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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

形質細胞腫瘍(多発性骨髄腫を含む)の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2016-05-27
    翻訳更新日 : 2016-07-27

PDQ Adult Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、形質細胞腫瘍(多発性骨髄腫を含む)の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

多発性骨髄腫とその他の形質細胞腫瘍

形質細胞腫瘍に関する一般情報

形質細胞腫瘍にはいくつかの種類がある。これらの疾患はすべてモノクローナル(または骨髄腫)蛋白(M蛋白)と関連している。これらの疾患には、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)、骨の孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、および多発性骨髄腫が含まれる。

(詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約のリンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)のセクションを参照のこと。)

発生率および死亡率

米国において、2016年に推定される多発性骨髄腫の新規症例数および死亡数: [1]


  • 新規症例数:30,330。

  • 死亡数:12,650。

臨床症状および評価

表1.形質細胞腫瘍の臨床症状

形質細胞腫瘍 M蛋白の型 病理学 臨床症状
Ig = 免疫グロブリン;MGUS = 意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症。
MGUS IgGκ型またはλ型; またはIgAκ型またはλ型 骨髄中の形質細胞が10%未満 無症候性で、(M蛋白の存在以外)疾患の証拠がほとんどない [2]
骨の孤立性形質細胞腫 IgGκ型またはλ型;またはIgAκ型またはλ型 孤立性骨病変;骨髄の非浸潤部位における形質細胞が10%未満 無症候性または症候性
髄外性形質細胞腫 IgGκ型またはλ型; またはIgAκ型またはλ型 軟部組織の孤立性病変;上咽頭、扁桃または副鼻腔に最も多く発現 [3] 無症候性または症候性
多発性骨髄腫 IgGκ型またはλ型;またはIgAκ型またはλ型 多くの場合、多発性骨病変 症候性


モノクローナル(または骨髄腫)蛋白(M蛋白)を認める患者の評価

全病期の骨髄腫患者の血液中に、イディオタイプの骨髄腫細胞が認められる。 [4] [5] このため、症候性形質細胞腫の全患者に対して、適応となる場合には、全身的な治療を考慮しなければならない。MGUS患者または無症候性のくすぶり型骨髄腫患者は、直ちに治療を必要とするわけではないが、病勢進行の徴候を注意深く追跡しなければならない。

重要な課題は、治療を必要としない安定した無症候性の患者群を、直ちに治療が必要なほど進行した症候性の骨髄腫患者と区別することである。 [6] [7]

血清中および/または尿中にモノクローナル(または骨髄腫)蛋白(M蛋白)を認める患者は、以下の基準を部分的に用いて評価する:


  • 血清電気泳動法または特異的免疫グロブリン(Ig)定量により、血清中のM蛋白を測定し追跡する;しかしながら、特異的免疫グロブリン定量は、正常な免疫グロブリンが結果に含まれるため、常にM蛋白を過大評価する。このため、M蛋白のベースライン測定および追跡測定を同じ方法を用いて行うことが多くの場合望ましい。 [8] 定量的血清遊離軽鎖(FLC)は、M蛋白が認められない場合の反応追跡に有用となる可能性がある。

  • 24時間にわたり尿中に排泄されたM蛋白軽鎖の量を測定し追跡する。24時間にわたり尿中に排泄された蛋白の総量を測定し、この数値に対して、濃縮尿蛋白の電気泳動により判定されるM蛋白部分の尿蛋白百分率を乗じる。精度は劣るが、より容易な方法は、スポット尿を用いた蛋白電気泳動の利用である。

  • 免疫固定電気泳動によりM蛋白の重鎖および軽鎖の型を同定する。

  • ヘモグロビン、白血球、血小板および白血球分画を測定する。

  • 骨髄形質細胞の割合を測定する。骨髄形質細胞の分布は、部位によって異なる可能性があることに注意する。骨髄は、高リスク疾患の遺伝マーカーについて調べるための細胞遺伝学および蛍光in situハイブリダイゼーション検査にしばしば送られる。(詳しい情報については、本要約の遺伝因子およびリスクグループのセクションを参照のこと。)

  • κ型およびλ型の血清遊離軽鎖を測定する。これは、低分泌性形質細胞疾患の症例において、または軽鎖型アミロイドーシス症例の追跡に対して特に有用である。 [9] 100を超えるFLC比率は、くすぶり型骨髄腫患者において2年以内に70%超が進行すると予測できる。 [10]

  • 臨床的根拠があれば、孤立性の溶解性骨病変、髄外性腫瘍、またはリンパ節肥大に関しては、形質細胞腫であるかどうかを明らかにするために、針生検を行う。

  • 血清クレアチニンおよびクレアチニンクリアランスにより腎機能を評価する。

  • 濃縮尿を用いた蛋白電気泳動は、糸球体病変と尿細管病変との鑑別に有用である。アミロイドの糸球体沈着による病変または軽鎖沈着症のような糸球体病変があると、全血清蛋白が非選択的に尿中に濾出するようになる;この尿の電気泳動パターンは、アルブミン優勢を認める血清のパターンと類似している。

    大半の骨髄腫患者において糸球体の機能が正常であれば、軽鎖のような低分子量の蛋白のみが尿中に濾過される。尿細管では、水が再吸収されるため、蛋白の濃度が増大する。このため、蛋白が沈殿し尿細管円柱が形成され、尿細管細胞を損傷することがある。尿細管病変がある場合に典型的にみられる電気泳動パターンでは、アルブミンのピークが小さく、グロブリン領域における軽鎖のピークが大きい;この尿細管損傷のパターンは骨髄腫患者に通常みられるパターンである。


  • カルシウム、アルカリホスファターゼ、乳酸脱水素酵素の血清濃度に加えて、臨床症状による適応があればクリオグロブリンおよび血清粘稠度を測定する。

  • 頭蓋骨、胸骨、椎骨、骨盤、肩甲骨および長骨のX線写真を撮影する。

  • 骨X線検査が陰性であれば、脊髄の磁気共鳴画像法(MRI)スキャン(または利用可能性に応じて脊髄のコンピュータ断層撮影[CT]あるいはポジトロン放射断層撮影-CTスキャン)を実施する。 [11] [12] [13]

  • アミロイドーシスが疑われる場合は、腹部皮下脂肪の穿刺吸引を行うとともに、診断を確定する最も迅速かつ安全な方法として骨髄生検のアミロイド染色を実施する。 [14]

  • 独立した予後因子として、血清アルブミンおよびβ2ミクログロブリンを測定する。 [15] [16]

  • 血中の骨髄腫細胞の存在は、予後不良因子と考えられる。 [17] 原発性形質細胞性白血病は、特に予後不良である。 [18]

病勢が安定しているかまたは進行性か、治療が奏効しているか、または増悪しているかの判定が必要な場合には、これらの初期の検査値を、ある程度期間を置いて得た数値と、よく比較される。

前述したように、重要な課題は、治療を必要としない安定した無症候性の患者群を、直ちに治療が必要なほど進行した症候性の骨髄腫患者と区別することである。 [6] [7] [19]

意義未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)

MGUS患者では血清中にM蛋白を認めるが、多発性骨髄腫、マクログロブリン血症、アミロイドーシス、またはリンパ腫の所見は認められず、骨髄中の形質細胞は10%未満である。 [2] [20] [21] [22] くすぶり型骨髄腫患者でも同様な特徴を認めるが、骨髄形質細胞は10%を超えることがある。

これらの型の患者は無症状であり、治療の必要はない。しかしながら、MGUSで疾患進行の危険因子を有する患者は、骨髄腫(最も多い)、アミロイドーシス、リンパ形質細胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病を発症する可能性が比較的高いため、注意深く追跡する必要があり、その後治療が必要になる場合がある。 [22] [23] [24]

多発性骨髄腫のほぼすべての症例は、先行したMGUSのレベルが次第に上昇したものである。 [25] [26] [27] MGUSがリンパ性悪性腫瘍または形質細胞性悪性腫瘍に進行する年間リスクは、集団ベースのコホートにおいて0.5~1.0%に及ぶ。 [28] [29] このリスクはより高リスクの患者では2~20%以上に及ぶ。

疾患進行を予測する危険因子には以下のものがある:


  • 血清FLC比率の異常。

  • 非IgG型MGUS。

  • 血清M蛋白高値(15g/L以上)。 [28]

スウェーデンの1件のコホート研究により、比較的高い危険因子として、血清FLC比率の異常と血清モノクローナル蛋白高値が確認された。 [29] 追加の危険因子として免疫不全(immunoparesis)が記述されたが、これは他のIg型の相反する低下(ある患者にIgG κ M蛋白が認められる場合、IgMおよびIgAは免疫不全により、正常レベルを下回る)と定義される。リスクの評価を向上させるための遺伝子発現プロファイルの組み入れもまた、臨床評価段階にある。 [30]

臓器損傷(特に腎臓、心臓、または末梢神経)を引き起こす単クローン性高ガンマグロブリン血症では、従来の形質細胞疾患に適用されるものと同じ戦略を用いた即時治療が必要である。腎機能障害-抗体の直接沈着またはアミロイドーシスによる-を引き起こす単クローン性高ガンマグロブリン血症は、monoclonal gammopathy of renal significanceと呼ばれる。血清クレアチニン上昇、糸球体濾過率の低下、および尿中アルブミン排泄の増加はいずれも、腎損傷を示す場合があるパラメータであり、高リスクMGUS患者に対してプロスペクティブに評価される。N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチドは心臓のアミロイド病変に対する非常に感度の高いマーカーではあるが、特異度が低いことに注意する必要がある。これらの追加の検査は、MGUS患者を追跡する場合にM蛋白値、FLC値、FLC比率とともに含められている。 [31]

骨の孤立性形質細胞腫

以下が認められた場合、その患者は孤立性形質細胞腫である:


  • 骨X線検査で形質細胞による孤立性の溶解性病変が認められるが、それ以外は無症候の患者。

  • 非浸潤部位からの骨髄検査で含まれる形質細胞が10%未満。 [32] [33] [34] 骨の孤立性形質細胞腫への放射線療法後、骨髄のフローサイトメトリーで形質細胞が認められない場合は再発リスクが低い(10%未満)と示唆される。 [35]

MRIを用いると、標準的なX線検査では検出されなかった予想外の骨病変が明らかになることがある。椎骨および骨盤全体のMRIスキャンを実施することで、他にも骨病変が特定されることがある。 [36]

髄外性形質細胞腫

以下が認められた場合、その患者は髄外性形質細胞腫である:


  • 扁桃、上咽頭部、または副鼻腔に発生することが最も多い軟部組織の孤立性形質細胞腫瘍。

  • 骨X線検査および骨髄生検の所見が陰性。 [37] [38] [39]

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫は形質細胞の全身性悪性腫瘍であり、一般に骨髄内の複数の部位に浸潤し、モノクローナル抗体の全体または一部を分泌する。

予後

多発性骨髄腫は十分治療可能であるが、治癒はまれである。化学療法が行われる前の時代の生存期間中央値は約7ヵ月であった。化学療法の導入後、予後は明らかに改善し、生存期間中央値は24~30ヵ月、10年生存率は3%となった。コルチコステロイドのパルス療法、サリドマイドレナリドミドボルテゾミブ、自家および同種幹細胞移植など、最新の治療法の導入により、予後はさらに改善しており、現時点で生存期間中央値は45~60ヵ月を超えている。 [40] [41] [42] [43] 多発性骨髄腫と関係する形質細胞性白血病または軟部組織の形質細胞腫(形質芽球性形態が多い)の患者は転帰不良である。 [18] [44]

多発性骨髄腫が骨の孤立性形質細胞腫または髄外性形質細胞腫を呈する場合は、根治の可能性がある。(詳しい情報については、本要約の骨の孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫のセクションを参照のこと。)

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシス

多発性骨髄腫および他の形質細胞腫瘍により、アミロイドーシスと呼ばれる病態が引き起こされる場合がある。原発性アミロイドーシスは、特に腎臓、心臓、または末梢神経といった器官に、重度の臓器機能不全を引き起こす可能性がある。臨床症状および徴候には次のものがある:


  • 疲労。

  • 紫斑。

  • 舌の肥大。

  • 下痢。

  • 浮腫。

  • 下肢の感覚異常。

アミロイドーシスの正確な診断には、アミロイド沈着の組織学的証拠、および免疫電子顕微鏡を用いたアミロイド形成蛋白の特徴付けが必要である。 [45] 連続した患者745人の1件のシリーズにおいて、非アミロイド性軽鎖アミロイドーシス(通常はトランスサイレチン)患者の20%に無害性の単クローン性高ガンマグロブリン血症が認められ、誤診のリスクがかなり高いことを示している。 [45]

心筋トロポニンおよびアミノ末端断片脳性ナトリウム利尿ペプチドの血清濃度、ならびに血清FLCの上昇は予後不良因子である。 [46] [47] これらの血清濃度に基づいて提案された全身原発性アミロイドーシスの病期分類システムは、独立したプロスペクティブな確認を必要としている。 [46]

POEMS症候群

POEMS(多発神経炎[polyneuropathy]、臓器肥大[organomegaly]、内分泌障害[endocrinopathy]、単クローン性高ガンマグロブリン血症[monoclonal gammopathy]、皮膚変化[skin changes])症候群は、早期または晩期の形質細胞異形成に関連したまれな腫瘍随伴症である。この頭字語は、しばしば多発神経炎、臓器肥大(通常は脾腫)、内分泌障害、単クローン性形質細胞異形成、および皮膚変化を特徴とする一連の所見を示している。 [48] 硬化性または溶解性骨病変とリンパ節腫大(Castleman病の組織像を伴う可能性がある)の両方が確認される場合がある。逸話的報告では、骨髄腫向けの治療を用いて寛解が得られることが示唆されている。 [49] [50] [51]


参考文献
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形質細胞腫瘍に関する病期情報

意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)、骨の孤立性形質細胞腫または髄外性形質細胞腫に対して、一般的に受け入れられている病期分類システムは存在しない。形質細胞腫瘍のうち、多発性骨髄腫に対してのみ病期分類システムが存在する。

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫の病期は、ヘモグロビン濃度、血清カルシウム濃度、溶解性骨病変の数および腎不全の有無のようなさまざまな臨床的パラメータのほか、血清中および/または尿中の単クローン性(または骨髄腫)蛋白(M蛋白)の量に基づいて骨髄腫の腫瘍細胞量を推定することによって分類される。腎機能障害は、病期に関係なく予後を悪化させる。

この疾患の診断確定時の病期は、生存期間の強力な決定因子であるが、ほぼすべての患者が(孤立性骨腫瘍または髄外性形質細胞腫といったまれな患者を除き)全身性疾患であるため、治療選択に影響を及ぼすことはほとんどない。

国際病期分類システム

国際骨髄腫ワーキンググループは、高用量療法を受けた2,901人と通常用量の治療法を受けた8,270人の計11,171人の患者を対象とした研究を実施した。 [1]

国際病期分類システムが導入されており、下の表2に示す。 [1]

表2.多発性骨髄腫の国際病期分類システム

病期 基準 生存期間中央値(月)
I β2ミクログロブリン3.5mg/L未満、かつアルブミン3.5g/dL以上 62
II β2ミクログロブリン3.5mg/L未満かつアルブミン3.5g/dL未満、またはβ2ミクログロブリン3.5mg/L以上5.5mg/L未満 44
III β2ミクログロブリン5.5mg/L以上 29


遺伝因子およびリスクグループ

レトロスペクティブおよびプロスペクティブ分析において分裂間期FISH法(蛍光in situハイブリダイゼーション)により検出された遺伝子異常で予後グループが定義される可能性がある。 [2] [3] t(4;14)(p16;q32)、t(14;16)(q32;q23)、細胞遺伝学検査による13q-14欠失、および17p13(p53遺伝子座)欠失では、生存期間が短く、治療奏効期間が短いことが報告されている。 [2] [3] [4] [5] [6] FISH分析に基づいて治療法を選択することで治療成績を向上させることが可能かどうかという問題は、プロスペクティブ試験における今後の研究を待たなければならない。

新たな臨床研究では、多発性骨髄腫患者をいわゆる良好リスク、中リスク、高リスクのグループに層別化している。 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] (以下の表3を参照のこと。)この層別化は細胞遺伝学的所見に基づいて、レトロスペクティブ分析から導き出されており、プロスペクティブな妥当性の確認が必要である。 [7] 骨髄サンプルが細胞遺伝学的解析およびFISH解析へ回される。形質細胞性白血病は特に予後が悪い。 [9] 他の点では予後良好な高二倍体の予後は、共存する不良な細胞遺伝学によって打ち負かされる。 [10]

表3.多発性骨髄腫のリスクグループ

リスクグループ 細胞遺伝学的所見 疾病特性 生存期間中央値
FISH = 蛍光in situハイブリダイゼーション。
良好リスク 次の細胞遺伝学的所見のいずれかが認められる:(1)FISHまたは細胞遺伝学的所見で異常なし、(2)高二倍体、(3)FISHによるt(11;14)、または(4)FISHによるt(6;14)。 これらの患者は、(1)IgGκ型の単クローン性高ガンマグロブリン血症を呈する病態、および(2)溶解性骨病変が最も多く認められる。 8~10年
中リスク FISHでt (4; 14) これらの患者は、IgAλ型の単クローン性高ガンマグロブリン血症で、骨病変はほとんどみられないことが多い。 5年
高リスク 次の細胞遺伝学的所見のいずれかが認められる:(1)FISHによる17p欠失、(2)FISHによるt(14;16)、(3)細胞遺伝学的検査による13番染色体欠失、(4)不良な細胞遺伝学的所見が認められない低二倍体、(5)1q増幅、または(6)形質細胞性白血病。 これらの患者は、(1)IgAλ型の単クローン性高ガンマグロブリン血症を呈する病態(高頻度)、および(2)骨関連合併症(低頻度)が認められる。 2年未満



参考文献
  1. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 23 (15): 3412-20, 2005.[PUBMED Abstract]

  2. Fonseca R, Blood E, Rue M, et al.: Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood 101 (11): 4569-75, 2003.[PUBMED Abstract]

  3. Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al.: Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood 109 (8): 3489-95, 2007.[PUBMED Abstract]

  4. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al.: Clinical implications of t(11;14)(q13;q32), t(4;14)(p16.3;q32), and -17p13 in myeloma patients treated with high-dose therapy. Blood 106 (8): 2837-40, 2005.[PUBMED Abstract]

  5. Gutiérrez NC, Castellanos MV, Martín ML, et al.: Prognostic and biological implications of genetic abnormalities in multiple myeloma undergoing autologous stem cell transplantation: t(4;14) is the most relevant adverse prognostic factor, whereas RB deletion as a unique abnormality is not associated with adverse prognosis. Leukemia 21 (1): 143-50, 2007.[PUBMED Abstract]

  6. Sagaster V, Ludwig H, Kaufmann H, et al.: Bortezomib in relapsed multiple myeloma: response rates and duration of response are independent of a chromosome 13q-deletion. Leukemia 21 (1): 164-8, 2007.[PUBMED Abstract]

  7. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, et al.: Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc 84 (12): 1095-110, 2009.[PUBMED Abstract]

  8. Avet-Loiseau H, Attal M, Campion L, et al.: Long-term analysis of the IFM 99 trials for myeloma: cytogenetic abnormalities [t(4;14), del(17p), 1q gains]play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol 30 (16): 1949-52, 2012.[PUBMED Abstract]

  9. Ramsingh G, Mehan P, Luo J, et al.: Primary plasma cell leukemia: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis between 1973 and 2004. Cancer 115 (24): 5734-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  10. Pawlyn C, Melchor L, Murison A, et al.: Coexistent hyperdiploidy does not abrogate poor prognosis in myeloma with adverse cytogenetics and may precede IGH translocations. Blood 125 (5): 831-40, 2015.[PUBMED Abstract]

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形質細胞腫瘍の治療法選択肢の概要

形質細胞腫瘍を治療する上で重要な課題は、治療を必要としない安定した無症候の患者群を、直ちに治療が必要なほど進行した症候性の骨髄腫患者と区別することである。 [1] [2] [3] 意義未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症またはくすぶり型骨髄腫は、進行性骨髄腫と鑑別しなければならない。

無症候性形質細胞腫瘍(くすぶり型多発性骨髄腫)

溶解性骨病変を認めず、腎機能が正常な無症候性の多発性骨髄腫患者では、当初は臨床試験の枠外で安全に経過観察可能な場合がある。 [1] [4] [5] 貧血の亢進は最も信頼できる進行の指標である。 [5] 以下の基準はくすぶり型骨髄腫の新たな定義を示す: [3]


  • 血清モノクローナル蛋白免疫グロブリン(Ig) GまたはIgAが少なくとも30g/L以上または尿中モノクローナル蛋白が24時間当たり少なくとも500mg以上。

  • 骨髄のクローン性形質細胞が10~60%(60%超は顕性骨髄腫である)。

  • アミロイドーシスまたは以下のような骨髄腫を定義するイベントが認められないこと:
      正常よりも高い1mg/dLを超える高カルシウム血症。
      クレアチニンが2mg/dLを超えるか、クレアチニンクリアランスが40mL/分未満。
      ヘモグロビンが10.0g/dL未満の貧血。
      骨X線像、コンピュータ断層撮影(CT)、またはポジトロン放射断層撮影(PET)-CTでの骨病変(1つ以上)。
      骨髄におけるクローン性形質細胞の割合が60%以上。
      病変部:非病変部血清遊離軽鎖(FLC)比率が100以上。
      脊椎の磁気共鳴画像法(MRI)で少なくとも5mm以上の局所病変が2つ以上。

症候性形質細胞腫瘍

病勢が進行した症候性患者には治療を要する。

適切な医療管理を伴った治療により、腫瘍細胞量を縮小し、疾患による腎不全、感染症、過粘稠症、または高カルシウム血症などの合併症を解消する方向をめざす。国際骨髄腫ワーキンググループ(IMWG)は、治療を要する活動性骨髄腫患者を同定するための新たな基準を発表している。 [3] これらの基準には以下のものがある:


  • アミロイドーシス。

  • 正常よりも高い1mg/dLを超える高カルシウム血症。

  • クレアチニンが2mg/dLを超えるか、クレアチニンクリアランスが40mL/分未満。

  • ヘモグロビンが10.0g/dL未満の貧血。

  • 骨X線像、全身MRIまたは椎骨および骨盤のMRI、あるいはPET-CTスキャンでの骨病変(1つ以上)。 [6]

  • 骨髄におけるクローン性形質細胞の割合が60%以上。

  • 病変部:非病変部血清FLC比率が100以上。

  • 骨格骨X線撮影か、陰性の場合は全身MRI、または椎骨および骨盤のMRI、あるいはPET-CTスキャンで少なくとも5mm以上の局所病変が2つ以上。

IMWGにより、臨床試験下の患者に対する奏効判定基準が開発されている。 [7] 非常に良好な部分奏効(VGPR)は、血清モノクローナル蛋白の90%以上の減少および24時間の尿中モノクローナル蛋白が100mg未満と定義されている。IMWG基準には組み込まれていないものの、患者の骨髄における形質細胞が5%未満で血清モノクローナル蛋白が評価不可能であるが、依然として血清および/または尿中の免疫固定法が陽性となる場合に、多くの試験でほぼ完全な奏効(nCR)が報告されている。これらのnCR患者はIMWGによりVGPR群に組み入れられることに注目すべきである。IMWG基準でCRを達成する患者(骨髄での明確なモノクローナル蛋白および血清での評価不可能なモノクローナル蛋白とともに免疫固定法が陰性)はしばしば、こうした患者で遊離軽鎖κ/λの値および比率も正常化している場合、「厳格なCR」を達成したと言われる。これらのさまざまなカテゴリーの臨床的有用性については臨床試験で確認する必要がある。こうした反応の定義が臨床的に意義のあるエンドポイント(例、全生存)につながるかどうかは、まだ示されていない。

症候性骨髄腫患者に対する現行の治療法は以下のカテゴリーに分けることができる:


  • 導入療法。

  • 超高齢者に適応されることはほとんどない地固め療法。

  • 維持療法。

  • ビスホスホネートなどの支持療法。


参考文献
  1. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.[PUBMED Abstract]

  2. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 15 (12): e538-48, 2014.[PUBMED Abstract]

  4. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000.[PUBMED Abstract]

  5. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  6. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, et al.: Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol 33 (6): 657-64, 2015.[PUBMED Abstract]

  7. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al.: International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 20 (9): 1467-73, 2006.[PUBMED Abstract]

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形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスの治療

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスに対する治療法の選択肢

治療は、アミロイドーシスによる全身障害の程度および基礎にある形質細胞異形成の評価によって異なる。N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド(NT-proBNP)値の上昇および高値は、心アミロイドーシスの状況で差し迫った心不全を予測し、こうした患者には早期治療を検討すべきである。 [1]

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスに対する治療法の選択肢には以下のものがある:


  1. 化学療法、免疫調節(IMiD)薬、およびプロテアソーム阻害薬。
  2. 幹細胞救援

化学療法

すべての形質細胞異形成に対する報告と同様に、多発性骨髄腫に活性を示すものと同一のレジメンすべてに対して奏効が報告されている。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10]

2件のランダム化試験により、コルヒチン併用または非併用のメルファランを用いた経口化学療法の方が、コルヒチン単独より全生存期間(OS)が延長することが示された。 [11] [12] [証拠レベル:1iiA]

幹細胞救援

免疫グロブリン軽鎖型アミロイドーシス患者100人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究では、メルファラン + 高用量デキサメタゾンと高用量メルファラン + 自家幹細胞救援が比較された。 [13] 追跡期間中央値が3年で、OS中央値は非移植群の方が良好であった(56.9ヵ月 vs 22.2ヵ月;P = 0.04)。 [13] [証拠レベル:1iiA]このシリーズおよび他の試験における24%の移植関連死亡率は、臓器不全を認める高齢の患者における高用量化学療法に伴う困難性を反映している。 [13] [14] [15] [16] [17] [18] 自家移植の有益性を確認するランダム化試験は予定されていない。 [1] [19]

逸話的シリーズでは、通常用量強度および用量強度を弱めた同種幹細胞移植が報告されている。 [20]

最新の臨床試験

原発性全身性アミロイドーシス患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Merlini G, Wechalekar AD, Palladini G: Systemic light chain amyloidosis: an update for treating physicians. Blood 121 (26): 5124-30, 2013.[PUBMED Abstract]

  2. Wechalekar AD, Goodman HJ, Lachmann HJ, et al.: Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone in systemic AL amyloidosis. Blood 109 (2): 457-64, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Dispenzieri A, Lacy MQ, Zeldenrust SR, et al.: The activity of lenalidomide with or without dexamethasone in patients with primary systemic amyloidosis. Blood 109 (2): 465-70, 2007.[PUBMED Abstract]

  4. Sanchorawala V, Wright DG, Rosenzweig M, et al.: Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis: results of a phase 2 trial. Blood 109 (2): 492-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  5. Kastritis E, Wechalekar AD, Dimopoulos MA, et al.: Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol 28 (6): 1031-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  6. Moreau P, Jaccard A, Benboubker L, et al.: Lenalidomide in combination with melphalan and dexamethasone in patients with newly diagnosed AL amyloidosis: a multicenter phase 1/2 dose-escalation study. Blood 116 (23): 4777-82, 2010.[PUBMED Abstract]

  7. Reece DE, Hegenbart U, Sanchorawala V, et al.: Long-term follow-up from a phase 1/2 study of single-agent bortezomib in relapsed systemic AL amyloidosis. Blood 124 (16): 2498-506, 2014.[PUBMED Abstract]

  8. Kumar SK, Hayman SR, Buadi FK, et al.: Lenalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone (CRd) for light-chain amyloidosis: long-term results from a phase 2 trial. Blood 119 (21): 4860-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  9. Venner CP, Lane T, Foard D, et al.: Cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone therapy in AL amyloidosis is associated with high clonal response rates and prolonged progression-free survival. Blood 119 (19): 4387-90, 2012.[PUBMED Abstract]

  10. Wechalekar AD, Schonland SO, Kastritis E, et al.: A European collaborative study of treatment outcomes in 346 patients with cardiac stage III AL amyloidosis. Blood 121 (17): 3420-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  11. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al.: A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine. N Engl J Med 336 (17): 1202-7, 1997.[PUBMED Abstract]

  12. Skinner M, Anderson J, Simms R, et al.: Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only. Am J Med 100 (3): 290-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  13. Jaccard A, Moreau P, Leblond V, et al.: High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis. N Engl J Med 357 (11): 1083-93, 2007.[PUBMED Abstract]

  14. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al.: Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood 103 (10): 3960-3, 2004.[PUBMED Abstract]

  15. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med 140 (2): 85-93, 2004.[PUBMED Abstract]

  16. Leung N, Leung TR, Cha SS, et al.: Excessive fluid accumulation during stem cell mobilization: a novel prognostic factor of first-year survival after stem cell transplantation in AL amyloidosis patients. Blood 106 (10): 3353-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  17. Madan S, Kumar SK, Dispenzieri A, et al.: High-dose melphalan and peripheral blood stem cell transplantation for light-chain amyloidosis with cardiac involvement. Blood 119 (5): 1117-22, 2012.[PUBMED Abstract]

  18. Cibeira MT, Sanchorawala V, Seldin DC, et al.: Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 118 (16): 4346-52, 2011.[PUBMED Abstract]

  19. Mehta J, Gerta MA, Dispenzieri A: High-dose therapy for amyloidosis: the end of the beginning? Blood 103 (10): 3612-3, 2004.[PUBMED Abstract]

  20. Schönland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al.: Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 107 (6): 2578-84, 2006.[PUBMED Abstract]

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意義未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症の治療

意義未確定の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)に対する治療法の選択肢

MGUSに対する治療法の選択肢には以下のものがある:


  1. 注意深い経過観察

注意深い経過観察

10年以内に患者の12%、20年以内に25%、25年以内に30%が、多発性骨髄腫、他の形質細胞疾患またはリンパ腫を発症すると予測される。

すべてのMGUS患者は、一般にM蛋白レベルの上昇および形質細胞疾患の発現を検知するために観察下に置かれる。最初のM蛋白レベル高値が多発骨髄腫への進行リスクが高いことと関連している可能性がある。 [1] [2] 大規模レトロスペクティブ報告によると、20年後の進行リスクは、初期モノクローナル蛋白値0.5g/dL以下が14%、1.5g/dLが25%、2.0g/dLが41%、2.5g/dLが49%、3.0g/dLが64%であった。 [1]

治療は、症状または徴候が出現する病期に病態が進行するまで先に延ばす。

MGUS患者またはくすぶり型骨髄腫患者は、進行するのを待って治療を開始した場合と比較し、まだ無症候性の状態で早期に化学療法を開始しても、治療がより奏効するわけではなく、より長期の寛解および生存の改善を得るわけでもない。 [3] [4] [5] [6] 最新の治療法で、MGUSから形質細胞疾患への進行を予防または遅延させることが証明されたものはない。 [2]

最新の臨床試験

意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al.: A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 346 (8): 564-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  2. Bird J, Behrens J, Westin J, et al.: UK Myeloma Forum (UKMF) and Nordic Myeloma Study Group (NMSG): guidelines for the investigation of newly detected M-proteins and the management of monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Br J Haematol 147 (1): 22-42, 2009.[PUBMED Abstract]

  3. Bladé J, Dimopoulos M, Rosiñol L, et al.: Smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: current diagnostic criteria, new predictors of outcome, and follow-up recommendations. J Clin Oncol 28 (4): 690-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  4. He Y, Wheatley K, Clark O, et al.: Early versus deferred treatment for early stage multiple myeloma. Cochrane Database Syst Rev (1): CD004023, 2003.[PUBMED Abstract]

  5. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Long-term survival of stage I multiple myeloma given chemotherapy just after diagnosis or at progression of the disease: a multicentre randomized study. Cooperative Group of Study and Treatment of Multiple Myeloma. Br J Cancer 82 (7): 1254-60, 2000.[PUBMED Abstract]

  6. Kyle RA, Remstein ED, Therneau TM, et al.: Clinical course and prognosis of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. N Engl J Med 356 (25): 2582-90, 2007.[PUBMED Abstract]

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ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(リンパ形質細胞性リンパ腫)の治療

詳しい情報については、成人非ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約のリンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)のセクションを参照のこと。

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骨の孤立性形質細胞腫の治療

骨の孤立性形質細胞腫に対する治療法の選択肢

骨の孤立性形質細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:


  1. 病変に対する放射線療法
  2. 化学療法(モノクローナル[または骨髄腫]蛋白[M蛋白]の増加および症候性多発性骨髄腫を示す他の証拠が認められた場合)。

放射線療法

患者の約25%に血清中および/または尿中にM蛋白が認められる;一般的にこれは溶解性病変に対して適切な放射線療法を実施すれば消失する。

病変に対する放射線療法により治療した骨の孤立性形質細胞腫患者の生存率は10年で50%を超え、これは播種性の多発性骨髄腫患者の生存率を大きく上回っている。 [1]

化学療法

ほとんどの患者が最終的に播種性病変を発現し、化学療法が必要となる;その患者の約50%が診断から2年以内にその状態になる。 [2] [3] しかしながら、血清パラプロテインまたはベンスジョーンズ蛋白を認める患者で、放射線療法後にこれら蛋白が完全に消失した場合は、無病状態を長期間維持することが期待できる。 [2] [4] 形質細胞浸潤がないか骨髄を調査するフローサイトメトリーが陰性の患者もまた、再燃する可能性が低い。 [5] 多発性骨髄腫に進行する患者は化学療法が奏効しやすく、進行後の生存期間中央値は63ヵ月であった。 [2] [4]

最新の臨床試験

骨の孤立性形質細胞腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

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参考文献
  1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001.[PUBMED Abstract]

  2. Liebross RH, Ha CS, Cox JD, et al.: Solitary bone plasmacytoma: outcome and prognostic factors following radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41 (5): 1063-7, 1998.[PUBMED Abstract]

  3. Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, et al.: Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 96 (6): 2037-44, 2000.[PUBMED Abstract]

  4. Dimopoulos MA, Goldstein J, Fuller L, et al.: Curability of solitary bone plasmacytoma. J Clin Oncol 10 (4): 587-90, 1992.[PUBMED Abstract]

  5. Paiva B, Chandia M, Vidriales MB, et al.: Multiparameter flow cytometry for staging of solitary bone plasmacytoma: new criteria for risk of progression to myeloma. Blood 124 (8): 1300-3, 2014.[PUBMED Abstract]

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髄外性形質細胞腫の治療

髄外性形質細胞腫に対する治療法の選択肢

髄外性形質細胞腫に対する治療法の選択肢には次のものがある:


  1. 可能であれば、孤立性病変の所属リンパ節を含む照射野に対する放射線療法。 [1] [2]
  2. 場合によっては、外科的切除を検討してもよいが、通常切除後に放射線療法を施行する。 [2]
  3. モノクローナル(または骨髄腫)蛋白(M蛋白)が残存するかまたは再度出現した場合は、さらに放射線療法が必要となることもある。患者によっては形質細胞腫が退縮する可能性があるが、消失することはなく、M蛋白も残存する。綿密な追跡調査は、一般的にこれらの患者のタイプのために必要である。形質細胞腫が容易に切除可能な部位(例えば扁桃)にある場合、よく外科手術が施行される;M蛋白が血中または尿中から消失する場合もある。別の症例では、M蛋白の存続または増加が、多発性骨髄腫に進行する前兆となる場合がある。
  4. 疾患が進行し症状が現れた場合には、化学療法が必要である。

扁桃、上咽頭部または副鼻腔に発生することが最も多い軟部組織の孤立性形質細胞腫の患者は、骨X線撮影および骨髄生検(いずれもよく陰性となる)を実施し、血清中および尿中のM蛋白を評価する必要がある。 [1] [2] [3] [4]

患者の約25%には、血清中および/または尿中にM蛋白が認められるが、多くは適切な放射線照射により消失する。

髄外性形質細胞腫は治癒の可能性が高い疾患であり、放射線療法による治療から(過去の切除の有無にかかわらず)10~14年での無増悪生存率が70~87%の範囲である。 [1] [2] [5]

最新の臨床試験

髄外性形質細胞腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Solitary plasmacytoma treated with radiotherapy: impact of tumor size on outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (1): 113-20, 2001.[PUBMED Abstract]

  2. Alexiou C, Kau RJ, Dietzfelbinger H, et al.: Extramedullary plasmacytoma: tumor occurrence and therapeutic concepts. Cancer 85 (11): 2305-14, 1999.[PUBMED Abstract]

  3. Meis JM, Butler JJ, Osborne BM, et al.: Solitary plasmacytomas of bone and extramedullary plasmacytomas. A clinicopathologic and immunohistochemical study. Cancer 59 (8): 1475-85, 1987.[PUBMED Abstract]

  4. Soesan M, Paccagnella A, Chiarion-Sileni V, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical behaviour and response to treatment. Ann Oncol 3 (1): 51-7, 1992.[PUBMED Abstract]

  5. Strojan P, Soba E, Lamovec J, et al.: Extramedullary plasmacytoma: clinical and histopathologic study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53 (3): 692-701, 2002.[PUBMED Abstract]

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多発性骨髄腫の治療

初期評価

患者に対する最初のアプローチは、以下のパラメータを評価することである:


  1. 血清中または尿中のモノクローナル(または骨髄腫)蛋白(M蛋白)、および推定される免疫不全(非病変部の他の免疫グロブリンの抑制)の検出と定量化。 [1]
  2. 骨髄検査のほか、フローサイトメトリー、細胞遺伝学的検査、および蛍光in situハイブリダイゼーション検査で10%を超える形質細胞の検出。
  3. 骨X線像、あるいは全身または脊髄および骨盤の磁気共鳴画像法スキャンにおける溶解性骨病変または全身性骨粗鬆症の検出のほか、ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影スキャンでの局所骨病変の検出。 [2]
  4. 軟部組織の形質細胞腫の存在。
  5. 血清アルブミン値およびβ2ミクログロブリン値。
  6. κ型およびλ型の血清免疫グロブリン遊離軽鎖の検出と血清遊離軽鎖(FLC)比率の算出。 [1] [3]
  7. 高カルシウム血症の存在。
  8. (高ガンマグロブリン血症またはアミロイドーシスにより誘発された)形質細胞疾患に起因する腎機能障害の発見。
  9. 貧血の存在。
  10. 血中形質細胞の存在。

治療法の選択は、患者の年齢および全身状態、以前実施した治療、および合併症の有無によって左右される。 [4]

治療の概要

過去20年間、多くの新たな治療薬が導入されたが、治癒的アプローチであると確認されたものはまだ存在しない。将来の試験と現在の治療法の推奨の双方に対する枠組みについて、大きな議論が発生している。多発性骨髄腫において未解決の問題には次のものがある:


  1. 導入療法後に高用量アルキル化剤によって誘発された免疫系の「リセット」(すなわち、自家幹細胞移植[ASCT]地固め)は、抵抗性のクローンまたは二次悪性腫瘍の発生といった潜在的な毒性作用を上回る長期の有益性をもたらすか。米国の一部の臨床医およびヨーロッパの多くの臨床医が、導入療法後または新たな薬物を導入療法に導入する試験後の基本骨格としてASCTを考えている。他の臨床医は新たな薬物の併用と他の薬物の利用可能性によってASCTを回避できると考えている。
  2. 初回の導入療法選択時に、新たな三剤レジメン(例、レナリドミドボルテゾミブ、およびデキサメタゾン)を最適な反応と最も持続的な寛解を達成するために用いるべきか。または活性のある薬物を潜行性リンパ腫と同じアプローチを用いて、単一でおよび二剤の連続投与で用いるべきか。予後良好な患者には連続アプローチで用いるなど、この決定をリスクに対応して下すべきか。あるいは、新規の患者はすべて三剤レジメンを受けるべきか。適切な患者では、臨床試験のない状況で三剤レジメンが標準治療であると考えられる。最も一般的に用いられる三剤レジメンには以下がある:
  3. カーフィルゾミブやポマリドミドなど、比較的新しい薬物が、抗CD38モノクローナル抗体のdaratumumabおよびSLAMF7(シグナル伝達リンパ球活性化分子F7)を標的にしたモノクローナル抗体のエロツズマブの導入とともに、三剤レジメンに積極的に用いられる場合に、厳格な完全寛解は、長期の毒性作用が比較的少ないASCTと同等、またはそれを上回るか。
  4. 維持療法の臨床での評価が盛んに行われている;ほとんどの試験では長期の寛解および無増悪生存(PFS)の改善が全生存(OS)の有益性の確立に至っていない。(詳しい情報については、本要約の維持療法のセクションを参照のこと。)このアプローチにより、導入療法および地固め療法がどのように増強されるか。 [5] [6] [7] [8] [9] [10]
  5. daratumumabやエロツズマブなどの比較的新しい薬物を、四剤または五剤レジメンの最前線の創出にどのように組み込むか。またはより小さいカクテルを生み出すためのさらに個人向けの標的アプローチを発見できるか。
  6. こうしたすべての進歩の経済的毒性にどのように対処するか。

最初の提示時に症状のある骨髄腫患者に対して治療法を選択する場合に、以下のようないくつかの問題が生じる:


  1. 患者は臨床試験に適格か。新しい治療薬と従来の治療薬のシーケンスと併用は、プロスペクティブ臨床試験によってのみ判定できる。
  2. 患者に併存疾患があるか。年齢、臓器不全、および心血管性と血栓性の合併症のリスクは導入療法の選択のほか、ASCTなどの地固め療法の検討に影響する。

要約すると、臨床医は新たに診断された多発性骨髄腫患者に対して臨床試験を利用するか、以下の戦略のうちの1つを用いる:


  1. 単剤または二剤の連続投与を行い、新たな薬物に進む前に以前に成功したレジメンを再使用するリスク調整アプローチ(潜行性リンパ腫-白血病アプローチ)。途中で維持療法を実施できる。
  2. 最初に持続的な反応を最大化し、続いて新薬をプロトコルに応じて実施する三剤アプローチを用いた導入(ASCTを回避)。途中で維持療法を実施できる。
  3. 二剤または三剤あるいは研究段階の新薬を用いる導入療法に途中でASCTによる地固めとその後の維持療法。

一覧に示したアプローチには、地域によって差がある。臨床試験および将来の発見は、最適な治療戦略の解明に役立つはずである。

導入療法

導入療法の薬剤

導入療法では単独または併用のいずれでも多くの治療薬が利用可能である。 [11] これらの薬剤には以下のものがある:


効力が最良で長期毒性が最小のレジメンを確立するには、臨床試験が必要である。(最新の臨床試験リストに関しては、本要約の併用療法のセクションを参照のこと。)

導入療法選択のガイドライン

結果が利用可能になるまで臨床試験の枠外では、臨床医は以下のガイドラインに基づいて導入療法を選択してもよい:


  1. 70歳未満の患者では、最初はアルキル化剤の使用を控え、血球減少症、二次悪性腫瘍、または地固め療法に移植を考えている場合の不良な幹細胞採取といった使用後のリスクを伴った幹細胞毒性を避ける。 [12]
  2. 地固め療法を計画する場合には、少なくとも8ヵ月間または最適な反応が得られるまで、ボルテゾミブおよび/またはレナリドミドデキサメタゾンと併用される。 [13] [14] (詳しい情報については、本要約のレナリドミドおよびボルテゾミブのセクションを参照のこと;また二剤または三剤使用の議論に関する検討については、本要約の治療の概要のセクションを参照のこと。)
  3. ボルテゾミブまたはレナリドミドの選択は副作用プロファイルおよび投与経路に基づく。
    • ボルテゾミブは皮下投与され神経障害毒性を引き起こすことがある。 [14] [15] [16] 腎障害症例ではボルテゾミブが好まれる。 [17]

    • レナリドミドは経口投与されるが、深部静脈血栓症(DVT)のリスク増加をもたらすことがあり、予防薬投与を追加する必要がある。 [13] [18]

  4. 標準リスクの患者は、本要約の形質細胞腫瘍の病期情報のセクションで定義しているように、導入療法のみを実施し、最良の反応が得られた後は注意深い観察により追跡してもよい。 [19] (一部の症例におけるリスク調整アプローチ使用の議論に関する検討については、本要約の治療の概要のセクションを参照のこと。)
  5. 高リスク疾患の患者は、三剤の導入療法を最良の反応が得られるまで実施した後に、同種幹細胞移植またはASCTによる地固め療法を実施してもよい。 [19]

これらのガイドラインは実施中の臨床試験による検証が必要である;可能であれば臨床試験への参加が好ましい選択である。

コルチコステロイド

1980年代中頃以降、デキサメタゾンは40mgの用量を4日間連続で経口投与されており、これはビンクリスチン + ドキソルビシン + デキサメタゾン(VAD)のレジメンで使用された投与スケジュールと同じである。 [20] 過去に未治療の患者における60~70%の奏効率は、VADによる治療を行った患者の奏効率と同程度に高いと考えられた。 [20] [21] [証拠レベル:3iiiDiv]

証拠(コルチコステロイド):

65歳を超える患者488人を対象に、デキサメタゾン単独、メルファラン + デキサメタゾンデキサメタゾン + インターフェロンアルファ、およびメルファラン + プレドニゾン(MP)のいずれかの群にランダムに割り付けたプロスペクティブ試験がある。


  • 追跡期間中央値7.1年で、OSに差は認められなかった(生存期間中央値は32ヵ月~40ヵ月であった)。 [22] [証拠レベル:1iiA]

  • デキサメタゾンベース群の患者は、感染症、グルコース不耐症、胃腸症状、および精神的愁訴が有意に多くみられた。(胃腸症状に関する詳しい情報については、消化管の合併症に関するPDQ要約を参照のこと。)

デキサメタゾン単剤の経口投与を従来の高用量(1日40mgを4日間投与4日間休薬後に反復)と低用量(40mg以下を週1回投与)で比較するランダム化試験は実施されていない。このデキサメタゾン用量の問題は、次の2件のプロスペクティブ・ランダム化試験で評価されている:


  • カナダ国立がん研究所の試験(CAN-NCIC-MY7[NCT00002678])において評価されたようなメルファランとの併用。
      このメルファランの試験では、標準用量のステロイドと比べて高用量のデキサメタゾンは、感染リスクの増加との関連が認められたが、効力に差はなかった。 [23]

  • Eastern Cooperative Oncology Group試験(ECOG-E4A03[NCT00098475])において評価されたレナリドミドとの併用。 [13]

これらの試験に基づいて、米国およびヨーロッパで現在実施中のほぼすべての臨床試験では、他の治療薬の併用または非併用にかかわらず、次の低用量のデキサメタゾンのスケジュールで投与されている:比較的若年の患者または適切なより高齢の患者において40mgのデキサメタゾン(経口[PO]または静脈内[IV])週1回、あるいはあまり適切ではない高齢の患者において20mgのデキサメタゾン(POまたはIV)。

IMiD(免疫調節薬)

レナリドミド

証拠(レナリドミド):


  1. 再燃患者351人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究では、サリドマイドアナログのレナリドミド + 高用量デキサメタゾンが高用量デキサメタゾン + プラセボと比較された。 [24]
    • レナリドミドの併用では、追跡期間中央値が16ヵ月で、腫瘍進行までの期間が有意に長く(11.3ヵ月 vs 4.7ヵ月、P < 0.001)、OS期間中央値はプラセボ群の20.6ヵ月に対して未到達であったことが示された(ハザード比[HR] = 0.66;95%信頼区間[CI]、0.45-0.96;P = 0.03)。 [24] [証拠レベル:1iA]

    • レナリドミドを含む群の方がDVTが多かった(11.4% vs 4.6%)。 [24]

  2. 同様に、既治療の患者353人を対象とした別のプロスペクティブ・ランダム化試験(NCT00056160)では、高用量デキサメタゾン + プラセボ群に対してレナリドミド + 高用量デキサメタゾン群の方が良好であった。
    • 追跡期間中央値26ヵ月で、進行までの期間の中央値は11.1ヵ月 vs 4.7ヵ月(P < 0.001)、OS中央値は29.6ヵ月 vs 20.2ヵ月(P < 0.001)であった。 [25] [証拠レベル:1iiA]

  3. 未治療の症候性患者445人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究(ECOG-E4A03)では、レナリドミド + 高用量デキサメタゾン(40mgを1~4日目、9~12日目、17~20日目に投与し、28日ごとに繰り返す)が、レナリドミド + 低用量デキサメタゾン(40mgを1日目、8日目、15日目、22日目に投与し、28日ごとに繰り返す)と比較された。 [13]
    • この試験では追跡期間中央値36ヵ月で、PFSにおける差は認められなかったものの、OSは低用量デキサメタゾン群の患者の方が良好であった(2年時に87% vs 75%、P = 0.006)。 [13] [証拠レベル:1iiA]

    • 高用量デキサメタゾン群での過剰な死亡は、心肺毒性およびその後の治療によるより急速な増悪が原因であった。高用量群では、DVTの頻度も高かった(25% vs 9%)。

    • OSは低用量群の方が良好で、2年生存率が87%であったのに対し、高用量群では75%(P = 0.006)であった。 [13] [証拠レベル:1iiA]レナリドミド + 低用量デキサメタゾン群では、アスピリン単独でDVTが5%未満であった。

  4. 移植に適格でない未治療患者1,623人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化研究では、レナリドミドと低用量デキサメタゾンを進行するまで投与する導入レジメン、72週間投与する導入レジメンとメルファラン + プレドニゾン + サリドマイド(MPT)を72週間投与するレジメンとが比較された。 [26]
    • この試験では追跡期間中央値37ヵ月で、持続的なレナリドミド + デキサメタゾン群の患者でOSの改善が示された(4年時に59% vs MPT群の51%;HR、0.78;95%CI、0.64-0.96;P = 0.02)。[証拠レベル:1iiA]

    • PFS期間中央値は持続的なレナリドミド + デキサメタゾン群の方が72週間の同じレジメンと比較して5ヵ月長かった(HR、0.70;95%CI、0.60-0.82;P < 0.001)ものの、OSにおける差は認められなかった。[証拠レベル:1iiDiii]

  5. レナリドミド + 高用量デキサメタゾン群の患者353人を対象としたレトロスペクティブ解析では、血栓塞栓性障害を経験した患者の17%にはOSまたは無増悪期間の低下がみられなかったことが明らかになった。 [27] [証拠レベル:3iiiA]

レナリドミドではサリドマイドでみられるものより骨髄抑制がかなり大きいが、神経障害は少ない;しかしながら、いずれも同様なDVT発生傾向がみられる。 [13] [24] [25] [27] 未治療患者342人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験では、レナリドミドを含むレジメンによる治療で、アスピリン(100mg/日)とエノキサパリン(40mg/日)が比較された;静脈血栓塞栓事象の発生率は2%で、両介入群で同程度であった。 [28] 経験的には、DVTの危険因子の数が多ければ多いほど、予防的な抗凝固薬投与がより強く推奨される。(危険因子に関する詳しい情報については、本要約のサリドマイドのセクションを参照のこと。)

7件のランダム化試験からの個別の患者3,254人を対象にしたメタアナリシスにより、レナリドミドは血液学的二次性原発悪性腫瘍のリスク増加(レナリドミド投与患者で3.1% vs 非投与患者で1.4%;HR、3.8;95%CI、1.15-12.62;P = 0.029)に関連することが示された。 [29] このリスクはレナリドミドメルファランの併用(HR、4.86;95%CI、2.79-8.46、P = 0.0001)に限られており、レナリドミドシクロホスファミドまたはデキサメタゾンのいずれかとの併用では高くなかった。 [29]

11件の臨床試験でレナリドミドが投与された再発または難治性の患者約4,000人のレトロスペクティブレビューでは、非黒色腫皮膚がんの発生増加が示唆された。 [30] 腎クリアランスが支配的になるため、腎機能に障害がみられる状況では、レナリドミド用量を減量する必要がある(クレアチニンクリアランスが30~50:1日10mg、クレアチニンクリアランスが30未満:隔日15mg、透析状態:透析の翌日15mg)。 [31] NCT00151203を含む非対照試験では、奏効率を高める目的でレナリドミドデキサメタゾンクラリスロマイシン(500mgの1日2回投与)が追加された;このアプローチの価値を確立するには対照試験が必要である。 [32]

ポマリドミド

証拠(ポマリドミド):


  1. ボルテゾミブおよびレナリドミドを含む前治療歴が多い患者を対象とした数件の第I相および第II相試験で、奏効率が26~63%の範囲であったことが示された。 [33] [34] [35] [証拠レベル:3iiiDiv]ポマリドミドは、サリドマイドおよびレナリドミドと同様に経口で服用するが、神経障害および無力症がサリドマイドより少なく、骨髄抑制および皮疹がレナリドミドより少ない。
  2. 再燃または難治性疾患の患者302人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験において、ポマリドミドと低用量デキサメタゾンレジメンが、高用量デキサメタゾンと比較された;中央値で10.0ヵ月追跡した後のPFSはポマリドミド群が4.0ヵ月 vs 1.9ヵ月で優れていた(HR、0.48;95%CI、0.39-0.60;P < 0.0001)。 [36] [証拠レベル:1iiDiii]

ポマリドミドは先行した2つのレジメン(ボルテゾミブおよびレナリドミドを含んでいること)後に再燃する患者に対して承認された。レナリドミドおよびサリドマイドと同様にある程度の骨髄抑制と血栓塞栓性イベントのリスク増加が指摘されているが、他の薬物と比較して末梢神経障害はほとんど認められない。 [37]

サリドマイド

証拠(サリドマイド):

4,600人を超える患者を含む11件のプロスペクティブ・ランダム化研究で、未治療の症候性多発性骨髄腫患者に対する寛解導入療法としてサリドマイドによる導入が検討されている。 [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47]


  • 報告されたすべての試験でサリドマイドの採用により奏効率が改善し、造血性の損傷は認められず、適用可能な場合に十分な幹細胞採取が可能であるか、他の骨髄抑制薬との併用が可能であった。

  • 6件のランダム化試験からの患者1,685人を対象にしたメタアナリシスで、MPへのサリドマイドの追加によりOS期間中央値が32.7ヵ月から39.3ヵ月に改善することが確認された(HR、0.83;95%CI、0.73-0.94、P = 0.004)。 [48] [証拠レベル:1iiA]

先にコルチコステロイドのセクションで述べたように、特にいずれも血栓形成性の薬物であるサリドマイドまたはレナリドミドを使用する状況で高用量デキサメタゾンを併用した場合、心肺毒性の増加および死亡によって臨床試験の解釈が複雑になる可能性がある。

DVTのリスク増加に関与している因子には、高用量デキサメタゾン、赤血球生成性成長因子の併用、またはドキソルビシン、リポソーム封入ドキソルビシン、あるいはアルキル化剤の併用がある。 [49] [50]

個人的な心血管系の危険因子もDVTの発生率に影響することがある。さまざまな臨床試験に含まれるDVT予防措置は異なっており、その中にはアスピリン(1日当たり81~100mg)、ワルファリン、または低分子量ヘパリンがある。 [42] [50] [51] プロスペクティブ・ランダム化試験で、未治療患者667人がサリドマイドを含むレジメンによる治療を受け、その際にアスピリン(100mg/日)、ワリファリン(1.25mg/日)、またはエノキサパリン(40mg/日)にランダムに割り付けられた。重篤な血栓塞栓事象、急性心血管事象、または突然死の発生率は6.5%で、3種類のすべての介入で同程度であった。 [52]

サリドマイド投与中の臨床上問題となる神経障害の発現に関して、プロスペクティブ電気生理学的モニタリングでは、臨床的評価を超える明確な利益は得られない。 [53]

他のすべての選択肢で失敗した後の疾患経過の晩期には、サリドマイドを使用でき、ときに持続的な反応が得られることがある。 [49] 低用量(50mg、1日1回、経口投与)で用いることで、重い鎮静、便秘、および神経障害を回避できる。血栓症を回避するためのアスピリン、ワルファリン、または低分子量ヘパリンを用いる予防が必要である;治療の選択は既存の危険因子によって異なる。

プロテアソーム阻害薬

ボルテゾミブ

証拠(ボルテゾミブ):


  • 高齢(1/3の患者が75歳を超える)のために幹細胞移植(SCT)の候補とならない未治療の症候性患者682人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験(VISTA試験 [NCT00111319])では、ボルテゾミブメルファランプレドニゾンとの併用がメルファランプレドニゾンのみと比較された。 [14]
    • 追跡期間中央値60ヵ月で、OS中央値はボルテゾミブ群の方が良好であった(56.4ヵ月 vs 43.1ヵ月、P < 0.001)。 [54] [証拠レベル:1iiA]


  • 過去にステロイドによる治療を受けた骨髄腫再燃患者669人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化研究では、静脈投与のボルテゾミブが経口投与の高用量デキサメタゾンと比較された。

  • 既治療の患者646人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験(NCT00103506)では、ボルテゾミブ + ペグ化リポソーム封入ドキソルビシンボルテゾミブ単独が比較された。 [57]

  • 追跡期間中央値が7ヵ月で、無増悪期間中央値(9.3ヵ月 vs 6.5ヵ月、P < 0.001)およびOS(82% vs 75%、P = 0.05)のいずれにおいても併用群の方が優れていた。 [57] [証拠レベル:1iiA]


  1. 新たに診断された65歳以上の患者260人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾン(VMP)とボルテゾミブ + サリドマイド + プレドニゾン(VTP)が比較された。 [58]
    • 追跡期間中央値72ヵ月で、OS期間中央値はVMP群の方が63ヵ月 vs 43ヵ月で良好であった(HR、0.67;95%CI、0.49-0.91;P = 0.01)。 [58] [証拠レベル:1iiA]

  2. 移植に適格ではなく、65歳を超える未治療患者511人を対象に、ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾン + サリドマイドによる寛解導入療法の後にボルテゾミブ + サリドマイドを用いた維持療法 vs ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾンによる寛解導入療法(維持療法なし)にランダム化した比較では、寛解導入療法および維持療法にボルテゾミブサリドマイドを含めた治療群が優れていることが示された。
    • 追跡期間中央値54ヵ月で、3年PFS率は35% vs 25%(P < 0.001)、5年OS率は61% vs 51%(P = 0.01)であった。 [59] [証拠レベル:1iiA]試験デザインのために、この改善結果が寛解導入で追加されたサリドマイドによるものか、ボルテゾミブサリドマイドによる維持療法の使用によるものかは不明である。

ボルテゾミブは肝臓により代謝・除去されるため、腎障害を認める患者でも活性があり、忍容性も良好だと考えられる。 [17] [60] 数件のレトロスペクティブ非ランダム化比較によると、ボルテゾミブの週1回投与では、標準的な週2回投与と比較してグレード3~4の末梢神経障害(2~8% vs 13~28%)が有意に少なく、有効性の低下もみられなかった。 [61] [62]

プロスペクティブ・ランダム化試験で、皮下投与のボルテゾミブが通常スケジュール(1日、4日、8日、11日)で静注ボルテゾミブと比較された。 [63] 追跡期間中央値1年後で、グレード3~4の神経毒性は皮下投与ルートの使用で16%から6%に低下し(P = 0.026)、奏効の点で有効性低下は確認されなかった。しかしながら、この研究では、奏効の非劣性を示す検出力は設定されなかった。新たな臨床試験では、このような週1回の治療および皮下投与ルートの変更を取り入れ、ボルテゾミブを含むレジメンの安全性プロファイルを改善しようとしている。この試験では、再燃がみられるまで、ビスホスホネートが継続された。

1件の逸話的な第II相試験によると、ボルテゾミブ導入療法の完了から6ヵ月以上経過後、ボルテゾミブを再び投与して40%の全奏効率が得られている。 [64] [証拠レベル:3iiiDiv]

カーフィルゾミブ

証拠(カーフィルゾミブ):


  1. 再燃または難治性多発性骨髄腫患者929人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、カーフィルゾミブおよびデキサメタゾンボルテゾミブおよびデキサメタゾンと比較された。 [65] [証拠レベル:1iiDiii]追跡期間中央値約1年で、カーフィルゾミブ併用のPFS期間中央値が18.7ヵ月であったのに対し、ボルテゾミブ併用では9.4ヵ月(HR、0.53;95%CI、0.44-0.65;P < 0.0001)であった。
  2. 再燃患者792人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化研究ではカーフィルゾミブ + レナリドミド + デキサメタゾンレナリドミド + デキサメタゾンと比較された。 [66] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値32ヵ月で、カーフィルゾミブの追加によりPFS期間中央値が次のように改善した:26.3ヵ月 vs 17.6ヵ月(HR、0.69;95%CI、0.57-0.83;P = 0.0001)。

    • 24ヵ月OS率はカーフィルゾミブの追加を支持し、73% vs 65%であった(HR、0.79;95%CI、0.63-0.99;P = 0.04)。

  3. 新たに診断された65歳以上の患者を対象にした2件の第II相試験では、58人の患者でシクロホスファミドおよびデキサメタゾンと併用するカーフィルゾミブまたは68人の患者でMPと併用するカーフィルゾミブにより、95%の患者で少なくとも部分奏効が達成され、90%の患者でほぼ完全な奏効(nCR)が達成された。 [67] [68] [証拠レベル:3iiiDiv]
  4. 新たに診断された疾患の患者53人および45人を対象にした2件の試験において、レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用するカーフィルゾミブにより両試験の62%の患者でnCRまたは厳格なCRが達成され、また両試験で92%の18~24ヵ月PFS率が達成された。 [69] [70] [証拠レベル:3iiiDiv]

イキサゾミブ

証拠(イキサゾミブ):


  1. 予備的な抄録の形で報告されている、難治性または抵抗性骨髄腫患者722人を含むプロスペクティブ・ランダム化試験において、経口プロテアソーム阻害薬のイキサゾミブと併用するレナリドミドおよびデキサメタゾンが、プラセボと併用するレナリドミドおよびデキサメタゾン単独と比較された。 [71] [証拠レベル:1iDiii]
    • 追跡期間中央値2年で、PFS期間中央値はイキサゾミブ群が支持され、20.6ヵ月 vs 14.7ヵ月(HR、0.74;95%CI、0.58-0.94;P = 0.012)であった。

    • イキサゾミブは、疾患が再燃した患者に対するレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用について米国食品医薬品局(FDA)により承認されている。

    • イキサゾミブで治療された患者では、グレード3または4の神経障害はみられなかった。

daratumumab

証拠(daratumumab):


  1. 予備的な抄録の形で報告された第II相プロスペクティブ試験(2件の並行研究から統合された)では、再燃または難治性骨髄腫患者148人がCD38を標的にしたモノクローナル抗体であるdaratumumabを単剤で投与された。 [72] [73] [証拠レベル:3iiiDiv]
    • 追跡期間中央値1年で、全奏効率は31%であり、低度奏効または疾患の安定は40%の患者で得られた。奏効者の1年PFS率は46%、2年OS率は80%であった。低度奏効患者または疾患の安定が得られた患者の2年OS率は40%であった。

    • 最初のサイクル中に通常輸注反応がみられるため、大規模な前投薬が必要であるが、その後の輸注反応はまれである。

    • daratumumabは、以前の第三選択治療までの治療で失敗後またはプロテアソーム阻害薬およびIMiDの両方に対して難治性の疾患に対して単剤での使用がFDAにより承認されている。

エロツズマブ

証拠(エロツズマブ):


  1. 再燃または難治性骨髄腫患者646人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、SLAMF7(シグナル伝達リンパ球活性化分子F7)を標的にしたモノクローナル抗体のエロツズマブが、レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用され、レナリドミドおよびデキサメタゾン単独と比較された。 [74] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値2.8年で、エロツズマブ投与群の方が、3年PFS率が26% vs 18%(HR、0.73;95%CI、0.60-0.89;P = 0.0014)で優れており、3年OS率も44% vs 39%(P = 0.0257)で改善された。

    • エロツズマブは、再燃疾患に対してレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用についてFDAにより承認されている。

通常用量の化学療法

証拠(通常用量の化学療法):

VADレジメンは既治療の患者および未治療の患者において効果を示しており、奏効率は60~80%の範囲に及ぶ。 [75] [76] [77] [78] [証拠レベル:3iiiDiv]


  • 未治療患者においてこのレジメンの広範な使用を支持するランダム化研究はない。

  • このレジメンはアルキル化剤への初期の曝露を防ぎ、これにより幹細胞採取(必要な場合)における問題点、および骨髄異形成または二次性白血病の将来的なリスクを最小限に抑える。

  • 欠点として、96時間にわたるドキソルビシンの注入の手間およびCR率が低いことなどが挙げられる。

  • VADの代替バージョンでは、ドキソルビシンの代わりにペグ化リポソーム封入ドキソルビシンを用いて持続点滴の必要性をなくし、同等の奏効率が得られている。 [79] [80] [証拠レベル: 3iiiDiv]

特定のアルキル化剤が他のアルキル化剤より優れていることを示す証拠は強力ではない。標準の用量およびスケジュールであればいずれも同じ結果が得られる。 [81] 歴史的に2つの最も一般的なレジメンは、経口MPおよび経口シクロホスファミド + プレドニゾンとなっている。 [81] [82] [83]

アルキル化剤とプレドニゾンとを用いるEST-2479などの併用は、同時投与でも交互投与でも、MPを用いる治療法より優れているとは証明されていない。 [84] [85] [86] [87] [証拠レベル:1iiA]

MPと各種併用療法を比較した研究を対象としたメタアナリシスでは、いずれの治療法も有効性に差はないという結論が下された。 [81] [証拠レベル: 1iiA]シクロホスファミド + プレドニゾンによる初回治療後に再燃した患者を対象に、ビンクリスチン + カルムスチン + メルファラン + シクロホスファミド + プレドニゾンまたはVADのいずれかにランダムに割り付けた場合、OSに差は認められなかった(OS中央値17ヵ月)。 [88] [証拠レベル:1iiA]

ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤

証拠(パノビノスタット):

パノビノスタットは、プロテアソーム阻害と協力して骨髄腫細胞から過剰に産生された異常な折り畳み構造の蛋白の除去を阻害し、骨髄腫細胞の生存を障害する強力な汎脱アセチル化酵素阻害薬である。


  1. 再燃した、または再燃し、かつ難治性骨髄腫の患者768人を対象とした1件のプロスペクティブ・ランダム化研究では、パノビノスタット、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンとプラセボ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンとを比較した。 [89] [証拠レベル:1iDiii]
    • 追跡期間中央値6ヵ月で、パノビノスタット群の方が、PFS期間中央値が12ヵ月 vs 8ヵ月(HR、0.63;95%CI、0.52-0.76;P < 0.0001)で長かった。

併用療法

証拠(併用療法):

最適な併用レジメンを決定するため、数件の国内および国際的試験が実施されている。可能な場合には、これらの試験への参加が望ましいアプローチである。これらの試験で使用された併用レジメンは、過去数年間に報告された多くの第II相試験で最も成功している代表的なものである。


併用レジメンの選択肢:


  1. ボルテゾミブ + デキサメタゾン(ECOG-E1A05で示したもの)。 [91] [92]
  2. レナリドミド + デキサメタゾン(SWOG-S0777で示したもの)。 [13] [24] [25]
  3. ボルテゾミブ + レナリドミド + デキサメタゾン(ECOG-E1A05、SWOG-S0777、EVOLUTION試験、および米国インターグループ/フランスIFMの試験で示したもの)。 [91] [92] [93]
  4. ボルテゾミブ + シクロホスファミド + デキサメタゾン(EVOLUTION試験で示したもの)。 [94] [95]
  5. ボルテゾミブ + レナリドミド + シクロホスファミド + デキサメタゾン(EVOLUTION試験で示したもの)。 [96]
  6. カーフィルゾミブ + シクロホスファミド + デキサメタゾン。 [67]
  7. カーフィルゾミブ + レナリドミド + デキサメタゾン。 [69]
  8. カーフィルゾミブ + ポマリドミド + デキサメタゾン。 [97]
  9. ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾン。 [54]
  10. ボルテゾミブ + リポソーム封入ドキソルビシン +/- デキサメタゾン。 [57] [98]
  11. ボルテゾミブ + ベンダムスチン + デキサメタゾン。 [99]
  12. メルファラン + プレドニゾン + サリドマイド。 [40] [100]
  13. メルファラン + プレドニゾン。 [40] [100]

地固め化学療法

高用量化学療法:自家骨髄または末梢血幹細胞移植

証拠(高用量化学療法:自家骨髄または末梢血幹細胞移植):

従来の療法で疾患を治癒させることができないため、研究者らはメルファランなどの薬物のより高用量投与の有効性を検討するようになっている。患者の骨髄吸引液または末梢血から造血幹細胞を採取する技術、およびこれらの細胞を注入して造血回復を促す技術の開発により、研究者が非常に大用量の化学療法を試験することが可能になった。

この方法で何千もの患者を治療した経験を基に、わずかだが次のような結論を導くことができる:


  • 治療関連の毒性作用による早期死亡のリスクは、十分に選択された集団において3%未満にまで低下している。 [101]

  • 化学療法患者は現在、外来で治療が可能である。

  • 特にアルキル化剤による長期間の前化学療法は、骨髄の造血に障害を及ぼし、十分な数の造血幹細胞の採取が不可能となることがある。 [12]

  • 健康状態が良好な若年患者はパフォーマンスステータス不良の患者より、高用量療法に対する忍容性が良好である。 [102] [103] [104]

  • 3,100人を超える患者を含む8件の最新試験のレビューでは、10年の追跡で、イベントフリー生存(EFS)率が10~35%、OS率が20~50%であった。 [105] 最初のクローンとアイソタイプ(重鎖および/または軽鎖)が異なる新たな単クローン性高ガンマグロブリン血症が長期の追跡で出現することがある。 [106]

シングル自家骨髄または末梢血幹細胞移植

証拠(シングル自家骨髄または末梢血幹細胞移植):

一部のプロスペクティブ・ランダム化試験では、化学療法単独よりも導入化学療法の後に自家末梢血幹細胞または骨髄移植を受けた患者で生存の改善が示されているが [7] [107] [108] [109] [証拠レベル:1iiA]、他の試験では、生存の優位性は明らかにされていない。 [110] [111] [112] [113] [114] [証拠レベル:1iiA]

約3,000人の患者を対象とした2件のメタアナリシスでは、生存の優位性がないことが示された。 [115] [116] [証拠レベル:1iiA]

生存率の改善を示唆している試験でも、これらの患者の誰かが治癒していることを示唆するような再燃速度の減速またはプラトーの徴候はみられないことが示された。 [7] [107] [108] [109] [117] 完全寛解率が高い新規の導入療法の出現に伴い、ASCTの役割にも異議が唱えられている。 [118] [119]

タンデム自家骨髄または末梢血幹細胞移植に続けて自家または同種移植

もう1つの高用量療法アプローチでは、幹細胞支援を伴った高用量療法を続けて2回実施する方法(タンデム移植)を用いている。 [120] [121] [122] [123] [124]

証拠(タンデム自家骨髄または末梢血幹細胞移植):


  1. 1,803人の患者が登録された6件のランダム化臨床試験のメタアナリシスでは、シングル自家造血細胞移植とタンデム自家造血細胞移植が比較された。
    • OS(HR、0.94;95%CI、0.77-1.14)またはEFS(HR、0.86;95%CI、0.70-1.05)において差は認められなかった。 [125] [証拠レベル:1A]

  2. 過去に未治療の50歳~70歳の患者194人を対象とした試験では、従来の経口のメルファランプレドニゾン群、またはVADを2サイクル実施後に幹細胞支援を伴う高用量療法(メルファラン100mg/m2)を続けて2回実施する群のいずれかに患者がランダムに割り付けられた。 [109]
    • 3年を超える追跡期間中央値で、2回移植群の方がEFS(3年で37% vs 16%、P < 0.001)およびOS(77% vs 62%、P < 0.001)が優れていた。 [109] [証拠レベル:1iiA]

  3. 5つの異なった研究グループにより、単回の自家移植またはタンデム自家移植群と自家移植を1回実施後にHLA一致同胞からの強度減弱前処置による同種移植を続ける群が比較されている;治療割り付けは、HLA一致同胞の有無を基に行われた。これらの非ランダム化試験における生存の結果は一致していない。 [126] [127] [128] [129]
  4. 新たに骨髄腫と診断された60歳未満の患者195人を対象とした試験では、タンデム2回移植群とシングル自家幹細胞移植後にサリドマイドによる6ヵ月の維持療法を続ける群にランダムに割り付けて比較した。
    • 33ヵ月の追跡期間中央値で、サリドマイド維持療法群は、PFS(3年で85% vs 57%、P = 0.02)およびOS(3年経過時で85% vs 65%、P = 0.04)において有益性を示した。 [130] [証拠レベル:1iiA]

  5. タンデム自家移植を受けた患者の転帰と自家移植後に強度縮小同種SCTを受けた患者の転帰が6件の臨床試験で比較された。HLA適合ドナーが利用可能なことに基づいて、患者を後者の治療群に割り付けた。これらのデータを用いた2件のメタアナリシスによると、強度縮小同種SCTを受けた患者では完全寛解率が高かったものの、同種移植に伴う非再燃死亡率が高かったことにより、OSは同程度であったことが示された。 [131] [132] [証拠レベル:1iiA]

14件の対照研究のコクランレビューでは、シングル vs タンデム移植に関して最新の治療決定に役立つ試験はみられなかった。 [133] ボルテゾミブまたはレナリドミドを採用した試験はなく、2回目の移植でコンプライアンスの急激な低下がみられたことにより、十分な統計的検出力を得るために必要な症例数に達しなかった。

高用量化学療法:同種骨髄または末梢血幹細胞移植

証拠(高用量化学療法:同種骨髄または末梢血幹細胞移植):

このような強力なアプローチを実施できるほど若くない患者、または健康状態が良好ではない患者が多い。ドナーリンパ球輸注後に骨髄腫再燃が消退することを含めて、明確な移植片対骨髄腫効果が立証されている。 [134]

予後良好な特徴には以下のものがある:


  • 腫瘍量が少ない。

  • 移植前の病態が治療反応性。

  • 第一選択治療後に移植を適用。

骨髄破壊的同種幹細胞移植には重大な毒性作用(15~40%の死亡率)があるにもかかわらず、少数の患者に有力で治癒の可能性がある移植片対骨髄腫効果が期待できるが、これは移植関連死亡率が高いことで相殺される可能性がある。 [134] [135] [136] ASCTを受けた患者60人を対象にした1件の逸話的シリーズにおいて、6~12年の間に6人の患者が再燃したことから、このタイプの地固めでも依然として晩期再燃が起こることが示唆されている。 [137]

骨髄非破壊的アプローチによる移植関連死亡率の低下には、高い再燃リスクが伴っている。 [136] レナリドミドおよびボルテゾミブの導入以降に、未治療患者260人を対象にしてドナーあり vs ドナーなしでASCT vs 自家SCT + 骨髄非破壊的同種SCTを比較した試験では、PFSまたはOSに差は示されなかった。 [138] [証拠レベル:3iiiA]この結果は、同胞ドナー群でPFSおよびOSの改善が示唆された過去の2件の試験(レナリドミドおよびボルテゾミブの導入前)とは対照的であった。 [128] [139] [証拠レベル:3iiiA]新薬が得られるこの時代に、高リスク患者が同種幹細胞移植から利益が得られるという証拠は今のところ不足していることから、臨床試験の枠外でASCTを第一選択の設定で実施すべきかどうかという議論が依存として続いている。 [136] [140]

タンデム自家移植を受けた患者の転帰と自家移植後に強度縮小同種SCTを受けた患者の転帰が6件の臨床試験で比較された。HLA適合ドナーが利用可能なことに基づいて、患者を後者の治療群に割り付けた。これらのデータを用いた2件のメタアナリシスによると、強度縮小同種SCTを受けた患者では完全寛解率が高かったものの、同種移植に伴う非再燃死亡率が高かったことにより、OSは同程度であったことが示された。 [131] [132] [証拠レベル:1iiA]

維持療法

治療が奏効した骨髄腫患者にはM蛋白の漸減が認められ、ついにはプラトーに達する;引き続き従来用量による治療を続けても、それ以上の改善はみられない。このことから研究者たちは、何時まで治療を継続すべきかを問題にするようになった。地固め療法アプローチと維持療法アプローチを直接比較し、いずれのアプローチが長期の寛解および究極的には生存の点で優れているか評価する臨床試験は行われていない。 [141] ほとんどの臨床試験が片方または両方のアプローチを採用している。グルココルチコステロイド [23] [142] およびインターフェロン [143] による維持療法試験では、寛解持続期間および生存の点で、きわめてわずかな改善しかみられないが、その有益性を上回る毒性を伴うことが示された。導入療法および再燃治療の設定におけるサリドマイドレナリドミド、およびボルテゾミブの有効性および忍容性によって、これらの薬物は維持療法試験における魅力的な選択肢となっている。 [141]

サリドマイド維持療法

ASCT後では、6件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、サリドマイド維持療法によるPFSの有益性(30~36ヵ月 vs 20~26ヵ月)が示されたが、OSの有益性(OS中央値で11~19ヵ月)を示した試験は3件のみであった。 [39] [46] [144] [145] [146] [147] 導入化学療法単独の後では、サリドマイド維持療法による一貫した生存利益はみられなかった;一部の試験では、導入療法におけるサリドマイドの使用により、解釈に交絡が生じた。 [40] [146] [148] [149] [150] [151] [152] 細胞遺伝学的に高リスクの患者では、サリドマイド使用しても特に転帰不良であることが数件の試験で示唆された。 [46] [146] サリドマイドの最低活性用量は1日当たり50mgで、継続期間は1年以上である。

レナリドミド維持療法

ASCT後では、3件のプロスペクティブ・ランダム化試験でEFSまたはPFS期間中央値(40~43ヵ月 vs 21~27ヵ月)の有益性が示され [5] [6] [7] 、1件でOS(追跡期間中央値34ヵ月で85% vs 77%;P = 0.03)の有益性が示された。 [5] [証拠レベル:1iiA]移植に適格でない高齢患者に関しては、メルファラン + プレドニゾンまたはメルファラン + プレドニゾン + レナリドミドによる導入療法後にレナリドミド維持療法を行ったプロスペクティブ・ランダム化試験で、進行率が66%低下し(HR、0.34;P < 0.001)、それに伴ってEFSが31ヵ月 vs 14ヵ月となり、レナリドミド維持療法を支持する結果が得られたことが示された。 [8] [証拠レベル:1iiDi]これらの3件の試験すべてにおいて、骨髄異形成および急性白血病が3%から7%へ増加することが示され、他のレナリドミド研究と一致していた。1日当たり5~15mgの用量を連日投与するか、毎月1週間の休薬期間を設けて投与するかのいずれかの用法で使用されている。

ボルテゾミブ維持療法

高齢で未治療の患者178人を対象に、ボルテゾミブを含む寛解導入併用療法後にボルテゾミブ + サリドマイド vs ボルテゾミブ + プレドニゾンを用いた維持療法を実施した場合、PFSまたはOSに有意差は認められなかったが、両群ともにPFS中央値が32~39ヵ月で、5年OSが50%を超えていた。 [9] [証拠レベル:1iiDiv]

移植に適格ではなく、65歳以上の未治療患者511人を対象に、ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾン + サリドマイドによる寛解導入療法後にボルテゾミブ + サリドマイドを用いた維持療法 vs ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾンによる寛解導入療法 (維持療法なし)にランダム化した比較では、寛解導入療法および維持療法にボルテゾミブサリドマイドを含めた治療群が優れていることが示された。

追跡期間中央値47ヵ月で、3年PFSは55% vs 33%(P < 0.01)、5年OSは59% vs 46%(P = 0.04)であった。 [10] [証拠レベル:1iiA]試験デザインのために、この改善結果が寛解導入で追加されたサリドマイドによるものか、ボルテゾミブサリドマイドによる維持療法の使用によるものかは不明である。

ビスホスホネートによる溶解性骨病変の管理

ビスホスホネート療法

証拠(ビスホスホネート療法):


  1. III期骨髄腫患者を対象としたランダム化二重盲検研究では、パミドロン酸の月1回静脈内投与により、病的骨折、骨痛、脊髄圧迫、および骨に対する放射線療法の必要性が有意に減少することが示された(治療から21ヵ月後までに報告された骨関連事象は治療群で38%であったのに対し、プラセボ群では51%、P = 0.015)。 [153] [証拠レベル:1iDiii](ビスホスホネート治療に関する詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。)
  2. 新たに多発性骨髄腫と診断された患者504人を対象とした二重盲検ランダム化対照比較試験でパミドロン酸の30mgと90mgが比較され、骨関連事象には差がみられなかったが、低用量群で確認された骨壊死(2イベント vs 8イベント)は少なかったことが明らかになった。 [154] [証拠レベル:1iDiv]
  3. 多発性骨髄腫患者518人を対象としたパミドロン酸 vs ゾレドロン酸のランダム化比較では、骨関連合併症に関して同程度の有効性が示された(いずれも2年間投与された)。 [155] [証拠レベル: 1iDiii]
  4. 新規診断患者1,970人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験では、導入化学療法を受けた後に地固め療法を受ける患者と受けない患者を対象に静注ゾレドロネートと経口クロドロネートが比較された。 [156] 追跡期間中央値3.7年で、ゾレドロネートによりOS中央値が44.5ヵ月から 50.0ヵ月に改善した(HR、0.84;CI、0.74-0.96、P = 0.0118)。 [156] [証拠レベル:1iiA]この試験では、いずれのビスホスホネートも再燃がみられるまで継続された。予想されたように、骨関連事象もゾレドロネート群で低下した(27% vs 35%;P = 0.004)。 [157] [158]
  5. コクランネットワークのメタアナリシスで、ゾレドロネートによるOS中央値の改善が確認された。 [159] [証拠レベル:1A]
  6. ビスホスホネートは、顎の骨壊死および股関節の虚血性骨壊死などの低頻度の長期合併症(患者の3~5%)と関連している。 [160] [161] (顎の骨壊死に関する詳しい情報については、化学療法と頭頸部放射線療法の口腔合併症に関するPDQ要約を参照のこと。)これらの副作用は、骨転移が明らかな場合、ビスホスホネートから得られる有益性の可能性と天秤にかけて検討しなければならない。 [162] 骨髄腫の骨病変に対するビスホスホネートの至適用法および継続期間の研究は行われていない。ビスホスホネートは一般に月1回の頻度で2年間静脈内投与され、その後活動性骨髄腫による骨病変が明らかであれば、同じスケジュールまたは頻度を減らしたスケジュール(すなわち、3~4ヵ月ごとに1回)で継続される。 [98] [163] 前述のランダム化試験では [157] 、OSの優位性が示され、再燃がみられるまで毎月のビスホスホネートが継続された。

骨病変に対する放射線療法

脊椎の溶解性病変では、一般的に次のいずれかが当てはまる場合は放射線を照射する:


  1. 病変が髄外性(脊椎周囲)の形質細胞腫と関連している場合。
  2. 椎体の有痛性破壊が生じた場合。
  3. コンピュータ断層撮影またはMRIスキャンで脊椎圧迫の証拠が認められた場合。 [164]

骨粗鬆症による背部痛および脊椎の小さな圧迫骨折による背部痛には、化学療法が最もよく奏効する。(背部痛に関する詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。)

びまん性骨粗鬆症に対する椎骨または長骨の広範囲にわたる放射線照射は、長期間の造血抑制をもたらす可能性があり、適応はまれである。 [165]

ビスホスホネートは、骨髄腫患者に多くみられる骨減少症の進行遅延または回復に有用である。 [153]

最新の臨床試験

多発性骨髄腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
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  125. Kumar A, Kharfan-Dabaja MA, Glasmacher A, et al.: Tandem versus single autologous hematopoietic cell transplantation for the treatment of multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 101 (2): 100-6, 2009.[PUBMED Abstract]

  126. Moreau P, Garban F, Attal M, et al.: Long-term follow-up results of IFM99-03 and IFM99-04 trials comparing nonmyeloablative allotransplantation with autologous transplantation in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 112 (9): 3914-5, 2008.[PUBMED Abstract]

  127. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, et al.: A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 356 (11): 1110-20, 2007.[PUBMED Abstract]

  128. Gahrton G, Iacobelli S, Björkstrand B, et al.: Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood 121 (25): 5055-63, 2013.[PUBMED Abstract]

  129. Rosiñol L, Pérez-Simón JA, Sureda A, et al.: A prospective PETHEMA study of tandem autologous transplantation versus autograft followed by reduced-intensity conditioning allogeneic transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 112 (9): 3591-3, 2008.[PUBMED Abstract]

  130. Abdelkefi A, Ladeb S, Torjman L, et al.: Single autologous stem-cell transplantation followed by maintenance therapy with thalidomide is superior to double autologous transplantation in multiple myeloma: results of a multicenter randomized clinical trial. Blood 111 (4): 1805-10, 2008.[PUBMED Abstract]

  131. Armeson KE, Hill EG, Costa LJ: Tandem autologous vs autologous plus reduced intensity allogeneic transplantation in the upfront management of multiple myeloma: meta-analysis of trials with biological assignment. Bone Marrow Transplant 48 (4): 562-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  132. Kharfan-Dabaja MA, Hamadani M, Reljic T, et al.: Comparative efficacy of tandem autologous versus autologous followed by allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol 6: 2, 2013.[PUBMED Abstract]

  133. Naumann-Winter F, Greb A, Borchmann P, et al.: First-line tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation versus single high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in multiple myeloma, a systematic review of controlled studies. Cochrane Database Syst Rev 10: CD004626, 2012.[PUBMED Abstract]

  134. Reynolds C, Ratanatharathorn V, Adams P, et al.: Allogeneic stem cell transplantation reduces disease progression compared to autologous transplantation in patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 27 (8): 801-7, 2001.[PUBMED Abstract]

  135. Arora M, McGlave PB, Burns LJ, et al.: Results of autologous and allogeneic hematopoietic cell transplant therapy for multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 35 (12): 1133-40, 2005.[PUBMED Abstract]

  136. Lokhorst H, Einsele H, Vesole D, et al.: International Myeloma Working Group consensus statement regarding the current status of allogeneic stem-cell transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 28 (29): 4521-30, 2010.[PUBMED Abstract]

  137. Sahebi F, Shen Y, Thomas SH, et al.: Late relapses following reduced intensity allogeneic transplantation in patients with multiple myeloma: a long-term follow-up study. Br J Haematol 160 (2): 199-206, 2013.[PUBMED Abstract]

  138. Lokhorst HM, van der Holt B, Cornelissen JJ, et al.: Donor versus no-donor comparison of newly diagnosed myeloma patients included in the HOVON-50 multiple myeloma study. Blood 119 (26): 6219-25; quiz 6399, 2012.[PUBMED Abstract]

  139. Giaccone L, Storer B, Patriarca F, et al.: Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood 117 (24): 6721-7, 2011.[PUBMED Abstract]

  140. Moreau P: Death of frontline allo-SCT in myeloma. Blood 119 (26): 6178-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  141. Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, et al.: IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood 119 (13): 3003-15, 2012.[PUBMED Abstract]

  142. Berenson JR, Crowley JJ, Grogan TM, et al.: Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients. Blood 99 (9): 3163-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  143. The Myeloma Trialists' Collaborative Group: Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol 113 (4): 1020-34, 2001.[PUBMED Abstract]

  144. Spencer A, Prince HM, Roberts AW, et al.: Consolidation therapy with low-dose thalidomide and prednisolone prolongs the survival of multiple myeloma patients undergoing a single autologous stem-cell transplantation procedure. J Clin Oncol 27 (11): 1788-93, 2009.[PUBMED Abstract]

  145. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S, et al.: Maintenance therapy with thalidomide improves survival in patients with multiple myeloma. Blood 108 (10): 3289-94, 2006.[PUBMED Abstract]

  146. Morgan GJ, Gregory WM, Davies FE, et al.: The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood 119 (1): 7-15, 2012.[PUBMED Abstract]

  147. Barlogie B, Pineda-Roman M, van Rhee F, et al.: Thalidomide arm of Total Therapy 2 improves complete remission duration and survival in myeloma patients with metaphase cytogenetic abnormalities. Blood 112 (8): 3115-21, 2008.[PUBMED Abstract]

  148. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al.: Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 367 (9513): 825-31, 2006.[PUBMED Abstract]

  149. Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, et al.: Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study. J Clin Oncol 28 (19): 3160-6, 2010.[PUBMED Abstract]

  150. Waage A, Gimsing P, Fayers P, et al.: Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood 116 (9): 1405-12, 2010.[PUBMED Abstract]

  151. Beksac M, Haznedar R, Firatli-Tuglular T, et al.: Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation: results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group. Eur J Haematol 86 (1): 16-22, 2011.[PUBMED Abstract]

  152. Kagoya Y, Nannya Y, Kurokawa M: Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis. Leuk Res 36 (8): 1016-21, 2012.[PUBMED Abstract]

  153. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al.: Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group. J Clin Oncol 16 (2): 593-602, 1998.[PUBMED Abstract]

  154. Gimsing P, Carlson K, Turesson I, et al.: Effect of pamidronate 30 mg versus 90 mg on physical function in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Nordic Myeloma Study Group): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol 11 (10): 973-82, 2010.[PUBMED Abstract]

  155. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003.[PUBMED Abstract]

  156. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al.: First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet 376 (9757): 1989-99, 2010.[PUBMED Abstract]

  157. Morgan GJ, Child JA, Gregory WM, et al.: Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial. Lancet Oncol 12 (8): 743-52, 2011.[PUBMED Abstract]

  158. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al.: Effects of induction and maintenance plus long-term bisphosphonates on bone disease in patients with multiple myeloma: the Medical Research Council Myeloma IX Trial. Blood 119 (23): 5374-83, 2012.[PUBMED Abstract]

  159. Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K, et al.: Bisphosphonates in multiple myeloma: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003188, 2012.[PUBMED Abstract]

  160. Badros A, Weikel D, Salama A, et al.: Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 24 (6): 945-52, 2006.[PUBMED Abstract]

  161. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, et al.: Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 81 (8): 1100-3, 2006.[PUBMED Abstract]

  162. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al.: Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 81 (8): 1047-53, 2006.[PUBMED Abstract]

  163. Terpos E, Sezer O, Croucher PI, et al.: The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network. Ann Oncol 20 (8): 1303-17, 2009.[PUBMED Abstract]

  164. Rades D, Hoskin PJ, Stalpers LJ, et al.: Short-course radiotherapy is not optimal for spinal cord compression due to myeloma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (5): 1452-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  165. Catell D, Kogen Z, Donahue B, et al.: Multiple myeloma of an extremity: must the entire bone be treated? Int J Radiat Oncol Biol Phys 40 (1): 117-9, 1998.[PUBMED Abstract]

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難治性多発性骨髄腫

難治性骨髄腫患者には、以下の2つの主要なタイプがある:


  • 導入化学療法中に全く反応を示さず進行する原発性難治性患者。

  • 導入化学療法に反応を示すが、再燃後の治療に反応を示さない続発性難治性患者。

導入化学療法に反応を示さない患者でも、病態が安定しており、奏効した患者と同等の良好な生存予後に恵まれる一定のサブグループがいる。 [1] [2] 疾患の安定した性質が確認された場合、これらのタイプの患者は骨髄腫が再度進行し始めるまで治療を中止することが可能である。その他の原発性難治性骨髄腫で病勢が進行した患者は、治療法を変える必要がある。(詳しい情報については、本要約の多発性骨髄腫の治療のセクションを参照のこと。)

初回治療が奏効した患者でも、その後の再燃のたびに、モノクローナル(または骨髄腫)蛋白の倍加時間で測定される骨髄腫増殖速度が次第に速くなり、寛解持続期間も徐々に短くなっていく。患者が汎血球減少症を発症し不応期に入るのに伴って、骨髄機能は次第に障害を受けるようになる;ときには、骨髄腫細胞の脱分化および髄外性形質細胞腫が発現することがある。骨髄腫細胞は依然として化学療法に対して感受性があるが、再燃中の再増殖速度が速すぎるため、改善の進行はみられない。

難治性骨髄腫に対して、骨髄破壊的化学療法と自家幹細胞移植の後に抗CD19キメラ抗原受容体(いわゆるCAR T細胞)で形質導入された自家T細胞で構成された細胞療法が導入され、逸話的な反応が得られている。 [3] 他の分子標的および広範な臨床アプローチが研究されている。 [3] [証拠レベル:3iiiDiv]

最新の臨床試験

難治性多発性骨髄腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Riccardi A, Mora O, Tinelli C, et al.: Response to first-line chemotherapy and long-term survival in patients with multiple myeloma: results of the MM87 prospective randomised protocol. Eur J Cancer 39 (1): 31-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  2. Durie BG, Jacobson J, Barlogie B, et al.: Magnitude of response with myeloma frontline therapy does not predict outcome: importance of time to progression in southwest oncology group chemotherapy trials. J Clin Oncol 22 (10): 1857-63, 2004.[PUBMED Abstract]

  3. Garfall AL, Maus MV, Hwang WT, et al.: Chimeric Antigen Receptor T Cells against CD19 for Multiple Myeloma. N Engl J Med 373 (11): 1040-7, 2015.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(05/27/2016)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

形質細胞腫瘍に関する一般情報

本文に以下の記述が追加された;骨の孤立性形質細胞腫への放射線療法後、骨髄のフローサイトメトリーで形質細胞が認められない場合は再発リスクが低いと示唆される(引用、参考文献35としてPaiva et al.)。

本文で以下の記述が改訂された;椎骨および骨盤全体の磁気共鳴画像法(MRI)スキャンを実施することで、他にも骨病変が特定されることがある。

本文に以下の記述が追加された;アミロイドーシスの正確な診断には、アミロイド沈着の組織学的証拠、および免疫電子顕微鏡を用いたアミロイド形成蛋白の特徴付けが必要である。連続した患者745人の1件のシリーズにおいて、非アミロイド性軽鎖アミロイドーシス患者の20%に無害性の単クローン性高ガンマグロブリン血症が認められ、誤診のリスクがかなり高いことを示している(引用、参考文献45としてFernández de Larrea et al.)。

新規のサブセクションとしてPOEMS症候群が追加された。

形質細胞腫瘍の治療法選択肢の概要

無症候性形質細胞腫瘍(くすぶり型多発性骨髄腫)サブセクションのタイトルが改訂された。

本文の国際骨髄腫ワーキンググループの基準が改定され、治療を要する活動性骨髄腫患者を同定するため、骨X線像、全身MRIまたは椎骨および骨盤のMRI、あるいはポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影(PET-CT)スキャンでの骨病変が含められている(引用、参考文献6としてDimopoulos et al.)。追加の改定で以下のように記述された;骨格骨X線撮影か、陰性の場合は全身MRI、または椎骨および骨盤のMRI、あるいはPET-CTスキャンで少なくとも5mm以上の局所病変が2つ以上。

形質細胞腫瘍に関連したアミロイドーシスの治療

本文に以下の記述が追加された;治療は、アミロイドーシスによる全身障害の程度および基礎にある形質細胞異形成の評価によって異なる。また以下の記述が追加された;N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド値の上昇および高値は、心アミロイドーシスの状況で差し迫った心不全を予測し、こうした患者には早期治療を検討すべきである(引用、参考文献1としてMerlini et al.)。

骨の孤立性形質細胞腫の治療

本文に以下の記述が追加された;形質細胞浸潤がないか骨髄を調査するフローサイトメトリーが陰性の患者もまた、再燃する可能性が低い(引用、参考文献5としてPaiva et al.)。

多発性骨髄腫の治療

患者を評価するための最初のアプローチとしての使用が提唱されているパラメータの一覧が改訂された(引用、参考文献1としてRajkumar et al.および参考文献2としてDimopoulos et al.[J Clin Oncol 2015])。

本文に以下の記述が追加された;適切な患者では、臨床試験のない状況で三剤レジメンが標準治療であると考えられており、最も一般的に使用される三剤が追加された。

本文に以下を問う記述が追加された;カーフィルゾミブやポマリドミドなど、比較的新しい薬物が、抗CD38モノクローナル抗体のdaratumumabおよびSLAMF7を標的にしたモノクローナル抗体のエロツズマブの導入とともに、三剤レジメンに積極的に用いられる場合に、厳格な完全寛解は、長期の毒性作用が比較的少ない自家幹細胞移植と同等、またはそれを上回るか。以下の記述が追加された;多発性骨髄腫の治療において追加の未解決の問題には次のものがある:daratumumabやエロツズマブなどの比較的新しい薬物を、四剤または五剤レジメンの最前線の創出にどのように組み込むか。より小さいカクテルを生み出すためのさらに個人向けの標的アプローチを発見できるか。こうした進歩の経済的毒性はどうか。

本文に、導入療法で単独または併用のいずれでも利用可能な以下に示す追加の2つの治療薬を含める記述が追加された:daratumumab(CD38を標的にしたモノクローナル抗体)およびエロツズマブ(SLAMF7を標的にしたモノクローナル抗体)。

本文に以下の記述が追加された;7件のランダム化試験からの個別の患者3,254人を対象にしたメタアナリシスにより、レナリドミドは血液学的二次性原発悪性腫瘍のリスク増加(レナリドミド投与患者で3.1% vs 非投与患者で1.4%)に関連することが示された;このリスクはレナリドミドメルファランの併用に限られており、レナリドミドシクロホスファミドまたはデキサメタゾンのいずれかとの併用では高くなかった(引用、参考文献29としてPalumbo et al.)。

本文に以下の記述が追加された;6件のランダム化試験からの患者1,685人を対象にしたメタアナリシスで、メルファラン + プレドニゾン(MP)へのサリドマイドの追加により全生存(OS)期間中央値が32.7ヵ月から39.3ヵ月に改善することが確認された(引用、参考文献48としてFayers et al.および証拠レベル:1iiA)。

本文に以下の記述が追加された;新たに診断された65歳以上の患者260人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、ボルテゾミブ + メルファラン + プレドニゾン(VMP)とボルテゾミブ + サリドマイド + プレドニゾンが比較された;追跡期間中央値72ヵ月で、OS期間中央値はVMP群の方が63ヵ月 vs 43ヵ月で良好であった(引用、参考文献58としてMateos et al.および証拠レベル:1iiA)。

本文に以下の記述が追加された;再燃または難治性多発性骨髄腫患者929人を対象にしたプロスペクティブ・ランダム化試験において、カーフィルゾミブおよびデキサメタゾンボルテゾミブおよびデキサメタゾンと比較された(引用、参考文献65としてDimopoulos et al.[Lancet Oncology 2016]および証拠レベル:1iiDiii);追跡期間中央値約1年で、カーフィルゾミブ併用の無増悪生存(PFS)期間中央値が18.7ヵ月であったのに対し、ボルテゾミブ併用では9.4ヵ月であった。

本文で以下の記述が改訂された;新たに診断された65歳以上の患者を対象にした2件の第II相試験では、58人の患者でシクロホスファミドおよびデキサメタゾンと併用するカーフィルゾミブまたは68人の患者でMPと併用するカーフィルゾミブにより、95%の患者で少なくとも部分奏効が達成され、90%の患者でほぼ完全な奏効(nCR)が達成された(引用、参考文献68としてMoreau et al.および証拠レベル:3iiiDiv)。

本文で以下の記述が改訂された;新たに診断された疾患の患者53人および45人を対象にした2件の試験において、レナリドミドおよびデキサメタゾンと併用するカーフィルゾミブにより両試験の62%の患者でnCRまたは厳格な完全奏効が達成され、また両試験で92%の18~24ヵ月PFS率が達成された(引用、参考文献70としてKorde et al.および証拠レベル:3iiiDiv)。

新規のサブセクションとしてイキサゾミブが追加された。

新規のサブセクションとしてdaratumumabが追加された。

新規のサブセクションとしてエロツズマブが追加された。

新規のサブセクションとしてヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が追加された。

本文に、新たな併用レジメン、ボルテゾミブレナリドミド、およびデキサメタゾン(VRd) vs レナリドミドおよびデキサメタゾン(Rd)に関する記述が追加され、以下の記述が追加された;新たに診断された骨髄腫患者474人におけるプロスペクティブ・ランダム化試験において、VRdがRdと比較された(引用、参考文献90としてDurieおよび証拠レベル:1iiA)。また以下の記述が追加された;追跡期間中央値55ヵ月で、VRd群の方が、PFSおよびOSが優れていた。

本文の併用レジメンの一覧に、カーフィルゾミブ + ポマリドミド + デキサメタゾン選択肢が追加された(引用、参考文献97としてShah et al.)。

参考文献114としてCook et al.が追加された。

タンデム自家骨髄または末梢血幹細胞移植に続けて自家または同種移植にサブセクションタイトルが改訂された。

参考文献126としてMoreau et al.、参考文献127としてBruno et al.、参考文献128としてGahrton et al.、および参考文献129としてRosiñol et al.が追加された。

難治性多発性骨髄腫

本文に以下の記述が追加された;難治性骨髄腫に対して、骨髄破壊的化学療法と自家幹細胞移植の後に抗CD19キメラ抗原受容体で形質導入された自家T細胞で構成された細胞療法が導入され、逸話的な反応が得られている。他の分子標的および広範な臨床アプローチが研究されている(引用、参考文献3としてGarfall et al.および証拠レベル:3iiiDiv)。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、形質細胞腫瘍(多発性骨髄腫を含む)の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

形質細胞腫瘍(多発性骨髄腫を含む)の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.gov まで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Plasma Cell Neoplasms (Including Multiple Myeloma) Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: http://www.cancer.gov/types/myeloma/hp/myeloma-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389362]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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