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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

ユーイング肉腫の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-06-20
    翻訳更新日 : 2017-08-22


医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児ユーイング肉腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

ユーイング肉腫に関する一般情報

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。 [1] 1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%以上低下した。 [1] ユーイング肉腫では、5年生存率が、15歳未満の小児では59%から78%に、15歳~19歳の青年では20%から60%へと同時に増加している。 [1] 小児および青年がん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後もがん療法の副作用が持続または発現することがあるため、綿密な追跡が必要である。小児および青年がん生存者における晩期障害の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、PDQ要約の小児がん治療の晩期障害を参照のこと。

免疫組織化学的マーカー [2] 、細胞遺伝学 [3] [4] 、分子遺伝学、組織培養 [5] を用いた研究により、ユーイング肉腫は原始骨髄から派生した間葉幹細胞に由来することが示されている。 [6] [7] 末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、Askin腫瘍(胸壁のユーイング肉腫)、骨外性ユーイング肉腫といった古い用語(しばしばユーイング肉腫ファミリー腫瘍という用語で組み合わされる)は、この同じ腫瘍を指している。

発生率

ユーイング肉腫の発生率は30年間変わっていない。 [8] 米国における全年齢の発生率は、100万人当たり1例である。10~19歳の患者では、発生率は100万人当たり9~10例である。同じ分析で、米国のユーイング肉腫の発生率はアフリカ系米国人よりも白人の方が9倍高く、アジア人の発生率は中程度であることが示唆されている。 [9] [10]

アフリカ系またはアジア系の人々においてユーイング肉腫が比較的少ないのは、一部にはEGR2遺伝子における特異的多型により説明される可能性がある。

ユーイング肉腫患者の年齢中央値は15歳であり、患者の50%以上が青年である。ユーイング肉腫の特徴を有する新生児および乳児の症例が報告されている。 [11] [12] European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studiesに登録した患者1,426人のデータによると、患者の59%が男性で、41%が女性である。 [13]

臨床像

骨ユーイング肉腫の原発部位は以下の通りである:


  • 下肢(41%)。

  • 骨盤(26%)。

  • 胸壁(16%)。

  • 上肢(9%)。

  • 脊椎(6%)。

  • 手足(3%)。 [14]

  • 頭蓋(2%)。

骨外性原発腫瘍に対する最も一般的な原発部位は以下の通りである: [15] [16]


  • 体幹(32%)。

  • 四肢(26%)。

  • 頭頸部(18%)。

  • 後腹膜(16%)。

  • 他の部位(9%)。

ユーイング肉腫の最初の症状から診断までの期間中央値はしばしば長く、間隔の中央値は2~5ヵ月と報告されている。この間隔は高い年齢および原発部位が骨盤の場合に比較的長くなる。診断までの期間の長さは転移、外科手術の結果、または生存とは関連していない。 [17] ユーイング肉腫患者の約25%では、診断時に転移病変がみられる。 [8]

米国のSurveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)データベースを用いて、ユーイング肉腫が骨性および骨外性原発部位に認められた40歳未満の患者が比較された。(表1を参照)。 [18] 骨外性ユーイング肉腫を有する患者は、骨性ユーイング肉腫を有する患者に比べて、高齢、女性、非白人、および原発部位が体軸である傾向がみられ、原発部位が骨盤である場合は少なかった。

表1.小児骨外性ユーイング肉腫と骨性ユーイング肉腫の特徴

特徴 骨外性ユーイング肉腫 骨性ユーイング肉腫
平均年齢(範囲)、歳 20 (0–39) 16 (0–39) <.001
男性 53% 63% <.001
白人 85% 93% <.001
原発部位が体軸骨 73% 54% <.001
原発部位が骨盤 20% 27% .001


診断的評価

ユーイング肉腫の診断または病期分類には、以下の検査と手技が利用できる:


  • 身体診察と病歴聴取。

  • 磁気共鳴画像法(MRI)。

  • コンピュータ断層撮影(CT)スキャン。

  • ポジトロン放射断層撮影(PET)スキャン。

  • 骨スキャン。

  • 骨髄穿刺および骨髄生検。

  • X線。

  • 全血球算定。

  • 血清乳酸脱水素酵素(LDH)などの血液生化学検査。

予後因子

ユーイング肉腫患者の予後因子は主に以下の2種類に分けられる:


治療前の因子


  • 腫瘍の部位:

    四肢遠位部にユーイング肉腫を有する患者が最も予後良好である。四肢近位部にユーイング肉腫を有する患者は中度の予後を有し、中心部位または骨盤部位にユーイング肉腫を有する患者がこれに続く。 [19] [20] [21] [22]

  • 骨外性 vs 骨性原発腫瘍:

    小児腫瘍学グループにより、同様の治療レジメンを使用していた2件の大規模共同試験のレトロスペクティブ解析が実施された。 [23] 骨外性原発腫瘍患者213人と骨性原発腫瘍患者826人が確認された。骨外性原発腫瘍患者は、骨性原発腫瘍患者よりも、原発部位が体軸である傾向がみられ、大きな原発腫瘍を有する可能性は低く、予後が統計的に有意に良好であった。

  • 腫瘍の大きさまたは容積:

    腫瘍の大きさまたは容積は、ほとんどの研究で重要な予後因子であると明らかにされている。大きな腫瘍の定義には、容積100mLまたは200mLおよび/または8cm超の単一の最大径のカットオフ値が用いられる。大きな腫瘍は予後不良な部位に生じる傾向がある。 [21] [22] [24]

  • 年齢:

    乳児および比較的年齢の低い患者は15歳以上の患者よりも予後良好である。 [12] [19] [20] [22] [25] [26]

    北米の研究において、10歳未満の患者は診断時年齢が10~17歳の患者より治療成績が優れている(相対リスク[RR]、1.4)。18歳以上の患者は治療成績が劣っている(RR、2.5)。 [27] [28] [29] ユーイング肉腫に関するドイツの連続した2試験のレトロスペクティブ・レビューにより、40歳以上の患者47人が調査された。 [30] 適切な集学的治療法によって、同じ試験で治療された青年で観察された生存率と同等の生存率が得られた。1973年から2011年のSEERデータベースのレビューにより、ユーイング肉腫患者1,957人が確認された。 [31] これらの患者の39人(2.0%)は診断時に生後12ヵ月未満であった。乳児は放射線療法を受けられる可能性が低く、軟部組織が原発部位である可能性が高かった。乳児では早期死亡がより一般的であるが、全生存(OS)はより年齢の高い患者と有意に異ならなかった。


  • 性別:

    ユーイング肉腫の女児は、ユーイング肉腫の男児より予後良好である。 [9] [20] [22]

  • 血清LDH:

    治療前の高い血清LDH値は、予後不良と関連する。高いLDH値もまた、大きな原発腫瘍および転移性腫瘍と相関がある。 [20]

  • 転移:

    標準的な画像診断法または骨髄穿刺/生検での形態により決定される転移性腫瘍はすべて予後不良因子である。転移性腫瘍の有無は単一の最も強力な転帰の予測因子である。患者の約25%に診断時に転移がみられる。 [8]

    肺に限局した転移性腫瘍を認める患者は肺外の部位に転移がみられる患者より予後良好である。 [19] [21] [22] [32] 肺病変の数は転帰と相関しないようであるが、一側性の肺転移を有する患者は両側性の肺転移を有する患者よりも経過が良好である。 [33]


    転移が骨に限られる患者では、骨および肺の両方に転移がある患者より転帰が良好なようである。 [34] [35]


    SEERデータベースの解析によると、所属リンパ節転移がみられる患者は、所属リンパ節転移がみられない患者と比較して全転帰が不良である。 [36]


  • 以前のがん治療:

    SEERデータベース内で、以前の悪性腫瘍に対する治療後にユーイング肉腫と診断された58人の患者(ユーイング肉腫患者の2.1%)が、同じ期間に最初のがんとしてユーイング肉腫を発症した2,756人の患者と比較された。二次悪性新生物としてユーイング肉腫を発症した患者は比較的年齢が高く(二次ユーイング肉腫の平均年齢、47.8歳;一次ユーイング肉腫の平均年齢、22.5歳)、原発腫瘍が体幹部位または骨外性部位に発生する可能性が高く、予後が不良であった(5年OS率は二次ユーイング肉腫患者で43.5%;一次ユーイング肉腫患者で64.2%)。 [37]

  • 標準の細胞遺伝学:

    複合的な核型(診断時に5つ以上存在する独立した染色体異常と定義)および50未満の形式染色体数(modal chromosome number)では不良な予後的意義を有するようである。 [38]

  • 形態学的に正常な骨髄において検出可能な融合遺伝子転写産物:

    逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応は、骨髄中の融合遺伝子転写産物を検出するのに使用可能である。骨髄形態が正常で他に転移部位がみられない患者を対象に行われた1件の単一レトロスペクティブ研究では、骨髄または末梢血中における融合遺伝子転写産物の検出が高い再燃リスクと関連した。 [39]

  • その他の生物学的因子:

    p53蛋白の過剰発現、Ki-67の発現、および16qの欠失は、予後不良因子の可能性がある。 [40] [41] [42] ドキソルビシンに対する抵抗性と関連する酵素の1つであるミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼの高い発現は、ユーイング肉腫のより不良な治療成績と関連している。 [43]

    小児腫瘍学グループにより、ユーイング肉腫患者におけるTP53突然変異および/またはCDKN2A欠失についてプロスペクティブ解析が実施された;イベントフリー生存率(EFS)との相関は認められなかった。 [44]


以下は、ユーイング肉腫に対する予後不良因子とは

考えられていない


  • 病的骨折:病的骨折は予後因子ではないようである。 [45]

  • 病理組織学:神経分化の程度はユーイング肉腫の予後因子ではない。 [46] [47]

  • 分子病理学:ユーイング肉腫に関連するEWSR1-ETS転座は、新規のDNAセグメント形成に加わる各遺伝子におけるいくつかの潜在的なブレークポイントで起こる可能性がある。かつては重要であると考えられていたが [48] 、2件の大規模シリーズにより、EWSR1-ETS転座切断点は予後不良因子ではないことが示されている。 [49] [50]

初期治療に対する反応の因子

術前化学療法後に生存している微小残存病変がみられるか残存病変のない患者は多量の生存腫瘍がある患者に比べ、EFSが有意に高いことが多くの研究により示されている。 [51] [52] [53] [54] 女性およびより低い年齢では、術前療法に対する良好な組織学的反応が予測される。 [55] 導入化学療法前および導入化学療法後のPETスキャンを受ける患者では、化学療法後の弱いPETの取り込みは良好な組織学的反応およびより良好な治療成績と相関した。 [56] [57]

術前化学療法への反応が不良な患者は、局所再発リスクが高い。 [58]


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ユーイング肉腫の細胞分類

ユーイング肉腫は、一般に小児期に発症する小円形青色細胞腫瘍と呼ばれる腫瘍のグループに属する。ユーイング肉腫の個々の細胞には、核小体がなくクロマチンが細かく分散した円形から楕円形の核がある。ときに、小型で過染色性、かつ退行性であることが多い核を有する細胞があり、明細胞-暗細胞パターンをなすことがある。細胞質の量はさまざまであるが、典型的なものは明るく、過ヨウ素酸シッフ染色に染まるグリコーゲンを含む。腫瘍細胞は密集しており、何らかの構造を示す形跡はなくびまん性に増殖する。神経細胞分化を示すのに必要な転座を認める腫瘍は別の疾患とは考えられず、むしろ一連の分化の一部と考えられる。

MIC2遺伝子産物であるCD99は表面膜蛋白の1つであり、ユーイング肉腫のほとんどの症例に発現するため、この検査結果を臨床的、病理学的パラメータと合わせて解釈すれば、このような腫瘍の診断に有用である。 [1] MIC2陽性はユーイング肉腫に特異的ではなく、滑膜肉腫、非ホジキンリンパ腫、および消化管間質腫瘍をはじめとする他の数種の腫瘍にも免疫化学的手法により陽性がみられる。

ユーイング肉腫のゲノム情報

22番染色体のバンドq12にあるEWSR1遺伝子と複数のパートナー染色体のいずれか1つとが関与する転座の検出は、ユーイング肉腫診断において重要な特徴である(表2を参照のこと)。 [2] EWSR1遺伝子はRNA結合蛋白のTETファミリー[TLS/EWS/TAF15]の1つである。 [3] FLI1遺伝子はDNA結合遺伝子のETSファミリーの1つである。EWSR1遺伝子のアミノ末端がSTSファミリー遺伝子のカルボキシル末端に接していることが特徴的である。大部分の患者(90%)では、こうしたカルボキシル末端は、その転写因子遺伝子ファミリーの1つであり11番染色体のバンドq24に位置するFLI1のものである。EWSR1遺伝子と結合しうる他のファミリー遺伝子には、ERGETV1ETV4E1AFとも呼ばれる)、FEVがある。 [4] まれに、TETファミリーの他の遺伝子であるTLSEWSR1に代わることがある。 [5] 最後に、ごく少数の症例では、EWSR1ががん遺伝子のETSファミリーに含まれないパートナーと転座している。これらの代替パートナーの意義は不明である。

22q12のEWSR1遺伝子に必ず起こる染色体異常のほか、2番、5番、8番、9番、12番、および15番染色体の増加、t(1;16)(q12;q11.2)の非相互転座、6番染色体の短腕欠失などの染色体数異常ならびに染色体構造異常がユーイング肉腫に観察されている。20トリソミーはユーイング肉腫のより侵攻性のサブセットと関連している可能性がある。 [6]

3件の論文がユーイング肉腫に関するゲノムの全体像について記しており、いずれもこれらの腫瘍が比較的変化を起こさないゲノムを有し、経路内の変異が少なく、新しい標的療法による治療を施行できない場合があることを明らかにしている。 [7] [8] [9] これらの論文もまた、症例の約15~20%にコヒーシン複合体の1つであるSTAG2の突然変異が存在し、さらにこれらの突然変異の存在が進行例に関連していたことを特定した。CDKN2Aの欠失は症例の12~22%で認められた。最後に、TP53突然変異は症例の約6~7%で同定され、STAG2およびTP53突然変異の併存は不良な臨床的転帰に関連する。 [7] [8] [9]

発見コホート(n = 99)からの下の図1は、ユーイング肉腫について8番染色体の増加の頻度、1番染色体長腕増加と16番染色体長腕欠失の共起、CDKN2A欠失とSTAG2突然変異の相互排他性、および頻発性の一塩基変異体の比較的少なさを強調している。 [7]

図1.ユーイング肉腫における遺伝子異常の包括的プロファイルと関連する臨床情報。原発部位、組織の種類のほか、診断時、追跡時、最終報告時の転移状態といった重要な臨床的特徴が示されている。下部はRT-PCRおよび全ゲノム配列決定法(WGS)による遺伝子融合の検出の一貫性が示されている。構造的変異(SV)と一塩基変異(SNV)のほか、挿入欠失の数はグレースケールで報告されている。主なコピー数変化の存在、1番染色体長腕増加、16番染色体欠失、8番染色体増加、12番染色体増加、および組織内CDKN2A欠失が示されている。一覧の最後には、最も重要な突然変異とその種類が示されている。遺伝子突然変異について、「他の研究者」は次のように言及している:エクソン22の重複がフレームシフト(STAG2)、エクソン2~11の欠失(BCOR)、およびエクソン1~6の欠失(ZMYM3)につながる。AACRから許諾を得て転載:Cancer Discovery, Copyright 2014, 4 (11), 1342-53, Tirode F, Surdez D, Ma X, et al., Genomic Landscape of Ewing Sarcoma Defines an Aggressive Subtype with Co-Association of STAG2 and TP53 mutations.

ユーイング肉腫の転座はいずれも標準の細胞遺伝学的分析により確認できる。現在では、ユーイング肉腫の診断を分子的に確定するために、より迅速にEWS遺伝子の断片を検出する分析が頻繁に行われている。 [10] しかし、これらの結果は注意して検討しなければならない。TLS転座によるユーイング肉腫の症例では、EWSR1遺伝子の転座が認められないため、検査結果は陰性になる。加えて、線維形成性小円形細胞腫瘍、明細胞肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、粘液型脂肪肉腫など他の小円形細胞腫瘍にも、別のETSファミリーメンバーとEWSR1の転座が認められ、いずれの腫瘍もEWS蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)分離プローブで陽性になりうる。EWSR1分離プローブを用いたFISHでEWSR1再構成が陰性であった小円形青色細胞腫瘍の患者85人を詳細に解析したところ、8人の患者でFUS再構成が確認された。 [11] EWSR1-ERG融合を有した4人の患者は、EWSR1分離プローブを用いたFISHで発見されなかった。著者らは、CD99に対して免疫組織化学的に強い陽性を示す小円形青色細胞腫瘍の解析にはEWSR1分離プローブのみに依存しないように推奨している。

組織学的にユーイング肉腫と類似しているがEWSR1遺伝子の再構成がみられない骨と軟部組織の青色小型円形細胞腫瘍が分析され、複数の転座が同定されている。こうした転座には、BCOR-CCNB3CIC-DUX4CIC-FOX4がある。 [12] [13] [14] [15] これらの腫瘍の分子プロファイルはEWS-FLI1の転座を認めるユーイング肉腫のプロファイルとは異なり、限られた証拠からこれらの臨床像が異なることが示唆される。ほとんどすべての症例で、患者はユーイング肉腫との組織および免疫組織的な類似性に基づいて、ユーイング肉腫用の療法による治療を受けた。それぞれの転座を伴う症例の数がきわめて少ないため、これらの青色小型円形細胞腫瘍の予後が、類似する病期および部位のユーイング肉腫の予後と異なるかどうかは判断できない。 [12] [13] [14] [15]

ゲノムワイド関連解析により、ユーイング肉腫のリスク増加に関連する染色体10q21.3における領域が同定された。 [16] この領域の詳しい塩基配列決定により、ユーイング肉腫患者のほとんどに見られるEWSR1-FLI1融合の遺伝子産物と協同で作用すると考えられるEGR2遺伝子における多型が同定された。 [17] リスク増加に関連するこの多型は、白人においての方が黒人またはアジア系におけるよりもはるかに高頻度に見つかり、このことがおそらく後者の集団においてユーイング肉腫の頻度が比較的低い疫学に寄与している。

表2.ユーイング肉腫におけるEWSおよびTLSの融合と転座

TETファミリーパートナー ETS様がん遺伝子パートナーとの融合 転座 備考
aこれらのパートナーはがん遺伝子のETSファミリーのメンバーではない。
EWS EWSR1-FLI1 t(11;22)(q24;q12) 最も多い:最大で症例の85~90%
EWSR1-ERG t(21;22)(q22;q12) 2番目に多い;最大で症例の10%
EWSR1-ETV1 t(7;22)(p22;q12) まれ
EWSR1-ETV4 t(17;22)(q12;q12) まれ
EWSR1-FEV t(2;22)(q35;q12) まれ
EWSR1-NFATc2a t(20;22)(q13;q12) まれ
EWSR1-POU5F1a t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SMARCA5a t(4;22)(q31;q12) まれ
EWSR1-ZSGa t(6;22)(p21;q12)  
EWSR1-SP3a t(2;22)(q31;q12) まれ
TLSFUSとも呼ばれる) TLS-ERG t(16;21)(p11;q22) まれ
TLS-FEV t(2;16)(q35;p11) まれ



参考文献
  1. Parham DM, Hijazi Y, Steinberg SM, et al.: Neuroectodermal differentiation in Ewing's sarcoma family of tumors does not predict tumor behavior. Hum Pathol 30 (8): 911-8, 1999.[PUBMED Abstract]

  2. Delattre O, Zucman J, Melot T, et al.: The Ewing family of tumors--a subgroup of small-round-cell tumors defined by specific chimeric transcripts. N Engl J Med 331 (5): 294-9, 1994.[PUBMED Abstract]

  3. Urano F, Umezawa A, Yabe H, et al.: Molecular analysis of Ewing's sarcoma: another fusion gene, EWS-E1AF, available for diagnosis. Jpn J Cancer Res 89 (7): 703-11, 1998.[PUBMED Abstract]

  4. Hattinger CM, Rumpler S, Strehl S, et al.: Prognostic impact of deletions at 1p36 and numerical aberrations in Ewing tumors. Genes Chromosomes Cancer 24 (3): 243-54, 1999.[PUBMED Abstract]

  5. Sankar S, Lessnick SL: Promiscuous partnerships in Ewing's sarcoma. Cancer Genet 204 (7): 351-65, 2011.[PUBMED Abstract]

  6. Roberts P, Burchill SA, Brownhill S, et al.: Ploidy and karyotype complexity are powerful prognostic indicators in the Ewing's sarcoma family of tumors: a study by the United Kingdom Cancer Cytogenetics and the Children's Cancer and Leukaemia Group. Genes Chromosomes Cancer 47 (3): 207-20, 2008.[PUBMED Abstract]

  7. Tirode F, Surdez D, Ma X, et al.: Genomic landscape of Ewing sarcoma defines an aggressive subtype with co-association of STAG2 and TP53 mutations. Cancer Discov 4 (11): 1342-53, 2014.[PUBMED Abstract]

  8. Crompton BD, Stewart C, Taylor-Weiner A, et al.: The genomic landscape of pediatric Ewing sarcoma. Cancer Discov 4 (11): 1326-41, 2014.[PUBMED Abstract]

  9. Brohl AS, Solomon DA, Chang W, et al.: The genomic landscape of the Ewing Sarcoma family of tumors reveals recurrent STAG2 mutation. PLoS Genet 10 (7): e1004475, 2014.[PUBMED Abstract]

  10. Monforte-Muñoz H, Lopez-Terrada D, Affendie H, et al.: Documentation of EWS gene rearrangements by fluorescence in-situ hybridization (FISH) in frozen sections of Ewing's sarcoma-peripheral primitive neuroectodermal tumor. Am J Surg Pathol 23 (3): 309-15, 1999.[PUBMED Abstract]

  11. Chen S, Deniz K, Sung YS, et al.: Ewing sarcoma with ERG gene rearrangements: A molecular study focusing on the prevalence of FUS-ERG and common pitfalls in detecting EWSR1-ERG fusions by FISH. Genes Chromosomes Cancer 55 (4): 340-9, 2016.[PUBMED Abstract]

  12. Pierron G, Tirode F, Lucchesi C, et al.: A new subtype of bone sarcoma defined by BCOR-CCNB3 gene fusion. Nat Genet 44 (4): 461-6, 2012.[PUBMED Abstract]

  13. Specht K, Sung YS, Zhang L, et al.: Distinct transcriptional signature and immunoprofile of CIC-DUX4 fusion-positive round cell tumors compared to EWSR1-rearranged Ewing sarcomas: further evidence toward distinct pathologic entities. Genes Chromosomes Cancer 53 (7): 622-33, 2014.[PUBMED Abstract]

  14. Sugita S, Arai Y, Tonooka A, et al.: A novel CIC-FOXO4 gene fusion in undifferentiated small round cell sarcoma: a genetically distinct variant of Ewing-like sarcoma. Am J Surg Pathol 38 (11): 1571-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  15. Cohen-Gogo S, Cellier C, Coindre JM, et al.: Ewing-like sarcomas with BCOR-CCNB3 fusion transcript: a clinical, radiological and pathological retrospective study from the Société Française des Cancers de L'Enfant. Pediatr Blood Cancer 61 (12): 2191-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  16. Postel-Vinay S, Véron AS, Tirode F, et al.: Common variants near TARDBP and EGR2 are associated with susceptibility to Ewing sarcoma. Nat Genet 44 (3): 323-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  17. Grünewald TG, Bernard V, Gilardi-Hebenstreit P, et al.: Chimeric EWSR1-FLI1 regulates the Ewing sarcoma susceptibility gene EGR2 via a GGAA microsatellite. Nat Genet 47 (9): 1073-8, 2015.[PUBMED Abstract]

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ユーイング肉腫の病期情報

ユーイング肉腫の治療前の病期分類検査には以下のものがある:


  • 磁気共鳴画像法(MRI)。

  • 原発部位と胸部のコンピュータ断層撮影(CT)スキャン。

  • フッ素18-フルオロデオキシグルコースを使用するポジトロン放射断層撮影(18F-FDG PET)または18F-FDG PET-CT。

  • 骨スキャン。

  • 骨髄穿刺および骨髄生検。

ユーイング肉腫が確認された患者に対する治療前の病期決定検査には、原発部位に応じたMRIおよび/またはCTが含まれる。病期決定に関してCTとMRIはどちらも同等であるという事実にもかかわらず、両画像法の使用は放射線療法の計画に有用であろう。 [1] 全身MRIは、潜在的に治療計画を変更させる追加の情報を提供する可能性がある。 [2] その他の治療前の病期決定検査には、骨スキャンと胸部CTがある。特定の検査では、治療前の腫瘍容積の測定が重要な変数である。

18F-FDG PETまたは18F-FDG PET-CTは任意の病期判定法であるが、これらはユーイング肉腫では感度および特異度が高いことが実証されており、治療計画を変更させる追加の情報を提供する可能性がある。一施設の研究では、18F-FDG PETが骨スキャンと非常に高い相関を有していることが示され、研究者らは疾患評価の最初の段階においてFDG-PETが骨スキャンの代わりになりうると示唆した。 [3] この知見は、単一施設レトロスペクティブ・レビューにより確認された。 [4] ユーイング肉腫では、18F-FDG PET-CTの方が単独の18F-FDG PETより正確である。 [5] [6] [7]

骨髄穿刺および生検は、ユーイング肉腫の標準治療と考えられてきた。しかし、2件のレトロスペクティブ研究で、骨スキャンおよび/またはPETスキャンと肺CTによる評価を受け、転移の証拠が認められなかった患者(合計でN = 141)は、どの症例でも骨髄穿刺および生検が陰性であったことが示された。 [3] [8] 骨転移のない患者における骨髄穿刺と生検のルーチン使用の必要性は、現時点で疑問視されている。

ユーイング肉腫では、腫瘍は臨床的技術および画像診断技術により、腫瘍が原発部位または所属リンパ節病変を越えて拡がっていないと判断されるとき、その腫瘍を限局性であると定義する。隣接する軟部組織への連続した浸潤が起こりうる。所属リンパ節病変の疑いがある場合は、病理学的確認が適応である。


参考文献
  1. Meyer JS, Nadel HR, Marina N, et al.: Imaging guidelines for children with Ewing sarcoma and osteosarcoma: a report from the Children's Oncology Group Bone Tumor Committee. Pediatr Blood Cancer 51 (2): 163-70, 2008.[PUBMED Abstract]

  2. Mentzel HJ, Kentouche K, Sauner D, et al.: Comparison of whole-body STIR-MRI and 99mTc-methylene-diphosphonate scintigraphy in children with suspected multifocal bone lesions. Eur Radiol 14 (12): 2297-302, 2004.[PUBMED Abstract]

  3. Newman EN, Jones RL, Hawkins DS: An evaluation of [F-18]-fluorodeoxy-D-glucose positron emission tomography, bone scan, and bone marrow aspiration/biopsy as staging investigations in Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (7): 1113-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  4. Ulaner GA, Magnan H, Healey JH, et al.: Is methylene diphosphonate bone scan necessary for initial staging of Ewing sarcoma if 18F-FDG PET/CT is performed? AJR Am J Roentgenol 202 (4): 859-67, 2014.[PUBMED Abstract]

  5. Völker T, Denecke T, Steffen I, et al.: Positron emission tomography for staging of pediatric sarcoma patients: results of a prospective multicenter trial. J Clin Oncol 25 (34): 5435-41, 2007.[PUBMED Abstract]

  6. Gerth HU, Juergens KU, Dirksen U, et al.: Significant benefit of multimodal imaging: PET/CT compared with PET alone in staging and follow-up of patients with Ewing tumors. J Nucl Med 48 (12): 1932-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  7. Treglia G, Salsano M, Stefanelli A, et al.: Diagnostic accuracy of ¹⁸F-FDG-PET and PET/CT in patients with Ewing sarcoma family tumours: a systematic review and a meta-analysis. Skeletal Radiol 41 (3): 249-56, 2012.[PUBMED Abstract]

  8. Kopp LM, Hu C, Rozo B, et al.: Utility of bone marrow aspiration and biopsy in initial staging of Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (1): 12-5, 2015.[PUBMED Abstract]

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ユーイング肉腫に対する治療法選択肢の概要

適切な分野(例、放射線医師、化学療法担当医師、病理医、外科医または整形腫瘍医、放射線腫瘍医)の専門家の評価を患者ができるだけ早く受けることが重要である。生検前に該当部位の適切な画像検査が実施される。切開が適切な位置に行われるよう、根治手術を担当する外科医または整形腫瘍医は、生検切開の位置に関する決定に関与する必要がある。このことは、病変をすべて切除できると思われる場合または患肢温存法の適用を考えている場合には特に重要である。骨折のリスクが高まることを防ぐため、可能な限り頻繁に軟部組織から生検を実施すべきである。 [1] 切開により照射部が損なわれないようにし、多種類の適切な組織標本を採取するために、生検/手術に先立って病理医の助言を受ける。細胞遺伝学的検査と分子病理学検査のために、いつでも可能なときに新鮮組織を採取しておくことが重要である。2番目の選択肢は、分子生物学検査と細胞遺伝学的検査のために十分な組織が採取されている限り、針生検を実施することである。 [2]

表3は、限局性、転移性、再発ユーイング肉腫に対する治療法の選択肢について記述している。

表3.ユーイング肉腫に対する標準治療法の選択肢

治療群 標準治療法の選択肢
限局性ユーイング肉腫 化学療法
局所制御療法
  手術
  放射線療法
転移性ユーイング肉腫 化学療法
手術
放射線療法
再発ユーイング肉腫 化学療法(標準治療とみなされない)
放射線療法(標準治療とみなされない)
その他の療法(標準治療とみなされない)


ユーイング肉腫患者の治療を成功させるためには、局所腫瘍制御のための手術および/または放射線療法とともに、全身化学療法 [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] を用いる必要がある。 [10] [11] [12] [13] [14] 一般に、患者は局所制御のための治療を開始する前に化学療法を受ける。手術を受ける患者では、術後療法を計画する際に切除断端および組織学的反応が考慮される。転移がある患者はしばしば術前化学療法に良好な初期反応を示すが、ほとんどの場合、腫瘍の制御は部分的であるか再発がみられる。 [15] [16] [17] [18] [19] 転移が肺に限局される患者では、骨および/または骨髄に転移した患者より予後良好である。転移部位、特に骨転移に対する適切な局所制御は重要な問題であろう。 [20]

ユーイング肉腫に対する化学療法

ユーイング肉腫に対する多剤併用化学療法には、ビンクリスチンドキソルビシンイホスファミド、およびエトポシドが常に含まれる。ほとんどのプロトコルではシクロホスファミドも用いられ、いくつかのプロトコルにはダクチノマイシンが含まれる。コース期間内のシクロホスファミドの投与方法と用量強度はプロトコル間で著しく異なる。European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Study(EICESS)試験により、低リスク疾患の患者においてシクロホスファミド1.2gでイホスファミド6gと同等のイベントフリー生存(EFS)がもたらされることが示唆され、限局性ユーイング肉腫および高リスク疾患の患者に対して治療にエトポシドが含められる場合に、より良好なEFSの傾向が確認された(GER-GPOH-EICESS-92)。 [21] [証拠レベル:1iiA]

米国のプロトコルでは一般的にビンクリスチンシクロホスファミド、およびドキソルビシンのコースとイホスファミド/エトポシドのコースが交互に用いられるが [7] 、ヨーロッパのプロトコルでは一般的に、単一治療サイクル内でエトポシドを併用するまたは併用しないビンクリスチンドキソルビシン、およびアルキル化剤が併用される。 [9] 一次化学療法の期間は6ヵ月から約1年に及ぶ。

証拠(化学療法):

  1. ヨーロッパ諸国の国際コンソーシアムが2000年から2010年にEURO-EWING-INTERGROUP-EE99(NCT00020566)を実施した。 [22] [証拠レベル:1iiA]すべての患者が6サイクルのビンクリスチンイホスファミドドキソルビシンエトポシド(VIDE)による導入療法と、続く局所制御を受け、その後にビンクリスチンダクチノマイシンイホスファミド(VAI)を1サイクル受けた。患者は、病変が限局性で治療に対して組織学的に良好な反応を示した場合、または診察時の限局性腫瘍の容量が200mL未満の場合に、標準リスクに分類された;これらの患者は局所治療として放射線療法単独での治療を受けた。標準リスクの患者(n = 856)が、7サイクルのビンクリスチンダクチノマイシンシクロホスファミド(VAC)またはVAIによる維持療法にランダムに割り付けられた。
    • VAC群とVAI群の間で、EFSまたは全生存(OS)に有意な差はみられなかった。

    • この低リスク集団の3年EFSは77%であった。

    • 急性の腎毒性はVAI群よりもVAC群でより少なかったが、長期の腎機能転帰および妊孕性の解析結果はまだ出ていない。

    • この研究集団には、初期療法に対する反応が不良だった患者、または放射線単独による局所制御療法を受けた腫瘍容量200mL超の患者が含まれていないため、このアウトカムを他の大規模シリーズと比較することは困難である。他の発表済みシリーズはいずれも、臨床的に検出可能な転移のないすべての患者についての結果を報告している;すなわち、これらの他のシリーズは、EURO-EWING-INTERGROUP-EE99研究で除外された反応の不良な患者や、放射線単独による治療を受けた、より大型の原発腫瘍を有する患者も対象に含んでいた。

  2. 小児腫瘍学グループ(COG)のランダム化臨床試験(COG-AEWS0031[NCT00006734])では、発症時に転移が見られない患者について、シクロホスファミドドキソルビシン、およびビンクリスチンのサイクルとイホスファミドおよびエトポシドのサイクルを2週間間隔で交互に投与すること(5年EFS率、73%)により、同じ化学療法サイクルを3週間間隔で交互に投与する場合(5年EFS率、65%)よりもEFSが優れていたことが示された。 [23]
  3. Brazilian Cooperative Study Groupが実施した他施設試験では、限局性または転移性ユーイング肉腫の小児175人を対象に、リスク調整した強力なレジメンにカルボプラチンが組み込まれた。このグループによると、カルボプラチンの追加により治療成績に改善がなく、毒性が有意に増大した。 [24] [証拠レベル:2Dii]
  4. COGにより、投与間隔を短縮した(3週間ではなく2週間の間隔)スケジュールで投与するシクロホスファミド/ドキソルビシン/ビンクリスチンおよびイホスファミド/エトポシドのサイクルへのシクロホスファミドおよびトポテカンのサイクルの追加に関するパイロット研究が実施された。 [25] [証拠レベル:2Di]
    • 治療は十分な耐容性を示し、35人の患者に対する5年EFS率は80%であった。このパイロット研究は、COG-AEWS1031(NCT01231906)の実験群となった。

ユーイング肉腫に対する局所制御

ユーイング肉腫に対する治療アプローチでは局所制御を最大化しながら、罹病を最小限度にとどめるという目的で治療の積極性を漸増する。

局所制御に最もよく用いられる方法は手術である。 [26] 放射線療法は、手術による機能的合併症の発生率が高すぎると経験豊富な腫瘍外科医が判断した場合に有効な、代替の治療法である。しかし、未成熟な骨格では、放射線療法による施行後の変形の方が手術による変形よりも病的な可能性がある。病理学的に陰性の断端までの外科的完全切除を達成できない場合は、術後放射線療法が適応となる。個別の症例について局所制御の最適な治療法を決定するには、経験豊富な放射線腫瘍医と外科医による集学的な議論が必須である。一部の辺縁部切除可能な病変では、術前放射線療法とその後の切除を組み合わせたアプローチをとることができる。

手術と放射線療法を直接比較しているランダム化試験は存在せず、相対的な役割については議論が続いている。複数の施設のレトロスペクティブ・シリーズで、手術は放射線療法よりも優れた局所制御および生存が示唆されているものの、これらの研究のほとんどは選択バイアスのために信頼性に欠ける。傾向スコアを使用して、手術のみ、放射線のみ、または手術と放射線の併用の好ましさに影響しうる臨床的特徴を調整した1件の解析で、傾向調整後に各局所療法によって同様のEFSが達成されることが示された。 [26] 骨盤原発ユーイング肉腫の患者に関する北米のグループ間共同研究試験からのデータでは、局所制御の方法-手術単独、放射線療法単独、または放射線 + 手術による局所制御または生存率に差は示されなかった。 [27]

肉眼的完全切除を受け、顕微鏡的残存腫瘍がみられる患者に対する補助放射線療法の価値については議論が続いている。この問題を扱う研究はレトロスペクティブで非ランダム化研究であるため、その価値は限定される。

証拠(術後放射線療法):

  1. St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らは、限局性ユーイング肉腫で手術と放射線の両方を受けた39人の患者について報告した。 [13]
    • 切除断端が陽性の患者に対する局所制御失敗率は17%で、OSは71%であった。切除断端が陰性の患者に対する局所制御失敗率は5%で、OSは94%であった。

  2. しかしながら、イタリアの1件の大規模レトロスペクティブ研究では、切除断端が不十分であった患者に対して45Gyの補助放射線療法を実施したが、局所制御および無病生存率のいずれも改善しなかったようである。 [14] より高い線量の放射線療法で治療成績が改善できるかどうかは不明である。これらの研究者らは、最適な手術が実施できなかった患者は根治的放射線療法を検討すべきであると結論付けた。

まとめると、手術は、適している患者には根治的局所療法として選択されるが、腫瘍が切除不能であるか、根治的手術により機能が損なわれる患者には放射線療法が適切である。機能障害の可能性は放射線照射野に二次腫瘍が発生する可能性と比較する必要がある(下記を参照のこと)。顕微鏡的残存腫瘍を有する患者や切除断端が不十分な患者、切除した標本に生存腫瘍が認められる患者、切除断端が腫瘍に近い患者には、補助放射線療法を検討してもよい。

術前評価で切除断端が腫瘍に近いか、陽性となる可能性が高いと示唆された場合は、術前放射線療法により腫瘍の収縮が達成され、腫瘍が認められない切除断端での外科的切除が可能となっている。 [28]

ユーイング肉腫に対する幹細胞救助を伴う高用量療法

従来の治療で再燃リスクが高い患者に対して、ある研究者らは治療成績を改善すべく、地固め療法として造血幹細胞移植(HSCT)を併用する大量化学療法を利用している。 [19] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41]

証拠(幹細胞救助を伴う高用量療法):

  1. 1件のプロスペクティブ研究において、診断時に骨および/または骨髄転移を来している患者が良好な初期反応を達成した場合に積極的な化学療法、手術、および/または放射線とHSCTで治療された。 [34]
    • 研究では、歴史的対照と比較して、HSCTの有益性は示されなかった。

  2. 国際骨髄移植登録データを用いた1件のレトロスペクティブ・レビューでは、再燃リスクが高いユーイング肉腫患者に対して用量強度の低い前処置と用量強度の高い前処置に続いて同種SCTを実施する治療後の転帰が比較された。 [42] [証拠レベル:3iiiA]
    • 転帰に差はみられず、著者らは、現在のアプローチではユーイング肉腫の腫瘍細胞に対して臨床的に意義のある移植片対腫瘍効果は認められないことをこのレビューは示唆していると結論付けた。

  3. HSCTの有益性を報告している小規模研究が複数発表されているが、標準化学療法に対する初期反応が良好な患者にしかHSCTは考慮されないため、解釈が困難である。

肺への転移を来している患者、および初回化学療法に対する反応が不良な限局性腫瘍を有する患者に対する高用量療法とその後の幹細胞救助の役割が、プロスペクティブなランダム化Euro-Ewing試験(EURO-EWING-INTERGROUP-EE99)で研究されている。

ユーイング肉腫/特定部位

複数の解析により、以下の解剖学的原発部位に骨病変を有する患者の診断所見、治療法、および治療成績が評価された:


  • 骨盤。 [43] [44] [45]

  • 大腿骨。 [46] [47]

  • 上腕骨。 [48] [49]

  • 手足。 [50] [51]

  • 胸壁/肋骨。 [52] [53] [54] [55]

  • 頭頸部。 [56]

  • 脊椎/仙骨。 [57] [58] [59] [60]

骨外性ユーイング肉腫

骨外性ユーイング肉腫は骨に生じるユーイング肉腫に生物学的に似ている。歴史的に、骨外性ユーイング肉腫のほとんどの小児および若年成人は横紋筋肉腫の治療用にデザインされたプロトコルで治療されていた。このことは、横紋筋肉腫用の治療レジメンの多くがユーイング肉腫の現在の治療レジメンにおいてきわめて重要な構成要素であるアントラサイクリンを含んでいないので重要である。現在、骨外性ユーイング肉腫患者は、骨ユーイング肉腫を含む複数の研究に適格である。

1987年から2004年まで、転移を有さない骨外性ユーイング肉腫患者111人がRMS-88およびRMS-96プロトコルに登録された。 [61] 最初に腫瘍の完全切除を実施された患者はイホスファミドビンクリスチン、アクチノマイシン(IVA)を受けたが、残存腫瘍が認められた患者はIVA + ドキソルビシン(VAIA)またはIVA + カルボプラチンエピルビシンエトポシド(CEVAIE)の投与を受けた。76%の患者が放射線を受けた。5年EFSは59%で、OSは69%であった。多変量解析において、独立した予後不良因子には、体軸原発腫瘍、10cmを超える腫瘍の大きさ、Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies Group III、および放射線療法の不実施が挙げられた。

骨外性ユーイング肉腫患者236人がドイツのPediatric Oncology Groupの研究に登録された。 [62] 診断時の年齢中央値は15歳で、133人の患者が男性であった。原発腫瘍部位は四肢(n = 62)または中心部位(n = 174)であった。患者236人中60人に、診断時に転移がみられた。化学療法は、ビンクリスチンドキソルビシンシクロホスファミド、およびアクチノマイシン(VACA)、CEVAIE、またはVIDEで構成された。5年EFSは49%で、OSは60%であった。限局性疾患の患者に対する5年生存率は70%で、診断時に転移を来していた患者では33%であった。限局性疾患の患者におけるOSは腫瘍の部位または大きさとは関係しないようであった。フランスのあるレトロスペクティブ研究では、骨外性ユーイング肉腫患者が横紋筋肉腫用のレジメン(アントラサイクリン系を含まない)またはユーイング肉腫用のレジメン(アントラサイクリン系を含む)を用いて治療された。アントラサイクリン系を含むレジメンで治療を受けた患者は、アントラサイクリン系の投与を受けなかった患者に比べてEFSおよびOSが有意に優れていた。 [63] [64] 北米で実施されたユーイング肉腫に関する2件の試験で、骨外性ユーイング肉腫患者が対象とされた。 [23] [65] POG-9354(INT-0154)およびEWS0031(NCT00006734)研究のデータを見直したところ、骨外性ユーイング肉腫患者213人および骨ユーイング肉腫患者826人が確認された。骨外性ユーイング肉腫のハザード比の方が優れており(0.62)、骨外性ユーイング肉腫は、年齢、人種、および原発部位に関係なく、予後良好な危険因子であった。 [66] [証拠レベル:3iiDi]

皮膚のユーイング肉腫は、皮膚または皮下組織にみられる軟部組織腫瘍で、骨または軟部組織の原発性ユーイング肉腫より侵攻性の弱い腫瘍として機能すると考えられる。この腫瘍は全身に形成される可能性があるが、最も好発する部位は四肢で、そのほとんどが限局性である。一部に分子的な確証が欠けている報告症例の78人を対象としたレビューで、OSは91%であった。断端陰性での完全切除、放射線療法、またはその併用として定義される適切な局所制御により、再燃の発生率が有意に低下した。それほど積極的な治療を受けなくてもよい患者を示唆するデータはないため、多くの場合、これらの患者にはユーイング肉腫に対する標準化学療法が使用される。 [67] [68] 皮膚または皮下組織のユーイング肉腫の患者56人を含むシリーズで、標準の全身療法と局所制御の使用による非常に良好な治療成績が確認された。一次治療として根治手術を試みると、しばしば放射線療法またはより機能を損なう手術の必要を招いたことから、初回手術として初期の予定外切除ではなく生検のみの推奨が支持される。 [69] [証拠レベル:3iiD]

小児がん治療に関する特別な考慮事項

幸いなことに、小児および青年におけるがんはまれである(ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している)。 [70] 小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有する専門家から構成される集学的チームのある医療機関に紹介すべきである。こうした集学的チームの手法は、至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法、およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、以下の医療専門家またはその他の専門家の技術を統合したものである。


  • プライマリケア医。

  • 小児外科専門医。

  • 放射線腫瘍医。

  • 小児腫瘍医/血液医。

  • リハビリテーション専門医。

  • 小児専門看護師。

  • 社会福祉士。

  • チャイルドライフ専門家。

  • 心理士。

(小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、PDQの支持療法と緩和ケア要約を参照のこと。)

米国小児科学会は、小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインを概説している。 [71] このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者/家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。


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限局性ユーイング肉腫の治療

限局性ユーイング肉腫の標準治療法の選択肢

限局性ユーイング肉腫の標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法
  2. 局所制御療法

診断時には限局性にみえる腫瘍の患者のほとんどが潜在転移を起こしているため、手術および/または放射線療法による腫瘍の局所制御のほか、多剤併用化学療法がいずれの患者の治療にも適応とされる。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] 限局性ユーイング肉腫の治療のための現在のレジメンで、診断から5年経過時に約70%のイベントフリー生存率(EFS)および全生存率(OS)が達成されている。 [9]

化学療法

米国での現在の標準化学療法には、VDC/IE、つまりビンクリスチンドキソルビシン、およびシクロホスファミド(VDC)とイホスファミドおよびエトポシド(IE)とを交替で用いるものなどがある。 [9] ; [10] [証拠レベル:1iiA]

証拠(化学療法):

  1. IEはユーイング肉腫に活性を示しているが、IEをVDCと交替で用いたときに治療成績が改善することが、大規模ランダム化臨床試験および非ランダム化試験により実証された。 [2] [9] [11]
  2. ダクチノマイシンは現在米国でユーイング肉腫に対して使用されていないが、Euro-Ewing研究では継続して用いられている。
  3. IEが標準的に使用される以前に実施されたメタアナリシスにおいて、ドキソルビシンの用量強度を治療初期の数ヵ月間増強することにより、治療成績の改善が得られた。 [12]
  4. 大量VDC化学療法は、少人数に実施した試験で有望な成績を示している。高用量のVDCおよびIEで治療された患者44人を対象にした単一施設研究で、4年EFS率は82%であった。 [13]
  5. しかしながら、アルキル化剤の用量を強化したVDC/IEレジメンと標準用量のVDC/IEレジメンとを比較したPediatric Oncology GroupおよびChildren's Cancer Groupのグループ間共同研究試験では、治療成績に差はみられなかった。 [14] 単一施設の試験とは異なり、この試験では治療期間中にシクロホスファミドの用量強度は維持されなかった。 [13]

1件の小児腫瘍学グループ(COG)試験(COG-AEWS0031)において、限局性硬膜外ユーイング肉腫を新たに診断された患者568人が化学療法(VDC/IE)の2週間ごと(間隔圧縮)または3週間ごと(標準間隔)の投与にランダムに割り付けられた。2週間ごとの治療間隔にランダムに割り付けられた患者で、5年EFSが改善された(73% vs 65%、P = 0.048)。2週間ごとの投与スケジュールで毒性作用の増加は観察されなかった。 [10]

局所制御療法

局所制御には手術および/または放射線療法を用いる。

手術

手術は一般に、病変が切除可能である場合に好んで用いられる。 [15] [16] 局所制御に用いた切除の優位性を検定したプロスペクティブ・ランダム化試験はない。優位性があるようにみえても、それが選択バイアスによることもある。

  1. これまでの研究では、小型で末梢にある腫瘍には手術が用いられ、大型で体の中心に近い腫瘍には放射線療法が用いられることが多かった。 [17]
  2. 1件のイタリアのレトロスペクティブ研究は手術が四肢の腫瘍の治療成績のみを改善したことを示したが、十分な切除断端を達成できた中心軸ユーイング肉腫の患者は少数であった。 [8]
  3. St. Jude Children's Research Hospitalで治療され、手術と放射線の両方を受けた患者39人のシリーズにおいて、8年局所制御失敗率は、手術時の切除断端陰性患者で5%、切除断端陽性患者で17%であった。 [5]
  4. 骨盤原発ユーイング肉腫の患者に関する北米のグループ間共同研究試験からのデータでは、局所制御の方法-手術単独、放射線療法単独、または放射線 + 手術による局所制御または生存率に差は示されなかった。 [18]

手術には以下のような潜在的有益性がある:


  • 放射線は骨成長を抑制するため、かなり幼少の小児がユーイング肉腫である場合には、放射線療法より手術の方が障害は軽いと思われる。

  • 原発腫瘍の外科的切除には他にも、切除した腫瘍に占める壊死量に関連する利点があると考えられる。切除標本に生存した残存腫瘍がみられる患者は、完全壊死しているものに比べて転帰が悪い。フランスで実施された1件のユーイング肉腫の研究(EW88)では、生存腫瘍が5%未満の患者のEFSは75%、生存腫瘍が5~30%の患者のEFSは48%、生存腫瘍が30%を超える患者のEFSは20%であった。 [17]

投薬強化(すなわち、幹細胞救助を伴う大量化学療法)が組織学的反応の不良な患者の治療成績を改善するかどうかをヨーロッパの研究者が検討している。

放射線療法は通常、以下の場合に用いられる:


  • 機能温存手術が不可能な患者。

  • 腫瘍を切除したものの断端に腫瘍が残った患者。

診断時に病的骨折があるからといって外科的切除が不可能になるわけではなく、骨折が治療成績の悪化と関連しているわけでもない。 [19]

放射線療法

放射線療法は、ユーイング肉腫の治療経験を積んだ医師が厳密なプランニング技術を用いて実施する。このようなアプローチは、大半の患者において、許容できる合併症の範囲内で、腫瘍の局所制御をもたらすであろう。 [1] [2] [20]

放射線量は、初回手術後の残存病変の大きさにより、調整が必要なこともある。放射線療法は一般的に、総線量約55.8Gyを分割して、化学療法前の腫瘍の範囲に照射する。ユーイング肉腫の患者40人を対象にしたランダム化研究では、化学療法前の腫瘍範囲に2cmのマージンを設定したものに55.8Gyを照射する方法と、総腫瘍線量は同じで、先に骨全体に39.6Gyを照射する方法とを比較したが、局所制御率またはEFS率に差はみられなかった。 [3] 多分割照射療法は、現在のところ、局所制御の向上や罹病率の減少には影響していない。 [1]

陽子線治療と強度変調放射線療法(IMRT)による治療計画の比較により、陽子線治療の方がIMRTよりもユーイング肉腫原発腫瘍に隣接する正常組織を多く残すことが可能であると示されている。 [21] 追跡期間は比較的短期のままであり、隣接組織への線量低下が機能的な結果を改善するかどうか、または二次がんのリスクを低下できるかどうかを判断するためのデータは得られていない。患者数が少なく、追跡期間が比較的短期であるため、原発腫瘍に隣接する組織に対する放射線量の低下によって局所再発リスクが増加するかどうかは判断できない。

腫瘍の長さが8cmを超える14歳以上の患者では、局所制御失敗率がより高い。 [22] 胸壁ユーイング肉腫患者のレトロスペクティブ解析では、半胸放射線療法を受けた患者と胸壁のみに放射線療法を受けた患者を比較した。胸膜への浸潤、胸水、手術中の腫瘍細胞の播種が見られた患者は、半胸への放射線療法に割り付けられた。イベントフリー生存(EFS)は半胸への放射線療法を受けた患者の方が長かったが、その差は統計的に有意ではなかった。さらに、原発脊椎骨腫瘍があるほとんどの患者は、半胸への放射線療法を受けず、EFS率が低かった。 [23]

外科的切除を試みた後に残存病変がある患者について、Intergroup Ewing Sarcoma Study(INT-0091)は、肉眼的残存病変を有する患者には原発部位への45Gyの照射に加えて、10.8Gyの追加照射、そして顕微鏡的残存病変を有する患者には45Gyの照射に加えて、5.4Gyの追加照射を推奨した。外科的切除後に微小残存病変の証拠がみられない患者には、放射線療法は推奨されない。 [14]

放射線療法は、二次腫瘍の発生に関連する。照射量が60Gy以上の患者では、二次がんの発生率が20%であることを示したレトロスペクティブ試験がある。48~60Gyの照射を受けた患者の二次がんの発生率は5%であり、48Gy未満では二次がんの発症はみられなかった。 [24] (詳しい情報については、本要約のユーイング肉腫治療の晩期障害のセクションを参照のこと。)

最新の臨床試験

限局性ユーイング肉腫/末梢性原始神経外胚葉性腫瘍患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
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  2. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998.[PUBMED Abstract]

  3. Craft A, Cotterill S, Malcolm A, et al.: Ifosfamide-containing chemotherapy in Ewing's sarcoma: The Second United Kingdom Children's Cancer Study Group and the Medical Research Council Ewing's Tumor Study. J Clin Oncol 16 (11): 3628-33, 1998.[PUBMED Abstract]

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  6. Bacci G, Forni C, Longhi A, et al.: Long-term outcome for patients with non-metastatic Ewing's sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. Eur J Cancer 40 (1): 73-83, 2004.[PUBMED Abstract]

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  8. Bacci G, Longhi A, Briccoli A, et al.: The role of surgical margins in treatment of Ewing's sarcoma family tumors: experience of a single institution with 512 patients treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (3): 766-72, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewing's sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 348 (8): 694-701, 2003.[PUBMED Abstract]

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  18. Yock TI, Krailo M, Fryer CJ, et al.: Local control in pelvic Ewing sarcoma: analysis from INT-0091--a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 24 (24): 3838-43, 2006.[PUBMED Abstract]

  19. Bramer JA, Abudu AA, Grimer RJ, et al.: Do pathological fractures influence survival and local recurrence rate in bony sarcomas? Eur J Cancer 43 (13): 1944-51, 2007.[PUBMED Abstract]

  20. Krasin MJ, Rodriguez-Galindo C, Billups CA, et al.: Definitive irradiation in multidisciplinary management of localized Ewing sarcoma family of tumors in pediatric patients: outcome and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (3): 830-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  21. Rombi B, DeLaney TF, MacDonald SM, et al.: Proton radiotherapy for pediatric Ewing's sarcoma: initial clinical outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (3): 1142-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  22. Fuchs B, Valenzuela RG, Sim FH: Pathologic fracture as a complication in the treatment of Ewing's sarcoma. Clin Orthop (415): 25-30, 2003.[PUBMED Abstract]

  23. Schuck A, Ahrens S, Konarzewska A, et al.: Hemithorax irradiation for Ewing tumors of the chest wall. Int J Radiat Oncol Biol Phys 54 (3): 830-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  24. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing's sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 14 (10): 2818-25, 1996.[PUBMED Abstract]

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転移性ユーイング肉腫の治療

患者の約25%に診断時に転移がみられる。 [1] 転移性疾患の患者の予後は不良である。転移性疾患を呈する患者に対する現在の治療法では、約28%の6年イベントフリー生存率(EFS)および約30%の全生存率(OS)が達成されている。 [2] [3] 転移が肺/胸膜に限られる患者に対して、両側肺照射を行う場合の6年EFS率は約40%である。 [2] [4] 対照的に、骨/骨髄に転移を有する患者の4年EFS率は約28%であり、肺と骨/骨髄転移が複合した患者の4年EFS率は約14%である。 [4] [5]

以下の因子は、転移病変を有する患者における不良な転帰を独立して予測する: [3]


  • 14歳以上の年齢。

  • 原発腫瘍容積が200mL超。

  • 複数部位に骨転移。

  • 骨髄転移。

  • 追加の肺転移。

転移性ユーイング肉腫の標準治療法の選択肢

転移性ユーイング肉腫の標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法
  2. 手術
  3. 放射線療法

化学療法

転移性ユーイング肉腫患者に対し、原発部位と転移部位の両方に対する十分な局所制御のための治療を併用したビンクリスチンドキソルビシンシクロホスファミドと、イホスファミド/エトポシドとの交替療法を実施する標準治療法により、完全奏効または部分奏効がしばしば得られる;しかしながら、全治癒率は20%にとどまる。 [5] [6] [7]

以下の化学療法レジメンは有益性が実証されていない:


手術および放射線療法

転移部位に対して手術と放射線療法を系統的に用いることにより、肺以外に転移を有する患者の全転帰を改善できる可能性がある。

証拠(手術および放射線療法):

  1. 多発性転移を来したユーイング肉腫患者120人について検討したレトロスペクティブなデータ解析において、原発腫瘍と転移の両方に局所治療を受けた患者の方が、原発腫瘍にのみ局所治療を受けた患者、または局所治療を受けなかった患者よりも治療成績が良好であった(3年EFS率、39% vs 17%および14%、P < 0.001)。 [9]
  2. すべての腫瘍部位に放射線療法を受けた小数の患者集団に関する3件のレトロスペクティブ解析で、すべての部位の転移病変に照射を実施することでより良好な治療成績が得られるという類似した傾向がみられた。 [10] [11] [12] これらの結果の解釈には注意が必要である。転移病変が明らかになったすべての部位に局所制御療法を受けた患者を、治療を行った研究者が選択しており、ランダム化は行われなかった。あまりに多くの転移があり、すべての部位に放射線を照射すると骨髄機能不全を引き起こすであろう患者は、転移病変のすべての部位に放射線を受ける群には選択されなかった。原発腫瘍の制御を達成しなかった患者は、すべての部位の転移病変に対して局所制御を受ける治療には進めなかった。つまり、これらの報告ではすべての患者が複数の部位に転移病変を有しているが、臨床的に検出可能な転移病変のすべての部位に手術および/または放射線療法を受けた患者は、転移部位に対して同様の治療を受けなかった患者よりも、全身療法への反応が良好で転移部位が少なかったという選択バイアスがあった。

ユーイング肉腫の治療経験を積んだ医師による厳密なプランニング技術を用いた放射線療法の施行を検討すべきである。このような取り組みは、大多数の患者において、許容できる合併症の範囲内で、腫瘍の局所制御をもたらすであろう。 [13]

以下のように、照射線量は腫瘍の転移部位によって異なる:


  • 骨および軟部組織。

    定位放射線療法は骨および軟部組織の転移巣の治療に用いられている。治癒的/根治的定位放射線療法での総線量中央値は、40Gyを5分割である(範囲、30~60Gyを3~10分割)。緩和的定位放射線療法での総線量中央値は、40Gyを5分割である(範囲、16~50Gyを1~10分割)。こうした高線量分割照射を用いる短期コースのレジメンは、より高い線量をより低い線量で分割照射する長期治療コースと生物学的に等価である。 [14] [証拠レベル:3iiiC]

  • 肺。

    化学療法により顕性の肺転移の完全解消が得られても、肺転移がみられた患者すべてに全肺照射を検討すべきである。 [4] [5] [15] 照射する肺の量および肺の機能に基づいて放射線量を調整する。一般的に、全肺照射では12~15Gyの線量を照射する。

その他の療法

さらに強化した治療法では、その多くが全身照射を併用するまたは併用しない大量化学療法と幹細胞サポートを実施しているが、骨および/または骨髄に転移がある患者でのEFSの改善はみられていない。 [2] [3] [10] [16] [17] [18] ; [19] [証拠レベル:3iiiDi](詳しい情報については、本要約のユーイング肉腫に対する幹細胞救助を伴う高用量療法のセクションを参照のこと。)


  • 幹細胞サポートを伴う大量化学療法。

    最大規模の研究の1つは、原発性播種性転移ユーイング肉腫の患者281人が登録したEURO-EWING-Intergroup-EE99 R3試験である。患者はビンクリスチンイホスファミドドキソルビシンエトポシドを6サイクルとその後の大量化学療法および自家幹細胞移植による治療を受け、3年EFSは27%、OSは34%であった。骨病変の存在と数、200mL以上の原発腫瘍容積、14歳以上の年齢、さらなる肺転移、骨髄への浸潤などの因子が、独立した予後因子として特定された。 [3] [証拠レベル:3iiDi]末梢血幹細胞サポートを伴う大量化学療法が孤立性肺転移のある患者に及ぼす作用は不明で、EURO-EWING-INTERGROUP-EE99試験で研究が進められており、結果の発表が待たれる。 [16]

  • メルファラン。

    診断時に転移病変を有する患者に対する初期治療段階の研究において、骨髄非破壊的用量でのメルファランは活性のある薬物であることが証明された;しかしながら、治癒率は非常に低いままであった。 [20]

  • イリノテカン。

    イリノテカンは新たに診断された転移性ユーイング肉腫患者に初期治療段階で単剤として投与され、若干の活性を示した(患者24人中5人が部分奏効)。 [21] [証拠レベル:3iiiDiv]ユーイング肉腫患者に対するイリノテカンの投与および他の薬剤との併用を決定するには、さらなる研究が必要である。

転移性ユーイング肉腫の臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されている国際的な臨床試験の例である。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

転移性ユーイング肉腫の臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:


  • AEWS1221;NCI-2014-02380(NCT02306161)

    (新たに診断された転移性ユーイング肉腫患者の治療におけるganitumabを併用するまたは併用しない併用化学療法)

    この第II相研究では、新たに診断された転移性ユーイング肉腫患者を、ganitumab(AMG 479)を追加するまたは追加しない多剤併用化学療法(ビンクリスチンドキソルビシンシクロホスファミドイホスファミド、およびエトポシド)にランダムに割り付けている。骨転移の部位に40Gyの線量を5分割照射する定位放射線療法が現在評価中である。この方法は標準治療より短期の治療コースである。

最新の臨床試験

転移性ユーイング肉腫/末梢性原始神経外胚葉性腫瘍患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
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  2. Miser JS, Goldsby RE, Chen Z, et al.: Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy--a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 894-900, 2007.[PUBMED Abstract]

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  4. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW, et al.: Ewing's tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing's Sarcoma Studies patients. J Clin Oncol 16 (9): 3044-52, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al.: Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann Oncol 9 (3): 275-81, 1998.[PUBMED Abstract]

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  13. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998.[PUBMED Abstract]

  14. Brown LC, Lester RA, Grams MP, et al.: Stereotactic body radiotherapy for metastatic and recurrent ewing sarcoma and osteosarcoma. Sarcoma 2014: 418270, 2014.[PUBMED Abstract]

  15. Spunt SL, McCarville MB, Kun LE, et al.: Selective use of whole-lung irradiation for patients with Ewing sarcoma family tumors and pulmonary metastases at the time of diagnosis. J Pediatr Hematol Oncol 23 (2): 93-8, 2001.[PUBMED Abstract]

  16. Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M, et al.: High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing's sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 19 (11): 2812-20, 2001.[PUBMED Abstract]

  17. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003.[PUBMED Abstract]

  18. Thiel U, Wawer A, Wolf P, et al.: No improvement of survival with reduced- versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol 22 (7): 1614-21, 2011.[PUBMED Abstract]

  19. Loschi S, Dufour C, Oberlin O, et al.: Tandem high-dose chemotherapy strategy as first-line treatment of primary disseminated multifocal Ewing sarcomas in children, adolescents and young adults. Bone Marrow Transplant 50 (8): 1083-8, 2015.[PUBMED Abstract]

  20. Luksch R, Grignani G, Fagioli F, et al.: Response to melphalan in up-front investigational window therapy for patients with metastatic Ewing's family tumours. Eur J Cancer 43 (5): 885-90, 2007.[PUBMED Abstract]

  21. Morland B, Platt K, Whelan JS: A phase II window study of irinotecan (CPT-11) in high risk Ewing sarcoma: a Euro-E.W.I.N.G. study. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 442-5, 2014.[PUBMED Abstract]

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再発ユーイング肉腫の治療

ユーイング肉腫の再発は、初回診断の2年以内が最も一般的である(約80%)。 [1] [2] しかしながら、ユーイング肉腫では初回診断から5年を過ぎた後に発生する後期再燃が他の小児固形腫瘍より多くみられる(13%;95%信頼区間、9.4-16.5)。 [3] Surveillance, Epidemiology, and End Resultsのデータベースの解析で、診断から60ヵ月以上生存した患者1,351人が確認された。 [4] これらの患者のうち、209人が死亡しており、144例(69%)の死因はユーイング肉腫の再発、進行であった。黒人、男性、初回診断時に比較的年齢が高いこと、骨盤および体幹骨格の原発腫瘍が晩期死亡のリスクの高さに関連した。この解析の対象期間は1973年から2013年までであり、1,351人の患者は元のサンプルの患者の38%しか占めておらず、初期の時代の不良な転帰が反映されている。より現代的な治療後の生存期間が5年に達している患者ではこの経験が再現されない可能性がある。

再発ユーイング肉腫患者の全体的な予後は不良である;再発後の5年生存率は約10~15%である。 [2] [5] [6] ; [1] [証拠レベル:3iiA]

予後因子には以下のものがある:


  • 再発までの期間。

    再発までの期間は最も重要な予後因子である。初回診断から2年以上経過後に再発したユーイング肉腫患者の5年生存率が30%であったのに対し、2年以内に再発したユーイング肉腫患者では7%であった。 [1] [2]

  • 局所および遠隔再発。

    局所再発と複数の遠隔転移を両方有する患者の転帰は、孤立性の局所再発または転移性再発単独のいずれかを有する患者より不良であった。 [1] [2]

  • 孤立性の肺再発。

    北米のシリーズでは、孤立性の肺再発は重要な予後因子ではなかった。 [1] イタリア/スカンジナビア諸国の経験では、若年であること、より長い無病期間、肺のみの再発が、再発後のより長い無増悪生存に関連していた。この経験では、自家幹細胞救助を伴う大量化学療法を含む初期療法後に再発したユーイング肉腫患者は、第二完全寛解を達成する可能性が低かった。 [7] [証拠レベル:3iiDiii]

再発ユーイング肉腫に対する治療法の選択肢

再発疾患を有する患者に対する治療の選択は、以下のような多くの因子によって決まる:


  • 再発部位。

  • 以前の治療。

  • 個々の患者の考慮事項。

再燃または抵抗性ユーイング肉腫に対する標準の第二選択治療はない。

再発ユーイング肉腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法
  2. 放射線療法
  3. その他の療法

化学療法

シクロホスファミドおよびトポテカンまたはイリノテカンおよびビンクリスチン併用下または非併用下でのテモゾロミドなどの化学療法の併用は再発ユーイング肉腫に活性を示しており、これらの患者で検討できる。 [8] [9] [10] [11] [12] [13]

証拠(化学療法):

  1. トポテカンおよびシクロホスファミドに関する1件の第II相研究により、ユーイング肉腫患者17人中6人で反応がみられた;ドイツの同様の試験では患者49人中16人で臨床反応が得られた。 [8] [10]
  2. 1件のレトロスペクティブ・シリーズにおいて、20人の患者が再発後にテモゾロミドおよびイリノテカンの投与を受けた。5人の患者が完全奏効を達成し、7人の患者が部分奏効を達成した。 [12] 別のレトロスペクティブ・シリーズでは、再発ユーイング肉腫患者20人中11人において客観的奏効が報告された。 [14] [証拠レベル:3iiDiv]
  3. ドセタキセルゲムシタビンまたはイリノテカンとの併用は、再燃ユーイング肉腫において客観的奏効を達成した。 [15] [証拠レベル:3iiA]; [16] [17] [証拠レベル:3iiiDiv]
  4. 高用量イホスファミド(3g/m2/日を5日間 = 15g/m2)は標準用量のイホスファミド(1.8g/m2/日を5日間 = 9g/m2)を含む治療法の後に再発したユーイング肉腫患者において活性を示した。 [18] [証拠レベル:3iiiDiv]

放射線療法

根治的切除により治療成績が向上しうるが、骨病変に対する放射線療法により症状を緩和することができる。 [2] 肺への放射線療法を受けていない肺転移を有する患者には全肺照射を検討すべきである。 [19] 肺の残存病変は外科的に切除する。

その他の療法

再発ユーイング肉腫の治療で研究されている他の療法には以下のものがある:


  • 幹細胞サポートを伴う大量化学療法。

    病勢を制御するために骨髄破壊的レジメンをはじめとする積極的な治療法が使用されているが、現時点では骨髄破壊的療法が標準化学療法より優れていると結論付ける証拠は得られていない。 [20] [21] ; [22] [証拠レベル:3iiA]; [23] [証拠レベル:3iiiDiii]

    高リスクのユーイング肉腫患者に対する大量化学療法および幹細胞サポートの使用に関して発表された報告の大半には、方法論上の重大な欠陥がある。最も一般的な誤りは、この高リスク群を不適切な対照群と比較しているというものである。治療失敗のリスクが高く大量化学療法を受けたユーイング肉腫患者が、大量化学療法を受けなかった患者と比較されている。大量化学療法を受ける患者は、必ず全身療法に反応し、幹細胞療法が適用される時点まで生存して治療に反応し続け、大量化学療法を除外する共存症の毒性がなく、適切な幹細胞採取を受ける。大量化学療法および幹細胞サポートを受ける患者は高度に選択された群である;この患者群とすべての高リスクユーイング肉腫患者との比較は不適切であり、この戦略が治療成績を改善するという誤った結論を導くことになる。再発ユーイング肉腫に対して同種幹細胞移植(SCT)を受けた患者の調査では、自家SCTと比較してイベントフリー生存率の改善は示されなかった上に、合併症発生率が高かった。 [20] [24] [25]


  • モノクローナル抗体療法。

    転移性の再発ユーイング肉腫では、インスリン様成長因子1受容体(IGF1R)に対するモノクローナル抗体により、症例の約10%に客観的奏効が得られることが報告されている。 [26] [27] [28] [29] [証拠レベル:3iiDiv]これらの研究では、無増悪期間が歴史的対照と比べて延長することが示唆された。mTOR阻害薬テムシロリムスとIGF1R抗体を併用した複数の研究で、客観的奏効が報告されている。これらの研究の1つでは免疫組織化学検査に基づいてIGF1R発現による層別化が行われたが、この層別化はユーイング肉腫患者における臨床的転帰を予測しなかった。 [30] [31] IGF1R療法により利益が得られる可能性が高い患者を同定するために、さらなる研究が必要である。

  • 免疫療法。

    免疫介在性の殺傷は、従来療法で用いられ腫瘍がしばしば抵抗性を示す経路に依存しないため、ユーイング肉腫患者において抗原特異的T細胞による免疫療法が研究されている。いくつかの潜在的なキメラ抗原受容体は、ユーイング肉腫について同定されている抗原を標的とする。こうした抗原には、HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)、 [32] GD2、 [33] CD99(MIC2抗原)、 [34] STEAP1(前立腺の膜6回貫通上皮性抗原)などがある。 [35] いくつかは肉腫患者に対する早期検査で認められる。 [32]

再発ユーイング肉腫の臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されている世界中の臨床試験の例である。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

再発ユーイング肉腫の臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:


  • SARC028;NCI-2015-00320 (NCT02301039)

    (進行肉腫患者における抗PD1抗体ペムブロリズマブの第II相研究[MK-3475]):抵抗性、再発、および/または転移性の高悪性度軟部肉腫および骨肉腫の患者について、抗PD1阻害薬ペムブロリズマブに対する客観的奏効率の評価が行われる。18歳以上の軟部肉腫患者および12歳以上の骨肉腫患者が適格である。

  • ADVL1412(NCT02304458)

    (再発または抵抗性の固形腫瘍または肉腫を有する若年患者の治療におけるニボルマブ単独またはイピリムマブとの併用)

    ニボルマブは、ユーイング肉腫患者を含む再燃した肉腫患者において、単独またはイピリムマブとの併用が研究されている抗PD1阻害薬である。

  • ADVL1411(NCT02116777)

    (抵抗性または再発悪性腫瘍を有する若年患者の治療におけるBMN-673およびテモゾロミド

    この研究では、PARP阻害薬BMN-673が低用量の短期テモゾロミドと併用される。この研究は、ユーイング肉腫を含む多様な小児がんで印象的な活性を示したin vitroおよびマウスを用いたヒト腫瘍異種移植モデルに基づく。第II相で推奨される用量が確認された後、この研究はユーイング肉腫患者の登録を受け付けている。 [36]

最新の臨床試験

再発性ユーイング肉腫/末梢性原始神経外胚葉性腫瘍患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Leavey PJ, Mascarenhas L, Marina N, et al.: Prognostic factors for patients with Ewing sarcoma (EWS) at first recurrence following multi-modality therapy: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 334-8, 2008.[PUBMED Abstract]

  2. Stahl M, Ranft A, Paulussen M, et al.: Risk of recurrence and survival after relapse in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 57 (4): 549-53, 2011.[PUBMED Abstract]

  3. Wasilewski-Masker K, Liu Q, Yasui Y, et al.: Late recurrence in pediatric cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl Cancer Inst 101 (24): 1709-20, 2009.[PUBMED Abstract]

  4. Davenport JR, Vo KT, Goldsby R, et al.: Conditional Survival and Predictors of Late Death in Patients With Ewing Sarcoma. Pediatr Blood Cancer 63 (6): 1091-5, 2016.[PUBMED Abstract]

  5. Barker LM, Pendergrass TW, Sanders JE, et al.: Survival after recurrence of Ewing's sarcoma family of tumors. J Clin Oncol 23 (19): 4354-62, 2005.[PUBMED Abstract]

  6. Bacci G, Longhi A, Ferrari S, et al.: Pattern of relapse in 290 patients with nonmetastatic Ewing's sarcoma family tumors treated at a single institution with adjuvant and neoadjuvant chemotherapy between 1972 and 1999. Eur J Surg Oncol 32 (9): 974-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  7. Ferrari S, Luksch R, Hall KS, et al.: Post-relapse survival in patients with Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (6): 994-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  8. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  9. McTiernan A, Driver D, Michelagnoli MP, et al.: High dose chemotherapy with bone marrow or peripheral stem cell rescue is an effective treatment option for patients with relapsed or progressive Ewing's sarcoma family of tumours. Ann Oncol 17 (8): 1301-5, 2006.[PUBMED Abstract]

  10. Hunold A, Weddeling N, Paulussen M, et al.: Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatr Blood Cancer 47 (6): 795-800, 2006.[PUBMED Abstract]

  11. Wagner LM, McAllister N, Goldsby RE, et al.: Temozolomide and intravenous irinotecan for treatment of advanced Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 48 (2): 132-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  12. Casey DA, Wexler LH, Merchant MS, et al.: Irinotecan and temozolomide for Ewing sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1029-34, 2009.[PUBMED Abstract]

  13. Raciborska A, Bilska K, Drabko K, et al.: Vincristine, irinotecan, and temozolomide in patients with relapsed and refractory Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 60 (10): 1621-5, 2013.[PUBMED Abstract]

  14. Kurucu N, Sari N, Ilhan IE: Irinotecan and temozolamide treatment for relapsed Ewing sarcoma: a single-center experience and review of the literature. Pediatr Hematol Oncol 32 (1): 50-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  15. Fox E, Patel S, Wathen JK, et al.: Phase II study of sequential gemcitabine followed by docetaxel for recurrent Ewing sarcoma, osteosarcoma, or unresectable or locally recurrent chondrosarcoma: results of Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration Study 003. Oncologist 17 (3): 321, 2012.[PUBMED Abstract]

  16. Mora J, Cruz CO, Parareda A, et al.: Treatment of relapsed/refractory pediatric sarcomas with gemcitabine and docetaxel. J Pediatr Hematol Oncol 31 (10): 723-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  17. Yoon JH, Kwon MM, Park HJ, et al.: A study of docetaxel and irinotecan in children and young adults with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors. BMC Cancer 14: 622, 2014.[PUBMED Abstract]

  18. Ferrari S, del Prever AB, Palmerini E, et al.: Response to high-dose ifosfamide in patients with advanced/recurrent Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 581-4, 2009.[PUBMED Abstract]

  19. Rodriguez-Galindo C, Billups CA, Kun LE, et al.: Survival after recurrence of Ewing tumors: the St Jude Children's Research Hospital experience, 1979-1999. Cancer 94 (2): 561-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  20. Burdach S, van Kaick B, Laws HJ, et al.: Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup study EICESS. Stem-Cell Transplant Programs at Düsseldorf University Medical Center, Germany and St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria. Ann Oncol 11 (11): 1451-62, 2000.[PUBMED Abstract]

  21. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003.[PUBMED Abstract]

  22. Rasper M, Jabar S, Ranft A, et al.: The value of high-dose chemotherapy in patients with first relapsed Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 61 (8): 1382-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  23. Gardner SL, Carreras J, Boudreau C, et al.: Myeloablative therapy with autologous stem cell rescue for patients with Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 41 (10): 867-72, 2008.[PUBMED Abstract]

  24. Gilman AL, Oesterheld J: Myeloablative chemotherapy with autologous stem cell rescue for Ewing sarcoma. Bone Marrow Transplant 42 (11): 761; author reply 763, 2008.[PUBMED Abstract]

  25. Eapen M: Response to Dr Gilman. Bone Marrow Transplant 42 (11): 763, 2008.[PUBMED Abstract]

  26. Malempati S, Weigel B, Ingle AM, et al.: Phase I/II trial and pharmacokinetic study of cixutumumab in pediatric patients with refractory solid tumors and Ewing sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 30 (3): 256-62, 2012.[PUBMED Abstract]

  27. Juergens H, Daw NC, Geoerger B, et al.: Preliminary efficacy of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody figitumumab in patients with refractory Ewing sarcoma. J Clin Oncol 29 (34): 4534-40, 2011.[PUBMED Abstract]

  28. Pappo AS, Patel SR, Crowley J, et al.: R1507, a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor 1 receptor, in patients with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors: results of a phase II Sarcoma Alliance for Research through Collaboration study. J Clin Oncol 29 (34): 4541-7, 2011.[PUBMED Abstract]

  29. Tap WD, Demetri G, Barnette P, et al.: Phase II study of ganitumab, a fully human anti-type-1 insulin-like growth factor receptor antibody, in patients with metastatic Ewing family tumors or desmoplastic small round cell tumors. J Clin Oncol 30 (15): 1849-56, 2012.[PUBMED Abstract]

  30. Naing A, LoRusso P, Fu S, et al.: Insulin growth factor-receptor (IGF-1R) antibody cixutumumab combined with the mTOR inhibitor temsirolimus in patients with refractory Ewing's sarcoma family tumors. Clin Cancer Res 18 (9): 2625-31, 2012.[PUBMED Abstract]

  31. Schwartz GK, Tap WD, Qin LX, et al.: Cixutumumab and temsirolimus for patients with bone and soft-tissue sarcoma: a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 14 (4): 371-82, 2013.[PUBMED Abstract]

  32. Ahmed N, Brawley VS, Hegde M, et al.: Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J Clin Oncol 33 (15): 1688-96, 2015.[PUBMED Abstract]

  33. Pule MA, Savoldo B, Myers GD, et al.: Virus-specific T cells engineered to coexpress tumor-specific receptors: persistence and antitumor activity in individuals with neuroblastoma. Nat Med 14 (11): 1264-70, 2008.[PUBMED Abstract]

  34. Scotlandi K, Baldini N, Cerisano V, et al.: CD99 engagement: an effective therapeutic strategy for Ewing tumors. Cancer Res 60 (18): 5134-42, 2000.[PUBMED Abstract]

  35. Grunewald TG, Diebold I, Esposito I, et al.: STEAP1 is associated with the invasive and oxidative stress phenotype of Ewing tumors. Mol Cancer Res 10 (1): 52-65, 2012.[PUBMED Abstract]

  36. Smith MA, Reynolds CP, Kang MH, et al.: Synergistic activity of PARP inhibition by talazoparib (BMN 673) with temozolomide in pediatric cancer models in the pediatric preclinical testing program. Clin Cancer Res 21 (4): 819-32, 2015.[PUBMED Abstract]

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ユーイング肉腫治療の晩期障害

ユーイング肉腫の治療を受けた患者は二次腫瘍の発生リスクが一般の集団の患者よりも有意に高い。

治療に関連する急性骨髄性白血病(AML)と骨髄異形成症候群(MDS)の発生率は、一般にユーイング肉腫生存者の1~2%であると報告されているが [1] ; [2] [証拠レベル:3iiiDi]、一部の高用量の強化レジメンが、血液学的悪性疾患のリスクが高いことに関係していると考えられている。 [3] [4] ; [5] [証拠レベル:3ii]治療に関連するAMLとMDSの発現が最も多くみられるのは診断後2年~5年である。

ユーイング肉腫生存者は生涯にわたり、二次固形腫瘍発生のリスクが高い。肉腫は通常、以前の照射野内に発生する。 [6] [7] 放射線療法後に肉腫が発生するリスクは線量依存性で、高線量と肉腫発生リスクの増加には関連がみられる。 [1] ; [2] [証拠レベル:3iiiDi]1970年から1986年の間にユーイング肉腫を治療された小児における診断から25年経過時の二次腫瘍の累積発生率は9%であった(信頼区間、5.8-12.2)。これらの患者のほとんどが放射線療法を受けていた;放射線療法を受けなかった多数の患者を含む比較可能な長期のデータはまだ存在しない。 [8]

(小児および青年がん患者におけるがん治療晩期障害の詳細については、PDQ要約の小児がん治療の晩期障害を参照のこと。)


参考文献
  1. Fuchs B, Valenzuela RG, Petersen IA, et al.: Ewing's sarcoma and the development of secondary malignancies. Clin Orthop (415): 82-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  2. Goldsby R, Burke C, Nagarajan R, et al.: Second solid malignancies among children, adolescents, and young adults diagnosed with malignant bone tumors after 1976: follow-up of a Children's Oncology Group cohort. Cancer 113 (9): 2597-604, 2008.[PUBMED Abstract]

  3. Bhatia S, Krailo MD, Chen Z, et al.: Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia after Ewing sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone: A report from the Children's Oncology Group. Blood 109 (1): 46-51, 2007.[PUBMED Abstract]

  4. Kushner BH, Heller G, Cheung NK, et al.: High risk of leukemia after short-term dose-intensive chemotherapy in young patients with solid tumors. J Clin Oncol 16 (9): 3016-20, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Navid F, Billups C, Liu T, et al.: Second cancers in patients with the Ewing sarcoma family of tumours. Eur J Cancer 44 (7): 983-91, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Kuttesch JF Jr, Wexler LH, Marcus RB, et al.: Second malignancies after Ewing's sarcoma: radiation dose-dependency of secondary sarcomas. J Clin Oncol 14 (10): 2818-25, 1996.[PUBMED Abstract]

  7. Hawkins MM, Wilson LM, Burton HS, et al.: Radiotherapy, alkylating agents, and risk of bone cancer after childhood cancer. J Natl Cancer Inst 88 (5): 270-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  8. Ginsberg JP, Goodman P, Leisenring W, et al.: Long-term survivors of childhood Ewing sarcoma: report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 102 (16): 1272-83, 2010.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(06/20/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

ユーイング肉腫に対する治療法選択肢の概要

新たなサブセクションとして、小児がん治療に関する特別な考慮事項を追加。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児ユーイング肉腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

ユーイング肉腫の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Ewing Sarcoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/bone/hp/ewing-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389480]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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