ページの先頭へ

最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

成人非ホジキンリンパ腫の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-07-06
    翻訳更新日 : 2017-09-20

Adult Non-Hodgkin Lymphoma (PDQ®): Treatment PDQ Adult Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人非ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

成人非ホジキンリンパ腫

成人非ホジキンリンパ腫(NHL)に関する一般情報

非ホジキンリンパ腫(NHL)とは、多様な振る舞いと治療反応性を示すリンパ組織増殖性の悪性疾患から成る不均質な疾患グループである。 [1]

ホジキンリンパ腫と同じく、NHLは通常リンパ組織を起源とするもので、他の臓器にも拡がりうる。しかし、NHLはホジキンリンパ腫よりはるかに予測が難しく、節外部位への播種傾向もはるかに強い。予後は組織型、病期、治療法に依存する。

発生率および死亡率

米国において、2017年に推定されるNHLの新規症例数および死亡数: [2]


  • 新規症例数:72,240。

  • 死亡数:20,140。

解剖学

NHLは通常、リンパ組織を起源とする。

リンパ系の解剖学。

予後および生存率

NHLは次の2つの予後グループに分けることができる:潜行性リンパ腫および侵攻性リンパ腫。

潜行性(indolent)NHLは比較的予後が良好で生存期間中央値は20年にも及ぶが、進行期においては通常治癒は期待できない。 [3] 早期(I期およびII期)の潜行性NHLでは、放射線療法単独による治療が有効な可能性がある。潜行性のほとんどのものは形態学的には結節性(または濾胞性)である。

侵攻性NHLは、自然歴が短いが、集中的な多剤併用化学療法レジメンによって、相当数の患者に治癒の可能性がある。

一般に、NHL患者に対する現代の治療法によれば、5年全生存率は60%を超える。侵攻性NHL患者の50%以上で治癒が可能である。大多数の再燃は治療後2年以内に起こる。潜行性リンパ腫と侵攻性リンパ腫の両組織型が混在する患者では、遅発性再燃のリスクが高くなる。 [4]

潜行性NHLは免疫療法、放射線療法、および化学療法に反応するが、進行期には一定した再燃率がみられるのが一般的である。しかしながら、組織型が低悪性度のままでいる間は再治療により相当の成功を収めることができる場合が多い。侵攻性NHLの患者やこれに移行する患者では、多剤併用化学療法レジメンか骨髄または幹細胞移植を伴う積極的地固め療法によって持続的な完全寛解が得られる。 [5] [6]

関連する要約

非ホジキンリンパ腫の治療に関する情報を含む他のPDQ要約には以下のものがある:



参考文献
  1. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012.[PUBMED Abstract]

  2. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2017. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2017. Available online. Last accessed July 13, 2017.[PUBMED Abstract]

  3. Tan D, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood 122 (6): 981-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  4. Cabanillas F, Velasquez WS, Hagemeister FB, et al.: Clinical, biologic, and histologic features of late relapses in diffuse large cell lymphoma. Blood 79 (4): 1024-8, 1992.[PUBMED Abstract]

  5. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997.[PUBMED Abstract]

  6. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995.[PUBMED Abstract]

 | 

成人NHLに対する治療の晩期障害

非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する治療の晩期障害が観察されている。骨盤への放射線療法とシクロホスファミドの累積投与量の増加は、永久的不妊症のリスク上昇との関連が報告されている。 [1] 本疾患の患者では、特に以下に列挙する二次原発がんリスクの有意に高い状態が診断後30年間にもわたって継続する: [1] [2] [3]


  • 肺がん。

  • 脳腫瘍。

  • 腎がん。

  • 膀胱がん。

  • 黒色腫。

  • ホジキンリンパ腫。

  • 急性非リンパ球性白血病。

ドキソルビシンを200mg/m2以上投与された高悪性度NHLの長期生存者では、左室機能不全が有意な晩期障害であった。 [4] [5]

骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病は、アルキル化剤を含む従来の化学療法のほか、自家骨髄または末梢血幹細胞移植を伴う骨髄破壊的治療によっても生じる晩期の合併症である。 [1] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] これらを発症した患者は、そのほとんどが移植前からクローン性造血を示していた患者であり、これは、そうした血液障害の多くが寛解導入ないし再導入化学療法の実施中に生じていたことを示唆する。 [8] [14] [15] 前処置にシクロホスファミドおよび全身放射線療法を用いる自家骨髄移植(BMT)後、中央値で10年間追跡した605人の患者シリーズにおいて、二次悪性腫瘍の発生率は21%で、そのうち10%が固形腫瘍であった。 [16]

若年女性が自家BMT後妊娠に成功し、先天異常のない子供を出産したことが報告されている。 [17]

治療開始時に骨減少症または骨粗鬆症を発症している患者がいる;リンパ腫に対する治療後、骨密度が悪化しうる。 [18]


参考文献
  1. Mudie NY, Swerdlow AJ, Higgins CD, et al.: Risk of second malignancy after non-Hodgkin's lymphoma: a British Cohort Study. J Clin Oncol 24 (10): 1568-74, 2006.[PUBMED Abstract]

  2. Travis LB, Curtis RE, Glimelius B, et al.: Second cancers among long-term survivors of non-Hodgkin's lymphoma. J Natl Cancer Inst 85 (23): 1932-7, 1993.[PUBMED Abstract]

  3. Hemminki K, Lenner P, Sundquist J, et al.: Risk of subsequent solid tumors after non-Hodgkin's lymphoma: effect of diagnostic age and time since diagnosis. J Clin Oncol 26 (11): 1850-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Haddy TB, Adde MA, McCalla J, et al.: Late effects in long-term survivors of high-grade non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 16 (6): 2070-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Moser EC, Noordijk EM, van Leeuwen FE, et al.: Long-term risk of cardiovascular disease after treatment for aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 107 (7): 2912-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  6. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al.: Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994.[PUBMED Abstract]

  7. Stone RM, Neuberg D, Soiffer R, et al.: Myelodysplastic syndrome as a late complication following autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 12 (12): 2535-42, 1994.[PUBMED Abstract]

  8. Armitage JO, Carbone PP, Connors JM, et al.: Treatment-related myelodysplasia and acute leukemia in non-Hodgkin's lymphoma patients. J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003.[PUBMED Abstract]

  9. André M, Mounier N, Leleu X, et al.: Second cancers and late toxicities after treatment of aggressive non-Hodgkin lymphoma with the ACVBP regimen: a GELA cohort study on 2837 patients. Blood 103 (4): 1222-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  10. Oddou S, Vey N, Viens P, et al.: Second neoplasms following high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for malignant lymphomas: a report of six cases in a cohort of 171 patients from a single institution. Leuk Lymphoma 31 (1-2): 187-94, 1998.[PUBMED Abstract]

  11. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Moderate increase of secondary hematologic malignancies after myeloablative radiochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in patients with indolent lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 22 (24): 4926-33, 2004.[PUBMED Abstract]

  12. McLaughlin P, Estey E, Glassman A, et al.: Myelodysplasia and acute myeloid leukemia following therapy for indolent lymphoma with fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone (FND) plus rituximab and interferon alpha. Blood 105 (12): 4573-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  13. Morton LM, Curtis RE, Linet MS, et al.: Second malignancy risks after non-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukemia: differences by lymphoma subtype. J Clin Oncol 28 (33): 4935-44, 2010.[PUBMED Abstract]

  14. Mach-Pascual S, Legare RD, Lu D, et al.: Predictive value of clonality assays in patients with non-Hodgkin's lymphoma undergoing autologous bone marrow transplant: a single institution study. Blood 91 (12): 4496-503, 1998.[PUBMED Abstract]

  15. Lillington DM, Micallef IN, Carpenter E, et al.: Detection of chromosome abnormalities pre-high-dose treatment in patients developing therapy-related myelodysplasia and secondary acute myelogenous leukemia after treatment for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001.[PUBMED Abstract]

  16. Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, et al.: Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamide and total-body irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (10): 2208-14, 2005.[PUBMED Abstract]

  17. Jackson GH, Wood A, Taylor PR, et al.: Early high dose chemotherapy intensification with autologous bone marrow transplantation in lymphoma associated with retention of fertility and normal pregnancies in females. Scotland and Newcastle Lymphoma Group, UK. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997.[PUBMED Abstract]

  18. Westin JR, Thompson MA, Cataldo VD, et al.: Zoledronic acid for prevention of bone loss in patients receiving primary therapy for lymphomas: a prospective, randomized controlled phase III trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 13 (2): 99-105, 2013.[PUBMED Abstract]

 | 

成人NHLの細胞分類

診断的検査には組織の特別な準備(例えば、凍結組織)を要するものもあるため、生検を施行する前に病理医に助言を求めるべきである。細胞表面マーカー、免疫グロブリン遺伝子再構成およびT細胞レセプター遺伝子再構成に関する知識が、診断および治療の決定に役立つ。L鎖免疫グロブリンのクローン性過剰により、悪性細胞と反応細胞を鑑別しうる。予後および治療アプローチは病理組織によって異なるため、外部での生検標本はリンパ腫診断の経験を積んだ血液病理医が注意深く見直すべきである。リンパ節生検が可能である限り推奨されるが、細針吸引による細胞診断の方が望ましい場合には、ときに免疫表現型に関するデータで十分にリンパ腫を診断できることがある。 [1] [2]

従来の分類システム

これまでの歴史をみると、非ホジキンリンパ腫(NHL)の患者には、統一された分類システムがないために統一的な治療は行われていなかった。1982年、コンセンサス研究の結果がWorking Formulation(WF分類)として発表された。 [3] このWF分類は6つの主要な分類法の結果を1つの分類にまとめたものである。これによってさまざまな施設および国による研究を比較できるようになった。このためRappaport分類(これも後述する)は現在ではあまり用いられなくなっている。

表1.非ホジキンリンパ腫(NHL)の従来の分類システム

Working Formulation(WF分類) Rappaport分類

低悪性度

 
A.小リンパ球型、慢性リンパ球性白血病と一致 びまん性リンパ球型、高分化型
B.濾胞性小切れ込み核細胞優位型 結節性リンパ球型、低分化型
C.濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型 結節性混合型、リンパ球型、および組織球型

中悪性度

 
D.濾胞性、大細胞優位型 結節性組織球型
E.びまん性小切れ込み核細胞型 びまん性リンパ球型、低分化型
F.びまん性混合型、小細胞型および大細胞型 びまん性混合型、リンパ球型、および組織球型
G.びまん性、大細胞、切れ込み、または非切れ込み核細胞型 びまん性組織球型

高悪性度

 
H.免疫芽球性、大細胞型 びまん性組織球型
I.リンパ芽球性、回旋細胞型または非回旋細胞型 びまん性リンパ芽球型
J.小型非切れ込み核細胞型、バーキット型、または非バーキット型 びまん性未分化型、バーキット型または非バーキット型


現在の分類システム

免疫学的方法および遺伝学的方法を用いることでNHLに対する理解が深まり病理組織学的診断もより複雑となり、多くの新しい病理学的疾患単位が報告されるに至った。 [4] さらに、以前報告されていた病理学的亜型の多くに関しても理解と治療法が変化した。その結果、WF分類は時代遅れとなり、臨床家や病理医にとって以前ほどの有用性はなくなっている。こうしたことから、ヨーロッパと米国の病理学者により新しい分類法、Revised European American Lymphoma(REAL)分類が提唱されている。 [5] [6] [7] [8] 1995年以来、ヨーロッパと米国の血液病理学会の共同により、REAL分類の改訂版ともいえる新WHO分類への取り組みが続いている。 [9] [10]

このREAL分類のWHOによる修正版では、リンパ系悪性腫瘍をその形態と細胞系統に基づき以下の3つの主要カテゴリーに分けている:B細胞腫瘍、T細胞/ナチュラルキラー(NK)細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫(HL)。リンパ腫とリンパ性白血病は、いずれも多くのリンパ系腫瘍中に固形相と循環相がともにみられ、両者の区別は人為的なものであるため、両者ともこの分類に含められている。例えば、B細胞慢性リンパ球性白血病(CLL)とB細胞小リンパ球性リンパ腫は、リンパ芽球性リンパ腫と急性リンパ球性白血病がそうであるように、同じ腫瘍の単に異なった表現である。B細胞およびT細胞のカテゴリーのなかには、2つの亜群が設けられている:分化の最初期に相当する前駆細胞由来の腫瘍と成熟分化した腫瘍である。 [9] [10]

改定REAL/WHO分類

B細胞腫瘍
  1. 前駆B細胞腫瘍:前駆B細胞急性リンパ芽球性白血病/リンパ芽球性リンパ腫(LBL)。
  2. 末梢B細胞腫瘍。
    1. B細胞CLL/小リンパ球性リンパ腫。
    2. B細胞前リンパ球性白血病。
    3. リンパ形質細胞性リンパ腫/免疫細胞腫。
    4. マントル細胞リンパ腫。
    5. 濾胞性リンパ腫。
    6. 粘膜関連リンパ組織(MALT)型の節外性辺縁帯B細胞リンパ腫。
    7. 節性辺縁帯B細胞リンパ腫(±単球様B細胞)。
    8. 脾辺縁帯リンパ腫(±有毛リンパ球)。
    9. 有毛細胞白血病。
    10. 形質細胞腫/形質細胞骨髄腫。
    11. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫。
    12. バーキットリンパ腫。
T細胞腫瘍、およびNK細胞腫瘍と推定されるもの
  1. 前駆T細胞腫瘍:前駆T細胞急性リンパ芽球性白血病/LBL。
  2. 末梢T細胞およびNK細胞腫瘍。
    1. T細胞CLL/前リンパ球性白血病。
    2. T細胞顆粒リンパ球性白血病。
    3. 菌状息肉腫(セザリー症候群を含む)。
    4. 末梢T細胞リンパ腫、他に特定されない。
    5. 肝脾γ/δT細胞リンパ腫。
    6. 皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫。
    7. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫。
    8. 節外性T/NK細胞リンパ腫、鼻型。
    9. 腸症型腸管T細胞リンパ腫。
    10. 成人T細胞リンパ腫/白血病(ヒトTリンパ球向性ウイルス[HTLV]1+)。
    11. 未分化大細胞型リンパ腫、原発性全身型。
    12. 未分化大細胞型リンパ腫、原発性皮膚型。
    13. 侵攻性NK細胞白血病。
HL
  1. 結節性リンパ球優位型HL。
  2. 古典的HL。
    1. 結節硬化型HL。
    2. リンパ球豊富型古典的HL。
    3. 混合細胞型HL。
    4. リンパ球減少型HL。

REAL分類にはあらゆるリンパ増殖性腫瘍が含まれている。詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと:


リンパ増殖性疾患のREAL分類のPDQ修正版

  1. 形質細胞疾患。(詳しい情報については、形質細胞腫瘍(多発性骨髄腫を含む)の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    1. 骨。
    2. 髄外性。
      1. 意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)。
      2. 形質細胞腫。
      3. 多発性骨髄腫。
      4. アミロイドーシス。
  2. HL。(詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    1. 結節硬化型HL。
    2. リンパ球豊富型古典的HL。
    3. 混合細胞型HL。
    4. リンパ球減少型HL。
  3. 潜行性リンパ腫/白血病。
    1. 濾胞性リンパ腫(濾胞性小切れ込み核細胞型[悪性度1]、濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型[悪性度2]、びまん性小切れ込み核細胞型)。
    2. 慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫。(詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    3. リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)。
    4. 節外性辺縁帯B細胞リンパ腫(MALTリンパ腫)。
    5. 節性辺縁帯B細胞リンパ腫(単球様B細胞リンパ腫)。
    6. 脾辺縁帯リンパ腫(有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫)。
    7. 有毛細胞白血病。(詳しい情報については、有毛細胞白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    8. 菌状息肉腫(セザリー症候群を含む)。(詳しい情報については、菌状息肉腫(セザリー症候群を含む)の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    9. T細胞顆粒リンパ球性白血病。(詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    10. 原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫/リンパ腫様丘疹症(CD30陽性)。
    11. 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫。(詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
  4. 侵攻性リンパ腫/白血病。
    1. びまん性大細胞型リンパ腫(びまん性混合細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、T細胞豊富型大細胞型B細胞リンパ腫を含む)。

      区分:

      1. 縦隔大細胞型B細胞リンパ腫。
      2. 濾胞性大細胞型リンパ腫(悪性度3)。
      3. 未分化大細胞型リンパ腫(CD30陽性)。
      4. 節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型/侵攻性NK細胞白血病/芽球性NK細胞リンパ腫。
      5. リンパ腫様肉芽腫症(血管中心性肺B細胞リンパ腫)。
      6. 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫。
      7. 末梢T細胞リンパ腫、他に特定されない。
        • 皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫。

        • 肝脾T細胞リンパ腫。

      8. 腸症型T細胞リンパ腫。
      9. 血管内大細胞型B細胞リンパ腫。
    2. バーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病/バーキット様リンパ腫。
    3. 前駆B細胞またはT細胞リンパ芽球性リンパ腫/白血病。(詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    4. 中枢神経系原発リンパ腫。(詳しい情報については、中枢神経系原発リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    5. 成人T細胞白血病/リンパ腫(HTLV1陽性)。
    6. マントル細胞リンパ腫。
    7. 移植後リンパ増殖性疾患。
    8. AIDS関連リンパ腫。(詳しい情報については、AIDS関連リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    9. 真性組織球性リンパ腫。
    10. 原発性滲出液リンパ腫。
    11. B細胞またはT細胞前リンパ球性白血病。(詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)
    12. 形質芽球性リンパ腫。

参考文献
  1. Zeppa P, Marino G, Troncone G, et al.: Fine-needle cytology and flow cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions. Cancer 102 (1): 55-65, 2004.[PUBMED Abstract]

  2. Young NA, Al-Saleem T: Diagnosis of lymphoma by fine-needle aspiration cytology using the revised European-American classification of lymphoid neoplasms. Cancer 87 (6): 325-45, 1999.[PUBMED Abstract]

  3. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982.[PUBMED Abstract]

  4. Pugh WC: Is the working formulation adequate for the classification of the low grade lymphomas? Leuk Lymphoma 10 (Suppl 1): 1-8, 1993.[PUBMED Abstract]

  5. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al.: A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84 (5): 1361-92, 1994.[PUBMED Abstract]

  6. Pittaluga S, Bijnens L, Teodorovic I, et al.: Clinical analysis of 670 cases in two trials of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group subtyped according to the Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a comparison with the Working Formulation. Blood 87 (10): 4358-67, 1996.[PUBMED Abstract]

  7. Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998.[PUBMED Abstract]

  8. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 89 (11): 3909-18, 1997.[PUBMED Abstract]

  9. Pileri SA, Milani M, Fraternali-Orcioni G, et al.: From the R.E.A.L. Classification to the upcoming WHO scheme: a step toward universal categorization of lymphoma entities? Ann Oncol 9 (6): 607-12, 1998.[PUBMED Abstract]

  10. Society for Hematopathology Program: Society for Hematopathology Program. Am J Surg Pathol 21 (1): 114-121, 1997.[PUBMED Abstract]

 | 

潜行性NHL

潜行性非ホジキンリンパ腫(NHL)には、以下の亜型がある:


濾胞性リンパ腫

濾胞性リンパ腫は、米国およびヨーロッパの臨床試験で報告されている全NHLの20%、潜行性リンパ腫の70%を占める。 [1] [2] [3] 濾胞性リンパ腫患者の大部分は50歳以上であり、診断時に広範囲に及ぶ病変を示す。リンパ節病変が最も多く、しばしば脾および骨髄の病変を伴う。90%以上の濾胞性リンパ腫患者にbcl-2遺伝子の再構成が認められる;bcl-2蛋白の過剰発現は、アポトーシス阻害によって、リンパ腫の根絶不能性と関連する。 [4]

予後

進行期においても生存期間中央値は8~15年であり、このため潜行性と呼ばれる。 [5] [6] [7] 進行期の濾胞性リンパ腫の患者は、現在の治療法選択肢でも治癒しない。治療に対し完全奏効を達した患者においても、再燃率は経時的にほぼ一定している。 [8] 注意深い経過観察(すなわち、患者に症状が現れるまで治療を延期すること)は、進行期濾胞性リンパ腫患者に対する1つの選択肢である。 [9] [10] 濾胞性リンパ腫の国際指標(すなわち、濾胞性リンパ腫国際予後指標[FLIPI]) [11] [12] [13] では、全生存(OS)でみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている:

  1. 年齢(60歳以下 vs 60歳超)。
  2. 血清乳酸脱水素酵素(LDH)(正常 vs 高値)。
  3. 病期(I期またはII期 vs III期またはIV期)。
  4. ヘモグロビン値(120g/L以上 vs 120g/L未満)。
  5. リンパ節領域の数(4以下 vs 5以上)。

危険因子を0~1つもつ患者の10年生存率が85%であるのに対し、3つ以上の危険因子では、10年生存率が40%になる。 [11] 修正FLIPI-2では、β2ミクログロブリンの高値および6cm超のリンパ節サイズが、血清LDHおよびリンパ節領域の数に代わる予後因子として提案されている。 [14] FLIPIおよびFLIPI-2の指標は無増悪生存(PFS)率およびOS率を予測することができるが、そのスコアは治療の必要性の確定にも、治療に対する反応の予測にも使用することはできない。 [11] [14] FLIPIまたはFLIPI-2の主な用途は、ランダム化臨床試験において予後因子のバランスを確保すること、または組み入れ条件を定義することにある。FLIPIスコア不良を示す個人は注意深い経過観察が有益となるであろうし、またはなおも初期治療によく反応する可能性がある。腫瘍生検標本の遺伝子発現プロファイルにより、生存期間中央値は浸潤性Tリンパ球によって囲まれた濾胞性リンパ腫(13.6年)の方が、樹状細胞および単球によって囲まれた濾胞性リンパ腫(3.9年)よりもはるかに長い(P < 0.001)ということが示唆されている。 [15]

濾胞性小切れ込み核細胞型リンパ腫と濾胞性小切れ込み核細胞大細胞混合型リンパ腫との間では、無病生存またはOSのいずれにも再現性のある差は認められていない。

治療アプローチ

治療法の選択肢としては、注意深い経過観察;抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブの単独またはプリンヌクレオシドアナログとの併用;経口アルキル化剤;多剤併用化学療法などがある。 [16] 放射性同位元素標識モノクローナル抗体、ワクチン、自家骨髄移植、同種骨髄移植、自家末梢血幹細胞移植または同種末梢血幹細胞移植もまた、臨床評価段階にある。 [16] [17] 現時点では、リツキシマブ、ヌクレオシドアナログ、アルキル化剤、多剤併用化学療法、放射性同位元素標識モノクローナル抗体、およびこれら選択肢の併用について、最初に選択すべき方針を臨床家に示す成熟した結果が得られたランダム化試験は存在しない。注意深い経過観察により再燃疾患を追跡する場合、または生存期間中央値が10年を超える場合には、有益性を比較によって証明することは困難である。上皮内濾胞性リンパ腫と十二指腸の原発性濾胞性リンパ腫は特に潜行性の変異型であり、進行することはまれで、めったに治療を必要としない。 [18] [19] いわゆる小児科タイプの節性濾胞性リンパ腫は潜行性の挙動を示し、再発はまれである;この組織学的異型の成人患者では、30%を上回るKi-67増殖指数および限局性のI期の所見と合わせて、bcl-2再構成が欠失しているという特徴がみられる。 [20]

潜行性リンパ腫の患者は再燃していっそう侵攻的な組織型をもつこともある。本疾患がより侵攻的な挙動を示すことが再燃の臨床パターンから示唆される場合、可能であれば、生検を実施すべきである。 [21] より侵攻的な組織型への変化が裏付けられれば、その組織型に応じた治療法に適宜切り替える必要がある。 [22] 急速な増殖またはさまざまな病変部位間の不均一な増殖は、組織学的転換を意味している場合がある。 [21] 組織学的変化のリスクは、1972年から1999年に診断された患者325人のレトロスペクティブ・レビューにおいて10年までで30%であった。 [23] このシリーズにおいて、後の組織学的変化に対する高い危険因子は、進行期であること、FLIPIが高リスクであること、および待機的管理であった。リツキシマブ + アントラサイクリンもしくはプラチナをベースとした化学療法、または類似の治療法とその後の自家もしくは同種幹細胞移植(ASCT)を採用したいくつかの多施設コホート研究では、組織学的な侵攻性変化が生検で証明された患者で5年OS率が50%を超えていた。 [21] [24] [25]

あるプロスペクティブ非ランダム化研究では、追跡期間中央値6.8年で、濾胞性リンパ腫の初期診断後に患者2,652人中379人(14%)がより侵攻的な組織型へと変化した。 [26] [証拠レベル:3iiiDiv]後の変化後のOS中央値は5年であった;しかしながら、初期診断時に濾胞性リンパ腫とともに変化の証拠が認められた患者47人では、OSは変化を示さなかった他の患者と比較して劣っていなかった(5年OS、88%;95%信頼区間[CI]、74%-95%)。

リンパ形質細胞性リンパ腫(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)

リンパ形質細胞性リンパ腫は通常、免疫グロブリンM(IgM)のモノクローナル血清パラプロテインを伴っている(ワルデンシュトレームマクログロブリン血症)。 [27] ほとんどの患者は、骨髄、リンパ節および脾に病変があり、患者によって過粘稠度症候群を来すことがある。その他のリンパ腫も血清パラプロテインを伴うことがある。

無症状の患者に対しては、すぐには化学療法を開始せず、進行を示す証拠に注意しながら監視を行うことも可能である。 [9] [28] [29]

治療を要する症状と関連する予後因子としては、以下が挙げられる:


  • 70歳以上の年齢。

  • 3mg/dL以上のβ2ミクログロブリン。

  • 血清LDHの高値。 [28]

治療アプローチ

リンパ形質細胞性リンパ腫の管理方法は、他の低悪性度リンパ腫、特にびまん性小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ球性白血病の場合とほぼ同じである。 [28] [30] [31] [32] 水に対する相対粘度が4より大きければ、患者は過粘稠度症候群を発症しうる。(網膜症、うっ血性心不全、中枢神経系機能障害などの)一過性急性症状には血漿交換が有用であるが、長期的疾病管理には化学療法を併用すべきである。血清粘度が4以下で症状を認める患者に対しては、通常は直ちに化学療法が開始される。慢性寒冷凝集素症患者に対しては、溶血性貧血を是正するために治療が必要である;リツキシマブシクロホスファミド、およびステロイドがしばしば用いられる。 [29] わずかな寒さでも寒冷凝集素が活性化する患者に対しては、ときに暖房設備のある部屋が必要である。

第一選択のレジメンとしてはリツキシマブ、ヌクレオシドアナログ、アルキル化剤が挙げられ、単剤または多剤併用の化学療法として施行される。 [33] [34] [35] [36] リツキシマブは、前治療歴のない患者において60~80%の奏効率を示すが、治療開始時のこのパラプロテインの急激な増加のため血清IgMの緊密なモニタリングが必要である。 [33] [37] [38] [証拠レベル:3iiiDiv]リツキシマブ投与後のIgM上昇は、シクロホスファミドなどのアルキル化剤またはプロテアソーム阻害薬のボルテゾミブの同時使用で回避できる。 [29] [39] ヌクレオシドアナログである2-クロロデオキシアデノシンとフルダラビンは、前治療歴のないリンパ形質細胞性リンパ腫患者でも同様の奏効率を示している。 [36] [40] [41] [証拠レベル:3iiiDiv]アルキル化剤単剤療法、ベンダムスチン単剤療法、ボルテゾミブ単剤療法、およびリツキシマブを含むまたは含まない多剤併用化学療法も同様の奏効率を示している。 [36] [39] [42] [43] [44] [45] [証拠レベル:3iiiDiv]現時点では、リツキシマブ、ヌクレオシドアナログ、アルキル化剤、多剤併用化学療法、およびこれら選択肢の併用について、最初に選択すべき方針を臨床家に示したランダム化試験は存在しない。 [33] [46] ボルテゾミブデキサメタゾン、およびリツキシマブによる併用療法が、奏効率の高さ、効果発現の速さ、およびIgMリバウンドの回避のために提案されている。 [47] [48] [49]

治療歴のある患者では、B細胞受容体阻害薬のイブルチニブが症状のある患者63人に対して投与され、奏効率は90%、2年PFS率が69%、2年OS率が95%であった。 [50] [証拠レベル:3iiiDiv]

インターフェロンアルファもまた、多発性骨髄腫患者では反応が不良であるのとは対照的に、リンパ形質細胞性リンパ腫には活性を示す。 [51] 自家または同種造血幹細胞移植を伴う骨髄破壊的治療は臨床評価段階にある。 [52] [53] [54] [55] このアプローチの候補者となる患者においては、造血幹細胞の枯渇や骨髄異形成あるいは急性白血病の可能性を高めうるアルキル化剤やプリンヌクレオシドアナログの長期使用は避けるべきである。 [33] [56] アルキル化剤による治療後に再燃したリンパ形質細胞性リンパ腫患者92人が、フルダラビン群またはシクロホスファミドドキソルビシン、およびプレドニゾン群にランダムに割り付けられた。無再燃生存期間ではフルダラビンが支持されたが(持続期間中央値19ヵ月 vs 3ヵ月、P < 0.01)、全生存期間では差は認められなかった。 [57] [証拠レベル:1iiDii]C型肝炎ウイルス(HCV)感染症を併発している患者では、リバビリンを伴うまたは伴わないインターフェロンアルファ治療によって、一部の患者においてHCV-RNAが検出されなくなった後に完全または部分寛解が得られる。 [58] [証拠レベル:3iiiDiv]

辺縁帯リンパ腫

辺縁帯リンパ腫は、以前はびまん性小リンパ球性リンパ腫に分類されていた。辺縁帯リンパ腫のうち、リンパ節を侵すものは単球様B細胞リンパ腫あるいは節性辺縁帯B細胞リンパ腫と呼ばれ、節外部位(例、消化管、甲状腺、肺、乳房、眼窩、皮膚)を侵すものは粘膜関連リンパ組織(MALT)リンパ腫と呼ばれる。 [59] [60]

胃MALT

患者の多くが橋本甲状腺炎やシェーグレン症候群などの自己免疫疾患またはHelicobacter胃炎の病歴を有する。ほとんどの患者はI期またはII期の節外性病変を示し、その部位は胃であることが最も多い。病変が胃に限局したほとんどの症例が、ヘリコバクターピロリ菌(Helicobacter pylori)感染症の治療によって治癒が期待できる。 [61] [62] 標準的な抗生物質レジメンが施行されれば、3ヵ月後の内視鏡検査では患者の50%で胃MALTの消退がみられる。その他の患者では12~18ヵ月の観察の後に病変の消退をみるであろう。完全寛解に達した患者の30%では、中央値5年の追跡期間後の胃生検において免疫グロブリン重鎖の再構成による単クローン性が確認される。 [63] しかし、この所見の臨床的意義は不明である。胃MALTを有する患者にみられる転座t(11;18)は、抗生物質への反応性の不良、H. pylori検査陰性、ならびに経口アルキル化剤への反応性の不良を予測する。 [64] [65] [66] 生検で一貫して陽性を示す安定した無症状の患者については、進行をみるまで注意深く経過観察を行っていくアプローチが取られ、成功が得られている。 [62] 進行した患者には、放射線療法 [67] [68] [69] [70] 、リツキシマブ [71] 、手術(胃全摘術または胃部分切除 + 放射線療法) [72] 、化学療法 [73] 、もしくは集学的治療 [74] による治療を行う。超音波内視鏡検査は、以上の患者おいて治療への反応を追跡していく上で有用となる場合がある。 [75] 4件のケースシリーズ(IE期またはIIE期のびまん性大B細胞型リンパ腫で、関連MALTの有無は問わない [ただし、H. pylori陽性の]100人を超える患者を含む)では、50%を超える患者がH. pyloriの治療後に持続性の完全寛解を得たことが報告された。 [76] [77] [78] [79]

胃外MALT

その他の部位における限局した病変は、放射線または手術により治療できる。 [68] [69] [70] [80] [81] [82] [83] 胃外MALTリンパ腫の患者では、一部のシリーズにおいては胃MALTリンパ腫の患者よりも再燃率が高く、何年も経って、場合によっては数十年も経ってから再燃を来す。 [84] これらの再発の多くは、最初の部位とは異なるMALT部位に及ぶ。 [85] リンパ節、骨髄または血液に播種している場合は、この疾患は他の低悪性度リンパ腫のように振る舞う。 [86] [87] 胃以外の節外性MALT患者252人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、 クロラムブシルリツキシマブ + クロラムブシルが比較された。 [88] 追跡期間中央値62ヵ月で、イベントフリー生存率は、リツキシマブ群の方が良好であったが(68% vs 50%、P = 0.002)、5年OSは両群ともに89%であった。 [88] [証拠レベル:1iiDi]この試験は、リツキシマブ単独を用いる第3群を含めて延長されたが、その結果はまだ得られていない。眼球付属器MALTを有する患者については、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)を標的としたドキシサイクリンを用いる抗生物質療法により、患者131人を含む文献のレビューにおいてほぼ半数の患者で持続的寛解が得られた。 [89] [証拠レベル:3iiiDiv]MALT部位における大細胞型B細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型リンパ腫に分類され、これと同様の治療が行われる。 [90]

節性辺縁帯リンパ腫

節性辺縁帯リンパ腫(単球様B細胞リンパ腫)患者は、濾胞性リンパ腫に対して記述されたものと同じ注意深い経過観察または治療方法で治療される。 [91] HCV感染症を併発している患者では、リバビリンを伴うまたは伴わないインターフェロンアルファ治療によって、その大多数においてHCV-RNAが検出されなくなった後に完全または部分寛解が得られる。 [58] [証拠レベル:3iiiDiv]

地中海腹部リンパ腫

地中海腹部リンパ腫、H鎖病、免疫増殖性小腸疾患(IPSID)などのさまざまな呼称で知られている疾患があるが、これは東地中海諸国の若年成人に発生する別の種類のMALTリンパ腫であり、早期には抗生物質に反応する。 [92] Campylobacter jejuniは、IPSIDと関連する細菌種の1つとして同定されており、抗生物質療法が本疾患の寛解につながることもある。 [93]

脾辺縁帯リンパ腫

脾辺縁帯リンパ腫は、大きな脾腫脹と末梢血および骨髄病変を特徴とする潜行性リンパ腫であり、通常、リンパ節腫脹はみられない。 [94] [95] この種のリンパ腫は、有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫という名称でも知られている。脾臓摘出術によって長期寛解がもたらされることがある。 [59] [96]

管理方法は他の低悪性度リンパ腫の場合と同様で、リツキシマブ単独かリツキシマブとプリンアナログまたはアルキル化剤との併用を用いるのが通常である。 [97] 脾辺縁帯リンパ腫は化学療法にあまり反応せず、化学療法が通常有効となる慢性リンパ球性白血病とは対照的である。 [94] [97] [98] 脾辺縁帯リンパ腫(有毛リンパ球を伴う脾リンパ腫)でHCVに感染している少数の患者では、リバビリンを併用するまたは併用しないインターフェロンアルファ治療により、大多数においてHCV RNAが検出されなくなった後に完全または部分寛解が得られた。 [58] [99] ; [100] [証拠レベル:3iiiDiv]これとは対照的に、6人のHCV陰性患者ではインターフェロンへの反応は認められなかった。

原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫

原発性皮膚未分化大細胞型リンパ腫は皮膚のみに発生し、リンパ増殖性病変の先行も皮膚外部位の病変もみられない。 [101] [102] [103] この種のリンパ腫には、臨床的良性のリンパ腫様丘疹症(自然退縮もありうる局所の小結節を特徴とする)から積極的なドキソルビシンベースの多剤併用化学療法を要する全身性の進行性病変までの一連の病変が含まれる。この疾患スペクトラムは原発性皮膚CD30陽性T細胞リンパ増殖性疾患と呼ばれている。

限局した病変には通常放射線療法を実施する。さらに広い範囲に転移している場合は、注意深い経過観察またはドキソルビシンをベースとする多剤併用化学療法を行う。 [101] [102] [103]

(詳しい情報については、慢性リンパ性白血病の治療菌状息肉腫(セザリー症候群を含む)の治療有毛細胞白血病の治療;および成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)


参考文献
  1. Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998.[PUBMED Abstract]

  2. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Blood 89 (11): 3909-18, 1997.[PUBMED Abstract]

  3. Society for Hematopathology Program: Society for Hematopathology Program. Am J Surg Pathol 21 (1): 114-121, 1997.[PUBMED Abstract]

  4. López-Guillermo A, Cabanillas F, McDonnell TI, et al.: Correlation of bcl-2 rearrangement with clinical characteristics and outcome in indolent follicular lymphoma. Blood 93 (9): 3081-7, 1999.[PUBMED Abstract]

  5. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al.: Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 21 (1): 5-15, 2003.[PUBMED Abstract]

  6. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, et al.: Improved survival of follicular lymphoma patients in the United States. J Clin Oncol 23 (22): 5019-26, 2005.[PUBMED Abstract]

  7. Liu Q, Fayad L, Cabanillas F, et al.: Improvement of overall and failure-free survival in stage IV follicular lymphoma: 25 years of treatment experience at The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center. J Clin Oncol 24 (10): 1582-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  8. Kahl BS, Yang DT: Follicular lymphoma: evolving therapeutic strategies. Blood 127 (17): 2055-63, 2016.[PUBMED Abstract]

  9. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al.: Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 362 (9383): 516-22, 2003.[PUBMED Abstract]

  10. Armitage JO, Longo DL: Is watch and wait still acceptable for patients with low-grade follicular lymphoma? Blood 127 (23): 2804-8, 2016.[PUBMED Abstract]

  11. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al.: Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 104 (5): 1258-65, 2004.[PUBMED Abstract]

  12. Perea G, Altés A, Montoto S, et al.: Prognostic indexes in follicular lymphoma: a comparison of different prognostic systems. Ann Oncol 16 (9): 1508-13, 2005.[PUBMED Abstract]

  13. Buske C, Hoster E, Dreyling M, et al.: The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high-risk from intermediate- or low-risk patients with advanced-stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood 108 (5): 1504-8, 2006.[PUBMED Abstract]

  14. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al.: Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 27 (27): 4555-62, 2009.[PUBMED Abstract]

  15. Dave SS, Wright G, Tan B, et al.: Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med 351 (21): 2159-69, 2004.[PUBMED Abstract]

  16. Peterson BA: Current treatment of follicular low-grade lymphomas. Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 2-11, 1999.[PUBMED Abstract]

  17. Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, et al.: High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev 1: CD007678, 2012.[PUBMED Abstract]

  18. Schmatz AI, Streubel B, Kretschmer-Chott E, et al.: Primary follicular lymphoma of the duodenum is a distinct mucosal/submucosal variant of follicular lymphoma: a retrospective study of 63 cases. J Clin Oncol 29 (11): 1445-51, 2011.[PUBMED Abstract]

  19. Jegalian AG, Eberle FC, Pack SD, et al.: Follicular lymphoma in situ: clinical implications and comparisons with partial involvement by follicular lymphoma. Blood 118 (11): 2976-84, 2011.[PUBMED Abstract]

  20. Louissaint A Jr, Ackerman AM, Dias-Santagata D, et al.: Pediatric-type nodal follicular lymphoma: an indolent clonal proliferation in children and adults with high proliferation index and no BCL2 rearrangement. Blood 120 (12): 2395-404, 2012.[PUBMED Abstract]

  21. Sarkozy C, Trneny M, Xerri L, et al.: Risk Factors and Outcomes for Patients With Follicular Lymphoma Who Had Histologic Transformation After Response to First-Line Immunochemotherapy in the PRIMA Trial. J Clin Oncol 34 (22): 2575-82, 2016.[PUBMED Abstract]

  22. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, et al.: Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol 24 (15): 2343-51, 2006.[PUBMED Abstract]

  23. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al.: Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 25 (17): 2426-33, 2007.[PUBMED Abstract]

  24. Villa D, Crump M, Panzarella T, et al.: Autologous and allogeneic stem-cell transplantation for transformed follicular lymphoma: a report of the Canadian blood and marrow transplant group. J Clin Oncol 31 (9): 1164-71, 2013.[PUBMED Abstract]

  25. Williams CD, Harrison CN, Lister TA, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (3): 727-35, 2001.[PUBMED Abstract]

  26. Wagner-Johnston ND, Link BK, Byrtek M, et al.: Outcomes of transformed follicular lymphoma in the modern era: a report from the National LymphoCare Study (NLCS). Blood 126 (7): 851-7, 2015.[PUBMED Abstract]

  27. Leblond V, Kastritis E, Advani R, et al.: Treatment recommendations from the Eighth International Workshop on Waldenström's Macroglobulinemia. Blood 128 (10): 1321-8, 2016.[PUBMED Abstract]

  28. Dhodapkar MV, Hoering A, Gertz MA, et al.: Long-term survival in Waldenstrom macroglobulinemia: 10-year follow-up of Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S9003. Blood 113 (4): 793-6, 2009.[PUBMED Abstract]

  29. Ansell SM, Kyle RA, Reeder CB, et al.: Diagnosis and management of Waldenström macroglobulinemia: Mayo stratification of macroglobulinemia and risk-adapted therapy (mSMART) guidelines. Mayo Clin Proc 85 (9): 824-33, 2010.[PUBMED Abstract]

  30. Leblond V, Ben-Othman T, Deconinck E, et al.: Activity of fludarabine in previously treated Waldenström's macroglobulinemia: a report of 71 cases. Groupe Coopératif Macroglobulinémie. J Clin Oncol 16 (6): 2060-4, 1998.[PUBMED Abstract]

  31. Foran JM, Rohatiner AZ, Coiffier B, et al.: Multicenter phase II study of fludarabine phosphate for patients with newly diagnosed lymphoplasmacytoid lymphoma, Waldenström's macroglobulinemia, and mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 17 (2): 546-53, 1999.[PUBMED Abstract]

  32. Baldini L, Goldaniga M, Guffanti A, et al.: Immunoglobulin M monoclonal gammopathies of undetermined significance and indolent Waldenstrom's macroglobulinemia recognize the same determinants of evolution into symptomatic lymphoid disorders: proposal for a common prognostic scoring system. J Clin Oncol 23 (21): 4662-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  33. Gertz MA, Anagnostopoulos A, Anderson K, et al.: Treatment recommendations in Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Semin Oncol 30 (2): 121-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  34. Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Kyrtsonis MC, et al.: Primary treatment of Waldenström macroglobulinemia with dexamethasone, rituximab, and cyclophosphamide. J Clin Oncol 25 (22): 3344-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  35. Treon SP, Branagan AR, Ioakimidis L, et al.: Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenström macroglobulinemia. Blood 113 (16): 3673-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  36. Leblond V, Johnson S, Chevret S, et al.: Results of a randomized trial of chlorambucil versus fludarabine for patients with untreated Waldenström macroglobulinemia, marginal zone lymphoma, or lymphoplasmacytic lymphoma. J Clin Oncol 31 (3): 301-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  37. Dimopoulos MA, Zervas C, Zomas A, et al.: Treatment of Waldenström's macroglobulinemia with rituximab. J Clin Oncol 20 (9): 2327-33, 2002.[PUBMED Abstract]

  38. Treon SP, Branagan AR, Hunter Z, et al.: Paradoxical increases in serum IgM and viscosity levels following rituximab in Waldenstrom's macroglobulinemia. Ann Oncol 15 (10): 1481-3, 2004.[PUBMED Abstract]

  39. Dimopoulos MA, Chen C, Kastritis E, et al.: Bortezomib as a treatment option in patients with Waldenström macroglobulinemia. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 10 (2): 110-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  40. Dimopoulos MA, Alexanian R: Waldenstrom's macroglobulinemia. Blood 83 (6): 1452-9, 1994.[PUBMED Abstract]

  41. Laszlo D, Andreola G, Rigacci L, et al.: Rituximab and subcutaneous 2-chloro-2'-deoxyadenosine combination treatment for patients with Waldenstrom macroglobulinemia: clinical and biologic results of a phase II multicenter study. J Clin Oncol 28 (13): 2233-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  42. García-Sanz R, Montoto S, Torrequebrada A, et al.: Waldenström macroglobulinaemia: presenting features and outcome in a series with 217 cases. Br J Haematol 115 (3): 575-82, 2001.[PUBMED Abstract]

  43. Buske C, Hoster E, Dreyling M, et al.: The addition of rituximab to front-line therapy with CHOP (R-CHOP) results in a higher response rate and longer time to treatment failure in patients with lymphoplasmacytic lymphoma: results of a randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Leukemia 23 (1): 153-61, 2009.[PUBMED Abstract]

  44. Ghobrial IM, Hong F, Padmanabhan S, et al.: Phase II trial of weekly bortezomib in combination with rituximab in relapsed or relapsed and refractory Waldenstrom macroglobulinemia. J Clin Oncol 28 (8): 1422-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  45. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 381 (9873): 1203-10, 2013.[PUBMED Abstract]

  46. Dimopoulos MA, Kyle RA, Anagnostopoulos A, et al.: Diagnosis and management of Waldenstrom's macroglobulinemia. J Clin Oncol 23 (7): 1564-77, 2005.[PUBMED Abstract]

  47. Treon SP, Ioakimidis L, Soumerai JD, et al.: Primary therapy of Waldenström macroglobulinemia with bortezomib, dexamethasone, and rituximab: WMCTG clinical trial 05-180. J Clin Oncol 27 (23): 3830-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  48. Dimopoulos MA, García-Sanz R, Gavriatopoulou M, et al.: Primary therapy of Waldenstrom macroglobulinemia (WM) with weekly bortezomib, low-dose dexamethasone, and rituximab (BDR): long-term results of a phase 2 study of the European Myeloma Network (EMN). Blood 122 (19): 3276-82, 2013.[PUBMED Abstract]

  49. Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al.: Carfilzomib, rituximab, and dexamethasone (CaRD) treatment offers a neuropathy-sparing approach for treating Waldenström's macroglobulinemia. Blood 124 (4): 503-10, 2014.[PUBMED Abstract]

  50. Treon SP, Tripsas CK, Meid K, et al.: Ibrutinib in previously treated Waldenström's macroglobulinemia. N Engl J Med 372 (15): 1430-40, 2015.[PUBMED Abstract]

  51. Rotoli B, De Renzo A, Frigeri F, et al.: A phase II trial on alpha-interferon (alpha IFN) effect in patients with monoclonal IgM gammopathy. Leuk Lymphoma 13 (5-6): 463-9, 1994.[PUBMED Abstract]

  52. Dreger P, Glass B, Kuse R, et al.: Myeloablative radiochemotherapy followed by reinfusion of purged autologous stem cells for Waldenström's macroglobulinaemia. Br J Haematol 106 (1): 115-8, 1999.[PUBMED Abstract]

  53. Desikan R, Dhodapkar M, Siegel D, et al.: High-dose therapy with autologous haemopoietic stem cell support for Waldenström's macroglobulinaemia. Br J Haematol 105 (4): 993-6, 1999.[PUBMED Abstract]

  54. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al.: Intensive treatment strategies may not provide superior outcomes in mantle cell lymphoma: overall survival exceeding 7 years with standard therapies. Ann Oncol 19 (7): 1327-30, 2008.[PUBMED Abstract]

  55. Kyriakou C, Canals C, Cornelissen JJ, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation in patients with Waldenström macroglobulinemia: report from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 28 (33): 4926-34, 2010.[PUBMED Abstract]

  56. Leleu X, Soumerai J, Roccaro A, et al.: Increased incidence of transformation and myelodysplasia/acute leukemia in patients with Waldenström macroglobulinemia treated with nucleoside analogs. J Clin Oncol 27 (2): 250-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  57. Leblond V, Lévy V, Maloisel F, et al.: Multicenter, randomized comparative trial of fludarabine and the combination of cyclophosphamide-doxorubicin-prednisone in 92 patients with Waldenström macroglobulinemia in first relapse or with primary refractory disease. Blood 98 (9): 2640-4, 2001.[PUBMED Abstract]

  58. Vallisa D, Bernuzzi P, Arcaini L, et al.: Role of anti-hepatitis C virus (HCV) treatment in HCV-related, low-grade, B-cell, non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter Italian experience. J Clin Oncol 23 (3): 468-73, 2005.[PUBMED Abstract]

  59. Bertoni F, Zucca E: State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6415-20, 2005.[PUBMED Abstract]

  60. Zucca E, Bertoni F: The spectrum of MALT lymphoma at different sites: biological and therapeutic relevance. Blood 127 (17): 2082-92, 2016.[PUBMED Abstract]

  61. Zullo A, Hassan C, Andriani A, et al.: Eradication therapy for Helicobacter pylori in patients with gastric MALT lymphoma: a pooled data analysis. Am J Gastroenterol 104 (8): 1932-7; quiz 1938, 2009.[PUBMED Abstract]

  62. Nakamura S, Sugiyama T, Matsumoto T, et al.: Long-term clinical outcome of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori: a multicentre cohort follow-up study of 420 patients in Japan. Gut 61 (4): 507-13, 2012.[PUBMED Abstract]

  63. Wündisch T, Thiede C, Morgner A, et al.: Long-term follow-up of gastric MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication. J Clin Oncol 23 (31): 8018-24, 2005.[PUBMED Abstract]

  64. Ye H, Liu H, Raderer M, et al.: High incidence of t(11;18)(q21;q21) in Helicobacter pylori-negative gastric MALT lymphoma. Blood 101 (7): 2547-50, 2003.[PUBMED Abstract]

  65. Lévy M, Copie-Bergman C, Gameiro C, et al.: Prognostic value of translocation t(11;18) in tumoral response of low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type to oral chemotherapy. J Clin Oncol 23 (22): 5061-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  66. Nakamura S, Ye H, Bacon CM, et al.: Clinical impact of genetic aberrations in gastric MALT lymphoma: a comprehensive analysis using interphase fluorescence in situ hybridisation. Gut 56 (10): 1358-63, 2007.[PUBMED Abstract]

  67. Schechter NR, Yahalom J: Low-grade MALT lymphoma of the stomach: a review of treatment options. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1093-103, 2000.[PUBMED Abstract]

  68. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Stage I and II MALT lymphoma: results of treatment with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50 (5): 1258-64, 2001.[PUBMED Abstract]

  69. Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, et al.: Localized mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiation therapy has excellent clinical outcome. J Clin Oncol 21 (22): 4157-64, 2003.[PUBMED Abstract]

  70. Tsai HK, Li S, Ng AK, et al.: Role of radiation therapy in the treatment of stage I/II mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Ann Oncol 18 (4): 672-8, 2007.[PUBMED Abstract]

  71. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ, et al.: Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-Hodgkin's lymphoma resistant to or not eligible for anti-Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol 23 (9): 1979-83, 2005.[PUBMED Abstract]

  72. Cogliatti SB, Schmid U, Schumacher U, et al.: Primary B-cell gastric lymphoma: a clinicopathological study of 145 patients. Gastroenterology 101 (5): 1159-70, 1991.[PUBMED Abstract]

  73. Zinzani PL, Magagnoli M, Galieni P, et al.: Nongastrointestinal low-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: analysis of 75 patients. J Clin Oncol 17 (4): 1254, 1999.[PUBMED Abstract]

  74. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F, et al.: Mucosa-associated lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol 15 (4): 1624-30, 1997.[PUBMED Abstract]

  75. Pavlick AC, Gerdes H, Portlock CS: Endoscopic ultrasound in the evaluation of gastric small lymphocytic mucosa-associated lymphoid tumors. J Clin Oncol 15 (5): 1761-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  76. Morgner A, Miehlke S, Fischbach W, et al.: Complete remission of primary high-grade B-cell gastric lymphoma after cure of Helicobacter pylori infection. J Clin Oncol 19 (7): 2041-8, 2001.[PUBMED Abstract]

  77. Chen LT, Lin JT, Shyu RY, et al.: Prospective study of Helicobacter pylori eradication therapy in stage I(E) high-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach. J Clin Oncol 19 (22): 4245-51, 2001.[PUBMED Abstract]

  78. Chen LT, Lin JT, Tai JJ, et al.: Long-term results of anti-Helicobacter pylori therapy in early-stage gastric high-grade transformed MALT lymphoma. J Natl Cancer Inst 97 (18): 1345-53, 2005.[PUBMED Abstract]

  79. Kuo SH, Yeh KH, Wu MS, et al.: Helicobacter pylori eradication therapy is effective in the treatment of early-stage H pylori-positive gastric diffuse large B-cell lymphomas. Blood 119 (21): 4838-44; quiz 5057, 2012.[PUBMED Abstract]

  80. Uno T, Isobe K, Shikama N, et al.: Radiotherapy for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue originating in the ocular adnexa: a multiinstitutional, retrospective review of 50 patients. Cancer 98 (4): 865-71, 2003.[PUBMED Abstract]

  81. Bayraktar S, Bayraktar UD, Stefanovic A, et al.: Primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (MALT): single institution experience in a large cohort of patients. Br J Haematol 152 (1): 72-80, 2011.[PUBMED Abstract]

  82. Stefanovic A, Lossos IS: Extranodal marginal zone lymphoma of the ocular adnexa. Blood 114 (3): 501-10, 2009.[PUBMED Abstract]

  83. Vazquez A, Khan MN, Sanghvi S, et al.: Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue of the salivary glands: a population-based study from 1994 to 2009. Head Neck 37 (1): 18-22, 2015.[PUBMED Abstract]

  84. Raderer M, Streubel B, Woehrer S, et al.: High relapse rate in patients with MALT lymphoma warrants lifelong follow-up. Clin Cancer Res 11 (9): 3349-52, 2005.[PUBMED Abstract]

  85. Sretenovic M, Colovic M, Jankovic G, et al.: More than a third of non-gastric malt lymphomas are disseminated at diagnosis: a single center survey. Eur J Haematol 82 (5): 373-80, 2009.[PUBMED Abstract]

  86. Nathwani BN, Drachenberg MR, Hernandez AM, et al.: Nodal monocytoid B-cell lymphoma (nodal marginal-zone B-cell lymphoma). Semin Hematol 36 (2): 128-38, 1999.[PUBMED Abstract]

  87. Raderer M, Wöhrer S, Streubel B, et al.: Assessment of disease dissemination in gastric compared with extragastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma using extensive staging: a single-center experience. J Clin Oncol 24 (19): 3136-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  88. Zucca E, Conconi A, Laszlo D, et al.: Addition of rituximab to chlorambucil produces superior event-free survival in the treatment of patients with extranodal marginal-zone B-cell lymphoma: 5-year analysis of the IELSG-19 Randomized Study. J Clin Oncol 31 (5): 565-72, 2013.[PUBMED Abstract]

  89. Kiesewetter B, Raderer M: Antibiotic therapy in nongastrointestinal MALT lymphoma: a review of the literature. Blood 122 (8): 1350-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  90. Kuo SH, Chen LT, Yeh KH, et al.: Nuclear expression of BCL10 or nuclear factor kappa B predicts Helicobacter pylori-independent status of early-stage, high-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas. J Clin Oncol 22 (17): 3491-7, 2004.[PUBMED Abstract]

  91. Thieblemont C, Molina T, Davi F: Optimizing therapy for nodal marginal zone lymphoma. Blood 127 (17): 2064-71, 2016.[PUBMED Abstract]

  92. Isaacson PG: Gastrointestinal lymphoma. Hum Pathol 25 (10): 1020-9, 1994.[PUBMED Abstract]

  93. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al.: Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med 350 (3): 239-48, 2004.[PUBMED Abstract]

  94. Arcaini L, Paulli M, Boveri E, et al.: Splenic and nodal marginal zone lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence with distinct presenting features but similar morphologic and phenotypic profiles. Cancer 100 (1): 107-15, 2004.[PUBMED Abstract]

  95. Arcaini L, Rossi D, Paulli M: Splenic marginal zone lymphoma: from genetics to management. Blood 127 (17): 2072-81, 2016.[PUBMED Abstract]

  96. Parry-Jones N, Matutes E, Gruszka-Westwood AM, et al.: Prognostic features of splenic lymphoma with villous lymphocytes: a report on 129 patients. Br J Haematol 120 (5): 759-64, 2003.[PUBMED Abstract]

  97. Arcaini L, Lazzarino M, Colombo N, et al.: Splenic marginal zone lymphoma: a prognostic model for clinical use. Blood 107 (12): 4643-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  98. Iannitto E, Ambrosetti A, Ammatuna E, et al.: Splenic marginal zone lymphoma with or without villous lymphocytes. Hematologic findings and outcomes in a series of 57 patients. Cancer 101 (9): 2050-7, 2004.[PUBMED Abstract]

  99. Hermine O, Lefrère F, Bronowicki JP, et al.: Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. N Engl J Med 347 (2): 89-94, 2002.[PUBMED Abstract]

  100. Kelaidi C, Rollot F, Park S, et al.: Response to antiviral treatment in hepatitis C virus-associated marginal zone lymphomas. Leukemia 18 (10): 1711-6, 2004.[PUBMED Abstract]

  101. de Bruin PC, Beljaards RC, van Heerde P, et al.: Differences in clinical behaviour and immunophenotype between primary cutaneous and primary nodal anaplastic large cell lymphoma of T-cell or null cell phenotype. Histopathology 23 (2): 127-35, 1993.[PUBMED Abstract]

  102. Willemze R, Beljaards RC: Spectrum of primary cutaneous CD30 (Ki-1)-positive lymphoproliferative disorders. A proposal for classification and guidelines for management and treatment. J Am Acad Dermatol 28 (6): 973-80, 1993.[PUBMED Abstract]

  103. Kempf W, Pfaltz K, Vermeer MH, et al.: EORTC, ISCL, and USCLC consensus recommendations for the treatment of primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma. Blood 118 (15): 4024-35, 2011.[PUBMED Abstract]

 | 

侵攻性NHL

侵攻性非ホジキンリンパ腫(NHL)には、以下の亜型がある:


びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、NHLの中で最も多くみられるものであり、新規診断症例の30%を占める。 [1] ほとんどの患者は急速に拡大する腫瘤を示し、しばしば局所性の症状と全身性の症状(B症状と呼ばれる発熱、頻発する寝汗、または体重減少)がともに現れる。(ほてりおよび寝汗に関するPDQ要約を参照のこと、および体重減少に関する詳しい情報については、がん医療における栄養に関するPDQ要約を参照のこと。)

大細胞型B細胞リンパ腫の一部には、著明な背景として反応性T細胞に加え、多くの場合は組織球を伴うものがあり、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma)と呼ばれている。大細胞型リンパ腫のこの亜型では、肝臓、脾臓、骨髄に病変が認められることが多い;しかしながら、転帰については、同様の病期のDLBCL患者とほぼ同じである。 [2] [3] [4] DLBCL患者の一部では、診断時に潜行性の小型B細胞群が同時に認められることがある;この場合でも、多剤併用化学療法後の全生存(OS)は、ほぼ同じと考えられるが、潜行性再燃のリスクが高くなる。 [5]

予後

限局した病変をもつ患者の大多数は、集学的治療または多剤併用化学療法単独により治癒可能である。 [6] 進行期患者の場合、症状のある患者の50%がドキソルビシンベースの多剤併用化学療法およびリツキシマブ投与により治癒に至る。 [7] [8] [9]

侵攻性NHL(びまん性大細胞型リンパ腫)の国際予後指標(IPI)では、OSでみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている: [10]

  1. 年齢(60歳以下 vs 60歳超)。
  2. 血清乳酸脱水素酵素(LDH)(正常 vs 高値)。
  3. パフォーマンスステータス(0または1 vs 2~4)。
  4. 病期(I期またはII期 vs III期またはIV期)。
  5. 節外病変数(0または1 vs 2~4)。

2つ以上の危険因子をもつ患者では、5年無再燃生存率および5年OS率が50%を下回る。この研究ではさらに、骨髄、中枢神経系(CNS)、肝臓、肺、脾臓など特定部位の病変に基づく再燃リスクの高い患者の同定もなされている。このIPIを年齢および病期で調整した修正版は、病変が限局したより年少の患者に用いられる。 [11] bcl-2遺伝子およびmyc遺伝子再構成、またはmyc遺伝子の二重過剰発現、あるいはその両方があると、特に不良な予後となる。 [12] [13] [14] [15] この高リスク群では、用量強化療法、静注療法、および幹細胞移植による地固め療法が模索されている。 [16] 再燃リスクが高い患者には臨床試験が考慮される。 [17] DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。 [18] [19] [20] [21] [22] CD20およびCD30の共発現がみられるDLBCL患者により、特有の分子署名およびより良好な予後を有し、ブレンツキシマブ・ベドチンなどの抗CD30特異的治療の使用に対して潜在的な治療上の意義が認められるサブグループが定義される可能性がある。 [23] 2年後にイベントフリー状態であるDLBCL患者はその後、年齢および性別でマッチングされた一般集団と同等のOSを有する。 [24]

再燃リスクが高い患者には臨床試験が考慮される。 [17]

DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。 [18] [19] [20] [21] [22] CD20およびCD30の共発現がみられるDLBCL患者により、特有の分子署名およびより良好な予後を有し、ブレンツキシマブ・ベドチンなどの抗CD30特異的治療の使用に対して潜在的な治療上の意義が認められるサブグループが定義される可能性がある。 [23] 2年後にイベントフリー状態であるDLBCL患者はその後、年齢および性別でマッチングされた一般集団と同等のOSを有する。 [24]

CNS予防

精巣病変を有する患者に対しては、中枢神経予防法(通常はメトトレキサートを4~6回髄腔内注射)が推奨される。ドラッグデリバリーが改善され患者の罹病率が低下しているため、髄腔内療法の代わりに高用量静注メトトレキサート(通常4回投与)を用いる臨床家もいる。 [25] 骨髄に病変がある場合のCNS予防法については見解の一致をみていない;推奨する研究者もいれば推奨しない研究者もいる。 [26] [27] 予防的髄腔内療法を受けなかったびまん性大細胞型リンパ腫患者605人のレトロスペクティブ分析では、血清LDHの高値と節外病変部位2つ以上がCNS再発の独立した危険因子として同定された。これらの危険因子を両方有する患者では、診断1年後におけるCNS再発の確率が17%(95%信頼区間[CI]、7%-28%)であり、それ以外の患者では2.8%(95%CI、2.7%-2.9%)である。 [28] [証拠レベル:3iiiDiii]CNSの国際予後指標(IPI)は、CNS再燃リスクが10%を超える患者を予測するために用いるツールである。これは、German Lymphoma Study Groupにより開発され、British Columbia Cancer Agencyデータベースにより検証された。CNS予防から利益が得られる可能性のある高リスク群を定義するために、4~6のIPI危険因子(詳細情報は予後のセクションを参照)および腎臓または副腎への浸潤が使用された。 [29] レトロスペクティブ解析において、シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチンプレドニゾン(CHOP)ベースのレジメンへのリツキシマブの追加により、CNS再燃リスクが有意に低下している。 [30] [31] 診断時または再燃時に播種性CNS病変が認められる患者は通常、リツキシマブと高用量のメトトレキサートおよび/またはシタラビンとその後のASCTを受けるが、このアプローチはランダム化試験では評価されていない。 [32] [33] [証拠レベル:3iiiDiv]

原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫

原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫は、結節硬化型ホジキンリンパ腫に非常に類似した分子的特徴を有するDLBCLのサブセットである。原発性縦隔B細胞リンパ腫と結節硬化型ホジキンリンパ腫の中間的な特徴を備えた縦隔リンパ腫は、縦隔グレーゾーンリンパ腫と呼ばれる。 [34] [35] 通常、患者は女性で若年である(年齢中央値、30~40歳)。患者は呼吸症状および上大静脈症候群の原因になりうる限局した浸潤性の前縦隔腫瘤を示す。

予後および治療法は、他の病期が同等のDLBCL患者と同じである。用量調整EPOCH(エトポシドプレドニゾンビンクリスチンシクロホスファミド、およびドキソルビシン) + リツキシマブ、またはR-CHOP(リツキシマブシクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチン、およびプレドニゾン)を採用した非対照第II相研究では、縦隔への放射線照射を避けつつ、高い治癒率を示している。 [35] [36] [37] [38] [39] [証拠レベル:3iiiA]これらの結果によると、R-CHOPをベースとしたレジメンによる治療を受ける患者は、化学療法を受ける際に、放射線療法による重篤な長期合併症が避けられる可能性が示唆される。治療後のフッ素-18-フルオロデオキシグルコース-ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影(FDG-PET-CT)スキャンは、偽陽性となることが多く、信頼性に欠けると考えられる。 [36] 逸話的なプロスペクティブ単一群試験によれば、(縦隔の血液プールの集積よりもむしろ)肝臓の集積を超えるものを治療後のFDG-PET-CT陽性と規定すると、再燃リスクの高い患者が特定される場合がある。 [40] 集学的治療でOSの優位性を示していた唯一のランダム化試験は撤回された。(詳しい情報については、心肺症候群に関するPDQ要約の上大静脈症候群のセクションを参照のこと。)

濾胞性大細胞型リンパ腫

予後

濾胞性大細胞型リンパ腫の自然歴については未だ見解の一致をみていない。 [41] 初期病変をもつ相当数の長期無病生存者については見解の一致をみているが、進行期(III期またはIV期)患者の治癒可能性は未だはっきりしない。一部の研究グループからは、その他の濾胞性リンパ腫(潜行性リンパ腫の一種)と同様の連続的な再燃率が報告されている。 [42] しかし他の研究グループからは、侵攻性リンパ腫で期待される水準での無増悪生存曲線のプラトー(10年で40%)も報告されている。 [43] [44] こうした不一致は、施設間の組織学的な分類法の差と濾胞性大細胞型リンパ腫患者の希少性が原因の可能性がある。アントラサイクリンを含む多剤併用化学療法で治療を受けた患者252人のレトロスペクティブ・レビューから、生検で50%を超えるびまん性要素を認めた患者では他の濾胞性大細胞型リンパ腫患者よりも全生存が不良であったことが示された。 [45]

治療アプローチ

濾胞性大細胞型リンパ腫の治療法は潜行性NHLよりも侵攻性NHLの治療法に類似する。このアプローチを支持するように、再燃した濾胞性大細胞型リンパ腫患者に対する大量化学療法と自家末梢血造血幹細胞移植(SCT)は、再燃したびまん性大細胞型リンパ腫患者に適用した場合と同程度の治癒可能性を示している。 [46] [証拠レベル:3iiiA]

未分化大細胞型リンパ腫

未分化大細胞型リンパ腫はがん腫と混同されることがあり、またKi-1(CD30)抗原と関連している。このリンパ腫は、T細胞起源であるのが通常で、しばしば節外病変を伴い、特に皮膚内に発生する。

2番染色体と5番染色体の転座により、ヌクレオフォスミン-未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)による特有の融合蛋白が発生する。 [47]

ALKの発現が(免疫組織化学的に)認められるリンパ腫の患者は、比較的に若年であるのが通常で、全身症状や節外病変が認められ、病期が進行していることもある;しかしながら、生存率はALK陰性の患者よりも良好である。 [48] [49]

ALK陽性のALCL患者は、一般にびまん性大細胞型リンパ腫患者と同様にCHOPレジメンを用いる治療を受け、病期が同等な患者と同程度の良好な予後が得られる。 [49] 腫瘍が再燃した患者では、ブレンツキシマブ・ベドチン(CD30特異的モノクローナル抗体に結合させた抗チューブリン薬) [50] [51] 、ロミデプシン [52] 、およびプララトレキサート [53] により逸話的な反応が報告されている。[証拠レベル:3iiiDiv]1件のレトロスペクティブ・レビューにおいて、再燃患者に対する自家SCTは、患者39人について50%の3年無増悪生存率(PFS)を示した。 [54] [証拠レベル:3iiiDiii]

小児におけるALCLは通常、全身および皮膚の病変を特徴とし、ドキソルビシンをベースにした多剤併用化学療法により高い奏効率および良好な全生存が得られる。 [55] 乳房インプラント関連ALCL患者は、病変が線維性被膜に限局し、被膜に関連した腫瘤が存在しなければ、被膜切開術およびインプラント除去後、化学療法を行わなくても経過は良好であろう。 [56] [57]

節外性NK細胞/T細胞リンパ腫

節外性ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫(鼻型)は、広範囲にわたる壊死と血管浸潤を特徴とする侵攻性リンパ腫であり、そのほとんどが節外部位、特に鼻腔または副鼻腔領域に発生する。 [58] 病変が発生する節外部位としては、この他にも口蓋、気管、皮膚、消化管が挙げられる。血球貪食症候群を発症することもある;この腫瘍はかつて致死性正中肉芽腫の一部であると考えられていた。 [59] ほとんどの場合、腫瘍細胞中にエプスタイン-バーウイルス(EBV)ゲノムを検出でき、免疫表現型検査はCD56陽性を示す。血液および骨髄に転移している症例はNK細胞白血病であると考えられる。

CNS浸潤および局所再発のリスクが高いことから、化学療法と同時または化学療法開始前に実施する局所への放射線療法のほか、髄腔内予防法および/または予防的頭蓋照射療法が推奨されるようになってきている。 [60] [61] [62] [63] [64] [65] 1,273人の早期患者を対象としたレトロスペクティブ・レビューが、病期、年齢、LDH、パフォーマンスステータス、および原発腫瘍浸潤に基づいて患者を低リスク群と高リスク群に層別化した。低リスク患者は放射線療法単独による経過が最善であったのに対し、高リスク患者は放射線療法後の化学療法という戦略による経過が最善であった。 [66] 特に進行期の患者または鼻以外に発生した患者では、標準治療を用いても効果が不十分で、生存期間が短く、きわめて侵攻性の経過をたどることから、一部の研究者は、自家または同種末梢血SCTによる地固め療法を推奨するようになってきている。 [67] [68] [69] [70] [71] L-アスパラギナーゼ含有レジメンでは、再燃、難治性、または新規診断のIV期患者で50%を超える逸話的奏効率が示されている。 [72] [73] 皮膚に限局するNK細胞/T細胞リンパ腫は比較的予後良好であり、CD30とCD56の共発現がみられる患者の場合は特にその傾向が強い。 [74] 内視鏡生検で判明した良性のNK細胞腸疾患(EBV陰性)は、NK細胞/T細胞リンパ腫とは区別すべきである。 [75]

リンパ腫様肉芽腫症

リンパ腫様肉芽腫症は、T細胞優位の背景を有するEBV陽性の大細胞型B細胞リンパ腫である。 [76] [77] 組織学的には、通常は肺病変または副鼻腔浸潤として現れる血管浸潤および血管炎が認められる。

患者管理はびまん性大細胞型リンパ腫の場合とほぼ同じであり、ドキソルビシンベースの多剤併用化学療法が必要となる。

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫

血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITLまたはATCL)は、以前は異蛋白血症を伴う血管免疫芽球性リンパ節症と呼ばれていた。これはクローン性のT細胞レセプター遺伝子再構成を特徴とする疾患単位であり、びまん性大細胞型リンパ腫と同様な方法で管理される。 [78] [79] [80] 患者は著明なリンパ節症、発熱、寝汗、体重減少、発疹、クームズ試験陽性、多クローン性の高ガンマグロブリン血症などを来す。 [59] (ほてりおよび寝汗に関するPDQ要約の寝汗に関する情報、がん医療における栄養に関するPDQ要約の体重減少に関する情報、およびそう痒症に関するPDQ要約の発疹に関する情報を参照のこと。)免疫不全のため日和見感染症を来すことが多い。大部分の患者でB細胞にEBVゲノムが検出される。 [81]

その他の侵攻性リンパ腫と同じく、CHOPレジメンなど、ドキソルビシンをベースとした多剤併用化学療法が推奨される。 [78] 国際的な22施設が参加したInternational Peripheral T-Cell Lymphoma Projectでは、AITLまたはATCLの患者243人を特定した;これらの患者の5年OSおよび無失敗生存率は、それぞれ33%および18%であった。 [82] 自家または同種末梢血幹細胞移植を伴う骨髄破壊的化学療法および放射線療法が逸話的報告にて記載されている。 [70] [83] [84] シクロスポリン [85] 、プララトレキサート [53] 、ベンダムスチン [86] 、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤のロミデプシン、およびブレンツキシマブ・ベドチン(リンパ腫上でCD30がほとんどまたは全く発現していない場合でも) [52] [87] により逸話的反応が報告されている。[証拠レベル:3iiiDiv]ときに自然寛解およびステロイド単剤による長期反応が報告されている。

末梢T細胞リンパ腫

末梢T細胞リンパ腫には、びまん性大細胞型とびまん性混合型があり、CD4またはCD8を発現する後胸腺(すなわち末梢)T細胞の細胞表面表現型を示すが、これらを同時に発現することはない。 [88] 末梢T細胞リンパ腫は不均質な一群の節性T細胞リンパ腫を包括する疾患概念であり、それぞれの詳細な記載が待たれている。 [59] そのなかにはリンパ類上皮細胞優位のT細胞リンパ腫、いわゆるレンネルトリンパ腫も含まれる。

予後

ほとんどの報告で、末梢T細胞リンパ腫患者の奏効率および生存率は同じ病期のB細胞侵攻性リンパ腫患者よりも不良であった。 [89] [90] ほとんどの患者は複数の予後不良因子(すなわち、高齢、IV期、複数の節外病変、LDH高値)を有しており、5年無失敗生存率および5年全生存率は低い(20%未満)。 [89] [90]

治療アプローチ

治療は、DLBCLにも用いられるドキソルビシンをベースとした併用化学療法(CHOPなど)によって行われる。進行期の末梢T細胞リンパ腫患者に対しては、CHOPベースのレジメンを用いる寛解導入療法後および最初の再燃時の再寛解導入療法に反応が得られた後、自家または同種造血幹細胞移植を伴う大量化学療法を用いる地固め療法が行われてきた。このアプローチの根拠は逸話的である。 [70] [83] [91] [92] 1件のプロスペクティブ試験において、評価可能な109人の再燃患者についてプララトレキサートにより、30%の奏効率と奏効期間中央値10ヵ月が示されている。 [52] [93] [証拠レベル:3iiiDiv]また、再燃患者でプロスペクティブ試験において評価可能な患者130人では、ロミデプシンにより同程度の奏効率がみられた。 [52] [証拠レベル:3iiiDiv]プララトレキサート [53] 、ベンダムスチン [86] 、belinostat [94] 、およびブレンツキシマブ・ベドチン(リンパ腫上でCD30がほとんどまたは全く発現していない場合でも)により逸話的反応が示されている。 [87] [証拠レベル:3iiiDiv]過去の化学療法からの再燃後における逸話的な反応は、抗CD52モノクローナル抗体のアレムツズマブによっても認められている。 [95] 最初の再燃後のPFS期間中央値は、末梢T細胞リンパ腫患者163人を対象にした1件のシリーズにおいて6ヵ月未満であった。 [96]

もっぱら若年男性に発生する特殊な末梢T細胞リンパ腫である肝脾T細胞リンパ腫は、肝類洞および脾類洞に病変が限局するとされ、また細胞表面にT細胞レセプターγ/δが発現されているとされている。 [97] [98] [99] [100] [101] もう1つのバリアントである皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫は、血球貪食症候群と関連している皮下組織に限局している。 [102] [103] [104] [105] その患者にはα-β表現型を発現した細胞が認められる。γ-δ表現型を有する患者では臨床経過がより侵攻性で、皮膚γ-δT細胞リンパ腫(cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma)に分類される。 [106] [107] [108] この場合、病変は表皮、真皮、皮下組織、粘膜などに発生しうる。これらの疾患は、予後がきわめて不良で、臨床経過がきわめて侵攻性であるため、DLBCLの最高リスク群と同じ理論的枠組み内で治療が行われる。 [70] 消化管の潜行性(indolent)T細胞リンパ増殖性疾患は、治療の適応とならない場合があるため末梢T細胞リンパ腫とは区別する必要がある。 [109]

腸症型腸管T細胞リンパ腫

腸症型腸管T細胞リンパ腫はグルテン過敏性腸症(セリアックスプルー)患者の小腸に発生する。 [59] [110] [111] [112] 無グルテン食によってリンパ腫の発症を予防できるため、小児期にセリアックスプルーと診断された患者がリンパ腫を発症することはまれである。セリアック病の診断は通常、部分切除された腸管組織に絨毛萎縮を認めることによってなされる。診断のため、また治療中の穿孔を回避するために手術が必要となることも多い。

治療はドキソルビシンをベースとした多剤併用化学療法によるが、再燃率は同等の病期のびまん性大細胞型リンパ腫と比べて高いようである。 [111] [112] [113] 治療による合併症としては消化管出血、小腸穿孔、小腸結腸瘻があり;しばしば非経腸栄養法が必要となる。(非経腸栄養法に関する詳しい情報については、消化管の合併症およびがん医療における栄養に関するPDQ要約を参照のこと。)再燃時には多発性腸穿孔および腹部内臓への浸潤がみられる。第一寛解期または再燃時には、造血幹細胞救助を伴う高用量療法が利用されている。 [70] [111] [114] [証拠レベル:3iiiDiii]このアプローチの根拠は逸話的である。

血管内大細胞型B細胞リンパ腫(血管内リンパ腫症)

血管内リンパ腫症は、血管内腔に限局した大細胞型リンパ腫を特徴とする。血管内リンパ腫症に最も侵されやすい器官は脳、腎臓、肺、および皮膚である。

積極的な多剤併用化学療法を実施すれば、予後は通常の大細胞型リンパ腫とほぼ同等となる。 [115] [116]

バーキットリンパ腫/びまん性小型非切れ込み核細胞型リンパ腫

バーキットリンパ腫/びまん性小型非切れ込み核細胞型リンパ腫は、典型的には若年者に発症する疾患で、小児のNHLでは最も多くみられるものである。 [117] この侵攻的な節外性B細胞リンパ腫は、8番染色体上に位置するC-myc遺伝子の転座と脱制御を特徴とする。 [118] C-mycbcl-2の二重転座を有する患者では、積極的な治療を行っても転帰はきわめて不良のようである(全生存期間5ヵ月)。 [119] [証拠レベル:3iiiA]

大細胞型B細胞リンパ腫の一部の患者には、DLBCLと形態学的な重複がみられる。このようなバーキット様大細胞型リンパ腫では、C-mycの脱制御、きわめて高い増殖率、ならびに古典的バーキットリンパ腫に想定されるような遺伝子発現プロファイルが認められる。 [120] [121] [122] 通常アフリカにみられる風土病症例では、小児の顔面骨や下顎が侵され、そのほとんどがEBVゲノムを含んでいる。散発例では通常、胃腸系、卵巣、または腎臓が侵される。患者は急速に増殖する腫瘤および非常に高いLDHを示すが、ドキソルビシンをベースとする集中的多剤併用化学療法により治癒できる可能性がある。

治療アプローチ

バーキットリンパ腫/びまん性小型非切れ込み核細胞型リンパ腫の治療には、進行期侵攻性リンパ腫(びまん性大細胞型リンパ腫)と同様の積極的な多剤レジメンが用いられる。 [123] [124] [125] 小児バーキットリンパ腫に用いられる積極的な多剤併用化学療法に準じた治療法が、成人患者において進行期患者の5年無病生存率が60%を超えるという多大な成功を収めている。 [126] [127] [128] [129] 予後不良因子には巨大な腹部病変および血清LDHの高値がある。リツキシマブがこれらのレジメンに組み込まれ、16~85歳の患者363人を含む単一群のプロスペクティブ非ランダム化多施設試験では、5年PFSが71%、5年OSが80%であった。 [125] [証拠レベル:3iiiA]バーキットリンパ腫患者におけるCNS転移の生涯リスクは20~30%である。導入療法の一環として髄腔内化学療法による予防法が必要である。 [130] (詳しい情報については、中枢神経系原発リンパ腫の治療およびAIDS関連リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

リンパ芽球性リンパ腫

リンパ芽球性リンパ腫(前駆T細胞)は高度な侵攻型のNHLである。若年患者の発症が多いが、若年者だけとは限らない。 [131] 通例大きな縦隔腫瘤を伴い骨髄およびCNSに播種する傾向が強い。

治療は通常急性リンパ芽球性白血病に倣う。この侵攻的な組織型のNHLに対する標準治療は骨髄移植を併用するまたは併用しない集中的な多剤併用化学療法である。 [132] [133] [134] 巨大な腫瘤領域に対してはときに放射線療法が用いられる。以上のNHL亜型は急速に進行する傾向があるため、診断が確定した時点で直ちに多剤併用化学療法を開始する。病理標本、骨髄吸引液、生検標本、脳脊髄液の細胞学的所見、およびリンパ球マーカーについての入念の検討が、治療前病期診断のための精密検査において最も重要な側面となる。(詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

成人T細胞白血病/リンパ腫

成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)は、レトロウイルスであるヒトTリンパ球向性ウイルス1の感染により発生する疾患であり、しばしばリンパ節腫脹、高カルシウム血症、末梢血白血病細胞、骨および皮膚浸潤、肝脾腫などを伴い、経過の進行は急速で、多剤併用化学療法への反応も不良である。 [135] [136] ATLは次の4つの臨床的亜型に分けられている: [137] [138]


  • 急性型(節外またはリンパ節転移を伴うまたは伴わない白血病による侵攻性の経過)。

  • リンパ腫型(リンパ節腫脹を伴い、白血病を伴わない侵攻性の経過)。

  • 慢性型(白血病およびリンパ節腫脹を伴う潜行性の経過)。

  • くすぶり型(白血病のみを伴う潜行性の経過)。

急性型およびリンパ腫型のATLは、多剤併用化学療法および同種SCT(alloSCT)の戦略では経過が不良で、OS中央値は1年を下回る。 [139] [140] [141] 多剤併用化学療法を用いて、4年後に生存していた患者は807人のうち10%に満たなかった。 [141] alloSCT後に、移植後の再燃に対してドナーリンパ球輸注を後で行った場合でも、逸話的な持続的寛解が報告されている。 [142] [証拠レベル:3iiiDiv]2件のレトロスペクティブ・レビューにおいてalloSCTを受けた患者815人で、3年OS率は36%および26%であった。 [143] [144] [証拠レベル:3iiiA]

ATLに対しては、ジドブジンとインターフェロンアルファの併用療法が活性を示し、さらに以前に抗腫瘍剤治療が失敗に終わった患者においても活性がみられる。この併用療法により、症状のある患者の大多数で長期寛解が得られるが、リンパ腫型のATL患者で長期寛解を得るには至っていない。 [145] [146] [147] [148] [149] すべての亜型で、症候性局所進行に対する緩和目的の放射線療法の効果は良好である。 [150]

マントル細胞リンパ腫

マントル細胞リンパ腫はリンパ節、脾臓、骨髄、血液、ときに消化管(リンパ球性ポリープ症)に認められる。 [151] マントル細胞リンパ腫は、CD5陽性の濾胞性マントルB細胞、11番染色体と14番染色体の転座、ならびにサイクリンD1蛋白の過剰発現を特徴とする。 [151]

低悪性度リンパ腫と同じく、アントラサイクリンをベースとする化学療法では治癒不能と考えられ、比較的高齢の患者において総じて無症状の進行期疾患として発見される。しかしながら、生存期間中央値は他のリンパ腫よりも有意に短く(5~7年)、この組織型は現在では侵攻性リンパ腫であると考えられている。 [152] びまん型と芽球性型は、侵攻性の経過をたどり、生存期間も短いが、マントル帯型は、より緩徐な経過をたどる場合がある。 [153] 細胞増殖率の高値(Ki-67、有糸分裂指数、β2-ミクログロブリンの高値)は不良な予後と関連している可能性がある。 [154] [155]

治療アプローチ

IPIでスコアが低リスクの無症状の患者は、初回治療を延期した場合でも経過が良好な場合がある。 [156] [証拠レベル:3iiiDiv]マントル細胞リンパ腫に対する標準のアプローチは存在しない。数種類の導入化学療法レジメンが、症候性の進行疾患に対する治療で採用されうる。これらのレジメンの強度は、リツキシマブ単独から、リツキシマブ + ベンダムスチン、R-CHOP、さらにR-hyper C-VAD(多分割のシクロホスファミドビンクリスチンドキソルビシンデキサメタゾンメトトレキサートおよびシタラビンと交互に繰り返す)などの高用量で強力なレジメンに至るまでさまざまである。その後、医師によって、自家またはASCTを用いる地固め療法を施行する場合もあれば、リツキシマブによる維持療法を施行し、高用量の地固め療法は後のためにとっておく場合もある。イブルチニブ、レナリドミドボルテゾミブは再燃患者に対する効果が実証されており、これらの薬剤は初期に組み込まれつつある。 [157] [158] [159] [160]

この臨床病理学的疾患単位に対していずれのアプローチによる化学療法が最善の長期生存率をもたらすかは明確にされていない;化学療法に対して早期に抵抗性を示すのが通常である。 [161] [162] プロスペクティブ・ランダム化試験で、60歳を超え、SCTに適さない患者532人に対して、6~8サイクルのR-CHOPまたはR-FC(リツキシマブフルダラビンシクロホスファミド)のいずれかを施行した後、奏効者に対する維持療法として、リツキシマブまたはインターフェロンアルファによる維持療法にランダムに割り付けた。 [163] 追跡期間中央値37ヵ月で、R-FC後のOSがR-CHOP後よりわずかに短かった(47% vs 62%、P = 0.005;ハザード比[HR]死亡、1.50;95%CI、1.13-1.99)。 [163] [証拠レベル:1iiA]イベントフリー生存は、リツキシマブ群の方がインターフェロンアルファ群より良好であったが(4年PFS率で、57% vs 34%、P = 0.01;HR、0.55;95%CI、0.36-0.87)、OSに有意差は認められなかった(4年で、79% vs 67%、P = 0.13)。 [163] [証拠レベル:1iiDi]しかしながら、R-CHOP導入療法を受けた患者では、リツキシマブ維持療法群にインターフェロンアルファ維持療法を超えるOSの有益性が示された(4年で、87% vs 63%、P = 0.005)。 [163] [証拠レベル:3iiiA]1件のランダム化試験でベンダムスチン + リツキシマブがR-CHOPと比較され、PFSの改善が示された(35ヵ月 vs 22ヵ月;HR、0.49;95%CI、0.28-0.79;P = 0.004)が、OSに差は認められなかった。 [164] [証拠レベル:1iiDiii]患者487人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、VR-CAP(ボルテゾミブリツキシマブシクロホスファミドドキソルビシンプレドニゾン)とR-CHOPが比較された。 [165] 追跡期間中央値40ヵ月で、PFS中央値はVR-CAPが支持された(24.7ヵ月 vs 14.4ヵ月、HR、0.63;P < 0.001)が、4年OS率には有意な差がなかった(64% vs 54%、P = 0.17)。 [165] [証拠レベル:1iiDiii]

多くの研究者が、幹細胞/骨髄サポートによる高用量の化学放射線免疫療法または骨髄非破壊的ASCTを検討している。 [162] [166] [167] [168] [169] [170] [171] これまでのところ、ランダム化試験ではこれらの新たなアプローチから全生存の有益性は示されていない。 [167] レナリドミドリツキシマブの併用またはレナリドミド単独は、再燃患者でも約50%の奏効率を示し、治療歴のない患者ではさらに奏効率が高い。 [158] [172] [173] [証拠レベル:3iiDiv]治療歴のある患者において、B細胞受容体阻害薬のイブルチニブは86%の奏効率(21%の完全奏効)を示し、PFS期間中央値は14ヵ月であった。 [159] [証拠レベル:3iiiDiv]

移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)

心臓、肺、肝臓、腎臓、または膵臓の移植を受ける患者では通常生涯にわたる免疫抑制が必要となる。このため被移植者の1~3%にPTLDが発症しうるが、これは侵攻性リンパ腫として発現する。 [174] 病理医は多クローン性B細胞過形成と単クローン性B細胞リンパ腫とを識別できる;両者ともほとんど常にEBVに起因する。 [175]

予後

パフォーマンスステータスの不良、移植臓器への浸潤、IPI高値、LDH高値、および複数部位での発生は、PTLDの不良予後因子である。 [176] [177]

治療法の選択肢

ときに免疫抑制療法からの離脱によりリンパ腫が根絶されることもある。 [178] [179] これが不成功または実行不能の場合は、リツキシマブの試験を検討することができるが、これにより約60%の患者に長期寛解が得られ、毒性プロファイルも良好である。 [178] [180] ときにアシクロビルとインターフェロンアルファの併用療法が施行されることもある。 [174] [181] これらの処置が失敗した場合、ドキソルビシンをベースとする多剤併用化学療法が推奨されるが、大部分の患者は抗腫瘍剤治療を避けることができる。 [182] 限局病変は手術または放射線療法のみで制御することができる。こうした限局腫瘤性病変は、何ヵ月間にもわたって増殖を続けることもあるが、表現型としては多クローン性である場合が多く、移植後数週間ないし2~3ヵ月以内に発生する傾向がある。 [175] 多発性で急速に進行する病変は移植後しばらく(1年以上)して発現し、通常表現型が単クローン性でEBVに関連している。 [183] これらの患者は、侵攻性リンパ腫に対する標準化学療法レジメンにより長期寛解を得る。 [183] [184] [185] EBV陰性のPTLDの場合は、さらに遅れて(中央値で移植後5年)発生し、特に予後不良である。 [186] 化学療法失敗後、イムノトキシン(植物毒のリシンと結合する抗CD22B細胞表面抗原抗体)を用いて持続的臨床反応が得られたとの報告がある。 [187] 抗インターロイキン-6モノクローナル抗体も臨床評価段階にある。 [188]

真性組織球性リンパ腫

真性組織球性リンパ腫は、組織球性分化を示しB細胞またはT細胞の系統別免疫学的マーカーの存在なしに組織球マーカーを発現するきわめてまれな腫瘍である。 [189] [190] 免疫表現型検査においては、ALCLや、ウイルス感染(特にEBV)による血球貪食症候群を除外するために、十分な注意を払う必要がある。

治療法の選択肢

治療は同等の病期に属するびまん性大細胞型リンパ腫に倣うが、最適なアプローチは未だ明らかにされていない。

原発性滲出液リンパ腫

原発性滲出液リンパ腫は、確認可能な腫瘤がなく、もっぱらまたは主として胸膜腔、心膜腔、腹腔に発生する。 [191] 患者は通常、ヒト免疫不全ウイルス血清陽性であり、腫瘍には通常、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス/ヒトヘルペスウイルス8が認められる。

予後

原発性滲出液リンパ腫の予後はきわめて不良である。

治療アプローチ

通常の場合、治療は同等の病期に属するびまん性大細胞型リンパ腫の治療に倣う。

形質芽球性リンパ腫

形質芽球性リンパ腫はHIV感染患者に最もしばしば認められ、形質細胞性の特性を有するCD20陰性大細胞型B細胞を特徴とする。この種のリンパ腫は、非常に侵攻的な臨床経過をたどり、標準の化学療法では反応が不良で寛解期間が短い。 [192] 逸話的報告により、バーキットリンパ腫またはリンパ芽球性リンパ腫に対する積極的な化学療法を使用し、その後、反応が得られた患者に実施可能な場合に幹細胞移植による地固めが提唱されている。 [192] [193] [194]


参考文献
  1. Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998.[PUBMED Abstract]

  2. Delabie J, Vandenberghe E, Kennes C, et al.: Histiocyte-rich B-cell lymphoma. A distinct clinicopathologic entity possibly related to lymphocyte predominant Hodgkin's disease, paragranuloma subtype. Am J Surg Pathol 16 (1): 37-48, 1992.[PUBMED Abstract]

  3. Achten R, Verhoef G, Vanuytsel L, et al.: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity. J Clin Oncol 20 (5): 1269-77, 2002.[PUBMED Abstract]

  4. Bouabdallah R, Mounier N, Guettier C, et al.: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomas and classical diffuse large B-cell lymphomas have similar outcome after chemotherapy: a matched-control analysis. J Clin Oncol 21 (7): 1271-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  5. Ghesquières H, Berger F, Felman P, et al.: Clinicopathologic characteristics and outcome of diffuse large B-cell lymphomas presenting with an associated low-grade component at diagnosis. J Clin Oncol 24 (33): 5234-41, 2006.[PUBMED Abstract]

  6. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al.: Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002.[PUBMED Abstract]

  8. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6387-93, 2005.[PUBMED Abstract]

  9. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al.: Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 24 (19): 3121-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  10. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329 (14): 987-94, 1993.[PUBMED Abstract]

  11. Møller MB, Christensen BE, Pedersen NT: Prognosis of localized diffuse large B-cell lymphoma in younger patients. Cancer 98 (3): 516-21, 2003.[PUBMED Abstract]

  12. Cuccuini W, Briere J, Mounier N, et al.: MYC+ diffuse large B-cell lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood 119 (20): 4619-24, 2012.[PUBMED Abstract]

  13. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al.: Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3452-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  14. Green TM, Young KH, Visco C, et al.: Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3460-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  15. Horn H, Ziepert M, Becher C, et al.: MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 121 (12): 2253-63, 2013.[PUBMED Abstract]

  16. Howlett C, Snedecor SJ, Landsburg DJ, et al.: Front-line, dose-escalated immunochemotherapy is associated with a significant progression-free survival advantage in patients with double-hit lymphomas: a systematic review and meta-analysis. Br J Haematol 170 (4): 504-14, 2015.[PUBMED Abstract]

  17. Canellos GP: CHOP may have been part of the beginning but certainly not the end: issues in risk-related therapy of large-cell lymphoma. J Clin Oncol 15 (5): 1713-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  18. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al.: Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med 350 (18): 1828-37, 2004.[PUBMED Abstract]

  19. Abramson JS, Shipp MA: Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood 106 (4): 1164-74, 2005.[PUBMED Abstract]

  20. de Jong D, Rosenwald A, Chhanabhai M, et al.: Immunohistochemical prognostic markers in diffuse large B-cell lymphoma: validation of tissue microarray as a prerequisite for broad clinical applications--a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. J Clin Oncol 25 (7): 805-12, 2007.[PUBMED Abstract]

  21. Fu K, Weisenburger DD, Choi WW, et al.: Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell-like and non-germinal center B-cell-like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 26 (28): 4587-94, 2008.[PUBMED Abstract]

  22. Lenz G, Staudt LM: Aggressive lymphomas. N Engl J Med 362 (15): 1417-29, 2010.[PUBMED Abstract]

  23. Hu S, Xu-Monette ZY, Balasubramanyam A, et al.: CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 121 (14): 2715-24, 2013.[PUBMED Abstract]

  24. Maurer MJ, Ghesquières H, Jais JP, et al.: Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol 32 (10): 1066-73, 2014.[PUBMED Abstract]

  25. Glantz MJ, Cole BF, Recht L, et al.: High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16 (4): 1561-7, 1998.[PUBMED Abstract]

  26. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993.[PUBMED Abstract]

  27. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, et al.: Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 -- the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 27 (1): 114-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  28. van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al.: Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 91 (4): 1178-84, 1998.[PUBMED Abstract]

  29. Schmitz N, Zeynalova S, Nickelsen M, et al.: CNS International Prognostic Index: A Risk Model for CNS Relapse in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP. J Clin Oncol 34 (26): 3150-6, 2016.[PUBMED Abstract]

  30. Villa D, Connors JM, Shenkier TN, et al.: Incidence and risk factors for central nervous system relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma: the impact of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy. Ann Oncol 21 (5): 1046-52, 2010.[PUBMED Abstract]

  31. Boehme V, Schmitz N, Zeynalova S, et al.: CNS events in elderly patients with aggressive lymphoma treated with modern chemotherapy (CHOP-14) with or without rituximab: an analysis of patients treated in the RICOVER-60 trial of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Blood 113 (17): 3896-902, 2009.[PUBMED Abstract]

  32. Ferreri AJ, Donadoni G, Cabras MG, et al.: High Doses of Antimetabolites Followed by High-Dose Sequential Chemoimmunotherapy and Autologous Stem-Cell Transplantation in Patients With Systemic B-Cell Lymphoma and Secondary CNS Involvement: Final Results of a Multicenter Phase II Trial. J Clin Oncol 33 (33): 3903-10, 2015.[PUBMED Abstract]

  33. Schmitz N, Wu HS: Advances in the Treatment of Secondary CNS Lymphoma. J Clin Oncol 33 (33): 3851-3, 2015.[PUBMED Abstract]

  34. van Besien K, Kelta M, Bahaguna P: Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of pathology and management. J Clin Oncol 19 (6): 1855-64, 2001.[PUBMED Abstract]

  35. Dunleavy K, Wilson WH: Primary mediastinal B-cell lymphoma and mediastinal gray zone lymphoma: do they require a unique therapeutic approach? Blood 125 (1): 33-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  36. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al.: Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med 368 (15): 1408-16, 2013.[PUBMED Abstract]

  37. Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, et al.: Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. Ann Oncol 17 (1): 123-30, 2006.[PUBMED Abstract]

  38. Vassilakopoulos TP, Pangalis GA, Katsigiannis A, et al.: Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone with or without radiotherapy in primary mediastinal large B-cell lymphoma: the emerging standard of care. Oncologist 17 (2): 239-49, 2012.[PUBMED Abstract]

  39. Rieger M, Osterborg A, Pettengell R, et al.: Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study. Ann Oncol 22 (3): 664-70, 2011.[PUBMED Abstract]

  40. Martelli M, Ceriani L, Zucca E, et al.: [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival after chemoimmunotherapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma: results of the International Extranodal Lymphoma Study Group IELSG-26 Study. J Clin Oncol 32 (17): 1769-75, 2014.[PUBMED Abstract]

  41. Longo DL: What's the deal with follicular lymphomas? J Clin Oncol 11 (2): 202-8, 1993.[PUBMED Abstract]

  42. Anderson JR, Vose JM, Bierman PJ, et al.: Clinical features and prognosis of follicular large-cell lymphoma: a report from the Nebraska Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 11 (2): 218-24, 1993.[PUBMED Abstract]

  43. Bartlett NL, Rizeq M, Dorfman RF, et al.: Follicular large-cell lymphoma: intermediate or low grade? J Clin Oncol 12 (7): 1349-57, 1994.[PUBMED Abstract]

  44. Wendum D, Sebban C, Gaulard P, et al.: Follicular large-cell lymphoma treated with intensive chemotherapy: an analysis of 89 cases included in the LNH87 trial and comparison with the outcome of diffuse large B-cell lymphoma. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (4): 1654-63, 1997.[PUBMED Abstract]

  45. Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM, et al.: A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. Blood 101 (6): 2363-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  46. Vose JM, Bierman PJ, Lynch JC, et al.: Effect of follicularity on autologous transplantation for large-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 16 (3): 844-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  47. Bai RY, Ouyang T, Miething C, et al.: Nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase associated with anaplastic large-cell lymphoma activates the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt antiapoptotic signaling pathway. Blood 96 (13): 4319-27, 2000.[PUBMED Abstract]

  48. Gascoyne RD, Aoun P, Wu D, et al.: Prognostic significance of anaplastic lymphoma kinase (ALK) protein expression in adults with anaplastic large cell lymphoma. Blood 93 (11): 3913-21, 1999.[PUBMED Abstract]

  49. Sibon D, Fournier M, Brière J, et al.: Long-term outcome of adults with systemic anaplastic large-cell lymphoma treated within the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte trials. J Clin Oncol 30 (32): 3939-46, 2012.[PUBMED Abstract]

  50. Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363 (19): 1812-21, 2010.[PUBMED Abstract]

  51. Pro B, Advani R, Brice P, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol 30 (18): 2190-6, 2012.[PUBMED Abstract]

  52. Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al.: Results from a pivotal, open-label, phase II study of romidepsin in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma after prior systemic therapy. J Clin Oncol 30 (6): 631-6, 2012.[PUBMED Abstract]

  53. O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P, et al.: Phase II-I-II study of two different doses and schedules of pralatrexate, a high-affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell malignancies. J Clin Oncol 27 (26): 4357-64, 2009.[PUBMED Abstract]

  54. Smith SM, Burns LJ, van Besien K, et al.: Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 31 (25): 3100-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  55. Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001.[PUBMED Abstract]

  56. Miranda RN, Aladily TN, Prince HM, et al.: Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma: long-term follow-up of 60 patients. J Clin Oncol 32 (2): 114-20, 2014.[PUBMED Abstract]

  57. Clemens MW, Medeiros LJ, Butler CE, et al.: Complete Surgical Excision Is Essential for the Management of Patients With Breast Implant-Associated Anaplastic Large-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 34 (2): 160-8, 2016.[PUBMED Abstract]

  58. Tse E, Kwong YL: How I treat NK/T-cell lymphomas. Blood 121 (25): 4997-5005, 2013.[PUBMED Abstract]

  59. Rizvi MA, Evens AM, Tallman MS, et al.: T-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 107 (4): 1255-64, 2006.[PUBMED Abstract]

  60. Li YX, Yao B, Jin J, et al.: Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma. J Clin Oncol 24 (1): 181-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  61. Lee J, Suh C, Park YH, et al.: Extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal-type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 24 (4): 612-8, 2006.[PUBMED Abstract]

  62. Li CC, Tien HF, Tang JL, et al.: Treatment outcome and pattern of failure in 77 patients with sinonasal natural killer/T-cell or T-cell lymphoma. Cancer 100 (2): 366-75, 2004.[PUBMED Abstract]

  63. Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al.: Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 27 (33): 5594-600, 2009.[PUBMED Abstract]

  64. Kim SJ, Kim K, Kim BS, et al.: Phase II trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal, extranodal NK/T-Cell Lymphoma: Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. J Clin Oncol 27 (35): 6027-32, 2009.[PUBMED Abstract]

  65. Li YX, Fang H, Liu QF, et al.: Clinical features and treatment outcome of nasal-type NK/T-cell lymphoma of Waldeyer ring. Blood 112 (8): 3057-64, 2008.[PUBMED Abstract]

  66. Yang Y, Zhu Y, Cao JZ, et al.: Risk-adapted therapy for early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma: analysis from a multicenter study. Blood 126 (12): 1424-32; quiz 1517, 2015.[PUBMED Abstract]

  67. Liang R, Todd D, Chan TK, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for primary nasal lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 666-70, 1995.[PUBMED Abstract]

  68. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, et al.: Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol 16 (1): 70-7, 1998.[PUBMED Abstract]

  69. Hausdorff J, Davis E, Long G, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma of the paranasal sinuses: clinical and pathological features, and response to combined-modality therapy. Cancer J Sci Am 3 (5): 303-11, 1997 Sep-Oct.[PUBMED Abstract]

  70. Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al.: Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 26 (14): 2264-71, 2008.[PUBMED Abstract]

  71. Au WY, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, et al.: Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 113 (17): 3931-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  72. Jaccard A, Gachard N, Marin B, et al.: Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 117 (6): 1834-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  73. Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al.: Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 29 (33): 4410-6, 2011.[PUBMED Abstract]

  74. Mraz-Gernhard S, Natkunam Y, Hoppe RT, et al.: Natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma, CD56+, presenting in the skin: an increasingly recognized entity with an aggressive course. J Clin Oncol 19 (8): 2179-88, 2001.[PUBMED Abstract]

  75. Mansoor A, Pittaluga S, Beck PL, et al.: NK-cell enteropathy: a benign NK-cell lymphoproliferative disease mimicking intestinal lymphoma: clinicopathologic features and follow-up in a unique case series. Blood 117 (5): 1447-52, 2011.[PUBMED Abstract]

  76. Guinee D Jr, Jaffe E, Kingma D, et al.: Pulmonary lymphomatoid granulomatosis. Evidence for a proliferation of Epstein-Barr virus infected B-lymphocytes with a prominent T-cell component and vasculitis. Am J Surg Pathol 18 (8): 753-64, 1994.[PUBMED Abstract]

  77. Myers JL, Kurtin PJ, Katzenstein AL, et al.: Lymphomatoid granulomatosis. Evidence of immunophenotypic diversity and relationship to Epstein-Barr virus infection. Am J Surg Pathol 19 (11): 1300-12, 1995.[PUBMED Abstract]

  78. Siegert W, Agthe A, Griesser H, et al.: Treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisone with or without the COPBLAM/IMVP-16 regimen. A multicenter study. Kiel Lymphoma Study Group. Ann Intern Med 117 (5): 364-70, 1992.[PUBMED Abstract]

  79. Jaffe ES: Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: new insights, but the clinical challenge remains. Ann Oncol 6 (7): 631-2, 1995.[PUBMED Abstract]

  80. Siegert W, Nerl C, Agthe A, et al.: Angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma: prognostic impact of clinical observations and laboratory findings at presentation. The Kiel Lymphoma Study Group. Ann Oncol 6 (7): 659-64, 1995.[PUBMED Abstract]

  81. Bräuninger A, Spieker T, Willenbrock K, et al.: Survival and clonal expansion of mutating "forbidden" (immunoglobulin receptor-deficient) epstein-barr virus-infected b cells in angioimmunoblastic t cell lymphoma. J Exp Med 194 (7): 927-40, 2001.[PUBMED Abstract]

  82. Federico M, Rudiger T, Bellei M, et al.: Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol 31 (2): 240-6, 2013.[PUBMED Abstract]

  83. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, et al.: Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 27 (1): 106-13, 2009.[PUBMED Abstract]

  84. Kyriakou C, Canals C, Finke J, et al.: Allogeneic stem cell transplantation is able to induce long-term remissions in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a retrospective study from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 27 (24): 3951-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  85. Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, et al.: Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 48 (3): 521-5, 2007.[PUBMED Abstract]

  86. Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al.: Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 31 (1): 104-10, 2013.[PUBMED Abstract]

  87. Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, et al.: Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 123 (20): 3095-100, 2014.[PUBMED Abstract]

  88. Rüdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, et al.: Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 13 (1): 140-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  89. Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, et al.: Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 117 (12): 3402-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  90. Sonnen R, Schmidt WP, Müller-Hermelink HK, et al.: The International Prognostic Index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas. Br J Haematol 129 (3): 366-72, 2005.[PUBMED Abstract]

  91. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, et al.: Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol 19 (17): 3766-70, 2001.[PUBMED Abstract]

  92. d'Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, et al.: Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01. J Clin Oncol 30 (25): 3093-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  93. O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al.: Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 29 (9): 1182-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  94. O'Connor OA, Horwitz S, Masszi T, et al.: Belinostat in Patients With Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Results of the Pivotal Phase II BELIEF (CLN-19) Study. J Clin Oncol 33 (23): 2492-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  95. Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al.: A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 103 (8): 2920-4, 2004.[PUBMED Abstract]

  96. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al.: Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 31 (16): 1970-6, 2013.[PUBMED Abstract]

  97. Farcet JP, Gaulard P, Marolleau JP, et al.: Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant cells expressing the T-cell receptor gamma delta. Blood 75 (11): 2213-9, 1990.[PUBMED Abstract]

  98. Wong KF, Chan JK, Matutes E, et al.: Hepatosplenic gamma delta T-cell lymphoma. A distinctive aggressive lymphoma type. Am J Surg Pathol 19 (6): 718-26, 1995.[PUBMED Abstract]

  99. François A, Lesesve JF, Stamatoullas A, et al.: Hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma: a report of two cases in immunocompromised patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 21 (7): 781-90, 1997.[PUBMED Abstract]

  100. Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al.: Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 102 (13): 4261-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  101. Chanan-Khan A, Islam T, Alam A, et al.: Long-term survival with allogeneic stem cell transplant and donor lymphocyte infusion following salvage therapy with anti-CD52 monoclonal antibody (Campath) in a patient with alpha/beta hepatosplenic T-cell non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 45 (8): 1673-5, 2004.[PUBMED Abstract]

  102. Go RS, Wester SM: Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer 101 (6): 1404-13, 2004.[PUBMED Abstract]

  103. Marzano AV, Berti E, Paulli M, et al.: Cytophagic histiocytic panniculitis and subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: report of 7 cases. Arch Dermatol 136 (7): 889-96, 2000.[PUBMED Abstract]

  104. Hoque SR, Child FJ, Whittaker SJ, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a clinicopathological, immunophenotypic and molecular analysis of six patients. Br J Dermatol 148 (3): 516-25, 2003.[PUBMED Abstract]

  105. Salhany KE, Macon WR, Choi JK, et al.: Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic analysis of alpha/beta and gamma/delta subtypes. Am J Surg Pathol 22 (7): 881-93, 1998.[PUBMED Abstract]

  106. Massone C, Chott A, Metze D, et al.: Subcutaneous, blastic natural killer (NK), NK/T-cell, and other cytotoxic lymphomas of the skin: a morphologic, immunophenotypic, and molecular study of 50 patients. Am J Surg Pathol 28 (6): 719-35, 2004.[PUBMED Abstract]

  107. Arnulf B, Copie-Bergman C, Delfau-Larue MH, et al.: Nonhepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma: a subset of cytotoxic lymphomas with mucosal or skin localization. Blood 91 (5): 1723-31, 1998.[PUBMED Abstract]

  108. Toro JR, Liewehr DJ, Pabby N, et al.: Gamma-delta T-cell phenotype is associated with significantly decreased survival in cutaneous T-cell lymphoma. Blood 101 (9): 3407-12, 2003.[PUBMED Abstract]

  109. Perry AM, Warnke RA, Hu Q, et al.: Indolent T-cell lymphoproliferative disease of the gastrointestinal tract. Blood 122 (22): 3599-606, 2013.[PUBMED Abstract]

  110. Egan LJ, Walsh SV, Stevens FM, et al.: Celiac-associated lymphoma. A single institution experience of 30 cases in the combination chemotherapy era. J Clin Gastroenterol 21 (2): 123-9, 1995.[PUBMED Abstract]

  111. Gale J, Simmonds PD, Mead GM, et al.: Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma: clinical features and treatment of 31 patients in a single center. J Clin Oncol 18 (4): 795-803, 2000.[PUBMED Abstract]

  112. Di Sabatino A, Biagi F, Gobbi PG, et al.: How I treat enteropathy-associated T-cell lymphoma. Blood 119 (11): 2458-68, 2012.[PUBMED Abstract]

  113. Daum S, Ullrich R, Heise W, et al.: Intestinal non-Hodgkin's lymphoma: a multicenter prospective clinical study from the German Study Group on Intestinal non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 21 (14): 2740-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  114. Sieniawski M, Angamuthu N, Boyd K, et al.: Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 115 (18): 3664-70, 2010.[PUBMED Abstract]

  115. Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, et al.: Retrospective analysis of intravascular large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy as reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol 26 (19): 3189-95, 2008.[PUBMED Abstract]

  116. Ponzoni M, Ferreri AJ, Campo E, et al.: Definition, diagnosis, and management of intravascular large B-cell lymphoma: proposals and perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol 25 (21): 3168-73, 2007.[PUBMED Abstract]

  117. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC: Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 104 (10): 3009-20, 2004.[PUBMED Abstract]

  118. Onciu M, Schlette E, Zhou Y, et al.: Secondary chromosomal abnormalities predict outcome in pediatric and adult high-stage Burkitt lymphoma. Cancer 107 (5): 1084-92, 2006.[PUBMED Abstract]

  119. Macpherson N, Lesack D, Klasa R, et al.: Small noncleaved, non-Burkitt's (Burkit-Like) lymphoma: cytogenetics predict outcome and reflect clinical presentation. J Clin Oncol 17 (5): 1558-67, 1999.[PUBMED Abstract]

  120. Dave SS, Fu K, Wright GW, et al.: Molecular diagnosis of Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 354 (23): 2431-42, 2006.[PUBMED Abstract]

  121. Hummel M, Bentink S, Berger H, et al.: A biologic definition of Burkitt's lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med 354 (23): 2419-30, 2006.[PUBMED Abstract]

  122. Salaverria I, Siebert R: The gray zone between Burkitt's lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma from a genetics perspective. J Clin Oncol 29 (14): 1835-43, 2011.[PUBMED Abstract]

  123. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al.: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (7): 1569-80, 2006.[PUBMED Abstract]

  124. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al.: Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 369 (20): 1915-25, 2013.[PUBMED Abstract]

  125. Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, et al.: Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124 (26): 3870-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  126. Magrath I, Adde M, Shad A, et al.: Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 14 (3): 925-34, 1996.[PUBMED Abstract]

  127. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.[PUBMED Abstract]

  128. Lee EJ, Petroni GR, Schiffer CA, et al.: Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia: results of cancer and leukemia group B study 9251. J Clin Oncol 19 (20): 4014-22, 2001.[PUBMED Abstract]

  129. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.: An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 13 (8): 1264-74, 2002.[PUBMED Abstract]

  130. Rizzieri DA, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma: final results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer 100 (7): 1438-48, 2004.[PUBMED Abstract]

  131. Morel P, Lepage E, Brice P, et al.: Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: a report on 80 patients. J Clin Oncol 10 (7): 1078-85, 1992.[PUBMED Abstract]

  132. Verdonck LF, Dekker AW, de Gast GC, et al.: Autologous bone marrow transplantation for adult poor-risk lymphoblastic lymphoma in first remission. J Clin Oncol 10 (4): 644-6, 1992.[PUBMED Abstract]

  133. Thomas DA, O'Brien S, Cortes J, et al.: Outcome with the hyper-CVAD regimens in lymphoblastic lymphoma. Blood 104 (6): 1624-30, 2004.[PUBMED Abstract]

  134. Sweetenham JW, Santini G, Qian W, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional-dose consolidation/maintenance therapy as postremission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: results of a randomized trial of the European Group for Blood and Marrow Transplantation and the United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol 19 (11): 2927-36, 2001.[PUBMED Abstract]

  135. Höllsberg P, Hafler DA: Seminars in medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Pathogenesis of diseases induced by human lymphotropic virus type I infection. N Engl J Med 328 (16): 1173-82, 1993.[PUBMED Abstract]

  136. Foss FM, Aquino SL, Ferry JA: Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 10-2003. A 72-year-old man with rapidly progressive leukemia, rash, and multiorgan failure. N Engl J Med 348 (13): 1267-75, 2003.[PUBMED Abstract]

  137. Shimoyama M: Diagnostic criteria and classification of clinical subtypes of adult T-cell leukaemia-lymphoma. A report from the Lymphoma Study Group (1984-87). Br J Haematol 79 (3): 428-37, 1991.[PUBMED Abstract]

  138. Takasaki Y, Iwanaga M, Imaizumi Y, et al.: Long-term study of indolent adult T-cell leukemia-lymphoma. Blood 115 (22): 4337-43, 2010.[PUBMED Abstract]

  139. Yamada Y, Tomonaga M, Fukuda H, et al.: A new G-CSF-supported combination chemotherapy, LSG15, for adult T-cell leukaemia-lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study 9303. Br J Haematol 113 (2): 375-82, 2001.[PUBMED Abstract]

  140. Fukushima T, Miyazaki Y, Honda S, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation provides sustained long-term survival for patients with adult T-cell leukemia/lymphoma. Leukemia 19 (5): 829-34, 2005.[PUBMED Abstract]

  141. Katsuya H, Yamanaka T, Ishitsuka K, et al.: Prognostic index for acute- and lymphoma-type adult T-cell leukemia/lymphoma. J Clin Oncol 30 (14): 1635-40, 2012.[PUBMED Abstract]

  142. Itonaga H, Tsushima H, Taguchi J, et al.: Treatment of relapsed adult T-cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: the Nagasaki Transplant Group experience. Blood 121 (1): 219-25, 2013.[PUBMED Abstract]

  143. Ishida T, Hishizawa M, Kato K, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia-lymphoma with special emphasis on preconditioning regimen: a nationwide retrospective study. Blood 120 (8): 1734-41, 2012.[PUBMED Abstract]

  144. Katsuya H, Ishitsuka K, Utsunomiya A, et al.: Treatment and survival among 1594 patients with ATL. Blood 126 (24): 2570-7, 2015.[PUBMED Abstract]

  145. Gill PS, Harrington W Jr, Kaplan MH, et al.: Treatment of adult T-cell leukemia-lymphoma with a combination of interferon alfa and zidovudine. N Engl J Med 332 (26): 1744-8, 1995.[PUBMED Abstract]

  146. Matutes E, Taylor GP, Cavenagh J, et al.: Interferon alpha and zidovudine therapy in adult T-cell leukaemia lymphoma: response and outcome in 15 patients. Br J Haematol 113 (3): 779-84, 2001.[PUBMED Abstract]

  147. Hermine O, Allard I, Lévy V, et al.: A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol J 3 (6): 276-82, 2002.[PUBMED Abstract]

  148. Bazarbachi A, Plumelle Y, Carlos Ramos J, et al.: Meta-analysis on the use of zidovudine and interferon-alfa in adult T-cell leukemia/lymphoma showing improved survival in the leukemic subtypes. J Clin Oncol 28 (27): 4177-83, 2010.[PUBMED Abstract]

  149. Bazarbachi A, Suarez F, Fields P, et al.: How I treat adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 118 (7): 1736-45, 2011.[PUBMED Abstract]

  150. Simone CB 2nd, Morris JC, Stewart DM, et al.: Radiation therapy for the management of patients with HTLV-1-associated adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 120 (9): 1816-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  151. Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A: Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in the genomic era. Blood 117 (1): 26-38, 2011.[PUBMED Abstract]

  152. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, et al.: Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 27 (4): 511-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  153. Majlis A, Pugh WC, Rodriguez MA, et al.: Mantle cell lymphoma: correlation of clinical outcome and biologic features with three histologic variants. J Clin Oncol 15 (4): 1664-71, 1997.[PUBMED Abstract]

  154. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, et al.: Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 131 (1): 29-38, 2005.[PUBMED Abstract]

  155. Campo E, Raffeld M, Jaffe ES: Mantle-cell lymphoma. Semin Hematol 36 (2): 115-27, 1999.[PUBMED Abstract]

  156. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al.: Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 27 (8): 1209-13, 2009.[PUBMED Abstract]

  157. Goy A, Kalayoglu Besisik S, Drach J, et al.: Longer-term follow-up and outcome by tumour cell proliferation rate (Ki-67) in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma treated with lenalidomide on MCL-001(EMERGE) pivotal trial. Br J Haematol 170 (4): 496-503, 2015.[PUBMED Abstract]

  158. Ruan J, Martin P, Shah B, et al.: Lenalidomide plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 373 (19): 1835-44, 2015.[PUBMED Abstract]

  159. Wang ML, Rule S, Martin P, et al.: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 369 (6): 507-16, 2013.[PUBMED Abstract]

  160. Wang ML, Blum KA, Martin P, et al.: Long-term follow-up of MCL patients treated with single-agent ibrutinib: updated safety and efficacy results. Blood 126 (6): 739-45, 2015.[PUBMED Abstract]

  161. Griffiths R, Mikhael J, Gleeson M, et al.: Addition of rituximab to chemotherapy alone as first-line therapy improves overall survival in elderly patients with mantle cell lymphoma. Blood 118 (18): 4808-16, 2011.[PUBMED Abstract]

  162. LaCasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, et al.: Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma: an analysis from the NCCN NHL Database. Blood 119 (9): 2093-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  163. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al.: Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 367 (6): 520-31, 2012.[PUBMED Abstract]

  164. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 381 (9873): 1203-10, 2013.[PUBMED Abstract]

  165. Robak T, Huang H, Jin J, et al.: Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 372 (10): 944-53, 2015.[PUBMED Abstract]

  166. Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, et al.: Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 21 (23): 4407-12, 2003.[PUBMED Abstract]

  167. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al.: Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 105 (7): 2677-84, 2005.[PUBMED Abstract]

  168. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al.: Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 112 (7): 2687-93, 2008.[PUBMED Abstract]

  169. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al.: Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood 113 (18): 4144-52, 2009.[PUBMED Abstract]

  170. Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 27 (36): 6101-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  171. Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al.: Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol 32 (4): 273-81, 2014.[PUBMED Abstract]

  172. Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al.: Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 13 (7): 716-23, 2012.[PUBMED Abstract]

  173. Trněný M, Lamy T, Walewski J, et al.: Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial. Lancet Oncol 17 (3): 319-31, 2016.[PUBMED Abstract]

  174. Morrison VA, Dunn DL, Manivel JC, et al.: Clinical characteristics of post-transplant lymphoproliferative disorders. Am J Med 97 (1): 14-24, 1994.[PUBMED Abstract]

  175. Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Correlative morphologic and molecular genetic analysis demonstrates three distinct categories of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 85 (2): 552-65, 1995.[PUBMED Abstract]

  176. Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF, et al.: Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 19 (3): 772-8, 2001.[PUBMED Abstract]

  177. Ghobrial IM, Habermann TM, Maurer MJ, et al.: Prognostic analysis for survival in adult solid organ transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 23 (30): 7574-82, 2005.[PUBMED Abstract]

  178. Evens AM, David KA, Helenowski I, et al.: Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 28 (6): 1038-46, 2010.[PUBMED Abstract]

  179. Dierickx D, Tousseyn T, Gheysens O: How I treat posttransplant lymphoproliferative disorders. Blood 126 (20): 2274-83, 2015.[PUBMED Abstract]

  180. Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al.: CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood 95 (4): 1502-5, 2000.[PUBMED Abstract]

  181. Shapiro RS, Chauvenet A, McGuire W, et al.: Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon alfa and intravenous gamma globulin. N Engl J Med 318 (20): 1334, 1988.[PUBMED Abstract]

  182. Leblond V, Sutton L, Dorent R, et al.: Lymphoproliferative disorders after organ transplantation: a report of 24 cases observed in a single center. J Clin Oncol 13 (4): 961-8, 1995.[PUBMED Abstract]

  183. Mamzer-Bruneel MF, Lomé C, Morelon E, et al.: Durable remission after aggressive chemotherapy for very late post-kidney transplant lymphoproliferation: A report of 16 cases observed in a single center. J Clin Oncol 18 (21): 3622-32, 2000.[PUBMED Abstract]

  184. Swinnen LJ: Durable remission after aggressive chemotherapy for post-cardiac transplant lymphoproliferation. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 89-101, 1997.[PUBMED Abstract]

  185. McCarthy M, Ramage J, McNair A, et al.: The clinical diversity and role of chemotherapy in lymphoproliferative disorder in liver transplant recipients. J Hepatol 27 (6): 1015-21, 1997.[PUBMED Abstract]

  186. Leblond V, Davi F, Charlotte F, et al.: Posttransplant lymphoproliferative disorders not associated with Epstein-Barr virus: a distinct entity? J Clin Oncol 16 (6): 2052-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  187. Senderowicz AM, Vitetta E, Headlee D, et al.: Complete sustained response of a refractory, post-transplantation, large B-cell lymphoma to an anti-CD22 immunotoxin. Ann Intern Med 126 (11): 882-5, 1997.[PUBMED Abstract]

  188. Haddad E, Paczesny S, Leblond V, et al.: Treatment of B-lymphoproliferative disorder with a monoclonal anti-interleukin-6 antibody in 12 patients: a multicenter phase 1-2 clinical trial. Blood 97 (6): 1590-7, 2001.[PUBMED Abstract]

  189. Soslow RA, Davis RE, Warnke RA, et al.: True histiocytic lymphoma following therapy for lymphoblastic neoplasms. Blood 87 (12): 5207-12, 1996.[PUBMED Abstract]

  190. Kamel OW, Gocke CD, Kell DL, et al.: True histiocytic lymphoma: a study of 12 cases based on current definition. Leuk Lymphoma 18 (1-2): 81-6, 1995.[PUBMED Abstract]

  191. Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus. Blood 88 (2): 645-56, 1996.[PUBMED Abstract]

  192. Castillo JJ, Bibas M, Miranda RN: The biology and treatment of plasmablastic lymphoma. Blood 125 (15): 2323-30, 2015.[PUBMED Abstract]

  193. Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, et al.: Hematopoietic cell transplantation for plasmablastic lymphoma: a review. Biol Blood Marrow Transplant 20 (12): 1877-84, 2014.[PUBMED Abstract]

  194. Cattaneo C, Re A, Ungari M, et al.: Plasmablastic lymphoma among human immunodeficiency virus-positive patients: results of a single center's experience. Leuk Lymphoma 56 (1): 267-9, 2015.[PUBMED Abstract]

 | 

成人NHLの病期情報

非ホジキンリンパ腫(NHL)患者の治療選択では病期が重要となる。すべてのリンパ腫患者に対して、通常は病期評価の1つとして胸部および腹部のコンピュータ断層撮影(CT)スキャンが使用される。この病期分類システムはホジキンリンパ腫に用いられる分類システムとほぼ同じものである。

NHL患者で一般的なものには、以下が含まれる:


  • 非隣接リンパ節。

  • ワルダイエル輪。

  • 内上顆リンパ節。

  • 消化管。

  • 節外症状。(びまん性リンパ腫患者にはときに1つの節外部位のみに病変がみられることがある。)

  • 骨髄。

  • 肝臓(低悪性度リンパ腫の患者では特に多くみられる)。

侵攻性NHL患者においては脳脊髄液の細胞学的検査が陽性になることがある。肺門リンパ節および縦隔リンパ節の病変はホジキンリンパ腫の場合よりも少ない。しかしながら縦隔リンパ節腫脹は、主に若年成人にみられる疾患単位であるリンパ芽球性リンパ腫と原発性縦隔B細胞リンパ腫の著明な特徴の1つである。

大部分のNHL患者は進行期(III期またはIV期)の状態にあるが、病変はCTスキャンや生検(骨髄など病変が到達可能な部位)などの限定された病期診断検査だけで同定できる場合が多い。腹腔鏡下生検や開腹術は、病期判定には不要であるが、診断および組織型の確定には必要となる場合がある。 [1] 初回の病期判定および治療後の経過観察では、CTスキャンの補完として、フッ素18-フルオロデオキシグルコースを用いたポジトロン放射断層撮影(PET)を利用することができる。 [2] 2~4サイクルの治療後の中間期のPETスキャンでは、大規模な共同グループ試験(ECOG-E344[NCT00274924])における観察者間の再現性の問題、ならびに2件のプロスペクティブ試験 [3] [4] [5] および1件のメタアナリシスにおいてPET陰性/生検陰性とPET陽性/生検陰性の患者間の転帰に差がなかったことから、信頼できる予後情報は得られなかった。 [6] 濾胞性リンパ腫患者では、治療後のPET検査結果が陽性であれば予後不良である;しかしながら、PET検査結果陽性によって追加治療または異なる治療の実施時期が予測されるかどうかは不明である。 [7]

びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の患者130人を対象にしたレトロスペクティブ研究では、PETスキャンによりリンパ腫からの臨床的に重要な骨髄転移すべてが同定され、骨髄生検で病期が格上げされた患者はなかった。 [8] 骨髄生検は、一部の臨床試験において、および骨髄転移の同定により治療計画が変更される場合に必要である。

病期の亜分類システム

表2.解剖学的病期/予後グループa

病期 予後グループ
I 1つのリンパ節領域のみの病変があるもの(すなわち、リンパ節領域、ワルダイエル輪、胸腺または脾臓)(I)。
または
リンパ節転移がなくリンパ節外の1つの臓器または部位に病変が限局したもの(IE)(ホジキンリンパ腫ではまれ)。
II 横隔膜の同側の2つ以上のリンパ節領域に病変があるもの(II)。
または
所属リンパ節病変に関連して1つのリンパ節外臓器または部位に限局した病変があり、場合によっては同側横隔膜の他のリンパ節領域にも病変があるもの(IIE)。病変のある領域の数を下付き数字で表す、例えば、II3
III 横隔膜の両側のリンパ節領域に病変があるもの(III)、この病変の他に隣接したリンパ節転移に関連してリンパ節外進展を伴うもの(IIIE)または脾臓に病変を伴うもの(IIIS)、またはその両方に病変があるもの(IIIE、IIIS)。脾臓の病変は、Sで指定される。
IV 1つ以上のリンパ節外臓器にびまん性または播種性の病変があり、場合によっては関連リンパ節の病変を伴うもの。
または
隣接する所属リンパ節に病変はないが遠隔部位の病変を伴うリンパ節外臓器の孤立病変。IV期には、肝臓、骨髄、肺(別の部位からの直接進展によるもの以外)、または脳脊髄液への転移が含まれる。
a米国がん合同委員会から許諾を得て転載:Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas.In Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.


NHL患者にはAnn Arbor病期分類システムがよく用いられる。 [9] [10] このシステムではI期、II期、III期およびIV期の成人NHLをAおよびBのカテゴリーに亜分類することができる:Bははっきりした全身症状をもつ患者を表し、Aははっきりした全身症状をもたない患者を表す。以下のいずれかの症状のある患者をBに分類する:


  • 診断前の6ヵ月間における10%を超える原因不明の体重減少。

  • 原因不明の38℃を超える発熱。

  • 寝汗。

Lugano分類システムではNHLの病期分類のためのAおよびBのカテゴリーが排除される。 [11]

時として特殊な病期分類システムが用いられることもある。したがって医師は、個々の報告に用いられている分類法を正しく把握しておくべきである。

Eの指定は、節外リンパ性悪性腫瘍が主要な集合リンパ節から離れた(しかし近い)組織に発生した場合に用いる。IV期は肝臓など1つの節外部位全体に播種性に拡がった病変を指す。1箇所以上のリンパ節以外の部位における浸潤の証拠が病理的に証明された場合には、浸潤部位を示す記号の後に(+)印をつけて表記する。

表3.特定部位を識別するための記号

N = リンパ節 H = 肝臓 L = 肺 M = 骨髄
S = 脾臓 P = 胸膜 O = 骨 D = 皮膚


現在現場では、臨床評価の所見に基づく臨床病期と初回生検以外の侵襲的手技の結果得られる所見に基づく病理学的病期(PS)が用いられている。

例えば、鼠径部のリンパ節腫脹がみられリンパ管造影陽性で全身症状がみられない患者で、経皮的生検に基づいて肝臓および骨髄への浸潤が認められたとする。この患者の正確な病期は、CS IIA、PS IVA(H+)(M+)となる。

NHL患者の病期および予後には、上述の病期分類システムには含まれていない重要な因子が数多く存在する。そうした因子としては、以下が挙げられる:


  • 年齢。

  • パフォーマンスステータス(PS)。

  • 腫瘍の大きさ。

  • 乳酸脱水素酵素(LDH)値。

  • 節外病変数。

再燃の可能性が最も高い患者のサブグループを同定するために、侵攻性NHL患者2,031人を対象にして国際的な予後指標がまとめられた。 [12] いくつかのがんセンターによる妥当性評価の後 [13] [14] 、主要な共同研究グループは新しい臨床試験のデザインにおいてこの指標を用いている。このモデルは使いやすく再現性が高い上、患者が完全寛解に到達した後の転帰も予測できる。このモデルでは全生存(OS)でみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている:


  • 年齢(60歳以下 vs 60歳超)。

  • 血清LDH(正常 vs 高値)。

  • PS(0または1 vs 2~4)。

  • 病期(I期またはII期 vs III期またはIV期)。

  • 節外病変数(0または1 vs 2~4)。

2つ以上の危険因子をもつ患者では、5年無再燃生存率および5年OS率が50%を下回る。この研究ではさらに、骨髄、中枢神経系、肝臓、肺、脾臓など特定部位の病変に基づく再燃リスクの高い患者の同定もなされている。bcl-2遺伝子およびmyc遺伝子再構成、またはmyc遺伝子の二重過剰発現、あるいはその両方があると、特に不良な予後となる。 [15] [16] [17] [18] 再燃リスクが高い患者は地固め療法または臨床評価段階にあるその他のアプローチが有益であろう。 [12] DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。 [19] [20]


参考文献
  1. Mann GB, Conlon KC, LaQuaglia M, et al.: Emerging role of laparoscopy in the diagnosis of lymphoma. J Clin Oncol 16 (5): 1909-15, 1998.[PUBMED Abstract]

  2. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L, et al.: Role of imaging in the staging and response assessment of lymphoma: consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 32 (27): 3048-58, 2014.[PUBMED Abstract]

  3. Horning SJ, Juweid ME, Schöder H, et al.: Interim positron emission tomography scans in diffuse large B-cell lymphoma: an independent expert nuclear medicine evaluation of the Eastern Cooperative Oncology Group E3404 study. Blood 115 (4): 775-7; quiz 918, 2010.[PUBMED Abstract]

  4. Moskowitz CH, Schöder H, Teruya-Feldstein J, et al.: Risk-adapted dose-dense immunochemotherapy determined by interim FDG-PET in Advanced-stage diffuse large B-Cell lymphoma. J Clin Oncol 28 (11): 1896-903, 2010.[PUBMED Abstract]

  5. Pregno P, Chiappella A, Bellò M, et al.: Interim 18-FDG-PET/CT failed to predict the outcome in diffuse large B-cell lymphoma patients treated at the diagnosis with rituximab-CHOP. Blood 119 (9): 2066-73, 2012.[PUBMED Abstract]

  6. Sun N, Zhao J, Qiao W, et al.: Predictive value of interim PET/CT in DLBCL treated with R-CHOP: meta-analysis. Biomed Res Int 2015: 648572, 2015.[PUBMED Abstract]

  7. Pyo J, Won Kim K, Jacene HA, et al.: End-therapy positron emission tomography for treatment response assessment in follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis. Clin Cancer Res 19 (23): 6566-77, 2013.[PUBMED Abstract]

  8. Khan AB, Barrington SF, Mikhaeel NG, et al.: PET-CT staging of DLBCL accurately identifies and provides new insight into the clinical significance of bone marrow involvement. Blood 122 (1): 61-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  9. Lymphoid neoplasms. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 599-628.[PUBMED Abstract]

  10. National Cancer Institute sponsored study of classifications of non-Hodgkin's lymphomas: summary and description of a working formulation for clinical usage. The Non-Hodgkin's Lymphoma Pathologic Classification Project. Cancer 49 (10): 2112-35, 1982.[PUBMED Abstract]

  11. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al.: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 32 (27): 3059-68, 2014.[PUBMED Abstract]

  12. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 329 (14): 987-94, 1993.[PUBMED Abstract]

  13. Salles G, de Jong D, Xie W, et al.: Prognostic significance of immunohistochemical biomarkers in diffuse large B-cell lymphoma: a study from the Lunenburg Lymphoma Biomarker Consortium. Blood 117 (26): 7070-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  14. Advani RH, Chen H, Habermann TM, et al.: Comparison of conventional prognostic indices in patients older than 60 years with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP in the US Intergroup Study (ECOG 4494, CALGB 9793): consideration of age greater than 70 years in an elderly prognostic index (E-IPI). Br J Haematol 151 (2): 143-51, 2010.[PUBMED Abstract]

  15. Cuccuini W, Briere J, Mounier N, et al.: MYC+ diffuse large B-cell lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood 119 (20): 4619-24, 2012.[PUBMED Abstract]

  16. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al.: Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3452-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  17. Green TM, Young KH, Visco C, et al.: Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3460-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  18. Horn H, Ziepert M, Becher C, et al.: MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 121 (12): 2253-63, 2013.[PUBMED Abstract]

  19. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (25): 1937-47, 2002.[PUBMED Abstract]

  20. Abramson JS, Shipp MA: Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood 106 (4): 1164-74, 2005.[PUBMED Abstract]

 | 

成人NHLの治療法選択肢の概要

非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療は組織型と病期に依存する。生存率の改善の多くは、一般に是認された療法で利用できる最善のもの(従来法または標準療法)の改善を目的とする臨床試験(実験的療法)を通じて実現されている。

進行した潜行性NHL患者で無症状の者に対しては、進行により症状が出現してくるまで治療が延期される場合もある。治療を延期した場合は、潜行性NHL患者はさまざまな臨床経過をとる;臨床経過が加速したときに有効な治療を開始できるよう頻繁かつ注意深い観察が必要である。長期にわたり潜行性の経過をたどる患者もいれば、迅速な治療を要する侵攻性のNHLに急速に移行する患者もいる。

放射線療法の方法はホジキンリンパ腫の治療に用いられるものとはいくぶん異なる。放射線療法の線量は、通常25Gy~50Gyであり、リンパ腫の組織型、患者の病期と全身状態、治療目標(治癒か症状緩和か)、感受性の高い臓器の近接、放射線療法単独と化学療法併用のいずれか、などの複数の因子に依存する。臨床像や再燃のパターンによっては、ワルダイエル輪や内上顆、腸間膜リンパ節などの特異な部位に治療が及ぶ場合もある。治療による合併症については入念に考慮しなければならない。大部分の患者には通常横隔膜の片側にのみ放射線を照射する。節外性NHLの限局した病変は、IF(病巣とその周辺を含む照射野)手技による治療で有意な(50%を超える)成功を収めることができる。

表4.非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する標準治療法の選択肢

病期 標準治療法の選択肢
CNS = 中枢神経系;CHOP = シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチン、およびプレドニゾン;IF-XRT = 浸潤領域放射線療法;NHL = 非ホジキンリンパ腫;R-CHOP:抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブシクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチン、およびプレドニゾン
I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHL 放射線療法
化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ
注意深い経過観察
進行期疾患患者に対して指定されたその他の治療法
病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHL 無症状の患者には注意深い経過観察
リツキシマブ
オビヌツズマブ
イデラリシブ
プリンヌクレオシドアナログ
アルキル化剤(場合によりステロイドを併用)
多剤併用化学療法
イットリウム90イブリツモマブ-チウキセタン
リツキシマブ維持療法
再発潜行性成人NHL 化学療法(単剤または併用)
リツキシマブ
レナリドミド
放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体
症状緩和目的の放射線療法
I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHL IF-XRTを併用するまたは併用しないR-CHOP
病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHL R-CHOP
この他の多剤併用化学療法
成人リンパ芽球性リンパ腫 集中療法
放射線療法
びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫 積極的な多剤レジメン
中枢神経系(CNS)予防療法
再発侵攻性成人NHL 骨髄または幹細胞移植
標準的な薬物を用いた再治療
症状緩和目的の放射線療法


リンパ腫患者では標準治療により相当数が治癒可能であるが、治療法のさらなる改善を得るための臨床試験が現在も数多く実施されている。可能であれば、こうした研究に患者を参加させるべきである。反応評価に関する標準ガイドラインが臨床試験向けに提案されている。 [1]

数件のレトロスペクティブ・レビューにより、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する導入療法後に臨床的完全寛解を達成した後のルーチンのサーベイランス検査にはほとんどまたは全く価値がないことが示唆されている。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対する導入療法中の中間期ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影スキャンに対する予後的価値もまた、確認が困難である。 [2] [3] [4] [5]

侵攻性リンパ腫はヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性患者にますます多くみられるようになっている;こうした患者の治療には特別の考慮が必要である。(詳しい情報については、AIDS関連リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

侵攻性リンパ腫患者においては、リツキシマブおよび/または化学療法による治療を行う前に、HIVに対するスクリーニングに加えて活動性B型肝炎またはC型肝炎を評価すべきである。 [6] [7] 過去の感染からの経過時間が長く、B型肝炎のウイルス量が検出不能の患者でも、リツキシマブ療法を実施する場合は、エンテカビルによる予防が有益である。 [8] 同様に、アシクロビルまたはバラシクロビルによる帯状疱疹の予防およびトリメトプリム/スルファメトキサゾールやダプソンによるニューモシスティスの予防は通常、多剤併用化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブとともに適用される。

まれな臨床像を呈するNHLがいくつか存在し、そのような症例では、しばしば病期診断および治療のアプローチに多少の修正を施す必要が生じる。胃腸系 [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] 、甲状腺 [18] [19] 、脾臓 [20] 、精巣 [21] [22] [23] 、副鼻腔 [24] [25] [26] [27] 、骨 [28] [29] 、眼窩 [30] [31] [32] [33] [34] 、および皮膚 [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] における節外病変のさらに詳しい記述については各レビューを参照のこと。

(詳しい情報については、中枢神経系原発リンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)


参考文献
  1. Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, et al.: Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol 17 (4): 1244, 1999.[PUBMED Abstract]

  2. Mamot C, Klingbiel D, Hitz F, et al.: Final Results of a Prospective Evaluation of the Predictive Value of Interim Positron Emission Tomography in Patients With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With R-CHOP-14 (SAKK 38/07). J Clin Oncol 33 (23): 2523-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  3. Thompson CA, Ghesquieres H, Maurer MJ, et al.: Utility of routine post-therapy surveillance imaging in diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 32 (31): 3506-12, 2014.[PUBMED Abstract]

  4. El-Galaly TC, Jakobsen LH, Hutchings M, et al.: Routine Imaging for Diffuse Large B-Cell Lymphoma in First Complete Remission Does Not Improve Post-Treatment Survival: A Danish-Swedish Population-Based Study. J Clin Oncol 33 (34): 3993-8, 2015.[PUBMED Abstract]

  5. Huntington SF, Svoboda J, Doshi JA: Cost-effectiveness analysis of routine surveillance imaging of patients with diffuse large B-cell lymphoma in first remission. J Clin Oncol 33 (13): 1467-74, 2015.[PUBMED Abstract]

  6. Niitsu N, Hagiwara Y, Tanae K, et al.: Prospective analysis of hepatitis B virus reactivation in patients with diffuse large B-cell lymphoma after rituximab combination chemotherapy. J Clin Oncol 28 (34): 5097-100, 2010.[PUBMED Abstract]

  7. Dong HJ, Ni LN, Sheng GF, et al.: Risk of hepatitis B virus (HBV) reactivation in non-Hodgkin lymphoma patients receiving rituximab-chemotherapy: a meta-analysis. J Clin Virol 57 (3): 209-14, 2013.[PUBMED Abstract]

  8. Huang YH, Hsiao LT, Hong YC, et al.: Randomized controlled trial of entecavir prophylaxis for rituximab-associated hepatitis B virus reactivation in patients with lymphoma and resolved hepatitis B. J Clin Oncol 31 (22): 2765-72, 2013.[PUBMED Abstract]

  9. Maor MH, Velasquez WS, Fuller LM, et al.: Stomach conservation in stages IE and IIE gastric non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 8 (2): 266-71, 1990.[PUBMED Abstract]

  10. Salles G, Herbrecht R, Tilly H, et al.: Aggressive primary gastrointestinal lymphomas: review of 91 patients treated with the LNH-84 regimen. A study of the Groupe d'Etude des Lymphomes Agressifs. Am J Med 90 (1): 77-84, 1991.[PUBMED Abstract]

  11. Taal BG, Burgers JM, van Heerde P, et al.: The clinical spectrum and treatment of primary non-Hodgkin's lymphoma of the stomach. Ann Oncol 4 (10): 839-46, 1993.[PUBMED Abstract]

  12. Tondini C, Giardini R, Bozzetti F, et al.: Combined modality treatment for primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma: the Milan Cancer Institute experience. Ann Oncol 4 (10): 831-7, 1993.[PUBMED Abstract]

  13. d'Amore F, Brincker H, Grønbaek K, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma of the gastrointestinal tract: a population-based analysis of incidence, geographic distribution, clinicopathologic presentation features, and prognosis. Danish Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 12 (8): 1673-84, 1994.[PUBMED Abstract]

  14. Haim N, Leviov M, Ben-Arieh Y, et al.: Intermediate and high-grade gastric non-Hodgkin's lymphoma: a prospective study of non-surgical treatment with primary chemotherapy, with or without radiotherapy. Leuk Lymphoma 17 (3-4): 321-6, 1995.[PUBMED Abstract]

  15. Koch P, del Valle F, Berdel WE, et al.: Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma: I. Anatomic and histologic distribution, clinical features, and survival data of 371 patients registered in the German Multicenter Study GIT NHL 01/92. J Clin Oncol 19 (18): 3861-73, 2001.[PUBMED Abstract]

  16. Koch P, del Valle F, Berdel WE, et al.: Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma: II. Combined surgical and conservative or conservative management only in localized gastric lymphoma--results of the prospective German Multicenter Study GIT NHL 01/92. J Clin Oncol 19 (18): 3874-83, 2001.[PUBMED Abstract]

  17. Koch P, Probst A, Berdel WE, et al.: Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 23 (28): 7050-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  18. Blair TJ, Evans RG, Buskirk SJ, et al.: Radiotherapeutic management of primary thyroid lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (2): 365-70, 1985.[PUBMED Abstract]

  19. Junor EJ, Paul J, Reed NS: Primary non-Hodgkin's lymphoma of the thyroid. Eur J Surg Oncol 18 (4): 313-21, 1992.[PUBMED Abstract]

  20. Morel P, Dupriez B, Gosselin B, et al.: Role of early splenectomy in malignant lymphomas with prominent splenic involvement (primary lymphomas of the spleen). A study of 59 cases. Cancer 71 (1): 207-15, 1993.[PUBMED Abstract]

  21. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, et al.: Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21 (1): 20-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  22. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ, et al.: First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an international phase II trial. J Clin Oncol 29 (20): 2766-72, 2011.[PUBMED Abstract]

  23. Cheah CY, Wirth A, Seymour JF: Primary testicular lymphoma. Blood 123 (4): 486-93, 2014.[PUBMED Abstract]

  24. Liang R, Todd D, Chan TK, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for primary nasal lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 666-70, 1995.[PUBMED Abstract]

  25. Cheung MM, Chan JK, Lau WH, et al.: Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol 16 (1): 70-7, 1998.[PUBMED Abstract]

  26. Hausdorff J, Davis E, Long G, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma of the paranasal sinuses: clinical and pathological features, and response to combined-modality therapy. Cancer J Sci Am 3 (5): 303-11, 1997 Sep-Oct.[PUBMED Abstract]

  27. Sasai K, Yamabe H, Kokubo M, et al.: Head-and-neck stages I and II extranodal non-Hodgkin's lymphomas: real classification and selection for treatment modality. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (1): 153-60, 2000.[PUBMED Abstract]

  28. Ferreri AJ, Reni M, Ceresoli GL, et al.: Therapeutic management with adriamycin-containing chemotherapy and radiotherapy of monostotic and polyostotic primary non-Hodgkin's lymphoma of bone in adults. Cancer Invest 16 (8): 554-61, 1998.[PUBMED Abstract]

  29. Dubey P, Ha CS, Besa PC, et al.: Localized primary malignant lymphoma of bone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37 (5): 1087-93, 1997.[PUBMED Abstract]

  30. Martinet S, Ozsahin M, Belkacémi Y, et al.: Outcome and prognostic factors in orbital lymphoma: a Rare Cancer Network study on 90 consecutive patients treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 55 (4): 892-8, 2003.[PUBMED Abstract]

  31. Uno T, Isobe K, Shikama N, et al.: Radiotherapy for extranodal, marginal zone, B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue originating in the ocular adnexa: a multiinstitutional, retrospective review of 50 patients. Cancer 98 (4): 865-71, 2003.[PUBMED Abstract]

  32. Sjö LD, Ralfkiaer E, Juhl BR, et al.: Primary lymphoma of the lacrimal sac: an EORTC ophthalmic oncology task force study. Br J Ophthalmol 90 (8): 1004-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  33. Stefanovic A, Lossos IS: Extranodal marginal zone lymphoma of the ocular adnexa. Blood 114 (3): 501-10, 2009.[PUBMED Abstract]

  34. Sjö LD: Ophthalmic lymphoma: epidemiology and pathogenesis. Acta Ophthalmol 87 Thesis 1: 1-20, 2009.[PUBMED Abstract]

  35. Geelen FA, Vermeer MH, Meijer CJ, et al.: bcl-2 protein expression in primary cutaneous large B-cell lymphoma is site-related. J Clin Oncol 16 (6): 2080-5, 1998.[PUBMED Abstract]

  36. Pandolfino TL, Siegel RS, Kuzel TM, et al.: Primary cutaneous B-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol 18 (10): 2152-68, 2000.[PUBMED Abstract]

  37. Sarris AH, Braunschweig I, Medeiros LJ, et al.: Primary cutaneous non-Hodgkin's lymphoma of Ann Arbor stage I: preferential cutaneous relapses but high cure rate with doxorubicin-based therapy. J Clin Oncol 19 (2): 398-405, 2001.[PUBMED Abstract]

  38. Grange F, Bekkenk MW, Wechsler J, et al.: Prognostic factors in primary cutaneous large B-cell lymphomas: a European multicenter study. J Clin Oncol 19 (16): 3602-10, 2001.[PUBMED Abstract]

  39. Mirza I, Macpherson N, Paproski S, et al.: Primary cutaneous follicular lymphoma: an assessment of clinical, histopathologic, immunophenotypic, and molecular features. J Clin Oncol 20 (3): 647-55, 2002.[PUBMED Abstract]

  40. Smith BD, Glusac EJ, McNiff JM, et al.: Primary cutaneous B-cell lymphoma treated with radiotherapy: a comparison of the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the WHO classification systems. J Clin Oncol 22 (4): 634-9, 2004.[PUBMED Abstract]

  41. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al.: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 105 (10): 3768-85, 2005.[PUBMED Abstract]

  42. El-Helw L, Goodwin S, Slater D, et al.: Primary B-cell lymphoma of the skin: the Sheffield Lymphoma Group Experience (1984-2003). Int J Oncol 25 (5): 1453-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  43. Zinzani PL, Quaglino P, Pimpinelli N, et al.: Prognostic factors in primary cutaneous B-cell lymphoma: the Italian Study Group for Cutaneous Lymphomas. J Clin Oncol 24 (9): 1376-82, 2006.[PUBMED Abstract]

  44. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH, et al.: European Organization for Research and Treatment of Cancer and International Society for Cutaneous Lymphoma consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 112 (5): 1600-9, 2008.[PUBMED Abstract]

 | 

I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHLに対する治療

非ホジキンリンパ腫(NHL)が限局期の状態で発見されることはまれであるが、適切な病期診断の結果として真の限局病変と確認された患者においては、治癒を治療目標とすべきである。

I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

I期および病変が隣接するII期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 放射線療法
  2. 化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ
  3. 注意深い経過観察
  4. 進行期疾患患者に対して指定されたその他の治療法

National Lymphocare Studyで、I期の濾胞性リンパ腫の患者471人が特定された。これらの患者のうち、206人に対して骨髄穿刺および生検に加え、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンまたはポジトロン放射断層撮影(PET-CT)スキャンによる厳格な病期判定が実施された。 [1] 非ランダム化治療群としては、放射線療法(27%)、リツキシマブ化学療法(R化学療法)(28%)、注意深い経過観察(17%)、R化学療法 + 放射線療法(13%)、およびリツキシマブ単独(12%)が含まれていたが、1/3を超える患者が待機療法を開始した。追跡期間中央値57ヵ月で、無増悪生存はR化学療法またはR化学療法 + 放射線療法が良好であったが、全生存はほぼ同じで、全群が90%を超えていた。 [1] [証拠レベル:3iiiD]以下の疑問に答えるには、臨床試験が必要である: [2]


  • 切除生検後のPET-CTスキャンで問題が認められなければ、注意深い経過観察または放射線療法が好ましいのか?

  • I期の濾胞性リンパ腫では、放射線療法にリツキシマブを追加すべきか?

  • R化学療法 + 放射線療法に何らかの役割があるのか?

放射線療法

I期またはII期の潜行性NHL患者の相当数では、病変部位もしくは隣接リンパ節を含む拡大照射野に通常25Gy~40Gyの線量を用いることによって、照射野内の病変を長期にわたって制御することができる。 [3] [4] [5] [6] [7] 放射線療法単独で治療された全患者のうち、ほぼ半数が10年以内に照射野外に再燃を来す。 [8]

化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブ

治療が必要な症状のある患者について、放射線療法が禁忌であるか、代替治療が好ましい場合、化学療法を併用するまたは併用しないリツキシマブを用いることができる(進行期の患者については下に概略を示す)。再燃を低下させるための放射線、+ リツキシマブ(抗CD20モノクローナル抗体)単独または化学療法と併用による補助療法の価値は、進行期疾患患者の試験から外挿されたものであり、確認はされていない。 [9] [10]

注意深い経過観察

無症状の患者には注意深い経過観察を検討できる。 [11] 注意深い経過観察を初期治療の放射線療法と比較したプロスペクティブ・ランダム化試験はない;30年にわたるSurveillance, Epidemiology and End Results Program(SEER)データベースをレトロスペクティブに解析したところ、初期治療の放射線療法により治療成績の改善が示された。 [12]

進行期疾患患者に対して指定されたその他の治療法

病変が放射線療法の照射可能範囲外にある患者に対しては、III期またはIV期の低悪性度リンパ腫患者について概説した方法で治療する。

最新の臨床試験

I期の潜行性成人非ホジキンリンパ腫および病変が隣接するII期の潜行性成人非ホジキンリンパ腫の患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Friedberg JW, Byrtek M, Link BK, et al.: Effectiveness of first-line management strategies for stage I follicular lymphoma: analysis of the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 30 (27): 3368-75, 2012.[PUBMED Abstract]

  2. Montoto S: Management of localized-stage follicular lymphoma: changing the paradigm? J Clin Oncol 30 (27): 3328-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  3. Mac Manus MP, Hoppe RT: Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 14 (4): 1282-90, 1996.[PUBMED Abstract]

  4. Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, et al.: Clinical stage 1 non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of patients treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy alone as initial therapy. Br J Cancer 69 (6): 1088-93, 1994.[PUBMED Abstract]

  5. Denham JW, Denham E, Dear KB, et al.: The follicular non-Hodgkin's lymphomas--I. The possibility of cure. Eur J Cancer 32A (3): 470-9, 1996.[PUBMED Abstract]

  6. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 21 (13): 2474-80, 2003.[PUBMED Abstract]

  7. Guckenberger M, Alexandrow N, Flentje M: Radiotherapy alone for stage I-III low grade follicular lymphoma: long-term outcome and comparison of extended field and total nodal irradiation. Radiat Oncol 7: 103, 2012.[PUBMED Abstract]

  8. Guadagnolo BA, Li S, Neuberg D, et al.: Long-term outcome and mortality trends in early-stage, Grade 1-2 follicular lymphoma treated with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64 (3): 928-34, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. Kelsey SM, Newland AC, Hudson GV, et al.: A British National Lymphoma Investigation randomised trial of single agent chlorambucil plus radiotherapy versus radiotherapy alone in low grade, localised non-Hodgkins lymphoma. Med Oncol 11 (1): 19-25, 1994.[PUBMED Abstract]

  10. Seymour JF, Pro B, Fuller LM, et al.: Long-term follow-up of a prospective study of combined modality therapy for stage I-II indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 21 (11): 2115-22, 2003.[PUBMED Abstract]

  11. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ: Stage I and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initial therapy. J Clin Oncol 22 (8): 1454-9, 2004.[PUBMED Abstract]

  12. Pugh TJ, Ballonoff A, Newman F, et al.: Improved survival in patients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation: a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer 116 (16): 3843-51, 2010.[PUBMED Abstract]

 | 

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対する治療

進行期低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)の最適治療については、現在の治療法選択肢では治癒率が低いため、見解の一致をみていない。治療法に関する問題を解決するために多数の臨床試験が行われており、患者には参加するよう勧める。再燃率は、治療により完全奏効を達成した患者においても、経時的にほぼ一定している。実際、治療後何年も経過して再燃することもある。現時点では、注意深い経過観察、リツキシマブ、ヌクレオシドアナログ、アルキル化剤、多剤併用化学療法、放射性同位元素標識モノクローナル抗体、またはこれら選択肢の併用について、最初の選択の方針を臨床家に示すランダム化試験は存在しない。 [1] ; [2] [証拠レベル:1iiDiii]

病変が隣接しないII期(noncontiguous stage II)およびIII期の潜行性NHL患者に対しては、中枢リンパ組織放射線療法が提唱されてきたが、治療方法としては通常推奨されない。 [3] [4]

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 無症状の患者には注意深い経過観察
  2. リツキシマブ
  3. オビヌツズマブ
  4. イデラリシブ
  5. プリンヌクレオシドアナログ
  6. アルキル化剤(場合によりステロイドを併用)
  7. ベンダムスチン
  8. 多剤併用化学療法
  9. イットリウム90イブリツモマブ-チウキセタン
  10. リツキシマブ維持療法

無症状の患者には注意深い経過観察

再燃率は、治療により完全寛解に到達した患者においても、経時的にほぼ一定している。実際、治療後何年も経過して再燃することもある。このカテゴリーの患者に対しては、治療の延期(すなわち、注意深い経過観察と症状が現れて治療を開始するまでの待機)を考慮すべきである。 [2] [5] [6] [7] Follicular Lymphoma International Prognostic Index(FLIPI)および修正FLIPI-2は、無増悪生存(PFS)率および全生存(OS)率を予測することができるが、そのスコアは無症状の患者における治療の必要性の確定に使用することはできない。 [8] [9]

証拠(注意深い経過観察):

  1. 3件のランダム化試験で注意深い経過観察と即時化学療法が比較された。 [6] [10] ; [11] [証拠レベル:1iiA]
    • 3試験すべてで原因別生存または全生存における差は示されなかった。

    • 注意深い経過観察にランダムに割り付けられた患者に対する治療が必要になるまでの期間中央値は2~3年で、注意深い経過観察群の患者の1/3は注意深い経過観察中に治療を必要としなかった(半数が別の原因で死亡し、半数は10年後も無増悪状態を維持した)。

  2. 進行期濾胞性リンパ腫患者107人の選択された集団が最初に注意深い経過観察で管理された;中央値55ヵ月の遅延後の治療では、リツキシマブで即時治療した同様のコホートと比較して同等の治療無失敗およびOSが得られた。 [12] [証拠レベル:3iiiDiii]このことは、リツキシマブが登場している現在でも注意深い経過観察が妥当なアプローチであり続けていることを意味している。

リツキシマブ

リツキシマブが、単剤または他剤との併用で用いる第一選択の治療として検討される。


標準の治療法としては、抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブの単独またはプリンヌクレオシドアナログ(フルダラビンや2-クロロデオキシアデノシンなど)との併用、アルキル化剤(場合によりステロイドを併用)、多剤併用化学療法などがある。

前治療歴のない進行期濾胞性リンパ腫患者534人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、R-CHOP、R-FM、およびR-CVPが比較された。中央値で34ヵ月追跡した結果、OSにおける差は認められなかったが、3年PFS率はR-CVP(52%)よりもR-CHOP(68%)およびR-FM(63%)が良好であった(3つのレジメンに対するP = 0.011)。 [24] [証拠レベル:1iiDiii]

証拠(リツキシマブ):


  • 前治療歴のない患者(1,300人以上)を対象とした4件のプロスペクティブ・ランダム化研究と、前治療歴のない患者と治療歴のある患者両方(ほぼ1,000人)を含む1件のCochraneメタアナリシスにおいて、リツキシマブ + 多剤併用化学療法と化学療法単独との比較がなされている。 [23] [27] [31] ; [32] [33] [証拠レベル:1iiA]
    • リツキシマブ + 化学療法は、いずれの研究でもイベントフリー生存期間またはPFS(2~3年の範囲)の点で優れており、OSについても1件を除くすべての研究で優れていた(4年時点の絶対的有益性が6~13%の範囲、P < 0.04、メタアナリシスでハザード比[HR] = 0.63 [0.51-0.79])。

    • これらの試験はいずれも、治療を要する症状のある患者を対象としたものである。したがって、これらの結果は、適切な状況下で行われる注意深い経過観察を否定するものではない。

    • リツキシマブ + 化学療法による導入療法完了時点でのFDG-PET-CT(フッ素-18-フルオロデオキシグルコース-ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影)スキャンの状態により、転帰が強く予測される。これらのスキャン結果に対して対処することで転帰が向上するかどうかは、今のところ不明である。 [34] [35]


オビヌツズマブ

オビヌツズマブは別のエピトープ結合を示す代替のCD20結合モノクローナル抗体であり、再発濾胞性リンパ腫患者において研究されている。この薬物は、再燃した濾胞性リンパ腫患者において、単独で用いた場合に患者の20~30%およびCHOP(シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチン、およびプレドニゾン)またはFC(フルダラビンおよびシクロホスファミド)と併用した場合に患者の80%で反応を示している。 [36] [37] [証拠レベル:3iiiDiv]

イデラリシブ

イデラリシブは、B細胞受容体の不可欠な部分であるPI3kδの選択的阻害薬である。既に多くの治療を受けて潜行性NHLが再燃した患者64人において、イデラリシブは47%の全奏効率を達成し、奏効期間中央値は18ヵ月であった。 [38] [証拠レベル:3iiiDiv]

プリンヌクレオシドアナログ


アルキル化剤(場合によりステロイドを併用)


ベンダムスチン

証拠(ベンダムスチン):

  1. 1件のプロスペクティブ・ランダム化試験(NCT00991211)で、潜行性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫患者527人がベンダムスチン + リツキシマブ群 vs R-CHOP群にランダムに割り付けられた。 [19] [証拠レベル:1iiDiii]
    • 追跡期間中央値45ヵ月で、PFS期間中央値はベンダムスチン群が支持された(69ヵ月 vs 31ヵ月[HR、0.58;95%信頼区間(CI)、0.44-0.74;P < 0.0001])が、OSに差は認められなかった。

    • ベンダムスチン群ではR-CHOP群よりも脱毛、血液毒性、口内炎、末梢神経障害、および感染症の発生率が有意に低かった。

多剤併用化学療法


イットリウム90イブリツモマブ-チウキセタン

リンパ腫の骨髄浸潤が微小(25%未満)またはまったくみられない未治療および再燃患者には、イットリウム90イブリツモマブ-チウキセタンが利用できる(ヨウ素I131-tositumomabは販売が停止されたため、もはや入手できない)。 [51] [52] [53] プロスペクティブ・ランダム化試験で、前治療歴のない病期が進行した濾胞性リンパ腫患者554人が、6サイクルのR-CHOPまたは6サイクルのCHOPのいずれかの後に、I131-tositumomabによる放射免疫療法(RIT)を受けた;追跡期間中央値4.9ヵ月で、PFSおよびOSに有意差は認められなかった(2年OSで、R-CHOP群が97%;CHOP-RIT群が93%;P = 0.08)。 [54] [証拠レベル:1iiD]R-CHOP後のリツキシマブ維持療法では、R-CHOP単独と比べてPFSの有意な延長が認められたことから [55] 、このようにCHOP-RITで有益性がみられなかったことは特に期待外れであった。ヨウ素I131-tositumomabは、2013年に販売が停止された。

完全奏効または部分奏効を達成したIII期またはIV期濾胞性リンパ腫患者409人を対象にした1件のランダム化試験において、イットリウムY90イブリツモマブ-チウキセタンによる地固め療法 vs 地固め療法なしが評価された。放射性同位元素標識抗体による地固め療法により、PFS期間中央値が3年改善され(P < 0.001)、次の治療までの期間中央値が5.1年改善された(P < 0.001);しかしながら、OSに変化は認められなかった。 [56] [証拠レベル:1iiDiii]

リツキシマブ維持療法

リツキシマブ単独またはリツキシマブ + 化学療法による導入療法後は、2~3ヵ月ごとに1回の頻度でリツキシマブを使用できる。数件の研究でこのアプローチが評価されている。

証拠(リツキシマブ維持療法):

  1. PRIMA(NCT00140582)研究では、前治療歴のない症状のある高リスク患者1,019人が、免疫化学療法(通常はR-CHOP)による導入療法を受けた後に、完全奏効または部分奏効を達成し、続いて2年間のリツキシマブ維持療法 vs 維持療法なしにランダムに割り付けられた。 [55] [証拠レベル:1iiDiii]
    • 追跡期間中央値36ヵ月で、PFS率は74.9% vs 57.6%でリツキシマブ維持療法が良好であったが(HR、0.56;95%CI、0.44-0.68;P < 0.0001)、OSに差は認められなかった。

  2. United Kingdom/International研究(NCT00112931)では、前治療歴がなく無症状で疾患の負荷が低い患者379人が、注意深い経過観察 vs リツキシマブによる寛解導入単独 vs リツキシマブによる寛解導入とその後2年間のリツキシマブ維持療法にランダムに割り付けられた。 [57] [証拠レベル:1iiC]
    • 3年OS率および組織学的変化の割合に差は認められなかったが、QOLの調査(7ヵ月経過時のMental Adjustment to Cancer ScaleでP = 0.0004、7ヵ月経過時のIllness Coping ScoreでP = 0.0012)および3年経過時までの新たな治療の開始(注意深い経過観察で54% vs リツキシマブ維持療法で12%[HR、0.21;95%CI、0.14-0.31;P < 0.0001])ではリツキシマブ維持療法が優れていた。 [57] [証拠レベル:1iiC]

    • この研究では、一部の患者にとって、観察と待機観察と不安になることが示唆された。 [58] しかしながら、OS率と組織学的変化の割合の観点からは、リツキシマブ維持療法で便益を示すことはできなかった。

  3. RESORT(NCT00075946)研究では、前治療歴がなく無症状で疾患の負荷が低い患者289人が、リツキシマブによる寛解導入単独(リツキシマブを用いて再燃した場合は再治療戦略)またはリツキシマブによる寛解導入と治療が失敗するまで13週間ごとのリツキシマブ維持療法にランダムに割り付けられた。 [16] [証拠レベル:1iiC]
    • 中央値で4.5年間追跡され、治療失敗(リツキシマブ単独での失敗と定義)までの期間中央値または健康関連QOLにおける差は認められなかった。再治療戦略では、有意に少ない回数のリツキシマブを用いて同等の疾患制御が達成された。


    前治療歴のない患者を対象としたこの3件のランダム化試験は、経過観察および再燃時の治療の再導入との比較でリツキシマブ維持療法の優位性を示していない。

  4. 濾胞性リンパ腫再燃患者465人を対象とした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、R-CHOPまたはCHOPに反応した患者がリツキシマブによる維持療法群(3ヵ月ごとに1回投与を2年間)と維持療法非施行群とにランダムに割り付けられた。 [59] [証拠レベル:1iiDiii]
    • 追跡期間中央値6年で、リツキシマブによる維持療法は、PFS期間中央値(44ヵ月 vs 16ヵ月、P < 0.001)で優れており、5年OS率(74% vs 64%、P = 0.07)では境界域であった。

    • 維持療法によるこの有益性は、導入療法中にリツキシマブの投与を受けていた患者でも明白であった。両群ともほとんどの患者がプロトコル終了後の救助療法でリツキシマブの延長治療を受けた。

  5. 濾胞性リンパ腫再燃患者280人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、化学療法および自家幹細胞移植による地固め療法に反応した患者がリツキシマブによる4回の維持療法または維持療法なしにランダムに割り付けられた。 [60] [証拠レベル:1iiDiii]
    • 中央値で8.3年間の追跡が行われ、10年PFS率は維持療法が良好であったが(54% vs 37%[HR、0.66;95%CI、0.47-0.91;P = 0.012])、OSに差は認められなかった。

  6. 主に再燃疾患の患者を対象とする9件のランダム化臨床試験における濾胞性リンパ腫患者2,586人を対象に、リツキシマブ維持療法と維持療法なしとを比較したメタアナリシスにおいて、既治療患者に対するリツキシマブ維持療法によるOSの改善が示された(HR死亡、0.72;95%CI、0.57-0.91)。 [61] [証拠レベル:1iiA]

この3件の試験は再燃患者に対する治療の再導入後のリツキシマブ維持療法に有益性があることを示唆している。リツキシマブ維持療法に関して、特に2年経過時の治療の打ち切りや長期の安全性と効力については、多くの疑問が残っている。リツキシマブ維持療法を5年に延長する試験から、前治療歴のない患者におけるリツキシマブによる導入療法後の1年間の維持療法との比較で、同様のイベントフリー生存率またはOS率が示された。 [62] [証拠レベル:1iiA]

病変が隣接しないII期/III期/IV期の潜行性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

上に挙げた標準の治療法はいずれも進行期疾患には治癒をもたらさないため、革新的なアプローチがいくつか臨床評価段階にある。このアプローチには、化学療法および全身照射(TBI)後の自家あるいは同種骨髄移植(BMT)または末梢血幹細胞移植(PSCT)を行う集中療法、イディオタイプワクチンおよび放射性同位元素標識モノクローナル抗体の使用などがある。

  1. TBIまたは高用量放射免疫療法を併用または非併用の化学療法後に、自家もしくは同種BMTまたはPSCTを施行する集中治療は臨床評価段階にある。 [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72]
  2. 単独化学療法と化学療法後抗イディオタイプワクチン投与とを比較する第III相試験。 [73] [74] [75]
  3. 広範囲放射線療法(III期の患者のみ)。 [76]
  4. オファツムマブ-ヒト型抗CD20モノクローナル抗体。 [77]
  5. 症状緩和目的の短期コース低線量放射線療法(2 × 2Gy)。 [78] [79]

最新の臨床試験

病変が隣接しないII期の潜行性成人非ホジキンリンパ腫III期の潜行性成人非ホジキンリンパ腫およびIV期の潜行性成人非ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, et al.: Phase III intergroup study of fludarabine phosphate compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24 (10): 1590-6, 2006.[PUBMED Abstract]

  2. Gribben JG: How I treat indolent lymphoma. Blood 109 (11): 4617-26, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Jacobs JP, Murray KJ, Schultz CJ, et al.: Central lymphatic irradiation for stage III nodular malignant lymphoma: long-term results. J Clin Oncol 11 (2): 233-8, 1993.[PUBMED Abstract]

  4. Mendenhall NP, Million RR: Comprehensive lymphatic irradiation for stage II-III non-Hodgkin's lymphoma. Am J Clin Oncol 12 (3): 190-4, 1989.[PUBMED Abstract]

  5. Eek R, Falkson G: The low-grade lymphoproliferative disorders. Oncology 54 (6): 441-58, 1997 Nov-Dec.[PUBMED Abstract]

  6. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al.: Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 362 (9383): 516-22, 2003.[PUBMED Abstract]

  7. Portlock CS, Rosenberg SA: No initial therapy for stage III and IV non-Hodgkin's lymphomas of favorable histologic types. Ann Intern Med 90 (1): 10-13, 1979.[PUBMED Abstract]

  8. Solal-Céligny P, Roy P, Colombat P, et al.: Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 104 (5): 1258-65, 2004.[PUBMED Abstract]

  9. Federico M, Bellei M, Marcheselli L, et al.: Follicular lymphoma international prognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by the international follicular lymphoma prognostic factor project. J Clin Oncol 27 (27): 4555-62, 2009.[PUBMED Abstract]

  10. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al.: Comparison in low-tumor-burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: a randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (3): 1110-7, 1997.[PUBMED Abstract]

  11. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al.: The treatment of indolent lymphomas: watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Semin Hematol 25 (2 Suppl 2): 11-6, 1988.[PUBMED Abstract]

  12. Solal-Céligny P, Bellei M, Marcheselli L, et al.: Watchful waiting in low-tumor burden follicular lymphoma in the rituximab era: results of an F2-study database. J Clin Oncol 30 (31): 3848-53, 2012.[PUBMED Abstract]

  13. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al.: Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 103 (12): 4416-23, 2004.[PUBMED Abstract]

  14. Witzig TE, Vukov AM, Habermann TM, et al.: Rituximab therapy for patients with newly diagnosed, advanced-stage, follicular grade I non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol 23 (6): 1103-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  15. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al.: Maximizing therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma--a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 23 (6): 1088-95, 2005.[PUBMED Abstract]

  16. Kahl BS, Hong F, Williams ME, et al.: Rituximab extended schedule or re-treatment trial for low-tumor burden follicular lymphoma: eastern cooperative oncology group protocol e4402. J Clin Oncol 32 (28): 3096-102, 2014.[PUBMED Abstract]

  17. Buske C, Hiddemann W: Rituximab maintenance therapy in indolent NHL: a clinical review. Leuk Res 30 (Suppl 1): S11-5, 2006.[PUBMED Abstract]

  18. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH, et al.: Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (27): 4473-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  19. Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 381 (9873): 1203-10, 2013.[PUBMED Abstract]

  20. Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, et al.: Randomized trial of bendamustine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 123 (19): 2944-52, 2014.[PUBMED Abstract]

  21. Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al.: Rituximab in combination with fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lymphoma. J Clin Oncol 23 (4): 694-704, 2005.[PUBMED Abstract]

  22. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al.: CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood 105 (4): 1417-23, 2005.[PUBMED Abstract]

  23. Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, et al.: Phase III study of R-CVP compared with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone alone in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 26 (28): 4579-86, 2008.[PUBMED Abstract]

  24. Federico M, Luminari S, Dondi A, et al.: R-CVP versus R-CHOP versus R-FM for the initial treatment of patients with advanced-stage follicular lymphoma: results of the FOLL05 trial conducted by the Fondazione Italiana Linfomi. J Clin Oncol 31 (12): 1506-13, 2013.[PUBMED Abstract]

  25. Czuczman MS, Weaver R, Alkuzweny B, et al.: Prolonged clinical and molecular remission in patients with low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma treated with rituximab plus CHOP chemotherapy: 9-year follow-up. J Clin Oncol 22 (23): 4711-6, 2004.[PUBMED Abstract]

  26. Hainsworth JD, Litchy S, Morrissey LH, et al.: Rituximab plus short-duration chemotherapy as first-line treatment for follicular non-Hodgkin's lymphoma: a phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 23 (7): 1500-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  27. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al.: Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 106 (12): 3725-32, 2005.[PUBMED Abstract]

  28. Itchaki G, Gafter-Gvili A, Lahav M, et al.: Anthracycline-containing regimens for treatment of follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev 7: CD008909, 2013.[PUBMED Abstract]

  29. Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, et al.: Fludarabine plus mitoxantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 22 (13): 2654-61, 2004.[PUBMED Abstract]

  30. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al.: The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104 (10): 3064-71, 2004.[PUBMED Abstract]

  31. Herold M, Haas A, Srock S, et al.: Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 25 (15): 1986-92, 2007.[PUBMED Abstract]

  32. Salles GA, Mounier N, de Guibert S, et al.: Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients: final analysis of the GELA-GOELAMS FL2000 study with a 5-year follow-up. [Abstract] Blood 110 (11): A-792, 2007.[PUBMED Abstract]

  33. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al.: Combined immunochemotherapy with rituximab improves overall survival in patients with follicular and mantle cell lymphoma: updated meta-analysis results. [Abstract] Blood 108 (11): A-2760, 2006.[PUBMED Abstract]

  34. Dupuis J, Berriolo-Riedinger A, Julian A, et al.: Impact of [(18)F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography response evaluation in patients with high-tumor burden follicular lymphoma treated with immunochemotherapy: a prospective study from the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte and GOELAMS. J Clin Oncol 30 (35): 4317-22, 2012.[PUBMED Abstract]

  35. Trotman J, Fournier M, Lamy T, et al.: Positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) after induction therapy is highly predictive of patient outcome in follicular lymphoma: analysis of PET-CT in a subset of PRIMA trial participants. J Clin Oncol 29 (23): 3194-200, 2011.[PUBMED Abstract]

  36. Radford J, Davies A, Cartron G, et al.: Obinutuzumab (GA101) plus CHOP or FC in relapsed/refractory follicular lymphoma: results of the GAUDI study (BO21000). Blood 122 (7): 1137-43, 2013.[PUBMED Abstract]

  37. Morschhauser FA, Cartron G, Thieblemont C, et al.: Obinutuzumab (GA101) monotherapy in relapsed/refractory diffuse large b-cell lymphoma or mantle-cell lymphoma: results from the phase II GAUGUIN study. J Clin Oncol 31 (23): 2912-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  38. Flinn IW, Kahl BS, Leonard JP, et al.: Idelalisib, a selective inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase-δ, as therapy for previously treated indolent non-Hodgkin lymphoma. Blood 123 (22): 3406-13, 2014.[PUBMED Abstract]

  39. Whelan JS, Davis CL, Rule S, et al.: Fludarabine phosphate for the treatment of low grade lymphoid malignancy. Br J Cancer 64 (1): 120-3, 1991.[PUBMED Abstract]

  40. Solal-Céligny P, Brice P, Brousse N, et al.: Phase II trial of fludarabine monophosphate as first-line treatment in patients with advanced follicular lymphoma: a multicenter study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 14 (2): 514-9, 1996.[PUBMED Abstract]

  41. Saven A, Emanuele S, Kosty M, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine activity in patients with untreated, indolent non-Hodgkin's lymphoma. Blood 86 (5): 1710-6, 1995.[PUBMED Abstract]

  42. Fridrik MA, Jäger G, Kienzer HR, et al.: Efficacy and toxicity of 2-Chlorodeoxyadenosine (Cladribine)--2 h infusion for 5 days--as first-line treatment for advanced low grade non-Hodgkin's lymphoma. Eur J Cancer 34 (10): 1560-4, 1998.[PUBMED Abstract]

  43. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al.: Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol 21 (1): 5-15, 2003.[PUBMED Abstract]

  44. Hoppe RT, Kushlan P, Kaplan HS, et al.: The treatment of advanced stage favorable histology non-Hodgkin's lymphoma: a preliminary report of a randomized trial comparing single agent chemotherapy, combination chemotherapy, and whole body irradiation. Blood 58 (3): 592-8, 1981.[PUBMED Abstract]

  45. Hochster H, Weller E, Gascoyne RD, et al.: Maintenance rituximab after cyclophosphamide, vincristine, and prednisone prolongs progression-free survival in advanced indolent lymphoma: results of the randomized phase III ECOG1496 Study. J Clin Oncol 27 (10): 1607-14, 2009.[PUBMED Abstract]

  46. Anderson T, DeVita VT Jr, Simon RM, et al.: Malignant lymphoma. II Prognostic factors and response to treatment of 473 patients at the National Cancer Institute. Cancer 50 (12): 2708-21, 1982.[PUBMED Abstract]

  47. Longo DL, Young RC, Hubbard SM, et al.: Prolonged initial remission in patients with nodular mixed lymphoma. Ann Intern Med 100 (5): 651-6, 1984.[PUBMED Abstract]

  48. Dana BW, Dahlberg S, Nathwani BN, et al.: Long-term follow-up of patients with low-grade malignant lymphomas treated with doxorubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. J Clin Oncol 11 (4): 644-51, 1993.[PUBMED Abstract]

  49. Tsimberidou AM, McLaughlin P, Younes A, et al.: Fludarabine, mitoxantrone, dexamethasone (FND) compared with an alternating triple therapy (ATT) regimen in patients with stage IV indolent lymphoma. Blood 100 (13): 4351-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  50. Velasquez WS, Lew D, Grogan TM, et al.: Combination of fludarabine and mitoxantrone in untreated stages III and IV low-grade lymphoma: S9501. J Clin Oncol 21 (10): 1996-2003, 2003.[PUBMED Abstract]

  51. Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al.: 131I-tositumomab therapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 352 (5): 441-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  52. Press OW, Unger JM, Braziel RM, et al.: Phase II trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I-131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin's lymphoma: five-year follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S9911. J Clin Oncol 24 (25): 4143-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  53. Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, et al.: (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as first-line treatment for follicular lymphoma: 30 months of follow-up data from an international multicenter phase II clinical trial. J Clin Oncol 31 (3): 308-13, 2013.[PUBMED Abstract]

  54. Press OW, Unger JM, Rimsza LM, et al.: Phase III randomized intergroup trial of CHOP plus rituximab compared with CHOP chemotherapy plus (131)iodine-tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin lymphoma: SWOG S0016. J Clin Oncol 31 (3): 314-20, 2013.[PUBMED Abstract]

  55. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al.: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 377 (9759): 42-51, 2011.[PUBMED Abstract]

  56. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al.: 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial. J Clin Oncol 31 (16): 1977-83, 2013.[PUBMED Abstract]

  57. Ardeshna KM, Qian W, Smith P, et al.: Rituximab versus a watch-and-wait approach in patients with advanced-stage, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma: an open-label randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (4): 424-35, 2014.[PUBMED Abstract]

  58. Ansell SM: Follicular lymphoma: watch and wait is watch and worry. Lancet Oncol 15 (4): 368-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  59. van Oers MH, Tönnissen E, Van Glabbeke M, et al.: BCL-2/IgH polymerase chain reaction status at the end of induction treatment is not predictive for progression-free survival in relapsed/resistant follicular lymphoma: results of a prospective randomized EORTC 20981 phase III intergroup study. J Clin Oncol 28 (13): 2246-52, 2010.[PUBMED Abstract]

  60. Pettengell R, Schmitz N, Gisselbrecht C, et al.: Rituximab purging and/or maintenance in patients undergoing autologous transplantation for relapsed follicular lymphoma: a prospective randomized trial from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 31 (13): 1624-30, 2013.[PUBMED Abstract]

  61. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, et al.: Rituximab maintenance for the treatment of patients with follicular lymphoma: an updated systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 103 (23): 1799-806, 2011.[PUBMED Abstract]

  62. Taverna C, Martinelli G, Hitz F, et al.: Rituximab Maintenance for a Maximum of 5 Years After Single-Agent Rituximab Induction in Follicular Lymphoma: Results of the Randomized Controlled Phase III Trial SAKK 35/03. J Clin Oncol 34 (5): 495-500, 2016.[PUBMED Abstract]

  63. van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood 92 (5): 1832-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  64. van Besien K, Loberiza FR Jr, Bajorunaite R, et al.: Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 102 (10): 3521-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  65. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al.: High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 105 (10): 3817-23, 2005.[PUBMED Abstract]

  66. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al.: Standard chemotherapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 randomized study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 108 (8): 2540-4, 2006.[PUBMED Abstract]

  67. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104 (9): 2667-74, 2004.[PUBMED Abstract]

  68. Rohatiner AZ, Nadler L, Davies AJ, et al.: Myeloablative therapy with autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma at the time of second or subsequent remission: long-term follow-up. J Clin Oncol 25 (18): 2554-9, 2007.[PUBMED Abstract]

  69. Gopal AK, Rajendran JG, Gooley TA, et al.: High-dose [131I]tositumomab (anti-CD20) radioimmunotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for adults > or = 60 years old with relapsed or refractory B-cell lymphoma. J Clin Oncol 25 (11): 1396-402, 2007.[PUBMED Abstract]

  70. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, et al.: High-dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by the GOELAMS with final results after a median follow-up of 9 years. Blood 113 (5): 995-1001, 2009.[PUBMED Abstract]

  71. Al Khabori M, de Almeida JR, Guyatt GH, et al.: Autologous stem cell transplantation in follicular lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 104 (1): 18-28, 2012.[PUBMED Abstract]

  72. Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, et al.: High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database Syst Rev 1: CD007678, 2012.[PUBMED Abstract]

  73. Bendandi M, Gocke CD, Kobrin CB, et al.: Complete molecular remissions induced by patient-specific vaccination plus granulocyte-monocyte colony-stimulating factor against lymphoma. Nat Med 5 (10): 1171-7, 1999.[PUBMED Abstract]

  74. Neelapu SS, Gause BL, Nikcevich DA, et al.: Phase III randomized trial of patient-specific vaccination for previously untreated patients with follicular lymphoma in first complete remission: protocol summary and interim report. Clin Lymphoma 6 (1): 61-4, 2005.[PUBMED Abstract]

  75. Inogès S, Rodrìguez-Calvillo M, Zabalegui N, et al.: Clinical benefit associated with idiotypic vaccination in patients with follicular lymphoma. J Natl Cancer Inst 98 (18): 1292-301, 2006.[PUBMED Abstract]

  76. Ha CS, Kong JS, Tucker SL, et al.: Central lymphatic irradiation for stage I-III follicular lymphoma: report from a single-institutional prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57 (2): 316-20, 2003.[PUBMED Abstract]

  77. Czuczman MS, Fayad L, Delwail V, et al.: Ofatumumab monotherapy in rituximab-refractory follicular lymphoma: results from a multicenter study. Blood 119 (16): 3698-704, 2012.[PUBMED Abstract]

  78. Chan EK, Fung S, Gospodarowicz M, et al.: Palliation by low-dose local radiation therapy for indolent non-Hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (5): e781-6, 2011.[PUBMED Abstract]

  79. Rossier C, Schick U, Miralbell R, et al.: Low-dose radiotherapy in indolent lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 81 (3): e1-6, 2011.[PUBMED Abstract]

 | 

再発潜行性成人NHLに対する治療

一般に標準薬物による治療が再燃患者に治癒をもたらすことはまれである。潜行性リンパ腫患者では再燃後も持続的寛解が得られることは多いが、通常はその後も再燃が起こる。再燃後の良好な生存率は、60歳未満の年齢、部分寛解よりむしろ完全寛解であること、および2年を超える奏効期間に関連している。 [1] しかし、生存率が最も良好なサブセットでも死亡率は米国母集団の年齢調整死亡率の10倍である。 [2]

再燃した潜行性リンパ腫患者では、単剤または多剤併用化学療法、リツキシマブ(抗CD20モノクローナル抗体)、レナリドミド、放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体、または緩和的放射線療法によってしばしば病勢の制御が可能である。 [3] [4] しかし、長期にわたり2度目の再燃が起こらないことはまれであり、通常再燃を繰り返す。潜行性リンパ腫の患者は再燃していっそう侵攻的な組織型をもつこともある。再燃の臨床パターンから疾患がより侵攻的に振る舞っていることが伺われれば、生検を実施すべきである。より侵攻的な組織型への変化が裏付けられれば、その組織型に応じた治療法に適宜切り替える必要がある。 [5] 急速な増殖またはさまざまな病変部位間の不均一な増殖は組織学的転換を意味している場合がある。

1972年から1999年に診断された患者325人のレトロスペクティブ・レビューにおいて、組織学的変化のリスクは診断から10年までで30%であった。 [6] このシリーズにおいて、後の組織学的変化に対する高い危険因子は、進行期であること、濾胞性リンパ腫の国際予後指標が高リスクであること、および待機的管理であった。変化後の生存期間中央値は1~2年で、5年経過後に生存している患者は25%、再治療後10年経過時に生存している患者は約10~20%であった。 [7]

濾胞性リンパ腫患者631人を対象にして、リツキシマブ登場後の時代(2002~2009年)における追跡期間中央値60ヵ月のプロスペクティブ試験で、悪性度がより高い組織像への5年変化率(11%)が明らかにされた。 [8] 変化が濾胞性リンパ腫診断後18ヵ月以上経過後に発生した場合、変化後の全生存(OS)期間中央値は50ヵ月、5年OS率は66%であった。このシリーズでは、変化を来した患者の予後はリツキシマブ登場前の時代の患者が経験した予後よりも良好であると記述されている。

(組織学的転換の治療に用いられるレジメンの記述については、本要約の再発侵攻性成人NHLに対する治療のセクションを参照のこと。)第二寛解期は短いことがあり、臨床試験を考慮すべきである。

再発潜行性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

再発潜行性成人非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法(単剤または併用)
  2. リツキシマブ
  3. レナリドミド
  4. 放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体
  5. 症状緩和目的の放射線療法

化学療法(単剤または併用)

再燃した低悪性度リンパ腫においては、フルダラビンおよび2-クロロデオキシアデノシンに単剤および他剤との併用の両方で、かなりの活性が認められている。 [9] [10] [11] [12] [13] [14] 特に寛解持続期間が1年を超える患者では、最初の寛解導入レジメンで再び反応が得られる可能性がある。再燃患者に対しては、リツキシマブの単剤または以前に用いられていない他剤との併用で寛解が得られる可能性がある。

リツキシマブ

リツキシマブの使用により、潜行性B細胞リンパ腫を再燃した患者で40~50%の奏効率が得られる。 [15] [16] [17] [18] リツキシマブを多剤併用化学療法と組み合わせてもよい。 [19]

証拠(リツキシマブ):


  • 前治療歴のある潜行性リンパ腫の再燃患者を含む3件のプロスペクティブ・ランダム化研究では、患者が多剤併用化学療法(寛解導入中にもリツキシマブ併用と非併用に分けられた)による再治療後のリツキシマブ維持療法またはリツキシマブ単独にランダムに割り付けられた;いずれの試験でも奏効期間の延長が認められ [20] [21] [22] 、1件の試験では、中央値で39ヵ月の追跡により、リツキシマブ維持療法を受けた群を支持する無増悪生存(PFS)期間中央値の改善(3.7年 vs 1.3年、P < 0.001)と5年OS率の改善(74% vs 64%、P = 0.07)が実証された。 [21]

レナリドミド

レナリドミドでは、特に濾胞性リンパ腫と小リンパ球性リンパ腫に対して20~30%の奏効率が報告されている。 [23] [証拠レベル:3iiiDiv]

放射性同位元素標識抗CD20モノクローナル抗体

細胞毒性化学療法の前後で、イットリウムY90イブリツモマブ-チウキセタン(市販されている)およびヨウ素I131-tositumomab(市販されていない)などの放射性標識モノクローナル抗体に対する持続的反応も報告されている。 [24] [25] [26] [27] [28] [29] [証拠レベル:1iiDiii]

導入化学療法に反応を示した濾胞性リンパ腫患者409人を対象とした1件のプロスペクティブ試験では、イットリウムY90イブリツモマブ-チウキセタンまたは追加の地固め療法なしに患者がランダムに割り付けられた;追跡期間中央値7.3年で、8年PFS率はイブリツモマブが良好であった(41% vs 22%;HR、0.47;P < 0.001)が、OSに差は認められなかった。[証拠レベル:1iiDiii]

症状緩和目的の放射線療法

潜行性および侵攻性の再燃患者に対する症状緩和は、非常に低線量(4Gy)の2分割の浸潤領域への放射線療法で得られうる。 [31] プロスペクティブ・ランダム化試験において、4Gyの治療は12分割で24Gyの治療よりもPFSが劣っていた(77% vs 92%、P < 0.0001)。 [32] [証拠レベル:1iiDiii]

再発潜行性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:


  • 幹細胞移植。再燃患者に対しては、多くの施設で自家または同種幹細胞移植(ASCT)が実施されている。このようなアプローチは未だ評価段階にあるが、臨床試験では考慮すべきである。 [33] [34] [35] [36] [37]

証拠(幹細胞移植):


最新の臨床試験

再発潜行性成人非ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Casulo C, Byrtek M, Dawson KL, et al.: Early Relapse of Follicular Lymphoma After Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone Defines Patients at High Risk for Death: An Analysis From the National LymphoCare Study. J Clin Oncol 33 (23): 2516-22, 2015.[PUBMED Abstract]

  2. Weisdorf DJ, Andersen JW, Glick JH, et al.: Survival after relapse of low-grade non-Hodgkin's lymphoma: implications for marrow transplantation. J Clin Oncol 10 (6): 942-7, 1992.[PUBMED Abstract]

  3. Peterson BA: Current treatment of follicular low-grade lymphomas. Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 2-11, 1999.[PUBMED Abstract]

  4. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 21 (13): 2474-80, 2003.[PUBMED Abstract]

  5. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, et al.: Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol 24 (15): 2343-51, 2006.[PUBMED Abstract]

  6. Montoto S, Davies AJ, Matthews J, et al.: Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 25 (17): 2426-33, 2007.[PUBMED Abstract]

  7. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995.[PUBMED Abstract]

  8. Link BK, Maurer MJ, Nowakowski GS, et al.: Rates and outcomes of follicular lymphoma transformation in the immunochemotherapy era: a report from the University of Iowa/MayoClinic Specialized Program of Research Excellence Molecular Epidemiology Resource. J Clin Oncol 31 (26): 3272-8, 2013.[PUBMED Abstract]

  9. Hochster HS, Kim KM, Green MD, et al.: Activity of fludarabine in previously treated non-Hodgkin's low-grade lymphoma: results of an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (1): 28-32, 1992.[PUBMED Abstract]

  10. Kay AC, Saven A, Carrera CJ, et al.: 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of low-grade lymphomas. J Clin Oncol 10 (3): 371-7, 1992.[PUBMED Abstract]

  11. Redman JR, Cabanillas F, Velasquez WS, et al.: Phase II trial of fludarabine phosphate in lymphoma: an effective new agent in low-grade lymphoma. J Clin Oncol 10 (5): 790-4, 1992.[PUBMED Abstract]

  12. Tsimberidou AM, McLaughlin P, Younes A, et al.: Fludarabine, mitoxantrone, dexamethasone (FND) compared with an alternating triple therapy (ATT) regimen in patients with stage IV indolent lymphoma. Blood 100 (13): 4351-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  13. Tulpule A, Schiller G, Harvey-Buchanan LA, et al.: Cladribine in the treatment of advanced relapsed or refractory low and intermediate grade non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 83 (11): 2370-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  14. Klasa RJ, Meyer RM, Shustik C, et al.: Randomized phase III study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in patients with recurrent low-grade non-Hodgkin's lymphoma previously treated with an alkylating agent or alkylator-containing regimen. J Clin Oncol 20 (24): 4649-54, 2002.[PUBMED Abstract]

  15. Davis TA, White CA, Grillo-López AJ, et al.: Single-agent monoclonal antibody efficacy in bulky non-Hodgkin's lymphoma: results of a phase II trial of rituximab. J Clin Oncol 17 (6): 1851-7, 1999.[PUBMED Abstract]

  16. Piro LD, White CA, Grillo-López AJ, et al.: Extended Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 10 (6): 655-61, 1999.[PUBMED Abstract]

  17. Davis TA, Grillo-López AJ, White CA, et al.: Rituximab anti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin's lymphoma: safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 18 (17): 3135-43, 2000.[PUBMED Abstract]

  18. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DW, et al.: Maximizing therapeutic benefit of rituximab: maintenance therapy versus re-treatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma--a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network. J Clin Oncol 23 (6): 1088-95, 2005.[PUBMED Abstract]

  19. Forstpointner R, Dreyling M, Repp R, et al.: The addition of rituximab to a combination of fludarabine, cyclophosphamide, mitoxantrone (FCM) significantly increases the response rate and prolongs survival as compared with FCM alone in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104 (10): 3064-71, 2004.[PUBMED Abstract]

  20. van Oers MH, Van Glabbeke M, Giurgea L, et al.: Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 28 (17): 2853-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  21. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al.: Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 108 (10): 3295-301, 2006.[PUBMED Abstract]

  22. Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, et al.: Long-term follow-up of patients with follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol 28 (29): 4480-4, 2010.[PUBMED Abstract]

  23. Witzig TE, Wiernik PH, Moore T, et al.: Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin's Lymphoma. J Clin Oncol 27 (32): 5404-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  24. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2453-63, 2002.[PUBMED Abstract]

  25. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI, et al.: Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (15): 3262-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  26. Ansell SM, Ristow KM, Habermann TM, et al.: Subsequent chemotherapy regimens are well tolerated after radioimmunotherapy with yttrium-90 ibritumomab tiuxetan for non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (18): 3885-90, 2002.[PUBMED Abstract]

  27. Davies AJ, Rohatiner AZ, Howell S, et al.: Tositumomab and iodine I 131 tositumomab for recurrent indolent and transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 22 (8): 1469-79, 2004.[PUBMED Abstract]

  28. Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, et al.: Tositumomab and iodine-131 tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 23 (30): 7565-73, 2005.[PUBMED Abstract]

  29. Leahy MF, Seymour JF, Hicks RJ, et al.: Multicenter phase II clinical study of iodine-131-rituximab radioimmunotherapy in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 24 (27): 4418-25, 2006.[PUBMED Abstract]

  30. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al.: 90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial. J Clin Oncol 31 (16): 1977-83, 2013.[PUBMED Abstract]

  31. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 41 (12): 1724-30, 2005.[PUBMED Abstract]

  32. Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B, et al.: 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 15 (4): 457-63, 2014.[PUBMED Abstract]

  33. Freedman A, Friedberg JW, Gribben J: High-dose therapy for follicular lymphoma. Oncology (Huntingt) 14 (3): 321-6, 329; discussion 330-2, 338, 2000.[PUBMED Abstract]

  34. Brice P, Simon D, Bouabdallah R, et al.: High-dose therapy with autologous stem-cell transplantation (ASCT) after first progression prolonged survival of follicular lymphoma patients included in the prospective GELF 86 protocol. Ann Oncol 11 (12): 1585-90, 2000.[PUBMED Abstract]

  35. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, et al.: Eight-year experience with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab. Blood 111 (12): 5530-6, 2008.[PUBMED Abstract]

  36. Sebban C, Brice P, Delarue R, et al.: Impact of rituximab and/or high-dose therapy with autotransplant at time of relapse in patients with follicular lymphoma: a GELA study. J Clin Oncol 26 (21): 3614-20, 2008.[PUBMED Abstract]

  37. Thomson KJ, Morris EC, Milligan D, et al.: T-cell-depleted reduced-intensity transplantation followed by donor leukocyte infusions to promote graft-versus-lymphoma activity results in excellent long-term survival in patients with multiply relapsed follicular lymphoma. J Clin Oncol 28 (23): 3695-700, 2010.[PUBMED Abstract]

  38. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al.: Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 104 (9): 2667-74, 2004.[PUBMED Abstract]

 | 

I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHLに対する治療

I期または病変が隣接するII期のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の患者は、浸潤領域放射線療法(IF-XRT)を伴うまたは伴わない多剤併用化学療法の対象となる。

本セクションに記載されている薬剤の組み合せは以下の通りである:


I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. IF-XRTを併用するまたは併用しないR-CHOP

IF-XRTを併用するまたは併用しないR-CHOP

4件のプロスペクティブ・ランダム化試験にて、CHOP(シクロホスファミドドキソルビシンビンクリスチン、およびプレドニゾン)またはより強力なCHOPベースの化学療法による単独治療と、CHOPとIF-XRTによる集学的治療との比較が行われた。 [1] [2] [3] [4] [5]

証拠(CHOP vs IF-XRTを併用するCHOP):

  1. 1件のランダム化試験において60歳以上の早期リンパ腫患者576人にIF-XRTを伴うまたは伴わないCHOP療法4サイクルが施行され、中央値で7年間の追跡が行われた;結果、5年イベントフリー生存(EFS)率(61% vs 64%、P = 0.5)にも全生存(OS)率(72% vs 68%、P = 0.6)にも差はみられなかった。 [1] [証拠レベル:1iiA]
  2. 患者401人を対象としてCHOP8サイクルとCHOP3サイクル + IF-XRTを比較したランダム化試験では、当初、5年時点で集学的治療群にOSの優位性がみられることが報告されたが [2] 、18年時点でのOSの再評価では、治療群間に差はみられなかった。 [6] [証拠レベル:1iiA]
  3. CHOP 8サイクル後に放射線学的完全寛解に達した患者210人のランダム化試験(EST-1484)では、IF-XRTと追加療法を行わない場合とを比較した;10年時点でのOSに差はみられなかった(68% vs 65%、P = 0.24)。 [4] [証拠レベル:1iiA]
  4. 60歳未満の患者631人を対象としたランダム化試験では、より強力なCHOPをベースとした化学療法とIF-XRTを併用したCHOP3サイクルとの比較が行われた;中央値で4年間の追跡が行われ、強化化学療法群に5年EFS率(82% vs 74%、P > 0.001)および5年OS率(90% vs 81%、P = 0.001)の優位性が確認された。 [5] [証拠レベル:1iiA]

進行期疾患に対するリツキシマブの効力については、既に例えば、SWOG-S0014(NCT00005089)で確認されており、放射線療法を併用するまたは併用しないR-CHOPの使用が提唱されているが、その使用はレトロスペクティブな比較によってのみ支持されている。 [7] [証拠レベル:3iiiDiii]


証拠(R-CHOP vs CHOP):


  • 60歳を超える患者1,222人を対象としたランダム化研究(DSHNHL-1999-1A [NCT00052936])で、2週間ごとに投与するR-CHOPの6または8サイクルの治療と2週間ごとに投与するCHOPの6または8サイクルの治療が比較された。 [8] この試験には病期が早期の患者も含まれていたが、ほとんどの患者は病期が進行していた。
      中央値で72ヵ月の追跡が行われ、R-CHOPの2週間ごと6または8サイクル投与の群でEFSが良好という結果が示された(6年EFS率、74% vs 56%;P < 0.001)。
      一方OSでみると、8サイクル投与群で毒性が増加したことから、R-CHOPの6サイクル投与群でのみ良好という結果であった(6年OS率、90% vs 80%、P = 0.0004)。 [9] [証拠レベル:1iiA]
      標準レジメンであるR-CHOPまたはCHOPの3週間ごと投与との比較は行われていない。病期が早期の患者に対する化学療法で、最適なサイクル数を確立した比較研究はない。

I期および病変が隣接するII期の侵攻性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:


最新の臨床試験

I期の侵攻性成人非ホジキンリンパ腫および病変が隣接するII期の侵攻性成人非ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Bonnet C, Fillet G, Mounier N, et al.: CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 25 (7): 787-92, 2007.[PUBMED Abstract]

  2. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al.: Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  3. Miller TP, Leblanc M, Spier C, et al.: CHOP alone compared to CHOP plus radiotherapy for early stage aggressive non-Hodgkin's lymphomas: update of the Southwest Oncology Group (SWOG) randomized trial. [Abstract] Blood 98 (11): A-3024, 2001.[PUBMED Abstract]

  4. Horning SJ, Weller E, Kim K, et al.: Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stage diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group study 1484. J Clin Oncol 22 (15): 3032-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  5. Reyes F, Lepage E, Ganem G, et al.: ACVBP versus CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 352 (12): 1197-205, 2005.[PUBMED Abstract]

  6. Stephens DM, Li H, LeBlanc ML, et al.: Continued Risk of Relapse Independent of Treatment Modality in Limited-Stage Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Final and Long-Term Analysis of Southwest Oncology Group Study S8736. J Clin Oncol 34 (25): 2997-3004, 2016.[PUBMED Abstract]

  7. Persky DO, Unger JM, Spier CM, et al.: Phase II study of rituximab plus three cycles of CHOP and involved-field radiotherapy for patients with limited-stage aggressive B-cell lymphoma: Southwest Oncology Group study 0014. J Clin Oncol 26 (14): 2258-63, 2008.[PUBMED Abstract]

  8. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M, et al.: Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 9 (2): 105-16, 2008.[PUBMED Abstract]

  9. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, et al.: CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 12 (11): 1013-22, 2011.[PUBMED Abstract]

  10. Ketterer N, Coiffier B, Thieblemont C, et al.: Phase III study of ACVBP versus ACVBP plus rituximab for patients with localized low-risk diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-1B). Ann Oncol 24 (4): 1032-7, 2013.[PUBMED Abstract]

 | 

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対する治療

進行期の侵攻性非ホジキンリンパ腫(NHL)患者に対して選択すべき治療法は多剤併用化学療法であり、単独で実施するか局所領域補助放射線療法と併用する。 [1]

本セクションに記載されている薬剤の組み合せは以下の通りである:

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. R-CHOP
  2. この他の多剤併用化学療法

R-CHOP

以下の研究により、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)と新たに診断された患者に対する標準レジメンとしてR-CHOPが確立された。 [2] 14日サイクル vs 21日サイクルによるR-CHOPの用量強化で治療成績の改善は得られなかった。 [3]

証拠(R-CHOP):

  1. 60歳を超える病期が進行したDLBCL患者399人において、R-CHOPによるイベントフリー生存率(EFS)および全生存率(OS)がCHOP単独と比べて改善することが示された(2年で、EFS、57% vs 38%;P = 0.002、およびOS、70% vs 57%;P = 0.007)。 [4] [証拠レベル:1iiA]追跡期間中央値10年の時点で、OSをR-CHOPを受けた患者とCHOPを受けた患者で比較したところ、44% vs 28%、P < 0.0001であった。 [5]
  2. 同様に、61歳未満の評価可能な患者326人において、R-CHOPによるEFSおよびOSがCHOP単独と比べて改善することが示された(3年で、EFS、79% vs 59%;P = 0.001、およびOS、93% vs 84%;P = 0.001)。 [6] [証拠レベル:1iiA]
  3. 60歳を超える患者1,222人を対象としたランダム化研究(DSHNHL-1999-1A [NCT00052936])で、2週間ごとに投与するR-CHOPの6または8サイクルの治療と2週間ごとに投与するCHOPの6または8サイクルの治療が比較された。 [7] 追跡期間中央値72ヵ月で、EFSは2週間ごとに投与するR-CHOPの6または8サイクルの治療群で良好であった(6年EFS、74% vs 56%;P < 0.0001)。OSでは、8サイクルの治療群で毒性が増加したことから、R-CHOPの6サイクル治療群のみが良好であった(6年OS、90% vs 80%;P = 0.0004)。 [7] [証拠レベル:1iiA]標準レジメンであるR-CHOPまたはCHOPの3週間ごと投与との比較は行われなかった。
  4. 60歳未満で年齢調整国際予後指標(IPI)の等級が1のDLBCL患者380人を対象とした試験(NCT00140595)で、ACVBP + リツキシマブ(R-ACVBP) + メトトレキサートイホスファミドエトポシド、およびシタラビンによる地固め vs CHOP + リツキシマブによる治療に患者をランダムに割り付けた。 [8] 追跡期間中央値44ヵ月で、3年OSはR-ACVBP群が良好であった(92% vs 84%;ハザード比、0.44;95%信頼区間[CI]、0.28-0.81、P = 0.007)。 [8] [証拠レベル:1iiA]R-ACVBPによる毒性が著しく有害なこと、対象集団が限られていること(60歳未満で、乳酸脱水素酵素[LDH]高値またはIII期/IV期疾患のいずれかであるが、両方ではない)、および確認試験が欠けていることによって、新たな標準治療としてのR-ACVBPの採用が妨げられている可能性がある。

臨床試験では、投与量を増加、サイクル間隔を短縮、新たな作用メカニズムを有する新薬を併用すること、または化学療法の開始時および完了後にリツキシマブを追加で投与することで、CHOPおよびリツキシマブとCHOPとの併用の修正が継続して試みられている。 [3] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] これらの試験のいずれも、サイクル間の間隔の短縮または化学療法の用量増加による生存優位は確立できていない。

追加の放射線療法

R-CHOP化学療法後に最初の巨大病変部位(7.5cm以上)またはリンパ節以外の部位への浸潤領域放射線療法が提案されている;1件の非ランダム化コホート研究(RICOVER-noRTH)でEFSの改善が示唆されたが、無増悪生存またはOSの改善は示唆されていない。 [16] [証拠レベル:3iiiDi]今後の試験では、放射線療法を全身療法後に使用すべきかどうかを治療中または治療終了時にポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影を実施することで定義可能かどうかに焦点が当てられる。

この他の多剤併用化学療法

ドキソルビシンをベースとする多剤併用化学療法は患者の35~45%において長期の無病生存をもたらす。 [2] [4] [5] 治癒率は単一施設による研究の方が共同グループによる試験よりも高く報告されている。

証拠(この他の多剤併用化学療法):

  1. DLBCL患者を対象とした4レジメン(CHOP、ProMACE CytaBOM、m-BACOD、およびMACOP-B)のプロスペクティブ・ランダム化試験では、3年でOSまたは治療失敗までの期間に差はみられなかった。 [17] [証拠レベル:1iiA]
  2. 他のランダム化試験では、CHOPとの比較で、ドキソルビシンをベースとする標準多剤併用療法に優位性は確認されていない。 [18] ; [19] [証拠レベル:1iiA]

あるランダム化臨床試験では、進行期の侵攻性NHLに対する補助放射線療法の有益な効果を示すことができなかった。 [20]

IE期またはIIE期の胃DLBCL

IE期またはIIE期(粘膜関連リンパ組織との関連性は問わない)で、ヘリコバクターピロリ菌(Helicobacter pylori)感染陽性の100人を超える患者を含む4件のケースシリーズで、適切な抗生物質によりH. pyloriを根絶した後に、50%を超える患者が持続性寛解に達したことが報告された。 [21] [22] [23] [24] [証拠レベル:3iiiDiv]

予後因子

侵攻性NHL(びまん性大細胞型リンパ腫)の国際予後指標(IPI)では、OSでみた予後に影響する重要な危険因子として、以下の5つが同定されている: [25]

  1. 年齢(60歳以下 vs 60歳超)。
  2. 血清LDH(正常 vs 高値)。
  3. パフォーマンスステータス(0または1 vs 2~4)。
  4. 病期(I期またはII期 vs III期またはIV期)。
  5. 節外病変数(0または1 vs 2~4)。

2つ以上の危険因子をもつ患者では、5年無再燃生存率および5年OS率が50%を下回る。この研究ではさらに、骨髄、中枢神経系(CNS)、肝臓、肺、脾臓など特定部位の病変に基づく再燃リスクの高い患者の同定もなされている。bcl-2遺伝子およびmyc遺伝子再構成、またはmyc遺伝子の二重過剰発現、あるいはその両方があると、特に不良な予後となる。 [26] [27] [28] [29] 再燃リスクが高い患者には臨床試験が考慮される。 [30] DNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現の分子プロファイルは、将来的に患者を特定の標的を狙った治療法に層別化する場合、そして標準化学療法施行後の生存期間をより正確に予測する場合に有用となる可能性がある。 [31] [32]

腫瘍崩壊症候群の治療

巨大で広範囲にわたるリンパ節症を有し、血清尿酸値およびLDHが高い患者は、高尿酸血症、高カリウム血症、高リン酸血症、低カルシウム血症とその後の急性腎不全のような代謝異常に至る腫瘍溶解症候群のリスクが高い。 [33] 治療法の選択肢には次のものがある:アルカリ水和、アロプリノール、および遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼのラスブリケース。 [34]

CNS予防

副鼻腔または精巣に病変をもつ患者に対しては、(通常メトトレキサートの髄腔内注入4~6回による)中枢神経予防法が推奨される。ドラッグデリバリーが改善され患者の罹病率が低下しているため、髄腔内療法の代わりに高用量静注メトトレキサート(通常4回投与)を用いる臨床家もいる。 [35] 骨髄に病変がある場合のCNS予防法については見解の一致をみていない;推奨する研究者もいれば推奨しない研究者もいる。 [17] [36]


  • 予防的髄腔内療法を受けなかったびまん性大細胞型リンパ腫患者605人のレトロスペクティブ分析では、血清LDHの高値と節外病変部位2つ以上がCNS再発の独立した危険因子として同定された。これらの危険因子を両方有する患者では、診断1年後におけるCNS再発の確率が17%(95%CI、7%-28%)であり、それ以外の患者では2.8%(95%CI、2.7%-2.9%)である。 [37] [証拠レベル:3iiiDiii]

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫またはリンパ芽球性リンパ腫の患者では、CNS浸潤の生涯リスクは20~30%である。以上の組織型に対してはCNS予防法が推奨される。

病変が隣接しないII期/III期/IV期の侵攻性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:


  • 骨髄移植(BMT)または幹細胞移植(SCT)。

    数件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、第一寛解期にあるびまん性大細胞型リンパ腫患者を対象に、自家BMTまたはSCTによる地固め療法の役割が化学療法単独と比較して評価された。 [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] ; [46] [47] [証拠レベル:1iiA]これらの試験のいくつかでは高用量の治療を受けた患者にEFSの有意な上昇(上昇幅10~20%)が示されたが、これらのシリーズのいずれも、OSにおける有意差を前向きに示すことはできなかった。


    国際予後指標(IPI)によって高-中等度リスク(危険因子が2つ)または高リスク(危険因子が3つ以上)であると定義された患者のレトロスペクティブ分析では、2件の試験においてBMTによる生存の改善が示唆されている。 [39] [45] これらの研究では、再燃リスクが真に高い侵攻性リンパ腫患者に対する高用量の地固め療法の価値は裏付けられておらず、またこうした患者に対するOSの代替としてEFSが不十分であることが示されている。 [48]


  • 巨大病変部位に対して放射線療法を用いる地固め療法。

    R-CHOP導入化学療法(または同様のレジメン)後、最初の巨大病変(5~10cm以上)部位または節外部位の浸潤領域への放射線療法の追加については、依然として見解が分かれている。 [16] [49] [50] 長期毒性(例、二次悪性腫瘍)などのリスク増加について考慮する必要がある。


最新の臨床試験

病変が隣接しないII期の侵攻性成人非ホジキンリンパ腫III期の侵攻性成人非ホジキンリンパ腫およびIV期の侵攻性成人非ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Shankland KR, Armitage JO, Hancock BW: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012.[PUBMED Abstract]

  2. Coiffier B: State-of-the-art therapeutics: diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6387-93, 2005.[PUBMED Abstract]

  3. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A, et al.: Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 381 (9880): 1817-26, 2013.[PUBMED Abstract]

  4. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al.: CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002.[PUBMED Abstract]

  5. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al.: Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood 116 (12): 2040-5, 2010.[PUBMED Abstract]

  6. Pfreundschuh M, Trümper L, Osterborg A, et al.: CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 7 (5): 379-91, 2006.[PUBMED Abstract]

  7. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trümper L, et al.: CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 12 (11): 1013-22, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Récher C, Coiffier B, Haioun C, et al.: Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03-2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 378 (9806): 1858-67, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Blayney DW, LeBlanc ML, Grogan T, et al.: Dose-intense chemotherapy every 2 weeks with dose-intense cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone may improve survival in intermediate- and high-grade lymphoma: a phase II study of the Southwest Oncology Group (SWOG 9349). J Clin Oncol 21 (13): 2466-73, 2003.[PUBMED Abstract]

  10. Coiffier B: Increasing chemotherapy intensity in aggressive lymphomas: a renewal? J Clin Oncol 21 (13): 2457-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  11. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, et al.: Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood 102 (13): 4284-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  12. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al.: Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 104 (3): 626-33, 2004.[PUBMED Abstract]

  13. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M, et al.: Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol 13 (12): 1250-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  14. Delarue R, Tilly H, Mounier N, et al.: Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (6): 525-33, 2013.[PUBMED Abstract]

  15. Pfreundschuh M, Poeschel V, Zeynalova S, et al.: Optimization of rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (II): extended rituximab exposure time in the SMARTE-R-CHOP-14 trial of the german high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin Oncol 32 (36): 4127-33, 2014.[PUBMED Abstract]

  16. Held G, Murawski N, Ziepert M, et al.: Role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. J Clin Oncol 32 (11): 1112-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  17. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993.[PUBMED Abstract]

  18. Gordon LI, Harrington D, Andersen J, et al.: Comparison of a second-generation combination chemotherapeutic regimen (m-BACOD) with a standard regimen (CHOP) for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 327 (19): 1342-9, 1992.[PUBMED Abstract]

  19. Cooper IA, Wolf MM, Robertson TI, et al.: Randomized comparison of MACOP-B with CHOP in patients with intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma. The Australian and New Zealand Lymphoma Group. J Clin Oncol 12 (4): 769-78, 1994.[PUBMED Abstract]

  20. O'Connell MJ, Harrington DP, Earle JD, et al.: Prospectively randomized clinical trial of three intensive chemotherapy regimens for the treatment of advanced unfavorable histology non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 5 (9): 1329-39, 1987.[PUBMED Abstract]

  21. Morgner A, Miehlke S, Fischbach W, et al.: Complete remission of primary high-grade B-cell gastric lymphoma after cure of Helicobacter pylori infection. J Clin Oncol 19 (7): 2041-8, 2001.[PUBMED Abstract]

  22. Chen LT, Lin JT, Shyu RY, et al.: Prospective study of Helicobacter pylori eradication therapy in stage I(E) high-grade mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach. J Clin Oncol 19 (22): 4245-51, 2001.[PUBMED Abstract]

  23. Chen LT, Lin JT, Tai JJ, et al.: Long-term results of anti-Helicobacter pylori therapy in early-stage gastric high-grade transformed MALT lymphoma. J Natl Cancer Inst 97 (18): 1345-53, 2005.[PUBMED Abstract]

  24. Kuo SH, Yeh KH, Wu MS, et al.: Helicobacter pylori eradication therapy is effective in the treatment of early-stage H pylori-positive gastric diffuse large B-cell lymphomas. Blood 119 (21): 4838-44; quiz 5057, 2012.[PUBMED Abstract]

  25. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, et al.: Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28 (14): 2373-80, 2010.[PUBMED Abstract]

  26. Cuccuini W, Briere J, Mounier N, et al.: MYC+ diffuse large B-cell lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood 119 (20): 4619-24, 2012.[PUBMED Abstract]

  27. Johnson NA, Slack GW, Savage KJ, et al.: Concurrent expression of MYC and BCL2 in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3452-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  28. Green TM, Young KH, Visco C, et al.: Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3460-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  29. Horn H, Ziepert M, Becher C, et al.: MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 121 (12): 2253-63, 2013.[PUBMED Abstract]

  30. Canellos GP: CHOP may have been part of the beginning but certainly not the end: issues in risk-related therapy of large-cell lymphoma. J Clin Oncol 15 (5): 1713-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  31. Rosenwald A, Wright G, Chan WC, et al.: The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346 (25): 1937-47, 2002.[PUBMED Abstract]

  32. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al.: Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med 350 (18): 1828-37, 2004.[PUBMED Abstract]

  33. Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al.: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 26 (16): 2767-78, 2008.[PUBMED Abstract]

  34. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, et al.: Control of plasma uric acid in adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy and safety of rasburicase alone and rasburicase followed by allopurinol compared with allopurinol alone--results of a multicenter phase III study. J Clin Oncol 28 (27): 4207-13, 2010.[PUBMED Abstract]

  35. Glantz MJ, Cole BF, Recht L, et al.: High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16 (4): 1561-7, 1998.[PUBMED Abstract]

  36. Bernstein SH, Unger JM, Leblanc M, et al.: Natural history of CNS relapse in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma: a 20-year follow-up analysis of SWOG 8516 -- the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 27 (1): 114-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  37. van Besien K, Ha CS, Murphy S, et al.: Risk factors, treatment, and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood 91 (4): 1178-84, 1998.[PUBMED Abstract]

  38. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte study. J Clin Oncol 18 (16): 3025-30, 2000.[PUBMED Abstract]

  39. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, et al.: Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: updated results of the prospective study LNH87-2. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 15 (3): 1131-7, 1997.[PUBMED Abstract]

  40. Santini G, Salvagno L, Leoni P, et al.: VACOP-B versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin's lymphoma: results of a prospective randomized trial by the non-Hodgkin's Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 16 (8): 2796-802, 1998.[PUBMED Abstract]

  41. Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al.: High-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggressive B-cell lymphoma. N Engl J Med 336 (18): 1290-7, 1997.[PUBMED Abstract]

  42. Kluin-Nelemans HC, Zagonel V, Anastasopoulou A, et al.: Standard chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: randomized phase III EORTC study. J Natl Cancer Inst 93 (1): 22-30, 2001.[PUBMED Abstract]

  43. Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T, et al.: Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2472-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  44. Martelli M, Gherlinzoni F, De Renzo A, et al.: Early autologous stem-cell transplantation versus conventional chemotherapy as front-line therapy in high-risk, aggressive non-Hodgkin's lymphoma: an Italian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 21 (7): 1255-62, 2003.[PUBMED Abstract]

  45. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al.: Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 350 (13): 1287-95, 2004.[PUBMED Abstract]

  46. Betticher DC, Martinelli G, Radford JA, et al.: Sequential high dose chemotherapy as initial treatment for aggressive sub-types of non-Hodgkin lymphoma: results of the international randomized phase III trial (MISTRAL). Ann Oncol 17 (10): 1546-52, 2006.[PUBMED Abstract]

  47. Stiff PJ, Unger JM, Cook JR, et al.: Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 369 (18): 1681-90, 2013.[PUBMED Abstract]

  48. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al.: International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury. Ann Oncol 10 (1): 13-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  49. Kahl BS: Bulky aggressive B-cell lymphoma: to radiate or not to radiate--that is the question. J Clin Oncol 32 (11): 1097-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  50. Phan J, Mazloom A, Medeiros LJ, et al.: Benefit of consolidative radiation therapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 28 (27): 4170-6, 2010.[PUBMED Abstract]

 | 

成人リンパ芽球性リンパ腫(ALL)に対する治療

リンパ芽球性リンパ腫は、非常に侵攻的な非ホジキンリンパ腫(NHL)であり、若年者に発症することが多いが、若年者だけとは限らない。リンパ芽球性リンパ腫は通例大きな縦隔腫瘤を伴い骨髄および中枢神経系(CNS)に播種する傾向が強い。リンパ芽球性リンパ腫とALLは同じ生物学的疾患の異なった表現であると考えられるため、治療パラダイムはALLに対する試験に基づいている。(詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。) 治療法は通常ALLに倣う。この侵攻的な組織型のNHLに対する標準治療法は、CNS予防を伴う集中的な多剤併用化学療法である。巨大な腫瘤領域に対してはときに放射線療法が用いられる。以上のNHL亜型は進行が速いため、診断が確定したら直ちに多剤併用化学療法を施行する。

以下の病理標本を注意深く見直すことが、治療前の病期分類のための精密検査で最も重要な側面である:


  • 骨髄吸引液。

  • 生検標本。

  • 脳脊髄液の細胞学的所見。

  • リンパ球マーカー。

ALLに対する標準治療法の選択肢

ALLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 集中療法
  2. 放射線療法

(詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

集中療法

CNS予防を伴う集中的な多剤併用化学療法が標準治療である。

放射線療法

巨大な腫瘤領域に対してはときに放射線療法が用いられる。

ALLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国内共同グループが新しい治療アプローチを開発している。その他のアプローチには骨髄移植地固め療法がある。(詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

最新の臨床試験

成人リンパ芽球性リンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。

 | 

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する治療

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫は、一般に若年患者にみられ、小児非ホジキンリンパ腫の病型としては最も多くみられる。 [1]

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する標準治療法の選択肢

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 積極的な多剤レジメン
  2. 中枢神経系(CNS)予防療法

積極的な多剤レジメン

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫に対する標準治療として、通常は進行期侵攻性リンパ腫(びまん性大細胞型リンパ腫など)に対して用いられるものと類似した積極的な多剤併用レジメンが用いられる。 [2] [3] [4] 予後不良因子には巨大な腹部病変および血清乳酸脱水素酵素高値がある。

証拠(積極的な多剤レジメン):


  • 小児バーキットリンパ腫で使用される治療法に倣った積極的な多剤併用化学療法が、成人患者で大きな成功を収めている。進行期患者の60%以上が5年経過時に無病状態であった。 [4] [5] [6] [7]

  • リツキシマブがこれらの積極的な多剤併用化学療法レジメンに組み込まれた。16~85歳の患者363人を含む単一群のプロスペクティブ非ランダム化多施設試験では、5年無増悪生存率が71%、5年全生存率が80%であった。 [3] [証拠レベル:3iiiA]

CNS予防

びまん性小型非切れ込み核細胞型/バーキットリンパ腫患者では、CNS浸潤の生涯リスクが20~30%である。よって、すべての患者に対してメトトレキサートによるCNS予防(通常は髄腔内注射4~6回)が推奨される。 [8] (詳しい情報については、成人急性リンパ芽球性白血病の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

証拠(CNS予防):


  • 全身化学療法と髄腔内化学療法を受けた患者41人のシリーズでは、CNS病変が認められた患者の44%とCNS浸潤を来した再燃患者の13%が長期無病生存者となっていた。 [9] 放射線照射の有無に関係なくCNS再燃パターンはほぼ同じであったが、放射線療法を受けた患者の間では神経学的欠損の増加が認められた。

最新の臨床試験

成人バーキットリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Blum KA, Lozanski G, Byrd JC: Adult Burkitt leukemia and lymphoma. Blood 104 (10): 3009-20, 2004.[PUBMED Abstract]

  2. Thomas DA, Faderl S, O'Brien S, et al.: Chemoimmunotherapy with hyper-CVAD plus rituximab for the treatment of adult Burkitt and Burkitt-type lymphoma or acute lymphoblastic leukemia. Cancer 106 (7): 1569-80, 2006.[PUBMED Abstract]

  3. Hoelzer D, Walewski J, Döhner H, et al.: Improved outcome of adult Burkitt lymphoma/leukemia with rituximab and chemotherapy: report of a large prospective multicenter trial. Blood 124 (26): 3870-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  4. Dunleavy K, Pittaluga S, Shovlin M, et al.: Low-intensity therapy in adults with Burkitt's lymphoma. N Engl J Med 369 (20): 1915-25, 2013.[PUBMED Abstract]

  5. Magrath I, Adde M, Shad A, et al.: Adults and children with small non-cleaved-cell lymphoma have a similar excellent outcome when treated with the same chemotherapy regimen. J Clin Oncol 14 (3): 925-34, 1996.[PUBMED Abstract]

  6. Hoelzer D, Ludwig WD, Thiel E, et al.: Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 87 (2): 495-508, 1996.[PUBMED Abstract]

  7. Mead GM, Sydes MR, Walewski J, et al.: An international evaluation of CODOX-M and CODOX-M alternating with IVAC in adult Burkitt's lymphoma: results of United Kingdom Lymphoma Group LY06 study. Ann Oncol 13 (8): 1264-74, 2002.[PUBMED Abstract]

  8. Rizzieri DA, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Intensive chemotherapy with and without cranial radiation for Burkitt leukemia and lymphoma: final results of Cancer and Leukemia Group B Study 9251. Cancer 100 (7): 1438-48, 2004.[PUBMED Abstract]

  9. Magrath IT, Haddy TB, Adde MA: Treatment of patients with high grade non-Hodgkin's lymphomas and central nervous system involvement: is radiation an essential component of therapy? Leuk Lymphoma 21 (1-2): 99-105, 1996.[PUBMED Abstract]

 | 

再発侵攻性成人NHLに対する治療

再発侵攻性成人NHLに対する標準治療法の選択肢

再発侵攻性成人非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 骨髄または幹細胞移植
  2. 標準的な薬物を用いた再治療
  3. 症状緩和目的の放射線療法

骨髄または幹細胞移植

骨髄移植(BMT)は再燃リンパ腫患者に対する優先的治療法である。 [1] 予備研究は患者の約20~40%が長期無病生存状態を達成することを示しているが、正確な比率は患者選択および用いられる治療法によって異なる。移植前処置薬物レジメンもさまざまに変化する;全身放射線照射を実施する研究者もいる。自家骨髄移植(場合によっては骨髄パージング)によっても同種骨髄移植によってもほぼ同じ成功が収められている。 [2] [3] [4] [5] [6]

証拠(BMT):

  1. プロスペクティブ・ランダム化研究(EORTC-PARMA)では、初回または2回目の再燃を来した侵攻性リンパ腫で骨髄または中枢神経系に浸潤を認めない60歳未満の患者215人に対して、集中的な多剤併用化学療法を2サイクル実施した。このうち反応した患者109人を、化学療法4サイクル追加プラス浸潤領域放射線療法(IF-XRT)と自家BMT後IF-XRTとにランダムに割り付けた。中央値5年の追跡によれば、移植によってイベントフリー生存率(EFS)が有意に改善された(46% vs 12%)。全生存(OS)率も移植によって有意に改善された(53% vs 32%)。 [7] [証拠レベル:1iiA]救助BMTは、非移植治療群再燃患者に対して不成功であった。

    一般に、BMTに先立って初回治療に反応を示した患者および再燃に対する従来療法に反応を示した患者で最も良い結果が得られている。 [8]

  2. あるプロスペクティブ試験では、再燃が遅かった(診断後12ヵ月を超えてから再燃した)患者は、早い時期に再燃した患者よりOSが良好であった(8年生存率が29% vs 13%、P = 0.001)。 [9] [証拠レベル:3iiiA]

末梢血幹細胞移植(SCT)では、標準の自家移植と同等の結果が得られている。 [10] [11] 従来の化学療法によって完全寛解に達しなかった患者でも、再寛解導入療法において化学療法への感受性が維持されていれば、大量化学療法と造血SCTによって長期の無増悪生存(5年で31%)が得られる場合がある。 [12] [証拠レベル:3iiiDiii]過去の自家移植後に再燃した患者では、骨髄破壊的または骨髄非破壊的同種SCTにより持続的寛解が得られる場合もある。 [13] [14] ; [15] [証拠レベル:3iiiDiv]

証拠(末梢血SCT):


標準的な薬物を用いた再治療

一般に、リンパ腫の再燃患者では、標準的な薬物を用いた再治療で治癒が得られることはまれである。 [18] いくつかの救助化学療法レジメンが利用できる。 [19] [20] [21]


  • リツキシマブ

    単独は、表現型が適した(CD20陽性)侵攻性リンパ腫再燃患者の33%に寛解を導入できる。 [22] ; [23] [証拠レベル:3iiiDiv]

  • ヨウ素I131-tositumomab(既に市販されていない)やイットリウム90イブリツモマブ-チウキセタンなどの

    放射性標識抗CD20モノクローナル抗体

    は、再燃または不応性のB細胞リンパ腫患者において60~80%の奏効率をもたらす。 [24] [25] ; [26] [証拠レベル:3iiiDiv]

  • 2件の第II相試験によると、49人の患者でリツキシマブ併用または非併用のレナリドミドに対する全奏効率が19~35%であった。 [27] [28] [証拠レベル:3iiiDiv]

形質転換した低悪性度B細胞リンパ腫には、放射性同位元素標識モノクローナル抗体が持続的な反応を示すことが報告されている。 [24] [25] 侵攻性リンパ腫は小細胞(潜行性)リンパ腫として再燃することが少なくない。こうした状況は、骨髄中に潜行性リンパ腫およびリンパ節部位に侵攻性リンパ腫がある場合に起こる。このような経緯をたどって再発した患者に対しては、化学療法により末梢病変を首尾よく根絶できるが、骨髄から小細胞成分を除去することは不可能であろう。この型の疾患の臨床的意義および自然歴ははっきりしない。

症状緩和目的の放射線療法

一般に潜行性の組織型をもつ再燃侵攻性リンパ腫患者では緩和療法が有益となるであろう。 [29] 潜行性および侵攻性の再燃患者に対する症状緩和は、非常に低用量(4Gy)のIF-XRTで得られる。 [30]

再発侵攻性成人NHLに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:


  • SCT。潜行性リンパ腫は再燃時に侵攻的な組織型を有していること(すなわち、組織学的転換)がある。第二寛解の持続性が短いことがあるため、自家または同種末梢血SCTなどの臨床試験を考慮すべきである。 [31] [32] [33] [34]

最新の臨床試験

再発侵攻性成人非ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Shipp MA, Abeloff MD, Antman KH, et al.: International Consensus Conference on high-dose therapy with hematopoietic stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin's lymphomas: report of the jury. Ann Oncol 10 (1): 13-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  2. Freedman AS, Takvorian T, Anderson KC, et al.: Autologous bone marrow transplantation in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: very low treatment-related mortality in 100 patients in sensitive relapse. J Clin Oncol 8 (5): 784-91, 1990.[PUBMED Abstract]

  3. Phillips GL, Fay JW, Herzig RH, et al.: The treatment of progressive non-Hodgkin's lymphoma with intensive chemoradiotherapy and autologous marrow transplantation. Blood 75 (4): 831-8, 1990.[PUBMED Abstract]

  4. Chopra R, Goldstone AH, Pearce R, et al.: Autologous versus allogeneic bone marrow transplantation for non-Hodgkin's lymphoma: a case-controlled analysis of the European Bone Marrow Transplant Group Registry data. J Clin Oncol 10 (11): 1690-5, 1992.[PUBMED Abstract]

  5. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, et al.: Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Blood 84 (4): 1050-5, 1994.[PUBMED Abstract]

  6. Mills W, Chopra R, McMillan A, et al.: BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 588-95, 1995.[PUBMED Abstract]

  7. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al.: Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 333 (23): 1540-5, 1995.[PUBMED Abstract]

  8. Vellenga E, van Putten WL, van 't Veer MB, et al.: Rituximab improves the treatment results of DHAP-VIM-DHAP and ASCT in relapsed/progressive aggressive CD20+ NHL: a prospective randomized HOVON trial. Blood 111 (2): 537-43, 2008.[PUBMED Abstract]

  9. Guglielmi C, Gomez F, Philip T, et al.: Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the Parma trial. J Clin Oncol 16 (10): 3264-9, 1998.[PUBMED Abstract]

  10. Vose JM, Anderson JR, Kessinger A, et al.: High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell transplantation for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 11 (10): 1846-51, 1993.[PUBMED Abstract]

  11. Liberti G, Pearce R, Taghipour G, et al.: Comparison of peripheral blood stem-cell and autologous bone marrow transplantation for lymphoma patients: a case-controlled analysis of the EBMT Registry data. Lymphoma Working Party of the EBMT. Ann Oncol 5 (Suppl 2): 151-3, 1994.[PUBMED Abstract]

  12. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al.: Autologous transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin's lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (2): 406-13, 2001.[PUBMED Abstract]

  13. van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, et al.: Allogeneic stem-cell transplantation as salvage therapy for patients with diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma relapsing after an autologous stem-cell transplantation: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation Registry. J Clin Oncol 29 (10): 1342-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  14. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, et al.: Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 104 (12): 3797-803, 2004.[PUBMED Abstract]

  15. Rezvani AR, Norasetthada L, Gooley T, et al.: Non-myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation for relapsed diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre experience. Br J Haematol 143 (3): 395-403, 2008.[PUBMED Abstract]

  16. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, et al.: Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 28 (27): 4184-90, 2010.[PUBMED Abstract]

  17. Crump M, Kuruvilla J, Couban S, et al.: Randomized comparison of gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin versus dexamethasone, cytarabine, and cisplatin chemotherapy before autologous stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive lymphomas: NCIC-CTG LY.12. J Clin Oncol 32 (31): 3490-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  18. Larouche JF, Berger F, Chassagne-Clément C, et al.: Lymphoma recurrence 5 years or later following diffuse large B-cell lymphoma: clinical characteristics and outcome. J Clin Oncol 28 (12): 2094-100, 2010.[PUBMED Abstract]

  19. Rodriguez MA, Cabanillas FC, Velasquez W, et al.: Results of a salvage treatment program for relapsing lymphoma: MINE consolidated with ESHAP. J Clin Oncol 13 (7): 1734-41, 1995.[PUBMED Abstract]

  20. Rizzieri DA, Sand GJ, McGaughey D, et al.: Low-dose weekly paclitaxel for recurrent or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma. Cancer 100 (11): 2408-14, 2004.[PUBMED Abstract]

  21. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD, et al.: Rituximab and ICE as second-line therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 103 (10): 3684-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  22. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, et al.: Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase II study. Blood 92 (6): 1927-32, 1998.[PUBMED Abstract]

  23. Tobinai K, Igarashi T, Itoh K, et al.: Japanese multicenter phase II and pharmacokinetic study of rituximab in relapsed or refractory patients with aggressive B-cell lymphoma. Ann Oncol 15 (5): 821-30, 2004.[PUBMED Abstract]

  24. Fisher RI, Kaminski MS, Wahl RL, et al.: Tositumomab and iodine-131 tositumomab produces durable complete remissions in a subset of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-Hodgkin's lymphomas. J Clin Oncol 23 (30): 7565-73, 2005.[PUBMED Abstract]

  25. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al.: Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 20 (10): 2453-63, 2002.[PUBMED Abstract]

  26. Wiseman GA, Gordon LI, Multani PS, et al.: Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma and mild thrombocytopenia: a phase II multicenter trial. Blood 99 (12): 4336-42, 2002.[PUBMED Abstract]

  27. Zinzani PL, Pellegrini C, Gandolfi L, et al.: Combination of lenalidomide and rituximab in elderly patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: a phase 2 trial. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 11 (6): 462-6, 2011.[PUBMED Abstract]

  28. Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al.: Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 26 (30): 4952-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  29. Lee AY, Connors JM, Klimo P, et al.: Late relapse in patients with diffuse large-cell lymphoma treated with MACOP-B. J Clin Oncol 15 (5): 1745-53, 1997.[PUBMED Abstract]

  30. Haas RL, Poortmans P, de Jong D, et al.: Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 41 (12): 1724-30, 2005.[PUBMED Abstract]

  31. Yuen AR, Kamel OW, Halpern J, et al.: Long-term survival after histologic transformation of low-grade follicular lymphoma. J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995.[PUBMED Abstract]

  32. Bastion Y, Sebban C, Berger F, et al.: Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular lymphoma patients. J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997.[PUBMED Abstract]

  33. Williams CD, Harrison CN, Lister TA, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell support for chemosensitive transformed low-grade follicular non-Hodgkin's lymphoma: a case-matched study from the European Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 19 (3): 727-35, 2001.[PUBMED Abstract]

  34. Tsimberidou AM, O'Brien S, Khouri I, et al.: Clinical outcomes and prognostic factors in patients with Richter's syndrome treated with chemotherapy or chemoimmunotherapy with or without stem-cell transplantation. J Clin Oncol 24 (15): 2343-51, 2006.[PUBMED Abstract]

 | 

妊娠中のNHL

妊娠中のNHLに関する一般情報

非ホジキンリンパ腫(NHL)はホジキンリンパ腫よりも比較的年齢の高い集団に頻繁に発生する。この発生年齢の差が、妊娠中の患者においてNHLの報告が少ないことを説明しうる。 [1]

妊娠中のNHLの病期情報

電離放射線への曝露を回避するには、磁気共鳴画像法(MRI)が病期評価に望ましい手段である。 [2] (詳しい情報については、本要約の成人NHLの病期情報のセクションを参照のこと。)

妊娠中のNHLの治療法選択肢の概要

表5.妊娠中の非ホジキンリンパ腫(NHL)に対する治療法の選択肢

病期 標準治療法の選択肢
妊娠中の潜行性NHL 出産が終わるまで治療を延期する
妊娠中の侵攻性NHL 即時に治療を行う
可能であれば、出産を早める
妊娠を中絶する


妊娠中の潜行性NHL

潜行性NHLの女性に対しては、治療の開始を遅らせる場合がある。

妊娠中の侵攻性NHL

即時に治療を行う

逸話的ケースシリーズによれば、妊娠中の患者におけるNHLの大半は侵攻性で、出産が終わるまで治療の開始を遅らせると、転帰不良となるようである。 [1] [3] [4] [5] したがって、妊娠中であっても直ちに治療した方がよいとする研究者もいる。 [5] 74編の論文における患者121人の症例報告のレビューでは、患者の半数がバーキットリンパ腫など、非常に侵攻性のリンパ腫を有し、患者の半数が乳房、卵巣、子宮、または胎盤に病変を有した。 [6] 患者の半数が分娩前に治療を受け、6ヵ月生存率は53%、生児出生率は83%と報告された。 [6] [証拠レベル:3iiiDiv]

50人の患者を対象にした多施設レトロスペクティブ解析では、3人の患者で妊娠中絶、15人の患者で分娩後まで治療の延期(中央値妊娠30週)、および残りの32人の患者では出生前治療の適用(中央値妊娠21週、妊娠第1トリメスター後にすべて終了)が報告された。 [7] 中央値で41ヵ月の追跡の結果、R-CHOP(リツキシマブシクロホスファミド、塩酸ドキソルビシン、硫酸ビンクリスチン、およびプレドニゾン)または修正R-CHOPレジメン使用による3年無増悪生存率は53%、全生存率は82%であった。 [7] [証拠レベル:3iiiDiv]

可能であれば、出産を早める

一部の女性に対しては、可能であれば出産を早めることによって、化学療法または放射線療法への曝露を最小限にするか、回避できる。

妊娠を中絶する

妊娠第1トリメスターにおける中絶は、侵攻性NHL女性に対する即時治療を可能にする選択肢の1つである。

証拠(子宮内で小児が治療に曝露した場合の影響):


  • 数ヵ月から11年に及ぶ追跡期間で、子宮内において(特に妊娠第2トリメスターおよび第3トリメスターに)高用量のドキソルビシンを含む多剤併用化学療法に曝露された小児は正常なことが明らかになっている。 [5] [8] [9] [10] NHLの治療に用いる大半の化学療法薬については、子宮内で曝露された小児に対する長期効果に関するデータはない。


参考文献
  1. Ward FT, Weiss RB: Lymphoma and pregnancy. Semin Oncol 16 (5): 397-409, 1989.[PUBMED Abstract]

  2. Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000.[PUBMED Abstract]

  3. Steiner-Salz D, Yahalom J, Samuelov A, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma associated with pregnancy. A report of six cases, with a review of the literature. Cancer 56 (8): 2087-91, 1985.[PUBMED Abstract]

  4. Spitzer M, Citron M, Ilardi CF, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy. Gynecol Oncol 43 (3): 309-12, 1991.[PUBMED Abstract]

  5. Gelb AB, van de Rijn M, Warnke RA, et al.: Pregnancy-associated lymphomas. A clinicopathologic study. Cancer 78 (2): 304-10, 1996.[PUBMED Abstract]

  6. Horowitz NA, Benyamini N, Wohlfart K, et al.: Reproductive organ involvement in non-Hodgkin lymphoma during pregnancy: a systematic review. Lancet Oncol 14 (7): e275-82, 2013.[PUBMED Abstract]

  7. Evens AM, Advani R, Press OW, et al.: Lymphoma occurring during pregnancy: antenatal therapy, complications, and maternal survival in a multicenter analysis. J Clin Oncol 31 (32): 4132-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  8. Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Torras V, et al.: Non-Hodgkin's lymphomas and pregnancy: presentation of 16 cases. Gynecol Oncol 37 (3): 335-7, 1990.[PUBMED Abstract]

  9. Moore DT, Taslimi MM: Multi-agent chemotherapy in a case of non-Hodgkin's lymphoma in second trimester of pregnancy. J Tenn Med Assoc 84 (9): 435-6, 1991.[PUBMED Abstract]

  10. Nantel S, Parboosingh J, Poon MC: Treatment of an aggressive non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy with MACOP-B chemotherapy. Med Pediatr Oncol 18 (2): 143-5, 1990.[PUBMED Abstract]

 | 

本要約の変更点(07/06/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約には編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

 | 

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人非ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

成人非ホジキンリンパ腫の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ 成人非ホジキンリンパ腫の治療。Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/adult-nhl-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389492]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

     |