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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

結腸がんの治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-02-27
    翻訳更新日 : 2017-05-16

Colon Cancer (PDQ®): Treatment PDQ Adult Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、結腸がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

結腸がん

結腸がんに関する一般情報

結腸がんは腸に限局している場合、十分治療可能で、根治率が高い。手術が第一の治療形式であり、これにより患者の約50%で治癒が得られる。手術後の再発は重要な問題で、最終的な死亡原因であることが多い。

発生率および死亡率

米国において、2017年に推定される結腸がんの新規症例数および死亡数: [1]


  • 新規症例数:95,520(結腸がんのみ)。

  • 死亡例:50,260(結腸がん、直腸がん合わせて)。

消化管間質腫瘍が結腸に起こる可能性がある。(詳しい情報については、消化管間質腫瘍の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

解剖図

下部消化器系の解剖図。

危険因子

加齢はほとんどのがんの最も重要な危険因子である。大腸がんのその他の危険因子には以下のものがある:


  • 第一度近親者における大腸がんの家族歴。 [2]

  • 大腸腺腫、大腸がん、または卵巣がんの個人歴。 [3] [4] [5]

  • 家族性大腸腺腫症(FAP)やリンチ症候群(遺伝性非ポリポーシス大腸がん[HNPCC])などの遺伝性疾患。 [6]

  • 長期に及ぶ慢性潰瘍性大腸炎またはクローン結腸炎の個人歴。 [7]

  • 過度のアルコール摂取。 [8]

  • 喫煙。 [9]

  • 人種/民族性:アフリカ系米国人。 [10] [11]

  • 肥満。 [12]

スクリーニング

疾患の発生頻度が高いこと、高リスク群の同定が可能なこと、原発巣の増殖が緩徐であること、早期患者の生存が良好であること、ならびに結腸がんスクリーニングが比較的簡便で高精度であることから、健康管理の一環として50歳から大腸がんスクリーニングが開始されるべきであり、特に、第一度近親者に大腸がん患者が存在する場合はより重要である。(詳しい情報については、大腸がんのスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。)

予後因子

結腸がん患者の予後は以下の因子に明らかに関係している:


  • 腫瘍の腸壁深達度。

  • リンパ節転移の有無。

  • 遠隔転移の有無。

この3つの因子は、本疾患用に考案されたすべての病期分類システムの基本となっている。

その他の予後因子には以下のものがある:


  • 腸閉塞および腸穿孔は、予後不良の指標となる。 [13]

  • 治療前のがん胎児性抗原(CEA)の高い血清濃度は、予後不良を意味する。 [14]

他の多くの予後マーカーが、結腸がん患者についてレトロスペクティブに評価されているが、染色体18qの対立遺伝子の欠損またはチミジル酸シンターゼ発現をはじめとして、大部分はその妥当性についてプロスペクティブな確認が行われていない。 [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] またHNPCCに関連するマイクロサテライト不安定性も、50歳未満の大腸がん患者607人を対象とした集団ベースシリーズにおいて、腫瘍の病期とは関係なく、生存率の改善と関連している。 [25] 病期で層別化された生存率解析では、HNPCC患者の方が散発性大腸がんの患者よりも予後が良好であると報告されているが、この研究が後向きであることと選択因子の可能性があることから、この観察の解釈は難しくなっている。 [26]

治療の決定は、患者の年齢よりもむしろ、医師および患者の好み、疾患の病期などの因子に左右される。 [27] [28] [29]

補助療法後の全生存(OS)率では人種による差が観察されているが、無病生存率では差が認められないことから、種々の患者集団において共存する状況が生存転帰に影響を与えていることが示唆される。 [30]

追跡と生存

外科的切除および補助療法後の患者の生存および管理に関して、患者および医師の指針となるデータは限られており、レベル1のエビデンスはない。米国臨床腫瘍学会およびNational Comprehensive Cancer Networkは、具体的な生存および追跡の戦略を提案している。 [31] [32]

結腸がんの治療後、定期的な検査により再発がんの早期同定と管理が可能となる。 [33] [34] [35] [36] しかしながら、限局性で治癒の可能性がある転移がんが見つかる患者の割合が比較的少ないことから、このようなモニタリングが再発結腸がん患者の全死亡率に与える影響には限界がある。これまでのところ、標準的な術後モニタリングプログラムでOSの優位性を示している大規模ランダム化試験はない。 [37] [38] [39] [40] [41]

CEAは血清糖蛋白であり、結腸がん患者の管理において高頻度に使用されている。この腫瘍マーカーの使用に関するレビューにより以下のことが示唆されている: [42]


  • CEAレベルは、偽陽性および偽陰性の報告数が多いため大腸がんに対する有用なスクリーニング検査ではない。

  • 術後CEA検査は、肝または肺転移に対して切除の候補となる患者に制限すべきである。

  • 治療への反応をモニタリングするためにCEAレベルのみをルーチンに使用することは推奨されるべきではない。

患者の生存率に対する影響は明らかにされておらず、データの質も良くないことから、至適なレジメンや追跡診察の実施間隔については十分に定まっていない。 [39] [40] [41]

再発関連因子

食事と運動

特定の食事または運動レジメンにより転帰の改善を示しているプロスペクティブ・ランダム化試験はないが、食事または運動レジメンにより転帰が改善する可能性がコホート研究で示唆される。これらのコホート研究には、意図していないバイアスをもたらす多くの可能性が含まれており、これらの研究データを使用するには注意が必要である。

III期の結腸がん患者を対象に補助化学療法を評価する試験であったCancer and Leukemia Group B(CALGB-89803[NCT00003835]試験)に登録された患者を対象に、2件のプロスペクティブ観察研究が実施された。 [43] [44] この試験では、西部の食事パターンの五分位最下位群の患者が五分位最上位群の患者と比較され、調整後ハザード比(HR)は、無病生存で3.25(95%信頼区間[CI]、2.04-5.19;P < 0.001)、OSで2.32(95%CI、1.36-3.96;P < 0.001)であった。さらに、食事血糖負荷が五分位最上位群のIII期結腸がんの患者では、五分位最下位群の患者と比較してOSの調整後HRが1.76(95%CI、1.22-2.54;P < 0.001)であった。その後、Cancer Prevention Study II Nutrition Cohortで、大腸がんと診断された被験者2,315人のうち、診断前の赤身肉および加工肉の摂取程度は、高い死亡リスク(相対リスク [RR]、1.29;95%CI、1.05-1.59;P = 0.03)と関連していたが、診断後の赤身肉の摂取は全死亡率と関連していなかった。 [45] [証拠レベル:3iiA]

大腸がんの診断前後における身体活動について評価した7件のプロスペクティブ・コホート研究のメタアナリシスによると、診断前にある程度の身体活動に参加していた患者では、身体活動に全く参加しなかった患者と比べて、大腸がん特異的死亡のRRが0.75(95%CI、0.65-0.87;P < 0.001)であった。 [46] 診断前に高度の身体活動に参加した患者では(低度に対して)、RRが0.70(95%CI、0.56-0.87;P = 0.002)であった。診断後にある程度の身体活動に参加した患者では(全く参加しなかった場合と比べて)、大腸がん特異的死亡のRRが0.74(95%CI、0.58-0.95;P = 0.02)であった。診断後に高度の身体活動に参加した患者では(低度に対して)、RRが0.65(95%CI、0.47-0.92;P = 0.01)であった。 [46] [証拠レベル:3iiB]

アスピリン

プロスペクティブ・コホート研究で、大腸がん診断後のアスピリン使用について検討された。 [47] 大腸がん診断後にアスピリンを常用していた患者では、結腸がん特異的死亡のHRが0.71(95%CI、0.65-0.97)、OSのHRが0.79(95%CI、0.65-0.97)であった。 [47] [証拠レベル:3iiA]Nurse's Health StudyおよびHealth Professional Follow-up Studyから、直腸がんまたは結腸がんの患者964人を評価した研究が1件ある。 [48] PI3K突然変異を有する大腸がん患者では、アスピリンの常用に伴ってOSのHRが0.54(95%CI、0.31-0.94;P = 0.01)となった。 [48] [証拠レベル:3iiiA]

関連する要約

結腸がんに関する情報を含む他のPDQ要約には以下のものがある:



参考文献
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2017. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2017. Available online. Last accessed January 13, 2017.[PUBMED Abstract]

  2. Johns LE, Houlston RS: A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk. Am J Gastroenterol 96 (10): 2992-3003, 2001.[PUBMED Abstract]

  3. Imperiale TF, Juluri R, Sherer EA, et al.: A risk index for advanced neoplasia on the second surveillance colonoscopy in patients with previous adenomatous polyps. Gastrointest Endosc 80 (3): 471-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  4. Singh H, Nugent Z, Demers A, et al.: Risk of colorectal cancer after diagnosis of endometrial cancer: a population-based study. J Clin Oncol 31 (16): 2010-5, 2013.[PUBMED Abstract]

  5. Srinivasan R, Yang YX, Rubin SC, et al.: Risk of colorectal cancer in women with a prior diagnosis of gynecologic malignancy. J Clin Gastroenterol 41 (3): 291-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  6. Mork ME, You YN, Ying J, et al.: High Prevalence of Hereditary Cancer Syndromes in Adolescents and Young Adults With Colorectal Cancer. J Clin Oncol 33 (31): 3544-9, 2015.[PUBMED Abstract]

  7. Laukoetter MG, Mennigen R, Hannig CM, et al.: Intestinal cancer risk in Crohn's disease: a meta-analysis. J Gastrointest Surg 15 (4): 576-83, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Fedirko V, Tramacere I, Bagnardi V, et al.: Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies. Ann Oncol 22 (9): 1958-72, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Liang PS, Chen TY, Giovannucci E: Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 124 (10): 2406-15, 2009.[PUBMED Abstract]

  10. Laiyemo AO, Doubeni C, Pinsky PF, et al.: Race and colorectal cancer disparities: health-care utilization vs different cancer susceptibilities. J Natl Cancer Inst 102 (8): 538-46, 2010.[PUBMED Abstract]

  11. Lansdorp-Vogelaar I, Kuntz KM, Knudsen AB, et al.: Contribution of screening and survival differences to racial disparities in colorectal cancer rates. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 21 (5): 728-36, 2012.[PUBMED Abstract]

  12. Ma Y, Yang Y, Wang F, et al.: Obesity and risk of colorectal cancer: a systematic review of prospective studies. PLoS One 8 (1): e53916, 2013.[PUBMED Abstract]

  13. Steinberg SM, Barkin JS, Kaplan RS, et al.: Prognostic indicators of colon tumors. The Gastrointestinal Tumor Study Group experience. Cancer 57 (9): 1866-70, 1986.[PUBMED Abstract]

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  20. Shibata D, Reale MA, Lavin P, et al.: The DCC protein and prognosis in colorectal cancer. N Engl J Med 335 (23): 1727-32, 1996.[PUBMED Abstract]

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  22. Bauer KD, Bagwell CB, Giaretti W, et al.: Consensus review of the clinical utility of DNA flow cytometry in colorectal cancer. Cytometry 14 (5): 486-91, 1993.[PUBMED Abstract]

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  31. Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ, et al.: Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol 31 (35): 4465-70, 2013.[PUBMED Abstract]

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  36. Khoury DA, Opelka FG, Beck DE, et al.: Colon surveillance after colorectal cancer surgery. Dis Colon Rectum 39 (3): 252-6, 1996.[PUBMED Abstract]

  37. Safi F, Link KH, Beger HG: Is follow-up of colorectal cancer patients worthwhile? Dis Colon Rectum 36 (7): 636-43; discussion 643-4, 1993.[PUBMED Abstract]

  38. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: An evaluation of the carcinoembryonic antigen (CEA) test for monitoring patients with resected colon cancer. JAMA 270 (8): 943-7, 1993.[PUBMED Abstract]

  39. Rosen M, Chan L, Beart RW Jr, et al.: Follow-up of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum 41 (9): 1116-26, 1998.[PUBMED Abstract]

  40. Desch CE, Benson AB 3rd, Smith TJ, et al.: Recommended colorectal cancer surveillance guidelines by the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 17 (4): 1312, 1999.[PUBMED Abstract]

  41. Benson AB 3rd, Desch CE, Flynn PJ, et al.: 2000 update of American Society of Clinical Oncology colorectal cancer surveillance guidelines. J Clin Oncol 18 (20): 3586-8, 2000.[PUBMED Abstract]

  42. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. Adopted on May 17, 1996 by the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 14 (10): 2843-77, 1996.[PUBMED Abstract]

  43. Meyerhardt JA, Niedzwiecki D, Hollis D, et al.: Association of dietary patterns with cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer. JAMA 298 (7): 754-64, 2007.[PUBMED Abstract]

  44. Meyerhardt JA, Sato K, Niedzwiecki D, et al.: Dietary glycemic load and cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer: findings from CALGB 89803. J Natl Cancer Inst 104 (22): 1702-11, 2012.[PUBMED Abstract]

  45. McCullough ML, Gapstur SM, Shah R, et al.: Association between red and processed meat intake and mortality among colorectal cancer survivors. J Clin Oncol 31 (22): 2773-82, 2013.[PUBMED Abstract]

  46. Je Y, Jeon JY, Giovannucci EL, et al.: Association between physical activity and mortality in colorectal cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Int J Cancer 133 (8): 1905-13, 2013.[PUBMED Abstract]

  47. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS: Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. JAMA 302 (6): 649-58, 2009.[PUBMED Abstract]

  48. Liao X, Lochhead P, Nishihara R, et al.: Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J Med 367 (17): 1596-606, 2012.[PUBMED Abstract]

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結腸がんの細胞分類

結腸がんの組織型は以下を含む:


  • 腺がん(ほとんどの結腸がん)。
      粘液性(コロイド)腺がん。
      印環細胞腺がん。

  • スキルスがん。

  • 神経内分泌。 [1] 神経内分泌分化を示す腫瘍は一般的に、単純な腺がん類よりも予後不良である。


参考文献
  1. Saclarides TJ, Szeluga D, Staren ED: Neuroendocrine cancers of the colon and rectum. Results of a ten-year experience. Dis Colon Rectum 37 (7): 635-42, 1994.[PUBMED Abstract]

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結腸がんの病期情報

治療法の決定は、旧Dukes分類または修正版Astler-Coller分類ではなく、TNM分類 [1] を参考にしてなされるべきである。

米国がん合同委員会(AJCC)および米国国立がん研究所後援による委員会は、腫瘍によるリンパ節転移の有無を確認するため、少なくとも12個のリンパ節が結腸がんおよび直腸がん患者を対象に検査されるべきであると勧告した。 [2] [3] [4] この勧告は、検査されたリンパ節の数が、外科的切除および標本の結節の病理学的同定の際の腸間膜リンパ節血管郭清の侵襲性を反映するものであることを考慮に入れたものである。複数のレトロスペクティブ試験では、結腸および直腸切除術において検査されたリンパ節の数が患者の転帰に関連しうることが示された。 [5] [6] [7] [8]

AJCC病期分類とTNMの定義

AJCCは、結腸がんを定義するためにTNM分類による病期判定を指定している。 [1] 臨床的病期分類および病理学的病期分類の両方に同じ分類が用いられる。 [1]

表1.0期のTNM定義

病期 TNM デュークス分類 MAC分類 記述 図解
T = 原発腫瘍;N = 所属リンパ節;M = 遠隔転移。
AJCCから許諾を得て転載:Colon and rectum.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-164.
上付き文字a~gの説明は表5の下部に示している。
0 Tis、N0、M0 Tis = 上皮内(in situ)がん:上皮内または粘膜固有層に浸潤。e
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 遠隔転移を認めない。


表2.I期のTNM定義

病期 TNM デュークス分類 MAC分類 記述 図解
T = 原発腫瘍;N = 所属リンパ節;M = 遠隔転移。
AJCCから許諾を得て転載:Colon and rectum.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-164.
上付き文字a~gの説明は表5の下部に示している。
I T1、N0、M0 A A T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
T2、N0、M0 A B1 M0 = 遠隔転移を認めない。


表3.II期のTNM定義

病期 TNM デュークス分類 MAC分類 記述 図解
T = 原発腫瘍;N = 所属リンパ節;M = 遠隔転移。
AJCCから許諾を得て転載:Colon and rectum.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-164.
上付き文字a~gの説明は表5の下部に示している。
IIA T3、N0、M0 B B2 T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 遠隔転移を認めない。
IIB T4a、N0、M0 B B2 T4a = 腫瘍が臓側腹膜の表面に貫通している。f
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 遠隔転移を認めない。
IIC T4b、N0、M0 B B3 T4b = 腫瘍が他の臓器または組織に直接浸潤または癒着している。f、g
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
M0 = 遠隔転移を認めない。


表4.III期のTNM定義

病期 TNM デュークス分類 MAC分類 記述 図解
T = 原発腫瘍;N = 所属リンパ節;M = 遠隔転移。
AJCCから許諾を得て転載:Colon and rectum.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-164.
上付き文字a~gの説明は表5の下部に示している。
IIIA T1-T2、N1/N1c、M0 C C1 T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
N1 = 1~3個の所属リンパ節転移。
T1、N2a、M0 C C1 N1c = 所属リンパ節への転移を認めずに漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲組織内におけるがん小胞巣。
N2a = 4~6個の所属リンパ節転移。
M0 = 遠隔転移を認めない。
IIIB T3-T4a、N1/N1c、M0 C C2 T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
T4a = 腫瘍が臓側腹膜の表面に貫通している。f
N1 = 1~3個の所属リンパ節転移。
N1c = 所属リンパ節への転移を認めずに漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲組織内におけるがん小胞巣。
T2-T3、N2a、M0 C C1/C2 N2a = 4~6個の所属リンパ節転移。
N2b = 7個以上の所属リンパ節転移。
T1-T2、N2b、M0 C C1 M0 = 遠隔転移を認めない。
IIIC T4a、N2a、M0 C C2 T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
T4a = 腫瘍が臓側腹膜の表面に貫通している。f
T4b = 腫瘍が他の臓器または組織に直接浸潤または癒着している。f、g
T3-T4a、N2b、M0 C C2 N1 = 1~3個の所属リンパ節転移。
N2 = 4個以上の所属リンパ節転移。
N2a = 4~6個の所属リンパ節転移。
T4b、N1-N2、M0 C C3 N2b = 7個以上の所属リンパ節転移。
M0 = 遠隔転移を認めない。


表5.IV期のTNM定義

病期 TNM デュークス分類 MAC分類 記述 図解
T = 原発腫瘍;N = 所属リンパ節;M = 遠隔転移。
AJCCから許諾を得て転載:Colon and rectum.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-164.
acTNMは臨床的分類であり、pTNMは病理学的分類である。yの接頭辞は、術前補助治療の後に分類されるがんに用いられる(例、ypTNM)。病理的完全奏効が得られた患者(ypT0、N0、cM0)は0期またはI期のグループに類似している。rの接頭語は、無病期間がありその後に再発したがんに用いるべきである(rTNM)。
b小結節中に残存リンパ節の組織学的証拠が認められない原発がんにおいて大腸周囲の脂肪組織にある腫瘍の周囲に衛星結節がみられた場合、それは非連続的な拡がり、血管外への拡がりを伴う血管浸潤(V1/2)、または完全にがんに置き換わったリンパ節(N1/2)である可能性がある。がんに置き換わったリンパ節は陽性リンパ節としてN分類にカウントすべきであるが、非連続的な拡がりと血管浸潤は、部位特異的な因子であるがん小胞巣に分類してカウントすべきである。
cデュークスBは、デュークスC(すべてのT、N1、M0およびすべてのT、N2、M0)と同様に、予後が良好(T3、N0、M0)および不良(T4、N0、M0)なグループの混合である。
dMACは修正アストラーカラー分類である。
eTisには、がん細胞が腺基底膜内(上皮内)、または粘膜固有層(粘膜内)に限局し、粘膜筋板を貫通して粘膜下層には至っていないものが含まれる。
fT4における直接浸潤には、顕微鏡検査で確認される漿膜を貫通する直接進展の結果、他の臓器や大腸の他の部位に及ぶ浸潤(例、盲腸がんのS状結腸への浸潤)、または後腹膜または腹膜下のがんについては、固有筋層を越えた進展による他の臓器や組織への直接浸潤(すなわち、それぞれ、左腎または外側腹壁に浸潤した下行結腸後壁の腫瘍;または前立腺、精嚢、子宮頸部、または膣への浸潤を伴う中部または遠位直腸がん)が含まれる。
g肉眼的に他の臓器または組織に癒着する腫瘍は、cT4bと分類される。しかしながら、癒着部に顕微鏡的に腫瘍が認められない場合は、分類は壁浸潤の解剖学的深度に応じてpT1-4aとすべきである。VおよびL分類は、血管浸潤またはリンパ管浸潤の有無を同定するために使用すべきである一方、PN部位特異的因子は神経周囲への浸潤に用いるべきである。
IVA すべてのT、すべてのN、M1a TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
T0 = 原発腫瘍を認めない。
Tis = 上皮内(in situ)がん:上皮内または粘膜固有層に浸潤。e
T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
T4a = 腫瘍が臓側腹膜の表面に貫通している。f
T4b = 腫瘍が他の臓器または組織に直接浸潤または癒着している。f、g
NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
N1 = 1~3個の所属リンパ節転移。
N1a = 1個の所属リンパ節転移。
N1b = 2~3個の所属リンパ節転移。
N1c = 所属リンパ節への転移を認めずに漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲組織内におけるがん小胞巣。
N2 = 4個以上の所属リンパ節転移。
N2a = 4~6個の所属リンパ節転移。
N2b = 7個以上の所属リンパ節転移。
M1a = 1つの臓器または部位に限局する転移(例、肝臓、肺、卵巣、所属リンパ節以外のリンパ節)。
IVB すべてのT、すべてのN、M1b TX = 原発腫瘍の評価が不可能。
T0 = 原発腫瘍を認めない。
Tis = 上皮内(in situ)がん:上皮内または粘膜固有層に浸潤。e
T1 = 腫瘍が粘膜下層に浸潤している。
T2 = 腫瘍が固有筋層に浸潤している。
T3 = 腫瘍が固有筋層を越えて大腸周囲組織に浸潤している。
T4a = 腫瘍が臓側腹膜の表面に貫通している。f
T4b = 腫瘍が他の臓器または組織に直接浸潤または癒着している。f、g
NX = 所属リンパ節の評価が不可能。
N0 = 所属リンパ節に転移を認めない。
N1 = 1~3個の所属リンパ節転移。
N1a = 1個の所属リンパ節転移。
N1b = 2~3個の所属リンパ節転移。
N1c = 所属リンパ節への転移を認めずに漿膜下層、腸間膜、または腹膜に覆われていない結腸周囲または直腸周囲組織内におけるがん小胞巣。
N2 = 4個以上の所属リンパ節転移。
N2a = 4~6個の所属リンパ節転移。
N2b = 7個以上の所属リンパ節転移。
M1b = 2つ以上の臓器/部位または腹膜への転移。



参考文献
  1. Colon and rectum. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 143-64.[PUBMED Abstract]

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結腸がんに対する治療法選択肢の概要

表6.0~III期結腸がんに対する標準治療法の選択肢

標準治療法の選択肢
0期の結腸がん 手術
I期の結腸がん 手術
II期の結腸がん 手術
III期の結腸がん 手術
補助化学療法


表7.IV期および再発結腸がんに対する治療法の選択肢

治療法の選択肢
肝転移の治療 手術
術前補助化学療法
局所アブレーション
補助化学療法
肝動注化学療法
IV期および再発結腸がんの治療 手術
化学療法および標的療法


一次治療としての外科療法

結腸がん患者の標準治療法は、限局性疾患としての所属リンパ節と原発巣を切除する開腹手術である。

結腸がん治療における腹腔鏡下手術の役割が [1] [2] [3] [4] 2つの研究で評価されている。

証拠(腹腔鏡下手術):

  1. 多施設プロスペクティブ・ランダム化非劣性試験(NCCTG-934653[NCT00002575])では、872人の患者を対象に腹腔鏡下結腸切除術(LAC)と開腹結腸切除術が比較された。
    • 追跡期間中央値4.4年時点で、両グループの3年再発率(16% LAC vs 18% 開腹結腸切除術;再発のハザード比[HR]、0.86;95%信頼区間[CI]、0.63-1.17;P = 0.32)および3年全生存(OS)率(86% LAC vs 85% 開腹結腸切除術;LACにおける死亡のHR、0.91;95%CI、0.68-1.21;P = 0.51)は、評価された全病期についてほぼ同じであった。切開創部における腫瘍の再発率は両群とも1%未満であった。 [5] [証拠レベル:1iiA]

    • 入院期間の短縮(LAC 5日vs 開腹結腸切除術6日、P < 0.001)および鎮痛薬の使用の減少がLAC群で報告された。LACから開腹手技への転換割合は21%であった。

    • この研究では、局所進行疾患、横行結腸および直腸に位置する腫瘍、穿孔した病変をもつ患者は除外した。この試験に参加した66人の各外科医は、少なくとも20件のLACの経験を有し、独立機関によるビデオテープ・レビューにより、腫瘍学的および外科的原理原則が適切に保たれていることを確認され、研究への参加を認可された。 [5] この試験の生活の質の構成要素が別に発表され、LAC群において、短期的な生活の質についてわずかな有益性が報告された。 [6] [証拠レベル:1iiC]

  2. 患者219人の単一施設小規模ランダム化研究では、多変量解析を行ったところ、LAC法は腫瘍再発率の減少と独立して関連していた。 [7] [証拠レベル:1iiB]

切除可能な肝および肺転移を来している厳選した患者の25~40%は、手術により根治する。外科技術の向上と術前画像法の進歩により、切除対象となる患者のより適切な選択が可能となった。

補助化学療法

II期結腸がん患者に対する補助化学療法の潜在的な価値については見解が一致していない。複数のプール解析およびメタアナリシスにより、フルオロウラシル(5-FU)をベースとした補助療法で治療された患者では観察群と比較してOSに2~4%の改善が示唆されている。 [8] [9] [10] (詳しい情報については、本要約のII期の結腸がんの治療のセクションを参照のこと。)

西暦2000年以前は、III期結腸がん患者に対する補助療法の設定において5-FUが唯一の有用な細胞毒性化学療法であった。2000年以降、5-FUおよびロイコボリン(5-FU/LV)と等価な代替としてカペシタビンが確立されている。5-FU/LVへのオキサリプラチンの追加により、5-FU/LVの単独使用と比較してOSを改善することが示されている。(詳しい情報については、本要約のIII期の結腸がんの治療のセクションを参照のこと。)

化学療法レジメン

表8は結腸がんの治療に用いられる化学療法レジメンについて記述している。

表8.結腸がんの治療に用いられる薬物の組み合せ

レジメン名 薬物の組み合せ 用量
5-FU = フルオロウラシル;AIO = Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie;bid = 1日2回;IFL = イリノテカン、5-FU、およびロイコボリン;IV = 静脈内;LV = ロイコボリン
AIO、つまりドイツAIO 葉酸、5-FU、およびイリノテカン 1日目にイリノテカン(100mg/m2)およびLV(500mg/m2)を2時間点滴静注、その後5-FU(2,000mg/m2)IVボーラス、携帯型ポンプを用いて24時間かけて週1回X4回を1年(52週)投与。
CAPOX カペシタビンおよびオキサリプラチン 1~14日目にカペシタビン(1,000mg/m2)を1日2回 + 3週間ごとの1日目と8日目にオキサリプラチン(70mg/m2)を投与。
Douillard 葉酸、5-FU、およびイリノテカン 1日目にイリノテカン(180mg/m2)を2時間点滴静注し、1日目および2日目にLV(200mg/m2)を2時間点滴静注し、その後負荷用量の5-FU(400mg/m2)IVボーラス、続いて2週間ごとの1日目と2日目に5-FU(600mg/m2)を携帯型ポンプを用いて22時間かけて投与。
FOLFIRI LV、5-FU、およびイリノテカン 1日目にイリノテカン(180mg/m2)およびLV(400mg/m2)を2時間点滴静注、その後1日目に負荷用量の5-FU(400mg/m2)IVボーラス投与、続いて2週間ごとに5-FU(2,400~3,000mg/m2)を携帯型ポンプを用いて46時間かけて投与。
FOLFOX-4 オキサリプラチン、LV、および5-FU 1日目にオキサリプラチン(85mg/m2)を2時間点滴静注、1日目および2日目にLV(200mg/m2)を2時間点滴静注、その後負荷用量の5-FU(400mg/m2)IVボーラス、続いて2週間ごとの1日目と2日目に5-FU(600mg/m2)を携帯型ポンプを用いて22時間かけて投与。
FOLFOX-6 オキサリプラチン、LV、および5-FU 1日目にオキサリプラチン(85~100mg/m2)およびLV(400mg/m2)を2時間点滴静注、その後1日目に負荷用量の5-FU(400mg/m2)IVボーラス投与、続いて2週間ごとに5-FU(2,400~3,000mg/m2)を携帯型ポンプを用いて46時間かけて投与。
FOLFOXIRI イリノテカンオキサリプラチン、LV、5-FU イリノテカン(165mg/m2)を60分間点滴静注し、続いてオキサリプラチン(85mg/m2)およびLV(200mg/m2)を120分間点滴静注した後、5-FU(3,200mg/m2)を48時間持続注入。
FUFOX 5-FU、LV、およびオキサリプラチン 36日ごとの1日目、8日目、22日目、および29日目に、オキサリプラチン(50mg/m2) + LV(500mg/m2) + 5-FU(2,000mg/m2)を22時間持続注入。
FUOX 5-FU + オキサリプラチン 6週間ごとの1日目、8日目、15日目、22日目、29日目、および36日目に5-FU(2,250mg/m2)を48時間持続注入 + 6週間ごとの1日目、15日目、および29日目にオキサリプラチン(85mg/m2)を投与。
IFL(またはSaltz) イリノテカン、5-FU、およびLV 6週間のうちの4週間にイリノテカン(125mg/m2)、5-FU(500mg/m2)IVボーラス、およびLV(20mg/m2)IVボーラスを週1回投与。
XELOX カペシタビン + オキサリプラチン 経口カペシタビン(1,000mg/m2)を14日間1日2回 + 3週間ごとの1日目にオキサリプラチン(130mg/m2)を投与。


補助放射線療法

化学療法と放射線療法を併用する集学的治療は、直腸がん(腹膜反転部の下方)患者の管理において重要な役割を果たしているが、結腸がん(腹膜反転部の上方)患者に対する補助放射線療法の役割は十分に定義されていない。Patterns-of-Care分析および単一施設レトロスペクティブレビューにより、結腸がん患者の特定の高リスクサブセット(例、T4、不動性部位に位置する腫瘍、局所穿孔、閉塞、および切除後の残存病変)における放射線療法の役割が示唆されている。 [11] [12] [13] [14] [15] [16]

証拠(補助放射線療法):

  1. こうした観察の結果を受けて、選択された高リスク結腸がん患者(例、T4;またはT3、N1-N2の上行および/または下行結腸)を対象として手術 + 5-FU-レバミゾール化学療法に放射線療法を追加した場合の有益性を検証するための第III相ランダム化グループ間共同研究が計画されるに至った。 [17]
    • この臨床試験は患者の登録数が不十分であったために早期に登録が締め切られ、登録された222人(当初の目標は患者700人であった)の解析では、放射線療法を受けた群に再燃および全生存に関して有益性は実証されなかったが、有益性を除外するにはサンプルサイズと統計的検出力が不十分であった。

補助放射線療法は、治癒的切除後の結腸がん患者の管理において現在標準となる役割はもたないが、残存腫瘍を有する患者に対しては役割を有する可能性がある。


参考文献
  1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.[PUBMED Abstract]

  3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  4. Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): 1131-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group: A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 350 (20): 2050-9, 2004.[PUBMED Abstract]

  6. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  7. Lacy AM, García-Valdecasas JC, Delgado S, et al.: Laparoscopy-assisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial. Lancet 359 (9325): 2224-9, 2002.[PUBMED Abstract]

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  9. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al.: Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 22 (10): 1797-806, 2004.[PUBMED Abstract]

  10. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al.: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' B versus Dukes' C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04) J Clin Oncol 17 (5): 1349-55, 1999.[PUBMED Abstract]

  11. Willett C, Tepper JE, Cohen A, et al.: Local failure following curative resection of colonic adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 10 (5): 645-51, 1984.[PUBMED Abstract]

  12. Willett C, Tepper JE, Cohen A, et al.: Obstructive and perforative colonic carcinoma: patterns of failure. J Clin Oncol 3 (3): 379-84, 1985.[PUBMED Abstract]

  13. Gunderson LL, Sosin H, Levitt S: Extrapelvic colon--areas of failure in a reoperation series: implications for adjuvant therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (4): 731-41, 1985.[PUBMED Abstract]

  14. Willett CG, Fung CY, Kaufman DS, et al.: Postoperative radiation therapy for high-risk colon carcinoma. J Clin Oncol 11 (6): 1112-7, 1993.[PUBMED Abstract]

  15. Willett CG, Goldberg S, Shellito PC, et al.: Does postoperative irradiation play a role in the adjuvant therapy of stage T4 colon cancer? Cancer J Sci Am 5 (4): 242-7, 1999 Jul-Aug.[PUBMED Abstract]

  16. Schild SE, Gunderson LL, Haddock MG, et al.: The treatment of locally advanced colon cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37 (1): 51-8, 1997.[PUBMED Abstract]

  17. Martenson JA Jr, Willett CG, Sargent DJ, et al.: Phase III study of adjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with chemotherapy alone in the surgical adjuvant treatment of colon cancer: results of intergroup protocol 0130. J Clin Oncol 22 (16): 3277-83, 2004.[PUBMED Abstract]

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0期の結腸がんの治療

0期の結腸がんは全病変の中で最も表在性のもので、粘膜に限局し、粘膜固有層への浸潤を認めない。表在性という特性から、外科的手技は限られる。

0期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢

手術

0期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 断端が陰性となるような局所切除術または単純ポリペクトミー。
  2. 局所切除術できない大きな病変では結腸切除術。

最新の臨床試験

0期の結腸がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。

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I期の結腸がんの治療

限局性の特性から、I期結腸がんの治癒率は高い。

I期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢

手術

I期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 広範囲の外科的切除および吻合。

証拠(腹腔鏡下手術):

結腸がん治療における腹腔鏡下手術の役割 [1] [2] [3] [4] が、腹腔鏡下結腸切除術(LAC)と開腹結腸切除術を比較する多施設プロスペクティブ・ランダム化試験(NCCTG-934653 [NCT00002575])で検討された。


  • 3年再発率および3年全生存率は両群でほぼ同じであった。(詳しい情報については、本要約の治療法選択肢の概要のセクションの一次治療としての外科療法のサブセクションを参照のこと。)

  • この試験の生活の質の結果が発表されており、短期間の生活の質についてLAC群の最小限の有益性が報告されている。 [5] [証拠レベル:1iiC]

最新の臨床試験

I期の結腸がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.[PUBMED Abstract]

  3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  4. Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): 1131-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.[PUBMED Abstract]

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II期の結腸がんの治療

II期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢

手術

II期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 広範囲の外科的切除および吻合。

証拠(腹腔鏡下手術):

結腸がん治療における腹腔鏡下手術の役割 [1] [2] [3] [4] が、腹腔鏡下結腸切除術(LAC)と開腹結腸切除術を比較する多施設プロスペクティブ・ランダム化試験(NCCTG-934653 [NCT00002575])で検討された。


  • 3年再発率および3年全生存(OS)率は両群でほぼ同じであった。(詳しい情報については、本要約の治療法選択肢の概要のセクションの一次治療としての外科療法のサブセクションを参照のこと。)

  • この試験の生活の質の結果が発表されており、短期間の生活の質についてLAC群の最小限の有益性が報告されている。 [4] [証拠レベル:1iiC]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

補助化学療法

II期の結腸がん患者に対する補助化学療法の潜在的な価値は、依然として見解の一致がみられていない。II期結腸がん患者の亜群(隣接臓器への腫瘍の癒着、穿孔、完全閉塞などの解剖学的特徴のある患者が含まれる)では再発リスクが平均より高くなるが [5] [6] [7] 、5-フルオロウラシル(5-FU)をベースとした補助化学療法によってOSが手術単独の場合から改善されるか否かについて一貫した証拠は存在しない。 [8]

再発リスクが高いII期結腸がん患者における特徴としては、以下の因子が挙げられる:


  • 不十分なリンパ節サンプリング。

  • T4疾患。

  • 臓側腹膜への浸潤。

  • 低分化組織像。

II期結腸がん患者に対し補助化学療法を使用する決定は複雑で、患者と医師の双方に熟慮が必要である。臨床試験に登録されていない限り、補助療法はほとんどの患者で適応とされていない。

証拠(補助化学療法):

  1. GRECCR-03(NCT00046995)およびNCRI-QUASAR1(NCT00005586)試験では、全身または局所化学療法、あるいは生物学的治療の使用が評価された。手術後の患者では注意深く対照群と比較する臨床試験への登録を検討すべきである。
  2. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP)の研究者らは、補助療法によるII期患者の再発リスクの減少は補助療法を受けたIII期患者における有益性の大きさとほぼ同じであるが、全生存率に関する有利性は確立されていないことを示した。 [9]
  3. 一連の試験からの結果を統合し、II期の患者1,000人を対象としたメタアナリシスでは、5-FU/ロイコボリンによる補助療法を受けた患者では、非治療対照群に比して、5年無病生存率が2%高いことを示している。 [10] [証拠レベル:1iiDii]; [11]
  4. Cancer Care Ontario Practice Guideline Initiative Gastrointestinal Cancer Disease Site Groupが、II期結腸がん患者において補助化学療法と観察を比較したランダム化試験で構成される公表済み英語文献のメタアナリシスに着手した。
    • 死亡のリスク比は0.87(95%信頼区間、0.75-1.01;P = 0.07)であった。 [12]

これらのデータに基づいて、米国臨床腫瘍学会では、「ランダム化比較試験による直接の証拠はII期結腸がん患者に対する補助化学療法のルーチンの使用を支持していない」とするガイドラインを発表した。 [13]

最新の臨床試験

II期の結腸がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.[PUBMED Abstract]

  3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  4. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  5. Lanza G, Matteuzzi M, Gafá R, et al.: Chromosome 18q allelic loss and prognosis in stage II and III colon cancer. Int J Cancer 79 (4): 390-5, 1998.[PUBMED Abstract]

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  7. Merkel S, Wein A, Günther K, et al.: High-risk groups of patients with Stage II colon carcinoma. Cancer 92 (6): 1435-43, 2001.[PUBMED Abstract]

  8. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/Dukes' B2 colon cancer. J Clin Oncol 13 (12): 2936-43, 1995.[PUBMED Abstract]

  9. Mamounas E, Wieand S, Wolmark N, et al.: Comparative efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with Dukes' B versus Dukes' C colon cancer: results from four National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adjuvant studies (C-01, C-02, C-03, and C-04) J Clin Oncol 17 (5): 1349-55, 1999.[PUBMED Abstract]

  10. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol 17 (5): 1356-63, 1999.[PUBMED Abstract]

  11. Harrington DP: The tea leaves of small trials. J Clin Oncol 17 (5): 1336-8, 1999.[PUBMED Abstract]

  12. Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al.: Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the Cancer Care Ontario Program in evidence-based care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 22 (16): 3395-407, 2004.[PUBMED Abstract]

  13. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR, et al.: American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 22 (16): 3408-19, 2004.[PUBMED Abstract]

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III期の結腸がんの治療

III期の結腸がんは、リンパ節転移を示すものである。諸研究から、転移リンパ節の数が予後に影響することが示されている;1~3個のリンパ節に転移がみられる患者では、4個以上のリンパ節に転移がある患者と比べて、生存率が有意に良好である。

III期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢

III期の結腸がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術
  2. 補助化学療法

手術

III期の結腸がんに対する手術では、広範囲の外科的切除および吻合が行われる。

証拠(腹腔鏡下手術):

結腸がん治療における腹腔鏡下手術の役割 [1] [2] [3] [4] が、腹腔鏡下結腸切除術(LAC)と開腹結腸切除術を比較する多施設プロスペクティブ・ランダム化試験(NCCTG-934653 [NCT00002575])で検討された。


  • 3年再発率および3年全生存(OS)率は両群でほぼ同じであった。(詳しい情報については、本要約の治療法選択肢の概要のセクションの一次治療としての外科療法のサブセクションを参照のこと。)

  • この試験の生活の質の結果が発表されており、短期間の生活の質についてLAC群の最小限の有益性が報告されている。 [5] [証拠レベル:1iiC]

補助化学療法

西暦2000年以前の化学療法レジメン

西暦2000年以前は、III期結腸がん患者に対する補助療法の設定において5-フルオロウラシル(5-FU)が唯一の有用な細胞毒性化学療法であった。補助療法の設定で5-FUの初期ランダム化研究の多くが、患者の生存における有意な改善を示せなかった。 [6] [7] [8] [9] これらの試験では、5-FU単独または5-FU-セムスチンの併用が用いられた。

証拠(5-FU単独および5-FU-セムスチン):

  1. NCCTGはランダム化試験を実施し、外科的切除術単独と術後レバミゾールまたはレバミゾール + 5-FUを比較した。 [10] [証拠レベル:1iiA]
    • III期結腸がんのレバミゾール + 5-FU投与群患者においては、無病生存(DFS)の有意な改善が観察されたが、OSの有益性は統計的有意差が認められるボーダーライン上にあった。

    • III期のレバミゾール + 5-FU投与群患者で約12%の絶対的な生存の改善(49% vs 37%)がみられた。

  2. ある大規模なグループ間共同研究確認試験では、III期の結腸がん患者が対象となり、レバミゾール + 5-FUを投与された患者では、術後補助療法を受けなかった患者と比較してDFS期間とOS期間の延長が認められた。 [11] [証拠レベル:1iiA]レバミゾール単独では、これらの有益性は得られなかった。
  3. その後の研究で、結腸がんを切除された患者の補助治療において5-FU/ロイコボリン(5-FU/LV)の併用が検証された。
    • 4,000人を超える患者が登録された複数のランダム化試験では、5-FU/LVによる補助化学療法が手術単独または5-FU/セムスチン/ビンクリスチンによる補助化学療法と比較されたが、その結果は22~33%の死亡率の相対的低下を示すものであった(71~78%の3年OS率が75~84%に増加した)。 [12] [13] [14]

  4. 完了したIntergroup trial 0089(INT-0089 [NCT00201331])では高リスクのII期またはIII期結腸がん患者3,794人を以下の4つの治療群のいずれかにランダムに割り付けた: [15]
    • Mayo Clinicレジメンを計6サイクル投与。

    • Roswell Parkレジメンを計4サイクル投与。

    • Mayo Clinicレジメンをレバミゾールと併用して6サイクル投与。

    • レバミゾールレジメンを計1年間投与。


    結果:


    • 5年OSは、Mayo Clinicレジメンとレバミゾールの併用による49%からMayo Clinicレジメンによる60%までの範囲に及んでおり、治療群間で統計的な有意差は認められなかった。 [15] [証拠レベル:1iiA]

    • 1997年11月の予備報告では、レバミゾールレジメンと比べてMayo Clinicレジメンをレバミゾールと併用する群のOSに対して統計的に有意な優位性が示された。この差はより長期間の追跡を行うと有意ではなくなった。

    • 全体で、グレード3以上の毒性作用はMayo Clinicレジメンを投与する群とMayo Clinicレジメンをレバミゾールと併用する群でより頻繁に発現した。さらに、Mayo Clinicレジメンの毒性作用はレバミゾールを併用しない群よりもレバミゾールを併用する群で有意に強かった。

    • 全4レジメンに対する死亡率は0.5~1%であった。

    • 使用が容易で、毒性プロフィールが良好であるため、Roswell Parkレジメンは米国で好んで使用される補助療法レジメンとなっており、その後のランダム化研究でしばしば対照群となった。

  5. INT-0089に加えて、複数の研究が補助療法の設定における5-FU/LVの使用を改良しており、以下のように要約できる:
    • ロイコボリンを使用する場合は、レバミゾールは不要である。 [15]

    • 6~8ヵ月の5-FU/LVを含む治療は、12ヵ月の治療と同等である。 [16] [17] [18]

    • 補助的に5-FU/LVを24週間用いる治療は36週間の治療と同等である。 [19]

    • 高用量ロイコボリンは低用量ロイコボリンと同等である。 [20]

    • 7件の試験のメタアナリシスによると、70歳以下の患者では、70歳を超える患者と比べて効力または毒性に有意差は示されなかった。 [21]

    • deGramont LV5FU2点滴静注スケジュールは、5-FU/LVの修正されたMayo Clinicボーラス投与スケジュールよりも安全である。 [19]

西暦2000年以降の化学療法レジメン

カペシタビン

カペシタビンは酵素が媒介する3段階の変化により5-FUとなるフルオロピリミジン経口薬で、その最終段階は腫瘍細胞の内部で起こる。転移性結腸がん患者においては、2件の研究によってカペシタビンの5-FU/LVに対する同等性が実証されている。 [22] [23]

III期結腸がん患者においては、カペシタビンは静脈内5-FU/LVと同等の治療成績をもたらす。

証拠(カペシタビン):

  1. 1件のヨーロッパの多施設研究では、III期の結腸がん患者を対象に、カペシタビン(1,250mg/m2)1日2回、1~14日目までの投与と21日ごとの8サイクルの投与を、Mayo Clinicのスケジュールである5-FUと低用量のLV投与とが比較された。 [24]
      この研究で、カペシタビンまたは5-FU/LVを投与された患者の3年時でのDFSが同等であることが証明された(ハザード比[HR]、0.87;P < 0.001)。 [24] [証拠レベル:1iiDii]
      手足症候群および高ビリルビン血症は、カペシタビンを投与した患者では有意に多かったが、下痢、吐き気または嘔吐、口内炎、脱毛、および好中球減少は有意に少なかった。
      カペシタビンを投与された患者の57%は、投与量の変更が求められた。
      5-FU/LVでの治療が計画されるIII期結腸がん患者には、カペシタビンが同等の代替薬とされている。

オキサリプラチン

転移性大腸がん患者において、オキサリプラチンは5-FU/LVと併用する場合に有意な活性を有する。

証拠(オキサリプラチン):

  1. 完了した結腸がん補助療法におけるオキサリプラチン/5-フルオロウラシル/ロイコボリンの国際多施設研究(MOSAIC[NCT00275210])では、II期またはIII期の結腸がんを切除された患者2,246人において6ヵ月間投与されたFOLFOX-4レジメンの毒性作用および効力が同じ5-FU/LVレジメンでオキサリプラチンを併用しない場合と比較された。 [25] MOSAIC試験からの結果に基づいて、III期結腸がん患者では、補助FOLFOX-4により、オキサリプラチンを併用しない5-FU/LVによる治療を受けた患者と比べてOSが延長することが実証された。 [26]
    • この研究の予備的結果では37ヵ月の追跡で、FOLFOX-4を支持する3年DFS率の有意な改善(77.8% vs 72.9%;P = 0.01)が証明された。初期報告時にOSにおける差は認められなかった。 [26] [証拠レベル:1iiDii]

    • その後の6年の追跡調査時に、本研究に登録された全患者(II期およびIII期)のOSに有意差が認められないことが実証された(OS = 78.5% vs 76.0%;HR、0.84;95%信頼区間[CI]、0.71-1.00)。サブセット解析で、III期の結腸がん患者の6年OS率は、FOLFOX-4による治療を受けた患者で72.9%、5-FU/LVによる治療を受けた患者で68.7%(HR、0.80;95%CI、0.65-0.97;P = 0.023)であった。 [26] [証拠レベル:1iiA]

    • FOLFOX-4で治療された患者は、主に好中球減少(41%がグレード3を超える)と可逆性の末梢性知覚神経障害(12.4%がグレード3を超える)からなるより頻繁な毒性作用を経験した。

FOLFOXは、III期結腸がん患者を対象とした次世代の臨床試験のための参照基準となっている。 [26]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

適格な患者では、さまざまな術後化学療法レジメンについて注意深く対照群と比較する臨床試験への登録を検討すべきである。 [27]

最新の臨床試験

III期の結腸がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Bokey EL, Moore JW, Chapuis PH, et al.: Morbidity and mortality following laparoscopic-assisted right hemicolectomy for cancer. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S24-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  2. Franklin ME Jr, Rosenthal D, Abrego-Medina D, et al.: Prospective comparison of open vs. laparoscopic colon surgery for carcinoma. Five-year results. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S35-46, 1996.[PUBMED Abstract]

  3. Fleshman JW, Nelson H, Peters WR, et al.: Early results of laparoscopic surgery for colorectal cancer. Retrospective analysis of 372 patients treated by Clinical Outcomes of Surgical Therapy (COST) Study Group. Dis Colon Rectum 39 (10 Suppl): S53-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  4. Schwenk W, Böhm B, Müller JM: Postoperative pain and fatigue after laparoscopic or conventional colorectal resections. A prospective randomized trial. Surg Endosc 12 (9): 1131-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Weeks JC, Nelson H, Gelber S, et al.: Short-term quality-of-life outcomes following laparoscopic-assisted colectomy vs open colectomy for colon cancer: a randomized trial. JAMA 287 (3): 321-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  6. Panettiere FJ, Goodman PJ, Costanzi JJ, et al.: Adjuvant therapy in large bowel adenocarcinoma: long-term results of a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 6 (6): 947-54, 1988.[PUBMED Abstract]

  7. Adjuvant therapy of colon cancer--results of a prospectively randomized trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 310 (12): 737-43, 1984.[PUBMED Abstract]

  8. Higgins GA Jr, Amadeo JH, McElhinney J, et al.: Efficacy of prolonged intermittent therapy with combined 5-fluorouracil and methyl-CCNU following resection for carcinoma of the large bowel. A Veterans Administration Surgical Oncology Group report. Cancer 53 (1): 1-8, 1984.[PUBMED Abstract]

  9. Buyse M, Zeleniuch-Jacquotte A, Chalmers TC: Adjuvant therapy of colorectal cancer. Why we still don't know. JAMA 259 (24): 3571-8, 1988.[PUBMED Abstract]

  10. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al.: Surgical adjuvant therapy of large-bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil. The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 7 (10): 1447-56, 1989.[PUBMED Abstract]

  11. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al.: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322 (6): 352-8, 1990.[PUBMED Abstract]

  12. Wolmark N, Rockette H, Fisher B, et al.: The benefit of leucovorin-modulated fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-03. J Clin Oncol 11 (10): 1879-87, 1993.[PUBMED Abstract]

  13. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet 345 (8955): 939-44, 1995.[PUBMED Abstract]

  14. O'Connell M, Mailliard J, Macdonald J, et al.: An intergroup trial of intensive course 5FU and low dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high risk colon cancer. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 12: A-552, 190, 1993.[PUBMED Abstract]

  15. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al.: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23 (34): 8671-8, 2005.[PUBMED Abstract]

  16. Wolmark N, Bryant J, Smith R, et al.: Adjuvant 5-fluorouracil and leucovorin with or without interferon alfa-2a in colon carcinoma: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project protocol C-05. J Natl Cancer Inst 90 (23): 1810-6, 1998.[PUBMED Abstract]

  17. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al.: Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes' B and C carcinoma of the colon: results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17 (11): 3553-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  18. Okuno SH, Woodhouse CL, Loprinzi CL, et al.: Phase III placebo-controlled clinical trial evaluation of glutamine for decreasing mucositis in patients receiving 5FU (fluorouracil)-base chemotherapy. [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 17: A-256, 1998.[PUBMED Abstract]

  19. Andre T, Colin P, Louvet C, et al.: Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 21 (15): 2896-903, 2003.[PUBMED Abstract]

  20. Comparison of flourouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomised trial. QUASAR Collaborative Group. Lancet 355 (9215): 1588-96, 2000.[PUBMED Abstract]

  21. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al.: A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 345 (15): 1091-7, 2001.[PUBMED Abstract]

  22. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al.: Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 19 (21): 4097-106, 2001.[PUBMED Abstract]

  23. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al.: Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19 (8): 2282-92, 2001.[PUBMED Abstract]

  24. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al.: Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 352 (26): 2696-704, 2005.[PUBMED Abstract]

  25. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al.: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350 (23): 2343-51, 2004.[PUBMED Abstract]

  26. André T, Boni C, Navarro M, et al.: Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 27 (19): 3109-16, 2009.[PUBMED Abstract]

  27. Rougier P, Nordlinger B: Large scale trial for adjuvant treatment in high risk resected colorectal cancers. Rationale to test the combination of loco-regional and systemic chemotherapy and to compare l-leucovorin + 5-FU to levamisole + 5-FU. Ann Oncol 4 (Suppl 2): 21-8, 1993.[PUBMED Abstract]

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IV期および再発結腸がんの治療

IV期の結腸がんは遠隔転移を認める疾患である。再発結腸がんの治療は、身体診察および/または放射線検査で明らかにされる再発病変の部位により決定する。標準的な放射線手技に加え、放射免疫シンチグラフィが管理に影響を与える臨床情報を追加することがある。 [1] こうしたアプローチは、未だ生存などの長期治療成績の測定値の向上には至っていない。

IV期および再発結腸がんに対する治療法の選択肢

IV期および再発結腸がんに対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 局所再発がんの外科的切除。
  2. 選択された転移症例における閉塞または出血を伴う原発巣の外科的切除および吻合あるいはバイパス術。
  3. 選択された転移患者における肝転移の切除(単発性または併発転移の切除の5年治癒率は20%を上回る)または選択された患者におけるアブレーション治療。 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]
  4. 選択された患者における孤立性の肺転移巣または卵巣転移巣の切除。 [12]
  5. 症状緩和目的の放射線療法。
  6. 症状緩和目的の化学療法。
  7. 標的療法。
  8. 新しい薬物および生物学的治療を評価する臨床試験。
  9. 種々の化学療法レジメンと生物学的治療を単独または併用で比較する臨床試験。

肝転移の治療

結腸がん患者の約50%が、初発時に、または疾患再発の結果として肝転移と診断される。肝転移を認める患者のうち外科的切除の候補となるのはごく一部であるが、アブレーション治療技術の進歩と化学療法薬の局所および全身投与法の進歩により、多くの治療法選択肢が提供されるようになった。これらには以下のものがある:


手術

肝転移は以下に基づいて切除可能とみなされる場合がある: [5] [7] [13] [14] [15] [16]


  • 病変数が限定されている。

  • 病変が肝内にある。

  • 大血管への浸潤が認められない。

  • 肝外病変が認められないか限局している。

  • 機能的肝臓予備力が十分ある。

切除可能と考えられる肝転移患者で切除断端が陰性であれば、ほとんどの非ランダム化研究で、5年生存率が25~40%という結果が得られた。 [5] [7] [13] [14] [15] [16] 外科技術の向上と術前画像法の進歩により、切除対象となる患者のより適切な選択が可能となった。さらに、多剤化学療法を用いた複数の研究によって、歴史的に切除不能と考えられていた肝に孤立した転移病変を認める患者は化学療法実施後、ときに切除可能となることが実証されている。 [17]

切除不能な肝転移に対する術前補助化学療法

切除不能と考えられる肝転移を有する患者でも、化学療法への反応が良好な場合には、ときに切除の候補となりうる。これらの患者の5年生存率は、最初に切除可能疾患が認められた患者とほぼ同じである。 [17] 切除不能な孤立性肝転移を切除可能な肝転移に転換するために使用する最良のレジメンに関して、コンセンサスは得られていない。

局所アブレーション

長期の腫瘍制御をもたらしうる安全な治療法(重篤な合併症の発生率2%、死亡率1%未満)としてラジオ波焼灼術が登場している。 [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] ラジオ波焼灼術と凍結切除術(cryosurgical ablation) [25] [26] [27] [28] は依然として、切除不能の腫瘍を有する患者および肝切除の候補ではない患者に対する治療法選択肢となっている。

肝転移治療に使用されてきた他のアブレーション治療には、塞栓療法および組織内放射線療法がある。 [29] [30] 限局的な肺転移を認める患者、および肺と肝の両方に転移が認められる患者も、外科切除を考慮することができ、特に選択された患者では、5年生存も期待できる。 [12] [31] [32]

切除可能な肝転移に対する補助化学療法または術前補助化学療法

肝転移巣に対する治癒的切除後の補助化学療法の役割は明らかにされていない。

証拠(切除可能な肝転移に対する補助化学療法または術前補助化学療法):

FOLFOX(フォリン酸[LV]、5-フルオロウラシル[5-FU]、オキサリプラチン)およびFOLFIRI(5-FU/ロイコボリン[LV]/イリノテカン)が使用されるようになる前の時代に、肝転移切除後の患者を5-FU群または観察群にランダムに割り付けた2件の試験が試みられたが、いずれの試験も登録が伸び悩み、早期に中止された。

  1. FFCD-9902 [NCT00304135] 試験では、173人(200人を予定)の患者をMayo Clinicレジメンであるプロスペクティブ5-FU/LV群または観察群にランダムに割り付けた。 [33]
    • 5年無病生存(DFS)率は、化学療法群の患者が33.5%、対照群の患者が26.7%であった(Cox多変量解析:再発または死亡のオッズ比[OR]、0.66;95%信頼区間[CI]、0.46-0.96;P = 0.028)。5年全生存(OS)率では、群間に有意差はみられなかった(化学療法群、51.1% vs 対照群、41.1%;OR死亡、0.73;95%CI、0.48-1.10;P = 0.13)。

  2. European Organization for Research and Treatment of Cancer/National Cancer Institute of Canada/Gruppo Interdisciplinare Valutazione Interventi in Oncologia(EORTC/NCIC/GIVIO) International 試験では、肝転移の外科的切除後の患者を対象に同様なランダム化割り付けが試みられた。この研究は、登録が伸び悩んだため中止され、代わりに、この研究とFFCD-9902研究を併合した解析が実施された。この併合解析には、278人の患者(このうち138人が化学療法を受け、14人が手術のみを受けた)が含まれた。 [34]
    • 無増悪生存(PFS)期間の中央値は、化学療法群が27.9ヵ月、手術単独群が18.8ヵ月であった(ハザード比 [HR]、1.32;95%CI、1.00-1.76;P = 0.058)。

    • OS期間中央値は、化学療法群の62.2ヵ月に対し、手術単独群で47.3ヵ月であった(HR、1.32;95%CI、0.95-1.82;P = 0.095)。

多剤併用化学療法の時代に、その後の2件の研究で、大腸がんによる肝転移の切除後における補助療法の設定での多剤併用化学療法の役割が評価された。

  1. 第III相研究では、肝転移切除後の患者306人を5-FU-LV群またはFOLFIRI群にランダムに割り付けた。 [35]
    • DFS(5-FU/LV群で21.6ヵ月 vs FOLFIRI群で24.7ヵ月;HR、0.89;ログランク検定でP = 0.44)またはOS(HR、1.09;95%CI、0.72-1.64)に差はみられなかった。

  2. EORTC(EORTC-40983[NCT00006479])試験では、最大4つの切除可能な肝転移を有する患者364人を周術期FOLFOX群(手術前に6サイクル、手術後に6サイクル)または手術単独群にランダムに割り付けた。 [36]
    • PFSは、手術単独群が28.1%(95.66%CI、21.3-35.5)、周術期化学療法群が35.4%(28.1-42.7;HR 0.79;0.62-1.02;P = 0.058)であった。OSに差は認められなかった。その後の事後解析では、真に適格な患者におけるPFSの差が8.1%上昇した(28.1%[21.2-36.6]から36.2%[28.7-43.8]に;HR、0.77[0.60-1.00];P = 0.041)ことが示された。実際に転移の切除を受けた患者では、PFSの差が9.2%上昇した(33.2%[25.3-41.2]から42.4%[34.0-50.5]に;HR、0.73[0.55-0.97];P = 0.025)。

    • 治療可能な術後合併症は、化学療法後の方が手術後より多く発生した(合併症159件中40件 [25%] vs 合併症170件中27件[16%];P = 0.04)。手術後、手術単独群で2例、周術期化学療法群で1例に死亡がみられた。

肝転移の切除を受けた患者で周術期または術後化学療法によりOSが改善することを示すレベル1のエビデンスはない。それでも、EORTC研究の事後サブセット解析を基にして、この設定では周術期または手術後療法が妥当であると考えている医師もいる。

肝切除後の肝動注化学療法

肝転移に対するフロクスウリジン肝動注化学療法は、全身化学療法と比較して全奏効率は高いが、生存率では一定した改善が得られていない。 [2] [37] [38] [39] [40] [41] ランダム化研究(いずれも全身療法としてフルオロピリミジンしか利用できなかった時代に実施された)のあるメタアナリシスでは、肝動注化学療法による生存の優位性は実証されなかった。 [42]

証拠(肝切除後の肝動注化学療法):

肝切除後の補助療法の設定でフロクスウリジン肝動注を評価した試験が2件ある。

  1. フロクスウリジン肝動注とデキサメタゾン + 全身5-FU/LVの試験(全身5-FU/LV単独と比較)では、併用療法群患者について2年PFS率(57% vs 42%、P = 0.07)およびOS率(86% vs 72%、P = 0.03)に改善がみられたが、全身5-FU/LV療法単独と比べて生存期間中央値に統計的有意差は認められないことが示された。 [43] [証拠レベル:1iiA]
    • 生存期間中央値は併用療法群の72.2ヵ月に対して、単剤療法群で59.3ヵ月(P = 0.21)であった。

  2. 第2の試験では、切除可能と考えられる大腸がん肝転移が1~3ヵ所に認められる患者109人を対象に、術後治療なしの群またはフロクスウリジン肝動注 + 5-FU全身投与による術後治療の群のいずれかに手術施行前にランダムに割り付けた。 [44] ランダムに割り付けた患者のうち、27%が手術時に適格でないとみなされ、残された75人のみが再発および生存について評価可能であった。
    • 肝がん再発は減少したが、生存期間中央値または4年生存率では、患者集団間で有意差はみられなかった。

この治療アプローチを評価し、より効果的な全身併用化学療法単独により、肝動注療法 + 全身治療と同程度の効果が得られる可能性があるかどうか判断するには、さらに研究が必要である。

いくつかの研究では、肝動注療法において肝機能障害および致命的な硬化性胆管炎をはじめとする局所的毒性の増大が示されている。

IV期および再発結腸がんの治療


手術

再発または進行結腸がん患者の治療はがんの位置に左右される。局所再発および/または肝のみへの転移病変および/または肺のみへの転移病変を認める患者に対しては、実行可能であれば外科的切除が唯一治癒の可能性がある治療である。

化学療法および標的療法

現在、転移性大腸がんに活性を有し、それらの患者に対して単独で使用または他の薬剤と併用される、米国食品医薬品局(FDA)承認済みの薬物には以下の13種類がある:


5-FU

5-FUが活性を有する唯一の化学療法薬であったときには、局所的進行、切除不能、または転移性病変を有する患者の試験では、部分奏効および病状増悪までの時間(TTP)の延長が実証されており [45] [46] 、また、最適な支持療法よりも化学療法を受けた患者において、生存率および生活の質の改善も認められていた。 [47] [48] [49] いくつかの試験では、異なる投与量と投与スケジュールを用いて種々の5-FU/LVレジメンの活性と毒性作用が解析され、生存期間中央値について約12ヵ月間と本質的に同等な複数の結果が明らかにされている。 [50]

カペシタビン

多剤化学療法の出現前の2件のランダム化研究では、カペシタビンが5-FU/LVのMayo Clinicレジメンと比較して同等の効力をもたらしたことが実証された。 [51] [52] [証拠レベル:1iiA]

イリノテカン

3件のランダム化研究により、イリノテカンまたはオキサリプラチンを5-FU-ロイコボリンと併用した際に、奏効率、PFS期間、およびOS期間の改善が実証された。 [53] [54] [55]

証拠(イリノテカン):

  1. グループ間共同研究(NCCTG-N9741[NCT00003594])では、転移性大腸がん患者に対する第一選択治療についてイリノテカン/5-FU/LV(IFL)とオキサリプラチン/LV/5-FU(FOLFOX-4)が比較された。
    • FOLFOX-4に割り付けられた患者は、IFLにランダムに割り付けられた患者と比較して、PFS(中央値、6.9ヵ月 vs 8.7ヵ月;P = 0.014;HR、0.74;95%信頼区間[CI]、0.61-0.89)およびOS(15.0ヵ月 vs 19.5ヵ月、P = 0.001;HR、0.66;95%CI、0.54-0.82)の改善を経験した。

  2. その後、2件の研究でFOLFOXとLV/5-FU/イリノテカン(FOLFIRI)が比較され、患者はそれぞれの第一選択治療で増悪した場合にはもう一方のレジメンへのクロスオーバーが許可された。 [56] [57] [証拠レベル:1iiDiii]
    • PFSおよびOSはどちらの研究の治療群間でも同じであった。

  3. Bolus, Infusional, or Capecitabine with Camptosar-Celecoxib(BICC-C[NCT00094965])試験では、未治療の転移性大腸がん患者を対象に、FOLFIRI、mIFL、カペシタビン/イリノテカン(CAPIRI)など、イリノテカンをベースにしたいくつかの異なるレジメンが評価された。 [58] [証拠レベル:1iiA]
    • 研究では430人の患者をランダムに割り付けたが、登録者数が伸びず早期に中止された。

    • FOLFIRIによる治療を受けた患者は、mIFL(7.6ヵ月 vs 5.9ヵ月、P = 0.004)またはCAPIRI(7.6ヵ月 vs 5.8ヵ月、P = 0.015)のいずれかによる治療を受けた患者よりもPFSが良好であった。

    • CAPIRIの投与を受けた患者では、グレード3以上の吐き気、嘔吐、下痢、脱水、および手足症候群の発生率が最も高かった。

これらの研究の発表以来、FOLFOXまたはFOLFIRIのいずれかの使用は、転移性大腸がん患者に対する第一選択治療として許容可能と考えられている。

転移性大腸がんの第一選択治療としてイリノテカンをベースにしたレジメンを用いる場合には、FOLFIRIが好ましい。 [58] [証拠レベル:1iiDiii]

オキサリプラチン

複数の第III相ランダム化試験で、5-FU点滴静注の代替としてのカペシタビンの同等性が検討されている。2件の第III相研究ではFUOX vs CAPOXが評価されている。 [59] [60]

証拠(オキサリプラチン):

  1. AIO Colorectal Study Groupでは474人の患者をFUFOXまたはCAPOXのいずれかにランダムに割り付けた。
    • PFS期間中央値はCAPOX群で7.1ヵ月、FUFOX群で8.0ヵ月(HR、1.17;95%CI、0.96-1.43;P = 0.117)であり、HRは事前に規定された同等性の範囲内であった。

  2. Spanish Cooperative Groupでは348人の患者をCAPOXまたはFUOXにランダムに割り付けた。 [59] [証拠レベル:1iiDiii]
    • TTPは、8.9ヵ月 vs 9.5ヵ月(P = 0.153)で、事前に規定した非劣性範囲を満たした。

転移性大腸がんの第一選択治療としてオキサリプラチンをベースにしたレジメンを用いる場合には、CAPOXレジメンはFUOXレジメンに対して劣っていない。

第二選択治療としてセツキシマブパニツムマブベバシズマブ、およびアフリベルセプトが利用可能になる前に、第一選択化学療法として5-FU/LVによる治療を受けた患者に対するイリノテカンによる第二選択化学療法では、5-FU点滴静注または支持療法のいずれかと比較してOSの改善が実証された。 [61] [62] [63] [64]

同様に、第III相試験では、イリノテカンと5-FU/LVの併用を受けて増悪した患者を対象に、5-FU/LVの急速静注および点滴静注(LV5FU2)、オキサリプラチン単剤、またはFOLFOX-4のいずれかにランダムに割り付けた。FOLFOX-4 vs LV5FU2のTTP中央値は、4.6ヵ月 vs 2.7ヵ月(層別ログランク検定、両側でP < 0.001)であった。 [65] [証拠レベル:1iiDiii]

ベバシズマブ

ベバシズマブは、血管内皮増殖因子に結合する部分的にヒト化されたモノクローナル抗体である。ベバシズマブは転移性大腸がんの第一選択治療を受ける患者に対し、FOLFIRIまたはFOLFOXの両方に無理なく追加できる。

証拠(ベバシズマブ):

  1. ベバシズマブの承認後、BICC-C試験が修正され、追加で117人の患者がFOLFIRI/ベバシズマブまたはmIFL/ベバシズマブを受ける群にランダムに割り付けられた。
    • 主要エンドポイントであるPFSに有意差は認められなかったが、OSはFOLFIRI/ベバシズマブによる治療を受けた患者の方が有意に優れていた(追跡期間中央値22.6ヵ月で未到達 vs 19.2ヵ月、P = 0.007)。

  2. 未治療の転移性大腸がん患者がIFLまたはIFL/ベバシズマブのいずれかにランダムに割り付けられた。 [66] [証拠レベル:1iiA]
    • IFL/ベバシズマブにランダムに割り付けられた患者は有意に良好なPFS(IFL/ベバシズマブを投与された治療群の10.6ヵ月に対し、IFL/プラセボを投与された治療群では6.2ヵ月;疾患増悪のHR、0.54;P < 0.001)およびOS(IFL/ベバシズマブを投与された治療群の20.3ヵ月に対し、IFL/プラセボを投与された治療群では15.6ヵ月で、死亡のHR、0.66に相当;P < 0.001)を経験した。 [66]

  3. 直接的なデータが欠けているにもかかわらず、標準的医療では、NCCTG-N9741試験の結果を基に、標準的な第一選択レジメンとしてベバシズマブがFOLFOXに加えられた。 [67] その後、ランダム化第III相研究で、未治療のIV期大腸がん患者を、CAPOX vs FOLFOX-4の次にベバシズマブ vs プラセボに分ける2×2要因デザインでランダムに割り付けた。PFSが主要エンドポイントであった。
    • この試験では、1,401人の患者をランダムに割り付けし、PFS期間中央値は、ベバシズマブを投与した患者が9.4ヵ月、プラセボを投与した患者が8.0ヵ月であった(HR、0.83;97.5%CI、0.72-0.95;P = 0.0023)。 [68] [証拠レベル:1iiDiii]

    • OS期間中央値は、ベバシズマブを投与した患者が21.3ヵ月、プラセボを投与した患者が19.9ヵ月であった(HR、0.89;97.5%CI、0.76-1.03;P = 0.077)。

    • PFS期間中央値(intention-to-treat解析)は、CAPOXを含む群を併合した8.0ヵ月に対して、FOLFOX-4を含む群では8.5ヵ月(HR、1.04;97.5%CI、0.93-1.16)となり、97.5%CIの上限が予め規定した非劣性マージン1.23を下回っていた。 [68] [69]

    • ベバシズマブのOSに対する効果は、オリジナルのHurwitz研究において認められたものよりは下回っているようである。 [66]

  4. Eastern Cooperative Oncology Groupの研究者らは、5-FU-ロイコボリンイリノテカンの併用で増悪した患者をFOLFOXまたはFOLFOXとベバシズマブの併用のいずれかにランダムに割り付けた。
    • FOLFOXとベバシズマブの群にランダムに割り付けられた患者では、PFS(7.43ヵ月 vs 4.7ヵ月、HR、0.61;P < 0.0001)およびOS(12.9ヵ月 vs 10.8ヵ月、HR、0.75;P = 0.0011)において統計的に有意な改善が認められた。 [70] [証拠レベル:1iiA]

これらの研究に基づいて、ベバシズマブは転移性大腸がんの第一選択治療を受ける患者に対し、FOLFIRIまたはFOLFOXの両方に無理なく追加できる。主要な問題は、ベバシズマブが第一選択治療の一構成要素として用いられた場合に、第一選択治療後にベバシズマブの使用が妥当であるかどうかであった。2012年の米国臨床腫瘍学会の年次総会において、1件のランダム化比較試験からのデータが発表された。 [71] この試験では、転移性大腸がん患者820人がベバシズマブを含む第一選択化学療法で増悪した後に、ベバシズマブを併用しない化学療法またはベバシズマブを併用する化学療法にランダムに割り付けられた。ベバシズマブを投与された患者では、ベバシズマブを投与されなかった患者と比較してOSが改善された。OS期間中央値は、ベバシズマブ + 化学療法を投与された患者で11.2ヵ月、ベバシズマブを併用しない化学療法を投与された患者で9.8ヵ月であった(HR、0.81;95%CI、0.69-0.94;非層別化ログランク検定、P = 0.0062)。PFS期間中央値は、ベバシズマブ + 化学療法を投与された患者で5.7ヵ月、ベバシズマブを併用しない化学療法を投与された患者で4.1ヵ月であった(HR、0.68;95%CI、0.59-0.78;非層別化ログランク検定、P < 0.0001)。 [71] [証拠レベル:1iiA]

FOLFOXIRI

証拠(FOLFOXIRI):

  1. 未治療の転移性大腸がん患者508人を対象にした第III相ランダム化研究において、FOLFOXIRIとベバシズマブの併用がFOLFIRIとベバシズマブの併用と比較された。 [72] [証拠レベル:1iiDiii]
    • PFS期間中央値は、FOLFOXIRI群の12.1ヵ月に対し、FOLFIRI群で9.7ヵ月であった(増悪のHR、0.75;95%CI、0.62-0.90;P = 0.003)。両群間でOSにおける有意差は認められなかった(31.0ヵ月 vs 25.8ヵ月;HR死亡、0.79;95%CI、0.63-1.00;P = 0.054)。

    • FOLFOXIRIを受けた患者では、好中球減少、口内炎、末梢神経障害などグレード3および4の毒性作用が有意に多く見られた。

セツキシマブ

セツキシマブはEGFRに対する部分的にヒト化されたモノクローナル抗体である。セツキシマブは細胞膜表面でチロシンキナーゼシグナル伝達に作用するため、KRAS突然変異など、EGFRの下流経路を活性化させる突然変異を有する腫瘍はセツキシマブの効果に対する感受性が低い。KRAS突然変異を有さない(すなわち、KRAS野生型)結腸がんの患者では、多剤化学療法へのセツキシマブの追加によって生存が改善する。重要なことに、KRAS突然変異腫瘍を有する患者では、ベバシズマブを含む多剤化学療法レジメンにセツキシマブを追加すると、治療成績がより不良となる場合がある。

証拠(セツキシマブ):

  1. イリノテカンを含むレジメンで増悪した患者を対象にしたランダム化第II相研究が、セツキシマブまたはイリノテカンセツキシマブのいずれかについて実施された。 [73] [証拠レベル:3iiiDiv]
  2. Crystal Study(EMR 62202-013[NCT00154102])では、IV期大腸がん患者1,198人がセツキシマブを併用するまたは併用しないFOLFIRIにランダムに割り付けられた。 [74] [証拠レベル:1iiDii]
    • セツキシマブの追加はPFSの改善と関連していた(HR、0.85;95%CI、0.72-0.99;層別ログランク検定でP = 0.048)が、OSの改善とは関連しなかった。

    • 転移性大腸がん患者を対象とした複数のレトロスペクティブ研究で、抗EGFR抗体療法に対する反応は、KRASが野生型(すなわち、KRAS遺伝子のコドン12または13に活性化突然変異を認めない)の腫瘍を有する患者に限られることが示唆されている。

    • Crystal Studyに登録された患者では、KRAS状態に関して効力を評価するサブセット解析が実施された。KRAS突然変異状態と治療に対する腫瘍の反応には有意な相互作用(P = 0.03)が認められたが、PFSについては認められなかった(P = 0.07)。KRAS野生型の腫瘍を有する患者におけるHRは、FOLFIRI/セツキシマブ群の方が良好であった(HR、0.68;95%CI、0.50-0.94)。

  3. 1件のランダム化試験において、転移性大腸がん患者がセツキシマブを併用するまたは併用しないカペシタビン/オキサリプラチン/ベバシズマブを受けた。 [75] [証拠レベル:1iiDiii]
    • PFS期間中央値は、セツキシマブを投与された群で9.4ヵ月およびセツキシマブを投与されなかった群で10.7ヵ月であった(P = 0.01)。

    • サブセット解析では、KRAS遺伝子に突然変異を認める腫瘍を有する患者をセツキシマブで治療した場合は、野生型のKRAS腫瘍を有する患者をセツキシマブで治療した場合と比較してPFSが有意に短かった(8.1ヵ月 vs 10.5ヵ月;P = 0.04)。

    • KRAS突然変異腫瘍患者をセツキシマブで治療した場合は、KRAS突然変異腫瘍患者にセツキシマブを投与しなかった場合と比較して、PFS(8.1ヵ月 vs 12.5ヵ月;P = 0.003)とともにOS(17.2ヵ月 vs 24.9ヵ月;P = 0.03)も有意に短かった。

  4. 英国医学研究審議会(MRC)(COIN[NCT00182715]試験)では、重要なKRAS野生型腫瘍の患者に対する第一選択治療においてフルオロピリミジンとオキサリプラチンを用いる多剤併用化学療法にセツキシマブを追加すると有益であるかどうかという疑問に対する答えが探求された。 [76] [77]
    • MRCではまた、間欠的化学療法 vs 連続的化学療法の効果の評価が試みられた。1,630人の患者が以下の3つの治療群にランダムに割り付けられた:

    • 治療群AとBおよび治療群AとCの比較が解析され、別個に発表された。 [76] [77]

    • KRAS野生型腫瘍の患者(治療群A、n = 367;治療群B、n = 362)では、治療群間でOSに差は認められなかった(生存期間中央値、対照群で17.9ヵ月[四分位範囲(IQR)、10.3-29.2] vs セツキシマブ群で17.0ヵ月[IQR、9.4-30.1];HR、1.04;95%CI、0.87-1.23;P = 0.67)。同様に、PFSへの効果も認められなかった(対照群で8.6ヵ月[IQR、5.0-12.5] vs セツキシマブ群で8.6ヵ月[IQR、5.1-13.8];HR、0.96;95%CI、0.82-1.12;P = 0.60)。 [76] [77] [証拠レベル:1iiA]

    • セツキシマブの追加で有益性が得られない理由は不明である。サブセット解析では、カペシタビンの使用は不良な治療成績と関連していたことが示唆されており、セツキシマブで治療された患者に対して第二選択治療でカペシタビンが使用されることは少なかった。

    • 連続的に治療された患者(治療群A)と間欠的に治療された患者(治療群C)との差は認められなかった。包括解析(intent-to-treat)集団(両群でn = 815)の生存期間中央値は、治療群Aで15.8ヵ月(IQR、9.4-26.1)および治療群Cで14.4ヵ月(IQR、8.0-24.7)であった(HR、1.084;80%CI、1.008-1.165)。プロトコル適合集団(12週間経過時に無増悪状態の患者のみが含められ、治療を継続する群または化学療法を休薬する群にランダムに割り付けられた;治療群A、n = 467;治療群C、n = 511)における生存期間中央値は、治療群Aで19.6ヵ月(IQR、13.0-28.1)および治療群Cで18.0ヵ月(IQR、12.1-29.3)(HR、1.087、95%CI、0.986-1.198)であった。2つの解析のHRに対するCIの上限は、予め規定した非劣性の境界よりも高かった。間欠的化学療法は非劣性でないとみなされた一方で、患者の治療成績には臨床的に明らかでない差があると考えられた。

  5. OPUS研究では、EGFR発現を認める転移性大腸がん患者を対象にしたオープンラベルの第II相多施設ランダム化研究におけるFOLFOXレジメンを用いた第一選択治療にセツキシマブを追加した場合の効果の評価が試みられた。 [78]
    • 試験では、344人の患者がFOLFOX-4単独またはFOLFOX-4 + セツキシマブを投与される群にランダムに割り付けられた。奏効率またはPFSに統計的有意差は認められなかった。

    • サブセット解析で、KRAS野生型腫瘍を有する患者は別個に解析された。KRAS野生型腫瘍を有する集団では、奏効率(61% vs 37%、P = 0.011)およびPFS(7.7ヵ月 vs 7.2ヵ月、P = 0.0163)における統計的に有意な改善がみられた。

    • サブセット解析において、FOLFOX-4-セツキシマブを投与されたKRAS遺伝子変異腫瘍を有する患者のPFSは、FOLFOX-4のみを投与されたKRAS遺伝子変異腫瘍を有する患者よりも統計的に有意に不良であった(5.5ヵ月 vs 8.6ヵ月、P = 0.0192)。 [78] [証拠レベル:1iiD]

アフリベルセプト

アフリベルセプトは新たな抗VEGF分子で、転移性大腸がん患者における第二選択療法の一構成要素として評価されている。

証拠(アフリベルセプト):

  1. 1件の試験において、1,226人の患者がFOLFIRIと併用する2週間ごとのアフリベルセプト(4mg/kg IV)投与またはプラセボ投与にランダムに割り付けられた。 [79] [証拠レベル:1A]
    • アフリベルセプト + FOLFIRIを投与された患者は、プラセボ + FOLFIRIを投与された患者(生存期間中央値は12.06ヵ月であった)と比較してOS率が有意に改善し、生存期間中央値は13.50ヵ月であった(HR、0.817;95.34%CI、0.713-0.937;P = 0.0032)。

    • アフリベルセプト + FOLFIRIを投与された患者はまた、プラセボ + FOLFIRIを投与された患者(PFS期間中央値は4.67ヵ月であった)と比較してPFS率が有意に改善し、PFS期間中央値は6.90ヵ月であった(HR、0.758;95%CI、0.661-0.869;P < 0.0001)。

    • こうした結果に基づき、FOLFIRI + アフリベルセプトの使用は、FOLFOXベースの化学療法で以前に治療された患者に対する許容可能な第二選択レジメンとなる。第二選択療法においてベバシズマブを継続すべきか、アフリベルセプトを開始すべきかについて臨床試験ではまだ扱われておらず、利用可能なデータは存在しない。

ラムシルマブ

ラムシルマブは、血管内皮増殖因子受容体-2(VEGFR-2)に結合する完全ヒト化モノクローナル抗体である。

証拠(ラムシルマブ):

  1. ランダム化非盲検第III相RAISE(NCT01183780)研究では、IV期大腸がんで第一選択化学療法中に進行した患者1,072人が、ラムシルマブ(8mg/kg)を併用するまたは併用しないFOLFIRIにランダムに割り付けられた。 [80] [証拠レベル:1iiA]
    • FOLFIRI + ラムシルマブに割り付けられた患者はOS期間中央値(13.3ヵ月 vs 11.7ヵ月;HR、0.84;P = 0.0219)およびPFS期間中央値(5.7ヵ月 vs 4.5ヵ月;HR、0.793;P = 0.0005)が有意に改善した。

    • ラムシルマブ群ではグレード3の好中球減少を含めてグレード3の有害事象がよくみられた。

    • このデータに基づいて、FOLFIRI + ラムシルマブは、FOLFOX-ベバシズマブで以前に治療された患者において許容可能な第二選択レジメンとなる。第二選択化学療法においてベバシズマブを継続すべきか、ラムシルマブを使用すべきかについて臨床試験ではまだ扱われていない。

パニツムマブ

パニツムマブはEGFRに対する、完全にヒト化されたモノクローナル抗体である。FDAは化学療法抵抗性の転移性大腸がん患者におけるパニツムマブの使用を承認した。 [81] 複数の臨床試験で、パニツムマブは単剤または併用療法における効力を実証しており、PFSおよびOSに対する効果はセツキシマブと一致していた。一貫したクラス効果があるように思われる。

証拠(パニツムマブ):

  1. 1件の第III相試験において、化学療法抵抗性大腸がん患者がパニツムマブまたは最適な支持療法にランダムに割り付けられた。 [81] [証拠レベル:1iiDiii]
    • パニツムマブを投与された患者ではPFSが改善した(8週間 vs 7.3週間、HR、0.54;95%CI、0.44-0.66;P < 0.0001)。

    • OSに差は認められなかったが、これは最良の支持療法群の患者の76%がパニツムマブへクロスオーバーした結果であると考えられる。

  2. Panitumumab Randomized Trial in Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy(PRIME[NCT00364013])研究では、1,183人の患者を対象に、転移性大腸がんに対する第一選択治療として、FOLFOX-4にパニツムマブを併用する群または併用しない群にランダムに割り付けた。この研究はサンプルサイズを拡大し、KRAS野生型腫瘍の患者とKRAS突然変異腫瘍の患者を分けて評価するように修正された。 [82] [証拠レベル:1iiDiii]
    1. KRAS野生型腫瘍の患者では、PFSに統計的に有意な改善が、FOLFOX-4のみを投与した患者に比べてパニツムマブ/FOLFOX-4を投与した患者に認められた(HR、0.80;95%CI、0.66-0.97;P = 0.02、層別ログランク検定)。
    2. PFS期間中央値は、パニツムマブ/FOLFOX-4を投与した患者で9.6ヵ月(95%CI、9.2ヵ月-11.1ヵ月)、FOLFOX-4のみを投与した患者で8.0ヵ月(95%CI、7.5ヵ月-9.3ヵ月)であった。治療群間でOSにおける有意差は認められなかった(HR、0.83;95%CI、0.67-1.02;P = 0.072)。
    3. KRAS突然変異腫瘍の患者では、パニツムマブの追加によりPFSが悪化した(HR、1.29;95%CI、1.04-1.62;P = 0.02、層別ログランク検定)。
      • PFS期間中央値は、パニツムマブ/FOLFOX-4を投与した患者で7.3ヵ月(95%CI、6.3ヵ月-8.0ヵ月)、FOLFOX-4のみを投与した患者で8.8ヵ月(95%CI、7.7ヵ月-9.4ヵ月)であった。

    4. その後のレトロスペクティブ解析では、他のKRASおよびBRAF突然変異に対して、KRASのエクソン2の状態が野生型の患者が評価された。 [83] [証拠レベル:3iiiA]
      • 当初はKRASのエクソン2に突然変異がないことが確認された患者620人のうち、108人(17%)の患者が別のRAS突然変異を有しており、53人(8%)の患者がBRAF突然変異を有していることが明らかになった。レトロスペクティブ解析で、RASまたはBRAFのいずれにも突然変異がみられない患者では、FOLFOX-4/パニツムマブ群に割り付けた場合の方が、FOLFOX-4群に割り付けた場合よりもPFS期間(10.8ヵ月 vs 9.2ヵ月、P = 0.002)およびOS期間(28.3ヵ月 vs 20.9ヵ月、P = 0.02)が長かった。

  3. 同様に、KRAS突然変異で選別されていない転移性結腸がん患者では、FOLFOX/ベバシズマブのレジメンへのパニツムマブの追加により、FOLFOX/ベバシズマブのみのレジメンと比較してPFSが不良(11.4ヵ月 vs 10.0ヵ月、HR、1.27;95%CI、1.06-1.52)で、毒性が高い結果が得られた。 [84] [証拠レベル:1iiDiii]
  4. 別の研究(NCT00339183)では、既にフルオロピリミジンのレジメンによる治療を受けた転移性大腸がん患者をFOLFIRIまたはFOLFIRI + パニツムマブのいずれかにランダムに割り付けた。 [85] [証拠レベル:1iiDiii]
    1. 事後解析では、KRAS野生型腫瘍の患者に、統計的に有意なPFSの延長が認められた(HR、0.73;95%CI、0.59-0.90;P = 0.004、層別ログランク検定)。
      • PFS期間中央値は、パニツムマブ/FOLFIRI群で5.9ヵ月(95%CI、5.5ヵ月-6.7ヵ月)、FOLFIRI単独群で3.9ヵ月(95%CI、3.7ヵ月-5.3ヵ月)であった。

    2. OSに有意差は認められなかった。KRAS突然変異腫瘍の患者には、パニツムマブの追加による有益性は認められなかった。

第一選択化学療法と併用する抗EGFR抗体 vs 抗VEGF抗体

IV期大腸がん患者の管理において、KRAS野生型のがんを有する患者が抗EGFR抗体と化学療法または抗VEGF抗体と化学療法を受けるべきかどうかは不明である。2件の研究でこの問題の解明が試みられた。 [86] [87]

証拠(第一選択化学療法と併用する抗EGFR抗体 vs 抗VEGF抗体):

  1. FIRE-3[NCT00433927]研究では、KRASのエクソン2が野生型の腫瘍を有する未治療患者592人がFOLFIRI + セツキシマブ(297人の患者)またはFOLFIRI + ベバシズマブ(295人の患者)のいずれかにランダムに割り付けられた。この研究の主要エンドポイントは客観的奏効率であった。 [86] [証拠レベル:1iiA]
    • 客観的奏効率は治療群間で有意差が認められなかった(客観的奏効率、62.0%;95%CI、56.2-67.5 vs 客観的奏効率、58.0%;95%CI、52.1-63.7;OR、1.18;95%CI、0.85-1.64;P = 0.18)。

    • PFS期間中央値は、セツキシマブ群で10.0ヵ月(95%CI、8.8-10.8)で、ベバシズマブ群で10.3ヵ月(95%CI、9.8-11.3)であった(HR、1.06;95%CI、0.88-1.26;P = 0.55)。

    • OS期間中央値は、セツキシマブ群で28.7ヵ月(95%CI、24.0-36.6)であったのに対し、ベバシズマブ群では25.0ヵ月(22.7-27.6)であった(HR、0.77;95%CI、0.62-0.96;P = 0.017)。

    • 注目すべきこととして、ベバシズマブ群に割り付けられた患者でその後にセツキシマブまたはパニツムマブを投与されたのは52%のみであった。 [88]

  2. 2014年に米国臨床腫瘍学会の会合でCancer and Leukemia Group B(CALGB)によるIntergroup study 80405[NCT00265850]が発表された。この研究ではKRAS野生型のがんを有する未治療患者2,334人が化学療法(FOLFOXまたはFOLFIRI) + ベバシズマブまたは化学療法 + セツキシマブのいずれかにランダムに割り付けられた。OSが主要エンドポイントであった。 [87] [証拠レベル:1iiDiii]

これら2件の研究に基づくと、KRAS野生型転移性大腸がん患者における化学療法/ベバシズマブまたは化学療法/セツキシマブの開始に関して、明らかな有意差は認められない。しかしながら、KRAS野生型がん患者では、管理期間中のいずれかの時点で抗EGFR抗体を投与することにより、OSが改善する。

レゴラフェニブ

レゴラフェニブは、VEGFを含む複数のチロシンキナーゼ経路の阻害剤である。2012年9月に、FDAは、先行治療で進行した患者におけるレゴラフェニブの使用を承認した

証拠(レゴラフェニブ):

  1. レゴラフェニブの安全性および有効性は、治療歴のある転移性大腸がん患者760人を対象にした単一の臨床研究で評価された。患者は最適な支持療法に加えて、レゴラフェニブまたはプラセボを投与する群に2:1の比率でランダムに割り付けられた。 [89] [90]
    • レゴラフェニブによる治療を受けた患者では、OSが統計的に有意な改善を示した(レゴラフェニブ群で6.4ヵ月 vs プラセボ群で5.0ヵ月;HR、0.77;95%CI、0.64-0.94;片側検定でP = 0.0052)。

TAS-102

TAS-102(Lonsurf)はチミジンベースの核酸アナログであるトリフルリジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤の塩酸チピラシルとを併用する経口投与剤である。トリフルリジンは三リン酸塩の形態で、チミジル酸合成酵素を阻害する;したがって、トリフルリジンは、この形態で抗腫瘍効果を有する。塩酸チピラシルは、トリフルリジンを活発に分解するチミジンホスホリラーゼの強力な阻害剤である。トリフルリジンとチピラシルとを併用することにより、トリフルリジンの血漿濃度を十分に高くすることができる。

証拠(TAS-102):

  1. 1件の第III相二重盲検研究(RECOURSE[NCT01607957])では、以前に受けた2つの治療法に抵抗性であったIV期大腸がん患者800人がランダムに割り付けられた。患者は、5-FU、オキサリプラチンイリノテカンベバシズマブ、およびKRAS野生型がんを有する患者ではセツキシマブまたはパニツムマブを投与されている必要があった。患者は2:1の比率で、最適な支持療法 + TAS-102(n = 534)またはプラセボ(n = 266)を受ける群にランダムに割り付けられた。患者の年齢中央値は63歳で、大部分の患者(60-63%)が以前に4つ以上の治療を受けていた。すべての患者が以前にフルオロピリミジン、イリノテカンオキサリプラチン、およびベバシズマブを受けており、52%の患者がEGFR阻害剤を受けていた。患者の約20%がレゴラフェニブによる治療を以前に受けていた。 [91] [証拠レベル:1iiA]
    • TAS-102は35mg/m2を1日2回食事とともに5日間投与され、残りの2日間は休薬する週を2週間にわたって実施後、14日間休薬された。

    • この研究の主要エンドポイントはOSであった。転移性大腸がんでTAS-102を投与された患者のOS期間中央値が7.1ヵ月であったのに対し、プラセボを投与された患者では5.3ヵ月であった(HR、0.68;P < 0.0001)。

    • TAS-102群におけるPFS期間中央値は2ヵ月であったのに対して、プラセボ群では1.7ヵ月であった(HR、0.48;P < 0.0001)。

    • 副次エンドポイントでは、PFS、全奏効率、および疾患制御率に注目された。

    • TAS-102群の全奏効率は1.6%で、1人の患者で完全奏効および他の患者で部分奏効が得られた。プラセボ群の全奏効率は0.4%であった(P = 0.29)。

TAS-102は、RECOURSE試験の結果を受けて、転移性大腸がん患者を治療するためにFDAにより承認された。

臨床評価段階にある治療法の選択肢

IV期および再発結腸がんに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 新しい薬物および生物学的治療を評価する臨床試験。
  2. 種々の化学療法レジメンと生物学的治療を単独または併用で比較する臨床試験。

最新の臨床試験

IV期の結腸がんおよび再発結腸がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


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  79. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al.: Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 30 (28): 3499-506, 2012.[PUBMED Abstract]

  80. Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al.: Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 16 (5): 499-508, 2015.[PUBMED Abstract]

  81. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al.: Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25 (13): 1658-64, 2007.[PUBMED Abstract]

  82. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al.: Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol 28 (31): 4697-705, 2010.[PUBMED Abstract]

  83. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al.: Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 369 (11): 1023-34, 2013.[PUBMED Abstract]

  84. Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al.: A randomized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27 (5): 672-80, 2009.[PUBMED Abstract]

  85. Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al.: Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 28 (31): 4706-13, 2010.[PUBMED Abstract]

  86. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, et al.: FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 (10): 1065-75, 2014.[PUBMED Abstract]

  87. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al.: CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC). [Abstract] J Clin Oncol 32 (Suppl 5): A-LBA3, 2014.[PUBMED Abstract]

  88. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al.: Impact of Subsequent Therapies on Outcome of the FIRE-3/AIO KRK0306 Trial: First-Line Therapy With FOLFIRI Plus Cetuximab or Bevacizumab in Patients With KRAS Wild-Type Tumors in Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 33 (32): 3718-26, 2015.[PUBMED Abstract]

  89. Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al.: Results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies. [Abstract] J Clin Oncol 30 (Suppl 4): A-LBA385, 2012.[PUBMED Abstract]

  90. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al.: Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381 (9863): 303-12, 2013.[PUBMED Abstract]

  91. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al.: Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 372 (20): 1909-19, 2015.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(02/27/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

結腸がんに関する一般情報

危険因子

のサブセクションは広範囲にわたって改訂された。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、結腸がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

結腸がんの治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Colon Cancer Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/colorectal/hp/colon-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389297]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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