がん情報サイト | がん情報各論：[医療専門家向け]腎がん（腎細胞がん）の遺伝学(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、腎がんの遺伝学について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Cancer Genetics Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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要旨

この要旨では、本PDQ要約で扱う腎がん（腎細胞がん）の遺伝学の話題について概要を示すとともに、各話題に関するエビデンスを記述した以下の詳細セクションへのハイパーリンクを提供する。

臨床管理
VHL、FH、FLCN、またはMETにおいて病原性多様体を保有しているか、保有するリスクがあると明らかになった個人では、定期的なサーベイランスが中心である。サーベイランスの推奨には、腎臓と腎臓以外の両方で疾患が発現していないかの定期的なスクリーニングが含まれる。

大きさが3cmのVHL関連腎腫瘍は一般的に、手術で管理される。腎温存技術は、腎機能を維持できることが示されているため一般的に用いられている。ラジオ波焼灼術や凍結アブレーションなどのアブレーション技術は、手術でのリスクが高い比較的小さい腫瘍を有する患者において用いられることがある。VHL患者の治療においてスニチニブなどの化学療法薬が研究されており、VHL関連RCCの治療（ただし、血管芽腫ではない）において有効であることが明らかにされている。網膜血管芽腫、中枢神経系病変、褐色細胞腫、膵嚢胞および膵神経内分泌腫瘍など、VHLの腎以外の症状はしばしば下位専門領域の評価を必要とし、外科的介入が必要な場合もある。

HLRCC関連RCCは生物学的に侵攻性が強いため、早期の広範な外科的管理（例、切除断端を広くした根治的腎摘出術または腎部分切除術）が必要な場合がある。併用レジメンにおいてベバシズマブ/エルロチニブを利用する標的療法およびバンデタニブが研究段階にある。HLRCC関連皮膚病変は一般的に介入を必要としない。症状がある場合は、手術、凍結アブレーション、および/またはレーザー療法を検討してもよい。1件の小規模なランダム化比較試験では、A型ボツリヌス毒素により、皮膚病変に痛みが伴うHLRCC患者の生活の質が改善する可能性が示された。子宮平滑筋腫関連の痛みを緩和するためにホルモンおよび疼痛管理の医薬品が投与される場合がある。平滑筋腫もまた外科的に切除可能である。

BHD関連RCCおよびHPRC関連RCCはいずれも一般的に、これらが3cmに達したら腎部分切除術で管理される。HPRC関連RCCの個人では、潜在的な標的療法の1つとしてMET阻害が研究されている。BHD関連皮膚病変は一般的に介入を必要としない。BHD患者はまた、自然気胸のリスクも高く、これは一般集団と同様に管理される。

序

[注: 本要約で用いられている医学および科学用語については、NCI Dictionary of Genetics Termsに解説が用意されている。リンクが張られた用語をクリックすれば、別のウインドウにその定義が表示される。]

[注: 現在、遺伝学的多様性を記載するための用語体系を変化させるべく、遺伝学のコミュニティにおいて協調的な取り組みが進められている。その変化とは、研究対象の個人または集団と参照配列との間に存在する遺伝学的な差異、特に生殖細胞系に存在する差異を記述する際に、従来の「mutation（突然変異ないし変異）」ではなく、「variant（多様体ないしバリアント）」という用語を使用するというものである。多様体はさらに、良性（無害）（benign [harmless]）、おそらく良性（likely benign）、意義不明（of uncertain significance）、おそらく病原性（likely pathogenic）、病原性（疾患を引き起こす）（pathogenic [disease causing]）のいずれかに分類することができる。本要約では、全体を通じて、疾患を引き起こす突然変異に対して病原性多様体（pathogenic variant）という用語を使用する。多様体の分類に関する詳しい情報については、がん遺伝学の概要に関する要約を参照のこと。]

[注: 本要約に記載されている多くの遺伝子および病態については、Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）カタログに掲載されている。詳しい情報については、OMIMを参照のこと。]

腎細胞がん（RCC）は、男女を問わず比較的よく診断されるがんの1つである。米国では、2020年には約73,750例の腎がんおよび腎盂がんが発生し、推定14,830例の死亡が予測されている。[ 1 ]このがんはすべての成人悪性疾患の約4％を占める。[ 1 ]男女比は1.9：1である。[ 2 ]RCCは腎盂または腎髄質に発生する腎がんとは異なり、腎床部の内層（すなわち、尿細管）に形成されるがんにのみ適用される。RCC以外の腎がん（腎盂と腎髄質のがんなど）は、本要約で取り扱わない。一部のRCC好発家系における遺伝性発がんリスクの原因として、複数の遺伝子の病原性多様体が同定されている；これらの病原性多様体はRCC症例全体の5～8％を占めるに過ぎないと推定される。[ 3 ][ 4 ]その他のまだ解明されていない遺伝子および遺伝的背景因子が、非遺伝的危険因子とともに家族性RCCの発生に関与している可能性が高い。

RCCは散発性と遺伝性の両方の型で発生する。常染色体優性遺伝形式をとる以下の4つの主要なRCC症候群が同定されている：

本要約は、これらの遺伝的症候群に焦点を当てて構成されている。（散発性腎がんに関する詳しい情報については、腎細胞がんの治療および腎盂と尿管の移行上皮がんの治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

自然史

各症候群の自然史は異なっており、組織学的特徴および基礎にある遺伝子変化などのいくつかの因子より影響される。報告されている各症候群の主な自然史を参考にすることは有用であるが、ときに認められる個別の変動について罹患者それぞれを評価しモニタリングする必要がある。個々の患者の予後は、発見および介入時の腎腫瘍の特徴次第であり、各症候群（VHL、HPRC、BHD、およびHLRCC）で異なる。診断時の予後規定因子として、RCCの病期、腫瘍が腎臓に限局しているかどうか、原発腫瘍の大きさ、Fuhrmanの核異型度、および多病巣性が挙げられる。[ 5 ][ 6 ][ 7 ]

RCCの危険因子としての家族歴

RCCは、米国ですべての成人悪性疾患の約4％を占める。[ 8 ]RCCの疫学研究により、RCCの家族歴がこの疾患の危険因子であることが示唆されている。[ 4 ][ 9 ][ 10 ]Sweden Family-Cancer Database（1931年以降に出生したすべてのスウェーデン人とその生物学上の両親が含まれる）における2000年までの腎がんの分析により、RCCのリスクはRCC罹患者の同胞で特に高いことが観察された。親-子のペアよりも同胞ペアの方が相対リスク（RR）が高いことから、劣性遺伝子が散発性腎がん発症の一因であることが示唆される。[ 9 ]アイスランドの研究者らは、1955年から1999年にRCCを発症したすべてのアイスランド人患者（1,078例）を調査した。さらに研究者らは広範なコンピュータ化されたデータベースを用いて、60万人以上のアイスランド人を含む特有の家系図研究を実施した。その結果、この期間中にRCCを発症したアイスランド人患者の60％近くがRCCの第一度近親者または第二度近親者を有し、RCCに罹患した患者の同胞で推定されるRRは2.5であったことが明らかにされた。[ 4 ]デンマーク、フィンランド、ノルウェー、およびスウェーデンにおける一卵性双生児80,309人および性別が同じ二卵性双生児123,382人を評価した研究で、片方ががんと診断された双生児で過剰ながんリスクが明らかになった。[ 10 ]片方もがんを発症した双生児で推定される累積リスクは、コホート全体（32％）よりも二卵性双生児（37％；95％CI、36％-38％）で絶対値が5％（95％信頼区間[CI]、4％-6％）高く、一卵性双生児（46％；95％CI、44％-48％）で絶対値が14％（95％CI、12％-16％）高かった。共有された環境との比較での遺伝の相対的寄与を評価することで算出したがんの全遺伝率は33％と推定された。腎がんの遺伝率は38％（95％CI、21％-55％）と推定され、共有された環境因子は全リスクに対し有意な寄与を示さなかった。

発症時年齢が低いこともまた、遺伝的病因の可能性を示す手がかりである。一般的に40代から60代の間に診断される散発性RCCに対して、一般的に遺伝性腎がんはより早い年齢で診断される。米国国立がん研究所による600例を超える遺伝性腎がんを対象とした1件のレビューによると、診断時年齢の中央値は37歳であり、70％の症例が46歳以下で診断されていたのに対し[ 3 ]、全集団における診断時年齢中央値は64歳であった。[ 11 ]ほとんどの遺伝性RCCでは、両側性および多病巣性が一般的である。遺伝子検査を受けたRCC患者1,235人のレトロスペクティブ解析では、この集団の6.1％が遺伝子検査の結果が陽性、75.5％が陰性、18.4％が意義不明の多様体であることが明らかになった。検査結果陽性と相関する唯一の変数がRCC診断時の年齢であった。[ 12 ]

以下の組織がガイダンスを提供しているが、どのような対象者を遺伝性腎がん症候群の可能性についての遺伝カウンセリングに紹介するかに関するコンセンサスは得られていない：

RCCに対するこの他の危険因子

RCCのリスクに寄与する環境因子および生活様式の因子に関する研究では、ほぼ例外なく散発性（すなわち、非遺伝性）RCCに焦点が当てられている。喫煙、高血圧、および肥満がRCCに関連する主要な環境および生活様式の危険因子である。[ 15 ]これに加えて、環境的発がん物質であるトリクロロエチレンに曝露した労働者も散発性淡明細胞型RCCを発症したことが報告されており、これはおそらくVHL遺伝子における体細胞変異によるものであると考えられる。[ 16 ]野菜と果物の食事摂取はRCCと逆相関している。赤身肉および乳製品の摂取の増加は、一貫性はないもののRCCリスクの増大に関連している。[ 17 ]

参考文献

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主要な遺伝性腎細胞がん症候群

常染色体優性遺伝形式をとる4つの主要な遺伝性腎細胞がん（RCC）症候群（フォン・ヒッペル-リンダウ病[VHL]、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん[HLRCC]、バート・ホッグ・デュベ症候群[BHD]、および遺伝性乳頭状腎細胞がん[HPRC]）について、その感受性遺伝子とともに表1に示す。これらの症候群については、本要約の後のセクションで詳述する。

表1．遺伝性腎細胞がん（RCC）症候群と感受性遺伝子
症候群（遺伝様式）	遺伝子	腎腫瘍の病理学	累積がんリスク	腎以外の腫瘍と関連する異常
AD = 常染色体優性；ccRCC = 淡明細胞型腎細胞がん；CNS = 中枢神経系。
フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）（AD）[ 1 ][ 2 ]	VHL 3p26、腫瘍抑制（pVHL）	ccRCC（多病巣性）	24%–45%	CNS血管芽腫、網膜血管芽腫、褐色細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、内リンパ嚢腫瘍、膵臓、精巣上体、および子宮広間膜の嚢胞腺腫
遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC）（AD）[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ]	FH 1q42.1、腫瘍抑制（フマル酸ヒドラターゼ）	HLRCC関連RCC	最大32％	皮膚平滑筋腫、子宮平滑筋腫（子宮筋腫）
バート・ホッグ・デュベ症候群（BHD）（AD）[ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ]	FLCN 17p11.2、腫瘍抑制（フォリクリン）	膨大細胞性、嫌色素性、膨大細胞腫、乳頭状、淡明細胞複合型	15%–30%	皮膚：線維毛包腫/毛盤腫
バート・ホッグ・デュベ症候群（BHD）（AD）[ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ]	FLCN 17p11.2、腫瘍抑制（フォリクリン）	膨大細胞性、嫌色素性、膨大細胞腫、乳頭状、淡明細胞複合型	15%–30%	肺：肺嚢胞、自然気胸
遺伝性乳頭状腎細胞がん（HPRC）（AD）[ 11 ][ 12 ]	MET 7q34、プロトオンコジーン（肝細胞増殖因子受容体）	papillary type 1	100％に近い	知見なし

常染色体優性遺伝は、これらの主要なRCC症候群に罹患した家族に報告されている伝達のパターンである。常染色体優性は、変化した遺伝子が片親のみにあれば十分であり、この遺伝子および本疾患が子孫に伝播する可能性は1回の妊娠当たり50％であることを意味している。VHL、BHD、HLRCC、およびHPRCに関連する遺伝子について、臨床検査室改善法（CLIA）による認定を受けている検査施設で実施される遺伝子検査が利用可能である。遺伝子検査には、遺伝カウンセリングが必須である。（詳しい情報については、がんの遺伝学的リスク評価とカウンセリングに関するPDQ要約を参照のこと。）

参考文献

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フォン・ヒッペル-リンダウ病

序

フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）は、新生物多発の素因を有する常染色体優性疾患である。VHL遺伝子に生殖細胞病原性多様体を有する個人は、さまざまな臓器系で特定の種類の良性および悪性の腫瘍や嚢胞が発生しやすい。これらの疾患には、中枢神経系（CNS）血管芽腫；網膜血管芽腫；淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）および腎嚢胞；膵臓の褐色細胞腫、嚢胞、嚢胞腺腫、および神経内分泌腫瘍（NET）；内リンパ嚢腫瘍（ELST）；ならびに精巣上体（男性）および子宮広間膜（女性）の嚢胞腺腫がある。[ 1 ][ 2 ][ 3 ][ 4 ]VHL患者の評価、そして場合によっては管理のために集学的アプローチが必要である。VHL患者のケアに携わる専門家として、泌尿器腫瘍外科医、脳神経外科医、一般外科医、眼科医、内分泌医、神経内科医、腫瘍内科医、遺伝カウンセラー、および遺伝専門医が挙げられる。

遺伝学的情報

VHL遺伝子

VHL遺伝子は、3番染色体短腕3p25-26のバンドに位置する腫瘍抑制遺伝子である。[ 5 ]VHLの病原性多様体は、この遺伝子の3つすべてのエクソンで起こる。ほとんどの罹患者は、罹患した親からVHLの生殖細胞病原性多様体と、もう1人の非罹患者の親から正常な（「野生型」の）VHLのコピーを受け継いでいる。VHL関連腫瘍は、Knudsonの「2ヒット」仮説と一致しており、[ 6 ][ 7 ]細胞内の両方のVHLアレルが不活性化した場合にのみ、腫瘍のクローン起源または最初の形質転換細胞が発生する。VHLの生殖細胞病原性多様体の遺伝が最初の「ヒット」に相当し、体内のすべての細胞に存在する。2番目の「ヒット」は体細胞変異であり、出生後のある時点で特定の組織に発生する。これにより正常な野生型のVHLアレルが損傷することで、腫瘍の起源となるクローナルな細胞が発生し、これが増殖して腫瘤を形成することがある。

有病率とまれな創始者効果

一般集団におけるVHLの発生率は、生児出生27,000人に1人から43,000人に1人と推定される。[ 8 ][ 9 ][ 10 ]有病率は31,000人に1人から91,000人に1人と推定されている。[ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ]この数値の正確な測定は、VHLを診断された個人の潜在的リスクを有する血縁者に対して包括的なスクリーニングを実施する必要があるため、困難である。3つのエクソンからなるこの小さな遺伝子における固有の病原性多様体の数が多いことから、この集団内ではほとんどの家族が単一の創始者から発生したのではないことが示唆される。

病原性多様体の浸透度

VHL病原性多様体は浸透度が高く、65歳までに90％を超える発現がみられる。[ 8 ]ほぼすべてのキャリアにこの症候群に関連する一種類以上の新生物が発生する。

VHLの危険因子

VHL患者の子供それぞれが、罹患した親からVHL病原性多様体アレルを受け継ぐ可能性は50％である。（詳しい情報については、本要約の遺伝子診断のセクションを参照のこと。）

遺伝子型と表現型の相関

臨床症状のあるVHLに至る特定の病原性多様体のタイプとしては、ミスセンス、ナンセンス、フレームシフト、挿入、部分および完全欠失、VHLのスプライス部位に生じた多様体が挙げられる。特定の変化が臨床症状に影響している可能性がある。VHLでは主要な臨床表現型が2つ報告されている。タイプIは、大規模な遺伝子欠失を伴うことが多く、褐色細胞腫を除くすべてのVHL関連病変の発生を特徴とする。タイプIIは、ミスセンス多様体を伴うことがはるかに多く、褐色細胞腫を含むすべての臨床症状の発生を特徴とする。タイプIIの臨床的表現型は、タイプIIA（腎細胞がん[RCC]のリスクが低い）、タイプIIB（RCCのリスクが高い）、およびタイプIIC（RCCが発生せず、その主な臨床像はCNS血管芽腫および褐色細胞腫の発生を特徴とする）に細分される。全体として、RCCのリスクは、特定のVHL生殖細胞多様体による低酸素誘導因子（HIF）2α調節の喪失と相関している。[ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ]特定の変化はリスク分類に有用な可能性がある；しかしながら、著しい重複が存在し、表現型に従って設定されたサーベイランスは一般に勧められない。

de novo病原性多様体とモザイク現象

祖先（生物学上の両親およびその家系）にVHLが認められない人がVHLと診断された場合、罹患者におけるVHL遺伝子のde novo（新規の）病原性多様体が原因である可能性がある。VHLの家族歴がなくVHLを診断された患者がVHL家系の一員である可能性は約23％であると推定されている。[ 17 ]定義上、新規の多様体は親から伝達されたものではないため、接合後のイベントである。

新規の多様体が発生する胚形成期に基づいて、その多様体を保因するさまざまな体細胞系列が存在しうる；このことがモザイク現象の程度に影響を及ぼす。モザイク現象とは、遺伝子型が異なるものの単一接合子から発生した2つ以上の細胞系列が個人に混在している状態である。[ 18 ]接合後のde novo多様体が性腺細胞系列に発生すると、子孫に生殖細胞多様体を伝えるリスクが生じる。[ 17 ]

アレルに応じた障害

VHL関連多血症（家族性2型赤血球増多症またはChuvash多血症としても知られる）は、VHL遺伝子のホモ接合性または複合ヘテロ接合性病原性多様体によって起こるまれな常染色体劣性の血液疾患であり、罹患者の赤血球数が異常に多くなる（赤血球増加症）。罹患者はVHL遺伝子に両アレル性病原性多様体を有する。これらの罹患者に、VHL症候群に典型的な腫瘍は発生しないと当初は考えられていた。[ 19 ][ 20 ][ 21 ]

その他の遺伝子変化

散発性RCCで、VHL遺伝子の変異性不活性化は、最も頻度の高い分子的イベントである。VHLの不活性化に加えて、散発性ccRCC腫瘍は、PBRM1、SETD2、およびBAP1など、他の遺伝子に高頻度の多様体を有する。[ 22 ][ 23 ]PBRM1、SETD2、およびBAP1の変異性不活性化は、散発性RCCにおけるVHL変化後に生じる「二番目のヒット」のイベントであり、ccRCCの発生および増殖に関与している。[ 24 ][ 23 ]PBRM1およびBAP1における生殖細胞病原性多様体は、遺伝型のccRCCの発生をもたらす。[ 25 ]VHL関連ccRCCの増殖および進行におけるPBRM1、BAP1、およびSETD2の役割は研究段階である。

分子生物学

VHL腫瘍抑制遺伝子は2つの蛋白をコードしている：アミノ酸が213個の蛋白（pVHL30）と内部翻訳の産物であるアミノ酸が154個の蛋白。[ 26 ]最もよく研究されたpVHLの機能は、腫瘍形成を抑制する能力に関係するHIF活性の調節である。他に報告されたpVHLの機能には、細胞外基質形成の調節、微小管および中心体の成熟、p53の不活性化などがある。[ 27 ][ 28 ][ 29 ][ 30 ]以下のパラグラフで、これらの機能についてさらに詳述する。

HIF1-αおよびHIF2-α

pVHLは、E3ユビキチンリガーゼ複合体の一部としてHIFに対する基質認識部位として作用することでHIF1-αおよびHIF2-αの蛋白レベルを調節する。[ 30 ]正常酸素圧下において、HIF1-αおよびHIF2-αは、細胞内プロリルヒドロキシラーゼにより酵素学的にヒドロキシル化される。ヒドロキシル化したHIFサブユニットはVHL蛋白複合体により結合されており、ユビキチンと共有結合し、S26プロテアソームにより分解される。[ 31 ][ 32 ]

低酸素下では、プロリルヒドロキシラーゼが不活性化し、HIFヒドロキシル化の欠乏に至る。ヒドロキシル化していないHIF1-αおよびHIF2-αは、ユビキチン化のためにVHL蛋白複合体に結合しないことから、蓄積する。その結果として構成的に高いレベルのHIF1-αおよびHIF2-αにより、増殖および血管新生因子、中間代謝の酵素、stemness様細胞表現型を促進する遺伝子など、さまざまな遺伝子の転写が増加する。[ 33 ]

HIF1-αおよびHIF2-αは、明確で部分的に対照的な機能的特徴を有している。RCCとの関連では、HIF2-αはがん遺伝子として働き、HIF1-αは腫瘍抑制遺伝子として働くと考えられる。HIF2-αはMyc活性を優先的に上方制御する可能性があるが、HIF1-αはMyc活性を抑制する可能性がある。[ 34 ]低酸素関連因子によって、HIF2-αトランス活性化[ 35 ]およびHIF1-α不安定性[ 36 ]が増加することが示されている。HIF1-αの遺伝子座である染色体14qの優先的消失により、HIF1-α蛋白のレベルが低下する。[ 37 ]

異種移植または遺伝子導入動物モデルを用いた数多くの研究で、pVHL蛋白による腫瘍抑制には、pVHLによるHIF2-αの不活性化が必要かつ十分であることが示されている。HIF2-αは、現在VHL関連の悪性腫瘍に対して確立された治療標的である。[ 38 ][ 39 ][ 40 ]特定のHIF2-α阻害薬が非臨床試験および臨床試験で検討中である。[ 41 ][ 42 ][ 43 ]

微小管の制御およびシリア（繊毛）・中心体の制御

pVHLが媒介する一次繊毛（primary cilium）の制御およびシリア・中心体サイクルの制御の重要性を示すデータが得られつつある。非運動性の一次繊毛はメカノセンサーとして作用し、細胞内信号伝達の制御因子であり、細胞の有糸分裂開始を調節する。[ 44 ]一次繊毛機能が消失すると、細胞は平面内細胞極性を維持できなくなり、その結果嚢胞が形成される。[ 45 ]pVHLの消失は一次繊毛を消失させる。[ 46 ]pVHLはグリコーゲン合成酵素キナーゼ3依存性[ 48 ]に微小管に結合して安定化させる。[ 47 ]細胞内でのpVHLの消失または多様体したpVHLの発現は、不安定な星状微小管、紡錘体形成チェックポイントの調節不全、および異数性の増加も招く。[ 29 ]

細胞周期制御

pVHLの再導入は細胞周期停止を誘導し、VHLヌル細胞系列における血清除去後にp27が上方制御される。[ 27 ]また、pVHLはDNA損傷に応答してSkp2を不安定化し、p27を上方制御する。[ 49 ]核局在化とp27の強度は腫瘍の悪性度と逆相関している。[ 50 ]pVHLは、ATM依存性でp53に結合し[ 51 ]、p53のリン酸化を促進する。[ 52 ]

細胞外マトリックス制御

機能性pVHLは細胞外フィブロネクチンマトリックスの適切な形成に必要である。[ 53 ]さらに、pVHLのリン酸化は、フィブロネクチンの結合および細胞外空間への分泌を調節する。[ 54 ]

発がん性オートファジーの調節

ccRCCで、微小管関連蛋白1軽鎖3αおよびβ（LC3AおよびLC3B）依存性の発がん性オートファジーは、複数の補完的機序を介した一過性受容器電位メラスタチン3（TRPM3）チャネルの活性化により刺激される。VHL腫瘍抑制遺伝子は、TRPM3をコードしている遺伝子のイントロン6から発現するmiR-204の活性と協調して、この発がん性オートファジーを抑制する。TRPM3は、ccRCC治療のアクション可能な標的である。[ 55 ][ 56 ]

VHLの動物モデル

VHLノックアウトマウスは子宮内で死亡する。ヘテロ接合性VHLマウスは、血管芽腫を暗示する肝血管病変を発症する。[ 57 ]マウス腎臓で、条件で標的化したVhlh遺伝子の不活性化により、VHLに似た嚢胞が発生したが、RCCはみられなかった。VhlhとPtenの協調した不活性によって、比較的高い割合で嚢胞が形成されたが、明らかなRCCはみられなかった。[ 58 ]VHL R200W病原性多様体のマウス相同体により、Chuvash多血症の表現型に類似した多血症がマウスにおいて誘導された。[ 59 ]PBRM1[ 60 ]、SETD2[ 61 ]、BAP1[ 62 ]など、RCCにおいて不活性化している新たな潜在的な腫瘍抑制遺伝子がいくつか発見されたことにより、少なくともいくつかのVHL症状発現に関連する動物モデルを開発するための新しい道筋が得られる。

臨床症状

症候群に関連したさまざまな新生物の年齢範囲と累積リスク

VHLの発症時年齢は、家族によっても、また同じ家族のメンバーによってもさまざまである。この事実から、発症前のサーベイランス検査の開始年齢と頻度の指針に関する情報が得られる。VHLの特定の構成疾患のうち、発症時年齢が最も低いものとして網膜血管芽腫および褐色細胞腫が観察されている；したがって10歳未満の小児における標的化スクリーニングが推奨される。少なくとも1つの研究で、患者の年齢、基礎にある病原性多様体、発生する臓器により新しい病変の発生率が異なることが実証されている。[ 63 ]VHLの臨床症状について報告されている平均年齢と年齢範囲の例を表2に要約する。

表2．フォン・ヒッペル-リンダウ病における新生物：罹患者の診断時平均年齢および累積リスク^a、b
新生物	平均年齢：歳（範囲）	累積リスク（％）
^a出典：Choyke et al.[ 1 ]およびLonser et al.[ 2 ]
^b子宮広間膜/子宮円索および精巣上体の嚢胞腺腫について利用可能なデータは限られている。
腎細胞がん	37 (16–67)	24–45
褐色細胞腫	30 (5–58)	10–20
膵腫瘍または膵嚢胞	36 (5–70)	35–70
網膜血管芽腫	25 (1–67)	25–60
小脳血管芽腫	33 (9–78)	44–72
脳幹血管芽腫	32 (12–46)	10–25
脊髄血管芽腫	33 (12–66)	13–50
内リンパ嚢腫瘍	22 (12–50)	10

（詳しい情報については、本要約の臨床診断のセクションを参照のこと。）

家族性のVHL表現型

VHLでは4つの臨床型が報告されている。VHLは研究者らにより1991年に1型（褐色細胞腫が認められない）と2型（褐色細胞腫が認められる）に分類された。[ 11 ]VHL 2型は1995年にさらに2A型（褐色細胞腫が認められるが、RCCは認められない）と2B型（褐色細胞腫とRCCが認められる）に細分された。[ 64 ]最近になって、血管芽腫またはRCCを伴わずに孤立性の褐色細胞腫患者で構成されるVHL 2C型が報告された。[ 65 ]これらの特異的VHL表現型を表3に要約する。

表3．フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）家族の遺伝子型-表現型の分類^a
型	特徴定義
RCC = 腎細胞がん。
^aVHLの各亜型には、中枢神経系血管芽腫；網膜血管芽腫；腎嚢胞；膵臓の嚢胞、嚢胞腺腫、および神経内分泌腫瘍；内リンパ嚢腫瘍；ならびに精巣上体（男性）および子宮広間膜（女性）の嚢胞腺腫など、他の症状が含まれる場合がある。
1	褐色細胞腫を認めない
1	RCC
2A	褐色細胞腫
2A	RCCリスク低
2B	褐色細胞腫
2B	RCCリスク高
2C	褐色細胞腫
2C	RCCを認めない

組織における発現

VHL罹患者の55％以上は、多発性腎嚢胞のみを発症する。VHL関連RCCは発症する場合、特徴的に多発性および両側性であり、嚢胞と充実性腫瘤とが複合して現れる。[ 66 ]VHLの個人におけるRCCの累積リスクは全体として、24～45％と報告されている。この疾患における3cm未満のRCCは低悪性度（Fuhrmanの核異型度で2）の傾向があり、浸潤性がきわめて低く[ 67 ]、増殖速度は大きく異なる。[ 68 ]少なくとも1年間追跡された28人の患者における228個の腎病変を調査したところ、単純嚢胞から充実性病変への移行は低頻度であることが示された。[ 66 ]嚢胞と充実性病変が複合している場合は、一律に腫大した腫瘍組織が含まれていた。これらのデータを用いると、VHLにおける腎病変増悪の予測に役立つ可能性がある。図1はVHL患者における両側性腎腫瘍を示している。

中間部の軸方向像が両腎の腫瘍を示している。左腎は濃色の嚢胞性成分を伴う腫瘍を、右腎は主に固形腫瘍を有している。 — 図1．フォン・ヒッペル-リンダウ病に関連する腎細胞がんは特徴的に多発性および両側性であり、嚢胞性腫瘤および固形腫瘤が複合して現れる。赤色の矢印は固形および嚢胞性の成分を示しており、白色の矢印は主に固形の病変を示している。

3cm超の腫瘍は増殖するにつれて悪性度が増し、転移する可能性がある。[ 68 ][ 69 ]RCCはしばしば長期間、無症状のままである。

患者に膵嚢胞、嚢胞腺腫、膵NETが発生することもある。[ 2 ]膵嚢胞および嚢胞腺腫は悪性ではないが、膵NETは悪性の特徴を有し、大きさが3cm以上の場合、通常は切除される（病変位置が膵頭部の場合は2cm）。[ 70 ]膵NETの自然史に対するレビューは、これらの腫瘍に非線形の増殖特性を認める場合があることを示している。[ 71 ]

網膜血管芽腫

網膜での症状発現が最初に報告されたのは1世紀以上前であり、最初に認識されたVHLの特徴の1つであった。網膜血管芽腫（網膜毛細血管腫症とも呼ばれる）は最も頻繁に発生するVHLの症状発現の1つであり、患者の50％以上にみられる。[ 72 ]網膜浸潤はVHLの最初の症状発現の1つであり、発症時の平均年齢は25歳である。[ 1 ][ 2 ] これらの腫瘍は罹患者の80％近くでVHLの最初の症状発現であり、1歳という若い小児に発生することもある。[ 2 ][ 73 ][ 74 ]散発性網膜血管芽腫はまれである；1件の登録研究で、これらの腫瘍の84％がVHLに関連していたことが報告された。[ 75 ]

網膜血管芽腫の最頻発部位は網膜の辺縁部であるが、視神経などのはるかに治療が困難な部位に発生することもある。網膜血管芽腫は明るいオレンジ色の球状腫瘍であり、蛇行血管による供給を受けている。患者のほぼ50％に両眼性の網膜血管芽腫がみられる。[ 72 ]罹患した眼1個当たりの平均病変数は約6個である。[ 76 ]VHLの他の網膜病変には、網膜表層に位置する平坦型脈管腫瘍である網膜血管過誤腫などがある。[ 77 ]

縦断的研究はこれらの腫瘍の自然史を理解するために重要である。未治療で放置すると、網膜血管芽腫はVHLにおける死亡の主要原因になり、約8％の患者には、[ 72 ]網膜剥離に寄与するまたは網膜神経変性の直接の原因になりうる二次的な黄斑症などの、各種のメカニズムによって失明が起こる。[ 78 ]症候性病変を呈する患者には一般に、より大型で数多くの網膜血管芽腫が生じる。長期追跡調査研究によると、ほとんどの病変は緩徐に増殖し、新しい病変は頻繁には発生しない。[ 76 ][ 79 ]

小脳および脊髄の血管芽腫

血管芽腫はVHL患者に発現する最も一般的な症状であり、罹患者はそれらの個人の70％を超える。1件のプロスペクティブ研究で、血管芽腫の自然史が評価された。[ 80 ]CNS血管芽腫の発症時平均年齢は29.1歳（範囲、7～73歳）である。[ 81 ]平均7年間の追跡後に、研究された225人の患者の72％において新たな病変が発生した。[ 82 ]既存の血管芽腫の51％には変化が見られなかった。残りの病変は不均質な増殖速度を呈し、小脳および脳幹の病変は脊髄または馬尾の病変よりも増殖速度が速かった。血管芽腫の約12％では腫瘍周囲または腫瘍内嚢胞が発生し、6.4％に症状があり、治療を要した。腫瘍負荷の増大または発見される腫瘍の総数増加は男性、より長期の追跡、および遺伝子型と関連した（いずれもP < 0.01）。部分的な生殖細胞欠失では、ミスセンス多様体よりも患者当たりの腫瘍数が多かった（P < 0.01）。比較的若年の患者で1年当たりの腫瘍発生数が多かった。血管芽腫の増殖速度は女性よりも男性の方が高かった（P < 0.01）。図2および図3は、それぞれVHL患者における小脳および脊髄の血管芽腫を示している。

3つの図が、2つの著明に薄い色の脳幹および小脳病変の矢状方向像（左図）、著明な脳幹病変（中央図）、および嚢胞性成分を示す大きな濃色領域を伴う小脳病変の軸方向像（左図）を示している。 — 図2．血管芽腫はフォン・ヒッペル-リンダウ病患者に発現する最も一般的な症状である。左図は脳幹および小脳病変の矢状方向像を示している。中央図は脳幹病変の軸方向像を示している。右図は嚢胞性成分（白色の矢印）が優勢な小脳病変（赤色の矢印）を示している。

脊髄に沿っていくつかの薄い色の病変を示す頸部の矢状方向像。 — 図3．血管芽腫はフォン・ヒッペル-リンダウ病患者に発現する最も一般的な症状である。複数の脊髄血管芽腫が示されている。

褐色細胞腫と傍神経節腫

VHL患者における褐色細胞腫の形成率は25～30％である。[ 83 ][ 84 ]VHL関連の褐色細胞腫の患者のうち、44％は両側副腎に病変が発生した。[ 85 ]悪性形質転換率はきわめて低い。VHL病の患者においては、通常、血漿および尿ノルメタネフリン濃度が上昇し[ 86 ]、約3分の2の患者は、高血圧、頻脈、動悸などの身体症状を経験する。[ 83 ]VHL機能が部分的に欠失した患者（タイプ2疾患）は、VHL機能が完全に欠失したVHL患者（タイプ1疾患）よりも褐色細胞腫のリスクが高い；後者の患者が褐色細胞腫を発症することはきわめてまれである。[ 13 ][ 14 ][ 83 ][ 87 ]患者182人のコホートにおいて、無症候性の褐色細胞腫および傍神経節腫でのVHL生殖細胞病原性多様体率は非常に低く、最終的にVHLと診断されたのは患者182人中1人のみであった。[ 88 ]

傍神経節腫はVHL患者にはまれであるが、頭頸部または腹部にみられることがある。[ 89 ]褐色細胞腫および/または傍神経節腫が発生したVHL患者の1件のレビューは、患者の90％に褐色細胞腫を認め、19％に傍神経節腫を認めたことを明らかにした。[ 85 ]

1件のシリーズにおいて、VHL関連褐色細胞腫および傍神経節腫の診断時平均年齢は約30歳であり[ 84 ][ 90 ]、多発性腫瘍を有する患者は孤立性病変を有する患者より10年以上早く診断されていた（19歳 vs 34歳；P < 0.001）。[ 90 ]褐色細胞腫の診断は1つのコホートで5歳程度の若年患者に下されており、[ 84 ]これが早期検査の原理的な根拠になる。この患者273人を含むコホートでは、褐色細胞腫の小児患者21人すべてに血漿ノルメタネフリンの上昇を認めた。[ 84 ]

膵臓症状

VHL患者は、多発性漿液性嚢胞腺腫、膵NET、および単純性膵嚢胞を発症することがある。[ 1 ]VHL患者で膵腺がんのリスク増加はみられない。漿液性嚢胞腺腫は良性の腫瘍で、介入を必要としない。単純性膵嚢胞は多数存在することがあるが、症状を伴う胆管閉塞を引き起こすことはまれである。ほとんどの場合、内分泌機能は維持される；しかしながら、ときに膵臓手術を要する広範性嚢胞病（extensive cystic disease）患者では、最終的に膵外分泌補給が必要になる場合がある。

膵NETは通常非機能性であるが、（リンパ節や肝臓に）転移を来すことがある。膵NETの診断時平均年齢が38歳（範囲、16～68歳）であった大規模な患者コホートで、膵NET転移のリスクが解析された。[ 91 ]転移のリスクは原発病変が小さい（3cm以下）患者、エクソン3の病原性多様体が認められない患者、および腫瘍の倍加時間が遅い（500日超）患者では比較的低かった。非機能性膵NETは画像検査によるサーベイランスで経過観察でき、腫瘍が3cmになった時点で介入する。膵頭部の病変は手術での複雑性を抑えるため、より小さいサイズでの手術が検討されることがある。

内リンパ嚢腫瘍（ELST）

ELSTは、錐体骨後部内の内リンパ管または嚢から発生する腺腫である。[ 92 ]ELSTは散発例としてはまれであるが、VHL患者の11～16％では画像検査で明らかになる。これらの腫瘍は転移しないが、局所的に浸潤し、錐体骨と内耳構造を侵食する。[ 92 ][ 93 ]ELSTを有するVHL患者の約30％では両側性病変を認める。[ 92 ][ 94 ]

ELSTはVHL患者の罹病の重大な原因である。画像検査で判明したELSTの証拠は、難聴（患者の95％）、耳鳴（92％）、前庭症状（めまいまたは平衡失調など）（62％）、耳閉塞感（29％）、および顔面麻痺（8％）などのさまざまな症状に関連している。[ 92 ][ 93 ]患者の約半数では症状（特に難聴）が突発し、これはおそらく迷路内での急性出血の結果である。[ 93 ]VHL患者における難聴または前庭機能障害は放射線診断的にELSTが明らかでない場合（すべての症候性患者の60％）にも存在することがあり、これらは顕微鏡的ELSTの結果生じた症状と考えられている。[ 92 ]

ELST関連の難聴は通常、不可逆的である；無症候性の患者におけるELSTの早期発見を可能にする連続画像検査と放射線学的に明らかな病変の切除は、VHL患者の管理にとって重要な要素である。[ 95 ][ 96 ]retrolabyrinthine posterior petrosectomyによる外科的切除は通常、治癒的であり、難聴の発症または増悪を予防し、前庭症状を改善することができる。[ 93 ][ 95 ]

子宮広間膜または子宮円索の嚢胞腺腫

子宮広間膜の腫瘍がVHLの女性に発生することがあり、それらは乳頭状嚢胞腺腫として知られる。これらの腫瘍はきわめてまれで、文献での報告数も20例未満である。[ 97 ]乳頭状嚢胞腺腫は、VHLの男性に一般的に認められる精巣上体嚢胞腺腫と組織学的に同一である。[ 98 ]1点の重要な相違は、男性の精巣上体嚢胞腺腫が散発的に発生することがあるのに対して、乳頭状嚢胞腺腫はほぼVHL患者に限定して認められることである。[ 99 ]これらの腫瘍は嚢胞性であることが多く、また大型になるが、一般的には非常に緩徐な挙動を示す。

精巣上体嚢胞腺腫

液体で満たされた精巣上体嚢胞、すなわち精液水瘤は成人男性で非常に多くみられる。VHLでは、精巣上体に乳頭状嚢胞腺腫として知られるより複雑な嚢胞腫瘍が含まれることがあり、これは一般集団ではまれである。文献で報告されている精巣上体嚢胞腺腫全例のうち3分の1以上、および両側性嚢胞腺腫のほとんどの症例は、VHL患者において報告されている。[ 100 ]これらの境界明瞭な病変には嚢胞性および乳頭状成分が多様な量で認められ、上皮は立方体様または円柱状の明細胞で覆われている。[ 101 ]症候性の患者における精巣上体嚢胞腺腫の最も一般的な症状は、無痛で増殖が緩徐な陰嚢の腫脹である。精巣上体腫瘍の鑑別診断には、腺腫様腫瘍（この部位に最もよく発生する腫瘍）、転移性ccRCC、および乳頭状中皮腫などがある。[ 102 ]

1件の小規模シリーズでは、組織学的解析で、悪性腫瘍に典型的に伴う有糸分裂像、核多形性、壊死などの特徴が明らかにならなかった。病変はCK7が強い陽性で、RCCが陰性であった。すべての腫瘍で炭酸脱水酵素IX（CAIX）は陽性であった。PAX8はほとんどの例で陽性であった。これらの特徴は、既知の転移能が認められていない比較的良性型のRCCである淡明細胞型乳頭状RCCを暗示していた。[ 98 ]

管理

VHLのリスク評価

VHL（または検討されている遺伝性腎がんのいずれか）に対する第一の危険因子は、この疾患に罹患した家系員の存在である。VHLに関連した特定の腫瘍に対するリスク評価では、性別および年齢についても考慮すべきである。例えば、褐色細胞腫は8歳[ 103 ]という若年で発症することがある。[ 1 ]VHLの性特異的臨床所見として男性における精巣上体嚢胞腺腫（10～26％）がある。この疾患は特に両側性の場合は実質的にVHLに疾病特徴的であり、一般男性集団ではまれである。精巣上体嚢胞もまたVHLによくみられるが、一般男性集団の23％で報告されていることから、診断のための判断基準としては弱い。[ 1 ]女性では、子宮広間膜に発生する嚢胞腺腫に組織学的に類似した病変がみられる。[ 1 ]

VHL患者の子供それぞれが、罹患した親からVHL多様体アレルを受け継ぐ可能性は50％である。VHLの診断は、臨床基準に基づくことが多い。VHLの家族歴がある場合、VHLに特異的なタイプの腫瘍（例、CNSまたは網膜の血管芽腫、褐色細胞腫、またはccRCC）を1つ以上有する患者ではVHLが診断される可能性がある。

遺伝子検査

リスクがある家系員には、VHLに対する遺伝子検査を利用できることを知らせるべきである。VHLが臨床的に診断されるか、VHLの徴候および症状を示す家系員には、最初に遺伝子検査が提供される。VHL罹患家族の99％以上でVHLの生殖細胞病原性多様体が検出される。3つすべてのエクソンのシーケンス解析で、VHL遺伝子における点多様体（すべての病原性多様体の最大72％）が検出される。[ 104 ]欠失は主に次世代シークエンシング（NGS）を用いて検出され、標的染色体マイクロアレイ検査および/または多重ライゲーション依存性プローブ増幅を用いて確認される。ゲノム不均衡を同定するためにアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションも用いられている。VHL遺伝子検査陰性でモザイクが疑われる症例では、NGSが有用であることを示す逸話的証拠が存在する。[ 105 ]

最初に提供される遺伝カウンセリングでは、患者とその血統の近親者に対する医学的、経済的、および心理社会的意味合いについて話し合われる。カウンセリング後、患者は自由意思でインフォームドコンセントに署名後、検査の受診を選択する。患者に検査結果を報告する際に、追加のカウンセリングが行われる。1人の家系員にVHL病原性多様体が同定された場合、続いて行われる同じ病原性多様体に対する検査でその近親者が陰性であれば、彼らはその形質のキャリアではなく（すなわち、真の陰性であり）、VHL症状を発症する素因はない。同様に重要なこととして、真の陰性であった家系員の子供もVHLのリスクはない。したがって、こうした小児においては生涯にわたって臨床検査は不要である。[ 3 ]

遺伝子診断

VHL遺伝子における生殖細胞病原性多様体は、遺伝子診断の確定を意味する。臨床症状のあるVHLの素因を有し、子供にVHL病原性多様体が遺伝するリスクは50％であると予想される。VHL遺伝子における約400の固有の病原性多様体が臨床症状のあるVHLと関連しており、それらの存在は、その多様体が疾患を引き起こすものであることを意味している。一般的に遺伝子検査未実施の家族における診断的遺伝学的評価は、臨床的に診断された個人から開始される。VHL病原性多様体が同定されれば、その特異的な病原性多様体は、他の生物学的近親者を検査するためのDNAマーカーとなる。末梢血リンパ球の通常の検査でVHL病原性多様体が認められず、かつ生物学的両親または両親の家系においてVHLの病歴がない場合にVHLの明らかな臨床診断が下された症例では、de novo病原性多様体またはモザイク現象が原因の可能性がある。後者は、皮膚線維芽細胞や頬の剥離細胞など、他の体組織を用いて遺伝子検査を実施することで検出される場合がある。

臨床診断

VHLの診断は、臨床基準に基づくことが多い（表4を参照のこと）。VHLの家族歴がある場合は、以前に評価されていない家系員がVHLに関連する特異的な腫瘍（例、CNSまたは網膜の血管芽腫、褐色細胞腫、ccRCC、または内リンパ嚢腫瘍）を1つ以上発症した場合に、その家系員は臨床的にVHLと診断される。VHLの家族歴がない場合には、臨床的診断には、患者が2つ以上のCNS血管芽腫を有するか、1つのCNS血管芽腫と内臓腫瘍または内リンパ嚢腫瘍を有する必要がある。診断の詳細については、表4を参照のこと。[ 2 ][ 3 ][ 4 ]

すべての生殖細胞病原性多様体が同定された93のVHL家族コホートが報告された1998年以降、診断には家族内での臨床検査と遺伝子検査を複合したアプローチが用いられている。診断戦略は、個別の家系員によって異なる。表4に、遺伝子検査と臨床診断を複合したアプローチを要約する。

表4．家族歴を有する個人と家族歴のない個人におけるフォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）に対する診断的アプローチ
VHLの家族歴	遺伝子検査	臨床診断	臨床診断の必要条件
CNS = 中枢神経系；ccRCC = 淡明細胞型腎細胞がん。
出典および記述の更新：Glenn et al.[ ]、Pithukpakorn & Glenn.[ ]
VHLの家族歴あり	罹患した生物学的近親者で以前に同定されたものと同じVHL遺伝子病原性多様体についてDNAを検査する	生物学的近親者におけるVHL遺伝子病原性多様体が不明の場合	臨床診断には以下の疾患の1つ以上が必要である：
			- 精巣上体または子宮広間膜の嚢胞腺腫
			- CNS血管芽腫
			-多病巣性のccRCC
			- 褐色細胞腫
			- 網膜血管芽腫
			- 膵神経内分泌腫瘍
			- 膵嚢胞および/または膵嚢胞腺腫
			- 内リンパ嚢腫瘍
VHLの家族歴なし	VHL病原性多様体が接合後に発生した場合は陰性の可能性がある（例、VHLモザイク現象）	VHL病原性多様体が不明であるか、生殖細胞変異陰性であるが、VHLと適合する臨床徴候が認められる場合	臨床診断には以下の疾患のいずれかまたは両方が必要である：
			- CNS血管芽腫
			- 網膜血管芽腫
			上記の1つしか認められない場合は、さらに以下の疾患の1つが必要である：
			- ccRCC
			- 褐色細胞腫
			- 膵嚢胞および/または膵嚢胞腺腫
			- 内リンパ嚢腫瘍
			- 精巣上体または子宮広間膜の嚢胞腺腫

サーベイランス

VHLのさまざまな症状について提唱されているサーベイランスの指針を表5に要約する。一般的に、これらの推奨は専門家の意見とコンセンサスに基づいており、大部分は証拠に基づいていない。これらの方法は最初の臨床診断検査のために用いられることがあり、またリスクのある個人に発生している新生物を早期発見するための定期的サーベイランスとして用いられることもある。リスクのある個人には、発症前の定期的スクリーニングが奨励される。リスクのある個人とは、VHL病原性多様体に対する検査が陽性である個人、およびVHL病原性多様体に対する検査を受けないことを選択しているがVHLに罹患した生物学的近親者がいる個人のことである。このような個人がVHLの素因を受け継いでいるリスクは50％に及ぶ。

表5．フォン・ヒッペル-リンダウ病（VHL）のサーベイランスのための診療ガイドライン
診察/検査	スクリーニング対象の病態	開始年齢/頻度
CNS = 中枢神経系；CT = コンピュータ断層撮影；IAC = 内耳道；MRI = 磁気共鳴画像法。
^a診察または検査の頻度は、モニタリングするVHL病変の臓器部位で増加しうる。
^b内リンパ嚢腫瘍（ELST）の徴候の確認のために、IAC領域を診察するために脳MRIが用いられることがある。ELSTの徴候または症状が認められれば、CTおよびMRIによりIACが診察される。
出典：VHL Alliance。[ 106 ]
検眼鏡検査	網膜血管芽腫	1歳から年1回
血漿または24時間尿中カテコールアミンおよびメタネフリン	褐色細胞腫	5歳から；年1回および血圧が高くなり臨床的に適応となる場合
脳/脊髄の造影MRI^b	CNSおよび末梢神経の血管芽腫	16歳から；2年ごとおよび症状発生時
腹部の造影MRIおよび非造影MRI	腎、膵、および副腎の新生物および嚢胞	16歳から；超音波検査と交互に年1回
腹部超音波検査	腎、膵、および副腎の新生物および嚢胞	16歳から；MRIと交互に年1回
聴力検査；IACのMRIおよびCT；神経学的検査	内リンパ嚢腫瘍	5歳から聴力検査；2～3年ごと、ただし難聴、耳鳴、またはめまいがみられる場合は年1回。年齢に関係なく、難聴、耳鳴、めまいに対して必要に応じて画像検査。5歳から年1回の神経学的評価

証拠レベル：5

治療

腎腫瘍の治療

外科的介入

腎臓の罹病を最小限に抑えながら、がんが播種するリスクを調整する方法を臨床家が知るようになるにつれて、VHLの管理は大きく変化している。初期の一部の外科シリーズでは、腎腫瘍に対する両側根治的腎摘出術に続いて実施する腎移植に焦点が当てられていた。[ 107 ][ 108 ] いくつかのグループにより、比較的根治性の低い外科的アプローチでがんが播種するリスクが低かったことが実証された後の1980年代に、VHLに対する腎保存手術（NSS）が紹介された。[ 109 ][ 110 ]1995年には、1件の大規模多施設シリーズにより、RCC患者においてNSSは非常に優れたがん特異的生存率をもたらしたことが実証された。[ 111 ]非常に優れた治療成績が多く報告されていることから、現在では実施可能であればNSSが標準の外科的治療と考えられている。この集団におけるNSSの技術は、時間の経過とともに隣接する正常な腎実質に対する損傷を最小限に抑えるように洗練されている。NSSで報告された従来の広範な切除断端をとる代わりに、核摘出術（enucleation）が開発され、腫瘍と偽被膜を周囲の隣接する正常な腎実質から取り出せるようになっている。[ 112 ]

VHL患者は数十もの腎腫瘍を有しうる；したがって、すべての病変の切除は行えない可能性がある。複数回の外科的手技による罹病、腎機能の喪失、および遠隔での進行のリスクを最小限にするため、過剰治療と過少治療のバランスを調整する方法が検討された。米国国立がん研究所（NCI）により、外科的介入のきっかけとなる特異的な腫瘍の大きさの閾値が評価された。最大の固形病変が3cmに達した場合に治療された患者52人の評価では、追跡期間中央値60ヵ月の時点で遠隔転移の証拠も腎機能代替療法の必要もないことが示された。[ 68 ]その後のレトロスペクティブ・シリーズで、腫瘍が3cm以下に管理された患者108人で遠隔転移の証拠が示された者はなかったことから、これは重要な閾値であることが補強された。[ 113 ]腫瘍が3cmを超えた患者では、計27.3％（73人中20人）が遠隔再発を来した。[ 113 ]この閾値は、現在ではVHL関連ccRCCに対する外科的介入のきっかけとして広く使用されている。VHL患者で手術を行う場合、臨床的に実施可能な限り多くの腎腫瘍を切除することで、さらなる外科的介入の必要時期を遅らせる可能性がある。[ 114 ]より小さな病変を特定して切除するためには、術中の超音波検査の使用が有用である。[ 115 ]

VHL患者の多くが継続的に新たなRCCを発症し、追加の介入が必要となりうる。癒着と腎周囲の瘢痕はその後の外科的手技をより困難にする。根治的腎摘出術を検討できるが、NSSは可能であれば依然として望ましいアプローチである。合併症の発生率が高いものの、再度および救援のNSSにより、患者は中程度の追跡期間で優れた腎機能の転帰を維持し、有望な腫瘍転帰が得られる可能性がある。[ 116 ][ 117 ] これらの手術は、遺伝性腎がんの管理に関する経験が豊富な専門施設で最も良く処置できる。[ 118 ]

証拠レベル：3di

アブレーション技術

ラジオ波焼灼術（RFA）および凍結アブレーション（CA）

サーマルアブレーション技術では、腫瘍を破壊するため腫瘤が過剰に加熱または冷却される。CAおよびRFAは1990年代後期に小さい腎腫瘤の管理に導入された。[ 119 ][ 120 ]散発性の腎腫瘤に対して、両サーマルアブレーション技術は90％近い無再発生存率をもたらし、American Urologic Associationではこの技術を小さい腎腫瘤（4cm以下）を有する高リスク患者における推奨の1つとして考えるようになった。[ 121 ]VHL患者に対するアブレーション技術の臨床応用についてはまだ明確に定義されておらず、手術が依然として最も研究された介入である。アブレーション技術は、病変の切除時にアブレーションの効果を検討した1件の第II相試験において、VHL関連RCCの管理に最初に導入された。この研究では、11例の腫瘍が治療され、術中超音波検査で腫瘍への血流の完全な遮断が示された；最終的な病理学検査で、すべての腫瘍に対する治療効果の証拠が得られた。[ 122 ]それ以降、一部の施設でVHL患者における一次管理および救助管理としてサーマルアブレーション技術が採用され、成功を収めている。[ 123 ]他の複数の施設により、RFAなどの技術は失敗率が高く、腎機能が限界に近い患者にのみ用いるべきであることが明らかにされた。[ 124 ]長期のデータは不足しているものの、これらの技術はVHL患者におけるRCCの治療に次第に採用されている。1件の単一施設の研究で、VHL患者113人におけるRCCの治療の傾向が評価された。2004年から2009年にこのセンターでは、症例の43％がRFAにより管理された。[ 125 ]

サーマルアブレーションは、手術による罹病のリスクが高い個人における救助療法の設定において果たす役割が増えつつある。患者14人のシリーズにおいて、再度のNSSによる罹病を避けるための救助療法としてのCAが評価された。腎機能の変化はごくわずかであった；追跡期間中央値37ヵ月の時点で、病変の再発が疑われたのは33の腫瘍のうち、わずか4つ（12.1％）であった。[ 126 ]しかしながら、サーマルアブレーション後の手術は非常に困難な試みであり、特にアブレーションプローブの軌跡に沿って発生する癒着と瘢痕による術後合併症の発生率が有意に高いことに注意が必要である。[ 127 ][ 128 ][ 129 ] 生涯において追加の外科的管理が必要になりうる比較的若年の個人では、臨床医はサーマルアブレーションが将来RCCの管理にどのように影響するかを考慮する必要がある。[ 118 ][ 130 ]

VHLにおけるアブレーション技術の臨床応用については明確に定義されておらず、手術が依然として最も研究された介入である。利用可能な臨床的証拠によると、手術でのリスクが高い高齢患者（特に、合併症率が高いために救助腎手術に直面している患者）ではアブレーション技術は造影効果を認める小径（3cm以下）の腎腫瘤にのみ選択すべきであると示唆されている。若年、4cmを超える腫瘍サイズ、腎門部腫瘍、および嚢胞性病変は相対禁忌とみなされている。[ 131 ][ 132 ]

証拠レベル：3di

化学療法

現在の全身治療戦略の基礎を形成する前臨床データの多くは、VHLの変化に関する研究から得られている。aldesleukin、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体チロシンキナーゼ阻害薬、mTOR阻害薬、およびチェックポイント阻害薬について研究している大規模ランダム化第III相試験はいずれも、散発性淡明細胞型腎がんの治療から得られたデータに基づいている。転移性腎がんを有するVHL集団においてこれらの薬物について検討した研究は少数であるにもかかわらず、これらは効力があると考えられ、治療法の選択肢として利用できる。VHL症状の発現または増悪を抑えるための全身療法は多くのグループの関心を集めている。

2011年の1件の研究で、患者を対象にスニチニブの安全性および効力がプロスペクティブに評価された。[ 133 ]15人の患者が、主要エンドポイントを毒性作用として50mgのスニチニブを毎日、28日間、その後14日間休薬し、最大4サイクル投与された。グレード3の毒性作用として5人の患者（33％）に疲労がみられた；10人の患者（75％）で投与量が減量された。RCCにおいて有意な反応が観察されたが、血管芽腫では反応は観察されなかった。RCCの18の病変および血管芽腫の21の病変が評価可能であった。これらのうち、RCCの6病変（33％）で部分奏効が得られたが、血管芽腫では得られなかった（P = 0 .014）。スニチニブの関連する標的の発現を明らかにするため、保管されたVHL関連腫瘍の標本が評価された。血管芽腫組織におけるpFRS2の発現がRCCにおけるものよりも高いことが観察されたことから、線維芽細胞増殖因子経路を遮断する薬物による治療が血管芽腫患者に有益な可能性があるという仮説が提起されている。[ 133 ]RCCを伴うVHL患者14人（このうち10人に転移性病変が認められた）を対象にした1件のレトロスペクティブ研究により、転移性および原発RCC病変において有意な反応が示された。11人の患者に小脳血管芽腫が認められ、8人に脊髄血管芽腫が認められた。血管芽腫の患者で反応は示されなかった。[ 134 ]

VHL関連網膜血管芽腫患者5人において、硝子体内にペガプタニブを投与する抗VEGF療法に関する研究が評価された。[ 135 ]意図された治療を完了できた患者は2人のみで、原発腫瘍における反応は示されなかった。2人の患者では網膜厚が低下し、硬性白斑が減少した。この薬物は黄斑変性に対して米国食品医薬品局により承認されているが、VHLの網膜病変の治療には承認されていない。

証拠レベル：2

褐色細胞腫の治療

褐色細胞腫のサーベイランス

褐色細胞腫は、VHL患者においてカテコールアミン過剰が心血管系に影響を及ぼすため重大な罹病の原因となりうる。適切な医学的管理なしに手術を受けるか、出産する個人ではカテコールアミンが盛んに放出されるために悲劇的な結果が起こりうる。腫瘍は悪性転換を起こすこともあるため、この患者集団ではサーベイランスと早期の介入を実施することが必須である。利用可能なサーベイランスのガイドラインを表5に示す。カテコールアミン/メタネフリンの評価と腹部の横断的画像検査が早期発見の鍵となる。

生化学検査

生化学検査は、解剖学的画像検査の所見が認められなくても値がしばしば高いことがあるため、VHL患者の評価に依然としてきわめて重要である。評価は小児期に開始し、一部のガイドラインでは5歳での開始を推奨している（表5を参照のこと）。臨床医には、血漿検査、尿検査、または両方を実施する選択肢がある。カテコールアミン値は食事や医薬品投与により大きく異なる場合があるため、より高い性能測定基準のために代謝物およびメタネフリンの評価が提唱されている。メタネフリンの4倍以上の上昇は褐色細胞腫または傍神経節腫の存在を示唆する。[ 136 ]VHL褐色細胞腫の患者はしばしば孤立性のノルメタネフリンが認められる一方、他の内分泌症候群では機能プロファイルがさまざまである。[ 89 ]検査に際しての食事法に関する詳しい情報については、内分泌および神経内分泌腫瘍の遺伝学に関するPDQ要約の傍神経節腫（PGL）および褐色細胞腫（PHEO）の臨床診断のセクションを参照のこと。

褐色細胞腫の画像検査

腎臓、副腎、および膵臓を評価するため、横断的画像検査が10代初期に開始される。磁気共鳴画像法（MRI）およびコンピュータ断層撮影（CT）スキャンはどちらも、褐色細胞腫の発見にきわめて優れた性能特性を示し、感度は90％を超える。[ 137 ]生化学的検査に基づいて疾患が臨床的に疑われるが、可視病変が認められない場合、追加の画像検査が臨床的に有用な可能性がある。VHLにおいてクロム親和組織に発生する腫瘍はほとんどが褐色細胞腫である一方、傍神経節腫はまた胸部、腹部、骨盤、および頭頸部にも発生しうる。[ 89 ]これらの領域では、全身の機能的画像検査に加えて各領域専用の横断的画像検査が実施される場合がある。散発性およびさまざまな遺伝性褐色細胞腫の両方に対する核医学画像検査法の詳しい考察については、内分泌および神経内分泌腫瘍の遺伝学に関するPDQ要約のPGLおよびPHEOの臨床診断のセクションを参照のこと。VHL患者では、シンチグラフィ（核医学）またはポジトロン放射断層撮影（PET）スキャンといった機能的画像検査法が、腫瘍が強く疑われるがCTまたはMRIで腫瘍を発見できない場合に褐色細胞腫の位置特定に有用である。画像検査法の性能は、腫瘍の位置によっておよび遺伝的背景によって異なる場合がある。CT画像検査法と併用するヨウ素123（123I）-メタヨードベンジルグアニジンシンチグラフィにより、良好な感度（80～90％）および特異度（95～100％）の解剖学的および機能的情報が得られる。[ 138 ]フッ素18（18F）-フルオロドーパおよび18F-フルデオキシグルコースPET/CTなどの他の方法もまた、腫瘍の位置特定に非常に有用である。[ 139 ]

手術

外科的切除はVHL患者における褐色細胞腫の管理の基本戦略である。外科的切除前に、すべての患者について、詳しい内分泌の評価を実施し、手術時に遮断すべきである。しばしば、生命を脅かす恐れのある心血管系の合併症を回避するために、医薬品投与を開始し、術前に注意深く漸増する必要がある。詳しい情報については、内分泌および神経内分泌腫瘍の遺伝学に関するPDQ要約の術前管理のセクションを参照のこと。

VHL患者における褐色細胞腫の管理は、散発性腫瘍または他の遺伝性がん症候群の患者における管理とは異なる場合がある。両側性および多病巣性の発生率は50％近く、歴史的には多くの患者が両側副腎摘出術を受け、生涯のステロイド補充が必要とされた。[ 140 ]副腎置換の罹病およびクッシング症候群の発症により、この集団において皮質を残す副腎部分切除術の追究への関心が高まった。副腎の広範な援動術（mobilization）および腫瘍切除後でさえ、副腎には動脈側副血行路からの大規模な血液供給と静脈排出があり、臓器の生存が可能である。[ 141 ]十分なホルモン産生を可能にするには、少なくとも15～30％の副腎容積を残存させる必要がある。[ 142 ]今日の技術をもってすれば、副腎の大部分が機能的なコルチゾール産生を維持できる。1件のシリーズにより、単一の副腎では患者13人中1人（8％）で生涯のステロイド補充が必要となったことが示された。[ 143 ]

悪性の褐色細胞腫を有する患者では、残存がんを残すことは副腎部分切除術に伴う懸念である；しかしながら、VHL集団における悪性腫瘍の割合はきわめて低い（5％未満）。[ 144 ]副腎部分切除術に伴う局所再発率は低いようである（0～33％）。したがって、腫瘍学的見地から実施可能で安全な場合、ほとんどのガイドラインではVHL患者における褐色細胞腫の管理に副腎部分切除術を支持している。

全副腎摘出術では、一般的に副腎静脈は副腎の援動術によるカテコールアミン分泌を制限するために早期に分離される。副腎部分切除術では、これにより静脈うっ血および副腎損傷に至る場合がある。[ 145 ]術前のカテコールアミン遮断が有効に機能している患者では、切除中に副腎静脈をクランプし、腫瘍切除後にクランプを外すのみでよい場合がある。隣接する正常な腎実質の最適な切除量は不明である。副腎部分切除術の最初の外科的アプローチでは、副腎尾部/頭部に腫瘍を有する患者でこの領域の切断を伴う手術が記述されていた一方、副腎体部の腫瘍では標本に正常な腎実質の薄い縁が含まれた。さらなるデータでVHL患者における悪性腫瘍および局所再発のリスクが明らかになるにつれて、腎腫瘍アプローチと類似した腫瘍偽被膜の核出術について記述されている。この切除術では皮質組織が最大限に保存され、残存する副腎の血管損傷を限定できる。[ 140 ]局所再発率が高いという懸念がこのアプローチを制限する可能性がある。

切開切除および腹腔鏡アプローチはいずれも安全であるが、施行可能な場合、腹腔鏡下切除が好ましい。[ 146 ][ 147 ]露出およびアプローチの手段は、腫瘍の解剖学的位置を基にする。副腎および傍大動脈領域への直接アクセスは、後方アプローチにより達成できる。直接的で安全かつ効率が良い。[ 148 ]完全切除には、腫瘍全体を十分に露出させることが重要である。ロボットの支援は、解剖領域の三次元拡大図が得られるため、選択された症例で有用な可能性がある。[ 149 ]複数の腹部手技があるが、侵襲性のきわめて低いアプローチは癒着のためにしばしば実施できないことがある。腫瘍が大きい患者には、腹腔鏡検査の限定された視野内では手術が技術的に困難で合併症のリスクが高いことから、切開切除が一般に推奨される。（褐色細胞腫に対する外科的アプローチの考察については、内分泌および神経内分泌腫瘍の遺伝学に関するPDQ要約の手術のセクションを参照のこと。）

膵臓症状の治療

膵NETのようなVHL関連腫瘍は、偶然実施した画像検査または生涯にわたるサーベイランスプロトコルで同定されることがある。[ 150 ][ 151 ]ある研究で、VHL疾患患者の15％が膵NETを発症したことが報告された。[ 152 ]膵臓病変の臨床的特徴（嚢胞性 vs 充実性、症候性 vs 無症候性、大きさ）によって、患者が画像サーベイランスによる保存的管理に適格か、または外科的介入を要するかどうかが決まる。[ 153 ]

精密検査と画像検査

膵嚢胞は良性で、何らかの介入が必要になるのはまれである。VHLにおける膵嚢胞は、増強なしで確認され、大きさにかかわらず悪性の可能性がない。広汎性嚢胞症は、まれに内分泌機能に影響を及ぼす。低頻度であるが、正常な膵臓の嚢胞置換により内分泌機能の喪失につながることがある。脂肪の多い食事により、鼓脹、痙攣、下痢、または腹痛がみられる場合は、便の酵素検査を実施して、外分泌サプリメントが適応となるかどうか判断できる。固形または混合の膵病変では、嚢胞腺腫または膵NETの可能性があるため、専門的評価と治療が必要である。膵NETの大多数が非機能性であるが、精密検査またはフォローアップでクロモグラニンAのような生化学マーカーによる臨床検査評価が考慮できる。造影CTまたはMRIによる画像評価は、いずれも膵病変の特徴を明らかにする優れた検査法である。ガリウム 68-DOTATATE PET/CTもVHL関連腫瘍の検出で使用されている。[ 154 ]性能測定は、病変の大きさおよび造影剤投与タイミングの最適化に依存する場合がある。核医学検査による機能的画像検査は、結論が得られない横断的画像検査と併用することで、転移病変の診断または固形小嚢胞性腺腫と固形膵NETの鑑別に有用な場合がある。[ 155 ]超音波内視鏡検査は、高感度の検査法であり、静脈内造影剤が投与できない場合、または病変ががんではなく固形小嚢胞性漿液性腺腫である懸念がある場合に使用されることがある。内視鏡検査中に組織検体採取が実施できるが、適応となるのはまれである。

サーベイランス

漿液性嚢胞腺腫は、悪性の可能性がなく、安全に経過観察できる。胆管または膵管の局所閉塞はまれである。固形膵NETは、転移の可能性が低く、限局性で小さく、無症候性であれば、心配なく安全に経過観察できる。画像検査の期間および方法は施設に依存するが、一般原則は、意味のある比較ができるように同じ検査法で1～2年ごとに実施することである。倍加時間が遅く、大きさが3cm未満で、エクソン3に病原性多様体がみられない病変は、転帰が最も良好である。[ 91 ]

手術

膵嚢胞では、腫瘤による影響がある場合を除き、介入が必要になるのはまれである。このようなまれな症例では、吸引または剥皮が考慮できる。膵NETに対する手術の適応はさまざまな場合があるが、播種のリスクを抑えるために介入が実施される。腫瘍摘出は、病変が膵管から離れている場合に安全かつ有効である。膵体または尾部の病変は、直径3cm以上であれば切除する。安全に摘出できない場合は、膵体尾部切除術を実施する。2cm以上の頭部腫瘍では、この部位の病変が大きいほど摘出が困難になるため、同様に切除して摘出する。膵管の位置に関して懸念がある場合は、Whipple法を使用する。大きな多発性病変があるまれな状況であれば、膵全摘術が考慮できる。手術後、外分泌機能障害が患者に認められた場合は、酵素サプリメントにより胃腸症状および栄養状態が改善できる。

手術時にリンパ節転移陽性が確認された場合は切除すべきである。局所進行または転移性膵NETの場合、著しい腫瘍減量の可能性があれば、まだ手術を検討する。転移性肝病変では、選択患者で局所アブレーション療法または切除による治療が可能な場合が多い。

全身療法

局所進行または転移性膵NETの設定で、VHL関連膵NETに対する全身薬物療法は、主に散発性膵NETの研究からの外挿である。特に、スニチニブおよびパゾパニブなどのVEGF阻害薬は、VHL関連膵NETで報告されている。患者5人を対象としたレトロスペクティブ症例研究では、VHL関連膵NETのスニチニブ治療後に部分奏効または安定のいずれかが報告されている。[ 156 ][ 157 ][ 158 ]VHL関連膵NETにおけるスニチニブのプロスペクティブ第II相試験で、膵NETにおけるスニチニブに対するResponse Evaluation Criteria In Solid Tumors（RECIST）の最良反応は安定であった。[ 133 ]患者は最大4サイクル（サイクル当たり4週間のスニチニブ投与後に2週間の休薬期間を設ける）の治療を受けた。この研究の主要エンドポイントは忍容性であり、患者15人中9人が4サイクルの治療を完了した。

VHL関連腫瘍におけるパゾパニブのプロスペクティブ第II相試験で、膵病変（n = 17）におけるRECISTの最良反応は、部分奏効が53％、安定が47％であった。[ 159 ]患者は6サイクル（サイクル当たり28日のパゾパニブ投与）の治療を受けた。部分奏効は、非悪性の漿液性膵嚢胞腺腫でみられ、膵病変の不均一性（非悪性の膵嚢胞腺腫および悪性の膵NETを含む）により、VHL関連膵NETのパゾパニブに対するRECIST奏効に交絡が生じた。

網膜血管芽腫の治療

網膜血管芽腫の治療には、レーザー治療、光線力学療法、および硝子体切除が挙げられる。局所療法または全身療法のいずれかを用いる取り組みもなされている。

VHL病の患者における網膜血管芽腫には、レーザー光凝固術が広く用いられている。100個の眼球において治療された304ヵ所の網膜血管芽腫に関する1件のレトロスペクティブ・レビューにより、レーザー光凝固術の制御率が90％を超え、1乳頭径までの比較的小さい病変において最も有効であったことが示された。[ 160 ]

重度の網膜剥離が認められた21人の患者は、網膜血管芽腫を切除するため、経扁平部硝子体切除術（後部硝子体剥離について）、黄斑上膜剥離術、網膜切除または光凝固術/凍結療法と併用するシリコンオイルまたはガス注入で治療された場合にさまざまな程度の視力保持を達成した。[ 161 ]進行したVHLの眼球病変における経扁平部硝子体切除術は患者23人の2つ目のグループにおいて視機能を改善または維持することが示されたが、網膜切開術が実施された症例では眼球VHL病の術後の進行が加速した可能性がある。[ 162 ]

両眼性の網膜血管芽腫病変を有する患者2人のケースシリーズにおいて、光線力学療法により黄斑浮腫が減少したが、視力における有益性はあるとしてもごくわずかであった。[ 163 ]VHL病を有する4人を含めて5人の患者を対象にした2つ目のシリーズでは、光線力学療法が6つの眼球に実施され、すべての症例で腫瘍の退縮または安定化および網膜下液および脂質滲出の改善が得られた。しかしながら、視力の安定化または改善が観察されたのは症例の50％のみであった。[ 164 ]

ベバシズマブを用いる硝子体内治療の症例報告では、1件の症例報告で2年を超える安定化が得られ[ 165 ]、2件目の症例報告では治療を受けた5つの眼球の1つに視覚の改善が得られた。[ 166 ]硝子体内ラニビズマブは5人の患者のケースシリーズにおいて一貫した有益性をもたらさなかった。[ 167 ]全身性のベバシズマブによる治療は、個別の症例報告においてあったとしてもごくわずかな有益性しかもたらさなかった。[ 168 ][ 169 ]スニチニブによる治療は3人の患者で視覚の安定化が得られた可能性があるが、同時にかなりの毒性作用が認められた。[ 170 ]

8人の患者における8つの眼球の陽子線治療に関する症例報告により、8人中7人の患者における黄斑浮腫の消退および追跡期間中央値84ヵ月後に治療されたすべての眼球で視力保持が実証された。[ 171 ]

CNS血管芽腫の治療

小脳または脊髄の血管芽腫の外科的切除は標準治療アプローチとなっている。神経学的症状の発症前に腫瘍の外科的切除を実施すべきであると一般的に受け入れられている一方[ 172 ]、症状のない個人に対して介入を行う時期については施設によって差があり、患者の要因と浮腫、位置、水頭症、増殖速度など、腫瘍の要因による影響を受ける可能性がある。脊髄病変はしばしば後方からアプローチされ、椎弓切除術が必要となる。患者はしばしば生涯で複数回の手術を受ける必要があるため、装具の取り外しは、安定化/融合が必要な進行性の脊椎不安定につながることがある。[ 173 ]小脳病変に対するアプローチは腫瘍の側方への向きに依存するが、多くの腫瘍は正中線後頭下開頭術（midline suboccipital incision）でアプローチ可能である。出血を減らすために術前塞栓術を実施できるが、このアプローチは外科医の好みに依存している。[ 174 ]

患者が複数の腫瘍を有し、数回の外科的手技を必要とする場合があるため、外科的切除が実施できない場合の代替として外照射療法が登場している。定位放射線手術は血管芽腫を治療するために一般的に利用されるアプローチとなっている。[ 175 ]レトロスペクティブ・シリーズで、治療は治療された病変の50％以上でサイズの縮小に関連し、合併症の発生率が低かったことが実証されている。[ 175 ]NCIのプロスペクティブ研究により、治療を受けた病変の局所制御が評価された。腫瘍は跳躍的な増殖パターンを示すことがあるため、この治療法の有効性を評価するために長期のシリーズが必要であろう。このシリーズでは、1cm未満で無症状の治療された腫瘍の33％が追跡期間中に進行した。長期の局所制御に関する懸念から、著者らは、定位放射線手術による治療は外科的切除が行えない腫瘍の治療にのみ実施すべきであると結論付けた。[ 176 ]他のシリーズで、良好な転帰が示されている[ 177 ]；しかしながら、これが研究間で異なる局所制御の定義に依存しているかどうかは不明である。CNS血管芽腫に対してパゾパニブによる全身療法が選択された症例で用いられており、外科的選択肢が実行不能の場合に成功を収めている。[ 178 ][ 179 ]VHL患者15人を対象にした第II相試験において、別のチロシンキナーゼ阻害薬であるスニチニブの使用は小脳または脊髄の血管芽腫の治療に有効でないことが示された。[ 133 ]これらの良性ではあるものの、しばしば問題が起こる腫瘍の合併症を引き続き減らすためにさらなる研究が必要である。

ELSTの治療

ELSTの管理に関するデータは限られており、主に散発性およびVHL関連腫瘍の外科的管理について詳述したケースシリーズで構成される。最大規模のシリーズでは、サーベイランスと外科的切除で治療された患者31人の転帰が詳しく述べられている。[ 180 ]このレトロスペクティブ解析では、ほとんどの患者で聴覚機能および前庭機能が維持されながら外科的完全切除が実施可能であった；完全切除が達成された場合、再発リスクは低かった。聴覚前庭障害は腫瘍のサイズに依存せず、小さい腫瘍でも起こる可能性があるため、一般的に早期の介入が望ましい。早期の介入はまた周辺組織に転移するリスクを最小限に抑え、完全切除の確率を高めることができる。このシリーズでは、周術期の罹病および出血のリスクを最低限に抑えるため、選択された症例で術前塞栓術が効果的に用いられた。

妊娠中のVHL

2件の研究で、VHL患者における妊娠の血管芽腫進行への影響が調査されている。[ 181 ][ 182 ]1件の研究では、1966年から2010年（40％が1990年より前に妊娠）に48件の妊娠（新生児49人）が確認されたオランダのVHL患者29人の記録がレトロスペクティブに調査された；妊婦の31％で画像記録が得られた。研究者らの報告では、すべての妊婦のうち17％にVHL関連合併症がみられ、その中には、妊娠前後の進行スコアに有意な変化（P = 0.049）が認められた脳脊髄血管芽腫患者が3例含まれていた。[ 181 ]この研究の結果は、小規模なプロスペクティブ研究とは対照的である。[ 182 ]大規模な国際共同プロスペクティブ研究が実施されるまでは、すべての研究が妊娠中に医学的監視を含む控えめなアプローチの使用を勧めている。

予後

VHLの罹病率および死亡率はさまざまであり、個人および家族のVHLの表現型（例、1型、2A型、2B型、または2C型）の影響を受ける。（詳しい情報については、本要約の家族性のVHL表現型のセクションを参照のこと。）

以前は、転移性RCCがVHL患者における死亡の約3分の1を引き起こしており、一部の報告では死亡の主因であった。[ 103 ][ 183 ][ 184 ][ 185 ]病原性多様体陽性の個人のサーベイランスが増加するにつれて、3cmルールを含むRCC治療の推奨を遵守するためにRCCの死亡率は有意に低下したと考えられる。デンマークの1件の研究で、VHL病の個人の余命が非罹患同胞の余命と比較され、VHL病の男性では生存期間中央値が67年および女性では60年であることが実証された。この研究により、死亡に対する高いハザード比、男性で2.25（95％信頼区間[CI]、1.02-4.95；P = 0.045）および女性で8.09（95％CI、4.88-13.40；P < 0.001）が報告された。[ 186 ]VHL関連死亡のリスクは年齢が低くなると低下した。遺伝子型は生存の可能性に影響しなかった。VHL病関連死亡の主な原因は血管芽腫から生じた合併症によるものであった。切断型病原性多様体を有する患者は、ミスセンス多様体を有する個人よりもサーベイランスから大きな有益性が得られた。

CNS血管芽腫は組織学的には良性であるが、罹病の主要原因であり、脳幹を含む頭蓋脊髄軸に沿ったいずれの部位にも発生する。[ 2 ]以前は膵島細胞腫瘍と呼ばれていた膵NETは、症例によっては増殖が速く、肝および骨に転移しうる。[ 183 ][ 187 ]VHL腫瘍の結果として聴力および視力も低下または喪失することがある。定期的なスクリーニングにより早期発見が可能で、進行疾患を予防できる可能性がある。

将来の方向性

現在、VHLの腎症状には外科手術または熱アブレーションによる管理が一般的である。より良い管理戦略および標的全身療法の開発のニーズは明らかに満たされていない。こうした戦略には、分子生物学および腎がん発生の遺伝学の定義が含まれており、これにより効果的な予防法または早期の介入療法が開発される可能性がある。また、確立した腎がんの分子生物学の理解の進歩により、残りのVHL機能を調整し、新たな標的を同定し、または効果的にRCCを根絶できる致死性の総合戦略を発見することで、表現型により腎がんを基準化する機会がもたらされるであろう。

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遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん

序

遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC）は、皮膚平滑筋腫、女性の子宮平滑筋腫（子宮筋腫）、腎細胞がん（RCC）のいずれかまたは複数の存在を特徴とする。フマル酸ヒドラターゼ（FH）遺伝子における生殖細胞病原性多様体は、HLRCCに対する感受性に関与している。FHは、トリカルボン酸回路（クレブス回路）におけるフマル酸のリンゴ酸への変換を触媒する酵素フマル酸ヒドラターゼをコードしている。

命名法

歴史的に、皮膚平滑筋腫を発症しやすい素因は、多発性皮膚平滑筋腫症と呼ばれていた。1973年に2つの家系が報告され、その中の3世代にわたる複数の家系員が常染色体優性形式で遺伝する皮膚平滑筋腫および子宮平滑筋腫および/または平滑筋肉腫を示した。[ 1 ]この報告では、子宮平滑筋肉腫および転移性RCCを有する20歳の女性も報告された。その後、皮膚平滑筋腫と子宮平滑筋腫の関連がリード症候群として知られるようになった。しかしながら、皮膚平滑筋腫とRCCの明らかな関連性は、2001年まで報告されず、2001年の研究で、皮膚および子宮の平滑筋腫と乳頭状タイプ2のRCCが同時分離したフィンランドの2家系が報告され[ 2 ]、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC）という名称が発表された。