (3), Rebecca J. Chan, Todd Cooper, Christian P. Kratz, Brian Weiss, Mignon L. Loh, Juvenile myelomonocytic leukemia: A report from the 2nd International JMML Symposium, Pages 355-62, Copyright 2009.

神経線維腫症1型(NF1)およびヌーナン症候群の小児はJMMLを発症するリスクが高い: [8] [9]


  • NF1。

    JMML症例の最大14%がNF1の小児に生じる。 [2]

  • ヌーナン症候群。

    ヌーナン症候群は、一般に常染色体優性疾患として遺伝するが、自然発生もみられる。その特徴として顔面異形症、低身長、翼状頸、神経認知的異常、および心臓異常がみられる。JMMLを来したヌーナン症候群の小児ではPTPN11の生殖細胞変異が認められる。 [10] [11] [12]

    重要な点として、ヌーナン症候群の一部の小児では、乳児期に自然治癒するJMMLと区別できない血液像がみられ、これはダウン症候群および一過性の骨髄増殖性疾患の小児に発生するものと類似している。 [5] [12] ヌーナン症候群に罹患し、PTPN11の生殖細胞変異を有する患者641人を対象とした大規模プロスペクティブ・コホート内で、36人(約6%)が骨髄増殖性の特徴を示し、20人(約3%)がJMMLのコンセンサスのある診断基準を満たしていた。 [12] JMMLの基準を満たす患者20人のうち、12人は重度の新生児症状(例、先天性心疾患、胸水、白血病性浸潤、および/または血小板減少症に関連する生命を脅かす合併症)を示し、20人中10人が生後1ヵ月以内に死亡した。残る8人のうち、診断時または追跡期間中に集中療法が必要となった患者はいなかった。骨髄増殖性の特徴を有し、JMMLの基準を満たさなかった16人の患者は、追跡期間中央値3年で全員生存しており、化学療法を受けた患者はいなかった。


プロテアソームによる分解の標的蛋白、特にチロシンキナーゼに関わるE3ユビキチン蛋白リガーゼであるCasitas B-lineage LymphomaCBL)遺伝子の突然変異は、JMML症例の10~15%にみられ [13] [14] 、これらの症例の多くが生殖細胞系CBL突然変異を有する小児に発生する。 [15] [16] CBLの生殖細胞変異は、結果的に成長障害、発達遅滞、停留精巣、JMML素因などの特徴を有する常染色体優性の発達障害を引き起こす。 [15] CBLの生殖細胞変異を有する患者の一部は、JMMLの自然消退を経験するが、その後に血管炎を発症する。 [15] CBLの突然変異は、ほとんどの場合、RASおよびPTPN11の突然変異と相互排他的である。 [13]

JMMLのゲノム情報

JMMLのゲノムの全体像はRas経路の5つの遺伝子の変異を特徴とする: [17] [18] NF1NRASKRASPTPN11、およびCBL。Ras経路活性化突然変異を有するJMMLと診断された連続した症例118人のシリーズで、PTPN11が突然変異を生じた遺伝子として最も多く、症例の51%を占めていた(19%が生殖細胞系および32%が体細胞系)(図2を参照のこと)。 [17] NRAS突然変異を有する患者が症例の19%を、KRAS突然変異を有する患者が症例の15%を占めていた。NF1およびCBLの突然変異はそれぞれ症例の8%および11%を占めていた。これら5つの遺伝子の突然変異は一般的に相互排他的であるが、症例の10~17%はこのようなRas経路の遺伝子の2つに突然変異を有しており [17] [18] 、これは予後不良と関連する所見である。 [17]

JMML白血病細胞の突然変異率は非常に低いが、前述の5つのRas経路遺伝子以外のさらなる突然変異が認められている。 [17] [18] 転写抑制因子複合体PRC2の遺伝子に二次的ゲノム変化が認められている(例、ASXL1が症例の7~8%で突然変異を生じていた)。成人の骨髄増殖性腫瘍に関連するいくつかの遺伝子も、JMMLにおいては低率で突然変異を生じている(例、SETBP1が症例の7~9%で突然変異を生じていた)。 [17] [18] [19] JAK3突然変異もJMML症例のわずかな割合(4~12%)で認められている。 [17] [18] [19] 生殖細胞系PTPN11および生殖細胞系CBL突然変異を有する症例はさらなる突然変異を低率で示した(図2を参照のこと)。 [17]

図2.個別のJMML症例における変化プロファイル。JMMLで詳細な遺伝子解析を受けた患者118人について、RAS経路とPRC2ネットワークにおいて反復するヒットにより生じた生殖細胞変異と体細胞変異が示されている。芽球過剰は、診断時の骨髄内における有核細胞のうちの芽球数が10%以上であるが20%未満と定義された。急性転化は骨髄内における有核細胞のうちの芽球数が20%以上と定義された。NS、ヌーナン症候群。Macmillan Publishers Ltdから許諾を得て転載:Nature Genetics (Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network.Nat Genet 47 [11]: 1334-40, 2015), copyright (2015).

予後

JMMLの予後に影響を及ぼす因子は、以下のものを含めいくつかある:


  • 非Ras経路の突然変異の数。

    JMMLの小児の予後についての強い予測因子は、疾患を定義するRas経路の突然変異以外の突然変異の数である。 [17] [18] 最初の研究では、診断時に患者64人(65.3%)において0~1個の体細胞変異(病原性突然変異または7モノソミー)が同定されたのに対し、34人(34.7%)で2個以上の変異が同定された。 [18] 多変量解析で、突然変異数(2個以上 vs 0~1個)は、イベントフリー生存率および全生存率の低さの予測因子として有意性を維持した。2個以上の変異を有すると診断された患者では比較的年長および男児の割合が高く、これらの患者は比較的高率で7モノソミーまたは体細胞系NF1の突然変異も示した。 [18] 2件目の研究でも同様の所見が報告されており、Ras経路の二重変異を有する患者(患者96人中15人)は治療失敗のリスクが最高であることがさらに認められた。 [17]

  • 何らかの治療を行った後の年齢、血小板数、および胎児ヘモグロビン値。

    過去には、化学療法を実施しても、90%を超えるJMML患者が死亡したが [20] 、現在では造血幹細胞移植(HSCT)の適用により、約50%の生存率が認められている。 [21] 患者は3つの全く異なる臨床経過をたどると考えられた:(1)急激な疾患の進行による早期死亡;(2)一時的に安定した後に進行して死亡;(3)進行するまで、最大で9年間の臨床的改善が認められるか、またはまれに長期生存を得る。何らかの治療を行った後の生存に関する予後良好因子には、3歳未満であること、血小板数が33 × 109/Lより多いこと、および年齢調整胎児ヘモグロビン値が低いことがある。 [1] [2] 対照的に、2歳を過ぎていること、および診断時の血中胎児ヘモグロビン値が高いことは、転帰不良の予測因子である。 [1] [2]

  • LIN28B:

    LIN28B過剰発現はJMML患児の約半数に認められ、生物学的に特徴的なJMMLサブセットが確認される。LIN28Bは幹細胞の再生を調節するRNA結合蛋白の1つである。LIN28B過剰発現は血中胎児ヘモグロビン高値および高い年齢(いずれも予後不良に関連している)と正の相関を示し、7モノソミーの存在(これもまた不良な予後に関連している)と負の相関を示した。LIN28B過剰発現により、治療失敗リスクが高い患者サブセットを同定できるが、年齢や7モノソミーの状態など、他の因子を考慮する場合でも独立した予後因子であることは明らかにされなかった。 [22]

JMMLの治療

JMMLの治療法の選択肢には以下のものが含まれる:


  • 造血幹細胞移植(HSCT)。

JMMLの治療における従来の抗白血病療法の役割は確定していない。JMMLの奏効判定基準についてはコンセンサスが得られていないことから、JMMLの治療における特定薬物の役割の決定が複雑になっている。 [23] JMMLに対して抗白血病活性が示されている薬物として、エトポシドシタラビン、チオプリン系薬物(チオグアニンおよび6-メルカプトプリン)、イソトレチノイン、およびファルネシル阻害剤が挙げられるが、この中で転帰の改善が示されているものはない。 [23] [24] [25] [26] [27] ; [28] [証拠レベル:2B]

現時点でHSCTは、JMMLで治癒が得られる最も大きなチャンスを提供する。 [21] [29] [30] [31]

証拠(HSCT):

  1. European Working Group on Childhood Myelodysplastic Syndromesの報告は、抗胸腺細胞グロブリンを併用するまたは併用しない、ブスルファンシクロホスファミド、およびメルファランの一般的な前処置レジメンによる治療を受けた複数施設の100人の移植レシピエントが対象であった。レシピエントはさまざまな強度の移植前化学療法または分化誘導薬物による治療を受けており、中には脾摘出術を受けた患者もいた。 [21]
    • この研究によると、HLA一致適合家族ドナーまたは非血縁ドナーから移植を受けたJMML患児の大規模グループの5年イベントフリー生存率(EFS)は、それぞれ55%および49%であったことが示されている。

    • 試験の多変量解析により、低用量化学療法または化学療法なしに対して、以前のAML向けと類似した化学療法では生存に対する効果がみられないことが示された;脾臓の有無、脾臓の大きさの差異、または血縁 vs 非血縁ドナーについて、生存に対する効果は認められなかった。転帰および再燃リスクの高さに関する予後不良因子であることが示されたものは、性別および4歳を超える年齢のみであった(年長者について相対リスク[RR]、2.24[1.07-4.69];P = 0.032;女児についてRR、2.22[1.09-4.50];P = 0.028)。 [21]

  2. 臍帯血移植により44%の5年無病生存率が得られ、診断時に1.4歳未満の小児、7モノソミー以外の核型を有する小児、およびHLAが5/6ないし6/6適合の臍帯血ユニットを移植された小児で転帰が改善した。 [32] [証拠レベル:3iiDii]これにより、臍帯血はこの集団の小児に対する追加のドナー供給源になることが示唆されている。
  3. 移植の有害な副作用を減らすための強度縮小前処置レジメンの使用も少数の患者で報告されているが、成功例はさまざまである。 [33] [34]

HSCT後のJMML小児における治療失敗では、疾患再発が主な原因で、症例の30~40%にみられる。 [21] [29] [30] ドナーリンパ球輸注の役割は明らかではないが [35] 、再燃したJMML患者の約50%が2回目のHSCTによる治療を受けて効果が得られることを示す報告がある。 [36]


参考文献
  1. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, et al.: Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 121 (5): 758-67, 2003.[PUBMED Abstract]

  2. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, et al.: Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS) Blood 89 (10): 3534-43, 1997.[PUBMED Abstract]

  3. Pinkel D: Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infectious disease. Blood 91 (1): 365-7, 1998.[PUBMED Abstract]

  4. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res 33 (3): 355-62, 2009.[PUBMED Abstract]

  5. Loh ML: Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 152 (6): 677-87, 2011.[PUBMED Abstract]

  6. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, et al.: Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol 28 (11): 1919-27, 2010.[PUBMED Abstract]

  7. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, et al.: Aberrant DNA methylation characterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor outcome. Blood 117 (18): 4871-80, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Stiller CA, Chessells JM, Fitchett M: Neurofibromatosis and childhood leukaemia/lymphoma: a population-based UKCCSG study. Br J Cancer 70 (5): 969-72, 1994.[PUBMED Abstract]

  9. Choong K, Freedman MH, Chitayat D, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 21 (6): 523-7, 1999 Nov-Dec.[PUBMED Abstract]

  10. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, et al.: Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 34 (2): 148-50, 2003.[PUBMED Abstract]

  11. Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP, et al.: The mutational spectrum of PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/myeloproliferative disease. Blood 106 (6): 2183-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  12. Strullu M, Caye A, Lachenaud J, et al.: Juvenile myelomonocytic leukaemia and Noonan syndrome. J Med Genet 51 (10): 689-97, 2014.[PUBMED Abstract]

  13. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, et al.: Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114 (9): 1859-63, 2009.[PUBMED Abstract]

  14. Muramatsu H, Makishima H, Jankowska AM, et al.: Mutations of an E3 ubiquitin ligase c-Cbl but not TET2 mutations are pathogenic in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 115 (10): 1969-75, 2010.[PUBMED Abstract]

  15. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, et al.: Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 42 (9): 794-800, 2010.[PUBMED Abstract]

  16. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, et al.: Germline mutations of the CBL gene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med Genet 47 (10): 686-91, 2010.[PUBMED Abstract]

  17. Caye A, Strullu M, Guidez F, et al.: Juvenile myelomonocytic leukemia displays mutations in components of the RAS pathway and the PRC2 network. Nat Genet 47 (11): 1334-40, 2015.[PUBMED Abstract]

  18. Stieglitz E, Taylor-Weiner AN, Chang TY, et al.: The genomic landscape of juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 47 (11): 1326-33, 2015.[PUBMED Abstract]

  19. Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, et al.: Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet 45 (8): 937-41, 2013.[PUBMED Abstract]

  20. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS: Juvenile chronic myelogenous leukemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 10 (3): 261-7, 1988 Fall.[PUBMED Abstract]

  21. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 105 (1): 410-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  22. Helsmoortel HH, Bresolin S, Lammens T, et al.: LIN28B overexpression defines a novel fetal-like subgroup of juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 127 (9): 1163-72, 2016.[PUBMED Abstract]

  23. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T, et al.: Non-hematopoietic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer 49 (5): 629-33, 2007.[PUBMED Abstract]

  24. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, et al.: A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 331 (25): 1680-4, 1994.[PUBMED Abstract]

  25. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, et al.: Prospective study of 90 children requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 20 (2): 434-40, 2002.[PUBMED Abstract]

  26. Loh ML: Childhood myelodysplastic syndrome: focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010: 357-62, 2010.[PUBMED Abstract]

  27. Hasle H: Myelodysplastic and myeloproliferative disorders in children. Curr Opin Pediatr 19 (1): 1-8, 2007.[PUBMED Abstract]

  28. Stieglitz E, Ward AF, Gerbing RB, et al.: Phase II/III trial of a pre-transplant farnesyl transferase inhibitor in juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 62 (4): 629-36, 2015.[PUBMED Abstract]

  29. Smith FO, King R, Nelson G, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 116 (3): 716-24, 2002.[PUBMED Abstract]

  30. Yusuf U, Frangoul HA, Gooley TA, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in children with myelodysplastic syndrome or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle experience. Bone Marrow Transplant 33 (8): 805-14, 2004.[PUBMED Abstract]

  31. Baker D, Cole C, Price J, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation in juvenile myelomonocytic leukemia without total body irradiation. J Pediatr Hematol Oncol 26 (3): 200-3, 2004.[PUBMED Abstract]

  32. Locatelli F, Crotta A, Ruggeri A, et al.: Analysis of risk factors influencing outcomes after cord blood transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia: a EUROCORD, EBMT, EWOG-MDS, CIBMTR study. Blood 122 (12): 2135-41, 2013.[PUBMED Abstract]

  33. Yabe M, Sako M, Yabe H, et al.: A conditioning regimen of busulfan, fludarabine, and melphalan for allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr Transplant 12 (8): 862-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  34. Koyama M, Nakano T, Takeshita Y, et al.: Successful treatment of JMML with related bone marrow transplantation after reduced-intensity conditioning. Bone Marrow Transplant 36 (5): 453-4; author reply 454, 2005.[PUBMED Abstract]

  35. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S, et al.: Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 19 (6): 971-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  36. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, et al.: Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 21 (3): 556-60, 2007.[PUBMED Abstract]

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慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病(CML)は、小児白血病全体に占める割合が5%未満で、小児期では年齢の高い青年に最も多くみられる。 [1] CMLで最も特徴的な細胞遺伝学的異常は、9番染色体と22番染色体の転座(t(9;22))で、BCR-ABL融合蛋白を生じるフィラデルフィア染色体(Ph)である。 [2] CMLの特徴として著しい白血球増加がみられ、多くは血小板増加症で、ときに血小板の機能異常を伴う。骨髄穿刺および生検により、比較的正常な顆粒球の成熟を伴う過形成が明らかになり、白血病性芽球数の明らかな増加はみられない。CMLでは白血球アルカリホスファターゼ活性の低下がみられるが、これは特異的な所見ではない。

CMLでは、次の3つの臨床段階:慢性期、加速期、および急性転化期がある。慢性期は、治療しない場合には約3年間持続し、一般に、衰弱、発熱、寝汗、骨痛、呼吸困難、持続勃起症、左上腹部痛(脾腫)、およびまれに、難聴および視覚障害といった白血球増加症に続発する副作用がみられる。加速期は、Ph染色体に加え、核型異常の蓄積とともに、進行性の脾腫、血小板減少症、および末梢と骨髄における芽球割合の増加という特徴がみられる。急性転化期は、骨髄に顕著で、芽球が30%を超え、急性白血病と鑑別不可能な臨床像を示す。急性転化期の約3分の2は骨髄性であり、残りは通常B細胞系列のリンパ性である。急性転化期の患者は2~3ヵ月以内に死亡する。 [3]

チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)が現れる前は、同種造血幹細胞移植(HSCT)がCMLの小児に対する一次治療であった。この間に発表されている報告では、HLA適合家族ドナー(MFD)を慢性期初期の小児の移植治療に用いた場合の生存率が70~80%となっており、HLA適合非血縁ドナーを用いた場合の生存率はこれより低い。 [4] [5] [6] 慢性期に移植を実施した場合の再燃率は低かった(20%未満)。 [4] [5] 死亡の主な原因は治療関連死であり、ほとんどの報告でHLA-MFDと比較してHLA適合非血縁ドナーを用いた場合が多かった。 [4] [5] HLAアレルに対する高分解能DNAマッチングにより治療関連死亡の割合が減少し、非血縁ドナーを用いるHSCTの治療成績改善につながると考えられた。 [7] 慢性期の移植と比較した場合、加速期または急性転化期における移植および二次慢性期における移植では、生存率に有意な低下がみられた。 [4] [5] [6] 移植片対宿主病を回避するためにTリンパ球除去を用いた場合は再燃率が高くて全生存(OS)期間が短くなることから [8] 、同種HSCT後の良好な転帰には移植片対白血病効果が寄与していることが裏付けられた。

BCR-ABL融合キナーゼの阻害を目指した治療薬として、TKIのイマチニブ(Gleevec)が導入されたことで、小児および成人のいずれにおいてもCML患者の治療に大きな変革がもたらされた。 [9] CMLに対してTKIを用いたデータのほとんどは、成人の臨床試験から得られたものであるため、成人での経験が最初に報告され、その後にかなり限定された数の小児に関する経験が報告された。

TKIによる成人CMLの治療

イマチニブは、ABLチロシンキナーゼの強力な阻害剤で、PDGF受容体(αおよびβ)およびKITの阻害剤でもある。イマチニブ治療により慢性期に治療を受けたCML患者では、臨床的、細胞遺伝学的、および分子的な寛解(BCR-ABL融合転写産物が認められないことで定義)が高い割合で達成される。 [10] イマチニブインターフェロン + シタラビンと比較した大規模な第III相試験(IRIS)の結果に基づいて、CMLの初期治療では、イマチニブインターフェロンアルファの使用に置き換えられた。 [11] [12] イマチニブが投与された患者では、細胞遺伝学的完全奏効率が高く(18ヵ月で76% vs 14%) [11] 、治療失敗率は経時的に低下して、イマチニブ治療の1年目および2年目のそれぞれ3.3%および7.5%から、治療5年目までには1%未満となった。 [12] イマチニブにランダムに割り付けられた患者で、CMLまたは移植に関係のない原因により死亡した患者を除外した後の60ヵ月での全生存率推定値は95%であった。 [12]

治療に対する患者の反応に基づいたCMLの成人向けのイマチニブ治療に関するガイドラインが策定されており、その中には、血液学的完全奏効、細胞遺伝学的完全奏効、および分子的大奏効(BCR-ABL/対照遺伝子比率における3logの低下として定義)を達成する時期が含まれている。 [13] [14] [15] [16] イマチニブに対する抵抗性の原因となる一部の(すべてではない)突然変異に対して活性を維持する代替のBCR-ABLキナーゼ阻害薬(例えば、ダサチニブおよびニロチニブ)があるため [13] [18] [19] 、イマチニブ治療に対して失敗または効果不十分であった時点で、BCR-ABLキナーゼドメインの突然変異を同定することも臨床的に重要である。 [17] 長期治療を受けている成人CML患者で、細胞遺伝学的完全奏効が得られないことおよびイマチニブ治療失敗の主な理由は、服薬遵守不良である。 [20]

他の2つのTKI、ダサチニブおよびニロチニブは、イマチニブに対する反応が不十分な患者に有効であることが示されているが、T315I突然変異を有する患者には無効である。またダサチニブおよびニロチニブはどちらも、以下の研究に基づいて、成人において新たに診断された慢性期CMLの治療を適応として規制当局の承認を得ている:


  • ダサチニブは、ダサチニブ(1日1回100mg)とイマチニブ(1日1回400mg)を比較した第III相試験を基に承認された。 [21] 無増悪生存(PFS)またはOSにおける有意差は認められなかった。しかしながら、治療から12ヵ月経過後、ダサチニブでは細胞遺伝学的完全奏効率(83% vs 72%、P = 0.001)および分子的大奏効率(46% vs 28%、P < 0.0001)が高くなった。ダサチニブではより短期間で反応が得られた(P < 0.0001)。

  • ニロチニブ(300mgまたは400mgのいずれかの用量を1日2回)が、第III相試験でイマチニブ(1日1回400mg)と比較された。 [22] 12ヵ月経過時の細胞遺伝学的完全奏効率はニロチニブ(300mgの用量で80%、400mgの用量で78%)の方がイマチニブ(65%)よりも有意に高かった(両方の比較についてP < 0.001)。また、ニロチニブでは分子的大奏効率が高かった(300mgの用量で44%、400mgの用量で43%であったの対し、イマチニブでは22%、両方の比較についてP < 0.001)。300mgの用量を1日2回のニロチニブでは、400mgの用量と比較して安全性プロファイルが良好であった。

ダサチニブおよびニロチニブはいずれも、細胞遺伝学的完全奏効率および分子的大奏効率に関してイマチニブより優れているため、CMLの成人における第一選択治療として広く用いられている。しかしながら、第一選択療法として用いた場合、ダサチニブおよびニロチニブによる効果はイマチニブより早く現れるにもかかわらず、PFSおよびOSは、3つのすべての薬剤で同程度であると考えられている。 [23] [24] 長期のPFSおよびOSに対するこれらの薬剤の効果をさらによく確定するには、追加の追跡が必要である。

ボスチニブは、BCR-ABL融合を標的とした別のTKIで、すべての相のCMLで別のTKIによる前治療に対して不耐性または病変が抵抗性を示す成人に対する治療法として米国食品医薬品局(FDA)により承認されている。

ポナチニブは、BCR-ABL阻害薬の1つで、T315I突然変異に対して有効である。 [25] ポナチニブにより、慢性期CMLで多くの前治療歴がある成人患者の約70%に客観的奏効が得られ、ベースライン時のBCR-ABLキナーゼドメインの突然変異とは無関係に奏効が観察された。 [26] ポナチニブの開発は、この薬剤を投与された患者の高い割合に血管閉塞が観察されたことにより困難になっており、動脈および静脈血栓症および閉塞(心筋梗塞や脳卒中を含む)が治療を受けた20%を超える患者に発生している。 [27] 小児集団では、ボスチニブもポナチニブも研究されていない。

同種HSCTに進む成人のCML患者について、移植前のイマチニブが転帰に悪影響を及ぼすという証拠は示されていない。移植前にイマチニブを使用した患者145人と歴史的コホートの患者231人を比較したレトロスペクティブ研究では、早期の肝毒性作用または生着の遅延に差がみられないことが示された。 [28] さらに、OS、無病生存、再燃、および再燃以外による死亡は、2つのコホート間で同程度であった。イマチニブを使用したコホートにおいて、不良な転帰と関連した唯一の因子は、イマチニブに対する初期反応が不良なことであった。移植前のイマチニブが移植後の転帰に影響しないことに関するさらなる証拠は、Center for International Blood and Marrow Transplant Researchによる報告からもたらされた;この報告では、第一慢性期でHSCT前にイマチニブによる治療を受けた小児および成人のCML被験者181人に対して、HSCT前にイマチニブを受けなかった被験者657人との転帰が比較された。 [29] 一次慢性期の患者におけるHSCT前のイマチニブ療法は良好なOSと関連していた。イマチニブ後の同種HSCTの第三の報告では、第一慢性期でイマチニブ治療に失敗した患者におけるこの移植戦略の効力を支持している;このグループ(n = 37)では、3年OS率が94%であり、約90%がHSCT後に分子的完全寛解に達した。 [13]

(HSCTを併用しない)TKI単独で治療された成人患者について、至適治療期間は依然として不明であり、ほとんどの患者がTKI治療を無期限に継続している。しかしながら、治療の長さに関する疑問に答えようと、イマチニブによる治療が2年を超え、細胞遺伝学的大奏効が2年を超えている成人69人に関して、プロスペクティブ研究により報告された。患者は毎月1回経過観察を受け、分子的再燃の証拠があればイマチニブを再開した。このグループのうち、61%が再燃を経験し、約38%が24ヵ月で細胞遺伝学的大奏効を維持していた。注目すべきことに、再発した患者でも、全例がイマチニブ再開に対して再び奏効を示した。 [30] 別の研究では、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により微小残存病変(MRD)が少なくとも2年以上継続して検出できなかったため、イマチニブによる治療を中止した慢性期CML患者40人について報告された。24ヵ月経過時に、もはやイマチニブの投与を受けていない患者が分子的寛解を維持する確率は47.1%であった。再燃のほとんどがイマチニブによる治療を中止してから4ヵ月以内に起こり、27ヵ月を過ぎてからの再燃は観察されなかった。分子的再燃を来した患者はいずれもイマチニブを再開すると良好な反応を示した;追跡期間中央値42ヵ月で、疾患が進行した患者もBCR-ABL融合を発生させた患者もなかった。 [31] 分子的寛解状態にある選択されたCML患者に対して、イマチニブまたは他のBCR-ABLを標的とした治療薬の中止が標準的臨床医療として推奨できるようになるには、さらに研究が必要である。

小児におけるCMLの治療

CMLの小児におけるイマチニブは、成人に観察されている活性と同等の高レベルの活性を示している。 [32] [33] [34] [35] [36] CMLを新たに診断され、イマチニブ(260mg/日)で治療された小児患者44人を対象にしたプロスペクティブ試験において、36ヵ月経過時のPFS率は98%であった。血液学的完全奏効は98%の患者で達成された。12ヵ月経過時の細胞遺伝学的完全奏効率は61%、および分子的大奏効率は31%で、イマチニブで治療された慢性期CMLの成人患者で示される割合とほぼ同じであった。 [36] この高レベルの活性の結果として、すぐに同種幹細胞移植へ進むよりも、イマチニブによりCML患児の治療を開始することが一般的である。 [37] 小児におけるイマチニブの薬物動態は、成人における以前の結果と一貫しているようである。 [38]

CMLの小児を対象とした第II相試験で用いられたイマチニブの用量は、260mg/m2~340mg/m2の範囲で、成人における400~600mgの一定用量に匹敵する薬物曝露が得られる。 [34] [35] [36] イマチニブ340mg/m2/日による治療を受けた47人の慢性期CMLの小児患者を対象としたイタリアの研究では、中央値6ヵ月で細胞遺伝学的完全奏効が91.5%の患者で得られ、12ヵ月後の分子的大奏効率は66.6%であった。 [36] したがって、340mg/m2という比較的高用量で開始することでより優れた有効性が得られ、毒性に対し必要に応じた用量調節を行うことで、一般的に忍容性があると考えられる。 [35] [36] また、治療から3ヵ月経過時のPCRに基づいたMRDの測定でBCR-ABL1/ABLが最大10%といった早期の分子的奏効は、成人における早期の分子的奏効データに類似したPFSの改善と関連することが報告されている。 [39] 前述の成人CMLに対して記述されたモニタリングガイドラインを小児において利用するのが妥当である。

イマチニブは、小児における忍容性がおおむね良好であり、副作用は一般に軽度から中等度で、治療中止または用量減量に伴い短期間で改善される。 [34] [35] イマチニブを服用している一部の小児に成長遅延がみられる。 [40] このイマチニブによる成長阻害作用は、思春期の小児よりも思春期前の小児に最も顕著に現れる;イマチニブを服用していて成長障害がみられる小児が思春期に達すると、正常な成長速度への回復を示すことがある。 [40] [41]

CMLの小児において他のTKIの効力および毒性作用に関するデータはほとんど発表されていない。小児を対象としたダサチニブの第I相試験では、CML患者に対するこの薬物の薬物動態、忍容性、および効力が成人で観察されたものとほぼ同じであることが示された。 [42] [43] 他のTKI(ニロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ)の小児での安全用量はまだ確立されていない。

イマチニブを服用していて血液学的または細胞遺伝学的な再燃を起こした小児、またはイマチニブに対する初期反応が不十分であった小児では、今後の治療指針に役立てるため、BCR-ABLキナーゼドメインの突然変異状態の検査を検討すべきである。患者の突然変異状態に応じて、ダサチニブまたはニロチニブのような代替のキナーゼ阻害剤が、成人におけるこれらの薬剤の経験に基づいて検討可能である。 [21] [22] [44] [45] [46] 小児を対象としたダサチニブの第I相研究では、成人CMLの治療に用いられた用量でダサチニブに対する良好な忍容性が示されたが [42] 、ニロチニブは、CMLまたはPh染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(ALL)の小児において研究中である(NCT01077544[CAMN107A2120])。これらの薬物は、イマチニブに対する抵抗性の原因となる多くのBCR-ABL突然変異体に対して活性を示すものの、T315Iの突然変異を有する患者では無効である。FDA承認を受けたすべてのキナーゼ阻害剤に対して抵抗性を示すT315I突然変異が存在する場合は、同種移植を実施することを強く考慮すべきである。

複数のTKIが利用できる場合に、CMLの小児患者が同種移植を受けるべきかどうかという問題は依然として解明されていない;しかしながら、最近の報告によると、HSCTを使用した場合、イマチニブの持続的投与の場合との比較で、PFSが改善しないことが示唆されている。 [36] 考えられる長所と短所について、患者および家族と話し合う必要がある。HSCTは現在のところCMLに対して治癒が得られることが知られている唯一の根治治療であるが、持続的な分子的寛解後にTKIによる治療を終了し、分子的寛解を維持した患者が報告されている。 [31]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

CMLの成人における活性を基に、他のBCR-ABL TKIが小児を対象に研究されている。ダサチニブでは、小児を対象とした第I相試験が行われており、CML患者に関して成人で観察されたものと同様な薬物動態、忍容性、および有効性が示されている。ニロチニブは、小児におけるニロチニブの薬物動態を決定する臨床試験で、CMLまたはPh染色体陽性(Ph+)ALLの小児を対象に研究中である(NCT01077544[CAMN107A2120])。CMLの小児を対象としたニロチニブの第II相試験での評価が開始されている(NCT01844765)。

以下は、CMLの患者を対象に現在実施されている全米および/または施設内の臨床試験の例である。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。


  • NCT01077544

    (Ph陽性のCMLまたはALLの小児患者を対象としたニロチニブの薬物動態[PK]研究)

    新たに診断されたPh陽性CML、イマチニブまたはダサチニブに抵抗性または不耐性のPh陽性CML、難治性または再発性のPh陽性ALLのいずれかの小児患者を対象にニロチニブの薬物動態が臨床試験で評価されている。有効性および安全性が副次的目的として評価されている。

  • NCT01844765

    (Ph陽性のCML小児患者を対象に経口ニロチニブの有効性および安全性を評価するオープンラベル第II相研究)

    Ph陽性CMLの小児患者(1歳以上から18歳未満)を対象としたニロチニブの第II相臨床試験で、ニロチニブの有効性および安全性が評価されている。

最新の臨床試験

小児慢性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649. Also available online. Last accessed April 04, 2017.[PUBMED Abstract]

  2. Quintás-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 113 (8): 1619-30, 2009.[PUBMED Abstract]

  3. O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002.[PUBMED Abstract]

  4. Millot F, Esperou H, Bordigoni P, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid leukemia in childhood: a report from the Société Française de Greffe de Moelle et de Thérapie Cellulaire (SFGM-TC). Bone Marrow Transplant 32 (10): 993-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  5. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al.: Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 102 (4): 1224-31, 2003.[PUBMED Abstract]

  6. Weisdorf DJ, Anasetti C, Antin JH, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myelogenous leukemia: comparative analysis of unrelated versus matched sibling donor transplantation. Blood 99 (6): 1971-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  7. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, et al.: High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood 110 (13): 4576-83, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, et al.: Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 75 (3): 555-62, 1990.[PUBMED Abstract]

  9. Druker BJ: Translation of the Philadelphia chromosome into therapy for CML. Blood 112 (13): 4808-17, 2008.[PUBMED Abstract]

  10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al.: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 346 (9): 645-52, 2002.[PUBMED Abstract]

  11. O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348 (11): 994-1004, 2003.[PUBMED Abstract]

  12. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 (23): 2408-17, 2006.[PUBMED Abstract]

  13. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its impact within a subgroup of the randomized German CML Study IV. Blood 115 (10): 1880-5, 2010.[PUBMED Abstract]

  14. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, et al.: Long-term prognostic significance of early molecular response to imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood 116 (19): 3758-65, 2010.[PUBMED Abstract]

  15. Kantarjian H, Cortes J: Considerations in the management of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia receiving tyrosine kinase inhibitor therapy. J Clin Oncol 29 (12): 1512-6, 2011.[PUBMED Abstract]

  16. Bisen A, Claxton DF: Tyrosine kinase targeted treatment of chronic myelogenous leukemia and other myeloproliferative neoplasms. Adv Exp Med Biol 779: 179-96, 2013.[PUBMED Abstract]

  17. Soverini S, Hochhaus A, Nicolini FE, et al.: BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European LeukemiaNet. Blood 118 (5): 1208-15, 2011.[PUBMED Abstract]

  18. Hazarika M, Jiang X, Liu Q, et al.: Tasigna for chronic and accelerated phase Philadelphia chromosome--positive chronic myelogenous leukemia resistant to or intolerant of imatinib. Clin Cancer Res 14 (17): 5325-31, 2008.[PUBMED Abstract]

  19. Brave M, Goodman V, Kaminskas E, et al.: Sprycel for chronic myeloid leukemia and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia resistant to or intolerant of imatinib mesylate. Clin Cancer Res 14 (2): 352-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  20. Ibrahim AR, Eliasson L, Apperley JF, et al.: Poor adherence is the main reason for loss of CCyR and imatinib failure for chronic myeloid leukemia patients on long-term therapy. Blood 117 (14): 3733-6, 2011.[PUBMED Abstract]

  21. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al.: Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2260-70, 2010.[PUBMED Abstract]

  22. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al.: Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 (24): 2251-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  23. Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al.: Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 123 (4): 494-500, 2014.[PUBMED Abstract]

  24. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al.: Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia 30 (5): 1044-54, 2016.[PUBMED Abstract]

  25. O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al.: AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell 16 (5): 401-12, 2009.[PUBMED Abstract]

  26. Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al.: A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 369 (19): 1783-96, 2013.[PUBMED Abstract]

  27. Prasad V, Mailankody S: The accelerated approval of oncologic drugs: lessons from ponatinib. JAMA 311 (4): 353-4, 2014 Jan 22-29.[PUBMED Abstract]

  28. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, et al.: The effects of imatinib mesylate treatment before allogeneic transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 109 (4): 1782-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  29. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, et al.: Impact of prior imatinib mesylate on the outcome of hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood 112 (8): 3500-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  30. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 11 (11): 1029-35, 2010.[PUBMED Abstract]

  31. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al.: Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood 122 (4): 515-22, 2013.[PUBMED Abstract]

  32. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al.: Imatinib mesylate (STI571) for treatment of children with Philadelphia chromosome-positive leukemia: results from a Children's Oncology Group phase 1 study. Blood 104 (9): 2655-60, 2004.[PUBMED Abstract]

  33. Millot F, Guilhot J, Nelken B, et al.: Imatinib mesylate is effective in children with chronic myelogenous leukemia in late chronic and advanced phase and in relapse after stem cell transplantation. Leukemia 20 (2): 187-92, 2006.[PUBMED Abstract]

  34. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, et al.: Imatinib is effective in children with previously untreated chronic myelogenous leukemia in early chronic phase: results of the French national phase IV trial. J Clin Oncol 29 (20): 2827-32, 2011.[PUBMED Abstract]

  35. Champagne MA, Fu CH, Chang M, et al.: Higher dose imatinib for children with de novo chronic phase chronic myelogenous leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 57 (1): 56-62, 2011.[PUBMED Abstract]

  36. Giona F, Putti MC, Micalizzi C, et al.: Long-term results of high-dose imatinib in children and adolescents with chronic myeloid leukaemia in chronic phase: the Italian experience. Br J Haematol 170 (3): 398-407, 2015.[PUBMED Abstract]

  37. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ: How I treat childhood CML. Blood 119 (8): 1821-30, 2012.[PUBMED Abstract]

  38. Menon-Andersen D, Mondick JT, Jayaraman B, et al.: Population pharmacokinetics of imatinib mesylate and its metabolite in children and young adults. Cancer Chemother Pharmacol 63 (2): 229-38, 2009.[PUBMED Abstract]

  39. Millot F, Guilhot J, Baruchel A, et al.: Impact of early molecular response in children with chronic myeloid leukemia treated in the French Glivec phase 4 study. Blood 124 (15): 2408-10, 2014.[PUBMED Abstract]

  40. Shima H, Tokuyama M, Tanizawa A, et al.: Distinct impact of imatinib on growth at prepubertal and pubertal ages of children with chronic myeloid leukemia. J Pediatr 159 (4): 676-81, 2011.[PUBMED Abstract]

  41. Millot F, Guilhot J, Baruchel A, et al.: Growth deceleration in children treated with imatinib for chronic myeloid leukaemia. Eur J Cancer 50 (18): 3206-11, 2014.[PUBMED Abstract]

  42. Aplenc R, Blaney SM, Strauss LC, et al.: Pediatric phase I trial and pharmacokinetic study of dasatinib: a report from the children's oncology group phase I consortium. J Clin Oncol 29 (7): 839-44, 2011.[PUBMED Abstract]

  43. Zwaan CM, Rizzari C, Mechinaud F, et al.: Dasatinib in children and adolescents with relapsed or refractory leukemia: results of the CA180-018 phase I dose-escalation study of the Innovative Therapies for Children with Cancer Consortium. J Clin Oncol 31 (19): 2460-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  44. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al.: Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia 22 (6): 1200-6, 2008.[PUBMED Abstract]

  45. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al.: Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 111 (4): 1834-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  46. Kantarjian H, O'Brien S, Talpaz M, et al.: Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer 109 (8): 1556-60, 2007.[PUBMED Abstract]

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再発小児AMLおよびその他の骨髄性悪性疾患

小児腫瘍学グループ(COG)の基準に従った再発または再燃急性骨髄性白血病(AML)の診断は、基本的にAMLの診断を下すための基準と同じである。通常、これは5%を超える骨髄芽球を有する患者として定義され、世界保健機関(WHO)分類基準に従ったAMLの診断である。 [1]

初回の寛解導入療法で用いたものと同様な薬剤により治療を行った場合、2分の1を超えるAML患児が第二寛解に誘導されるにもかかわらず、AMLの再発または進行が認められる患児の予後は一般に不良である。 [2] [3] 再燃の約50~60%は診断後1年以内に認められ、ほとんどの再燃が診断から4年までに生じる。 [2] 再燃の

多数は骨髄にみられ、中枢神経系(CNS)の再燃はきわめてまれである。 [2] 第一寛解期の長さは、第二寛解が得られるかどうかに影響を及ぼす重要な因子である;第一寛解期が1年未満である小児の場合、1年以上の小児と比べて寛解率がかなり低い(それぞれ50~60% vs 70~90%)。 [3] [4] [5] また、第一寛解期が短い小児の生存率(約10%)も、第一寛解期が1年を超える小児(約40%)よりかなり低い。 [3] [4] [5] [6] さらに、再燃時の特異的な分子的変化がその後の生存に影響することが報告されている。例えば、最初の再燃時のWT1またはFLT3-ITD突然変異の存在は、第ニ寛解達成患者におけるより不良な全生存(OS)の独立した危険因子として関連している。 [7]

再発AMLの小児を寛解に誘導するために用いて成功を収めているレジメンには、ミトキサントロン [3] 、フルダラビン + イダルビシン [8] [9] [10] 、L-アスパラギナーゼ [11] 、エトポシド、およびクロファラビン + エトポシドといった他の薬剤と併用投与される高用量シタラビンが含まれている場合が多い。クロファラビンで構成されたレジメンも使用されている [12] [13] [14] [証拠レベル:2Div];2-クロロアデノシンのレジメンも同様である。 [15] COG AAML0523試験では、再燃AML患者においてクロファラビン + 高用量シタラビンの併用が評価された;奏効率は48%で、OS率は奏効者23人中21が造血幹細胞移植(HSCT)を受けて46%であった。HSCT前の微小残存病変(MRD)は生存の強力な予測因子であった。 [16] [証拠レベル:2Di]新たにAMLと診断された小児を対象とした英国医学研究審議会のAML10研究で用いられた標準用量シタラビンのレジメン(シタラビンおよびダウノルビシンエトポシドまたはチオグアニンのいずれかを加えたもの)を再燃の設定で使用した場合、高用量シタラビンのレジメンで得られたものと同程度の寛解率が得られている。 [5] COG第II相研究において、イダルビシン + 低用量シタラビンへのボルテゾミブの追加により、57%の全完全寛解(CR)率が得られ、エトポシドおよび高用量シタラビンへのボルテゾミブの追加により、48%の全完全寛解率が得られた。 [17]

ドイツのベルリン-フランクフルト-ミュンスター(BFM)グループのプロトコルによる初期治療後に再燃したAML患児379人を対象とした報告によると、第二完全寛解(CR2)率が63%、全生存(OS)率が23%であった。 [18] [証拠レベル:3iiiA]再燃後の良好な転帰に関係する最も重要な予後因子には、CR2の達成、初回診断から再燃までが12ヵ月を超えること、第一寛解期に同種骨髄移植を未実施、および細胞遺伝学的に予後良好(t(8;21)、t(15;17)、およびinv(16))が含まれていた。その後にBFMグループが実施した研究では、フルダラビンシタラビンと併用した顆粒球コロニー刺激因子(FLAG)とFLAG + リポソーマルダウノルビシンが比較された。4年OS率は38%で、全群で生存率に差はみられなかった;しかしながら、リポソーマルダウノルビシンの追加により、寛解が得られる可能性が高まり、核結合因子の突然変異を認める患者ではOSが有意に改善した(FLAG + リポソーマルダウノルビシン群で82% vs FLAG群で58%;P = 0.04)。 [19] [証拠レベル:1iiA]また、国際的なRelapsed AML 2001/01(NCT00186966)試験で、救助療法への早期反応が高度に予後を予測することが明らかにされた。 [20] [証拠レベル:3iiD]Therapeutic Advances in Childhood Leukemia and Lymphoma Consortiumでも、過去の寛解持続期間が強力な予後因子として確認され、5年OS率は、第一寛解期が12ヵ月を超える患者で54%±10%で、第一寛解期がそれ以下の患者で19%±6%であった。 [21] 再燃したAML患者71人を対象に日本で行われたレトロスペクティブ研究では、5年OS率が37%と報告された。早期再燃の患者では第二寛解率が27%であったのと比べると、晩期再発の患者では88%であった。5年OS率は、第二完全寛解に達した後にHSCTに進んだ患者(66%)の方が寛解に至らなかった患者(17%)より高かった。 [6]

第ニ寛解達成後に実施する治療法の選択では、個々の患者について考慮することはもちろん、先に実施した治療によっても左右される。地固め化学療法後のHSCTが従来から推奨されているものの、いったんCR2が得られた後に治療コースを追加して効果が得られるかに関して、対照を設けたプロスペクティブなデータはない。 [2] 非血縁ドナーによるHSCTでは、第二完全寛解期、再燃確定時、および初回寛解導入失敗時に移植を受けたAML患者の5年無白血病生存率が、それぞれ45%、20%、12%であったことが報告されている。 [22] [証拠レベル:3iiA]ハプロタイプ一致ドナーを含む代替のドナーソースが研究中ではあるが、移植前処置レジメンの至適タイプおよびドナー細胞のソースは未だ確定していない。 [23] 骨髄性疾患の小児および成人を対象にしたCenter for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)による大規模プロスペクティブ・コホート研究など、数件の研究で、全身放射線照射(TBI)と比較してブスルファンをベースにしたレジメンで同等以上の生存が示されている。 [24] [25] [26]

最初の骨髄破壊的移植後の再燃に対してさらに2回目の移植を受けた場合、一部の小児患者で長期生存が得られることがあるという証拠が存在する。生存期間は、遅い(最初の移植後6ヵ月を過ぎてからの)再燃、2回目の移植前に完全奏効の達成、およびTBIベースのレジメンの使用(最初の移植にTBIを含まないレジメンを受けた後)と関係していた。 [27] [28] 骨髄疾患を有する小児および成人を含んだ大規模なプロスペクティブ・コホート研究では、ブスルファンをベースとしたレジメンにより、TBIと比較して同等以上の転帰が示された。 [26]

新しい化学療法薬および/または生物学的薬物、および/または新しい骨髄移植法(自家移植、適合または非適合の非血縁ドナー、臍帯血)といった臨床試験も検討されている。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

ダウン症候群の小児における再燃

ダウン症候群で初回療法後に再燃した小児または難治性AMLを合併した小児における転帰について扱った文献は少数である。日本の小児白血病/リンパ腫研究グループは、再燃(n = 26)および難治性(n = 3)AMLのダウン症候群患者29人について転帰を報告した。ダウン症候群で予想されたように、このコホートの小児は非常に若く(年齢中央値2歳);再燃はほぼ全例が早く(中央値8.6ヵ月、診断から12ヵ月未満が80%);89%がFrench-American-British分類でM7であった。初回治療後に達成された優れた転帰と対照的に、第二寛解に達した小児はわずか50%で、3年OS率は26%であった。 [29] [証拠レベル:3iiA]小児の約半数が同種移植を受け、化学療法と比較して移植に利点は認められなかったが、症例数が限られていた。CIBMTR研究では、ダウン症候群でAMLの小児がHSCTを受けたが、同様に不良な転帰が報告され、3年OS率は19%であった。 [30] [証拠レベル:3iiA]移植後の失敗の主な原因は再燃であり、60%を超えていた;移植関連死亡は約20%であった。日本の登録研究では、ダウン症候群の小児に対して強度縮小前処置レジメンを用いた移植を実施し、骨髄破壊的アプローチと比較して良好な生存が報告されたが、症例数が非常に少なく(n = 5)、AMLでダウン症候群患児における強度縮小アプローチの効力については、さらに研究が必要である。 [31] [証拠レベル:3iDi]

孤立性CNS再燃

孤立性CNS再燃は、小児AML患者の3~5%にみられる。 [32] [33] 孤立性CNS再燃のリスク増加に関連する因子には以下のものがある: [32]


  • 初回診断時に2歳未満。

  • M5の白血病。

  • 11q23異常。

  • 初回診断時にCNS病変あり。

孤立性CNS再燃の転帰は、全身性再燃として治療を実施した場合、骨髄再燃と同程度である。ある研究で、孤立性CNS再燃が認められる小児コホートの8年OS率は26%±16%であった。 [32]

再発急性前骨髄球性白血病(APL)

新たにAPLと診断された患者では転帰が改善しているにもかかわらず、約10~20%の患者が再燃する。

小児における重要な問題は過去のアントラサイクリンへの曝露であり、400mg/m2~750mg/m2の範囲に及ぶことがある。 [34] そのため、再燃したAPL患児では、アントラサイクリンを含むレジメンは適切ではない場合が多い。再発APLの小児では、第一寛解期に受けた治療に応じて、単剤として三酸化ヒ素またはオールトランス(all-trans)レチノイン酸を含むレジメンの使用を検討すべきである。三酸化ヒ素は、再発APLの患者に活性のある薬物であり、三酸化ヒ素による治療後に約85%の患者が寛解に達する。 [35] [36] [37] [38] 小児における三酸化ヒ素の使用に関するデータは限られているものの、公表された報告によると、再燃したAPL患児は、成人の場合と同様に三酸化ヒ素に反応を示すことが示唆されている。 [35] [37] [39] 三酸化ヒ素はQT間隔延長を引き起こして、致死的な不整脈につながることがあるため [40] 、三酸化ヒ素を投与する患者では電解質に関する綿密なモニターを行い、カリウム値およびマグネシウム値を正常範囲内に保つことが不可欠である。 [41] 抗CD33/カリケアマイシンのモノクローナル抗体(ゲムツズマブオゾガマイシン)を単剤で使用することで、分子的寛解が2回の投与後に91%の患者(11人中9人)に、また3回の投与後に100%の患者(13人中13人)に得られたことから、この薬剤は再燃APLに優れた活性があることが実証された。 [42] ゲムツズマブオゾガマイシンは現在、人道的使用のために承認された場合を除いて、米国では利用できない。

小児のレトロスペクティブ研究で、自家または同種移植のいずれかのアプローチ後の5年イベントフリー生存(EFS)率は同程度で、約70%であったことが報告された。 [43] [44] 自家移植を検討する場合、移植前の逆転写ポリメラーゼ連鎖反応により、患者自身および幹細胞産物のいずれでも、前骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体α融合転写物が陰性(分子的寛解)であれば、7年EFS(77% vs 50%)が改善することが、成人患者を対象とした研究で実証された。 [45] 別の研究で、自家ドナー細胞が微小残存病変(MRD)陽性で自家HSCTを受けた患者7人のうち、すべての患者が移植後9ヵ月に達するまでに再燃したことが明らかになった;しかしながら、自家ドナー細胞がMRD陰性であった患者8人のうち、再燃したのはわずか1人であった。 [46] その他の報告により、分子的第二寛解期で自家HSCTを受けた患者の5年EFSは83.3%であったのに対して、維持療法のみを受けた患者では34.5%であったことが明らかにされた。 [47] このようなデータから、適合同種ドナーが得られる見込みが少ない第二寛解期のMRD陰性の患者では、自家移植の使用が支持される。

最新の臨床試験

再発小児急性骨髄性白血病患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Arber DA, Vardiman JW, Brunning RD: Acute myeloid leukaemia with recurrent genetic abnormalities. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds.: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008, pp 110-23.[PUBMED Abstract]

  2. Webb DK: Management of relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 106 (4): 851-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  3. Wells RJ, Adams MT, Alonzo TA, et al.: Mitoxantrone and cytarabine induction, high-dose cytarabine, and etoposide intensification for pediatric patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: Children's Cancer Group Study 2951. J Clin Oncol 21 (15): 2940-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  4. Stahnke K, Boos J, Bender-Götze C, et al.: Duration of first remission predicts remission rates and long-term survival in children with relapsed acute myelogenous leukemia. Leukemia 12 (10): 1534-8, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Webb DK, Wheatley K, Harrison G, et al.: Outcome for children with relapsed acute myeloid leukaemia following initial therapy in the Medical Research Council (MRC) AML 10 trial. MRC Childhood Leukaemia Working Party. Leukemia 13 (1): 25-31, 1999.[PUBMED Abstract]

  6. Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, et al.: Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. Int J Hematol 100 (2): 171-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  7. Bachas C, Schuurhuis GJ, Reinhardt D, et al.: Clinical relevance of molecular aberrations in paediatric acute myeloid leukaemia at first relapse. Br J Haematol 166 (6): 902-10, 2014.[PUBMED Abstract]

  8. Dinndorf PA, Avramis VI, Wiersma S, et al.: Phase I/II study of idarubicin given with continuous infusion fludarabine followed by continuous infusion cytarabine in children with acute leukemia: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 15 (8): 2780-5, 1997.[PUBMED Abstract]

  9. Fleischhack G, Hasan C, Graf N, et al.: IDA-FLAG (idarubicin, fludarabine, cytarabine, G-CSF), an effective remission-induction therapy for poor-prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 102 (3): 647-55, 1998.[PUBMED Abstract]

  10. Tavil B, Aytac S, Balci YI, et al.: Fludarabine, cytarabine, granulocyte colony-stimulating factor, and idarubicin (FLAG-IDA) for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia: the Hacettepe experience. Pediatr Hematol Oncol 27 (7): 517-28, 2010.[PUBMED Abstract]

  11. Capizzi RL, Davis R, Powell B, et al.: Synergy between high-dose cytarabine and asparaginase in the treatment of adults with refractory and relapsed acute myelogenous leukemia--a Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 6 (3): 499-508, 1988.[PUBMED Abstract]

  12. Hijiya N, Gaynon P, Barry E, et al.: A multi-center phase I study of clofarabine, etoposide and cyclophosphamide in combination in pediatric patients with refractory or relapsed acute leukemia. Leukemia 23 (12): 2259-64, 2009.[PUBMED Abstract]

  13. Jeha S, Razzouk B, Rytting M, et al.: Phase II study of clofarabine in pediatric patients with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 27 (26): 4392-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  14. Shukla N, Kobos R, Renaud T, et al.: Phase II trial of clofarabine with topotecan, vinorelbine, and thiotepa in pediatric patients with relapsed or refractory acute leukemia. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 431-5, 2014.[PUBMED Abstract]

  15. Chaleff S, Hurwitz CA, Chang M, et al.: Phase II study of 2-chlorodeoxyadenosine plus idarubicin for children with acute myeloid leukaemia in first relapse: a paediatric oncology group study. Br J Haematol 156 (5): 649-55, 2012.[PUBMED Abstract]

  16. Cooper TM, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: AAML0523: a report from the Children's Oncology Group on the efficacy of clofarabine in combination with cytarabine in pediatric patients with recurrent acute myeloid leukemia. Cancer 120 (16): 2482-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  17. Horton TM, Perentesis JP, Gamis AS, et al.: A Phase 2 study of bortezomib combined with either idarubicin/cytarabine or cytarabine/etoposide in children with relapsed, refractory or secondary acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 61 (10): 1754-60, 2014.[PUBMED Abstract]

  18. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, et al.: Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia 24 (8): 1422-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  19. Kaspers GJ, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Improved outcome in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of a randomized trial on liposomal daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 31 (5): 599-607, 2013.[PUBMED Abstract]

  20. Creutzig U, Zimmermann M, Dworzak MN, et al.: The prognostic significance of early treatment response in pediatric relapsed acute myeloid leukemia: results of the international study Relapsed AML 2001/01. Haematologica 99 (9): 1472-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  21. Gorman MF, Ji L, Ko RH, et al.: Outcome for children treated for relapsed or refractory acute myelogenous leukemia (rAML): a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia (TACL) Consortium study. Pediatr Blood Cancer 55 (3): 421-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  22. Bunin NJ, Davies SM, Aplenc R, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia beyond first remission or refractory to chemotherapy. J Clin Oncol 26 (26): 4326-32, 2008.[PUBMED Abstract]

  23. Locatelli F, Pende D, Maccario R, et al.: Haploidentical hemopoietic stem cell transplantation for the treatment of high-risk leukemias: how NK cells make the difference. Clin Immunol 133 (2): 171-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  24. Woodard P, Carpenter PA, Davies SM, et al.: Unrelated donor bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome in children. Biol Blood Marrow Transplant 17 (5): 723-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  25. Uberti JP, Agovi MA, Tarima S, et al.: Comparative analysis of BU and CY versus CY and TBI in full intensity unrelated marrow donor transplantation for AML, CML and myelodysplasia. Bone Marrow Transplant 46 (1): 34-43, 2011.[PUBMED Abstract]

  26. Bredeson C, LeRademacher J, Kato K, et al.: Prospective cohort study comparing intravenous busulfan to total body irradiation in hematopoietic cell transplantation. Blood 122 (24): 3871-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  27. Meshinchi S, Leisenring WM, Carpenter PA, et al.: Survival after second hematopoietic stem cell transplantation for recurrent pediatric acute myeloid leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 9 (11): 706-13, 2003.[PUBMED Abstract]

  28. Nishikawa T, Inagaki J, Nagatoshi Y, et al.: The second therapeutic trial for children with hematological malignancies who relapsed after their first allogeneic SCT: long-term outcomes. Pediatr Transplant 16 (7): 722-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  29. Taga T, Saito AM, Kudo K, et al.: Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome. Blood 120 (9): 1810-5, 2012.[PUBMED Abstract]

  30. Hitzler JK, He W, Doyle J, et al.: Outcome of transplantation for acute myelogenous leukemia in children with Down syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 19 (6): 893-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  31. Muramatsu H, Sakaguchi H, Taga T, et al.: Reduced intensity conditioning in allogeneic stem cell transplantation for AML with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 61 (5): 925-7, 2014.[PUBMED Abstract]

  32. Johnston DL, Alonzo TA, Gerbing RB, et al.: Risk factors and therapy for isolated central nervous system relapse of pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 23 (36): 9172-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  33. Abbott BL, Rubnitz JE, Tong X, et al.: Clinical significance of central nervous system involvement at diagnosis of pediatric acute myeloid leukemia: a single institution's experience. Leukemia 17 (11): 2090-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  34. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 113 (9): 1875-91, 2009.[PUBMED Abstract]

  35. Fox E, Razzouk BI, Widemann BC, et al.: Phase 1 trial and pharmacokinetic study of arsenic trioxide in children and adolescents with refractory or relapsed acute leukemia, including acute promyelocytic leukemia or lymphoma. Blood 111 (2): 566-73, 2008.[PUBMED Abstract]

  36. Niu C, Yan H, Yu T, et al.: Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide: remission induction, follow-up, and molecular monitoring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed acute promyelocytic leukemia patients. Blood 94 (10): 3315-24, 1999.[PUBMED Abstract]

  37. Shen ZX, Chen GQ, Ni JH, et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): II. Clinical efficacy and pharmacokinetics in relapsed patients. Blood 89 (9): 3354-60, 1997.[PUBMED Abstract]

  38. Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al.: All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (15): 5328-35, 2004.[PUBMED Abstract]

  39. Zhang P: The use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. J Biol Regul Homeost Agents 13 (4): 195-200, 1999 Oct-Dec.[PUBMED Abstract]

  40. Unnikrishnan D, Dutcher JP, Varshneya N, et al.: Torsades de pointes in 3 patients with leukemia treated with arsenic trioxide. Blood 97 (5): 1514-6, 2001.[PUBMED Abstract]

  41. Barbey JT: Cardiac toxicity of arsenic trioxide. Blood 98 (5): 1632; discussion 1633-4, 2001.[PUBMED Abstract]

  42. Lo-Coco F, Cimino G, Breccia M, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) as a single agent for molecularly relapsed acute promyelocytic leukemia. Blood 104 (7): 1995-9, 2004.[PUBMED Abstract]

  43. Dvorak CC, Agarwal R, Dahl GV, et al.: Hematopoietic stem cell transplant for pediatric acute promyelocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 14 (7): 824-30, 2008.[PUBMED Abstract]

  44. Bourquin JP, Thornley I, Neuberg D, et al.: Favorable outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia in childhood. Bone Marrow Transplant 34 (9): 795-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  45. de Botton S, Fawaz A, Chevret S, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation as salvage treatment of acute promyelocytic leukemia initially treated with all-trans-retinoic acid: a retrospective analysis of the European acute promyelocytic leukemia group. J Clin Oncol 23 (1): 120-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  46. Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al.: Autologous bone marrow transplantation for acute promyelocytic leukemia in second remission: prognostic relevance of pretransplant minimal residual disease assessment by reverse-transcription polymerase chain reaction of the PML/RAR alpha fusion gene. Blood 90 (3): 1321-5, 1997.[PUBMED Abstract]

  47. Thirugnanam R, George B, Chendamarai E, et al.: Comparison of clinical outcomes of patients with relapsed acute promyelocytic leukemia induced with arsenic trioxide and consolidated with either an autologous stem cell transplant or an arsenic trioxide-based regimen. Biol Blood Marrow Transplant 15 (11): 1479-84, 2009.[PUBMED Abstract]

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生存者と有害な晩期続発症

がんおよびその治療による長期合併症の問題は多くの疾患カテゴリーに及ぶが、骨髄性悪性疾患の治療に関連して、強調に値する重大な問題がいくつかある。(詳しい情報については、PDQの小児がん治療の晩期障害の要約を参照のこと。)

Children's Cancer Survivor Studyでは、小児急性骨髄性白血病(AML)で造血幹細胞移植(HSCT)を受けなかった生存者272人について調査された。 [1] この研究では、重大な長期リスクとして二次性悪性腫瘍(累積発生率1.7%)および心毒性作用(累積発生率4.7%)が特定された。ベルリン-フランクフルト-ミュンスター研究によれば、AML生存者の4.3%に心筋症が報告されている。このうちの2.5%が臨床症状を示した。 [2] 英国医学研究審議会ベースのレジメンで治療を受けた小児の心機能を評価したレトロスペクティブ研究では、治療後中央値13ヵ月での左室の1回拍出量において、ベースライン値との比較で平均8.4%の有害な変化が報告された。 [3] 小児患者では、早期毒性が発現するリスクが13.7%で、晩期心毒性(第一選択治療終了後1年として定義)が発現するリスクが17.4%であった。早期心毒性作用は、晩期心毒性作用のほか、長期的な治療を要する臨床的な心筋症の発生を示す有意な予測因子であった。 [4] 単一研究のレトロスペクティブ分析では、ダウン症候群の小児において心疾患リスクが高い可能性が示唆されるが [5] 、この結果を確認するにはプロスペクティブ研究が必要である。

AMLの治療として化学療法のみを受けた小児では、腎臓、消化管、および肝臓の晩期障害はまれであると報告されている。 [6] Nordic Society for Pediatric Hematology and Oncologyによるレトロスペクティブ試験では、化学療法のみを受けたAML患者について、医療機関を受診した自己報告を基に中央値で11年追跡し、医療機関の利用状況および婚姻状況が各同胞とほぼ同じであることが明らかにされた。 [7] COG研究では健康関連の生活の質の比較を実施し、重度または命を脅かす慢性的な健康状態にある5年生存者は、全体の21%であると報告した;治療法の種類ごとに比較した場合の割合は、化学療法のみの治療群で16%、自家HSCTによる治療群で21%、同種HSCTによる治療群で33%であった。 [8]

ある施設からのレビューによると、AMLの治療を受けた小児に最も高頻度にみられた有害な長期続発症として、以下の発生率のものがあった:成長異常(51%)、神経認知的異常(30%)、輸血で罹患した肝炎(28%)、不妊症(25%)、内分泌疾患(16%)、拘束性肺疾患(20%)、慢性移植片対宿主病(20%)、二次悪性腫瘍(14%)、および白内障(12%)。 [9] これらの有害な続発症のほとんどは骨髄破壊的同種HSCTが原因である。心臓異常は患者の8%で報告されているものの、この問題は、新たにAMLと診断された小児を対象とした現在の臨床試験では、アントラサイクリン系薬物の使用が増加していることに特に関連している可能性がある。別の研究では、AMLまたは急性リンパ芽球性白血病(ALL)でHSCTを受けた3歳未満の小児の転帰が調査された。 [10] 報告された毒性には、成長ホルモン欠乏症(59%)、異脂肪血症(59%)、甲状腺機能低下症(35%)、骨軟骨腫(24%)、および骨塩密度の低下(24%)が含まれている。患者33人中2人が二次性悪性腫瘍を発症した。生存者の知能は平均的であったが、対照集団と比較して、注意不足障害および細かい動作の異常が高頻度にみられた。対照的に、Bone Marrow Transplant Survivor Studyでは、自己報告式質問票を用いて、小児AMLまたはALLの生存者を同胞と比較した。 [11] 追跡期間中央値は8.4年で、患者の86%が移植前処置の一環として全身放射線照射(TBI)を受けていた。HSCTを受けた白血病生存者では、糖尿病、甲状腺機能低下症、骨粗鬆症、白内障、骨壊死、運動誘発性の息切れ、神経感覚障害、ならびに平衡、震戦、および虚弱の問題など、いくつかの有害な晩期障害の頻度が同胞よりも有意に高かった。生存者の全体的な健康評価は、同胞と比較して有意に低かった(オッズ比 = 2.2;P = 0.03)。主にブスルファンを含む化学療法単独と比較して、TBIを用いたレジメンとの間に有意差は認められなかった。AMLおよびALLの患者の転帰は同程度であったことから、有害な晩期障害の基礎となっている主な原因はHSCTを受けたことであることが示唆される。

小児AMLでHSCTを受けなかった生存者を対象とした集団ベース研究では、同胞と比較した学業成績、雇用、および配偶者の有無の割合が同程度であったことが報告された。しかしながら、AML生存者は同胞と比較して、特に喘息に対する処方薬を使用している傾向が有意に高かった(23% vs 9%;P = 0.03)。小児AMLの生存者では、慢性疲労も他の悪性腫瘍の生存者より有意に多くみられる有害な晩期障害であることが明らかになっている。 [12]

有害な長期的続発症を低減するためには、特に骨髄破壊的HSCTに関連した晩期続発症を低減する新しい治療アプローチが必要である。

がん生存者の経過観察およびリスクに関する詳細についての重要な情報源が、Children Oncology GroupのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers、およびNational Comprehensive Cancer NetworkのGuidelines for Acute Myeloid Leukemiaで公開されている。さらに、がん生存者にとって、治療を終えた後の医療提供者と共有できる過去の医療経過へのアクセスが重要であることが、ますます認識されるようになってきている。この問題に取り組むさまざまなテンプレートとして、Cancer Survivor's Treatment RecordおよびCancer Survivor's Medical Treatment Summaryから得られるものなどが利用可能である。


参考文献
  1. Mulrooney DA, Dover DC, Li S, et al.: Twenty years of follow-up among survivors of childhood and young adult acute myeloid leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 112 (9): 2071-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  2. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, et al.: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48 (7): 651-62, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Orgel E, Zung L, Ji L, et al.: Early cardiac outcomes following contemporary treatment for childhood acute myeloid leukemia: a North American perspective. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1528-33, 2013.[PUBMED Abstract]

  4. Temming P, Qureshi A, Hardt J, et al.: Prevalence and predictors of anthracycline cardiotoxicity in children treated for acute myeloid leukaemia: retrospective cohort study in a single centre in the United Kingdom. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 625-30, 2011.[PUBMED Abstract]

  5. O'Brien MM, Taub JW, Chang MN, et al.: Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol 26 (3): 414-20, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Skou AS, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Renal, gastrointestinal, and hepatic late effects in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only--a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 61 (9): 1638-43, 2014.[PUBMED Abstract]

  7. Molgaard-Hansen L, Glosli H, Jahnukainen K, et al.: Quality of health in survivors of childhood acute myeloid leukemia treated with chemotherapy only: a NOPHO-AML study. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1222-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al.: Health conditions and quality of life in survivors of childhood acute myeloid leukemia comparing post remission chemotherapy to BMT: a report from the children's oncology group. Pediatr Blood Cancer 61 (4): 729-36, 2014.[PUBMED Abstract]

  9. Leung W, Hudson MM, Strickland DK, et al.: Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18 (18): 3273-9, 2000.[PUBMED Abstract]

  10. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.[PUBMED Abstract]

  11. Baker KS, Ness KK, Weisdorf D, et al.: Late effects in survivors of acute leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Leukemia 24 (12): 2039-47, 2010.[PUBMED Abstract]

  12. Jóhannsdóttir IM, Hjermstad MJ, Moum T, et al.: Increased prevalence of chronic fatigue among survivors of childhood cancers: a population-based study. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 415-20, 2012.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(04/04/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

小児骨髄性悪性疾患の分類

本文で以下の記述が改訂された;RUNX1-RUNX1T1およびCBFB-MYH11のいずれの亜型も、受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達を活性化する遺伝子に変異が認められることが多い;NRASおよびKITは両亜型で最も多く変異している遺伝子である。さらに、本文に以下の記述が追加された;KIT変異は、コア結合因子AMLを有する患者で治療失敗のリスクが高いことを示す場合があるが、KIT変異の予後的意義は、 変異体-アレル比および/または特定の種類の変異に依存する可能性がある。KITエクソン17変異は、RUNX1-RUNX1T1融合を有する患者の方がCBFB-MYH11融合を有する患者と比較して豊富にみられる(引用、参考文献41および42として、それぞれFaber et al.およびEisfeld et al.)。

本文で以下の記述が改訂された;CBFB-MYH11の症例およびRUNX1-RUNX1T1の症例は特有な二次性変異を有している;CBFB-MYH11二次性変異は、主に受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達を活性化する遺伝子に限定される。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児急性骨髄性白血病とその他の骨髄性悪性疾患の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

小児急性骨髄性白血病とその他の骨髄性悪性疾患の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Acute Myeloid Leukemia/Other Myeloid Malignancies Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/leukemia/hp/child-aml-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389454]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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