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医療専門家向け 小児の造血細胞移植(PDQ®)

    • 原文更新日：2020-06-08
    • 翻訳更新日：2020-09-03

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児がんの治療における造血細胞移植の使用について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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造血細胞移植（HCT）に関する一般情報

HCTの理論的根拠

血液と骨髄の移植つまりHCTは、患者の造血系を再建する造血幹細胞（造血前駆細胞）の注入を伴う手技である。造血幹細胞の注入は、一般に以下を行うようにデザインされた薬物で構成される前処置レジメンの後に行われる：

HCTは現在、以下の3つの臨床シナリオで用いられている：

  1. 悪性疾患の治療。
  2. 機能を喪失しているか、もしくは不十分な造血系または免疫系の置換または調整。
  3. 遺伝子発現が正常なドナーから循環血中の造血細胞を移植することによって、遺伝子損傷により発現が不十分な遺伝子産物を部分的または完全に克服できる遺伝性疾患の治療。

自家HCTと同種HCT

現在用いられている主要な移植アプローチは、以下の2つである：

自家移植では、腫瘍細胞の化学療法抵抗性を克服する目的で患者に高用量療法を施行した後に、事前に保存しておいた患者の造血幹細胞を注入することでがんを治療する。この移植は、単独の処置でも、タンデムの連続した処置でも実施できる。自家移植で悪性腫瘍に対する効果を得るには、以下の原則を当てはめなければならない：

自家移植は、重度の自己免疫疾患の患者における免疫系を元に戻すためにも用いられている。

現在の小児への自家移植の適応には、特定のリンパ腫、神経芽腫、および脳腫瘍が含まれる。自家移植の手技は、遺伝性疾患（例：免疫不全、代謝性疾患、異常ヘモグロビン症）の治癒/改善を目的に、遺伝子改変した自身の造血幹細胞前駆細胞の移植を可能にするためにも用いられている。

がん治療に対する同種移植アプローチでも高用量の治療を用いる場合があるが、ドナーとレシピエントの間に免疫学的な違いがあるため、さらに移植片対腫瘍（GVT）効果または移植片対白血病（GVL）効果を起こすことができる。自家アプローチに伴う短期死亡率は比較的低いものの、悪性疾患の多くが大量化学療法でも抵抗性を示し、かつ/または骨髄に浸潤するため、最適な結果を得るには同種アプローチが必要である。

HCTが適応となる時期の決定：HCTと化学療法による転帰の比較

化学療法およびHCTによる治療を用いた転帰は時代とともに変化してきているため、これらのアプローチ間の比較を定期的に実施して、特定の患者に対して最適な治療法を継続的に定義し直すべきである。一部の疾患については、HLA適合同胞ドナーを用いたランダム化試験またはITT（intent-to-treat）解析から、直接比較によってHCTの有益性が確立されている。[ 1 ][ 2 ]しかしながら、急性リンパ芽球性白血病（ALL）の早期再燃例などきわめて高リスクの患者に対しては、研究者バイアスのためにランダム化試験が実施できていない。[ 3 ][ 4 ]

一般的に、HCTは、標準化学療法アプローチでは再燃リスクが高い小児に対してのみ典型的に有益となる。したがって、このような高リスク患者を正確に特定し、ある程度HLAが適合したドナーが得られる場合にHCTを実施する治療スキーマが多くの疾患に対して望ましいアプローチとなる。[ 5 ]十分に確立しておらずリスクが高いHCTアプローチは、一般にきわめて高リスクの患者に対してのみ実施される。しかしながら、ハプロタイプ一致移植などの高リスクアプローチは安全で効力が高くなっており、次第に完全適合同種アプローチと区別なく用いられるようになっている。[ 6 ][ 7 ][ 8 ][ 9 ]（詳しい情報については、本要約のハプロタイプ一致HCTのセクションを参照のこと。）

ランダム化研究またはITT（intent-to-treat）研究が実施できない状況で、HCTまたは化学療法で治療された同様の患者を比較する場合、以下の問題を考慮すべきである：

  1. 寛解/疾患状態：いかなる治療でも寛解を達成できない患者は経過が非常に不良なため、HCTと化学療法の比較対象として、寛解が得られた患者（できれば類似した救援療法アプローチの後に寛解が得られた患者）のみを含めるべきである。[ 10 ]

    移植までの時間バイアスを明らかにするため、化学療法比較群には、HCTまでの期間中央値まで寛解を維持した患者のみを含めるべきである。HCT比較群にも、上述の初回寛解を達成し、HCT時まで寛解を維持した患者のみを含めるべきである。[ 10 ]

    高リスクと中リスクの患者群で治療成績が中リスク群のものとほぼ同じ場合、高リスク群におけるHCTの有益性が隠される可能性があるため、両患者群を統合すべきではない。[ 10 ]

  2. 比較に用いる治療アプローチ：最も優れているか、最も多く使用されている化学療法およびHCTのアプローチを研究の時間枠内で利用して比較を行うべきである。
  3. HCTアプローチ：分析では、標準リスクのHCTアプローチに、きわめて高リスクまたは生存率が低いことが実証されているHCTアプローチを統合すべきではない。
  4. 再燃基準：再燃の危険因子については慎重に定義すべきであり、リスクに関する最新の知見に基づいて分析すべきである。
  5. 選択バイアス：選択バイアスを理解し、排除または修正するよう試みるべきである。例として、以下のものがある：

管理または発見が困難なバイアスの原因の1つは、HCTに賛成しているか反対している医師のバイアスである。HCTへのアクセスおよび治療バイアスが（HCTが適応となりうる）小児の悪性疾患の治療成績に及ぼす影響については、現在のところ十分に研究されていない。

参考文献
  1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.[PUBMED Abstract]
  2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.[PUBMED Abstract]
  3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000.[PUBMED Abstract]
  4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006.[PUBMED Abstract]
  5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008.[PUBMED Abstract]
  6. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014.[PUBMED Abstract]
  7. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007.[PUBMED Abstract]
  8. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006.[PUBMED Abstract]
  9. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010.[PUBMED Abstract]
  10. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011.[PUBMED Abstract]
自家HCT

自家造血幹細胞の採取と保存

自家移植には、白血球フェレーシス処置により患者から増殖因子動員末梢血幹細胞（PBSC）を採取する必要がある。自家移植に骨髄を用いることもあるが、PBSCの方が血球数回復が早く、毒性が少ないことが示されている。

自家造血細胞移植（HCT）を検討している患者に対しては、一般に腫瘍の反応性を判定するとともに、骨髄における腫瘍混入リスクを最小限に抑えるために、化学療法を実施する。化学療法を多数回実施した後に、化学療法から血球数が回復した時点、または化学療法による治療の休止期間中のいずれかで患者に対して白血球フェレーシス処置を実施する。顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）のような増殖因子を使用して、循環血中の幹細胞および前駆細胞（CD34陽性細胞）の数を増加させる。採取センターでは、患者のCD34陽性細胞数および採取量を毎日モニターし、採取を開始する最適な時期および採取を終える日を判断する。CD34陽性細胞の動員が不十分な患者では、代替の動員アプローチ（例、プレリキサホル）を用いた細胞の採取がしばしば成功する。[ 1 ]採取したPBSCは後で使用するために冷凍保存される。腫瘍の種類によって異なる高用量化学療法を用いた強力な前処置レジメンを完了した後に、PBSCを患者に戻す移植を行う。

自家移植/前処置レジメン/腫瘍パージングの一般的適応

小児において最も多く自家移植が適応される疾患は、以下の通りである：

腫瘍に特異的なレジメンは、疾患ごとのPDQ治療要約に記載している。

自家移植レジメンに使用される薬剤の腫瘍特異的活性および強度は、生存延長に重要なことが示されている。同種移植の手技に、これは当てはまらない。

これらの腫瘍およびその他の腫瘍型に対する自家移植アプローチに関する1つの懸念として、採取した幹細胞移植片に腫瘍細胞が混入し汚染されることが指摘されている。採取した血液から腫瘍細胞を除去つまりパージングする多くの手法が開発されているが、ほとんどの研究が、腫瘍のパージングに有益性が認められないことを示している。[ 2 ]

参考文献
  1. Patel B, Pearson H, Zacharoulis S: Mobilisation of haematopoietic stem cells in paediatric patients, prior to autologous transplantation following administration of plerixafor and G-CSF. Pediatr Blood Cancer 62 (8): 1477-80, 2015.[PUBMED Abstract]
  2. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013.[PUBMED Abstract]
同種HCT

同種移植後の転帰の改善

過去10～20年で、大幅な進歩により同種造血細胞移植（HCT）後の転帰が改善している。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]生存における最も顕著な改善は非血縁ドナーおよび代替ドナーの移植術で生じた。[ 4 ][ 5 ][ 6 ]このような生存の改善について考えられる理由には患者選択の向上、支持療法の改善、治療レジメンの改良、幹細胞ソースに特異的なアプローチの改善、およびHLAタイピングの向上がある。これらの因子すべてが転帰の改善に寄与している可能性がある；しかし、以下のセクションではHCTの修正可能な側面（すなわち、HLAタイピングおよび幹細胞ソース選択の最適化）に焦点を当てる。

HLAマッチングおよび造血幹細胞ソース

HLAの概要

同種HCTの成功には、6番染色体に位置する主要組織適合性複合体におけるドナーHLAとレシピエントHLA間の適切な適合が不可欠である（図1ならびに表1および2を参照のこと）。

ヒト白血球抗原（HLA）複合体；図はヒトの6番染色体の長腕および短腕と、Class I A、B、CアレルとClass II DP、DQ、DRアレルを含むHLA領域の拡大図を示す。

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図1．HLA複合体。ヒトの6番染色体とHLA領域の拡大図。Class I B、C、およびAアレルとClass II DP、DQ、およびDRアレルの各HLA遺伝子座の位置が示されている。

HLA Class I（A、B、Cなど）およびClass II（DRB1、DQB1、DPB1など）アレルには非常に多くの型が存在する；したがって、一部の患者、特に特定の人種集団（例、アフリカ系米国人やヒスパニック系）の患者では、適切に適合した非血縁ドナーを探し出すことは困難な作業である。[ 7 ][ 8 ]がん患者の完全同胞においてHLAが適合している可能性は25％である。

HLA評価の初期の血清学的技術によってHLA抗原の数が定義されたが、より正確なDNA方法論によって、血清学的に適合したHLA抗原の最大40％がアレルレベルでのHLAでは適合していないことが明らかにされている。アレルレベルで不適合のドナーを用いると、抗原レベルで不適合であった患者に近い程度にまで生存率と移植片対宿主病（GVHD）の発生率に影響するため、こうした違いは臨床的に重要である。[ 9 ]このため、非血縁ドナーを選択する場合は、DNAに基づいたアレルレベルでのHLAタイピングが標準である。

表1．さまざまな造血幹細胞ソースに現在用いられているHLAタイピングのレベルa、b、c
Class I抗原 Class II抗原
BM = 骨髄；PBSC = 末梢血幹細胞。
aHLA抗原：HLA蛋白を識別するための血清学的に定義されるLow resolution（低精度）法。アレルレベルでのタイピングと異なる可能性は半分である。最初の2つの数字で指定される（すなわち、HLA B 35:01-抗原はHLA B 35である）。
bHLAアレル：塩基配列決定法や固有の違いを検出する他のDNAに基づく方法で遺伝子をタイピングすることにより、固有のHLA蛋白を識別するHigh resolution（高精度）法。少なくとも4つの数字（すなわち、HLA B 35:01—35が抗原、01がアレル）で指定される。
c不適合ドナーの拡大Class IIタイピングなど、HLAタイピングに関する合意された推奨は、Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Networkを後援する米国国立がん研究所/National Heart, Lung, and Blood Instituteが公開している。[ 10 ]
d同胞では、AからDRB1領域における交差が認められず完全に適合したハプロタイプを有することを確認する必要がある。親のタイピングが実施され、ハプロタイプが確認されれば、Class Iの抗原レベルのタイピングで十分である。親のハプロタイプが得られていない場合は、8つのアレルのアレルレベルのタイピングが推奨される。
e親、いとこなどで、表現型が適合しているか、HLAがほぼ完全に適合している。
幹細胞ソース HLA A HLA B HLA C HLA DRB1
適合同胞dBM/PBSC 抗原またはアレル 抗原またはアレル 任意 アレル
適合同胞/他の血縁ドナーeのBM/PBSC アレル アレル アレル アレル
非血縁ドナーBM/PBSC アレル アレル アレル アレル
非血縁ドナー臍帯血 抗原（アレルレベルが推奨） 抗原（アレルレベルが推奨） アレルレベルが推奨 アレル
表2．HLAの抗原およびアレルのマッチングについて記述した数字の定義
下記のHLA抗原およびアレルが適合している場合： 医師は、その適合タイプを以下のように考える：
A、B、およびDRB1 6/6
A、B、C、およびDRB1 8/8
A、B、C、DRB1、およびDQB1 10/10
A、B、C、DRB1、DQB1、およびDPB1 12/12

同胞および血縁ドナーに対するHLAマッチングの考慮事項

最も一般的に用いられる血縁ドナーは、同じ両親からの同胞であり、少なくとも抗原レベルでHLA A、HLA B、およびHLA DRB1についてHLAが適合している。6番染色体上でHLA AとHLA DRB1は離れているため、候補となる同胞の適合においてクロスオーバーイベントが発生する可能性は約1％である。クロスオーバーイベントにはHLA C抗原が関与すると考えられており、両親がアレルレベルでは実際には異なるHLA抗原を共有している可能性があるため、多くの施設ではすべての重要なHLA抗原（HLA A、B、C、およびDRB1）について候補となる同胞ドナーのアレルレベルでのHLAタイピングを実施している。半同胞の血縁ドナーでは、異なる親からの類似したハプロタイプでもアレルレベルでは異なっている可能性があるため、完全なHLAタイピングを実施すべきである。

一部の研究では1抗原不適合の血縁ドナー（5/6抗原適合）が適合同胞ドナーと区別なく用いられたが、小児HCTレシピエントを対象にした大規模なCenter for International Blood and Marrow Transplant Research（CIBMTR）研究から、5/6抗原適合血縁ドナーの使用によるGVHDの発生率および全生存（OS）率はアレルレベルでの8/8適合非血縁ドナーと同等であり、完全適合同胞と比較してわずかに生存率が劣ることが示された。[ 11 ]不適合が1つの同胞がいて、その不適合がクロスオーバーにより生じたものであれば、1抗原のみでそれが生じていることを確認するために、拡大したタイピングを実施すべきである。臨床医が複数抗原不適合の同胞をドナーに選択する場合は、ハプロタイプ一致アプローチが妥当な可能性がある。

非血縁ドナーに対するHLAマッチングの考慮事項

非血縁同種骨髄移植では、ドナーとレシピエント間でHLAのA、B、C、およびDRB1抗原のペアがアレルレベルで適合している（8/8適合と呼ばれる）場合に最適な治療成績が達成される（表2を参照のこと）。[ 12 ]これらの抗原の1抗原/アレルで不適合（7/8適合）があると、生存の確率は5～10％低下し、重篤な（グレードIII～IV）急性GVHDが同程度増加する。[ 12 ]これら4つの抗原対について、HLA A、C、およびDRB1に不適合がみられれば、他の抗原よりも死亡率が高くなる可能性があるということがさまざまな報告で示されているが[ 9 ][ 12 ][ 13 ]、治療成績の差は小さく一貫していないため、ある型の抗原の不適合を別の型の抗原の不適合よりも優先して選択することで、好ましい不適合を選び出すことができると結論付けることは非常に困難である。多くのグループで良好な転帰または不良な転帰と関連する特異的抗原または抗原対を明らかにするための試みが行われている。例えば、特異的なHLA C不適合（HLA-C*03:03/03:04）はHLA C適合と同様の治療成績を有する；したがって、この不適合の選択は他が適合しているドナー/抗原対の組み合わせにおいて望ましい。[ 14 ]

Class IIのDRB1抗原不適合はGVHD発生率を高め、生存を悪化させることが十分に理解されている。[ 13 ]その後のデータでも、8/8適合未満の状況でDQB1、DPB1、およびDR3、4、5の複数の不適合が不良な転帰に至ることが示されている。[ 15 ]DPB1不適合は広く研究されており、T細胞エピトープマッチングに基づいてpermissiveまたはnonpermissiveに分類されている。10/10適合で、DPB1のnonpermissive不適合を示す患者は移植関連死が多いが、DPB1適合またはpermissive不適合を示す患者と同等の生存率を有する。DPB1のnonpermissive不適合を示す9/10適合患者は、permissive不適合またはDPB1適合を示す患者よりも生存率が不良であった。[ 16 ][ 17 ][ 18 ]

これらの知見を考慮して、ルーチンでは適合が7/8または8/8の非血縁ドナーを使用できるが、移植施設では、以下によって転帰をさらに改善できる場合がある：

図はHLAアレルの重複とドナーおよびレシピエント間の適合のタイプを示している：アレル適合（ドナーおよびレシピエントの両者で0201と0401）；GVHDを助長する方向（GVH-O）を矢印で示した不適合（ドナーおよびレシピエントの両者で0201、ドナーで0201、レシピエントで0401）；拒絶を助長する方向（R-O）を矢印で示した不適合（ドナーおよびレシピエントの両者で0201、ドナーで0401、レシピエントで0201）；および2方向：拒絶を助長する方向（R-O）とGVHDを助長する方向（GVH-O）の矢印で示した両方向の不適合（ドナーで0201、レシピエントで0301、およびドナーおよびレシピエントの両者で0401）。

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図2．ドナーまたはレシピエントにおけるHLAアレルの1つの重複により、半分の適合が得られ、GVHDを助長する方向（GVH-O）または拒絶を助長する方向（R-O）のいずれかで不適合が起こる。

ドナーまたはレシピエントのHLAアレルの1つに1つの重複が認められれば、半分の適合が得られ、一方向にのみ不適合が発生する。図2は、これらの不適合がGVHDを助長する方向（GVH-O）または拒絶を助長する方向（R-O）のいずれで発生するかを示している。8/8適合非血縁ドナーとGVH-O方向に不適合の7/8適合ドナー、R-O方向に不適合の7/8適合ドナー、または両方向に不適合の7/8適合ドナーを比較した場合、R-O方向に不適合では、グレードIIIおよびIVの急性GVHD発生率が8/8適合とほぼ同じで、他の2つの組み合わせよりも経過が良好である。R-O方向にのみ不適合の7/8適合ドナーの方が、GVH-O方向および両方向の不適合よりも好ましい。[ 22 ]非血縁ドナーにおけるこの観察は、以下に概要を示す臍帯血のレシピエントにおける観察と異なっている点に注意することが重要である。

HLAマッチングおよび非血縁臍帯血HCTに対する細胞数の考慮事項

一般的に用いられるもう1つの造血幹細胞ソースは非血縁臍帯血であり、臍帯血は出産後間もなくドナー胎盤から採取される。臍帯血が処理されてHLAの型が判定された後に、凍結保存により臍帯血バンクに保存される。

非血縁臍帯血移植は、標準的な血縁または非血縁ドナーと比較してHLA適合の必要条件が厳密でなくても成功を収めているが、これはおそらく子宮内で経験された抗原曝露が少なく、免疫学的組成が異なるためであろう。臍帯血マッチングは伝統的に、HLA AおよびBについては中レベルで、DRB1についてはアレルレベル（高精度）で実施されている。これは、つい最近まで、移植用の臍帯血ユニットを選択するために必要となる抗原のマッチングの試みは6つのみで良かったことを意味している。

6/6または5/6 HLA適合ユニットが用いられる場合の方が治療成績は良好であるが[ 23 ]、4/6以下のHLA適合ユニットを用いた場合でも多くの患者でHCTが成功している。大規模なCIBMTR/Eurocord研究では、8つの抗原を用いたアレルレベルの良好な適合（HLA A、B、C、およびDRB1で適合）により、移植関連死亡率が低下し、生存率が改善した。4/8～7/8のアレル適合と比べて8/8のアレル適合で最良の治療成績が得られ、アレルの不適合が5つ以上であった患者では生存率が不良であった。8/8適合臍帯血を移植された患者では良好な治療成績を得るために高い細胞数を必要としなかった；しかしながら、1～3つのアレルが不適合であった患者では3 × 107/kgを超える総有核細胞数により移植関連死亡率が低下し、4つのアレルが不適合であった患者では移植関連死亡率を低下させるために5 × 107/kgを超える総有核細胞数が必要であった。[ 24 ]この観察は、非悪性疾患に対する臍帯血移植で、7/8アレルを下回る不適合があれば、生存不良につながるため、特に重要であると認識された。[ 25 ]多くの施設で追加のアレルの型が調査され、可能な限り最も適合したユニットが用いられるが、DQB1、DPB1、およびDR3、4、5不適合の影響については詳細に研究されていない。

非血縁末梢血幹細胞（PBSC）または骨髄ドナーと同様に、HLA感作患者でも、移植失敗の潜在的なリスクを回避するために、HLA検査を拡大して行うことで適切な臍帯血ユニット選択のサポートが可能になる。[ 26 ][ 27 ]また、不適合が非遺伝母由来抗原に関連している不適合臍帯血ユニットを選択することで生存が改善しうるということを示唆する証拠もある。[ 28 ][ 29 ]

非血縁ドナーと同様に、ときにはHLA抗原が重複している患者もいる（例えば、両染色体ともにHLA A抗原が01）。これがドナーの移植片に認められ、その抗原がレシピエントの抗原の1つに一致する場合、レシピエントの免疫反応はドナーの抗原が適合（拒絶方向で、適合）しているとみなすが、ドナーの免疫反応はレシピエント内の抗原を不適合（GVHD方向で、不適合）とみなす。この部分的不適合の変動は、臍帯血移植の転帰において重要なことが示されている。不適合がGVHD方向のみ（GVH-O）である場合は、レシピエント方向のみ（R-O）での不適合よりも、移植関連死亡率および全死亡率が低くなる。[ 30 ]R-Oでの不適合の場合は、両方向での不適合によってもたらされる転帰と同様となる。[ 31 ]これらの研究で、臍帯血選択の基準として一方向の不適合の使用が有益な可能性があると示唆されているが、Eurocord-European Society for Blood and Marrow Transplantation解析ではこのタイプの不適合の価値について異議が唱えられている。[ 32 ]

臍帯血HCTには医療現場で適用の範囲を広げている2つの側面がある。第一に、複数のHLA不適合が認められる場合でも手技が成功する可能性があるため、さまざまな民族の95％以上の患者で少なくとも4/6適合の臍帯血ユニットが見つけられる。[ 7 ][ 33 ]第二に、上述のように十分な細胞数（最少量2～3 × 107総有核細胞数/kgおよび1.7 × 105 CD34陽性細胞/kg）は、生存の改善と関連することが示されている。[ 34 ][ 35 ]CD34陽性細胞数を測定するための技術は標準化されていないため、臍帯血ユニットの判定には総有核細胞数が一般的に用いられる。単一の臍帯血ユニットは多くても、体重40kg～50kgのレシピエントに対して最低限の細胞数しか提供できないため、初期の臍帯血HCTでは主に小さい小児に焦点が当てられていた。後の研究により、このサイズの障壁は、各臍帯血ユニットがレシピエントと少なくとも4/6 HLA適合である限り2単位の臍帯血ユニット用いることで克服できることが示された；2単位の臍帯血により細胞数が多くなるため、現在では大きな小児や成人にも臍帯血移植が広く用いられている。[ 36 ]

単一の臍帯血ユニットで十分な細胞数を提供できる場合は、2つ目の臍帯血ユニットを追加することはマイナスになりうる。[ 37 ][証拠レベル：1iiA]2件のランダム化試験により、十分な量の単一の臍帯血ユニットを投与された小児に対して、2つ目の臍帯血ユニットを追加しても再燃率、移植関連死亡率、または生存率を変えられず、広範な慢性GVHDの発生率増加に関連していたことが示された。[ 37 ][ 38 ]

研究者らは、注入前のある期間でサイトカインと別の成分を併用して臍帯血を増やすことにより、標準アプローチの後より急速に臍帯血細胞が生着できることを示している。[ 39 ][ 40 ][ 41 ][ 42 ]複数ユニットまたは分割ユニットを用いた一部の研究で、増殖ユニットは早期に生着するため、長期の再構築では非増殖ユニットに道を譲ることが示されているが[ 43 ]、他の研究では、増殖した細胞が残存していることが示されており、増殖プロセスを通して幹細胞が温存されることを暗示している。[ 41 ][ 42 ]これらのアプローチの多くは、現時点で研究段階にある；幹細胞ソースとして臍帯血を用いる有効性と小児の生存に対するその効果は、まだ確立されておらず、米国食品医薬品局（FDA）により承認されたものもない。

幹細胞産物の比較

現在、血縁および非血縁ドナーから利用される幹細胞には、以下の3つがある：

また、骨髄またはPBSCはいくつかの方法でT細胞の除去が可能であり、結果として得られる幹細胞産物は全く異なった特質を有する。最後に、部分的にHLAが適合した（半分以上の抗原[ハプロタイプ一致]）血縁骨髄またはPBSCが、生体外あるいは生体内でT細胞を除去した後に使用でき、この幹細胞産物もまた、他の幹細胞産物とは異なった振る舞いをする。幹細胞産物の比較を表3に示す。

表3．造血幹細胞産物の比較
PBSC BM 臍帯血 T細胞除去BM/PBSC ハプロタイプ一致T細胞除去BM/PBSC
BM = 骨髄；EBV-LPD = エプスタイン-バーウイルス関連リンパ増殖性疾患；GVHD = 移植片対宿主病；HCT = 造血細胞移植；PBSC = 末梢血幹細胞。
aGVHDの発症は想定されていない。患者がGVHDを発症した場合、GVHDが軽減して、免疫抑制を停止するまで免疫再構築は延期される。
bハプロタイプ一致ドナーが用いられる場合、免疫再構築までの期間がさらに長期化することがある。
T細胞含有量 高い 中程度 低い 非常に低い 非常に低い
CD34陽性細胞含有量 中程度～高い 中程度 低い（ただし、作用強度は高い） 中程度～高い 中程度～高い
好中球数の回復に要する期間 速やか：中央値、16日（11～29日）[ 44 ] 中等度：中央値、21日（12～35日）[ 44 ] 緩やか：中央値、23日（11～133日）[ 38 ] 速やか：中央値、16日（9～40日）[ 45 ] 速やか：中央値、13日（10～20日）[ 46 ]
HCT後の感染症、EBV-LPDの早期リスク 低い～中程度 中程度 高い 非常に高い 非常に高い
移植片拒絶反応のリスク 低い 低い～中程度 中程度～高い 中程度～高い 中程度～高い
免疫再構築までの期間a 迅速（6～12ヵ月） 中程度（6～18ヵ月） 遅い（6～24ヵ月） 遅い（6～24ヵ月） 遅い（9～24ヵ月）b
急性GVHDのリスク 中程度 中程度 中程度 低い 低い
慢性GVHDのリスク 高い 中程度 低い 低い 低い

幹細胞産物間の主な違いは、幹細胞産物に含まれているT細胞とCD34陽性前駆細胞の数に関連している；T細胞はPBSCで非常に多く、骨髄では中程度で、臍帯血およびT細胞除去幹細胞では少ない。T細胞除去幹細胞または臍帯血の移植を受けた患者は、一般的に造血機能の回復が遅く、感染症のリスクが高く、免疫再構築が遅く、移植失敗のリスクが高く、エプスタイン-バーウイルス（EBV）関連リンパ増殖性疾患のリスクが高い。これらは、GVHDの割合が低いことおよび完全なHLA適合が利用できない患者に移植を提案できることで打ち消される。PBSC中にT細胞およびその他の細胞の数が多いほど、好中球が急速に回復し、免疫再構築が早まるが、慢性GVHDの割合も高くなる。

小児患者においてさまざまな幹細胞ソース/移植片の治療成績を直接比較した研究は2～3件しかない。

証拠（小児における幹細胞ソース/移植片による転帰比較）：

  1. 急性白血病に対してHCTを受けた小児患者に関する1件のレトロスペクティブ登録研究で、血縁ドナーの骨髄を受けた患者と血縁ドナーのPBSCを受けた患者が比較された。[ 47 ]
  2. 急性白血病の日本人小児を対象としたレトロスペクティブ研究では、PBSCを受けた小児90人が骨髄移植を受けた小児571人と比較された。[ 48 ]

骨髄とPBSCを比較したプロスペクティブ研究が不足していることと相まって、これらの報告によって小児の移植プロトコルの大部分で血縁ドナーからのPBSCよりも骨髄が好んで用いられるようになった。

非血縁ドナーが必要な患者について、多くの小児患者を含む大規模なBlood and Marrow Transplant Clinical Trials Network（BMT CTN）試験では、登録患者が骨髄またはPBSCのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。この試験により、いずれの幹細胞ソースを用いてもOSは同じであるが、慢性GVHDの割合はPBSC群の方が有意に高く、骨髄群で拒絶がわずかに多かったことが実証された。[ 49 ]小児患者で拒絶反応はまれであり、骨髄移植を受けた小児における拒絶リスクについて具体的な結論を導くには、患者数が不十分であった。

非血縁臍帯血と骨髄を比較した研究で発表されているものはレトロスペクティブ研究から得られており、そのような解析には固有の欠点がある。

証拠（非血縁臍帯血 vs 骨髄の転帰比較）：

  1. 1件の研究では、急性リンパ芽球性白血病（ALL）によりHCTを行った（8/8 HLAアレル適合非血縁ドナーの骨髄を受けた）小児患者が非血縁臍帯血を受けた小児患者と比較された。[ 23 ]
  2. ほとんどが成人の急性骨髄性白血病（AML）、骨髄異形成症候群（MDS）、およびALL患者で構成された単一施設からの2つ目の研究では、臍帯血レシピエントの治療成績が適合および不適合非血縁ドナーの骨髄/PBSCレシピエントの治療成績と比較された。[ 50 ]

これらの研究に基づき、ほとんどの移植施設では、適合同胞骨髄が好ましい幹細胞ソース/移植片であると考えられている。同胞ドナーが利用できない場合には、完全適合非血縁ドナーの骨髄またはPBSC、あるいはHLA適合（4/6～6/6）臍帯血で適合同胞に近い生存率が得られる。T細胞除去非血縁骨髄またはPBSCに関する成人の研究では、T細胞非除去アプローチと同等の治療成績が示されているが、小児においてはT細胞除去適合またはハプロタイプ一致骨髄またはPBSCについて比較した大規模試験やレトロスペクティブ研究は行われていない。

ハプロタイプ一致HCT

初期のHCT研究により、ドナー/レシピエント間のHLA不適合の数が増加するにつれて、重度のGVHDを経験する患者の割合が累進的に高くなり、生存率が低下することが実証された。[ 55 ]他の研究から、非血縁ドナー登録のドナー数が非常に多くなっても、まれなHLAハプロタイプの患者や特定の民族的背景（例、ヒスパニック系、アフリカ系米国人、アジア太平洋諸島の出身者など）の患者は、望ましいレベルのHLA適合（アレルレベルでの7/8または8/8適合）を達成する可能性が低いことが実証されている。[ 8 ]

完全HLA適合ドナーの選択肢のない患者もHCTを受けられるようにするため、HLA複合体の単一のハプロタイプしか患者と共有しておらず、したがって半適合である同胞や両親、他の血縁者を利用できる技術が研究者によって開発されている。現在までに開発されたアプローチの大部分は、幹細胞産物を患者に注入する前の徹底的なT細胞除去に基づいている。このアプローチに関連する主な難題は、免疫回復の遅れを伴う激しい免疫抑制であり、その結果、致死的感染症[ 56 ]、EBV関連のリンパ増殖性疾患のリスク増加、高い再燃率がみられる。[ 57 ]このため、生存率は一般的に適合HCTと比べて不良となり、この手技は主にこのアプローチの研究・開発に主眼をおいて特異的研究を行っている比較的大規模の学術センターで実施される結果となっている。

しかしながら、現在のアプローチは急速に進展しているため、治療成績が改善し、一部の小児集団では標準アプローチに近い生存が報告されている。[ 58 ][ 59 ]これらのアプローチには以下のものがある：

多種多様なハプロタイプ一致アプローチを用いた生存率については、使用される技術および手技を受ける患者のリスクに応じて25～80％の生存率が報告されている。[ 57 ][ 58 ][ 64 ][ 65 ]；[ 66 ][証拠レベル：3iiiA]ある患者集団に対してハプロタイプ一致アプローチが臍帯血や他の幹細胞ソースよりも優れているかどうかについては、比較研究が実施されていないため、確定されていない。[ 57 ]

ハプロタイプ一致アプローチを受けた患者は、他の幹細胞ソースよりさらに多く抗HLA抗体を発現することがあり、共有していないハプロタイプ一致抗原に対するものであれば、拒絶のリスクが大幅に高まる可能性がある。臨床医は、可能であれば、レシピエントが抗体を保有していないHLA型のドナーを選択すべきである。この問題に対する最善のアプローチ法に関するガイドラインが公表されている。[ 67 ]

転帰に関連するこの他のドナーの特性

HLA適合は一貫してハプロタイプ不一致同種HCTにおいて生存の改善に関連する最も重要な因子であるが、他にも多くのドナーの特性が重要な転帰に影響することが諸研究で示されている。ドナーからの細胞数が多いこと（詳しい情報については、本要約のHLAマッチングおよび非血縁臍帯血HCTに対する細胞数の考慮事項のセクションを参照のこと）も、血縁、非血縁、またはハプロタイプ一致骨髄またはPBSCドナーを用いる場合に重要であることが示されている。[ 68 ][ 69 ]ドナーの年齢、血液型、CMV状態、性別、女性ドナーの経産歴の影響も研究されている。

理想的には、HLAマッチングの後に移植施設で以下の特性に基づいてドナーを選択すべきである：

ドナー/レシピエントのペアが完全にこのアルゴリズムに一致することはまれであり、これらの特性のいずれを他の特性より優先して選択すべきかの決定については、見解が一致していない。CIBMTR研究では、1988年から2006年の期間に血液学的悪性疾患に対して移植を受けた患者6,349人と2007年から2011年の期間に移植を受けた確認コホートの患者4,690人を対象に、疾患のリスクおよび他の重要な移植の特性について調整しながら、ドナーの特性の影響が検証された。[ 71 ][ 77 ]

したがって、HLA適合に続いて、レシピエントがCMV陰性でない限り（レシピエントがCMV陰性であればCMV陰性のドナーを見つけることが優先される）、ドナーの年齢が最適化のための2番目に重要な因子であると考えられる。

多くの研究で、ハプロタイプ一致手順のための最適なドナーの特性を同定する試みが行われている。従来の骨髄移植と同様に、より若年のドナーを用いることが有益なようであるが、ドナーの性別に関するデータは結論に至っていない。強力なT細胞除去を行った研究では、母系ドナーを用いたところ良好な治療成績が示されているが[ 78 ]、移植後にシクロホスファミドまたは強力な免疫抑制を用いた研究では男性ドナーが支持されているようである。[ 79 ][ 80 ]この重要な問題を解明するにはさらなる研究が必要である。1件の大規模なハプロタイプ一致ドナーの比較では、ABO不適合による生着への影響が示され（ABO適合 vs 主要ABO不適合で拒絶のリスクが6％から12％へ倍増）、双方向で不適合のドナーから提供を受けた患者では、グレードII～IVの急性GVHDに2.4倍の増加がみられた。[ 81 ]

同種HCTの免疫療法的効果

移植片対白血病（GVL）効果

HCTにおける初期の研究では、集中的な骨髄除去的前処置レジメンの実施後、自家または同種骨髄のいずれかを用いて造血系を救助することに焦点が当てられていた。同種アプローチでは新たな骨髄移植片の腫瘍抗原への免疫療法反応によって再燃リスクが低下することが、研究者らによってすぐに明らかにされた。この現象は、GVLまたは移植片対腫瘍（GVT）効果と呼ばれるようになり、主要およびマイナーの両方のHLA抗原不適合と関連していることが示されている。

GVLと臨床的なGVHDとは強く関連しているため、GVL効果を治療目的で利用することは困難である。HCTに対する標準アプローチでは、軽度または中程度のGVHD（AMLでグレードIまたはII、およびALLでグレードI～III）がみられた患者で生存率が最も高いのに対し、GVHDを全く発症しない患者では再燃が多く、重度のGVHDを発症した患者では移植関連死亡が多い。[ 82 ][ 83 ]；[ 84 ][証拠レベル：3iDi]

GVLが起こる時期やGVLを最適に利用する方法を解明するのは困難な作業である。研究方法の1つとしては、ある疾患に対して自家または同種ドナーを用いて骨髄除去的HCTを受けた患者の再燃率と生存率を比較することである。

特定の疾患に対してGVL/GVTがもたらす治療の恩恵へのさらなる洞察が、用量強度の低い前処置レジメンの使用から得られている（詳しい情報については、本要約の同種HCT前処置レジメンの原則のセクションを参照のこと）。ほとんどの症例で前処置レジメンの強度は治癒のための十分条件ではないため、この移植アプローチはGVLに依存している。諸研究では、患者が標準の移植に適格でない場合にこの用量強度の低いアプローチを受けると有益性が示されているが[ 88 ]、一般的に小児がん患者は骨髄除去的アプローチを安全に受けることができるため、このアプローチは、HCTが必要なほとんどの小児がん患者で用いられていない。

GVLを増強するためのドナーリンパ球輸注（Donor Lymphocyte Infusion：DLI）の使用または免疫抑制の早期中止

腫瘍を特異的または非特異的に標的とした細胞を移植後に注入することで、GVLを治療的に誘導できる。最も一般的なアプローチはDLIの使用である。このアプローチは、移植後にドナーT細胞の生着が長く維持されることにより、GVL誘導のため輸注されたドナーリンパ球への拒絶反応が予防されるかに依存している。

移植後に再燃したCML患者では、治療的DLIによって有効な反応が得られる（60～80％で長期寛解が得られる）が[ 89 ]、他の疾患（AMLおよびALL）の患者における反応はCMLほど有効ではなく、長期生存が得られるのはわずか20～30％である。[ 90 ]早期に再燃する、および疾患の活動レベルが高い急性白血病患者では、DLIの働きが不良である。晩期再燃（移植後6ヵ月以上）を来し、DLI前の化学療法で完全寛解を達成した患者の治療で、治療成績は良好である。[ 91 ]GVLを増強するために修飾されたDLIまたは他のドナー細胞（ナチュラルキラー[NK]細胞など）の注入も研究されているが、一般的には採用されていない。

GVLを治療的に誘導する別の方法は、HCT後の免疫抑制の早期中止である。ドナーの種類に応じて免疫抑制の漸減を早期に計画する研究もあれば（非血縁者よりも血縁者でGVHDリスクが低いため早期に漸減される）、再燃リスクを評価し、免疫抑制の早期漸減を誘発するために、レシピエントの細胞（レシピエントのキメリズム[さまざまな動物の体の一部を有するギリシャ神話上の動物であるキメラに由来]）またはMRDを低レベルで持続させる感受性の高い方法を用いている研究もある。

レシピエントのキメリズムが持続/進行していることで再燃リスクが高い患者における再燃を防ぐために、HCT後の免疫抑制の早期中止とDLIの追加の併用がALLとAMLに対して移植を受けた患者で検証されている。[ 92 ][証拠レベル：2A]；[ 93 ][証拠レベル：3iiDii]

評価段階にある他の免疫学的細胞療法アプローチ

HCTにおけるキラー免疫グロブリン様受容体（KIR）不適合の役割

HCT後の設定においてドナー由来NK細胞は、以下を促進することが示されている：[ 96 ][ 97 ][ 98 ]

NK細胞の機能は、多くの受容体ファミリー（活性化型または抑制型KIRを含む）との相互作用によって変化する。同種HCTの設定におけるKIRの効果は、ドナー由来NK細胞上の特異的抑制型KIRの発現と、レシピエントの白血病細胞と正常細胞上の適合HLA Class I分子（KIRリガンド）の有無によって異なる。通常、対になった抑制型KIR分子と相互作用する特異的KIRリガンドが存在すると、NK細胞の正常な細胞への攻撃が防止される。同種移植の設定において、レシピエントの白血病細胞は遺伝的にドナーのNK細胞と異なっており、適切な抑制型KIRリガンドを有していないと考えられる。特定のドナー-レシピエントの遺伝的組み合わせでは、リガンドと受容体の不適合により、NK細胞をベースにしたレシピエント白血病細胞の傷害が進んでいく。

特定のKIR-リガンドの組み合わせで再燃が低下することは、T細胞除去ハプロタイプ一致移植の設定で最初に観察され、AMLに対するHCT後に最も顕著であった。[ 97 ][ 99 ]これらの研究から、適切なKIR-リガンドの組み合わせでは、再燃の減少とともにGVHDが減少することが示唆されている。その後の多くの研究で、標準の移植方法を用いたKIR不適合HCTでは生存効果がみられなかったことから[ 100 ][ 101 ]、他の形態の抑制型細胞の相互作用を排除するためにT細胞の除去が必要であると結論づけられた。

相対的にT細胞が除去された手技である臍帯血HCT後のドナー/レシピエントKIRリガンドの不適合では、再燃の減少と良好な生存が示されている。[ 102 ][ 103 ]この考えとは対照的に、KIR不適合の一部の組み合わせ（活性化受容体KIR2DS1とHLA C1リガンド）では、AML患者に対するT細胞除去を行わないHCT後の再燃率が低下することが、ある研究によって実証された。[ 104 ]同胞ドナーHCTやAML以外の疾患におけるKIR不適合の役割には議論の余地があるが、小児科の研究グループでは、少なくとも2つがALLにおける特定の種類のKIR不適合でより良好な転帰を確認している。[ 58 ][ 105 ][ 106 ]

現時点でのKIR研究に関連する課題は、KIR適合および不適合の判定にいくつかの異なるアプローチが用いられていることである。[ 99 ][ 107 ]分類の標準化およびプロスペクティブ研究は、このアプローチの有用性および重要性を明確にする助けになるはずである。ハプロタイプ一致HCTを実施している施設数は少なく、臍帯血HCTのデータの結果は予備的であるため、ほとんどの移植プログラムでは、ドナーを選択するための一戦略としてKIR不適合を使用していない。完全なHLA適合が治療成績には最も重要であると考えられており、KIR不適合の考慮は依然として補助的である。

NK細胞移植

ハプロタイプ一致HCT後の設定において、NK細胞の注入はGVHDのリスクが低く、再燃を低下させる効力が実証されているため、高リスク患者の治療法および寛解期にある患者の地固め療法として研究されている。

証拠（NK細胞移植の転帰）：

  1. ミネソタ大学のグループでは最初に、自己NK細胞を用いた効力の実証に失敗したが、集中的な免疫破壊的治療後の精製したハプロタイプ一致NK細胞およびインターロイキン-2（IL-2）維持療法により高リスクAML患者19人中5人において寛解が達成されたことを明らかにした。[ 108 ]
  2. St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らは、化学療法を完了して寛解期にある中リスクAML患者10人に対して、低用量の免疫抑制療法実施後に地固め療法としてハプロタイプ一致NK細胞注入およびIL-2を投与した。[ 109 ]ドナー/レシピエントのKIRが不適合であった9人全員にNK細胞の増殖が示された。10人の小児はいずれも2年経過時に寛解を維持した。第II相追跡研究が進行中であり、さまざまなタイプのがんでNK細胞療法について調査する多くの研究が行われている。

    他の研究者らは、HCTの前後に増殖/活性化NK細胞を使用している。[ 110 ]膜結合IL-21を用いたハプロタイプ一致NK細胞の培養を含めた1つのアプローチでは、著しい増殖および高い活性を示した。次に、これらの細胞は、ハプロタイプ一致HCT前に注入された後、HCT後7日目および28日目にも追加して注入された。[ 110 ]

  3. この高リスクのAMLコホートにおける早期の生存率は高かったが、このような種類のNK細胞アプローチの有効性を確立するには、多施設共同検証的研究が必要である。

キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法

細胞の標的（ウイルスまたはがん細胞）を攻撃するT細胞では、標的細胞表面上のClass I 主要組織適合性複合体（MHC）分子に結合し、制御性T細胞および他の細胞表面分子の相互作用によって送られたサプレッサーシグナルを回避する必要がある。遺伝子導入技術により、T細胞を修飾して、腫瘍表面上にある特異的な標的蛋白を狙った、MHCとは無関係の抗体結合性ドメイン（CAR分子）を発現させることができる。CAR T細胞機能に影響するサプレッサー機構の可能性を最低限に抑えるとともに、CAR T細胞増殖を促すサイトカイン環境を構築するために[ 111 ]、一般的にCAR T細胞注入前にリンパ球除去化学療法が実施される。CAR T細胞を介した反応は、細胞内共刺激性ドメイン（例、CD28、4-1BB）の追加によりさらに高められ、これによりCAR T細胞の大幅な増殖を引き起こし、レシピエントにおけるこれらの細胞の寿命を延ばしうる。[ 111 ]

この技術を用いた研究者らは、さまざまな腫瘍/表面分子を標的にしているが、小児患者で最もよく研究されている例は、B細胞上の表面受容体であるCD19を狙ったCAR T細胞である。いくつかのグループで、不応性B細胞ALLの小児および成人における有意な寛解率（70～90％）が報告されており[ 112 ][ 113 ][ 114 ][ 115 ]、いくつかのグループでは、研究されたほとんどの患者で6ヵ月を超えるCAR T細胞の持続および寛解が報告されている。[ 115 ][ 116 ]CAR T細胞の早期の消失は再燃と関連しており、この治療法の最適な使用（移植までの橋渡し vs 根治治療）が研究段階にある。

反応に伴って、敗血症様の所見として現れる炎症性サイトカインの顕著な増加（サイトカイン放出症候群と呼ばれる）が認められているが、抗インターロイキン-6受容体（IL-6R）療法（トシリズマブ）により効果的に治療可能であり、しばしばステロイドと併用される。[ 117 ][ 118 ]サイトカイン放出症候群は、発熱、頭痛、筋肉痛、高血圧、毛細血管漏出、低酸素症、および腎機能障害として現れる。CAR T細胞療法で、失語症、精神状態の変化、痙攣発作などの神経毒性も観察されているが、通常これらの症状は自然に回復する。中枢神経系症状に対して、IL-6R標的薬または他のアプローチでは効果が得られていない。他のCAR T細胞療法の副作用には、凝固障害、血球貪食性リンパ組織球症に似た臨床検査値の変化、および心機能不全がある。患者の20～40％で集中治療室での治療が必要となり、10～20％で挿管および/または透析が必要となる。[ 112 ][ 115 ][ 116 ]

小児を対象とした1件の国際試験は、1～25歳の複数回再発または難治性のCD19陽性B細胞ALL患者におけるtisagenlecleucelのFDA承認につながった。[ 119 ]Tisagenlecleucelは、B細胞リンパ腫の成人に対しても承認されており、第二の薬剤のaxicabtagene ciloleucelも同様である。[ 120 ][ 121 ]

同種HCT前処置レジメンの原則

幹細胞（骨髄、末梢血幹細胞、または臍帯血）の注入直前の数日間で、HCTレシピエントは、ときに放射線療法と併用して化学療法/免疫療法を受ける。これは前処置レジメンと呼ばれており、この治療の当初の目的は以下の通りであった：

ドナーのT細胞は移植を容易にし、GVL効果により腫瘍を傷害する（骨髄に余地を作る必要をなくし、がんを集中的に治療する）ことが認識されているため、骨髄除去よりもむしろ免疫抑制に焦点を当てた強度の低いまたは強度を最小限に抑えたHCTアプローチが開発されている。これらのレジメンに伴って毒性が低下した結果、移植関連死亡率が低下し、HCT前に併存疾患があるため標準HCTアプローチではその後に重度の毒性作用が起こるリスクが高い比較的高齢の患者や年齢の低い患者で同種HCTが適格となる可能性が拡がっている。[ 122 ]

現在利用可能な前処置レジメンは、それにより生じる免疫抑制および骨髄抑制の程度においてきわめて多様であり、最も強度の低いレジメンは強力なGVT効果に大きく依存している（図3を参照のこと）。

図は現在の定義で骨髄非除去的、用量強度縮小、または骨髄除去的レジメンとして分類された、小児HCTに頻繁に用いられる特定の前処置レジメンを示している。

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図3．現在の定義で骨髄非除去的、用量強度縮小、または骨髄除去的レジメンとして分類された、小児HCTに頻繁に用いられる特定の前処置レジメン。FLU + treosulfanおよびFLU + ブスルファン（最大用量）は骨髄除去的アプローチと考えられているが、これらは一部では毒性低減レジメンと呼ばれている。

これらの前処置レジメンは、程度の異なる骨髄抑制および免疫抑制につながるが、臨床的には以下の3つの主要なカテゴリーに分類されている（図4を参照）：[ 123 ]

図3；図表は汎血球減少の期間および幹細胞サポートの必要性に基づいた前処置レジメンの分類を示す；図表は骨髄除去的レジメン、骨髄非除去的レジメン、用量強度縮小レジメンを示す。

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図4．汎血球減少の期間および幹細胞サポートの必要性に基づいた3つのカテゴリーでの前処置レジメンの分類。骨髄除去的レジメン（MA）は不可逆的汎血球減少を来し、幹細胞サポートを必要とする。骨髄非除去的レジメン（NMA）は最低限の血球減少を起こし、幹細胞サポートを必要としない。用量強度縮小レジメン（RIC）は、MAまたはNMAに分類できないレジメンである。Elsevierから許諾を得て転載：Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 15 (Issue 12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, Pages 1628-1633, Copyright 2009.

長年にわたるレトロスペクティブ研究で、薬物強度を低減したアプローチおよび骨髄除去的アプローチが用いられ、同程度の転帰が示された。[ 68 ][ 124 ]しかしながら、AMLおよびMDSの成人のBlood and Marrow Transplant Clinical Trials Network（BMT CTN）試験では、患者が骨髄除去的または薬物強度を低減したHCTアプローチのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられ、レジメンの強度が重要なことが実証された。[ 125 ]

この点を考慮して、薬物強度を低減した前処置および骨髄非除去的レジメンの使用は、より強力な骨髄除去的アプローチに耐えられない比較的高齢の成人において十分に確立されているが[ 126 ][ 127 ][ 128 ]、これらのアプローチを用いた研究の対象となった若年の悪性疾患患者は限られている。[ 129 ][ 130 ][ 131 ][ 132 ][ 133 ]大規模なPediatric Blood and Marrow Transplant Consortium研究では、骨髄除去的レジメンで移植関連死亡のリスクが高い患者が確認され（例、以前の骨髄除去的移植の経験、重度の臓器系機能不全、または活発な浸潤性真菌感染症）、用量強度縮小レジメンでの治療が成功した。[ 88 ]この高リスク群では移植関連死亡が少なく、移植時に疾患が最低限または全く検出できなかったほとんどの患者で長期生存が得られた。これらのアプローチでは再燃リスクが高いため、小児がんにおける使用は、現在のところ骨髄除去的レジメンに不適格な患者に限定されており、患者がMRD陰性の寛解に達している場合に成功する可能性が最も高い。[ 88 ]

ドナーキメリズムの確立

集中的な骨髄除去的アプローチではほぼ必ず、完全にドナー細胞に由来する造血が迅速に確立され、移植の数週間以内に血球数が回復する。用量強度縮小前処置および骨髄非除去的アプローチの導入からHCTを実施した場合は、ドナーの造血システムへの移行ペースは骨髄除去的アプローチより緩徐（部分的なドナーの造血から完全なドナーの造血に数ヵ月かけて徐々に増加する）で、ときに部分的なドナー造血しか起こらない場合もある。ドナーとレシピエントの造血を識別するためのDNAベースの技術が確立されており、HCT後の造血のすべてまたは一部がドナー由来であるか、レシピエント由来であるかを記述するために、キメリズムという用語が用いられている。

HCTレシピエントが最終的に達成するドナーキメリズムのペースと程度については、いくつかの意味がある。用量強度縮小前処置または骨髄非除去的レジメンを受けた患者については、完全なドナーキメリズムへの迅速な移行は再燃が減少する半面、GVHDが増加する。[ 134 ]薬物強度を低減したレジメン後に完全なドナーキメリズムを達成するペースが遅れると、HCT後6ヵ月～7ヵ月後に起こる晩期発症型の急性GVHD（骨髄除去的アプローチでは一般的に移植後100日以内に起こる）につながる。[ 135 ]一部の患者は、ドナーとレシピエントの両方の造血が安定する混合キメラを達成する。混合キメラでは、悪性疾患に対するHCT後の再燃が増加するが、GVHDが少なくなる；しかしながら、この状況は、基礎にある障害の修正にごく一部の正常な造血しか必要とせず、GVHDが有益でない悪性疾患以外の疾患に対するHCTではしばしば有利である。[ 136 ]最後に、ドナーキメリズムが継続的な測定で低下している場合（特に、T細胞特異的キメリズム）は、拒絶反応のリスク増加と関連している。[ 137 ]

レシピエントのキメリズムが持続する場合にも意味があるため、ほとんどの移植プログラムでは、生着後間もなくキメリズムの検査を行い、安定した完全なドナーの造血が達成されるまで定期的な検査が継続される。レシピエントのキメリズム増加に関連した再燃および拒絶反応のリスク増加に対処するために、研究者は2つのアプローチを定めている：免疫抑制の早期中止とDLIである。（詳しい情報については、本要約のGVLを増強するためのドナーリンパ球輸注（Donor Lymphocyte Infusion：DLI）の使用または免疫抑制の早期中止のセクションを参照のこと。）これらのアプローチは、この問題に対処するために頻繁に用いられ、一部の症例において再燃リスクを低下させ、拒絶反応を止めることが示されている。[ 94 ][ 138 ][ 139 ]ドナーキメリズムを増加または安定化させるための免疫抑制の漸減のタイミングおよびDLIの用量と実施アプローチは移植レジメン間および施設間で大きく異なる。

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HCT後の合併症

移植関連死亡のリスクに影響するHCT前の併存疾患：HCT特異的併存疾患指数の予測力

移植の過程に伴う治療は強度が高いため、レシピエントの移植前の臨床状態（例、年齢、感染症や臓器不全の存在、機能的状態）は移植関連死亡のリスクに関連している。

移植後の治療成績に対する移植前の併存疾患の影響を評価するための最適なツールが、既存の併存疾患の尺度であるCharlson併存疾患指数（CCI）を改変して開発された。Fred Hutchinson Cancer Research Centerの研究者らにより、CCIの要素のいずれが成人および小児患者における移植関連死亡に相関しているかが系統的に規定された。また研究者らによって、移植患者に特異的に予測力を有するいくつかの追加の併存疾患も確認された。

この指数は妥当性が確認され、現在は造血細胞移植特異的併存疾患指数（HCT-CI）と呼ばれている。[ 1 ][ 2 ]移植関連死亡は、心臓、肝臓、肺、消化管、感染性、および自己免疫性の併存疾患、または以前の固形腫瘍の病歴があると増加する（表4を参照のこと）。

表4．造血細胞移植特異的併存疾患指数（HCT-CI）に含まれている併存疾患の定義a
HCT-CIのスコア
1 2 3
AST/ALT = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニンアミノトランスフェラーゼ；DLCO = 一酸化炭素拡散能；FEV1 = 一秒量；ULN = 正常値の上限。
a出典：Sorror et al.[ 1 ]
b医学的治療、ステント、バイパス移植を要する1枝以上の冠動脈狭窄。
不整脈：心房細動または心房粗動、洞不全症候群、あるいは心室性不整脈 肺の中等度の併存疾患：DLCOおよび/またはFEV1が66～80％、あるいは軽微な活動での呼吸困難 心臓弁膜症：僧帽弁逸脱を除く
心臓の併存疾患：冠動脈疾患b、うっ血性心不全、心筋梗塞、または駆出率が50％以下 腎臓の中等度/重度の併存疾患：血清クレアチニン値 > 2mg/dL、透析を受けている、または以前の腎移植 肝臓の中等度/重度の併存疾患：肝硬変、ビリルビン > 1.5 × ULN、またはAST/ALT > 2.5 × ULN
脳血管疾患：一過性脳虚血発作または脳血管障害 消化性潰瘍：治療を必要とする 以前の固形腫瘍：非黒色腫皮膚がんを除いて、患者の病歴のあらゆる時点において治療されたもの
糖尿病：インスリンまたは経口の血糖降下薬による治療を必要とするもの（ただし、食事制限単独は含まない） リウマチ：全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性筋炎、混合結合組織病、またはリウマチ性多発筋痛 肺の重度の併存疾患：DLCOおよび/またはFEV1が65％未満、あるいは安静時のまたは酸素投与を要する呼吸困難
肝臓の軽度の併存疾患：慢性肝炎、ビリルビン > ULNまたはAST/ALT > ULN～2.5 × ULN    
感染症：治療の最初から抗菌薬による治療の継続が必要なもの    
炎症性腸疾患：クローン病または潰瘍性大腸炎    
肥満：肥満指数 > 35kg/m2    
精神障害：精神科医の診察または治療を必要とするうつ病または不安    

この指数の予測力は移植関連死亡と全生存（OS）の両者に対して強力で、スコア0の患者と比較したスコア3以上の患者についての非再燃死亡のハザード比は3.54（95％信頼区間[CI]、2.0-6.3）および生存のハザード比は2.69（95％CI、1.8-4.1）であった。元の研究は集中的な骨髄除去的アプローチを受けた患者に対して実施されたものであったが、HCT-CIは用量強度縮小前処置および骨髄非除去的レジメンを受けた患者についても治療成績を予測できることが示されている。[ 3 ]HCT-CIはまた、疾患の状態[ 4 ]およびカルノフスキーのパフォーマンスステータススコア[ 5 ]と組み合わされており、生存の成績がさらに良好に予測されている。また、HCT-CIスコアが高い（> 3）場合は、グレード3～4の急性移植片対宿主病（GVHD）のリスクが高くなっている。[ 6 ]

HCT-CIの研究で評価された患者のほとんどは成人であり、一覧に示された併存疾患は成人病に偏っている。小児および若年成人のHCTレシピエントに対するこの尺度の関連性が以下の研究で調査されている：

これらの研究において報告された併存疾患のほとんどが呼吸器系または肝疾患と感染症を伴っていた。[ 7 ][ 8 ]青年および若年成人の研究では、HCT前に肺機能不全を有する患者は特に併存疾患のリスクが高く、2年OSは29％であったのに対し、HCT前の肺機能が正常な患者では61％であった。[ 8 ]

特定のHCT関連急性合併症

移植後の感染症リスクおよび免疫回復

免疫再構築不良は移植片のソースに関係なく、HCT成功の大きな障壁である。[ 10 ][ 11 ]重篤な感染症は、HCT後の晩期死亡のかなりの割合（4～20％）を占めることが示されている。[ 12 ]

免疫能回復が著しく遅れる原因となる因子には以下のものがある：[ 13 ]

図5は、同種移植後に発生する免疫の欠陥、寄与する移植関連因子、および感染症の種類と時期を示す。[ 14 ]

本図は同種造血幹細胞移植を受けた患児における、予測しうる免疫抑制および関連する日和見感染を示す。

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図5．同種造血幹細胞移植を受けた患児における、予測しうる免疫抑制とそれに伴う日和見感染の時期。出典：Burik and Freifeld。本図はClinical Oncology, 3rd edition, Abeloff et al., Chapter: Infection in the severely immunocompromised patient, Pages 941-956, Copyright Elsevier (2004)に掲載されたものである。

細菌感染は、粘膜バリアが前処置レジメンにより損傷を受けており、好中球減少期である移植から最初の数週間に発生する傾向がある；好中球減少期における予防的抗菌薬投与の役割に関する重要な研究が進行中である。[ 15 ]

真菌感染に対する予防は移植後最初の数ヵ月間は標準であり、真菌感染のリスクが高い慢性GVHD患者に検討されうる。抗真菌予防は、患者の基礎にある免疫状態に合わせて個別に対応しなければならない。ニューモシスティス感染は骨髄移植後のすべての患者に起こる可能性があり、予防が必須である。[ 15 ]；[ 16 ][証拠レベル：3iiiB]

HCT（特にT細胞除去または臍帯血移植）後のウイルス感染は、死亡の主な原因となりうる。ウイルス感染の種類には以下のものがある：

高リスクの同種移植中は、注意深いウイルス感染のモニタリングが不可欠である。

中心静脈ラインを留置している患者または重篤な慢性GVHD患者では、晩期の細菌感染が起こりうる。これらの患者は、莢膜を有する微生物（特に肺炎球菌）に感染しやすい。再免疫にもかかわらず、これらの患者はときに重篤な感染症を発症することがあり、予防接種に対する血清学的反応が示されるまで予防の継続が推奨される。場合によっては、同種HCT後の患者は機能的に無脾状態となることがあり、抗生物質の予防的投与が推奨される。免疫が回復するまで患者は感染症の予防（例、ニューモシスチス・イロベチイ[Pneumocystis jirovecii]肺炎予防）を継続すべきである。免疫回復までの期間はさまざまであるが、自家HCT後は3～9ヵ月で、同種HCT後にGVHDが認められない場合は9～24ヵ月に及ぶ。活動性の慢性GVHD患者は、何年も免疫抑制が持続しうる。多くの施設で、感染症リスクに対する指針として骨髄移植後にT細胞サブセットの回復を監視している。[ 15 ]

移植後のワクチン接種

自家および同種移植後のワクチン接種の実施に関して、国際的な移植および感染症グループにより、具体的なガイドラインが作成されている。[ 15 ]移植後のワクチン接種の理想的な時期を明らかにすることを目指した比較研究は実施されていないが、表5に概説したワクチンのガイドラインにより、ワクチン接種を受けるほとんどの患者で防御的抗体価が得られる。これらのガイドラインでは、自家移植レシピエントに対して幹細胞注入後6ヵ月経過時に予防接種を開始し、移植から24ヵ月後に生ワクチンを投与するように推奨している。同種移植を受けた患者は、移植後6ヵ月経過すれば予防接種を開始できる。しかしながら、多くのグループが、免疫抑制が持続している患者に対しては移植後12ヵ月経過するか、患者が免疫抑制を終了するまで待機することを好む。

地域的流行または流行性疾患集団発生の時点で、ワクチン接種の推奨を考慮すべきである。このような状況では、宿主反応が限られていることを認識したうえで、死菌ワクチンを用いたより早期のワクチン接種を実施してもよい。

表5．造血幹細胞移植（HSCT）レシピエントに対するワクチン接種のスケジュールa
自家HSCT 6ヵ月 8ヵ月 12ヵ月 24ヵ月
同種HSCT（HSCT後12ヵ月経過する前に予防接種を受けていない場合；GVHD状態または免疫抑制中であるかどうかにかかわらず開始する） 12ヵ月 14ヵ月 18ヵ月 24ヵ月
GVHD = 移植片対宿主病；IM = 筋肉内投与；PO = 経口投与。
a出典：Tomblyn et al.[ ]、疾病予防管理センター[ ]、およびKumar et al.[ ]
b示されている時期は移植（0日目）後の時期である。
cDTapが利用できない場合は、Tdapを使用してもよい。
d小児患者および免疫抑制中（前回のワクチン接種後、最低6～8週間）に予防接種を受けたGVHD患者に対しては抗体価が考慮されることがある。
eHSCT後4ヵ月経過するか、CD4数が200/mcLを超える患者ではそれ以前に、または流行している場合はいつでも開始できる。HSCT後、6ヵ月未満で投与する場合は2回目の投与が必要となる場合がある。9歳未満の小児には、1ヵ月間隔を空けて2回目の投与が必要である。
fワクチン接種前と後（少なくとも接種後6～8週間）の抗体価を考慮する。
gGVHD患者に対してのみ24ヵ月経過時にPCV 7；他の患者はすべてPPV 23を接種可能である。
h小児患者は少なくとも1ヵ月以上間隔を空けて2回の投与を受けるべきである。
不活化ワクチン
ジフテリア、破傷風、非細胞性百日咳（DTap） Xc Xc Xc、d  
ヘモフィルスインフルエンザ（Hib） X X Xd  
B型肝炎（HepB） X X Xd  
不活化ポリオ（IPV） X X Xd  
インフルエンザ-季節性接種（IM） Xe
肺炎球菌結合（PCV 7、PCV 13） Xf X Xd、f、g  
肺炎球菌多糖体（PPV 23）     Xd、f、g  
弱毒生ワクチン（活動性のGVHDを有するか、免疫抑制中の患者では禁忌）
麻疹、おたふく風邪、風疹       Xd、h
任意の不活化ワクチン
A型肝炎     任意  
髄膜炎菌     Xd（高リスク患者に対して）  
任意の生ワクチン（活動性のGVHDを有するか、免疫抑制中の患者では禁忌）
水痘（水痘ワクチン）       任意
狂犬病     曝露する場合、12～24ヵ月経過時に検討できる
黄熱、ダニ媒介脳炎（TBE）、B型日本脳炎       流行地域への旅行に際して
禁忌のワクチン
経鼻インフルエンザ（3価弱毒生インフルエンザワクチン）-家庭内接触者および介護者は、HSCTレシピエントとの接触前2週間以内に帯状疱疹；カルメット・ゲラン結核予防ワクチン（BCG）；経口ポリオワクチン（OPV）；コレラ；腸チフスワクチン（PO、IM）；ロタウイルスの接種を受けるべきではない。

類洞閉塞症候群/静脈閉塞疾患

病理学的に、肝臓の類洞閉塞症候群/静脈閉塞疾患（SOS/VOD）は肝類洞に対する損傷の結果であり、胆道閉塞を引き起こす。この症候群は、小児の骨髄除去的移植患者の15～40％に発生すると予想されている。[ 20 ][ 21 ]

危険因子には以下のものがある：[ 20 ][ 21 ]

SOS/VODは、以下によって臨床的に定義される：

致死的なSOS/VODは一般に、移植直後に発生し、多臓器不全を特徴とする。[ 22 ]これより軽度で可逆性のSOS/VODが起こることもあり、完全回復が期待できる。ビリルビン値の上昇を伴わない重度のSOS/VODを有する小児患者が報告されている[ 23 ]；このため、ビリルビン値の上昇を来さずに他の症状を示す患者のモニタリングについて警戒を怠らないことが重要である。

SOS/VODの予防および治療

ヘパリン、プロテインC、アンチトロンビンIIIなどの薬物を用いた予防および治療のアプローチが研究されており、結果はさまざまである。[ 24 ]1件の単一施設による小規模レトロスペクティブ研究により、コルチコステロイド療法の有益性が示されたが、さらなる妥当性の確認が必要である。[ 25 ]活性が実証された別の薬物として、微小血管内皮に対して抗血栓性および線維素溶解性効果を有するオリゴヌクレオチド混合物のデフィブロチドがある。デフィブロチドは以下のことを実証しました：

デフィブロチドは、HSCT後に腎臓または肺の機能不全を伴う肝臓SOS/VODを有する患者に対して米国食品医薬品局（FDA）によって承認されている。

SOS/VODの診断および管理に関して証拠に基づく推奨が、British Society for Blood and Marrow Transplantation（BSBMT）により発表された。[ 29 ]生検は鑑別が難しい症例にのみ使用し、経頸静脈アプローチを用いて実施すべきであると推奨されている。BSBMTは、SOS/VODの予防にデフィブロチドの使用（現在、デフィブロチドによる予防は米国の適応に含まれていない）を支持しているが、プロスタグランジンE1、ペントキシフィリン、またはアンチトロンビンの使用を支持するにはデータが不十分であると結論付けた。また、SOS/VODの治療では、積極的な体液平衡の管理、救命救急および胃腸科の専門医による早期の関与、およびデフィブロチドと場合によってはメチルプレドニゾロンの使用を推奨しているが、組織プラスミノーゲンアクチベータまたはN-アセチルシステインの使用を支持する証拠は不十分であると結論付けた。[ 29 ][ 33 ]HCT後の小児におけるSOS/VODの診断および管理に対するコンセンサスを得たより詳細な推奨がPediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators（PALISI）と協働しているPediatric Blood and Marrow Transplant Consortium（PBMTC）により公表されている。[ 34 ][ 35 ][ 36 ]

移植関連微小血管障害

移植関連微小血管障害は臨床的に溶血性尿毒症症候群に酷似しているが、その原因および臨床経過は他の溶血性尿毒症症候群様の疾患とは異なる。諸研究により、この症候群と補体経路の崩壊との関連が示されている。[ 37 ]移植関連微小血管障害は、カルシニューリン阻害薬のタクロリムスおよびシクロスポリンの使用と最も頻繁に関連しており、これらの医薬品のいずれかがシロリムスと併用された場合により頻繁に発生することが指摘されている。[ 38 ]

この症候群の診断基準は標準化されており、以下のものがある：[ 39 ]

診断に必要ではないものの、一貫して診断が示唆される症状として、腎機能の突然の悪化または神経学的症状が挙げられる。

移植関連微小血管障害の治療

移植関連微小血管障害の治療には以下のものがある：

疾患の原因がカルシニューリン阻害薬単独である場合、腎機能正常化に対する予後は一般に不良である；しかしながら、カルシニューリン阻害薬とシロリムスの併用に関連する移植関連微小血管障害のほとんどは、シロリムスの中止後および一部の症例では両方の医薬品の中止後に回復している。[ 38 ]

腎機能の温存において補体調節（c5、エクリズマブ療法）の役割を示唆する証拠もある；この合併症の治療におけるこの医薬品の役割のさらなる評価が実施中である。[ 40 ][ 41 ][ 42 ]

特発性肺炎症候群

特発性肺炎症候群は、ドナー細胞注入後14～90日の間に起こる非感染性のびまん性肺障害を特徴とする。考えられる病因としては、前処置レジメンによる直接の毒性作用および高濃度の炎症性サイトカインを肺胞に分泌させる潜在感染が挙げられる。[ 43 ]

この合併症の発生率は低下しているようであるが、それはおそらく前処置レジメンの強度が下がっており、HLAのマッチングが向上しているほか、血液および気管支肺胞標本のPCR検査によって潜在感染の判定が改善しているためであろう。死亡率は50～70％と報告されている[ 43 ]；しかしながら、これらの推定値は1990年代半ばからのものであり、治療成績は改善している可能性がある。

診断基準には、明らかな感染性微生物が認められない以下の徴候および症状がある：[ 44 ]

感染症を除外するため初期に気管支肺胞洗浄液検査による評価を行うことが重要である。

特発性肺炎症候群の治療

従来の治療は大量のメチルプレドニゾロン投与と肺補助である。

エタネルセプトは、免疫グロブリンG1抗体のFc領域に腫瘍壊死因子（TNF）-α受容体の細胞外リガンド結合領域を結合させた可溶性融合蛋白である。これはTNF-αの信号伝達を遮断することで作用する。ステロイド療法へのエタネルセプトの追加は、単一施設の研究において有望な短期治療成績を示している（抜管、短期生存の改善）。[ 45 ]小児を対象としたこのアプローチに関する大規模第II相試験により、有望な結果が示され、1ヵ月全生存率は89％、12ヵ月全生存率は63％であった。[ 46 ]

エプスタイン-バーウイルス（EBV）関連リンパ増殖性疾患

HCT後、EBV感染の発生率は小児期を通して増加し、感染率は4歳の小児の約40％から10代では80％を超える。以前のEBV感染歴のある患者は、激しく持続性のリンパ球減少に至るHCT手技（T細胞除去手技、抗胸腺細胞グロブリンまたはアレムツズマブの使用、および程度は低いものの、臍帯血の使用）を受けた場合に、EBV再活性化のリスクが高くなる。[ 47 ][ 48 ][ 49 ]

EBV再活性化の特徴は、PCRで測定される血流中のEBV抗体価における孤立性の上昇から、リンパ腫として発症する著しいリンパ節腫大を伴う侵攻性モノクローナル疾患（リンパ増殖性疾患）までさまざまである。

血流中の孤立性の再活性化は、一部の症例で治療を行わなくても免疫機能が改善するにつれて解消しうる；しかしながら、リンパ増殖性疾患にはより積極的な治療が必要である。EBV関連リンパ増殖性疾患の治療は、免疫抑制剤の減量とシクロホスファミドなどの化学療法薬による治療に依存してきた。CD20陽性EBV関連リンパ増殖性疾患およびEBV再活性化は、CD20モノクローナル抗体のリツキシマブによる治療に反応することが示されている。[ 50 ][ 51 ][ 52 ]また、一部の施設により、EBV特異的な細胞傷害性T細胞を治療または予防目的で投与すると、この合併症の治療または予防に効力があることが示されている。[ 53 ][ 54 ]

EBV再活性化のリスク、早期のモニタリング、および積極的な治療に関する知見が向上することで、この困難な合併症による死亡リスクが有意に低下している。

急性移植片対宿主病（GVHD）

GVHDは、レシピエントの組織内に存在するメジャーHLAおよびマイナーHLAの相違を標的としてドナーリンパ球が免疫学的に活性化した結果として発生する。[ 55 ]急性GVHDは通常、移植後最初の3ヵ月以内に発生するが、ときに完全なドナーキメリズムの達成が遅れる用量強度縮小前処置および骨髄非除去的アプローチで、遅発性の急性GVHDが報告されている。

典型的に、急性GVHDでは次の3つの症状の少なくとも1つがみられる：

急性GVHDは、皮膚、肝臓、および消化管病変の重症度によりグレード分類され、さらにこれら3つの領域の個別グレードを総合して、予後の予測に重要な全体的な病期が得られる（表6および表7を参照のこと）。[ 56 ]グレードIIIまたはグレードIVの急性GVHDの患者は、一般的に感染症による臓器系の損傷またはときに治療に抵抗性の進行性急性GVHDのために死亡のリスクがより高い。

表6．急性移植片対宿主病（GVHD）の病期分類a
病期 皮膚 肝臓（ビリルビン） 消化管/腸（排便量/日）
成人 小児
BSA = 体表面積；GI = 消化管。
a出典：Harris et al.[ 57 ]
b他の原因による高ビリルビン血症に対しては、肝病期分類を変更しない。
c消化管の病期分類に関して：体重が50kg超の患者には成人の排便量の値を用いるべきである。排便量に基づく消化管の病期分類については3日間の平均値を用いる。便と尿が混ざっている場合は、便/尿混合物総量の50％を排便量と推定する。
d結腸または直腸生検の結果で消化管のGVHD陽性が示されるものの、排便量が500mL/日（10mL/kg/日）未満であれば、消化管の病期は0期と考える。
e消化管の病期が4期の場合：重度の腹痛という用語は、主治医の判定で（a）オピオイドによる治療が必要であるか、現在使用しているオピオイドの増量が必要な疼痛管理；および（b）パフォーマンスステータスに著しく影響する疼痛の両方が認められるものと定義される。
0 GVHDによる発疹がみられない 2mg/dL未満 500mL未満または3回/日未満 10mL/kg未満または4回/日未満
1 斑状丘疹型発疹がBSAの25％未満 2～3mg/dL 500～999mLdまたは3～4回/日 10～19.9mL/kgまたは4～6回/日；吐き気、嘔吐、または食欲不振が持続し、上部消化管生検の結果が陽性
2 斑状丘疹型発疹がBSAの25～50％ 3.1～6mg/dL 1,000～1,500mLまたは5～7回/日 20～30mL/kgまたは7～10回/日
3 斑状丘疹型発疹がBSAの50％超 6.1～15mg/dL 1,500mL超または7回/日超 30mL/kg超または10回/日超
4 全身性紅皮症 + BSAの5％を超える水疱形成および落屑 15mg/dL超 腸閉塞を伴う、または伴わない重度の腹痛e、あるいは（排便量にかかわらず）肉眼的に確認される血便 腸閉塞を伴う、または伴わない重度の腹痛e、あるいは（排便量にかかわらず）肉眼的に確認される血便
表7．全体的な臨床的グレード（得られた病期の中で最も高い病期に基づく）
GI = 消化管。
グレード0： すべての臓器について1～4期がみられない
グレードI： 皮膚の病期が1～2期、肝臓または腸の病変はみられない
グレードII： 皮膚の病期が3期および/または肝臓の病変が1期および/または消化管の病期が1期
グレードIII： 皮膚の病期が0～3期で、肝臓の病期が2～3期および/または消化管の病期が2～3期
グレードIV： 皮膚、肝臓、または消化管の病変が4期

急性GVHDの予防および治療

急性GVHDによる罹病および死亡は、予防的に投与する免疫抑制薬、またはex vivoで移植片に含まれる細胞を実際に取り除くか、in vivoで抗リンパ球抗体（抗胸腺細胞グロブリンまたは抗CD52抗体[アレムツズマブ]）を用いることによる移植片内のT細胞除去によって減少させることが可能である。

T細胞非除去移植片におけるGVHD予防アプローチには以下のものがある：[ 58 ][ 59 ]；[ 60 ][証拠レベル：3iiiA]

重大な急性GVHDが発生した場合の第一選択治療は、一般的にメチルプレドニゾロンである。[ 61 ]この治療に抵抗性を示す急性GVHDの患者は予後不良であるが、かなりの割合の症例が第二選択治療薬（例えば、ミコフェノール酸モフェチル、インフリキシマブ、ペントスタチン、シロリムス、または体外フォトフェレーシス）に反応する。[ 62 ]ルキソリチニブは2019年にステロイド難治性GVHDの12歳以上の小児の治療に対して承認され、治療開始から28日後の全奏効率が55％、完全奏効率が27％であった。これらの薬剤の比較試験は実施されていない；したがって、ステロイド難治性GVHDに対する最善の選択肢は特定されていない。[ 63 ]

強力なT細胞除去によって急性GVHDを完全に排除すると、一般的に再燃が増加し、感染による罹病が増え、EBV関連リンパ増殖性疾患が増加する結果となっている。このため、ほとんどのHCTにおけるGVHDの予防は、重度の急性GVHDは予防するが、GVHDのリスクを完全には排除しない程度に十分な免疫抑制を行うことでリスクの均衡を図るように実施される。

慢性GVHD

慢性GVHDは単一臓器系またはいくつかの臓器系に及ぶ症候群で、臨床的特徴は自己免疫疾患に類似している。[ 64 ][ 65 ]慢性GVHDは通常、最初はHCT後2～12ヵ月の間に発症する。従来は、HCT後100日を過ぎて発生する症状を慢性GVHDとみなし、HCTから100日以内に発生する症状は急性GVHDとみなしていた。HCTに対するアプローチには、後発性の急性GVHDをもたらすものもあり、また慢性GVHDと診断される症状がHCT後100日以内に発生することもあるため、慢性GVHDの明らかに異なる種類として、以下の3つが記述されている：

慢性GVHDは同胞ドナーHCT後の小児の約15～30％[ 66 ]、および非血縁ドナーHCT後の小児の20～45％に発生し、末梢血幹細胞（PBSC）でリスクが高く、臍帯血でリスクが低くなる。[ 67 ][ 68 ]症状が一般的に現れる組織としては、皮膚、眼球、口、毛髪、関節、肝臓、および消化管が挙げられる。肺、爪、筋肉、泌尿生殖器系、神経系など、他の組織に症状が現れることもある。

慢性GVHD発症の危険因子としては、以下が含まれる：[ 66 ][ 69 ][ 70 ]

慢性GVHDの診断は、臨床的特徴（多形皮膚萎縮症など、診断に至る臨床徴候が1つ以上）または関連する検査によって補完される特有の症状（例、シルマテストの結果が陽性となるドライアイ）に基づく。[ 71 ]表8～12には、慢性GVHDの臓器別の症状と慢性GVHDの診断を確定するのに十分な所見が一覧で示されている。診断確定のために罹患部位の生検が必要となる場合がある。[ 72 ]

表8．慢性移植片対宿主病（GVHD）による皮膚、爪、頭皮、および体毛の症状a
臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴（急性および慢性GVHDの両方にみられる）
aAmerican Society for Blood and Marrow TransplantationおよびElsevierから許諾を得て転載：Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 11 (Issue 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Pages 945-956, Copyright 2005.[ 71 ]
b慢性GVHDの診断を確定するのに十分である。
c慢性GVHDにみられるが、単独で慢性GVHDの診断を確定するには不十分である。
d診断が確定した場合に、慢性GVHDの総体症状の一部として認められる場合がある。
eすべての症例において、感染症、薬物の効果、悪性疾患、または他の原因を除外する必要がある。
f慢性GVHDの診断には、生検または放射線医学による確認（または眼球の場合はシルマテスト）が必要である。
皮膚 多形皮膚萎縮症 色素脱失 発汗障害 そう痒症
扁平苔癬様の特徴   魚鱗癬 紅斑
硬化性の特徴   毛孔性角化症 斑状丘疹型発疹
斑状強皮症様の特徴   低色素沈着  
硬化性苔癬様の特徴   色素沈着過剰  
 
爪   ジストロフィ    
爪甲縦線、爪裂症、または脆弱爪
爪甲剥離症
爪翼状片
爪脱落（通常は対称性；ほとんどの爪が罹患）e
 
頭皮および体毛   頭皮の瘢痕性または非瘢痕性脱毛症の新規発症（化学放射線療法からの回復後） 頭髪減少、典型的に斑状、きめが粗い、または薄ぼんやりした様子（内分泌または他の原因では説明できない）  
鱗屑、丘疹鱗屑性病変 早発性白髪
表9．慢性移植片対宿主病（GVHD）による口腔および消化管の症状a
臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴（急性および慢性GVHDの両方にみられる）
ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；GI = 消化管；ULN = 正常値の上限。
表8下部のa～eの定義を参照のこと。
口 苔癬型の特徴 口腔乾燥   歯肉炎
板状角化症 粘液嚢胞 粘膜炎
硬化症による開口制限 偽膜e 紅斑
  粘膜萎縮 疼痛
  潰瘍e  
 
消化管 食道ウェブ   膵外分泌能の低下 食欲不振
食道の上部～中部3分の1の狭窄e 吐き気
  嘔吐
  下痢
  体重減少
  成長障害（乳児および小児）
  総ビリルビン、アルカリホスファターゼ > 2 × ULNe
  ALTまたはAST > 2 × ULNe
表10．慢性移植片対宿主病（GVHD）による眼の症状a
臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴（急性および慢性GVHDの両方にみられる）
表8下部のa～fの定義を参照のこと。
眼球   ドライアイ、ごろごろ感、または眼痛の新規発症f 眼瞼炎（浮腫を伴う眼瞼紅斑）  
瘢痕性結膜炎
乾性角結膜炎f 羞明
融合性の点状角膜症 眼窩周囲の色素沈着過剰
表11．慢性移植片対宿主病（GVHD）による生殖器の症状a
臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴（急性および慢性GVHDの両方にみられる）
表8下部のa～eの定義を参照のこと。
生殖器 扁平苔癬様の特徴 びらんe    
亀裂e
膣瘢痕形成または狭窄 潰瘍e
表12．慢性移植片対宿主病（GVHD）による肺、筋肉、筋膜、関節、造血・免疫系、およびその他の症状a
臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴（急性および慢性GVHDの両方にみられる）
AIHA = 自己免疫性溶血性貧血；BOOP = 器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎；ITP = 特発性血小板減少性紫斑病；PFT = 肺機能検査。
表8下部のa～fの定義を参照のこと。
肺 肺生検で診断された閉塞性細気管支炎 PFTおよびX線検査で診断された閉塞性細気管支炎f   BOOP
 
筋肉、筋膜、関節 筋膜炎 筋炎または多発性筋炎f 浮腫  
筋痙攣
関節痛または関節炎
 
造血および免疫     血小板減少  
好酸球増加症
リンパ球減少
低または高ガンマグロブリン血症
自己抗体（AIHAおよびITP）
 
その他     心嚢水または胸水  
腹水
末梢神経障害
ネフローゼ症候群
重症筋無力症
心伝導異常または心筋症

一般的な皮膚症状には、丘疹、プラーク、または毛包性変化を伴う色素沈着、肌目、弾性、および厚さの変化が挙げられる。患者が報告する症状には、乾燥皮膚、そう痒、可動制限、発疹、ただれ、発色や肌目の変化などがある。全身性硬皮症は重度の関節性拘縮および衰弱に至る場合がある。関連する脱毛および爪の変化が一般的にみられる。評価すべき他の重要な症状としては、ドライアイおよび萎縮や潰瘍、扁平苔癬などの口の変化が含まれる。また、関節可動域制限に伴う関節硬直、体重減少、吐き気、嚥下困難、および下痢にも注意すべきである。

重篤な慢性GVHDを発症する小児では、いくつかの因子が非再燃死亡リスクの増加に関連付けられている。HLA不適合移植片を受けた小児、PBSCを受けた小児、10歳を超える小児、または慢性GVHD診断時の血小板数が100,000/μL未満の小児は、非再燃死亡のリスクが高い。非再燃死亡率は、慢性GVHD診断後1年で17％、3年で22％、5年で24％であった。これらの小児の多くは長期の免疫抑制が必要であった。慢性GVHD診断後3年の時点で、小児の約3分の1が再燃または再燃以外の理由のいずれかで死亡しており、3分の1は免疫抑制を終了し、3分の1は依然として何らかの形で免疫抑制療法を必要としていた。[ 73 ]

古い文献では、慢性GVHDを限局型または全身型のいずれかで記述している。2006年の米国国立衛生研究所（NIH）のConsensus Workshopで、長期的な転帰をよりうまく予測するために、慢性GVHDの記述を3つのカテゴリーに拡大することが提案された。[ 74 ]NIH悪性度分類における3つのカテゴリーは以下のようになっている：[ 71 ]

このように、高リスク患者には、いずれかの部位に重度の病変または複数部位に広範な病変がみられる患者が含まれ、特に以下を認める患者である：

1件の研究により、慢性GVHDが軽度および中程度の小児では慢性GVHDが重度の小児よりも長期の無GVHD生存の可能性がはるかに高いことおよび低い治療関連死亡率が実証された。慢性GVHDが軽度、中程度、および重度の小児において8年経過時に慢性GVHDが持続している確率はそれぞれ、4％、11％、および36％であった。[ 75 ]NIHのコンセンサス基準を使用した中央診断を伴う別の大規模なプロスペクティブ試験では、患者の約28％が慢性GVHDであると誤分類され、実際は遅発性の急性GVHDであった。さらに、小児の閉塞性細気管支炎のNIHコンセンサス基準を使用する場合、重大な課題があった。[ 76 ]

慢性GVHDの治療

ステロイド類が依然として慢性GVHD治療の基本である；しかしながら、カルシニューリン阻害薬の使用など、ステロイドの用量を最低限に抑えるために多くのアプローチが開発されている。[ 77 ]限局型の慢性GVHD患者には、罹患部位への局所療法が好ましい。[ 78 ]以下の薬物が検証され、ある程度の成功を収めている：

体外フォトフェレーシスなど、他のアプローチが評価されており、一定の割合の患者で効力が示されている。[ 84 ]

感染症は、臓器機能、QOL、機能状態に著しく影響するほか、慢性GVHD関連死の主要な原因である。したがって、慢性GVHDの患者はすべて、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ペニシリン、アシクロビルなどの薬物を用いてPneumocystis jirovecii肺炎、一般的な莢膜を有する微生物、および水痘への予防を受ける。慢性GVHDを発症していない造血幹細胞移植患者を長期間追跡すると、疾患の進行が主要な死因である一方で、慢性GVHDを発症した患者では移植関連合併症が死因の70％を占める。[ 66 ]慢性GVHD患者に対する補助療法および支持療法に関するガイドラインが発表されている。[ 78 ]

HCT後の晩期死亡

HCT後の死亡率は最初の2年が最も高く、ほとんどは再燃によるものである。HCT後に起こった晩期（2年以上経過後の）死亡の研究によると、2年時に生存していた患者479人のうち約20％が晩期死亡に見舞われた。同種グループにおける晩期死亡率は15％（追跡期間中央値、10.0年；範囲、2.0～25.6年）で、主な死因は再燃であった（65％）。患者の計26％では、自家HCT後に晩期死亡がみられ（追跡期間中央値、6.7年；範囲、2.0～22.2年）[ 85 ]、これらの死亡の88％が原発性悪性腫瘍の再発によるものであった。成人患者の研究と対照的に、小児では非再燃死亡が比較的少なく、慢性GVHDと二次悪性腫瘍による死亡も少なかった。別の研究が2回目の同種移植後の晩期死亡の原因についてレビューを行っている。[ 86 ]2回目のHCT後の1年経過時に生存しており、再燃を来していなかった患児のうち、55％が10年後にも生存していた。この群における10年経過時の死因として最も多かったのは再燃（死亡の77％）であり、一般に移植後3年以内に生じていた。このコホートの10年経過時の非再燃死亡の累積発生率は10％であった。この研究において、慢性GVHDが小児の43％に生じ、非再燃死亡の主因であった。

小児における自家HCT後の晩期死亡率に焦点を当てた研究で、死亡率は処置後10年を超えても一般集団より高い値を維持したが、15年で一般集団の死亡率に近くなることが示された。この研究では、より新しい治療法の時代になると晩期死亡率が低下することも示された（1990年以前、35.1％；1990～1999年、25.6％；2000～2010年、21.8％；P = 0.05）。[ 87 ]

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小児におけるHCT後の晩期合併症（晩期障害）

造血細胞移植（HCT）を受けた小児および成人生存者を対象にした研究のデータから、治療に関連した曝露が生存およびQOLに及ぼす重大な影響が示されている。[ 1 ]HCT後、2年経過時に生存している患者では、早期死亡のリスクが9.9倍高いことが示されている。[ 2 ]

HCTに特異的な方法論的困難

このコホートにおける主要な死因は原発がんの再燃であるが、これらの患者の相当数が移植片対宿主病（GVHD）に関連した感染症、二次悪性腫瘍、または心臓あるいは肺の問題により死亡する。[ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ]さらに、他の研究でHCT生存者の最大40％が重度の、身体不能を引き起こす、および/または致死的なイベントを経験するか、初回/過去のがん治療に関連した有害事象のために死亡することが明らかにされた。[ 6 ][ 7 ]

こうした障害の発生率または重症度を低下させることを目的とした研究を始める前に、こうした合併症の発生に至る以下の原因を理解することが重要である：

化学療法による特異的な臓器損傷への罹病性やドナーおよびレシピエントにおける遺伝的差異に基づくGVHDのリスクには個人差がある。[ 8 ][ 9 ][ 10 ]

心血管系の晩期合併症（晩期障害）

心機能不全はHCT以外の設定では広く研究されているが、小児におけるHCT後のうっ血性心不全の発生率および予測因子についてはほとんど不明である。HCTに特有の潜在的に心毒性を有する曝露には以下のものがある：[ 11 ]

一部には、TBIへの曝露や同種HCT後の長期の免疫抑制療法への曝露の結果、あるいは他の健康状態（例、甲状腺機能低下または成長ホルモン欠乏）に関係して、HCT生存者は高血圧や糖尿病など心血管系の危険因子となる疾患を発症するリスクが高い。[ 7 ][ 11 ]同種HCT後2年以上生存している小児患者661人を対象とした研究で、最近の検査時に52％の患者が肥満または過体重であり、18％の患者が異脂肪血症（HCT前のアントラサイクリン系薬剤または頭蓋や胸部照射に関連）、7％の患者が糖尿病と診断されていたことが示された。[ 12 ]

心血管系の転帰の割合が、1985年から2006年にシアトルで治療された1,500人近い（2年以上生存している）移植生存者において調査された。生存者と集団ベースの比較群は、年齢、年、および性別でマッチングされた。[ 13 ]生存者では心血管系の死亡の割合が高く（調整後発生率差、1,000人年当たり3.6[95％信頼区間、1.7-5.5]）、以下の累積発生率が高かった：

生存者ではまた、より重篤な心血管疾患の素因となる関連疾患（すなわち、高血圧、腎疾患、異脂肪血症、および糖尿病）の累積発生率が高かった。[ 13 ]

さらに、HCT前の心機能および化学療法や放射線療法への曝露は、HCT後の心機能に重大な影響を及ぼすことが示されている。HCT後の長期の問題について患者を評価する場合、HCT前のアントラサイクリンの用量および胸部放射線照射の線量を考慮することが重要である。[ 14 ]これらの検証にはより特異的な作業を行う必要があるが、現在の証拠によれば、HCT後の晩期に発生する心血管系合併症のリスクは、主としてHCT前の治療上の曝露によるものであり、前処置に関連する曝露またはGVHDによる追加のリスクはほとんど認められないことが示唆されている。[ 15 ][ 16 ]

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の心血管系の晩期合併症（晩期障害）のセクションを参照のこと。）

中枢神経系の晩期合併症（晩期障害）

神経認知的転帰

HCT後の正常な神経発達を報告する研究が優勢で、低下の証拠は認められない。[ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ][ 24 ]

St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らにより、現在までの最大規模の縦断的コホートについての報告で、移植後5年間の追跡中、全般的な認知機能および学力達成度における顕著な安定性が記述されている。[ 20 ][ 21 ][ 22 ]このグループにより、非血縁ドナー移植を受けた患者がTBIを受けている場合およびGVHDを経験した場合においてより不良な転帰が報告されたが、これらの影響は社会経済的状態における差によってみられるはるかに大きな影響と比較すると小さかった。[ 21 ]発表されている研究のほとんどでは同様の転帰が報告されている。HCT後2年間にわたってプロスペクティブに監視された患者47人のコホートにおいて、正常な認知機能および学力達成度が報告された。[ 24 ]認知機能の安定は、移植前からHCT後2年経過時まで監視された大規模コホートにおいても認められた。[ 19 ]比較的小規模の研究により、HCT生存者において時間の経過とともに同様に機能が正常化し、低下が認められなくなったことが報告された。[ 17 ]HCT生存者は、知覚的体制化の測定については同胞よりも生存者の方が成績が良かったことを除いて認知機能および学力において同胞と差がなかった。[ 18 ]現在までの知見によれば、HCTが生存者に及ぼす晩期の認知障害および学力に関する障害のリスクは最小限から低いものであると思われる。

しかしながら、多くの研究でHCT後の認知機能におけるある程度の低下が報告されている。[ 25 ][ 26 ][ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ][ 31 ]これらの研究では、非常に幼い小児の割合が高いサンプルが含まれている傾向があった。1件の研究では、HCT後1年経過時にコホートのIQが有意に低かったことが報告され、こうした障害はHCT後3年経過時にも維持されていた。[ 26 ][ 27 ]同様に、スウェーデンの研究では、TBIを併用して移植を受けた非常に幼い小児で、視覚空間領域および実行機能における障害が報告されている。[ 29 ][ 30 ]St. Jude Children's Research Hospitalの別の研究では、3歳未満の小児すべてに移植後1年の時点でIQの低下が認められた一方で、前処置中にTBIを実施しなかった患児は後に回復したことが報告された。しかしながら、TBIを受けた患児はTBIを受けなかった患児よりも、5年の時点でIQが有意に低かった（P = 0.05）。[ 31 ]

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の幹細胞移植のセクションを参照のこと。）

消化器系の晩期合併症（晩期障害）

消化管、胆管、および膵臓の機能不全

消化管の晩期合併症（晩期障害）のほとんどは、遅延性の急性GVHDおよび慢性GVHDに関係している（表13を参照のこと）。（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の肝胆汁系合併症のセクションを参照のこと。）

GVHDが制御され、耐性が得られるにつれて、ほとんどの症状は消退する。肝胆道の主な懸念としては、移植前または移植中に感染したウイルス性肝炎の影響、胆石疾患、および局所性肝病変が挙げられる。[ 32 ]こうした疾患と肝細胞障害で現れるGVHDとを区別するために、ウイルス血清学的検査およびポリメラーゼ連鎖反応検査を実施すべきである。[ 33 ]

表13．長期移植生存者における消化管（GI）、肝胆道、および膵臓の問題の原因a
問題の領域 一般的な原因 より頻度が低い原因
ALT = アラニントランスアミナーゼ；AP = アルカリホスファターゼ；CMV = サイトメガロウイルス；GGT = γグルタミルトランスペプチターゼ；GVHD = 移植片対宿主病；HSV = 単純ヘルペスウイルス；Mg++ = マグネシウム；VZV = 水痘帯状疱疹ウイルス。
aAmerican Society for Blood and Marrow TransplantationおよびElsevierから許諾を得て転載：Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute-National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Pages 1573-1584, Copyright 2011.[ 33 ]
食道の症状：胸やけ、嚥下困難、嚥下痛 [ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ][ 39 ] 口腔の慢性GVHD（粘膜の変化、歯列不正、口腔乾燥） 食道の慢性GVHD（食道ウェブ、食道輪、粘膜下線維化および狭窄、無蠕動）
胃液の逆流 下咽頭の運動障害（重症筋無力症、輪状咽頭の協調不全）
  扁平上皮がん > 腺がん
  錠剤誘発性食道炎
  感染症（真菌性、ウイルス性）
 
上部消化管の症状：食欲不振、吐き気、嘔吐 [ 40 ][ 41 ][ 42 ][ 43 ][ 44 ] 遅延性の急性消化管GVHD 続発性副腎機能不全
潜伏感染の活性化（CMV、HSV、VZV） 感染獲得（腸管系ウイルス、ジアルジア属、クリプトスポリジウム、ヘモフィルスピロリ菌[Haemophilus pylori]）
医薬品による有害作用 消化管の運動障害
 
中腸および結腸の症状：下痢および腹痛 [ 45 ][ 46 ] 遅延性の急性消化管GVHD 感染獲得（腸管系ウイルス、細菌、寄生虫）
潜伏CMV、VZVの活性化 膵機能不全
薬物（ミコフェノール酸モフェチル、Mg++、抗生物質） クロストリジウム・ディフィシレ（clostridium difficile）結腸炎
  コラーゲンで被覆された腸（GVHD）
  まれ：炎症性腸疾患、スプルー[ 46 ]；胆汁酸塩吸収不良；二糖類吸収不良
 
肝臓の問題 [ 32 ][ 47 ][ 48 ][ 49 ][ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ][ 56 ] 胆汁うっ滞型肝障害を伴うGVHD 肝炎を伴うGVHD
慢性ウイルス性肝炎（B型およびC型） VZVまたはHSVによる肝炎
肝硬変 真菌性膿瘍
局所性結節性過形成 結節性再生性過形成
血清肝酵素（AP、ALT、GGT）の非特異的な上昇 胆道閉塞
  薬物誘発性肝障害
 
胆汁および膵臓の問題[ 57 ][ 58 ][ 59 ][ 60 ] 胆嚢炎 膵萎縮/膵機能不全
総胆管結石/胆泥 膵炎/膵浮腫、膵石、または関連する胆泥
胆嚢泥（色素石灰石） タクロリムスに関連した膵炎
胆石  

鉄過剰

HCTを受けた患者で、特にこの手技がHCT前に輸血依存を伴う病態（例、サラセミア、骨髄不全症候群）または骨髄毒性化学療法後、HCT前の治療に輸血を要する疾患（例、急性白血病）に対して行われる場合、ほぼすべての患者に鉄過剰が発生する。GVHDなどの炎症性疾患もまた、消化管による鉄吸収を増加させる。鉄過剰がHCT後の罹病に及ぼす影響は十分に研究されていない；しかしながら、サラセミアに対するHCT後の鉄過剰を減少させることで、心機能が改善することが示されている。[ 61 ]鉄過剰につながるHCT以外の病態は、心機能不全、内分泌異常（例、下垂体不全、甲状腺機能低下症）、糖尿病、神経認知的障害、および二次悪性腫瘍に至ることがある。[ 33 ]

瀉血や鉄キレートなどHCT後に鉄を減少させる治療法を支持するデータでは、鉄減少を実施すべき特異的レベルは特定されていないが、肝生検またはT2強調磁気共鳴画像法（MRI）[ 62 ]によりフェリチン値が比較的高いか、有意な鉄過剰の証拠が認められれば、鉄減少療法で対処すべきである。[ 63 ]

内分泌系の晩期合併症（晩期障害）

甲状腺機能障害

諸研究により、骨髄除去的HCT後の小児における甲状腺機能障害の割合はさまざまであることが示されており、比較的大規模のシリーズでは約30％の平均発生率が報告されている。[ 64 ][ 65 ][ 66 ][ 67 ][ 68 ][ 69 ][ 70 ][ 71 ][ 72 ][ 73 ]成人における低い発生率（平均で15％）およびHCTを受けた10歳未満の小児における発生率の顕著な増加から、発達中の甲状腺はより損傷を受けやすいことが示唆されている。[ 64 ][ 66 ][ 70 ]

移植前の甲状腺への局所放射線療法は、ホジキンリンパ腫患者における高率の甲状腺機能障害の一因となっている。[ 64 ]初期の研究では、TBIの高線量単回照射後に非常に高い割合の甲状腺機能障害が示されたが[ 74 ]、従来の分割照射によるTBI/シクロホスファミドはブスルファン/シクロホスファミドと比較して、同程度の割合の甲状腺機能障害が示されたことから、甲状腺損傷における高用量化学療法の役割が示唆されている。[ 67 ][ 68 ][ 69 ]ブスルファン/フルダラビンの新たな併用法または用量強度の低いレジメンに関連する甲状腺機能障害の割合については、まだ報告されていない。（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の移植後の甲状腺機能障害のセクションを参照のこと。）

甲状腺機能障害の割合は3剤よりも単剤のGVHD予防で高く[ 75 ]、非血縁ドナーHCT後の方が血縁ドナーHCT後よりも甲状腺機能障害の割合（36％ vs 9％）が高いことから[ 65 ]、甲状腺機能障害の原因として同種免疫損傷の役割が示唆されている。[ 69 ][ 76 ]

成長障害

成長障害は一般的に多因子性である。HCTを受けた幼児が成人に期待される身長に到達できない場合の原因となる因子としては以下のものがある：

成長障害の発生率は、年齢、危険因子、および発生率を報告したグループにより用いられた成長障害の定義によって20～80％とばらつきがある。[ 71 ][ 72 ][ 77 ][ 78 ][ 79 ][ 80 ]危険因子には以下のものがある：[ 67 ][ 68 ][ 78 ][ 81 ]

HCT時に10歳未満の患者は成長障害のリスクが最も高いが、成長ホルモン補充療法に対する反応も最も良好である。成長障害の徴候を示す患者を早期にスクリーニングし、内分泌専門医に紹介することで、若年の小児における身長の有意な回復が得られうる。[ 80 ]

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の成長ホルモン欠乏症のセクションを参照のこと。）

身体組成の異常/メタボリックシンドローム

HCT後の成人生存者は心血管系に関係した早期死亡のリスクを有し、これは一般集団と比較して2.3倍高い。[ 83 ][ 84 ]心血管系リスクとその後の死亡の正確な病因はほとんど明らかになっていないが、HCTの結果としてメタボリックシンドローム（中心性肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、異脂肪血症、および高血圧といった一連の病態）、特にインスリン抵抗性の発症が示唆されている。[ 85 ][ 86 ][ 87 ]

従来の治療法による白血病生存者とHCTを受けた生存者を比較した研究によると、移植生存者はメタボリックシンドロームを発症するか、中心性肥満、高血圧、インスリン抵抗性、異脂肪血症など複数の有害な心臓性の危険因子を有する可能性が有意に高い。[ 33 ][ 88 ][ 89 ]経時的な懸念として、HCT後にメタボリックシンドロームを発症する生存者は重篤な心血管系に関係したイベントを経験する、および/または心血管系に関係した原因で早期に死亡するリスクが比較的高いことが挙げられる。

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約のメタボリックシンドロームのセクションを参照のこと。）

サルコペニア肥満

一般集団において肥満と糖尿病および心血管系疾患のリスクとの関連については十分に確立されているが、HCT後の長期生存者では肥満指数（BMI）により確認される肥満はまれである。[ 89 ]しかしながら、HCT生存者はBMIが正常であるにもかかわらず、身体組成が有意に変化しており、総脂肪量の割合の増加と除脂肪体重の減少の両方を来す。この所見はサルコペニア肥満と呼ばれ、筋細胞のインスリン受容体の喪失と脂肪細胞のインスリン受容体の増加が起こる；後者はインスリンと結合してグルコースを除去する効率が低く、最終的にはインスリン抵抗性に寄与する。[ 90 ][ 91 ][ 92 ]

小児および若年成人119人と健康な同胞対照81人を対象にした予備的データにより、HCT生存者は同胞と比較して有意に低体重であるが、BMIまたはウエスト周囲における差は認められなかった。[ 93 ]HCT生存者では、対照よりも脂肪量の割合が有意に高く、除脂肪体重が有意に低かった。HCT生存者は対照よりもインスリン抵抗性が有意に強く、また総コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール、トリグリセリドの高値など、他の心血管系の危険因子の発生率も高かった；これらの差は移植の前処置レジメンの一環としてTBIを受けていた患者にのみ認められた。

筋骨格系の晩期合併症（晩期障害）

骨塩密度の低下

小児におけるHCT後の骨塩密度の低下を扱っている研究は少数である。[ 94 ][ 95 ][ 96 ][ 97 ][ 98 ][ 99 ][ 100 ]かなりの割合の小児が全身の骨塩密度の低下を経験するか、腰椎骨密度のZスコアが骨減少（18～33％）または骨粗鬆症（6～21％）を示した。一般的な危険因子（女性、不活動、栄養不良状態、白人またはアジア系であること、家族歴、TBI、頭蓋脊髄照射、コルチコステロイド療法、GVHD、シクロスポリン、内分泌機能低下症[例、成長ホルモン欠乏症、性腺機能低下症]）が記述されているが、報告された集団の大部分は数が少なすぎるため、これらの因子のそれぞれの相対的重要度を検証するための多変量解析は実施できていない。[ 101 ][ 102 ][ 103 ][ 104 ][ 105 ][ 106 ][ 107 ][ 108 ][ 109 ][ 110 ][ 111 ]

成人における一部の研究でHCT後の骨塩密度の低下が経時的に改善することが示されている[ 99 ][ 112 ][ 113 ]；しかしながら、このことは小児ではまだ示されていない。

小児に対する治療では一般的に多因子的アプローチが用いられ、ビタミンDおよびカルシウム補給、コルチコステロイド療法の最小化、荷重負荷運動への参加、および他の内分泌異常の軽減などがある。この条件で小児におけるビスホスホネート療法の役割は不明である。

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の骨粗鬆症/骨折のセクションを参照のこと。）

骨壊死

HCT後の小児において報告される骨壊死の発生率は1～14％とされている；しかしながら、これらの研究はレトロスペクティブ研究であり、患者は経過の初期に無症状の場合があるため、実際の発生率は過小評価されていた。[ 114 ][ 115 ][ 116 ]2件のプロスペクティブ研究では、可能性のある標的の関節にルーチンでMRIスクリーニングを実施したところ、30～44％の発生率が示された。[ 98 ][ 117 ]骨壊死は一般的にHCT後3年以内に発生し、発症の中央値は約1年である。最も一般的な部位は、膝関節（30～40％）、股関節（19～24％）、および肩関節（9％）である。ほとんど患者が2ヵ所以上の関節で骨壊死を経験する。[ 74 ][ 114 ][ 118 ][ 119 ]

1件のプロスペクティブ報告において、多変量解析による危険因子として、年齢（10歳以上の小児では顕著に増加した；オッズ比、7.4）および移植時の骨壊死の存在が挙げられた。コルチコステロイドへの曝露など、HCT前の因子は患者のリスク判定において非常に重要であるという点に注意することが重要である。この研究では、骨壊死を発症した小児44人中14人がHCT前にこの疾患に罹患していた。[ 117 ]160人の症例と478人の対照小児を対象にしたCenter for International Blood and Marrow Transplant Research（CIBMTR）のレトロスペクティブ・ネステッドケースコントロール研究により、骨壊死発症の危険因子として比較的高い年齢（5歳超）、女児、および慢性GVHDの存在が示唆された。[ 120 ]

治療は一般に、コルチコステロイド療法の最小化と外科的関節置換術で構成されている。ほとんどの患者は症状が現れるまで診断されない。骨壊死病変を有する患者44人を対象にルーチンで年1回のMRIを実施した1件の研究によると、4人で完全な消退、2人で複数の罹患関節の1つの消退がみられた。[ 117 ]時間の経過とともに一部の病変が治癒するという観察から、無症状の病変に対する外科的管理には注意が必要であることが示唆されている。

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約の骨壊死のセクションを参照のこと。）

生殖器系の晩期合併症（晩期障害）

思春期発達

HCT後は思春期発達の遅れ、欠如、または不完全がよくみられる。2件の研究では、シクロホスファミド単独を受けた女児の16％、ブスルファン/シクロホスファミドを受けた女児の72％、分割TBIを受けた女児の57％で思春期の遅れまたは欠如が示された。男児では、シクロホスファミド単独を受けた男児の14％、ブスルファン/シクロホスファミドを受けた男児の48％、TBIを受けた男児の58％で思春期発達の不完全または欠如が示された。[ 73 ][ 121 ]精巣への24Gy超の放射線を受けた男児は無精子症を発症し、テストステロン産生不全も経験したため、二次性徴を誘導するための補充が必要であった。[ 122 ]

妊孕性

女性

移植前および移植時のシクロホスファミドへの曝露は、妊孕性に影響する薬物として最もよく研究されている。30歳未満の思春期後女性は最大20g/m2のシクロホスファミドに耐えられ、卵巣機能を維持する；思春期前の女性は25 g/m2～30g/m2もの用量に耐えられる。諸研究ではシクロホスファミドおよび他の薬物への移植前の曝露によって付加される追加的な影響について特異的に定量化されていないが、こうした曝露と移植に関連した化学療法および放射線療法により、骨髄除去的HCTを受けた女性の65～84％が卵巣機能不全に至る。[ 123 ][ 124 ][ 125 ][ 126 ]前処置レジメンの一環でシクロホスファミド、ブスルファン、TBIを使用することにより、卵巣機能が悪化する。HCT時の年齢が若い方が、初経および排卵の可能性が高くなる。[ 127 ][ 128 ]（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約のHSCT後の卵巣機能のセクションを参照のこと。）

個人が妊娠を試みているかどうかを示すデータはめったにないため、妊娠に関する研究は困難である。にもかかわらず、骨髄除去的移植の小児および成人生存者における妊娠について扱った大規模研究では、患者708人中32人（4.5％）で妊娠が示された。[ 123 ]妊娠を試みた患者のうち、シクロホスファミド単独（総用量6.7g/m2で移植前に曝露せず）に曝露した患者が最も妊娠する可能性が高かった（103人中56人、54％）が、骨髄除去的ブスルファン/シクロホスファミドを受けた患者（73人中0人、0％）またはTBIを受けた患者（532人中7人、1.3％）では、妊娠率がはるかに低かった。

男性

生殖能のある精子を産生する男性の能力は、高用量の化学療法および特異的な種類の化学療法への曝露によって低下する。ほとんどの男性は、300mg/kgの用量のシクロホスファミドで無精子症になる。[ 129 ]HCT後、48～85％が性腺機能不全を経験する。[ 123 ][ 129 ][ 130 ]1件の研究により、シクロホスファミドを投与された男性で子供を妊娠させることができたのは、その時点の24％のみであったのに対し、ブスルファン/シクロホスファミドを投与された男性では6.5％、TBIを受けた男性では1.3％であった。[ 123 ]（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約のHSCT後の精巣機能のセクションを参照のこと。）

毒性低減/用量強度縮小/骨髄非除去的レジメンの効果

一部の毒性低減化学療法レジメンによる用量効果および性腺毒性の低下の明確な証拠に基づき、用量強度縮小/毒性低減および骨髄非除去的レジメンを使用することで、HCT後も妊孕性を温存できる可能性が高くなる可能性が高い。これらのレジメンの使用は比較的新しく、ほとんどは年齢の高いまたは状態の悪い患者に限定されているため、ほとんどの報告は単一の症例で構成されている。レジストリーデータの報告でこうした手法の後で妊娠が記述され始めている。[ 126 ]また、単一施設の研究では、骨髄除去的ブスルファン/シクロホスファミドと薬物強度を低減したフルダラビン/メルファランが比較された。[ 131 ][証拠レベル：3iiiC]ブスルファン/シクロホスファミド後の自然な思春期は女児の56％および男児の89％に発来したのに対し、フルダラビン/メルファラン群の女児の90％およびすべての男児で自然に思春期が発来した（P = 0.012）。ホルモン補充を必要とした女児は、ブスルファン/シクロホスファミドによる前処置を受けた場合（61％）の方がフルダラビン/メルファラン群（10.5％；P = 0.012）よりも多かった。男児では、2つの前処置群間で卵胞刺激ホルモン上昇までの期間に差は認められなかった（中央値はフルダラビン/メルファラン群で4年 vs ブスルファン/シクロホスファミド群で6年）。2つのレジメンが精巣機能に及ぼす影響は同程度であるが、卵巣機能は薬物強度を低減した前処置アプローチを用いて幹細胞移植を受けた女児でより良好に温存されるようである。

呼吸器系の晩期合併症（晩期障害）

慢性肺機能不全

HCT後の慢性肺機能不全には、以下に示す2つの型が観察されている：[ 132 ][ 133 ][ 134 ][ 135 ][ 136 ][ 137 ]

2つの型の肺毒性作用の発生率は、ドナー細胞のソース、HCT後の期間、適用された定義、慢性GVHDの存在によって、10～40％に及ぶ。どちらの疾患でも、間質腔（拘束性肺疾患）または細気管支周囲のスペース（閉塞性肺疾患）のいずれかにおけるコラーゲン沈着および線維症の発症が病理の根底にあると考えられる。[ 138 ]

閉塞性肺疾患

同種HCT後の閉塞性肺疾患の中で最も一般的な型は閉塞性細気管支炎である。[ 134 ][ 137 ][ 139 ][ 140 ]この疾患は、細気管支の閉塞、線維症、および進行性の閉塞性肺疾患を引き起こす炎症過程である。[ 132 ]

歴史的に、閉塞性細気管支炎という用語は、肺の慢性GVHDを記述するために用いられており、HCT後6～20ヵ月経過時に発症し始める。肺機能検査では、努力肺活量（FVC）の全般的維持、一秒量（FEV1）の低下、およびこれに伴ったFEV1/FVC比の低下がみられる閉塞性肺疾患が示され、一酸化炭素の肺拡散能（DLCO）の有意な低下は認められる場合と認められない場合がある。

閉塞性細気管支炎の危険因子には以下のものがある：[ 132 ][ 139 ]

閉塞性細気管支炎の臨床経過はさまざまであるが、患者は強化免疫抑制療法を開始しているにもかかわらず、進行性および消耗性の呼吸不全を発症する頻度が高い。

閉塞性肺疾患に対する標準治療では、強化免疫抑制療法と、抗微生物予防、気管支拡張薬による治療、酸素補給（適応がある場合）などの支持療法が併用される。[ 141 ]閉塞性肺疾患の発生機序における腫瘍壊死因子αの潜在的役割から、エタネルセプトなどの中和剤が有望であることが示唆されている。[ 142 ]

拘束性肺疾患

拘束性肺疾患は、FVC、全肺気量（TLC）、およびDLCOの低下により定義される。閉塞性肺疾患とは対照的に、FEV1/FVC比は100％近く維持される。拘束性肺疾患はHCT後に一般的で、100日目までに患者の25～45％に報告されている。[ 132 ]重要なことに、HCT後、100日経過時および1年経過時にみられるTLCまたはFVCの低下は、再燃以外による死亡率の増加に関連している。初期の報告により、拘束性肺疾患の発生率はレシピエントの年齢が進むとともに増加することが示唆されたが、その後の研究でHCTを受けた小児において重篤な拘束性肺疾患が明らかにされている。[ 143 ]

最も認識しやすい拘束性肺疾患の型は、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎である。臨床的特徴としては、乾性咳嗽、息切れ、および発熱が挙げられる。X線像の所見では、気腔の浸潤影（airspace consolidation）と一致するびまん性、周辺性、綿毛状の浸潤が示される。報告されるのはHCTレシピエントの10％未満であるが、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎の発症は、以前の急性および慢性GVHDに強く関連している。[ 138 ]

コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンなど複数の薬剤に対する拘束性肺疾患患者の反応は限られている。[ 141 ]拘束性肺疾患の発生機序における腫瘍壊死因子αの潜在的役割から、エタネルセプトなどの中和剤が有望であることが示唆されている。[ 142 ]

（詳しい情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）に関するPDQ要約のHSCTに伴う呼吸器合併症のセクションを参照のこと。）

泌尿器系の晩期合併症（晩期障害）

腎疾患

移植後は慢性腎疾患が頻繁に診断される。慢性腎疾患には多くの臨床型があるが、最も一般的に記述される臨床型には、血栓性微小血管症、ネフローゼ症候群、カルシニューリン阻害薬毒性、急性腎障害、およびGVHD関連慢性腎疾患がある。慢性腎疾患の発症に関連するさまざまな危険因子が記述されている；しかしながら、最近の研究では急性および慢性GVHDが腎障害の直接的な原因であることが示唆されている。[ 33 ]

HCTを受けた28のコホートの成人および小児9,317人を対象にした1件の系統的レビューでは、患者の約16.6％（範囲、3.6～89％）が移植後最初の1年以内に慢性腎疾患（推算糸球体濾過量の少なくとも24.5mL/分/1.73m2の低下と定義）を発症した。[ 144 ]移植後約5年経過時に発症する慢性腎疾患の累積発生率は、移植の種類と慢性腎疾患の病期によって4.4～44.3％に及ぶ。[ 145 ][ 146 ]この設定における慢性腎疾患患者の死亡率は、研究が併存疾患について調整された場合でも正常な腎機能を維持している移植レシピエントの死亡率よりも高い。[ 147 ]

HCT後の患者で、特にカルシニューリン阻害薬で長期間治療されている患者では、高血圧を積極的に治療することが重要である。HCT後にアルブミン尿および高血圧が認められる患者がアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬による治療で有益性が得られるかどうかについてはさらなる研究が必要であるが、1件の小規模研究では、ACE阻害薬のカプトプリルによる高血圧の慎重なコントロールで有益性が示された。[ 148 ]

QOL

健康関連QOL（HRQL）

HRQLは、健康問題の全般的なQOLへの影響に関連して、ある個人の機能状態および健康感の主観的評価を組み込んだ多次元構造を有している。[ 149 ][ 150 ]多くの研究で、HRQLは以下の因子によって異なることが示されている：[ 151 ]

家族の団結や小児の適応能力など、HCT前の因子がHRQLに影響することが示されている。[ 152 ]いくつかのグループでもまた、小児のHCT後のHRQLに対する親の評価についてHCT前の育児ストレスの重要性が確認されている。[ 152 ][ 153 ][ 154 ][ 155 ][ 156 ]HCT後12ヵ月にわたるHRQLの経過報告で、HRQLはHCT後3ヵ月で最も不良となり、その後着実に改善することが示された。非血縁ドナー移植のレシピエントは、ベースライン時から3ヵ月経過時までHRQLが最も急激に低下した。別の研究の報告によると、急性回復期における情緒的機能の障害、高レベルの不安、およびコミュニケーションの不足は、HCT後1年経過時のHRQLにマイナスの影響を及ぼした。[ 157 ]複数の縦断研究により、以下に示す追加のベースライン危険因子とHCT後のHRQL経過との関連が特定された：

HCTの特異的合併症が小児のHRQLに及ぼす影響についての報告で、重度の末端器官毒性、全身感染症、またはGVHDを有する小児ではHRQLがより不良であったことが示された。[ 153 ]複数の横断研究で、5年以上生存している小児HCT生存者について心理学的、認知的、または身体的問題がHRQLにマイナスに影響するようであるが、HRQLは適度に良好であることが報告されている。女性、HCTの原因となった診断（急性骨髄性白血病では、HRQLがより不良である）、HCT前の治療の強度はいずれも、HCT後のHRQLに影響する因子として確認された。[ 163 ][ 164 ]最後に、HCT後5～10年経過時の小児を対象にした別の横断研究では、小児の脆弱性に関する親の懸念が過保護な育児を誘発しうることが警告されている。[ 156 ]

機能的転帰

医師により報告された身体機能

小児HCT生存者における長期的な身体機能障害に関する臨床医の報告により、機能喪失の有病率および重症度は低いことが示唆されている。

自己報告による身体機能

小児HCT生存者における自己報告または代理人のデータでも同様に機能喪失の割合が低いことが以下の研究で示された：

他に機能制限を報告している研究には以下のものがある：

測定による身体機能

小児HCT患者および生存者集団における機能の客観的な測定は、身体能力の喪失が臨床医や自己報告によるデータに依存した研究で明らかにされるよりも大きな問題になりうることを暗に示している。心肺機能適応を測定した研究により、以下が観察されている：

不良な身体機能の予測因子

BMTSSでは、慢性GVHD、心疾患、免疫抑制、または二次悪性新生物に対する治療と不良な身体機能の転帰との関連が示された。[ 173 ]Fred Hutchison Cancer Research Centerからの研究では、不良な身体機能は骨髄性疾患に関連していた。[ 164 ]

長期追跡のために発表されているガイドライン

多くの組織が、HCT後の晩期合併症（晩期障害）を追跡するためのコンセンサスガイドラインを提唱している。CIBMTRは、American Society of Blood and Marrow Transplant（ASBMT）とともに、他の5つの国際移植グループと協力して、HCTの長期生存者に対するスクリーニングおよび予防医療に関するコンセンサスに基づく推奨を発表した。[ 174 ]

これらのガイドラインでは小児に特異的ないくつかの難問が扱われているが、多くの重要な小児の問題については扱われていない。これらの問題のいくつかは、小児腫瘍学グループ（COG）および他の小児がんグループ（英国、スコットランド、およびオランダ）により発表された一般的なガイドラインで部分的に扱われている。COGもHCT後の晩期合併症（晩期障害）サーベイランスに関するより具体的な推奨を公表している。[ 175 ]小児に特異的な晩期合併症（晩期障害）の詳細なデータおよびHCT後の長期追跡のためのガイドラインの不足に対応するため、Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium（PBMTC）によって、既存のデータについて概説し、小児に特異的な問題に対する専門家の推奨とともに主要なグループ（CIBMTR/ASBMT、COG、および英国）の推奨を要約した6編の詳細な論文が発表された。[ 8 ][ 33 ][ 63 ][ 176 ][ 177 ][ 178 ]

小児に特化した追跡のためのガイドラインをさらに標準化し、整合化させるための国際努力が進行中であるが、PBMTCの要約およびガイドラインの推奨では、HCT後の晩期合併症（晩期障害）について小児を監視するための最新の概説がなされている。[ 63 ]

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  177. Dvorak CC, Gracia CR, Sanders JE, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: endocrine challenges-thyroid dysfunction, growth impairment, bone health, & reproductive risks. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1725-38, 2011.[PUBMED Abstract]
  178. Parsons SK, Phipps S, Sung L, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC First International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: health-related quality of life, functional, and neurocognitive outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 18 (2): 162-71, 2012.[PUBMED Abstract]
最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。

本要約の変更点（06/08/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

造血細胞移植（HCT）の合併症

参考文献42としてSchoettler et al.が追加された。

本文に以下の記述が追加された；ルキソリチニブは2019年にステロイド難治性移植片対宿主病（GVHD）の12歳以上の小児の治療に対して承認され、治療開始から28日後の全奏効率が55％、完全奏効率が27％であった。これらの薬剤の比較試験は実施されていない；したがって、ステロイド難治性GVHDに対する最善の選択肢は特定されていない（引用、参考文献63としてJagasia et al.）。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児がんの治療における造血細胞移植の使用について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Hematopoietic Cell Transplantation.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers/child-hct-hp-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389503]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。