がん情報サイト | がん情報各論：[医療専門家向け]皮膚がんの遺伝学(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、皮膚がんの遺伝学について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Cancer Genetics Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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要旨

本要旨では、皮膚がんの遺伝学に関する本PDQ要約で取り扱われているトピックを概観し、以降の文中で各トピックの証拠を詳述するセクションへのハイパーリンクを提示している。

遺伝とリスク
皮膚に発生する臨床的に明確な腫瘍は100種類を超えている；その多くは単独で、または他の特徴を伴う症候群の一部として家族性および/または遺伝性コンポーネントを有することが知られている。基底細胞がん（BCC）および扁平上皮がん（SCC）は、米国で最も一般的な悪性腫瘍の2つで、日光への曝露が原因となることが多いが、これらのがんの発症リスク増加には、いくつかの遺伝性症候群および遺伝子も関係している。黒色腫（ときに皮膚黒色腫と呼ばれることがある）は、まれな種類の皮膚がんであるが、すべての黒色腫の5～10％が複数症例を認める家系に発生し、常染色体優性の形式で遺伝することがある。一般的な皮膚がんのうち最も致死率が高い。
関連する遺伝子および症候群
いくつかの遺伝子および遺伝性症候群が皮膚がん発症に関連している。基底細胞母斑症候群（BCNS、PTCH1およびPTCH2の病原性多様体に起因する）は、高いBCCリスクと関連している。眼皮膚白皮症、表皮水疱症、およびファンコニー貧血などの症候群は、高いSCCリスクと関連している。常染色体劣性疾患の色素性乾皮症（XP）は、BCC、SCC、および黒色腫の高いリスクと関連している。黒色腫に関係する主要な生殖細胞腫瘍抑制遺伝子は、CDKN2Aである；CDKN2Aにおける病原性多様体は、すべての家族性黒色腫の35～40％を占めると推定されている。CDK4、MITF、BAP1、およびBRCA2など、その他のいくつかの遺伝子における生殖細胞病原性多様体も黒色腫と関係することが明らかになっている。

ゲノムワイド関連解析は、黒色腫を含む多くの複合疾患に対する一般的な低浸透度の感受性アレルを同定する上で有望であることが示されているが、これらの知見の臨床的有用性は依然として不明である。
臨床管理
皮膚がんの高い遺伝的素因を有する人に対するリスク低減のための戦略は、一般集団に対する推奨と同じであり、日光曝露の回避、サンスクリーンの使用、日光を遮断する衣類の着用、日焼けマシーンの回避などがある。イソトレチノインおよびacitretinなどの化学予防薬がBCNSおよびXPの患者におけるBCCの治療に研究されており、その使用に伴い、年間の腫瘍発生数に著しい減少がみられる。ビスモデギブもBCNS患者で手術が必要な新たなBCCの患者当たりの年間発生率の減少において有望なことが示されている。イソトレチノインでもXP患者でSCC発生率が減少することが示されている。

遺伝性皮膚がんの治療は、散発性皮膚がんの治療と同じである。XP患者集団を対象とした1件の研究では、5-フルオロウラシル（5-FU）を治療に使用した場合、特に広範な病変の治療に有効なことが明らかにされた。ビスモデギブは治療薬および潜在的な化学予防薬としての役割に加えて、BCNS患者の角化嚢胞性歯原性腫瘍に対する緩和作用の可能性についても研究されている。
心理社会的問題と行動面の問題
遺伝性皮膚がんに関するほとんどの心理社会的文献では、家族性黒色腫の患者に焦点を合わせている。家族性黒色腫リスクのある人では、遺伝性がんのリスクに対する遺伝子検査およびリスク管理戦略に関する決定に心理社会的因子が影響を及ぼしている。CDKN2Aにおける病原性多様体に対する遺伝子検査への関心は一般的に高い。黒色腫の強い家族歴がある人で認識されている有益性には、自分自身および自分の子供が黒色腫になるリスクに関する情報が得られること、および日光曝露の回避行動に対する意欲が高まることがある。多くの研究が黒色腫の家族歴がある人におけるリスク低減行動および早期発見行動を調査している。全体としてこれらの研究では、そのような予防行動は一貫性なくとられ、また続けられることを示している。介入研究で黒色腫患者の家系員における黒色腫、日光曝露の予防、およびスクリーニング行動に関する知識を対象に調べているが、結果はさまざまである。高リスク家系における心理社会的問題および行動面の問題についてより深く理解し対処するための研究が進行中である。

序

[注: 本要約で用いられている医学および科学用語については、NCI Dictionary of Genetics Termsに解説が用意されている。リンクが張られた用語をクリックすれば、別のウインドウにその定義が表示される。]

[注: 現在、遺伝学的多様性を記載するための用語体系を変化させるべく、遺伝学のコミュニティにおいて協調的な取り組みが進められている。その変化とは、研究対象の個人または集団と参照配列との間に存在する遺伝学的な差異、特に生殖細胞系に存在する差異を記述する際に、従来の「mutation（突然変異ないし変異）」ではなく、「variant（多様体ないしバリアント）」という用語を使用するというものである。多様体はさらに、良性（無害）（benign [harmless]）、おそらく良性（likely benign）、意義不明（of uncertain significance）、おそらく病原性（likely pathogenic）、病原性（疾患を引き起こす）（pathogenic [disease causing]）のいずれかに分類することができる。本要約では、全体を通じて、疾患を引き起こす突然変異に対して病原性多様体（pathogenic variant）という用語を使用する。多様体の分類に関する詳しい情報については、がん遺伝学の概要に関する要約を参照のこと。]

[注: 本要約に記載されている多くの遺伝子および病態については、Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）カタログに掲載されている。詳しい情報については、OMIMを参照のこと。]

皮膚の構造

皮膚がんの遺伝学は、きわめて多岐にわたっている。皮膚に発生する臨床的に明確な腫瘍は100種類を超え、その多くは単独で、または他の特徴を伴う症候群の一部として家族性コンポーネントを有することが知られている。これは1つには、皮膚自体が複数の細胞型で構成されている複雑な組織であることが理由である。さらに、これらの細胞型の多くは分化のさまざまな段階で悪性転換を起こす可能性があり、その結果、扁平上皮がん（SCC）および基底細胞がん（BCC）など、特徴的な組織像および著しく異なる生物学的挙動を示す腫瘍となる。これらは非黒色腫皮膚がんまたはケラチノサイトがんと呼ばれている。

図1は、正常な皮膚構造の略図である。各区画で一般的に見られる主要な細胞型も示している。大別すると、2つの大きな区画（血管がない表皮と血管を有する真皮）に分かれ、主に線維芽細胞からなる結合組織基質中に多くの細胞型が分散している。[ 1 ]

正常皮膚の略図；表皮、真皮、毛包、汗腺、毛幹、静脈、動脈、脂肪組織、神経、リンパ管、脂腺、皮下組織などの正常皮膚の解剖学的構造を示す。拡大図では、表皮の扁平上皮細胞および基底細胞層、表皮と真皮の間の基底膜、および血管を有する真皮を詳細に示している。メラニンは細胞内にある。メラノサイトは、表皮の最深部に位置する基底細胞層にある。 — 図1．正常皮膚の略図。相対的に血管が少ない表皮には、それぞれがBCCおよびSCCの原因細胞である基底細胞ケラチノサイトおよび扁平上皮ケラチノサイトが存在する。メラノサイトは正常皮膚にも存在し、黒色腫の原因細胞となる。表皮と真皮の区別は、基底細胞ケラチノサイトの直下に位置する基底膜領域で生じる。

外層または表皮は、主にケラチノサイトからなるが、他のマイナーな細胞集団もいくつか存在する。最下層は、点在するメラノサイトとともに、基底膜に隣接した基底ケラチノサイトで形成される。基底膜は、コラーゲンおよびラミニンなどのケラチノサイトおよび皮膚線維芽細胞産生物質から形成され、解剖学的および機能的に重要な構造物である。基底ケラチノサイトは分裂するにつれ、基底膜との接点を失う。基底ケラチノサイトは皮膚表面へと移動するにつれ、徐々に分化し、核が消失して、有棘細胞層、顆粒細胞層、および角化した外層または角質層を形成することで、身体を保護する被覆として機能する。

BCCの真の細胞学的起源については依然として論点になっている。BCCおよび基底細胞ケラチノサイトは、その名前に反映されているように多くの組織学的類似性を共有している。その他にも、BCCの起源細胞として毛包の外毛根鞘細胞も提案されている。[ 2 ]これは、BCCが有毛部皮膚に圧倒的に多く認められるという事実から提案されている。BCCの転移はまれであるが、局所的または領域的に組織へ浸潤することがあり、神経に沿って進行する場合もある。[ 3 ]

SCCの起源については議論が続いているが、これらのがんは毛包に関連する表皮幹細胞から発生する可能性が高い。[ 4 ]肺および子宮頸部などの種々の組織にSCCが生じる可能性があり、このようながんはその起源によって少々挙動が異なる。皮膚由来のがんであっても、解剖学的部位が異なるSCCは、侵攻性がやや異なることがある；例えば、日光に露出する無毛の（平坦で毛のない）皮膚由来のSCCは、口唇紅部境界または瘢痕に発生するSCCより転移率が低い。[ 3 ]

さらに、表皮区画においては、メラノサイトが基底膜に沿って単独で分布しており、これは黒色腫への悪性転換を生じる可能性がある。メラノサイトは神経堤細胞に由来し、在胎齢第8週近くになると表皮区画に遊走する。メラノサイトはメラニンを含んでおり、メラニンは、メラノソームにまとめられ、近隣のケラチノサイトへ運ばれることで、皮膚の色素沈着が生じる。メラニンは、ケラチノサイトの核にとって紫外線曝露に対するバリアになるとともに、免疫系にも関与している。[ 5 ]

ランゲルハンス細胞、または樹状細胞は表皮のさらなる細胞型であり、主な機能は抗原提示にある。これらの細胞は長期にわたり皮膚に存在しており、紫外線照射または局所ステロイドなどのさまざまな刺激に反応し、皮膚外へ移動する。[ 6 ]

真皮は主として細胞外基質からなる。この区画で特に多くみられる細胞型および小器官は、線維芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、過渡的な免疫細胞、血管、および神経である。悪性形質転換が発生すると、線維芽細胞が線維肉腫を形成し、内皮細胞が血管肉腫、カポジ肉腫、またはその他の血管性腫瘍を形成する。皮膚の内外を出入りし血管およびリンパ管へと移動する免疫細胞型は多数あり、このような細胞には肥満細胞、リンパ球、単核細胞、組織球、顆粒球などがある。これらの細胞は、炎症性疾患で数が増大し皮膚内に腫瘍を形成することがある。例えば、色素性蕁麻疹は肥満細胞に起因する疾患であり、ときに肥満細胞性白血病に関連することがあるが、皮膚T細胞リンパ腫は疾患経過の最後まで皮膚に限局することが多い。概して、白血病およびリンパ腫の10％は皮膚に隆起を生じる。[ 7 ]

表皮付属器は、真皮区画にも見られる。これらは表皮ケラチノサイトから派生しており、毛包、汗腺、および毛包に関連する皮脂腺などがある。このような構造は、一般に胎生期の第1および第2妊娠三半期に形成される。これらは、多様な生物学的挙動をとる種々の良性または悪性腫瘍を生じることがある。これらの腫瘍の一部は、家族性症候群に関連している。概して、付属器構造の個々の構成要素に関連するこれらの腫瘍には数十もの種々の組織学的サブタイプがある。[ 8 ]

最後に、皮下組織は、解剖学的位置によりさまざまな深さを有する真皮より下に拡がる層である。深部境界域には筋、筋膜、骨または軟骨を含む。皮下組織は、脂肪織炎などの炎症性疾患および脂肪肉腫などの悪性病変を発症することがある。[ 9 ]

このような区画ではそれ自体が悪性病変を生じるが、他の区画から限局性皮膚がんが拡散するじかに隣接した領域でもある。各皮膚区画の境界は、皮膚がんの病期分類の定義に使用されている。例えば、上皮内（in situ）黒色腫は表皮に限定される。このがんが基底膜を越えて真皮に達した場合、それは浸潤性である。内部臓器の悪性病変も皮膚へ転移することが多い。真皮および皮下組織は最も一般的な部位であるが、表皮がパジェット様乳がんなどの疾患に関与することもある。

皮膚の機能

皮膚には幅広い多くの機能がある。第一に、皮膚は広範囲に及ぶ水分および体温の損失を防止し、軽微な擦過に対して防御となる重要なバリアである。これらの機能は、がんにおいては異常に制御されることがある。例えば、重度のサンバーンに伴う紅皮症（皮膚の広範な発赤）の場合、体温調節に変化が生じることで深刻な熱損失を招くことがある。

第二に、皮膚には重要な獲得免疫および先天免疫機能がある。獲得免疫では、抗原提示細胞により、ヘルパーT細胞（T_H1、T_H2、T_H17）の数量増加からなるT細胞応答が引き起こされる。[ 10 ]先天免疫において、免疫系が抗菌および抗真菌能を有する多数のペプチドを産生する。皮膚のわずかな損傷であっても、感染につながる可能性がある。皮膚関連リンパ組織は免疫系の最強部隊の1つで、感染防御の役割を担っている。がんに対する免疫監視においても重要である。臓器移植後に、移植臓器の拒絶反応のリスクを低下させるために意図的に誘導する場合など、免疫抑制は、皮膚がんで重要な危険因子である。皮膚は、顔の表情や手の動きを介したコミュニケーションに重要である。残念ながら、眼および耳周辺部などの特殊化した機能領域が、がんの好発部位である。これらの部位に生じたがんは小さくても再建が困難になり、美容的および社会的に重大な影響をもたらすことがある。[ 1 ]

皮膚がんの臨床所見

どのような皮膚がんでも、その外観はさまざまであるが、スクリーニングに利用できる一般的な身体的所見が認められる。BCCでは真珠状の縁がみられるか、やや湿疹状にみえることが最も多い（図2および図3を参照のこと）。また、しばしば潰瘍化する（図2を参照のこと）。SCCでは高頻度でケラチン層の最上層が厚くなっている（図4を参照のこと）。BCCおよびSCCはいずれも日光による皮膚の損傷歴に関連している。黒色腫は、非対称性（A）、不明瞭な境界（B）、不均一な色（C）、6mmを超える径（D）、および隆起（E）を伴う黒ずんだ色素沈着を特徴とする（ABCDE基準）。（ABCDE基準に関する詳しい情報については、NCIウェブサイトのWhat Does Melanoma Look Like?を参照のこと。）これらのがんの典型的な臨床所見を表す写真を以下に示す。

基底細胞がん

顔の皮膚上に赤い潰瘍化した病変を示す写真（左）と右耳後部の皮膚上に白い境界で囲まれた赤い潰瘍化した病変を示す写真（右）。 — 図2．潰瘍化した基底細胞がん（左）と特徴的な真珠状の縁を示す潰瘍化した基底細胞がん（右）。

皮膚上のピンク色の鱗屑性病変（左）と皮膚上の肌色の結節（右）を示す写真。 — 図3．表在性基底細胞がん（左）および結節性基底細胞がん（右）。

扁平上皮がん

顔の皮膚上（左）と脚の皮膚上（右）にそれぞれピンク色の隆起した病変を示す写真。 — 図4．ケラチン層の最上層が肥厚した顔面の扁平上皮がん（左）と脚の扁平上皮がん（右）。

黒色腫

皮膚上に大きく境界が不均一な褐色の病変を示す写真（左から1枚目）；皮膚上に大きく非対称な赤褐色の病変を示す写真（2、3枚目）；足の裏の皮膚上に非対称な褐色の病変を示す写真（4枚目）。 — 図5．特徴的な非対称性、不明瞭な境界、色の不均一、および大きな径を認める黒色腫。

参考文献

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Harrington LE, Mangan PR, Weaver CT: Expanding the effector CD4 T-cell repertoire: the Th17 lineage. Curr Opin Immunol 18 (3): 349-56, 2006.[PUBMED Abstract]

基底細胞がん

序

基底細胞がん（BCC）は、ヨーロッパ系の人々では最も一般的な悪性病変であり、関連する生涯リスクは30％である。[ 1 ]紫外線（UV）への曝露はBCCの発生に最も密接に関連する危険因子であるが、その他の環境因子（電離放射線、慢性的なヒ素摂取、免疫抑制など）および遺伝因子（家族歴、皮膚タイプ、遺伝的症候群など）が発がんの原因となる可能性もある。黒色腫とは対照的に、BCCの転移拡散はきわめてまれであり、典型的には長期間にわたり治療が行われていない大きな腫瘍から生じる。BCCは組織へ局所的または領域的に浸潤することがあり、神経に沿って進行する場合もある。早期発見により、BCCの予後は良好である。

基底細胞がんの危険因子

本セクションではBCC発生の遺伝性リスクを増大させる個人の危険因子に焦点を当てる。（一般集団におけるBCCの危険因子に関する情報については、皮膚がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。）

日光曝露

日光曝露は、あらゆるタイプの皮膚がん発症に関連する主要な環境因子として知られている。主な皮膚がんのタイプ（BCC、扁平上皮がん[SCC]、および黒色腫）ごとに関連する日光曝露のパターンは異なる。（一般集団における皮膚がんの危険因子としての日光曝露に関する詳しい情報については、皮膚がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。）

色素特性

高リスク表現型には、以下のような身体的特徴を有する人が含まれる：

特に、皮膚の色素が薄い人よりも皮膚の色素が濃い人ほどBCCの発生率が低いことが示されている。小規模なケースコントロール研究で、フィッツパトリックI型またはII型皮膚（皮膚色が淡い方）の人はBCCのリスクが2倍と高いことが示された。[ 2 ]（色素沈着に基づいた皮膚表現型に関するより詳細な考察については、本要約の黒色腫のセクションにおける色素特性のセクションを参照のこと。）金髪または赤毛は、Nurses' Health StudyおよびHealth Professionals' Follow-Up Studyにおける2つの大規模コホートでBCCのリスク増加と関係していた。[ 3 ]Nurses' Health Studyに参加した女性では、毛髪が明るい茶色の女性に対し、赤毛の女性におけるBCCのリスクが高かった（調整相対リスク[RR]、1.30；95％信頼区間[CI]、1.20-1.40）。Health Professionals Follow-Up Studyに参加した男性では、赤毛に関連するBCCのリスクはそれほど大きくなく（RR、1.17；95％CI、1.02-1.34）、黒色腫の家族歴およびサンバーン歴で調整した後は有意性が認められなかった。[ 3 ]金髪に関連するリスクは男女のいずれにおいても高く（RR、プール解析、1.09；95％CI、1.02-1.18）、暗い茶色の毛髪はBCCに対して保護的であった（RR、プール解析、0.89；95％CI、0.87-0.92）。

家族歴

BCCおよび/またはSCC患者は、家族にこれらのがんが発症する頻度が対照に比べて高いことを報告している。この知見の重要性は明らかでない。BCCのリスクが高い限定された遺伝性疾患は別として、どのような皮膚がんでも家族歴陽性であれば、BCC発症の強力な予測因子となる。Nurses' Health StudyおよびHealth Professionals Follow-Up Studyのデータは、第一度近親者（FDR）の黒色腫の家族歴が男女のいずれにおいてもBCCのリスクを上昇させることを示している（RR、1.31；95％CI、1.25-1.37；P <0.0001）。[ 3 ]Nurses' Health Study 2に加えて、同じコホートにおける黒色腫の家族歴では、同様なリスク増加が示された（ハザード比[HR]、1.27；95％CI、1.12-1.44）。[ 4 ]376例の早期発生BCCと対照383例を比較した研究では、あらゆる種類の皮膚がんの家族歴により早期発生BCCのリスクが増大した（オッズ比[OR]、2.49；95％CI、1.80-3.45）。このリスクは、FDRが50歳未満で皮膚がんと診断された場合に増大した（OR、4.79；95％CI、2.90-7.90）。黒色腫と非黒色腫皮膚がん（NMSC）の両方の家族歴を有する個人のリスクが最も高かった（OR、3.65；95％CI、1.79-7.47）。[ 5 ]

一卵性双胎80,309人および二卵性双胎123,382人におけるがんの遺伝性に関する研究から、NMSCの遺伝性が43％（95％CI、26％-59％）であることが示されており、NMSCのリスクの約半分が遺伝因子により引き起こされることを示唆している。[ 6 ]さらに、NMSCの累積リスクは二卵性双胎より一卵性双胎の方が1.9倍高かった（95％CI、1.8-2.0）。[ 6 ]

BCCまたはSCCの既往歴

BCCまたはSCCの既往歴は、次のBCCまたはSCCに強く関連する。皮膚がんと診断されてから1年以内に次の病変を発症するリスクが約20％増加する。これらのがんの平均発症年齢は、60代半ばである。[ 7 ][ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ]さらに、皮膚がんの既往がある人では、その後に非皮膚性のがんと診断されるリスクが高いことを明らかにした研究が数件ある[ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ]；しかしながら、この研究結果と相反した結果が得られた研究も数件ある。[ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ]他の危険因子、または以下に示したような明確ながん感受性症候群の証拠がない場合、皮膚がん患者は、皮膚以外の部位について一般集団に推奨されるスクリーニングで経過をみるよう勧められる。

基底細胞がんの主要遺伝子

PTCH1

膜受容体蛋白であるPTCH1またはPTCHをコードしている遺伝子における遺伝性病原性多様体は、基底細胞母斑症候群（BCNS）に関係し、体細胞変異は、散発性皮膚BCCに関係する。（詳しい情報については、本要約のBCNSのセクションを参照のこと。）ショウジョウバエセグメントポラリティー遺伝子、patched（ptc）のヒトホモログであるPTCH1は、ヘッジホッグシグナル伝達経路の不可欠な構成要素であり、多くの発生的役割（付属器の発生、胚の分割、神経管の分化）および調節的役割（幹細胞の維持）を果たしている。

静止状態では、膜受容体蛋白PTCH1は、さらに下流のシグナル伝達を阻害する7回膜貫通蛋白Smoothened（Smo）の抑制に触媒的に作用する。[ 21 ]ヘッジホッグリガンドとPTCH1の結合によりSmoの抑制が解除され、結果として転写因子（GLI1、GLI2）、細胞増殖遺伝子（サイクリンD、サイクリンE、myc）、および血管新生調節因子の活性化が生じる。[ 22 ][ 23 ]したがって、PTCH1（抑制）とSmo（活性化）のバランスによって重要な調節性経路である下流のヘッジホッグシグナル伝達経路を管理している。PTCH1の機能喪失型病原性多様体またはSmoの機能獲得型多様体は、潜在的な悪性形質転換において重要な事象である活性化に向けてこのバランスを変化させる。

散発性および家族性BCCの両方で染色体9q22の対立遺伝子欠失が証明されたことから、関連する腫瘍抑制遺伝子が存在する可能性が示唆された。[ 24 ][ 25 ]詳細調査により、対立遺伝子欠失領域に限局するPTCH1の病原性多様体が確認された。[ 26 ]散発性BCCの最大30％にPTCH1病原性多様体が認められる。[ 27 ]BCCに加え、髄芽腫および横紋筋肉腫でも、他の腫瘍とともにPTCH1病原性多様体との関連が指摘されている。3つの悪性腫瘍すべてがBCNSに関連し、BCNSの臨床的特徴を有するほとんどの患者で生殖細胞PTCH1病原性多様体が実証され、タイプは主に切断である。[ 28 ]

PTCH2

染色体1p32.1-32.3にマップされているPTCH1のホモログであるPTCH2における切断型病原性多様体は、BCCおよび髄芽腫の両方で実証されている。[ 29 ][ 30 ]PTCH2はPTCH1に対して57％の相同性を示す。[ 31 ]PTCH2の正確な役割は不明なままだが、ヘッジホッグシグナル伝達経路に対する関与を裏付ける証拠がある。[ 29 ][ 32 ]

基底細胞がんで推定される遺伝子

BRCA1関連蛋白1（BAP1）

BAP1遺伝子における病原性多様体は、皮膚黒色腫およびブドウ膜黒色腫などのさまざまながんのリスク増加と関係している。（詳しい情報については、本要約の黒色腫セクションにおけるBAP1セクションを参照のこと。）BAP1に病原性多様体を有する個人におけるBCCの浸透度は不明であるが、BCCの診断を報告しているBAP1家系がいくつか認められている。[ 33 ][ 34 ]ある研究で、4家系からの病原性多様体キャリアがBCCの診断を報告した。BAP1の腫瘍評価では、2つの生殖細胞BAP1病原性多様体キャリアのBCCにおいて、免疫組織化学検査によるBAP1蛋白発現の喪失が示されたが、53の散発性BCCでは認められなかった。[ 33 ]2つ目の報告では、BAP1生殖細胞病原性多様体を有する家系出身の4人で計19のBCCが診断されたことが注目された。BAP1の核内発現の完全喪失は、これらの個人からのBCC19個中17個で確認されたが、対照の22のBCC検体では認められなかった。[ 35 ]BAP1の核内発現の喪失は、機能喪失BAP1多様体を有する個人からの7個のBCCを調べたシリーズでも報告されたが、散発性BCCでは31個中1例のみであった。[ 36 ]

基底細胞がん素因に関連する症候群

基底細胞母斑症候群

BCNSはGorlin症候群、Gorlin-Goltz症候群、母斑性BCC症候群としても知られており、推定有病率1/57,000人の常染色体優性遺伝疾患である。[ 37 ]この症候群では、遺伝子型は同一だが表現型はきわめて多様な人々を対象とした評価により証明されているように、完全な浸透度および高度に多様な表現度が注目される。[ 28 ][ 38 ]BCNSの臨床的特徴は、家系内よりも家系間でより異なる。[ 39 ]BCNSは、主にPTCH1における生殖細胞病原性多様体に関連するが、この表現型を認める家系では、PTCH2およびSUFUにおける変化との関係も認められている。[ 40 ][ 41 ][ 42 ]

上記で詳述したように、PTCH1は発生的および調節的な誘導の両方を行うことから、BCNSにおけるPTCH1の自然発生的または遺伝性の生殖細胞病原性多様体は、さまざまな身体所見をもたらし、その結果、診断が可能となる。BCNS病原性多様体は、染色体9q22.3-q31に位置しており、D9S12マーカーおよびD9S53マーカーでの最大対数オッズ（LOD）スコアは3.597および6.457である。[ 37 ]BCNSで結果的に生じるPTCH1のハプロ不全は、歯原性角化嚢胞などの構造異常との関連が認められており、嚢胞裏装の評価では、PTCH1のヘテロ接合性の消失が明らかになっている。[ 43 ]BCCおよび他のBCNS関連悪性腫瘍の発生は、古典的な2ヒット抑制遺伝子モデルで起こると考えられている：すなわち、最初のヒットでベースラインのヘテロ接合性に生殖細胞PTCH1病原性多様体が起こり、紫外線または電離放射線などの変異原曝露によって2番目のヒットが起こる。[ 44 ][ 45 ][ 46 ][ 47 ][ 48 ]しかしながら、ハプロ不全または優性阻害型アイソフォームもまた、PTCH1の不活性化に関係している。[ 49 ]

BCNSは、一般に特徴的な臨床所見および放射線検査所見に基づいて診断される。BCNSに対する臨床診断基準のいくつかのセットが使用されている（これらの基準の比較については、表1を参照のこと）。[ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ]各基準セットには利点もあれば欠点もあるが、病原性多様体キャリアを特定する感度と特異度のバランスが明らかに優れているといえるセットはない。2011年にBCNS Colloquium Groupは、分子診断ありで1つの大基準、分子診断なしで2つの大基準、または分子診断なしで1つの大基準および2つの小基準を必須とする基準を提案した。[ 53 ]PTCH1病原性多様体は、臨床基準を満たす患者の60～85％にみられる。[ 54 ][ 55 ]特に顕著なのは、BCNSが良性および悪性新生物の両方の形成に関連することである。良性新生物との関連が最も強いものは卵巣線維腫であり、BCNSによって罹患した女性の14～24％で診断される。[ 47 ][ 51 ][ 56 ]BCNS関連卵巣線維腫は、両側性の傾向が強く、散発性卵巣線維腫よりも石灰化が強い。[ 57 ]BCNSの診断基準として、顎の歯原性上皮の侵攻性腫瘍であるエナメル上皮腫も提案されているが、現時点でほとんどのグループがこれを含めていない。[ 58 ]

その他の関連する良性新生物には、胃過誤腫性ポリープ[ 59 ]、先天性肺嚢胞[ 60 ]、心臓線維腫[ 61 ]、髄膜腫[ 62 ][ 63 ][ 64 ]、頭蓋咽頭腫[ 65 ]、胎児性横紋筋腫[ 66 ]、平滑筋腫[ 67 ]、間葉細胞腫[ 68 ]、類基底濾胞性過誤腫[ 69 ]、鼻の類皮腫などがある。放射線療法後に髄膜腫および上衣腫が発現することは、一般小児集団で報告されている；症候群関連頭蓋内病変に対する放射線療法が、BCNS患者におけるこれら良性腫瘍の原因の1つになっている可能性がある。[ 70 ][ 71 ][ 72 ]さらに、BCNS集団における悪性髄芽腫に対する放射線療法は、放射線照射部位に多くの皮膚BCCを引き起こす場合がある。同様に、放射線療法による皮膚BCCに対する治療は、多数のBCCをさらに誘発させることがある。[ 46 ][ 47 ][ 67 ]

BCNSの診断基準は以下の表1に記載されている。

表1．基底細胞母斑症候群（BCNS）診断基準の比較
Evans et al.1993	Kimonis et al.1997	Veenstra-Knol et al.2005	BCNS Colloquium Group 2011
BCC = 基底細胞がん。
^a BCNS診断の要件として、2つの大基準または1つの大基準と2つの小基準を満たすことが必要。[ 50 ][ 51 ][ 52 ]
^b診断は、分子診断ありで1つの大基準、分子診断なしで2つの大基準、または分子診断なしで1つの大基準および2つの小基準に基づく。[ 53 ]
大基準a
2つを超えるBCC、または30歳未満で診断された1つのBCC、または10を超える基底細胞母斑	2つを超えるBCC、または20歳未満で診断された1つのBCC	2つを超えるBCC、または20歳未満で診断された1つのBCC	20歳未満のBCC、または以前の皮膚の曝露や皮膚のタイプに不釣り合いなほど過剰な数のBCC
組織学的に証明された顎の歯原性角化嚢胞または多骨性骨嚢腫	組織学的に証明された顎の歯原性角化嚢胞	組織学的に証明された顎の歯原性角化嚢胞	20歳未満の顎の歯原性角化嚢胞
3つ以上の手掌または足底の小窩	3つ以上の手掌または足底の小窩	3つ以上の手掌または足底の小窩	手掌または足底の指圧痕
脳の異所性石灰化、大脳鎌の層状または早期（20歳未満で診断）石灰化	大脳鎌の二層状石灰化	脳の異所性石灰化（大脳鎌の層状または早期石灰化）	大脳鎌の層状石灰化
BCNSの家族歴	BCNS罹患第一度近親者	BCNSの家族歴	BCNS罹患第一度近親者
（小基準に記載された肋骨異常；以下を参照のこと。）	二分肋骨、融合肋骨、または開張した肋骨	二分肋骨、融合肋骨、または開張した肋骨	（小基準に記載された肋骨異常；以下を参照のこと。）
（小基準に記載された髄芽腫；以下を参照のこと。）	（小基準に記載された髄芽腫；以下を参照のこと。）	（小基準に記載された髄芽腫；以下を参照のこと。）	髄芽腫（通常は線維形成性）
小基準
97パーセンタイルを超える後頭-前頭囲および前頭隆起	巨頭症（身長で調整）	巨頭症（97パーセンタイルを超える）	巨頭症
先天性骨格異常：二分肋骨、融合肋骨、開張した肋骨、肋骨欠損、二分椎骨、楔形椎骨、融合椎骨	トルコ鞍の架橋、脊椎異常（半側椎骨、椎体の癒合または伸長）、四肢のモデリング障害、またはX線画像での四肢の火炎状透亮像	トルコ鞍の架橋、脊椎異常（半側椎骨、椎体の癒合または伸長）、四肢のモデリング障害	骨格奇形（椎骨、第4中手骨の短縮、軸後性多指症）
先天性骨格異常：二分肋骨、融合肋骨、開張した肋骨、肋骨欠損、二分椎骨、楔形椎骨、融合椎骨	（大基準に記載された肋骨異常；上記を参照のこと。）	（大基準に記載された肋骨異常；上記を参照のこと。）	肋骨異常
心線維腫または卵巣線維腫	卵巣線維腫	心線維腫または卵巣線維腫	心線維腫または卵巣線維腫
髄芽腫	髄芽腫	髄芽腫	（大基準に記載された髄芽腫；上記を参照のこと。）
先天性奇形：口唇裂および/または口蓋裂、多指症、白内障、眼欠損症、小眼球症	口唇裂または口蓋裂、前頭隆起、中等度または重度の両眼接近症	口唇裂および/または口蓋裂、多指症	口唇裂または口蓋裂
	シュプレンゲル変形、著明な胸の変形、著明な合指症	シュプレンゲル変形、著明な胸の変形、著明な合指症
リンパ腸間膜嚢胞			リンパ腸間膜嚢胞
		眼異常：白内障、眼欠損症、小眼球症	眼異常（斜視、両眼隔離症、先天性白内障、眼欠損症）

BCNSに対する最大の懸念は悪性新生物に関連するものであり、最も多くみられるものはBCCである。BCNS患者のBCCは、小児期にアクロコルドン様の小病変として現れることがあり、病変が大きくなると典型的な皮膚の特徴を示す。[ 73 ]非色素性BCCは、色素性病変より多くみられる。[ 74 ]最初にBCNSに関連するBCCと診断された年齢は3～53歳で、平均年齢は21.4歳である；大多数の個人は20歳までに1番目のBCCが診断される。[ 51 ][ 56 ]ほとんどのBCCは、日光への曝露部位にみられるが、BCCが100ヵ所より多い人は、BCCの体全体の分布がより一様になっている。[ 74 ]ケースシリーズでは、最大でBCC患者200人中1人がBCNSの診断を支持する所見を示すことが示唆されている。[ 37 ]BCNSはまれに皮膚の色素が濃い人でも報告されているが、BCCがアフリカ人または地中海地域出身者で発見されることは有意に少ない。[ 51 ][ 75 ][ 76 ]この集団にBCCがまれであるにもかかわらず、報告症例にはBCNSの非皮膚性徴候をすべて発現した記述がある。[ 76 ]しかし、放射線療法を受けたアフリカ人家系患者の場合、相当量の基底細胞腫瘍が照射野内に分布していることが報告されている。[ 51 ][ 67 ]したがって、皮膚色素沈着は紫外線の変異原性作用を防止する可能性があるが、電離放射線に対しては防止可能性はない。

一般集団で高いBCCリスクに関連している他の遺伝子の多様体は、BCNSの個人におけるBCC発症年齢を変化させるようである。BCNSの個人125人を対象とした研究によると、MC1R（Arg151Cys）内の1つの多様体は、中央値が27歳（95％CI、20-34）という早期の発症年齢に関連していたのに比べて、そのリスクアレルを保有していない個人では、BCC発症年齢中央値が34歳（95％CI、30-40）であった（HR、1.64；95％CI、1.04-2.58、P = 0.034）。TERT-CLPTM1L遺伝子の多様体も同様の影響を及ぼし、そのリスクアレルを有する個人ではBCC発症年齢中央値が31歳（95％CI、28-37）であったのに対し、リスクアレルを認めない個人では発症年齢中央値が41歳（95％CI、32-48）であった（HR、1.44；95％CI、1.08-1.93、P = 0.014）。[ 77 ]

他の悪性病変の多くがBCNSに関連している。髄芽腫はBCNSに最も強い関連があり、BCNS症例の1～5％で診断される。BCNS関連髄芽腫は典型的に2～3歳で診断されるが、散発性髄芽腫は通常それよりも遅れて6～10歳の小児期に診断される。[ 47 ][ 51 ][ 56 ][ 78 ]2歳前後に発現する線維形成性表現型は非常に強力にBCNSと関連しており、散発性の古典的な髄芽腫よりも予後が良好である。[ 79 ][ 80 ]BCNSに罹患する女性と比べ最大で3倍の男性患者が髄芽腫に関連している。[ 81 ]その他の悪性病変の場合と同様に、電離放射線を用いる髄芽腫の治療は、照射野内に多数のBCCを生じる結果となる。[ 47 ][ 62 ]他に報告されている悪性病変は、卵巣がん、[ 82 ]卵巣肉腫、[ 83 ][ 84 ]星細胞腫、[ 85 ]黒色腫、[ 86 ]ホジキン病、[ 87 ][ 88 ]横紋筋肉腫、[ 89 ]および未分化型副鼻腔がんなどである。[ 90 ]

歯原性角化嚢胞 - または世界保健機関のワーキンググループにより改名された角化嚢胞性歯原性腫瘍（KCOT） - は、BCNSの主な特徴の1つである。[ 91 ]PTCH1などの一般的な腫瘍抑制遺伝子についてクローン性のヘテロ接合性の消失（LOH）の証明は、腫瘍形成過程を反映する用語の変遷を支持する。[ 43 ]BCNSを有する人のうち、KCOTの半数未満は、PTCH1のLOHを示す。[ 49 ][ 92 ]この腫瘍は、薄い扁平上皮およびp-ケラチンの薄いひだ状層で裏装されている。腫瘍上皮における有糸分裂活性の増加、および腫瘍壁内に娘胞形成を伴う基底層の潜在的出芽は、単純摘出術後の再発率が高い原因であろう。[ 91 ][ 93 ]KCOTを継続的に切除した183例からなる最近のケースシリーズでは、患者の6％がBCNSとの関連を示した。[ 91 ]BCNS関連KCOTにおけるPTCH1病原性多様体の割合を分析した1件の研究では、17人中11人に生殖細胞PTCH1病原性多様体を認め、他の3人にこの遺伝子の体細胞変異を認めた。[ 94 ]生殖細胞PTCH1病原性多様体を有する個人では、若年でKCOTが発現した。KCOTはBCNS患者の65～100％で起こり、[ 51 ][ 95 ]若年女性での発生率が高い。[ 96 ]

手掌足底の小窩は、BCCにみられる別の主な所見で、BCNS患者の70～80％で起こる。[ 56 ]早期発生のBCCおよび/またはKCOTとともに、これらの小窩が発生した場合、BCNSであるとみなされる。[ 97 ]

いくつかの特徴的な造影所見がBCNSに関連しており、これらには、大脳鎌の層状石灰化[ 98 ][ 99 ]；融合肋骨、開張した肋骨、または二分肋骨[ 100 ]；および手根、足根、長管骨、骨盤、頭蓋冠のX線画像診断による火炎状透亮像または偽嚢胞性骨病変などがある。[ 55 ]肋骨異常の画像診断は、身体診察では一連の診断症状をまだ十分に呈していない可能性がある年少児の診断の確定に有用であろう。

表2に、BCNSに関連する非悪性所見の頻度と発現年齢中央値を要約する。

表2．基底細胞母斑症候群（BCNS）における非悪性所見の頻度
所見	頻度（％）	発現年齢中央値
手掌または足底の小窩	87	通常は10歳まで
角質性の顎骨嚢胞	74	通常は20歳まで
トルコ鞍の架橋	68	先天性
大脳鎌の石灰化	65	通常は40歳まで
巨頭症	50	先天性
両眼隔離症	42	先天性
手の骨透亮像	30	先天性
前頭隆起	27	先天性
二分肋骨	26	先天性
小脳テントの石灰化	20	報告なし
卵巣線維腫	17	30歳
半椎	15	先天性
胸の変形	11	先天性
椎体の癒合	10	先天性
口唇裂/口蓋裂	3	先天性

PTCH2病原性多様体を有する個人は、PTCH1多様体を有する個人より軽度のBCNS表現型を呈することがある。これらの個人には、手掌または足底の小窩、巨頭症、大脳鎌の石灰化、両眼隔離症、顔貌粗造などの特有の特徴がみられないことがある。[ 101 ]

PTCH1遺伝子座を含む9p22.3微小欠損症候群が小児10人に報告されている。[ 102 ]すべての患者に広い額などのBCNSに特有な顔面の特徴がみられたが、患者によっては頭蓋骨癒合症、水頭症、巨大児、発育遅延などの他の特徴もみられた。報告時点で、基底細胞がんはみられなかった。PTCH1遺伝子がヘミ接合性であることから、これらの患者は基底細胞がんのリスクが高いと推定される。

BCNSの臨床表現型に類似した表現型を有する少数の個人において、ヘッジホッグ経路の主要な負の調節因子であるSUFUの生殖細胞病原性多様体が同定されている。[ 41 ][ 42 ][ 103 ]これらの病原性多様体は小児髄芽腫の個人に最初に同定され[ 104 ]、髄芽腫の発生率はPTCH1に多様体を有する個人よりもSUFUの病原性多様体に関連してBCNSが認められる個人においての方がはるかに高いようである。[ 41 ]SUFUの病原性多様体はまた、髄膜腫の素因増加にも関連している可能性がある。[ 64 ][ 103 ][ 105 ]その反面、顎の歯原性角化嚢胞はこの集団内であまり多く認められなかった。臨床検査室によっては、特定可能なPTCH1多様体のないBCNSの個人に対して、SUFU病原性多様体に関する遺伝子検査を実施している。

DNA修復遺伝子

主にBCCと関連している遺伝子における病原性多様体に加えて、他のがん関連遺伝子がBCCのリスク増加に関与している可能性がある。BCCの数が多い61人（BCC数平均値、11；範囲、6-65）を対象とした研究では、29の高浸透度のがん感受性遺伝子について遺伝子検査が実施された。61人中12人（19.7％）で、13の病原性多様体が明らかになった。この値は、Exome Aggregation Consortium（ExAC）データベースにおける個人と比較した予想（3％）より高かった。病原性多様体を伴う遺伝子のすべてがDNA修復に関与していたことから、DNA修復経路の欠損は、BCCリスクを増大させる可能性が示唆される。これらの61人のうち21人（34.4％）には、黒色腫、乳がん、結腸がん、および前立腺がんなどの他のがんの診断歴があった。BCC診断と二次がんとの関連をさらに評価するために、保険データベースからBCCが1つの111,000人を超える個人、BCCが6以上の13,264人、およびBCCが12以上の2,920人を対象にBCC以外のがん診断が評価された。対照群と比較してがん追加のリスク増加が認められた（それぞれ、OR、1.61 [95％CI、1.58-1.65]、OR、3.12 [95％CI、2.98-3.26]、およびOR、4.15 [95％CI、3.79-4.53]）。[ 106 ]がん診断の順序は不明であるうえに、1つまたは複数のBCCを有する個人は医療提供者により綿密に経過観察される場合またはがんスクリーニングを受ける可能性が高い場合があるため、これらのデータは注意して解釈すべきである。

まれな症候群

Rombo症候群

Rombo症候群は、BCCと関連する非常にまれな遺伝性皮膚症または遺伝性疾患である。常染色体優性遺伝パターンを示すと考えられ、文献では3件のケースシリーズにおいて概説されている。[ 107 ][ 108 ][ 109 ]皮膚検査では、7～10歳まで正常範囲内であり、特徴的な口唇および手足のチアノーゼ紅斑、ならびに頬の早期虫食い状皮膚萎縮を呈し、肘および手足背部の多様な合併症を伴う。[ 107 ]BCCの発症は30歳代で起こる。[ 107 ]特徴的なきめの粗い皮膚の質感、二次性の散在する小さな帯黄色の濾胞性丘診、および濾胞性萎縮が記載されている。[ 107 ][ 109 ]その他の関連所見は、睫毛および眉が欠損していること、不規則に生えていること、および/または誤った方向に伸びていることである。[ 107 ][ 108 ]Rombo症候群の遺伝子的根拠は不明である。

Bazex-Dupré-Christol症候群

Bazex-Dupré-Christol症候群も、BCC発症に関連するもう1つのまれな遺伝性皮膚症であり、Rombo症候群よりも詳細に文献に記述されている。遺伝はX連鎖優性形式で生じ、男性間の継承は報告されていない。[ 110 ][ 111 ][ 112 ]染色体Xq24-q27に関与する遺伝子座の領域割り当ては、DXS1192を用いた最大LOD値5.26に関連する。[ 113 ]さらなる研究によって、可能性のある位置は染色体Xq25-27上の11.4Mb間隔に絞り込まれた；しかし、原因遺伝子は不明なままである。[ 114 ]

特徴的な身体所見は、貧毛症、発汗減少、稗粒腫、頬の濾胞性皮膚萎縮、および多発性BCCなどであり、10代後半から20代前半にかけて現れる。[ 110 ]Bazex-Dupré-Christol 症候群患者の毛髪変化は、頭髪および体毛の密度減少、メラニン沈着減少、[ 115 ]電子顕微鏡検査による毛幹の捻転/扁平な外観、[ 116 ]および偏光顕微鏡検査による毛幹直径の増大などが記述されている。[ 112 ]稗粒腫は小児期に特有であり、思春期には消失するかまたは減少すると報告されている。[ 112 ]この症候群に関連して他に報告されている所見としては、毛包上皮腫、化膿性汗腺炎、鼻翼形成不全、および突出したコルメラ（鼻中隔の肉質末端部分）がある。[ 117 ][ 118 ]

単純型表皮水疱症、Dowling-Meara型

単純型表皮水疱症（EBS）のまれな亜型であるDowling-Meara型（EBS-DM）は、主に常染色体優性の形式で遺伝し、ケラチン5（KRT5）またはケラチン14（KRT14）のいずれかにおける病原性多様体と関係している。[ 119 ]EBS-DMは、EBSの最重症型の1つであり、ときに幼児期における死亡の原因となる。[ 120 ]EBS-DMの有病率は米国の個人100万人当たり0.02と推定されており、生児出生100万人当たりの発生率は1.16である。[ 121 ]この集団では、55歳までのBCC発生率が44％であることに言及した報告が1件ある。[ 122 ]2つのEBS病原性多様体を受け継いだ人は、より重度の表現型を呈する場合がある。[ 123 ]比較的少数の表現型の上では重症型の他のEBS亜型も、KRT5またはKRT14のいずれかにおける病原性多様体により引き起こされる可能性がある。[ 119 ]臨床的に（サブタイプにかかわらず）EBSと診断を受けた患者の約75％に、KRT5またはKRT14の病原性多様体が認められた。[ 124 ]

BCCの素因に関連する遺伝性症候群の特性は、以下の表3に記載されている。

表3．基底細胞がん（BCC）症候群
症候群	遺伝	染色体	遺伝子	臨床所見
AD = 常染色体優性；AR = 常染色体劣性；XD = X連鎖優性。
基底細胞母斑症候群、Gorlin症候群	AD	9q22.3-q31[ 37 ]	PTCH1 [ 125 ][ 126 ]	BCC（20歳未満）
		3.597–6.457 [ 37 ]	PTCH2 [ 40 ]
		10q24.32	SUFU [ 64 ]
Rombo症候群	AD			稗粒腫、虫食い状皮膚萎縮、先端チアノーゼ、毛包上皮腫、およびBCC（30～40歳）
Bazex-Dupré-Christol症候群	XD > AD	Xq24-27[ 113 ]	未知	貧毛症（可変）、[ 110 ]発汗減少、稗粒腫、虫食い状皮膚萎縮（手背）、および多発性BCC（10代から20代前半）[ 110 ]
Brooke-Spiegler症候群	AD	16q12-q13[ 127 ][ 128 ]	CYLD [ 129 ][ 130 ]	円柱腫（前頭部、頭皮、体幹、および陰部）[ 131 ][ 132 ]、毛包上皮腫（鼻周囲）、汗腺腫、およびBCC
多発性遺伝性漏斗嚢胞BCC	AD[ 133 ]	未知	未知	多発性BCC（漏斗嚢胞型）
Schopf-Schultz-Passarge症候群	AR > AD	未知	未知	外胚葉性異形成（貧毛症、歯数不足、および爪ジストロフィ[爪甲欠損および粗造爪]）、眼瞼の汗腺嚢腫、掌蹠角化症および多汗症、ならびにBCC[ 134 ]

（Brooke-Spiegler症候群に関する詳しい情報については、本要約のまれな皮膚がん症候群のセクションにあるBrooke-Spiegler症候群、多発性家族性毛包上皮腫、および家族性円柱腫症のセクションを参照のこと。）

介入

スクリーニング

以下に詳述するように、米国予防サービス作業部会（U.S. Preventive Services Task Force）は、BCCなどの皮膚悪性病変を早期発見するために定期的なスクリーニングを行うことは推奨していない。しかし、BCCが検出された時点で、National Comprehensive Cancer Networkに沿った、最初の5年間は6～12ヵ月ごと、その後は少なくとも年に1回の皮膚検査が推奨される。[ 135 ]

BCNS Colloquium Groupは、BCNSの個人のサーベイランスに関するガイドラインを提案している（表4を参照のこと）。

表4．BCNSに対するサーベイランスについてのBasal Cell Nevus Syndrome（BCNS）Colloquium Groupによる推奨
出典：Bree et al.[ 53 ]
成人に対して：
• 脳のMRI（ベースライン）
• 4ヵ月ごとの皮膚検査
• 年1回の顎のパノラマ撮影
• 神経学的評価（髄芽腫の既往がある場合）
• 骨盤超音波（ベースライン）
• 年1回の婦人科検診
• 栄養評価
• 妊娠中の水頭症、巨頭症、心臓線維腫に関する胎児評価
• 可能な場合には、診断的放射線曝露の最小化
小児に対して：
• 脳のMRI（8歳までは年1回）
• 心臓超音波（ベースライン）
• 皮膚科検査（ベースライン）
• 顎のパノラマ撮影（ベースライン、その後、嚢胞を認めない場合は年1回、最初の嚢胞が診断された後は21歳まで、または2年間嚢胞を認めなくなるまで6ヵ月ごと）
• 1歳時または診断時に脊椎X線撮影（異常がある場合は脊柱側弯症プロトコルに従う）
• 初潮時または18歳時に骨盤超音波
• 聴覚、発話、眼科的評価
• 可能な場合には、診断的放射線曝露の最小化

証拠レベル：5

一次予防

過剰な累積的日光曝露および散発性日光曝露の回避は、その他の皮膚悪性病変と同様、BCCのリスク低減に重要である。紫外線のピーク時を除いて活動するようにスケジュールを組み、日光を予防する衣類および帽子を着用し、サンスクリーンを多量に使用し、日焼けマシーンを絶対に避けることが、将来の皮膚がんリスクを最小化するための適切な手段のすべてである。[ 136 ]特定の遺伝子感受性（BCNSなど）を有する患者にとって、電離放射線の回避または最小化は将来的な全身腫瘍組織量の減少に重要である。

証拠レベル：2aii

化学予防

イソトレチノインおよびacitretinなど種々のレチノイド全身投与について、特にBCNS患者にみられる多発性BCCの化学予防および治療に果たす役割が探索されている。BCNS患者5人を含む多発性BCC患者12人にイソトレチノインを用いた研究では、腫瘍の退縮が認められたが、腫瘍径が増加するにつれて有効性は減弱した。[ 137 ]しかし、この結果ではBCCの治療にレチノイド全身投与を推奨するには不十分であった。さらにBCNS患者1人を含む患者3人を追加し、イソトレチノインを用いた化学予防を評価する目的で長期にわたり追跡した結果、治療期間中の年間腫瘍数が有意な減少を示した。[ 137 ]腫瘍発生率は、レチノイド全身投与療法の中断により急速に増加する傾向があるが、治療前よりも低率にとどまっている数名の患者では、皮膚悪性病変の管理コントロールが良好である。[ 137 ][ 138 ][ 139 ]要約すると、BCCに対する化学予防としてのレチノイド全身投与は、本要約の扁平上皮がんのセクションで考察されている色素性乾皮症患者をはじめとする高リスク患者において妥当な方法である。

患者の累積的で進行中の腫瘍量については、累積的および特異的な副作用を有する薬剤の潜在的な長期使用を考慮に入れて慎重に評価すべきである。起こりうる副作用プロファイルを想定すると、レチノイド全身投与は特に専門的な知識をもち、このクラスの薬剤を安心して扱える開業医によって管理されるのが最善である。しかし、妊娠可能な女性はすべて、レチノイド全身投与コース中（全身投与およびイソトレチノイン終了後1ヵ月およびacitretin終了後3年間）の徹底した避妊が、致死的および荒廃的な胎児奇形を強力に回避するために必須である。

証拠レベル（レチノイド）：2aii

BCNS患者41人を対象にした第II相研究で、ビスモデギブ（ヘッジホッグ経路の阻害薬）により、患者1人当たりで手術が必要な新たなBCCの年間発生率が減少することが示されている。[ 140 ]これらの患者では、経口ビスモデギブ150mgによる治療で、既存のBCCも退縮する。治療を受けた患者では腫瘍の退縮が認められたが、生検により、その部位に微視的な悪性腫瘍が残存していることが明らかになり、腫瘍は治療中止後に進行した。有害作用には、味覚異常、筋痙攣、脱毛、および体重減少が含まれ、対象者の54％で投薬中止の要因となった。その後のオープンラベル第II相研究では、最長で計36ヵ月にわたりビスモデギブを継続した同一コホートからの患者37人を含めた。[ 141 ]ビスモデギブによる治療を受けた患者では、手術に適格な新たなBCCの平均発生率がプラセボ投与を受けた患者よりも低かった（P < 0.0001）。しかしながら、全36ヵ月にわたり連続してビスモデギブに耐えられた患者はわずか17％であった。治療停止後に腫瘍が再発したが、治療を再開した患者では腫瘍反応が再び認められた。ビスモデギブを停止後の有益性持続期間は、治療中の薬物服用期間および服薬遵守に比例するとみなされた。ビスモデギブの間欠投与スケジュール（最初のスケジュールで24週間毎日投薬後、8週間の投薬/8週間の休薬または12週間の投薬/8週間の休薬）もまた、BCNS集団におけるBCCの低下に有効であることが示されているが、持続投薬スケジュールと間欠投与スケジュールの直接比較は実施されていない。[ 142 ]副作用プロファイルおよび投薬中止後の疾患再発率に基づき、ビスモデギブの至適用量に関する追加研究が実施中である。

証拠レベル（ビスモデギブ）：1aii

第III相、二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、試験登録前の5年以内に2つ以上のケラチノサイトがん（BCCまたはSCC）の病歴を有する386人を対象に、経口ニコチンアミド（ビタミンB₃）の効果を評価した。[ 143 ]12ヵ月の治療後、ニコチンアミド500mg、1日2回を服用していた被験者は新規BCCの発生率が20％低下した（95％CI、6％-39％；P = 0.12）。新規ケラチノサイトがんの発生率は、ニコチンアミド群がプラセボ群より23％（95％CI、4％-38％；P = 0.02）低かった。2群間に有害事象について臨床的に有意な差は認められず、ニコチンアミド中止後の有益性の証拠は認められなかった。注目すべき点として、本試験はBCCの遺伝的素因が確認された集団で行われたわけではない。

証拠レベル（ニコチンアミド）：1aii

治療

BCNSにおける個々のBCCの治療は一般的に散発性基底細胞がんに対する治療と同じである。一部の患者では病変数が多いため、これが外科的に困難な場合がある。イミキモドによる領域療法または光線力学療法は、多発性腫瘍を同時に治療できるため魅力的な選択肢である。[ 144 ][ 145 ]しかしながら、BCNS患者の放射線感受性を考慮すると、大きな腫瘍に対する治療法の選択肢としての放射線は避けるべきである。[ 51 ]ランダム化試験は実施されていないが、個別の症例報告によると、領域療法は散発性基底細胞がんに使用した場合と同程度の成績を示し、表在性がんの方が結節がんより成功率が高いことが示唆されている。[ 144 ][ 145 ]

BCNSにおけるアミノレブリン酸メチル光線力学療法の使用に関するコンセンサスガイドラインは、この治療法はあらゆる大きさの表在性BCCと厚さ2mm未満の結節性BCCに対して使用する場合に最適となりうると推奨している。[ 146 ]臨床的に適応となる場合は、これらの患者に月1回の光線力学療法による治療を検討してもよい。

証拠レベル（イミキモドおよび光線力学療法）：4

SmoothenedアゴニストであるLDE225による外用治療も、少数のBCNS患者におけるBCCの治療について研究されており、有望な結果が得られている；[ 147 ]しかしながら、この薬物はこの剤型では米国食品医薬品局から承認されていない。

証拠レベル（LDE225）：1

BCNS患者におけるBCCの予防に対する効果に加え、ビスモデギブにはこの集団にみられるKCOTに対する緩和効果がある可能性もある。最初の報告によると、GDC-0449（現在はビスモデギブと呼ばれるヘッジホッグ経路阻害薬）の使用により、BCNS患者1人にKCOTの消退が認められた。[ 148 ]別の小規模研究では、ビスモデギブ150mgを連日投与された患者6人中4人でKCOTのサイズが縮小した。[ 149 ]この研究の患者6人のうち、治療中に新たにKCOTが発生したか、既存のKCOTのサイズが増大した患者は1人もおらず、1人の患者では治療中止後9ヵ月にわたる持続奏効が得られた。

証拠レベル（ビスモデギブ）：3diii

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扁平上皮がん

序

扁平上皮がん（SCC）は、2番目に多くみられる皮膚がんであり、皮膚悪性病変の約20％を占める。ほとんどのがん登録制度には、ケラチノサイトがん（BCCまたはSCC）の発生率に関する情報が含まれていないが、米国における年間発生率は、100万人から540万人の範囲であると推定されている。[ 1 ][ 2 ][ 3 ]複数の研究により、最初のケラチノサイトがん後にSCCのリスクが増大することが示されている；45件の研究のメタアナリシスおよびレビューでは、原発性SCCの診断後、13.3％（95％信頼区間[CI]、7.4％-22.8％）の個人が二次性のSCCを発症すると推定された。[ 4 ]

このがんで死亡することはまれであるが、罹病率および治療関連費用は多大である。

扁平上皮がんの危険因子

日光曝露および他の危険因子

日光曝露はあらゆるタイプの皮膚がん発症に関連する主要な既知の環境因子であるが、日光曝露パターンの違いによって関連する主な皮膚がんのタイプが各々異なる。[ 5 ][ 6 ][ 7 ]基底細胞がん（BCC）とは異なり、SCCは、紫外線（UV）放射に対する間欠的で強力な曝露より、むしろ慢性的な曝露に関係している。職業曝露は、SCCに関連する特徴的な日光曝露パターンである。[ 5 ]（一般集団における皮膚がんの危険因子としての日光曝露および他の環境曝露や治療上の曝露に関する詳しい情報については、皮膚がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。）SCCリスクに関連する他の環境要因としては、日焼けマシーン、ヒ素、治療用放射線（乾癬に対するソラレン長波長紫外線照射法など）、免疫抑制が挙げられる。[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ]

皮膚特性

黒色腫およびBCCと同様、SCCも皮膚の色素が濃い人よりも色素が薄い人に発生することが多い。[ 5 ][ 15 ]症例415例および対照415例のケースコントロール研究により同様の知見が示された；フィッツパトリックI型の皮膚と比較して、個人の皮膚の色が次第に濃くなっていくほど皮膚がんのリスクが低かった（オッズ比[OR]、フィッツパトリックII型、III型、およびIV型について、それぞれ0.6、0.3、および0.1）。[ 16 ]（色素沈着に基づいた皮膚表現型に関するより詳細な考察については、本要約の黒色腫のセクションにおける色素特性のセクションを参照のこと。）同研究では、青い目および金髪/赤毛もまたSCCのリスク増加に関連しており、粗ORは青い目について1.7（95％CI、1.2-2.3）、金髪について1.5（95％CI、1.1-2.1）、および赤毛について2.2（95％CI、1.5-3.3）であったことが明らかにされた。

しかし、SCCは皮膚の色素が濃い人にも発生することがある。シンガポールを拠点としたアジア人登録により、この地理的地域での皮膚がん増加が報告され、年間発生率は10万人当たり8.9であった。しかし、SCCの発生率は減少を示した。[ 15 ]SCCは米国とアフリカの特定地域の黒人に最も多くみられる皮膚がんであり、これらの集団ではこの疾患による死亡率が比較的高い。[ 17 ][ 18 ]皮膚の色素が濃い人におけるSCCの疫学的特徴および予防戦略は、依然として研究が続いている領域である。

皮膚の色素斑および日光曝露に対する皮膚反応は、SCCに対する他の危険因子であることが確認されている。[ 19 ]前腕に大きな色素斑のある人では、色素斑が成人期に発現した場合はSCCリスクが14倍増加し、色素斑が小児期に発現した場合はほぼ3倍のリスクであることが分かった。[ 19 ][ 20 ]SCCリスクの程度は、色素斑の量に一致した。この研究では、皮膚が日焼けせず熱傷となりやすい場合も、SCCリスクと有意に関連していた（オッズ比、重度熱傷の場合2.9、日焼けなしの場合3.5）。

皮膚に瘢痕がある場合も同様にSCCリスクが増大する可能性はあるが、この場合には発がんの経過に数十年を要する。慢性的な創傷に起因するSCCはマルジョラン潰瘍と呼ばれる。このような創傷に起因するがん発症までの平均期間は、26年と推定される。[ 21 ]1件の症例報告には、59年前に負った創傷に発生したがんが記述されている。[ 22 ]

免疫抑制

免疫抑制も、BCCおよびSCC形成の原因となる。臓器移植患者では、一般集団に比べSCCリスクは65～250倍であり、BCCリスクは10倍であるが、移植の種類および使用される免疫抑制剤によってリスクは異なる。[ 23 ][ 24 ][ 25 ][ 26 ]高リスク患者（臓器移植患者および慢性リンパ性白血病患者）におけるBCCおよびSCCは、一般集団におけるこれらのがんよりも、発症年齢が若く、より一般的かつ侵攻性で、再発および転移のリスクが高い。[ 27 ][ 28 ]さらに、二次SCCのリスクが高い。[ 29 ][ 30 ]1件の研究では、腎臓移植患者の65％以上において、最初の診断以降にSCCが続発した。[ 29 ]完全な免疫系を有するメディケア患者では、BCCがSCCと同じ頻度で発生する[ 3 ]；臓器移植患者の場合、SCCが2：1の割合でBCCを上回る。

BCC、SCC、および黒色腫皮膚がんの個人歴

BCCまたはSCCの個人歴は、その後のSCCに強く関連している。アイルランドで実施された研究によると、BCCの病歴を有する個人はその後のSCC発生率が14％高まり、BCCの病歴を有する男性の場合、その後のSCCは27％と高かった。[ 31 ]同報告によると、黒色腫患者はその後のSCCを報告する傾向も2.5倍強い。皮膚がんと診断されてから1年以内に次の病変を発症するリスクが約20％増加する。これらのがんの平均発症年齢は、50代半ばである。[ 32 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ][ 37 ]

CDKN2A野生型の154の家系およびこれに一致させた対照11,680人からの黒色腫発端者224人およびその第一度近親者（FDR）944人を対象としたスウェーデンの研究では、黒色腫の個人歴および家族歴によりSCCのリスクが上昇し、相対リスク（RR）は、個人歴で9.1（95％CI、6.0-13.7）、家族歴で3.4（95％CI、2.2-5.2）であったことが示された。[ 38 ]Nurses' Health Study、Nurses' Health Study 2、およびHealth Professionals Follow-Up Studyからの216,115人を対象とした別の研究で、黒色腫の家族歴がある個人はSCCのリスクが22％高いことが示された（ハザード比、1.22；95％CI、1.06-1.40）。[ 39 ]

扁平上皮がんまたは関連する前がん病変の家族歴

この被験者に関する文献は少ないが、SCCの家族歴はFDRにおけるSCCのリスクを高める可能性がある。SCCの症例415例と対照415例を対象にした独自調査に基づく研究において、SCCのリスクは皮膚のタイプのほか、髪の色および目の色で調整した後でもSCCの家族歴がある個人で高かった（調整後OR、3.4；95％CI、1.0-11.6）。[ 16 ]このリスクは、黒色腫の家族歴がある個人ではOR、5.6（95％CI、1.6-19.7）、BCCの家族歴がある個人では9.8（95％CI、2.6-36.8）、および複数種の皮膚がんの家族歴がある個人では10.5（95％CI、2.7-29.6）まで増加した。スウェーデンのFamily Center Databaseのレビューにより、SCC、上皮内（in situ）SCC（ボーエン病）、または光線角化症に罹患した同胞または親が1人以上いる人は、一般集団と比較して浸潤性および上皮内（in situ）SCCのリスクが2～3倍高いことが示された。[ 40 ][ 41 ]両親における腫瘍数の多さは、子供のリスク増加と関連した。注目すべきことに、発端者の診断時年齢が比較的低いことがFDRにおけるSCC発生の増加傾向と常に関連しているわけではなく、同様なことは生殖細胞病原性多様体に起因するほとんどの遺伝性症候群で予想できると考えられる。スウェーデンの集団ベースのデータをさらに解析することで、遺伝的リスクによる影響は8％、家族で共有された環境による影響は18％と推定されている。[ 42 ]そのため、環境および行動因子の共有が、観察されているSCCの家族内集積をある程度説明できるであろう。

一卵性双胎80,309人および二卵性双胎123,382人におけるがんの遺伝性に関する研究から、NMSCの遺伝性が43％（95％CI、26％-59％）であることが示されており、NMSCのリスクの約半分が遺伝因子により引き起こされることを示唆している。[ 43 ]さらに、NMSCの累積リスクは二卵性双胎より一卵性双胎の方が1.9倍高かった（95％CI、1.8-2.0）。[ 43 ]

扁平上皮がんの素因に関連する症候群と遺伝子

主要遺伝子とは、原因となる重要な遺伝子の病原性多様体を伴う疾患に必要十分な遺伝子として本要約の他のセクションで定義されている。家系内の単一遺伝子病原性多様体に起因する疾患は、発症リスクがきわめて高く、相対的にまれである。このような単一遺伝子障害を有する個人の疾患発症に対する環境の影響は、遺伝子多様体はまれであることから判定が非常に困難となることが多い。

強力な環境危険因子、すなわち慢性的な紫外線曝露の同定し、皮膚のSCCについて遺伝的な因果関係を適用するのは困難である。紫外線曝露のリスクはよく知られているが、発がん寄与リスクの定量化は困難であることが証明されている。さらに、皮膚SCCの症例の確認は、必ずしも容易なものとは限らない。多くの登録試験やその他の疫学調査では、現在皮膚SCCの発生率は十分に評価していない。というのは、（1）SCCが疑われる病変を診断的生検なしに治療することが一般的に行われており、（2）比較的転移の可能性が低いことによる。さらに、NMSCは、Surveillance, Epidemiology, and End Results登録などの主要ながん登録制度から通常除外されている。

これらのことを考慮に入れて、以下の考察では、皮膚がんの発生率が増加する疾患に関連する遺伝子について検討する。

SCCの素因に関連する主な遺伝性症候群の特性は、以下の表5に記載されている。

表5．皮膚扁平上皮がんに関連する遺伝性症候群
状態	遺伝子	臨床検査利用可能性	経路
^a遺伝子検査の実施施設に関する詳しい情報については、NIH Genetic Testing Registryを参照すること。
ブルーム症候群	BLM/RECQL3	姉妹染色分体交換、BLM	染色体安定性
チェディアック・東症候群	LYST	LYST	リソソーム輸送制御
先天性角化異常症	DKC1、TERC、TINF2、NHP2/NOLA2、NOP10/NOLA3、TERT、WRAP53、C16orf57、RTEL1	DKC1、TERC、TINF2、NHP2、NOP10、TERT	テロメアの維持および輸送
栄養障害型表皮水疱症（常染色体優性および常染色体劣性サブタイプ）	COL7A1	COL7A1	真皮に基底膜を固着するコラーゲン
Elejalde病	MYO5A	なし	色素顆粒輸送
疣贅状表皮発育異常症	EVER1/TMC6、EVER2/TMC8	なし	小胞体のシグナル伝達
ファンコニー貧血	FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1/BRCA2、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG/XRCC9、FANCI、FANCJ/BRIP1/BACH1、FANCL、FANCM、FANCN/PALB2、FANCO/RAD51C、FANCP/SLX4/BTBD12、FANCQ/ERCC4/XPF、FANCS/BRCA1	染色体切断検査；BRIP1、FANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、PALB2、BRCA1、BRCA2、ERCC4、RAD51C、SLX4	DNA修復
Griscelli症候群（1型、2型、および3型）	MYO5A、RAB27A、MLPH	RAB27A	色素顆粒輸送
ヘルマンスキー-パドラック症候群	HPS1、HPS3、HPS4、HPS5、HPS6、HPS7/DTNBP1、HPS8/BLOC1S3	HPS1、HPS3、HPS4、HPS7	メラノソームおよびリソソーム蓄積
ヘルマンスキー-パドラック症候群、2型	AP3B1	なし	メラノソームおよびリソソーム蓄積
Huriez症候群	未知；遺伝子座4q23	なし	未知
接合型表皮水疱症	LAMA3、LAMB3、LAMC2 、COL17A1	LAMA3、LAMB3、LAMC2、COL17A1	結合組織
多発性自然治癒性扁平上皮腫（Ferguson-Smith症候群）	TGFBR1	なし	増殖因子のシグナル伝達
眼皮膚白皮症（IA型、IB型、II型、III型、IV型、V型、VI型およびVII型）	TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2/MATP/OCA4、Locus 4q24、SLC24A5、C10Orf11	TYR、OCA2、TYRP1	メラニン合成
Rothmund-Thomson症候群	RECQL4、C16orf57	RECQL4	染色体安定性
ウェルナー症候群	WRN/RECQL2	なし	染色体安定性
色素乾皮症（相補性A群、B群、C群、D群、E群、F群、およびG群）	XPA、XPB/ERCC3、XPC、XPD/ERCC2、XPE/DDB2 、XPF/ERCC4、XPG/ERCC5	XPA、XPC	ヌクレオチド除去修復
色素性乾皮症多様体	POLH/XPV	なし	誤りがちなポリメラーゼ

色素性乾皮症

色素性乾皮症（XP）はヌクレオチド除去修復に関する遺伝性疾患であり、10歳までに皮膚悪性病変が発生する。[ 44 ]罹患者は、日光に対して感受性が増加し、その結果、SCC、BCCおよび黒色腫のリスクが著明に増大する。ある報告によると、ケラチノサイトがん（BCCおよびSCC）は、XPの個人で150倍と多いことが明らかにされた；20歳未満の個人では、有病率が一般集団で予想される値の約5,000～10,000倍であると推定されている。[ 45 ][ 46 ]

この疾患の自然歴は生後1年以内に始まり、日光感受性が明らかになると乾燥症（皮膚乾燥）および色素性変化が皮膚の日光露出部に生じる。XP患者の約半数は、最小限の日光曝露における重度の熱傷の既往がある。他のXP患者では、この反応はみられないが、2歳になる前に日光曝露部位にそばかす状の色素沈着が現れる。このような徴候は、皮膚萎縮および末梢血管拡張形成に進行する。この疾患の人々の約半数がBCCまたはSCCを発症し、これらの個人の約4分の1が黒色腫を発症する。[ 45 ]日光回避を行わない場合、すべての皮膚がんにおける診断年齢中央値は、8～9歳である。[ 45 ][ 46 ][ 47 ]平均すると、XP集団では、BCCおよびSCCが黒色腫より若い年齢で発生する。[ 46 ]

XPの非皮膚性徴候には、眼科学的および神経学的異常などがある。この疾患に関連する角膜および眼瞼の障害には、紫外線曝露とも関連し、角膜炎、角膜混濁、眼瞼外反または眼瞼内反、眼瞼の色素沈着過剰、睫毛減少、および結膜と角膜のがんを含むがんがある。[ 48 ]1971年から2009年に米国国立衛生研究所（NIH）が調査したXP患者の約25％が、進行性神経変性であった。[ 46 ]特徴には、小頭症、進行性感音難聴、深部腱反射低下、痙攣発作、および認知障害が含まれる。神経変性は、相補群のXPAおよびXPDを有する人に最も多くみられ、寿命が短かった（死亡年齢中央値は、神経変性がある人で29歳、神経変性がない人で37歳）。[ 46 ]ド-ザンクティス-カッキオーネ症候群は、XP患者のサブグループにみられ、重度の神経学的徴候、低身長症、および性発達遅延を呈する。さまざまな非皮膚性新生物、最も顕著な舌尖のSCC、中枢神経系のがん、および喫煙者の肺がんが、XP患者で報告されている。[ 45 ][ 49 ]このようながんのRRは、一般集団よりも約50倍高いと推定されている。[ 45 ]

XPの遺伝は、常染色体劣性である。7つの相補群がこの疾患に関連している。NIHで判明したXP症例の約40％がXPCであった。ERCC2（XPD）病原性多様体は、約20％に認められた。XPAの病原性多様体による相補群Aは、症例の約10％を占める。[ 46 ]この疾患のその他の多様体遺伝子には、ERCC3（XPB）、DDB2（XPE）、ERCC4（XPF）、およびERCC5（XPG）がある。XPH群は報告されてきたが、現在はXPD群のサブグループであると考えられている。[ 50 ]XP遺伝子病原性多様体のヘテロ接合体は一般に無症状である。[ 51 ]しかしながら、1つの研究で、XPA病原性多様体がヘテロ接合性である日本人でBCCが3倍と高いことが報告された。[ 52 ]XPA（R228A）およびXPC（V548A fs X572）における創始者病原性多様体が北アフリカの集団で同定されており、さらに、スプライス変化（IVS 12-1G>C）の原因となるXPCにおける創始者病原性多様体が東アフリカ（Mahori）の集団で発見されている。これらの集団では、このような病原性多様体について直接スクリーニングを行うことが適切ではないかと提案されている。[ 53 ][ 54 ][ 55 ][ 56 ]XPA遺伝子のイントロン3の3'スプライス受容部位における創始者病原性多様体は日本人集団の約1％に認められ、これは100万人近くの人に存在することを意味する。[ 57 ]

XP遺伝子の機能は、紫外線による光産物の認識および修復である。主な光産物は、近接したピリミジンで形成され、シクロブタンダイマーおよびピリミジン-ピリミジン（6-4）光産物から構成される。XPC産物は、DNA損傷の初期の識別に関与する；また、病変に結合し、さらなる修復のマーカーとして機能する。DDB2（XPE）蛋白も、この過程の一部であり、XPCとともに機能する。XPA遺伝子産物は修復中に一本鎖領域を維持し、TFIIH転写因子複合体とともに機能する。TFIIH複合体には、ERCC3（XPB）およびERCC2（XPD）の遺伝子産物を含み、DNAの巻き戻しにおいてDNAヘリカーゼとして機能する。ERCC4（XPF）およびERCC5（XPG）蛋白は、DNAエンドヌクレアーゼとして作用し、損傷したDNAの5'および3'側に一本鎖ニックを作り、結果的に光産物を含む約28～30のヌクレオチドが除去される。DNAポリメラーゼは、その損傷箇所を正しい配列に置換し、DNAリガーゼは修復を完了する。[ 44 ][ 58 ]

POLH（XPV）の病原性多様体に関連するXP多様体は、報告症例の約10％の原因となっている。[ 59 ]この遺伝子は、誤りがちなバイパスポリメラーゼ（ポリメラーゼ・エータ）をコードし、XPに関連する他の遺伝子とは異なり、ヌクレオチド除去修復に関与しない。ポリメラーゼ・エータの病原性多様体を有する人には、他のXP患者と同じ皮膚所見および眼所見がみられるが、進行性神経変性はみられない。[ 60 ]エクソン10の欠失をもたらす創始者病原性多様体は、チュニジアの10の血縁家系に属する個人16人中16人にみられた。[ 61 ]

XP相補群における遺伝子型-表現型の相関に関する研究が続けられている；しかしながら、特定の病原性多様体が表現型に与える影響は相補群より大きい可能性が証拠から示唆される。[ 44 ][ 62 ]主に鑑別する特徴は、最小限の日光曝露での熱傷、皮膚がん、および進行性の神経学的異常の有無であると考えられる。すべての相補群は、皮膚新生物の存在を特徴とするが、XPC、XPE、およびXPVでは、皮膚がんがより多くみられる可能性がある。[ 62 ]各相補群内にはさらなる臨床的ばらつきがある。軽度から重度の神経学的障害がXPA病原性多様体を有する患者で報告されている。DNA結合領域（アミノ酸98～219）にXPA病原性多様体がある人は、神経学的所見を含む、より重度の症状がみられる場合がある。[ 63 ]XPC相補群内の人では、眼損傷の発生率が高い。[ 62 ]XPB、XPD、およびXPG相補群のごく少数の患者は、色素性乾皮症-コケーン症候群複合症（XP-CS）であることが確認されている。このような患者は両疾患の特徴を有しており、皮膚新生物の素因増加、発育遅延、視聴覚障害、中枢および末梢神経障害などがある。XPではないコケーン症候群患者には発がんリスクの増大がみられないことに注目すべきである。[ 64 ]同様に、裂毛症（TTD）はXPとの合併で生じるもう1つの遺伝性疾患である。TTDのみを発症した患者ではがん発生率の増加はみられないが、XP/TTD患者には皮膚新生物のリスクが増大することがある。XP/TTD（XPDおよびXPB）およびXP-CS（XPB、XPD、およびXPG）と関連する相補群は、転写共役ヌクレオチド除去修復と全ゲノムヌクレオチド除去修復の両方の欠損と関連している。対照的に、XP相補群CおよびEは全ゲノムヌクレオチド除去修復にのみ欠損を有する。[ 44 ][ 65 ]さらに、XPA、XPDおよびXPG群の患者の場合、コケーン症候群またはTTDの症状を伴わずに重度の神経学的異常を呈することがある。脳-眼-顔-骨格（cerebro-oculo-facio-skeletal）症候群は、いくつかのERCC2（XPD）またはXP-CS病原性多様体を伴うと報告されているが、皮膚がんのリスクは増大させないようである。[ 66 ][ 67 ][ 68 ][ 69 ]

XPの診断は、臨床所見および家族歴に基づいてなされる。放射線曝露後のDNA修復能を評価する機能分析が開発されているが、米国では今のところ、これらの検査は臨床的に利用できない。病原性多様体を同定するためのシーケンス解析を用いた臨床的遺伝子検査が複数のXP関連遺伝子に利用できる；その一覧はNIH Genetic Testing Registryに掲載されている。

多発性自然治癒性扁平上皮腫（Ferguson-Smith症候群）

1934年に初めて報告された多発性自然治癒性扁平上皮腫（MSSE）、別名Ferguson-Smith症候群は、散発性皮膚SCCと組織学的に同一の浸潤性皮膚腫瘍を特徴とするが、介入なしで自然に回復する。罹患家系員の連鎖解析により、第9番染色体長腕との関連が明らかになり、ハプロタイプ分析により、この遺伝子がD9S197とD9S1809の間の9q22.3に位置していることが特定された。[ 70 ]次世代の塩基配列決定法により、MSSEの原因遺伝子としてトランスフォーミング増殖因子ベータ受容体1（TGFBR1）が同定された。TGFBR1の機能喪失型病原性多様体は、22の罹患家系中18家系に同定されている。[ 71 ]TGFBR1の機能獲得型多様体は、ロイス・ディーツ症候群など、皮膚がんリスクの増加が報告されていない無関係なマルファン様症候群と関係している。

この遺伝子位置で、Ferguson-Smith関連SCCにおける体細胞のヘテロ接合性の消失が証明されていることから、TGFBR1が腫瘍抑制遺伝子として機能する可能性が示唆されている。[ 72 ]第9番染色体長腕は、散発性SCCに関与する部位でもある。散発性SCCの最大65％で、D9S162とD9S165の間の9q22.3にヘテロ接合性欠失が見つかっている。[ 72 ]

眼皮膚白皮症

白皮症はアフリカ人家系の個人における皮膚がんの主要な危険因子である。[ 18 ][ 73 ]タンザニアにおける350人のアルビノからなるコホートについて記述した報告が1件あり、皮膚がんが104人に認められた；このうち、100人がSCC、3人がBCC、1人が黒色腫であった。[ 74 ]この集団における平均年齢は10歳であった。ナイジェリア人の集団でも皮膚がんの診断に関して同様の割合が観察され、皮膚悪性病変のうち62％がSCCと診断され、16％が黒色腫、8％がBCCと診断された。[ 18 ]注目すべきことに、白皮症の個人にみられる黒色腫にメラニンが含まれることがある。[ 75 ]

きわめて幼い年齢でSCCが発生することが、眼皮膚白皮症の特徴である。白皮症の1,000人近いナイジェリア人患者のコホートでは、全員が20歳までに悪性または前悪性の皮膚病変を有した。[ 76 ]

眼皮膚白皮症の2つの型が皮膚のSCCリスク増大に関連することが分かっている。眼皮膚白皮症1型、またはチロシナーゼ関連白皮症は、第11番染色体長腕に位置するチロシナーゼ遺伝子TYRの病原性多様体に起因する。この種の白皮症は、白人を祖先とする人における症例の約半数を占めている。[ 77 ]OCA2遺伝子は、P遺伝子としても知られており、眼皮膚白皮症2型、またはチロシナーゼ陽性白皮症で変化している。両疾患とも高頻度の複合ヘテロ接合性を有する常染色体劣性遺伝である。

チロシナーゼは、メラノサイトにおけるメラニン合成に必要不可欠な酵素として作用する。眼皮膚白皮症1型におけるこの遺伝子の多様体は、それぞれOCA1BおよびOCA1A表現型に対応する活性をもたないごく微量の蛋白を産生する。OCA1Bの患者の場合、出生時には色の薄い皮膚、毛髪、および眼をしているが、生存中にいくらか色素沈着を起こすのに対し、OCA1Aの患者の色合いは年齢が上がっても濃くならない。

OCA2遺伝子産物は、メラノソームの膜で発見された蛋白である。その機能は不明であるが、この環境の構造またはpHの維持に関与する可能性がある。[ 78 ]この遺伝子多様体を有するマウスモデルは、正常対照群と比較してメラニン生成を有意に減少させた。[ 79 ]白皮症の個人を対象にした1件の国際研究において、OCA2における両アレル性多様体が参加者の17％に認められた。[ 80 ]

SLC45A2（OCA4に関連するMATP）、SLC24A5（OCA6に関連）、およびTYRP1（OCA3に関連するチロシナーゼ関連蛋白1）の遺伝子多様体は、眼皮膚白皮症の比較的まれな型に関連している。白皮症患者の国際的な集団においてこれらの遺伝子に対して報告されている発生率は、SLC45A2が7％、TYRP1が1％、およびSLC24A5が0.5％未満である。[ 80 ]SLC45A2は、日本における眼皮膚白皮症の24％の症例にみられ、特定可能な多様体を有する日本人の中で最も多い種類の白皮症となっている。[ 81 ]イタリア人の祖先をもち、TYR、OCA2、またはTYRP1に病原性多様体を認めない22人を対象とした研究では、5人がSLC45A2の両アレル性多様体を有し、そのうち4人が眼皮膚白皮症診断の臨床基準を満たしたことが明らかにされた。[ 82 ]まとめると、眼型白皮症関連遺伝子に600以上の固有の遺伝子多様体が確認されている。[ 83 ]このような多様体を有する患者における皮膚のSCCリスク増大は数値化されていない。白皮症の他の型と同様であると一般に考えられている。注目すべき点として、1件のメタアナリシスでSLC45A2 p.Phe374Leu多様体は黒色腫を防御し、ORは0.41（95％CI、0.33-0.50；P = 3.50 x 10^-17）であったことが実証された。[ 84 ]ただし、現時点では、防御に役立つ多様体についてルーチンの臨床検査は実施されていないことに注意すべきである。

眼皮膚白皮症に関連する追加の遺伝子が、少数の患者で発見されている。染色体4q24に位置するOCA5があるパキスタン人の家系に同定されている一方、OCA6は染色体15q21のSLC24A5における病原性多様体に起因するようである。[ 85 ][ 86 ][ 87 ]C10orf11（LRMDA）における病原性多様体はOCA7を引き起こし、これはフェロー諸島とデンマーク出身の患者において発見されている。[ 88 ]現在までに少数の病原性多様体キャリアが報告されている。OCA6を有する1人の女性において光線角化症が認められたが、これらの集団における皮膚がんの発生率は不明である。

眼皮膚白皮症は、ほとんどの例で常染色体劣性疾患として遺伝するが、ある研究によると、黒色腫の複数症例を有する家系では、TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2などの遺伝子のヘテロ接合性多様体が過剰に発現することが明らかにされている。これらの遺伝子がヘテロ接合体における中程度の浸透度の黒色腫感受性遺伝子であるかどうかを決定するには、さらに調査が必要である。[ 89 ]

表6．眼皮膚白皮症（OCA）のタイプ
タイプ	サブタイプ	遺伝子	報告されている集団	臨床検査の利用可能性
OCA タイプ1	1A	TYR	日本人[ 90 ]、中国人[ 91 ]、白人[ 92 ][ 93 ][ 94 ][ 95 ][ 96 ]	可能
OCA タイプ1	1B	TYR	日本人[ 90 ]、中国人[ 91 ]、白人[ 92 ][ 93 ][ 94 ][ 95 ][ 96 ]	可能
OCA タイプ2		OCA2（P遺伝子）	アフリカ人[ 97 ] [ 98 ]、アフリカ系米国人[ 99 ]、ネイティブアメリカン[ 100 ]	可能
OCA タイプ3		TYRP1	アフリカ人[ 101 ]	可能
OCA タイプ4		SLC45A2（MATP）	日本人[ 81 ]、イタリア人[ 82 ]、ドイツ人[ 102 ]	可能
OCA タイプ5		OCA5	パキスタン人[ 85 ]	米国では不可能
OCA タイプ6		SLC24A5	中国人[ 86 ]、アフリカ人[ 103 ]、ヨーロッパ人[ 87 ]、インド人[ 104 ]	可能
OCA タイプ7		C10orf11（LRMDA）	フェロー諸島住民[ 88 ]、デンマーク[ 88 ]	可能

白皮症を伴うその他の症候群

白皮症のサブグループには、白皮症、出血時間の延長および肺や消化管などの臓器におけるセロイド物質の沈着の三徴を呈する病態も含まれる。この症候群は、Hermansky-Pudlak症候群としても知られ、常染色体劣性様式で遺伝するが、プエルトリコ人の家系では、この集団における有病率が高いことから、偽優性遺伝の可能性もある。[ 105 ]根本的な原因は、メラノソームおよびリソソーム輸送における異常と考えられている。別々の遺伝子座に生じる多くの病原性多様体が、この症候群に関連しており、HPS1、HPS3、HPS4、HPS5、HPS6、HPS7（DTNBP1）、HPS8（BLOC1S3）、およびHPS9（PLDN）の病原性多様体が含まれる。[ 106 ][ 107 ][ 108 ][ 109 ][ 110 ][ 111 ][ 112 ][ 113 ]この疾患では、特にHPS1病原性多様体を有する患者で、色素沈着の特徴が著しく異なることがあり、患者は加齢とともに皮膚および髪の毛の黒ずみを報告する。HPS1多様体を有する患者からなる少数のコホートでは、40人中3人が皮膚SCCを発症し、別の3人がBCCとなった。[ 114 ]ヘルマンスキー-パドラック症候群2型は、先天性好中球減少症による感染症への感受性増加がみられるが、AP3B1の欠損に起因している。[ 115 ]

さらに2つの症候群が皮膚および眼の色素沈着の減少に関連している。常染色体劣性のチェディアック-東症候群は、初期白血球前駆体における好酸球性ペルオキシダーゼ陽性封入体、血球貪食、感染症に対する感受性増加、および加速期のリンパ組織球増多症を特徴とする。LYST遺伝子の病原性多様体がこの症候群の根底にあり、10歳までにしばしば致死的となる。[ 116 ][ 117 ][ 118 ]

Griscelli症候群も常染色体劣性様式で遺伝し、初めはメラニン減少および神経脱落を伴う皮膚色素沈着減少として報告されたが、この臨床症状は非常に多様である。この症状の組み合わせは、現在ではGriscelli症候群1型またはElejalde病と呼ばれている。MYO5A遺伝子の病原性多様体に起因しており、これがメラノソーム輸送に影響を与える。[ 119 ]Griscelli症候群2型患者は、皮膚の色素沈着が低下し免疫不全であるが、神経学的欠損は認められない。このような患者には、チェディアック-東症候群で見られるようにしばしば致死的である血球貪食またはリンパ組織球増多も生じることがある。Griscelli症候群2型は、MYO5Aと同様のメラノソーム輸送経路の一部であるRAB27Aの病原性多様体に起因している。[ 120 ]Griscelli症候群3型では、メラニン減少を呈するが、神経性または免疫性の障害は認められない。メラノフィリン（MLPH）遺伝子およびMYO5Aの病原性多様体は、Griscelli症候群の多様体に関連している。[ 121 ]

表皮水疱症

皮膚の裂開と水疱形成を特徴とする表皮水疱症（EB）には多くのタイプがある。栄養障害型EBおよび接合型EBは、皮膚がん、特にSCCのリスク増大に関連する。[ 122 ]表皮水疱症のタイプを臨床的に決定するのは困難な場合があるが、遺伝子検査が分類の助けとなりうる。表皮水疱症の特徴を示す発端者91人を対象にした1件の研究において、さまざまなタイプの表皮水疱症または皮膚脆弱症候群に関連する21個の遺伝子の次世代シークエンシングパネルにより、サブタイプが未確定であった発端者87人中76人（83.5％）のサブタイプを予測できた。[ 123 ]表皮水疱症に対して同様の多重遺伝子パネルが臨床で利用可能である。その種類、関与する病原性多様体、表現型の特徴は、以下のレビューに詳しい。[ 124 ]

栄養障害型表皮水疱症

遺伝性疾患である栄養障害型表皮水疱症（DEB）の患者では、約95％にCOL7A1遺伝子の生殖細胞病原性多様体が検出可能である。3p21.3に位置するこの遺伝子は、表皮の基底角化細胞に発現しVII型コラーゲンをコードする。このコラーゲンは真皮に基底膜を固着させる原線維の一部を形成し、その結果、構造的安定性および軽度の皮膚外傷に対する抵抗性をもたらす。[ 125 ]VII型コラーゲンが不足する結果、しばしば生後始まる全身性の水疱形成を引き起こし、皮膚萎縮および瘢痕化を伴う。[ 125 ]DEB病原性多様体の登録の1つである国際DEB患者登録（International DEB Patient Registry）にインターネットでアクセスできる。[ 126 ]

DEBには、2つの劣性遺伝性サブタイプ：重度-全身性（RDEB-sev gen；以前はHallopeau-Siemens型と呼ばれていた）および全身性-その他または全身性-中等度（RDEB-O；以前は非Hallopeau-Siemens型と呼ばれていた）；および優性遺伝性の優性栄養障害型表皮水疱症（DDEB）がある。[ 124 ]これらの症候群はまれである。米国における個人100万人当たりの有病率および生児出生100万人当たりの発生率はそれぞれ、RDEB-sev genについて0.36および0.57、RDEB-Oについて0.14および0.30、およびDDEBについて1.49および2.12である。[ 127 ]臨床症状は、特に生後まもない時期の確定診断を困難にする連続した重い症状を示す。幼児期の偽合指症の形成（趾間部のみずかき形成性の融着に続発する手袋様奇形）と関連する重度-全身性のサブタイプは、45歳までに最大85％のSCCリスクを有する。[ 128 ][ 129 ]これらのがんは非治癒性の創傷部に発生し、通常は転移してSCC診断の5年以内に死亡の原因となる。[ 130 ]1件のケースシリーズにおいて、SCCは重度-全身性のサブタイプを有する患者15人において死亡の主因であった。[ 131 ]SCC発生率は、RDEB亜型で最も高いとみられる。すべての種類のEBを含む69報のレビューで、SCCの117人が特定された；このうち81症例（69.2％）はRDEBの個人であった。[ 122 ]この集団で、診断時の年齢中央値は36歳（範囲、6～71歳）であった。あるコホート研究で、RDEBを有する283人中18人（6.4％）が診断時年齢中央値22.6歳（四分位範囲、20-27.7歳）でSCCと診断されたことが明らかにされた。[ 132 ]本疾患では早期死亡も観察されており、死亡率は30歳までに最大40％である。[ 133 ]RDEB-重度-全身性の皮膚外部位症状としては、低身長、貧血、消化管および泌尿生殖器の狭窄、および失明を引き起こしうる角膜瘢痕が挙げられる。

EBの診断は、免疫蛍光法または電子顕微鏡検査により行われる。推奨される診断用抗体およびその供給者のリストは、Dystrophic EB Research Associationのウェブサイトで入手できる。病原性多様体検査は、EBの一次診断のためというよりはむしろ、一般的に出生前診断のために利用されている。[ 134 ][ 135 ]

DDEBのde novo病原性多様体率は約30％であり、母系生殖細胞のモザイク現象も報告されている。[ 136 ][ 137 ]エクソン73～75に生じたグリシン置換は、DDEBで最も多い病原性多様体である。G2034RおよびG2043Rは、これらの多様体の半数を占める。より低頻度ではあるが、スプライスジャンクション病原性多様体およびグリシンとその他のアミノ酸との置換が、優性DEBの原因になりうる。対照的に、400を超える病原性多様体が劣性栄養障害型EBの2つの型で報告されている。この疾患の劣性型は主にヌル多様体に起因するが、アミノ酸置換、スプライスジャンクション多様体、およびミスセンス多様体も報告されている。インフレームのエクソンスキッピングが、不完全な機能蛋白を産生することで劣性遺伝病になる可能性がある。創始者病原性多様体のc.6527insC（p.R525X）は、劣性DEBを有するスペイン人49人中27人に観察されている。[ 138 ]チュニジア南部のスファックスで、15家系のうち11家系にCOL7A1の創始者病原性多様体、pVal769LeuFsXIが同定された。[ 139 ]この多様体のコピーを少なくとも1つ有する個人12人中3人がSCCを発症し、うち2例は16～29歳の若年で発症した例であった。遺伝子型-表現型相関により、機能蛋白の量と重症度に逆相関があることが示唆される。

COL7A1の病原性多様体の結果、異常な三重らせんを生じ、皮膚脆弱性の増加および水疱形成の原因となる機能低下をもたらす。RDEB-重度-全身性のケラチノサイトに生じるRas主導型発がんの研究によると、VII型コラーゲンの最初の非コラーゲン性断片であるアミノ末端NC1の保持は、マウスに腫瘍を形成する。[ 140 ]この配列の保持は、発がんを促進する腫瘍間質相互作用を仲介する。

接合型表皮水疱症

接合型表皮水疱症（JEB）は常染色体劣性型のEBであり、有病率は米国の個人100万人当たり0.49、生児出生100万人当たりの発生率は2.68と推定されている。[ 127 ]JEB患者の死亡率はかなり高く、生後1年以内に約50％が死亡する。[ 141 ]以前はラミニン5として知られていたラミニン332の3つの基本サブユニットをコードする遺伝子（LAMA3、LAMB3、LAMC2）のいずれかの病原性多様体、またはCOL17A1の多様体によって、この症候群が引き起こされることがある。[ 142 ][ 143 ][ 144 ]JEBのHerlitz型（臨床的に重度の型）の患者はSCCのリスクが高く、25歳までの累積リスクは18％に上る。[ 145 ]JEB-other（その他のJEB）と呼ばれるより軽症型のJEBサブタイプの患者を対象としたCOL17A1の研究では、43人から得た86アレル中85アレルに病原性多様体が確認された。[ 146 ]COL17A1蛋白染色の全欠失は、より重症型の表現型と相関していた。

疣贅状表皮発育異常症

染色体17q25上で隣接する2つの遺伝子両方に病原性多様体があると、疣贅状表皮発育異常症の原因となる可能性があり、これはヒトパピローマウイルス（HPV）感受性増加に関連するまれな遺伝性疾患である。ある種のHPVサブタイプ感染症は、全身性で治療抵抗性の疣状病変を発症する原因となることがあり、この病変は30～60％の患者で上皮内（in situ）および浸潤性SCCに進展する。[ 147 ]悪性転換はこの病変の約半数に生じると考えられている。このような病変の約90％は、HPV5型および8型に起因すると考えられているが、[ 148 ]14、17、20、および47型が関与する場合もある。HPV感染とSCCリスク増加の関連は、疣贅状表皮発育異常症に罹患していない人でも証明されている；SCC患者の血漿中の方が、がんを発症していない人の血漿中より頻繁にHPV抗体が認められる（OR、1.6；95％CI、1.2-2.3）ことを明らかにしたケースコントロール研究が1件ある。[ 149 ]

この疾患に関連する遺伝子であるEVER1およびEVER2は、2002年に同定された。[ 150 ]これらの遺伝子の遺伝様式は常染色体劣性であると考えられるが、常染色体優性遺伝も報告されている。[ 151 ][ 152 ][ 153 ]この2種類の遺伝子産物は、小胞体に局在する膜貫通蛋白であり、シグナル伝達において機能している可能性がある。この作用は、亜鉛バランスの制御を介するもので、これらの蛋白は亜鉛輸送体1（ZnT-1）とともに複合体を形成することが示されており、その結果、ある種のHPV蛋白によって阻害される。[ 154 ]

最近のケースコントロール研究では、SCCの既往歴がある患者239人および対照432人を対象として、皮膚のSCCリスクに特異的なEVER2遺伝子多型（rs7208422）の影響が調査された。この遺伝子多型は、EVER2遺伝子のエクソン8、コドン306に（A > T）をコードする一塩基多型である。対照群では、T対立遺伝子の回数は0.45であった。遺伝子多型のホモ接合性により、SCCリスクは若干増加し、野生型ホモ接合体に比べて調整ORは1.7（95％CI、1.1-2.7）であった。この研究によると、T対立遺伝子を1つ以上有する患者は、野生型と比較してどのHPVについても、さらにHPVの5型および8型に対しても血清陽性も増加したことが分かった。[ 155 ]

疣贅状表皮発育異常症の非対立異質性を示唆する証拠がある。血縁のある両親から産まれ、疣贅状表皮発育異常症とそれに伴う細菌感染症および真菌感染症が認められた1人は、MST1遺伝子にホモ接合性R115X病原性多様体を有していた。[ 156 ]この疾患に関連する感受性遺伝子座は、罹患血縁家族の連鎖解析によって染色体領域2p21-p24に位置することが確認されている。EVER1およびEVER2遺伝子の病原性多様体を有する患者とは異なり、このゲノム領域に関連がある罹患者は、この疾患に関連する通常のHPVサブタイプよりもむしろHPV20に感染し、この家系には皮膚性SCCの病歴がなかった。[ 157 ]

ファンコニー貧血

ファンコニー貧血は、血液腫瘍および皮膚SCCなどの固形腫瘍の発生率増加を特徴とする複合疾患である。ファンコニー貧血は、常染色体劣性疾患として遺伝する。これは比較的まれな症候群で、米国におけるキャリア頻度は181人に1人（156人に1人から209人に1人の範囲）と推定されており、アシュケナージユダヤ系のキャリア頻度は最大でも100人に1人である。[ 158 ]白血病はこの集団において最も一般的に報告されるがんであるが、消化管がん、頭頸部がん、および婦人科がんの割合の増加も認められている。[ 159 ]ファンコニー貧血に罹患している個人は、40歳までに固形腫瘍を発症するリスクが年間8％である[ 159 ]；固形腫瘍に対する診断時年齢中央値は26歳である。[ 160 ]脳腫瘍、乳がん、肺がん、および腎がん（ウィルムス腫瘍）の多発性の症例がこの集団において報告されている。[ 160 ]この集団におけるNMSCの発生率に関するデータは少ない；しかしながら、文献のレビューにより、診断時年齢は20代半ばから30代前半であること、および女性の方が男性より罹患する頻度が高いと思われることが示唆されている。[ 160 ][ 161 ][ 162 ][ 163 ][ 164 ]

この疾患の患者では、DNA架橋剤（例、マイトマイシンCまたはジエポキシブタン）、電離放射線、および紫外線に対する感受性が高かった。この疾患は、ジエポキシブタンなどの発がん物質に対する曝露後に、染色体切断、再配列、または交換の増加を観察することによって診断される。

ファンコニー貧血に対しては17の相補グループが同定されている；これらのグループと関連する遺伝子に関する詳細が下記の表7に示されている。[ 165 ]エクソーム配列解析は、特定の個人のサブセットが、ファンコニー貧血遺伝子に複数のヘテロ接合性病原性多様体を有する可能性を明らかにしており[ 166 ]、これが表現型の発現に影響を及ぼしうる。

表7．ファンコニー貧血（FA）関連遺伝子
遺伝子	遺伝子座	FA患者の概算発生率（％）	疾患伝達パターン
AR = 常染色体劣性；XLR = X染色体連鎖劣性。
FANCA	16q24.3	70	AR
FANCB	Xp22.31	まれ	XLR
FANCC	9q22.3	10	AR
FANCD1（BRCA2）	13q12.3	まれ	AR
FANCD2	3p25.3	まれ	AR
FANCE	6p21.3	10	AR
FANCF	11p15	まれ	AR
FANCG（XRCC9）	9p13	10	AR
FANCI（KIAA1794）	15q25-26	まれ	AR
FANCJ（BACH1/BRIP1）	17q22.3	まれ	AR
FANCL（PHF9/POG）	2p16.1	まれ	AR
FANCM（Hef）	14q21.3	まれ	AR
FANCN（PALB2）	16p12.1	まれ	AR
FANCO（RAD51C）	17q22	まれ	AR
FANCP（SLX4/BTBD12）	16p13.3	まれ	AR
FANCQ（ERCC4/XPF）	16p13.12	まれ	AR
FANCS（BRCA1）	17q21.31	まれ	AR

DNAクロスリンク修復に関与する蛋白は、ファンコニー貧血と関連しているためFANC経路と呼ばれている。[ 167 ]これらの蛋白はブルーム症候群や毛細血管拡張性運動失調症に関与する蛋白も含めて、遺伝性のがんリスクと関連する他のいくつかの蛋白と相互作用を起こす。さらなる研究によって、FANCD1は乳がんおよび卵巣がんの素因となる遺伝子であるBRCA2と同じ遺伝子であることが明らかになった。[ 168 ]他のファンコニー貧血遺伝子であるFANCJ（BRIP1）およびFANCN（PALB2）も、まれな乳がん感受性遺伝子として同定されている。[ 169 ]（BRCA2、BRIP1、PALB2、RAD51に関する詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学に関するPDQ要約を参照のこと。）他のファンコニー貧血関連多様体のヘテロ接合キャリアである人は、がんリスクが高いとは考えられず、FANCC病原性多様体キャリアにおける乳がん発生率の2倍の増加は例外であると考えられる。[ 170 ]

2018年に、あるグループにより、特異的なBRCA2アレル（このアレルはアイスランド人集団において比較的保有率が高い：K3326X；アレル頻度、1.1％）に関連したSCC症例の有意な増加（OR、1.69；95％CI、1.26-2.26）が報告された。[ 171 ]このアレルにより、変化した蛋白が正常に産生されており、著者らは、キャリアではDNA修復を必要とする環境因子に対する感受性が高いとの仮説を提示した。この多様体はまた、小細胞肺がん、乳がん、および卵巣がんリスクの増加に関連していた（ただし、蛋白レベルを低下させるBRCA病原性多様体に関連するリスクよりは低かった）。

先天性角化異常症（Zinsser-Cole-Engman症候群）

ウェルナー症候群と同様に、先天性角化異常症は早老を引き起こし、したがってプロジェロイド疾患の1つと考えられる。診断のための古典的な臨床的三徴は、爪ジストロフィ、胸部および頸部の網状色素沈着、ならびに口腔白板症である。また、この疾患を有する個人は、骨髄異形成症候群、急性白血病、および骨髄不全のリスクが著しく高い。この疾患とともに眼球、歯牙、神経、消化管、肺、および骨格の異常も記述されているが、臨床的発現度（clinical expressivity）は一定していない。[ 172 ]Hoyeraal Hreidarsson症候群（HHS）やRevesz症候群など、先天性角化異常症の多様体には、発育遅延がみられることもある。

先天性角化異常症患者の約10％は、多くが20歳代になる前に非血液腫瘍を発症する。[ 173 ][ 174 ]固形腫瘍がこの疾患の最初の症状となることがある。頭頸部がんが最も一般的に報告され、観察されるがんの半数近くを占める。被験者の約1.5％に皮膚SCCが発生し、診断時の年齢中央値は21歳であった。これらのがんは、一般的に皮膚の他のSCCと同様に管理される。

テロメアの機能と関連しているいくつかの遺伝子（DKC1、TERC、TINF2、NHP2、NOP10、RTEL1、TERT）が先天性角化異常症に関係している；臨床的に本疾患と診断された個人の約半数は、これら7つの遺伝子の1つにこれまでに同定された病原性多様体が認められる。[ 175 ][ 176 ][ 177 ][ 178 ][ 179 ][ 180 ][ 181 ][ 182 ] TERCおよびTINF2は常染色体優性遺伝によって遺伝する一方、NHP2（NOLA2）およびNOP10（NOLA3）は常染色体劣性遺伝を示し、RTEL1およびTERTは常染色体優性または常染色体劣性の両方の場合がある。RTEL1の劣性病原性多様体は、HHSに関連している可能性もある。[ 183 ]アシュケナージユダヤ系の個人1,000人以上を対象とした1件の研究では、RTEL1のスプライス部位に創始者病原性多様体c.3791G>A（p.R1264H）が同定され、キャリア頻度はアシュケナージユダヤ系の直系個人の間で1％、アシュケナージユダヤ人の一般集団で0.45％であった。[ 184 ]DKC1はX連鎖劣性遺伝を示す。これらの遺伝子の変化がテロメアの短縮を引き起こし、次には増殖の欠陥および自発的な染色体再構成につながる。[ 185 ]テロメラーゼ複合体のRNA構成要素であるTERCの数値は、すべての先天性角化異常症患者で低下している。[ 186 ]テロメラーゼの輸送を促進する蛋白産生物の遺伝子であるWRAP53におけるミスセンス病原性多様体も、先天性角化異常症の常染色体劣性型と関係していることが認められている。[ 187 ]他の既知の遺伝子に多様体が検出されていない132家系中6家系に、C16orf57の病原性多様体が同定された。[ 188 ]C16orf57病原性多様体は、好中球減少を伴う多形皮膚萎縮症とも関係している。[ 189 ]（先天性多形皮膚萎縮症に関する詳しい情報については、本要約のRothmund-Thomson症候群のセクションを参照のこと。）

診断のために推奨されるアプローチは、白血球テロメア長検査のための6つの細胞パネルアッセイ（cell panel assay）で開始する。テロメア長が3つ以上の細胞型で最も低い1％に入っている場合は、分子遺伝学的検査が適応となる。[ 190 ]男性発端者では、まずDKC1の検査が行われることが多いが、これはこの遺伝子の病原性多様体が先天性角化異常症の男性患者でこれまでに同定された多様体に占める割合が36％に上るためである。TINF2およびTERTにおける病原性多様体はそれぞれ、症例の11～24％および6～10％の原因となっている。[ 172 ][ 179 ][ 180 ][ 191 ][ 192 ]

Rothmund-Thomson症候群

Rothmund-Thomson症候群は、先天性多形皮膚萎縮症としても知られ、染色体不安定性を特徴とする遺伝性疾患である。この疾患の皮膚症状は、早期乳児期にみられる顔面、殿部、および四肢に生じる紅斑性水疱形成発疹である。この症候群の特徴には、他に毛細血管拡張、骨格異常、低身長、白内障、および骨肉腫のリスク増加などがある。皮膚の過剰色素沈着部位および低色素沈着部位が中年期以降に発現し、BCCまたはSCCが若年齢で発生することがある。[ 193 ]上皮内（in situ）多発SCCは、16歳の患者で報告されている。[ 194 ]皮膚がんの正確なリスク増加について、十分に明らかにされているわけではないが、BCCとSCCの両方を含むケラチノサイトがんの点有病率は、この症候群に罹患した若年者の2～5％である。[ 195 ]この有病率は、一般集団の同年齢群よりも明らかに高い。紫外線感受性の増加が報告されているが、SCCは日光曝露を受けない部位の皮膚にも見られる。[ 196 ]

RECQL4遺伝子における病原性多様体は、臨床的に発症した患者の66％に存在する。この遺伝子は8q24.3に位置し、遺伝は常染色体劣性であると考えられる。RECQL4はATP依存性DNAヘリカーゼQ4をコードし、複製、転写、および修復などの細胞プロセスを可能にするようDNAの巻き戻しを促進する。この蛋白がDNA二本鎖切断の修復に果たす役割も示唆されている。[ 197 ]同様のDNAヘリカーゼにおける病原性多様体は、遺伝性疾患であるブルーム症候群およびウェルナー症候群の原因となる。

この遺伝子の少なくとも19の異なる短縮型病原性多様体は有害と確認されている。[ 198 ]このような病原性多様体は、Rothmund-Thomson症候群患者の小集団において、RECQL4転写に著しい低下を来す。[ 199 ]RECQL4が欠損している細胞は、酸化ストレスに過敏であり、その結果としてDNA合成が減少することが分かっている。[ 200 ]RecQヘリカーゼの欠乏により、高頻度組換えが可能になり、その結果、ヘテロ接合性の消失が引き起こされる。この蛋白の欠乏に関連するヘテロ接合性欠失により、ヘリカーゼが門番型腫瘍抑制遺伝子蛋白であると示唆される。[ 201 ]

Rothmund-Thomson症候群の6家系中3家系において、C16orf57遺伝子にホモ接合性の病原性多様体があることが明らかになった。この遺伝子の病原性多様体は、先天性角化異常症および好中球減少を伴う多形皮膚萎縮症の患者にも特定されており、これらの症候群には関係があることが示唆される[ 188 ][ 189 ]；しかしながら、これらの疾患における皮膚がんリスクについては、特徴解析が不十分である。（詳しい情報については、本要約の先天性角化異常症[Zinsser-Cole-Engman症候群]のセクションを参照のこと。）

ブルーム症候群

ゲノム安定性の消失は、ブルーム症候群の主な原因でもある。この疾患は、染色体切断の増加を示し、染色体分析による姉妹染色分体交換の増加によって診断される。ブルーム症候群の臨床像としては、重度の発育遅延、反復性の感染症、糖尿病、慢性肺疾患、種々のがん感受性の増加などが挙げられる。この疾患にみられる典型的な皮膚病変は、生後1～2年で発現する日光過敏性紅斑性毛細血管拡張性発疹である。顔面に見られることが最も多いが、手背または前腕に現れることもある。皮膚のSCCは、この疾患に関連する悪性病変の中で3番目に多い。皮膚がんは、ブルーム症候群登録の腫瘍中の約9％を占める。[ 202 ]皮膚がんは、この集団の場合、若年で発症し、診断時平均年齢は31歳である。

BLM遺伝子は第15番染色体短腕に位置し、ブルーム症候群に関連があることが知られている唯一の遺伝子である。この遺伝子は、1,417-アミノ酸蛋白をコードし、この蛋白は細胞周期による制御を受け、DNA依存性ATPaseおよびDNA二本鎖の巻き戻し活性を示す。そのヘリカーゼドメインは、DNAヘリカーゼのRecQサブファミリーにかなり類似している。この遺伝子産物が存在しないと、DNA複製および修復に関与する他の酵素が不安定化すると考えられる。[ 203 ][ 204 ]

このまれな染色体切断症候群は、常染色体劣性様式で遺伝し、ゲノム安定性の喪失を特徴とする。BLM遺伝子で報告されている64の病原性多様体には、ヌクレオチド挿入および欠失（41％）、ナンセンス多様体（30％）、多様体の結果としてのミススプライシング（14％）、およびミスセンス多様体（16％）などがある。[ 205 ][ 206 ]アシュケナージユダヤ人の集団で知られている特異的な病原性多様体は、ヌクレオチド2,281における6-bp欠失/7-bp挿入であり、BLMASHと命名された。[ 207 ]このような多様体の多くはC末端の切断を引き起こし、核へのこの蛋白の正常な局在を妨げる。機能的BLM蛋白が存在しないと、病原性多様体と組換えの割合が増加する。その結果、この体細胞の高変異性により、皮膚を含むほぼすべての臓器で若年での発がんリスクが増大する。

ブルーム症候群患者の細胞は、紫外線に異常反応することが分かっている。ブルーム症候群患者の一次培養の11中2つで、紫外線照射後にTP53の正常な核集積が認められなかったが、対照的に、XPおよび毛細血管拡張性運動失調患者の培養の反応は正常だった。[ 208 ]BLM遺伝子の遺伝子産物はファンコニー蛋白との複合体であることも分かっており、BLMとDNA安定性に関するファンコニー貧血経路との関連の可能性は高い。[ 209 ]

ウェルナー症候群

ブルーム症候群同様、ウェルナー症候群も突発性の染色体不安定性を特徴とし、その結果、がん感受性増加および早期老化を招く。診断基準の多くは血族関係におけるものであるが、白内障、低身長、若白髪または薄毛、および24時間尿ヒアルロン酸検査陽性などがある。この疾患の主要な皮膚症状には、強皮症様皮膚変化、潰瘍、萎縮、および色素沈着の変化などがある。この症候群の患者の平均寿命は50歳未満である。[ 210 ]がんが早期発生し、これらの患者の最大43％に発症する。[ 211 ]この疾患に関連する多種多様ながんが、主に日本人集団で報告されており、発生率が高いものとして肉腫、甲状腺がん、および皮膚がんがある。[ 212 ]この症候群で報告されたがんの約20％は皮膚性であり、皮膚の黒色腫およびSCCがそれぞれ14％と5％を占める。[ 213 ]ウェルナー症候群の患者189人を対象とした1件の研究では、このような個人の黒色腫のリスクは53倍に上昇すると推定されている。[ 214 ]SCCと診断される頻度は少なかった。先端部黒子黒色腫が大きな比率を占め、SCCはリンパ節および内臓器官への転移を伴う侵攻性の挙動を示す。[ 212 ][ 215 ]

染色体8p12-p11.2上のWRN遺伝子の病原性多様体がこの症候群の患者の約90％で同定されているが、他にはウェルナー症候群に関連すると判明している遺伝子はない。[ 211 ][ 216 ][ 217 ][ 218 ][ 219 ]この遺伝子の遺伝は、常染色体劣性であると考えられる。WRN遺伝子産物は、DNAエクソヌクレアーゼおよびRecQサブファミリーに属するATP依存性DNAヘリカーゼなどの多機能蛋白である。この蛋白は、DNA修復、組換え、複製、転写、およびDNA結合機能などの過程に関与しうる。[ 220 ][ 221 ][ 222 ][ 223 ][ 224 ][ 225 ][ 226 ][ 227 ][ 228 ]テロメアの機能異常は早老およびがん感受性に関連している。[ 229 ]ブルーム症候群におけるBLM 、およびRothmund-Thomson症候群におけるRecQL4など、他の染色体不安定症候群でも、同様の機能を有するヘリカーゼが変化している。

WRN遺伝子について報告されている病原性多様体には、あらゆる種類の多様体が含まれている；しかしながら、中でも1136C→Tの多様体が最も多く、日本人および白人集団の20～25％に認められる。[ 230 ][ 231 ]日本人集団では、創始者病原性多様体（IVS 25-1G→C）が罹患者の60％に認められる。[ 232 ]

WRN遺伝子の病原性多様体は、遺伝子産物の核局在化減少を引き起こす。この多様体に関連するmRNAおよび蛋白の細胞内濃度も、野生型と比較して著しく低下する。また、この多様体に関連するmRNAおよび蛋白の半減期も、野生型のmRNAおよび蛋白の半減期に比べ短い。[ 231 ][ 233 ]

介入

皮膚がんの予防および治療

第III相、二重盲検、プラセボ対照臨床試験では、試験登録前の5年以内に2つ以上のNMSCの病歴を有する386人を対象に、経口ニコチンアミド（ビタミンB₃）の効果が評価された。[ 234 ]12ヵ月の治療後、ニコチンアミド500mg、1日2回を服用していた被験者は新規SCCの発生率が30％低下した（95％CI、0％-51％；P = 0.05）。SCCの前駆皮膚病変である光線角化症についても統計的に有意な低下が認められた。新規NMSCの発生率は、ニコチンアミド群でプラセボ群より23％（95％CI、4-38、P = 0.02）低かった。2群間に有害事象について臨床的に有意な差は認められず、ニコチンアミド中止後の有益性の証拠は認められなかった。注目すべき点として、本試験はSCCの遺伝的素因が確認された集団で行われたわけではない。

証拠レベル（ニコチンアミド）：1aii

上記の症候群の多くがまれであるため、このような特異的な集団を対象として臨床試験が実施されることはほとんどなかった。しかし、臨床における皮膚がんのリスク管理経験およびXP患者集団に対する治療により有益な情報が蓄積されてきた。乳児期から開始する徹底した日光回避、保護服の着用、および皮膚に関する綿密な臨床モニタリングが、XPを管理する上で主要な要素となる。皮膚、結膜、および眼瞼の全身写真撮影は、追跡調査に役立つため推奨されている。[ 235 ]XP患者集団を対象としたSCC治療に関する試験はほとんど実施されていないが、ほとんどの場合、一般集団に推奨されている治療と同様である。光線角化症には、5-フルオロウラシル（5-FU）、液体窒素を用いた凍結療法、または皮膚擦傷法などの局所療法が行われるが、皮膚がんは、通常外科的に管理される。[ 236 ]

証拠レベル：5

経口イソトレチノインは、XP患者に化学予防として用いられており有望な成績を上げている。イソトレチノイン（13-シスレチノイン酸；2mg/kg/日投与）連日投与に関する小規模研究では、NMSCの発生率が少数のXP患者において63％減少した。この治療に関する毒性には、粘膜皮膚症状、肝機能検査値およびトリグリセリド値の異常、関節痛、腱、靱帯の石灰化および骨粗鬆症などの筋骨格症状がある。[ 237 ][ 238 ]0.5mg/kg/日に減量することで毒性が減弱し、被験者7人中3人（43％）で皮膚がん発生頻度が低下した；1mg/kg/日に増量した結果、低用量で反応しなかった被験者4人中3人で皮膚がんの発生頻度が低下した。[ 239 ]経口イソトレチノインは、基底細胞母斑症候群（BCNS）、Rombo症候群、EB、疣贅状表皮発育異常症など、他の遺伝性皮膚がん症候群における化学予防薬として有用な可能性がある。[ 240 ][ 241 ]

証拠レベル（XPに対する経口イソトレチノイン）：3aii

証拠レベル（BCNS、Rombo症候群、疣贅状表皮発育異常症に対する経口イソトレチノイン）：5

細菌酵素T4エンドヌクレアーゼVを含有する外用T4N5リポソームローション剤も、XP患者30人を対象としたランダム化プラセボ対照試験において化学予防剤として研究された。[ 242 ]SCC発生率に効果は認められなかったが、治療群の方が1年当たりの光線角化症が17.7と少なかった。さらに、BCCはこの療法で治療された患者で1年当たり1.6と少なかった。両結果は、統計的に有意であった。BCC発症リスクは47％まで減少し、統計的有意差が認められるボーダーライン上にあった。この薬剤に関する重大な有害作用は報告されなかった。この薬剤の使用は、今のところ米国食品医薬品局（FDA）より承認されていない。

証拠レベル：1aii

XPおよび切除不能SCC患者に対する、5-FU療法が研究されている。病変部に対する局所療法、葉酸を併用した短期全身点滴投与、およびシスプラチンを組み入れた全身持続点滴など、数種の治療法がこのプロスペクティブ研究で用いられた。外用5-FUはある程度の有効性を示したが、症例の中には深部真皮に生存腫瘍が残存しているものがあった。全身化学療法の結果は患者5例中、完全奏効1例、部分奏効3例であり、この治療法が広範な病変に対する治療選択肢となりうることが示唆された。[ 243 ]XP細胞の感受性増大から、この集団では全身化学療法投与量の30～50％の減量が推奨されている。[ 244 ]

証拠レベル：3diii

EB患者では、切除縁を2cmとするSCCの広範な局所切除が依然として選択すべき治療である。疾患再発を減少させる選択肢として切断術が検討される場合があるが、これにより生存に影響があるかどうかは不明である。この集団におけるセンチネルリンパ節生検の役割は、依然として不明のままである。[ 241 ]

現在のガイドラインでは、EBおよび切除不能なSCCを有する患者は放射線療法で治療すべきであると推奨されているが、皮膚の落屑リスクを低下させるため、放射線は比較的小線量の分割で照射する必要があるであろう。進行性SCCの個人には、上皮成長因子受容体アンタゴニストまたはチロシンキナーゼ阻害薬による全身療法が検討される場合もある。[ 241 ]

証拠レベル：5

XP以外の遺伝性疾患を有する患者にとって、データは不足しているが、通常の日光安全対策が重要であることに変わりない。皮膚がん感受性が増加するすべての患者にとって、皮膚および眼を慎重に保護することが予防の中心である。要点は、ピーク時の日光曝露回避、衣服およびサングラスによる保護、および油断のないサンスクリーン使用などである。X線を回避する治療もまた、疣贅状表皮発育異常症を有する患者など、遺伝性皮膚がん症候群の集団に対して提唱されている。[ 147 ]しかしながら、切除不能な皮膚がん、あるいは脊髄星細胞腫または脳膠芽腫などの内部のがんを有するXP患者では、X線放射線の標準的な治療線量による治療で成功を収めている。[ 49 ]専門家の中には、高リスク集団に対して6ヵ月ごとの皮膚科学的評価および年1回以上の眼科学的評価を推奨するものもいる。EB患者を管理するためのガイドラインでは、疾患のサブタイプがRDEB-sev genの患者について、10歳で始める3～6ヵ月ごとの皮膚検査を推奨している。[ 241 ]他のサブタイプのEBを有する患者には、SCCの診断が確定していなければ20歳で始める6～12ヵ月ごとの皮膚検査が推奨されている。この集団では6ヵ月ごとの歯科検診も推奨されている。[ 241 ]

証拠レベル：5

DEBを有する個人には、創傷のケアが最優先事項である。スルファジアジン銀クリーム、医療用蜂蜜、およびソフトシリコンをコーティングした包帯の使用はこれらの設定において有用な場合がある。食道狭窄、鉄欠乏性貧血、感染症、および炎症により損なわれうる栄養状態への注意は、これらの患者の創傷治癒のためのもう1つのきわめて重要な考慮事項である。総合ビタミン補給は、一般集団に対してルーチンに推奨されている用量よりもしばしば高い用量が必要となる。[ 245 ]

証拠レベル：5

骨髄移植は、DEBの患者を対象に検討されている；しかしながら、この介入により皮膚がんが減少するという証拠は得られていない。[ 246 ]シクロスポリンを併用する、または併用しない非造血骨髄幹細胞注入に関する1件の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験が、劣性DEBを有する14人の患者を対象に実施された。この研究の理論的根拠は、間葉幹細胞（MSC）がVII型コラーゲンの主要な発現体である皮膚線維芽細胞産生物質に分化する能力を有するということであった。7人の被験者が5mg/kg/日のシクロスポリンとともにMSCを投与される群にランダムに割り付けられ、別の7人の被験者はMSCのみを受けた。新たな水疱の数および水疱が治癒する割合は両治療群で有意に改善された（併用療法群における新たな水疱の数についてP = 0.003およびMSCのみを受けた治療群についてP = 0.004；両治療群において水疱が治癒する割合についてP < 0.001）。しかしながら、治療群間で差は認められなかった。[ 247 ]

証拠レベル（MSCの水疱予防について）：1b

証拠レベル（MSCの水疱治療について）：1

表皮水疱症に対する将来の治療法

研究者らは、優性および劣性栄養障害型EBの治療に対する新たな戦略を研究するために、最近の技術的進歩を利用している。[ 248 ][ 249 ][ 250 ][ 251 ]Clustered regularly interspaced short palindromic repeats（CRISPR）関連蛋白9（Cas9）はDNA編集に使用できる技術である。ある研究グループがCRISPR/Cas9を用いて、RDEB患者から単離したケラチノサイトでCOL7A1における遺伝性病原性多様体を改変した。[ 248 ]COL7A1の改変版を含んだケラチノサイトが問題なくマウスに移植され、移植後の皮膚移植片の染色では、正常な皮膚を示した。別の研究ではレトロウイルス感染という異なるアプローチが使用され、4人のRDEB患者からのケラチノサイトに正常なCOL7A1が導入された。[ 250 ]次に、改変されたケラチノサイトから表皮移植シートが作製され、4人の各患者の6つの創傷部位に移植された。これらの移植片は耐容性が良好で、さらなる研究の後に未改変の皮膚より治癒能力が大きいことが示された。これらの治療はすべて早期の研究段階であり、まだ臨床試験で評価されていない。

証拠レベル：未割当

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黒色腫

序

黒色腫ではまれな高浸透度と数の多い低浸透度の遺伝的因子が確認されており、全黒色腫の約5～10％が複数症例家系に生じる。しかし、このような家系のかなりの割合で、特異的な感受性遺伝子において検出可能な病原性多様体がない。複数症例家系が確認され、特異的遺伝子多様体が同定される頻度は、集団および地域的な違いにより大幅に異なる。大規模な集団ベース研究の結論によると、浸透度が高い感受性遺伝子CDKN2Aは、黒色腫の発生率に有意な貢献はしていない。[ 1 ]

黒色腫は、眼および脳などの他の身体部分に発生することもある。（眼の黒色腫に関する詳しい情報については、眼内[ブドウ膜]黒色腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

黒色腫の危険因子

本セクションでは黒色腫発生の遺伝性リスクを増大させる個人の危険因子に焦点を当てる。（一般集団における黒色腫の危険因子に関する詳しい情報については、皮膚がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。）

日光曝露

日光曝露は、あらゆるタイプの皮膚がんで主要な病因であることが十分に確立されているが、その影響はがんの種類によって異なる。日光曝露、サンスクリーン使用、および皮膚がん発症の関係は複雑である。それは負の交絡因子によって複雑化する（すなわち、きわめて日光に過敏な被験者は、意図的に直射日光の中での活動を少なくするよう勧められ、活動する際にはサンスクリーンを使用する傾向が高い）。このような患者は、皮膚の表現型によって皮膚がんに対し遺伝的に感受性であり、日光曝露量や保護因子である日焼け止めにもかかわらず皮膚がんを発症する可能性がある。[ 2 ][ 3 ]

色素特性

色素特性は、黒色腫感受性の重要な決定要因である。黒色腫リスクと皮膚色（薄い皮膚色から濃い皮膚色まで）には逆相関がある。濃い皮膚色の人種は、色素沈着の多い皮膚表面における黒色腫リスクがきわめて低いが、色素沈着の少ない先端表面（手掌、足底、爪床）における発生頻度は皮膚色の薄い個人と同程度である。比較的皮膚色の薄い人では、皮膚色は遺伝学および行動によって修飾される。メラノコルチン1受容体（MC1R）は、色素沈着をコントロールしている主要遺伝子の1つである（本要約のMC1Rのセクションを参照のこと）；その他にも研究中の色素沈着遺伝子がある。[ 4 ]比較的新しい研究分野は、複数の多様体を同時に評価することで、多遺伝子リスクスコア（PRS）と呼ばれることが多い。[ 5 ][ 6 ][ 7 ]黒色腫リスクの予測において、これらのモデルと既知の表現型危険因子との統合およびそれらの全体的な臨床的有用性は実証されていない。[ 8 ]現時点で、黒色腫のPRSは臨床的に利用できない。

臨床的に、いくつかの色素特性が黒色腫リスクおよび他のタイプの皮膚がんリスクを評価するために調査されている。このような特性には以下のものがある：

フィッツパトリック型皮膚。以下の6つの皮膚表現型が初夏の日光曝露に対する反応に基づいて定義された。[ 9 ]
1. I型：極度に色白の皮膚、常に熱傷となり、日焼けしない。
2. II型：色白の皮膚、常に熱傷となり、時々日焼けする。
3. III型：中間色の皮膚、時々熱傷となり、常に日焼けする。
4. IV型：オリーブ色の皮膚、まれに熱傷となり、常に日焼けする。
5. V型：中程度に色素沈着した褐色の皮膚、熱傷となることはなく、常に日焼けする。
6. VI型：著しく色素沈着した黒い皮膚、熱傷となることはなく、常に日焼けする。
母斑の数または母斑の密度。
異常な、または非定型的母斑。
色素斑。

母斑

母斑（黒子）は皮膚または粘膜に生じる境界明瞭な限局性の良性色素性病変であり、一群のメラノサイトで構成される。多発性母斑を有する人では、黒色腫リスクが増大する。多発性母斑と臨床的に非定型な多発性母斑のどちらも黒色腫のリスク増大に関連するという証拠がある一方、ほとんどの試験では非定型母斑が存在することで黒色腫リスクが強力になることが示されている。[ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ]さらに、多発性非定型母斑を有する患者では、黒色腫の個人歴および/または家族歴にかかわらず、非定型母斑がみられない患者より黒色腫発症リスクが有意に高い。[ 14 ]英国における集団ベースの研究では、母斑発症の遺伝的危険因子が特定されており、それと同じ多様体の一部が黒色腫リスクとわずかに関係していることが示された。[ 15 ]

多発性母斑の表現型には、家族性および環境性の作用因子の両方がある。母斑の数は子供時代の日光への曝露によって増加しうる。[ 16 ][ 17 ]日光防御対策の使用と日光曝露には強力な相関があるため、この関連の解析は複雑になる。臨床的な異型母斑など、母斑が多発する特異的な表現型の遺伝は、当初は異形成母斑症候群[ 18 ]および家族性異型多発母斑黒色腫症候群の病名の常染色体優性遺伝形質として報告された。[ 19 ]この遺伝性の表現型の一部は、後述の主要な黒色腫リスク遺伝子CDKN2Aに起因する。高リスク家系に属する遺伝子キャリア内でさえ、日光曝露は母斑の数に影響を及ぼすようである。[ 20 ]

家族歴

一般に、黒色腫の家族歴があると黒色腫のリスクは約2倍まで増加すると考えられている。家族がん登録研究では、20,000人を超える黒色腫患者が評価され、標準化発生比（SIR）は黒色腫患者の子孫で2.62、同胞で2.94であることが認められた。[ 21 ]Nurses' Health Study、Nurses' Health Study 2、およびHealth Professionals Follow-Up Studyからの200,000人を超える個人を対象とした大規模な研究で、黒色腫の家族歴がある個人は黒色腫のリスクが高いことが明らかにされた（ハザード比[HR]、1.74；95％信頼区間[CI]、1.45–2.09）。[ 22 ]西オーストラリアの1,506,961人を対象とした集団ベース研究でわずかに高い黒色腫リスクが明らかになった；黒色腫患者5,660人の第一度近親者（FDR）は、黒色腫のHRが3.58（95％CI、2.43-5.43）であることが示された。[ 23 ]黒色腫患者23,000人のFDRで238,000人を超える人を対象とした別の集団ベース研究で、黒色腫の生涯累積リスクは2.5～3％であり、一般集団のリスクの約2倍であることが明らかにされた。[ 24 ]家族歴に基づくリスクは、家族内の黒色腫患者数だけでなく、各家族員の黒色腫数にも左右される。[ 24 ]例えば、黒色腫の家族性リスクは、1人のFDRに1つの黒色腫を認める場合に2.2倍（95％CI、2.2-2.3）に増大し、1人のFDRに5つ以上の黒色腫を認める場合に最大16.3倍（95％CI、9.5-26.1）に増大することが判明した。[ 24 ]2人以上の家系員が30歳前に黒色腫を診断された場合、その家系の家系員に対する生涯累積リスクは14％に上昇していた。[ 25 ]

一卵性双胎80,309人および二卵性双胎123,382人におけるがんの遺伝性に関する研究から、黒色腫の遺伝性が58％（95％CI、43％-73％）であることが示されており、黒色腫のリスクの半分超が遺伝因子により引き起こされることを示唆している。[ 26 ]黒色腫リスクに対する家族歴の寄与を検討した1件の研究により、人口寄与割合の範囲は北欧の1％未満からオーストラリアの6.4％であることが示され[ 27 ]、家族的因子が黒色腫症例の原因となっている割合はわずかであることを示唆している。しかし、まれに、家系内の多くの世代にわたり複数の個人が黒色腫を発症し、きわめて高リスクになることがある。これらの家系の個人における黒色腫の発生率は、日光に曝露した皮膚よりもむしろ日光に曝露していない皮膚の方が高い。[ 28 ]

主な遺伝性黒色腫の感受性遺伝子であるCDKN2Aの変化が、黒色腫症例を3例以上含む家系の約35～40％で確認される。黒色腫症例を複数含む家系の半数以上については、現在も病原性多様体は同定されていない。[ 29 ][ 30 ]複数の黒色腫遺伝子における病原性多様体の同時の多重遺伝子（パネル）検査は1つの考慮事項である；しかしながら、CDKN2AおよびCDK4病原性多様体を有さない黒色腫家系における広範なパネル検査（30遺伝子）の大規模な研究では、診断率が4％であった。[ 31 ]

黒色腫の家族性クラスターの定義は、黒色腫の発生機序に紫外線（UV）曝露が関与しているため、世界中の地理的地域ごとに異なる。日照量が大量な地域（環境日光曝露が高い地域）の場合、家族性クラスターを定義するには3人以上の罹患家系員が必要とされるが、環境の日光レベルが低い地域では2人以上の罹患家系員で十分定義できると考えられている。American College of Medical Genetics and GenomicsおよびNational Society of Genetic Counselorsは、以下のいずれかの特徴がみられる個人にがんの遺伝相談を紹介することを推奨している：[ 32 ]

黒色腫の個人歴

黒色腫の既往がある場合、その個人におけるさらなる原発性黒色腫の発症リスクは高まり、特に皮膚表現型、家族歴、CDKN2Aの病原性多様体、若年期の大量日光曝露、多数または非定型的母斑などの最も一般的な黒色腫の危険因子を有する人では、リスク増大が顕著である。散発性であれば、黒色腫患者の約5％が2個以上の原発がんを発症し、家族性であれば、対応する推定発症率は30％である。この同じ臓器に発症する多発性原発がんの予想以上の率は、遺伝性がん感受性症候群の一般的特徴であり、患者の黒色腫が潜在的な遺伝的素因に関連する疑いのレベルを高める臨床所見を呈する。最初の原発性黒色腫の診断後に続発性原発黒色腫が発現するリスクは約5％であり、男性および年長者に多い。[ 33 ][ 34 ][ 35 ][ 36 ]65,000人を超える黒色腫患者を対象としたスウェーデンの研究から、第二の黒色腫について、黒色腫の家族歴のある個人のSIRが2.8（95％CI、2.3-3.4）および家族歴のない個人のSIRが2.5（95％CI、2.3-2.7）であることが判明した。[ 37 ]第二の黒色腫のリスクは最初の黒色腫の診断が40歳以前であった場合に高かった（SIR、4.7；95％CI、3.9-5.6％）。SIRは黒色腫の数が増えるにつれ増加した。

BCCまたはSCCの個人歴

基底細胞がん（BCC）または扁平上皮がん（SCC）の個人歴も、その後の黒色腫リスク増大に関連している。[ 38 ][ 39 ][ 40 ]研究によると、このリスクはSCCの既往がある患者の黒色腫に対し、有意でない増加1.04（95％CI、0.13-8.18）からかなり有意な増加7.94（95％CI、4.11-15.35）まで幅がある。[ 41 ][ 42 ]この関係は、両方のリスクを増加させる特異的な遺伝因子というより、むしろ危険因子（そのうち日光曝露が1つの危険因子と推定される）を共有する結果である可能性が高い。色素特性は、黒色腫の発症に非常に重要であり、上記の皮膚表現型に過剰な日光曝露を組み合わせ、3タイプすべての皮膚がんでリスク増大に関連する。

黒色腫の主要遺伝子

CDKN2A/p16およびp14/ARF

黒色腫に関連する主な遺伝子は、染色体9p21上に位置しているCDKN2A/p16、サイクリン依存性キナーゼインヒビター2Aである。この遺伝子は複数の名称をもつ（MTS1、INK4、およびMLM）が、一般に蛋白p16と呼ばれる。これは、網膜芽細胞腫遺伝子経路の上流調節因子であり、サイクリンD1/サイクリン依存性キナーゼ4複合体である。この腫瘍抑制遺伝子は、複数症例家系および黒色腫症例の集団ベースシリーズを対象として集中的に研究されている。CDKN2Aは、細胞周期の細胞継代を調節し、細胞複製前のDNA損傷修復を可能にするためG1/Sチェックポイントで損傷した細胞を保持するメカニズムを用意する。腫瘍抑制遺伝子の機能喪失は、多くの腫瘍系の発がんにとって重要なステップであり、その好例がCDKN2Aである。

CDKN2Aは2つの蛋白p16^INK4a およびp14^ARFをコードし、どちらも細胞老化を阻害する。これは、エクソン1の代わりの読み取り枠（ARF）が標準読み取り枠の代わりに転写される場合に産生される蛋白であり、p53経路を通して生物学的効果を発揮する。G1およびG2/Mチェックポイントでの細胞周期停止を仲介し、G1/Sの進行をブロックするp16を補完することによって、DNA損傷の細胞修復を促進する。

CDKN2Aの病原性多様体は、家族性黒色腫の35～40％を占め[ 29 ]、非選択黒色腫症例では1％未満である。[ 43 ]スペインで1,000人以上を対象に実施された1件の研究では、黒色腫患者の6.6％に家族歴として複数のFDRの黒色腫が認められたほか、最大15％に対して、FDRまたは第二度近親者（SDR）の黒色腫または膵がんの診断など、家族性黒色腫の家族歴が示唆された。[ 44 ]英国の1件の大規模ケースシリーズにより、CDKN2A病原性多様体は黒色腫に罹患した個人が7～10人いる家系の100％に認められ、4～6人の症例がいる家系の60～71％に認められ、2人の症例がいる家系の14％に認められることが明らかにされた。[ 30 ]黒色腫のギリシア人患者を対象とした類似研究では、CDKN2A病原性多様体が単一黒色腫の症例で3.3％、家族性黒色腫の症例で22％、多発性原発性黒色腫（MPM）の患者で57％に発見された。[ 45 ]家族性異型多発母斑黒色腫症候群（原発性皮膚黒色腫の個人が3人以上またはMPMの個人が1人と定義される）を有するイタリア人の連続した症例92例の研究で、CDKN2A病原性多様体は、p.D84V多様体を有する3人の無関係な個人を含めて、20％の個人で発見された。[ 46 ]カスケード検査により、検査を受けた罹患していない家系員40人中14人がその家族のCDKN2A病原性多様体を保有していたことが確認された。しかしながら、家族性黒色腫症例（黒色腫症例が少なくとも2例以上と定義された）106例の2番目の研究では、CDKN2A病原性多様体は症例の8.3％でしか示されなかった。[ 47 ]家系内で黒色腫が2症例みられ、遺伝性黒色腫の他の特徴、すなわち診断時年齢が50歳未満であることや、少なくとも1人はMPMと診断されていることなどが認められる場合は、その家系でCDKN2A病原性多様体が発生する頻度は22％と高くなる。[ 48 ]単一の原発性黒色腫またはMPMを有する患者587人の研究では、MPMの個人の19％にCDKN2A病原性多様体を認めたのに対し、単一原発性黒色腫の個人では4.4％であった。[ 49 ]CDKN2A病原性多様体は3個以上の原発性黒色腫を有する個人の29.6％にみられた。4個以上の原発性黒色腫を有し黒色腫の家族歴（未定義）がある個人では、CDKN2A病原性多様体の頻度が58.8％であった。家系間で報告された病原性多様体の多くは創始者多様体、すなわち起源となった特定の集団と地理的地域に特有のものである。[ 50 ][ 51 ][ 52 ][ 53 ][ 54 ][ 55 ][ 56 ][ 57 ]

研究デザインおよび対象集団ごとに、CDKN2A病原性多様体に関連する黒色腫の浸透度は広く異なる。80の複数症例家系を対象としたある研究によると、浸透度は国によって変わり、日光曝露の大きな違いに起因する知見が示された。[ 58 ]例えば、オーストラリアでは浸透度は50歳までは30％、80歳までは91％；米国では浸透度は50歳までは50％、80歳までは76％；ヨーロッパでは浸透度は50歳までは13％、80歳までは58％であった。対照的に、英国とオーストラリアにおけるCDKN2A病原性多様体を認める家系の比較では、黒色腫の累積リスクが同程度であることが実証された；CDKN2Aキャリアの黒色腫発症リスクは、環境紫外線とは無関係と考えられる。[ 59 ]黒色腫患者個人を対象とした別の研究では、8つの集団ベースがん登録と1つの病院ベースサンプルから自己報告の家族歴を入手し、全員のCDKN2A配列を決定した。浸透度は50歳までは14％、80歳までは28％と推定された。[ 36 ]この差の説明は、検査を受けた人の特定方法にあり、浸透度の予測値は罹患した家系員の数とともに高くなる。後者の研究による家系確認法では、「高負荷の」黒色腫家系が確認されることはおそらくないであろう。MC1R多様体の共遺伝も、CDKN2Aの浸透度を高める；そのため、この遺伝子の多様体は以下に詳細に記述するように、浸透度の低い感受性遺伝子であり、かつ変更遺伝子でもある。[ 60 ]（詳しい情報については、本要約のMC1Rのセクションを参照のこと。）CDKN2Aキャリアを対象に他の修飾遺伝子座も評価されている；インターロイキン-9（IL9）およびGSTT1だけが、影響が統計的有意に達した遺伝子座であり、他のマイナーな危険因子がメジャーなリスク遺伝子座と相互に関係している可能性が示唆される。[ 61 ][ 62 ]

1件の研究は、p16ライデン（c.225-243del19）CDKN2A病原性多様体を有する発端者の第一度近親者354人における黒色腫発生率は1,000人年当たり9.9で、SDR 391人における発生率は1,000人年当たり2.1であったことを報告した（95％CIは、それぞれ7.4-13.3および1.2-3.8）。これらのデータは、CDKN2A病原性多様体キャリアの未検査の近親者において、SDRの黒色腫発生率が一般集団の発生率よりもはるかに高い（12.9倍）ことを示している。[ 63 ]

CDKN2Aの病原性多様体を認める患者182人および多様体を認めない患者7,513人から得られた臨床的特徴の比較では、CDKN2Aの病原性多様体を認める患者の診断時年齢の方が統計的有意に低かった（診断時の平均年齢、39.0歳 vs 54.3歳；P < 0.001）。二次黒色腫の5年累積発生率は、病原性多様体キャリアで23.4％、病原性多様体陰性の対照群で2.3％であった。[ 64 ]黒色腫発症傾向のある家系における黒色腫の小児患者（年齢、9～19歳）を対象にした研究により、一般集団と比較して黒色腫有病率の有意な増加（6～28倍）が報告された。このシリーズでは、CDKN2A病原性多様体を有する患者21人中7人（33％）が20歳前に多発性原発性黒色腫（MPM）と診断された。[ 65 ]イタリアの研究では、CDKN2A病原性多様体の同定が予想される臨床的特徴を判定するために、家族性黒色腫を有する100家系を対象に遺伝子型-表現型の相関が検討された。MPMがみられ、少なくともブレスローの侵襲の厚さが0.4mmを超える黒色腫が1つあり、さらに罹患した家系員が3人を超える発端者は、病原性多様体を有する可能性が90％を超えていた；このような特徴がみられない発端者では、CDKN2A病原性多様体を有する可能性が1％未満であった。予測性が最も高い特徴は、MPMであった。[ 66 ]

CDKN2A病原性多様体キャリアの黒色腫は、散発性にみられる黒色腫に非常に類似している。CDKN2Aキャリアと散発性黒色腫の個人との間で黒色腫の病理を比較した1件の大規模研究で、有意な差はほとんどみられず、病原性多様体キャリアで色素沈着が多い傾向がわずかに認められた。[ 67 ]CDKN2Aの病原性多様体を保有する670人を超えるキャリアおよびCDKN2A多様体が野生型または良性のキャリア1,258人を対象とした別の研究で、病原性多様体の参加者は、診断時年齢が若く（年齢中央値、38歳 vs 46歳）、MPM（黒色腫の平均数、2.3 vs 1.4）を有する可能性が高かったことが明らかにされた。[ 68 ]家族性黒色腫の病歴のないCDKN2A病原性多様体のキャリア106人と非キャリア199人の小規模な研究では、キャリアはMPMを有する可能性が高いが、非キャリアと比較して全体的または疾患特異的生存率に差はなかったことが示された。[ 69 ]しかしながら、CDKN2Aにおける2つの病原性多様体（p.Arg112dup、p.Pro48Leu）は、黒色腫患者における予後因子の可能性がある。年齢、性別、および腫瘍分類で調整した後、これらのCDKN2A病原性多様体のキャリアでは、黒色腫特異的生存がCDKN2Aの非キャリアより劣っていた（HR、2.5；95％CI、1.49-2.21）。[ 70 ]初期研究で、体細胞NRAS変異は、散発性黒色腫と比較してCDKN2A病原性多様体を保有するスウェーデン人の家系で診断される黒色腫に高い割合で発生することが示唆された。[ 71 ]しかしながら、その後の研究で、CDKN2Aキャリアからの黒色腫で一般的にみられる体細胞変異（BRAF、NRAS）の発生率は、散発性黒色腫集団で報告されたものと同程度か、低いことが明らかにされている。[ 72 ][ 73 ]注目すべき点として、CDKN2A多様体を有する数名の患者からの黒色腫では、BRAFとNRASの変異が共存しており、これが散発性黒色腫で発生することはまれである。[ 73 ]

CDKN2Aエクソン1ß病原性多様体（p14ARF）が、p16INK4a病原性多様体が陰性の家系に割合は少ないが同定されている。イタリアの黒色腫発症例が2例以上ある94の家系を対象とした研究では、家系の3.2％にp14ARFの多様体が認められた。[ 74 ]9番染色体と22番染色体との間に均衡型転座を有しp14ARFが阻害された患者では、黒色腫やDNA修復異常が発生し、難聴および内耳の変形などディジョージ症候群の特徴もみられた。[ 75 ]

CDKN2A、皮膚の表現型、および黒色腫以外のがん

黒色腫発端者の家系員1,641人を対象としたMelanoma Genetics Consortium（GenoMEL）研究で、CDKN2A病原性多様体を保有する家系員は、非定型的母斑を有する可能性がCDKN2Aの非キャリアの家系員より高かった（オッズ比[OR]、1.65；95％CI、1.18-2.28）。[ 76 ]第一度、第二度、または第三度近親者に黒色腫が2例以上みられるMPMのスウェーデン人を対象とした別の研究によると、100例中43例でCDKN2A病原性多様体が明らかになった。CDKN2A多様体を保有する家族性MPM症例、CDKN2Aが野生型の家族性MPM症例、および非家族性MPM症例では、対照群と比較してすべて将来の皮膚SCCのリスクが高いことが示された（相対リスク[RR]、4.8；95％CI、1.5-15.1）。[ 77 ]

Genes, Environment, and Melanoma研究の結果によると、黒色腫のCDKN2A病原性多様体キャリアのFDRは、他の黒色腫患者のFDRよりも黒色腫以外のがんのリスクが約50％高かった。[ 78 ]この集団でリスクの高いがんとしては、消化管がん（RR、2.4；95％CI、1.4-3.7）、膵がん（RR、7.4；95％CI、2.3-18.7）、およびウィルムス腫瘍（RR、40.4；95％CI、3.4-352.7）がある。既知のCDKN2A病原性多様体を有する黒色腫患者66人のFDRを対象とした1件のスペイン人の研究でも、他のがんの有病率の増加、具体的には膵がん（有病率比[PR]、2.97；95％CI、1.72-5.15）、肺がん（PR、3.04；95％CI、1.93-4.80）、乳がん（PR、2.19；95％CI、1.36-3.55）の増加が示された。[ 79 ]CDKN2AにおけるArg112dup病原性多様体を保有する27家系を対象にしたスウェーデンの1件の大規模登録研究により、キャリア（n = 120）とFDR（n = 275）の両方で過剰な非黒色腫がんが観察された。CDKN2A病原性多様体キャリアについては、対照集団と比較して、他のがん（すべてのがん：RR、5.0；95％CI、3.7-7.3）の中で膵がん（RR、43.8；95％CI、13.8-139）、上部消化管がん（RR、17.1；95％CI、6.3-46.5）、気道がん（RR、15.6；95％CI、5.4-46.0）、および乳がん（RR、3.0；95％CI、0.9-9.9）のリスク増加が示された。FDRにおけるRRは、膵がんについて20.6（95％CI、11.6-36.7）、気道がんについて6.0（95％CI、2.8-13.1）、上部消化管がんについて3.3（95％CI、1.5-7.6）、乳がんについて1.9（95％CI、0.9-4.0）であり、すべてのがんのRRは2.1（95％CI、1.6-2.7）であった。SDRではより小幅ながんリスク増加が認められた。また喫煙と膵がん、気道がん、および上部消化管がんとの有意な関連も観察され、喫煙経験のあるキャリアのORは全く喫煙経験のないキャリアと比較して9.3（95％CI、1.9-44.7）であった。[ 80 ]

少数の研究で、CDKN2Aに生殖細胞病原性多様体を有する肉腫の個人が同定されたが、症例数が少なすぎるため、この遺伝子と肉腫のリスクとの関連を判断することはできない。[ 81 ][ 82 ]リー-フラウメニ症候群の特徴を有する1人の患者はTP53病原性多様体を保有していなかったが、CDKN2AおよびCDKN2Bの欠失が認められた。[ 82 ]軟部肉腫の個人が3人認められたリー-フラウメニ様家系を対象にした全エクソーム配列決定研究により、CDKN2A病原性多様体の共有が確認された。[ 81 ]肉腫症例がみられる474の黒色腫家系およびTP53多様体陰性の190のリー-フラウメニ様家系を評価したところ、肉腫とCDKN2A病原性多様体を有する追加の8人の個人が明らかにされた。

膵がん

CDKN2A病原性多様体キャリア家系のサブセットでは、膵がんのリスク増加も認められる。[ 83 ][ 84 ]このような家系における膵がんの全生涯リスクは、11～17％である。[ 85 ]RRは47.8と高いことが報告されている。[ 86 ]同様の家系では、p16に少なくとも18の多様体が確認されているが、特異的な病原性多様体が特に膵がんのリスクを高めているようである。[ 29 ][ 87 ]スプライス部位に生じた病原性多様体またはアンキリンリピートは、黒色腫のみの家系と比べ膵がんと黒色腫の両方を発症する家系で認められることが多かった。p16ライデン多様体は、CDKN2Aエクソン2における19塩基対欠失であり、オランダを起源とする創始者病原性多様体である。1つの大きなオランダでの研究によると、黒色腫患者86人を含む19家系に膵がん患者は19人おり、75歳までの累積的なリスクは17％であった。この研究では、膵がん発症年齢中央値は58歳であり、散発性膵がんの発症年齢中央値と類似していた。[ 88 ]しかし、他の報告によると、このような病原性多様体キャリアの診断時平均年齢は、散発性膵がんに比べ5.8歳早いことが示されている。[ 89 ]地理的な変動は、こうした既知の病原性多様体キャリアの家系における膵臓リスクの決定に関与する可能性がある。複数の大陸にまたがって実施された生殖細胞CDKN2A病原性多様体の特徴に関する研究によると、このような多様体を保有するオーストラリア人家系に膵がんリスクの増加はみられなかった。[ 90 ]また、膵がんの罹患家系および非罹患家系のどちらにも同様のCDKN2A多様体が含まれており、[ 91 ]したがって、黒色腫と膵がんの発症にはさらなる因子が関与していると報告している。CDKN2A病原性多様体を有する一部の家系では、部位特異的なパターンが膵がんにのみ認められる場合がある。[ 92 ][ 93 ][ 94 ]反対に、CDKN2A病原性多様体がなく黒色腫発症傾向のある家系では、膵がんのリスク増大は認められていない。[ 88 ]

膵がん発症例が複数ある110の家系を対象としたレビューでは、18の家系で膵がんと黒色腫との関連性が示された。[ 95 ]膵がんと黒色腫の発症例が両方ある18の家系のうち、多発性異形成母斑の患者が認められたのはわずか5つの家系であった。これらの18の家系がCDKN2Aにおける病原性多様体について評価された；この18の家系のうち多様体が認められたのはわずか2つの家系であり、そのいずれにも異形成母斑の表現型は認められなかった。

黒色腫-星細胞腫症候群

黒色腫-星細胞腫症候群は、CDKN2A病原性多様体に起因するもう1つの表現型である。この疾患の存在可能性は、1993年に初めて報告された。[ 96 ]黒色腫患者904人およびその家族を対象とした研究では、黒色腫と神経系多発型腫瘍を併発する患者17人を含む15家系が見つかった。[ 97 ]他の研究では、多発性黒色腫および神経細胞腫瘍を有する1家系が見つかったが、p14^ARF機能の欠失またはp16発現の破壊に起因すると思われた。[ 98 ]有害なCDKN2A多様体を有する個人では、叢状神経線維腫も報告されている。[ 99 ][ 100 ][ 101 ][ 102 ]

CDK4およびCDK6

サイクリン依存性キナーゼは、G1からS期に向かう細胞の過程で重要な役割を担っている。CDK4およびCDK6は、サイクリンD関連キナーゼと組になり、細胞周期の機能を促進する。サイクリン依存性キナーゼによるG1期の網膜芽細胞腫（Rb）蛋白リン酸化は、DNA複製に先行して遺伝子発現および物質代謝などの転写因子を遊離し、細胞周期を進行させる。このような遺伝子は、CDKN2Aと同様のシグナル伝達経路にあるため、概念的に重要である。

CDK4生殖細胞病原性多様体は非常にまれであり、わずかな黒色腫家系に認められるだけである。[ 103 ][ 104 ][ 105 ]報告された家系はすべて、アミノ酸24の置換を示しており、CDK4遺伝子のこの位置が多様体のホットスポットであることを示唆する。家族性黒色腫を有するラトビアの3家系では、同じハプロタイプにR24H置換が認められることから、この集団における創始者病原性多様体の可能性が示唆される。[ 106 ]CDK4の病原性多様体は、p16との結合に影響し、その後CDK4機能抑制をもたらす。生殖細胞CDK4の恒常的活性化で、CDK4は、優性がん遺伝子として作用する。1件の小規模研究により、CDK4の病原性多様体を有する17家系における黒色腫のリスクは、CDKN2Aの多様体を有する家系でみられるリスクとほぼ同じであることが示された。[ 107 ]（詳しい情報については、本要約のCDKN2A/p16およびp14/ARFのセクションを参照のこと。）さらに、CDK4家系で認められた黒色腫では、体細胞BRAF変異の発生率が散発性の集団で認められた黒色腫と同程度であるとみられるが、CDK4病原性多様体のまれな特徴のために、このデータには必然的に限界がある。[ 108 ]

CDK4と機能的に類似しているにもかかわらず、どの黒色腫家系にもCDK6の生殖細胞多様体は確認されていない。[ 109 ]

テロメア維持遺伝子

テロメラーゼ逆転写（TERT）

多発性黒色腫と他のがんがみられる大規模な単一家系で、黒色腫と染色体領域5pの連鎖が認められた。[ 110 ]配列決定により、TERTのサブユニットのプロモーター領域で病原性多様体が明らかにされ、コンストラクトアッセイでこの多様体によるプロモーター作用の増大が実証された。この多様体は、黒色腫とその他のがん（卵巣がん、腎がん、膀胱がん、肺がん）に共分離し、複数のがんに罹患した患者が複数人認められた。少なくとも1人の罹患した家族に多数の母斑が観察された。同報告によると、168例中125例の散発性黒色腫で、同じ領域での体細胞変異が観察された。[ 110 ]別の研究でも、散発性黒色腫70例中50例で、同じTERTプロモーター領域にプロモーター活性を増大させる病原性多様体が存在していたことが報告された。[ 111 ]同様の病原性多様体が、確立された多様ながん関連株の16％にみられたことは、これが複数種のがんに共通する活性化多様体である可能性を示唆している。黒色腫家系におけるこの多様体の頻度は十分に研究されていないが、3例以上の黒色腫症例が認められた273家系を対象にした1件の研究で、c.-57 T>Gプロモーター多様体を保有した家系（黒色腫症例が7例）が1つだけ同定された。[ 112 ]106例の家族性黒色腫症例（黒色腫症例が少なくとも2例以上または発端者におけるMPMと定義された）を対象とした研究では、MPM症例の47％および家族性黒色腫症例の58％がリスクに関係するTERTプロモーター多様体、rs2853669を保有していたことが明らかにされた。[ 47 ]一般集団におけるこの多様体の保有率は25～29％であると推定されている。[ 113 ]

POT1

遺伝性黒色腫家系に属する個人のエクソームおよびゲノム配列決定により、多数の研究において疾患により区別されるPOT1内のミスセンス病原性多様体が同定された。[ 114 ][ 115 ]イタリアの血縁関係のない56の黒色腫家系のうち5家系で、POT1 Ser270Asnミスセンス病原性多様体が認められた。[ 114 ]この多様体はイタリア人2,000人以上の対照では観察されなかった。Ser270Asnは、この多様体を有するすべての家系で1つのハプロタイプが共通していたため、創始者病原性多様体と考えられる。また別の黒色腫家系で、他のPOT1ミスセンス病原性多様体、すなわちTyr89Cys、Arg137His、Gln623Hisが同定されたが、罹患していない対照ではみられなかった。[ 114 ][ 115 ]同時に、POT1病原性多様体がCDKN2AまたはCDK4多様体がみられない黒色腫家系の約4％に認められたことから、この遺伝子が遺伝性黒色腫でみられる別の多様体遺伝子である可能性が示唆された。POT1はテロメア反復配列の一本鎖部分に結合し、テロメア長の維持を補助すると考えられている。家族内で分離する多様体のほとんどは、蛋白の2つのオリゴヌクレオチド/オリゴ糖-結合ドメイン（DNAの結合に重要な役割を果たす蛋白部分）で起きている。POT1に病原性多様体を有するキャリアでは、POT1多様体がみられない黒色腫患者よりもテロメア長が長く、正常なテロメア長が維持されなくなることと黒色腫との関連が示唆される。[ 114 ][ 115 ]この遺伝子に対するテストの臨床的有用性は確立されていない。

ACDおよびTERF2IP

1件の研究では、510の黒色腫家系に対して、染色体末端を保護するシェルタリン複合体の遺伝子における病原性多様体を次世代の塩基配列決定法によりスクリーニングした。6家系にACDの多様体を認め、4家系にTERF2IPの多様体を認めた。[ 116 ]ACD多様体はPOT1結合領域内に密集していた。これらの多様体のいくつかは蛋白の短縮をもたらさなかったため、その機能的意義は確認されていない。

DNA修復遺伝子

DNA修復が欠損した色素性乾皮症（XP）患者は、黒色腫リスクが1,000倍を超える。これらの患者は、一般集団の個人より有意に若い年齢で黒色腫と診断される；平均すると、黒色腫と診断されるXP患者は22歳である。[ 117 ]XP患者における黒色腫の解剖学的部位の分布は、一般集団の分布と類似している。[ 118 ][ 119 ]

DNA修復遺伝子に関連した遺伝子多型は、一般集団における黒色腫リスクの軽微な増加と関係していることが指摘されている。[ 120 ]5,000人以上の症例と7,000人の対照で構成された8件のケースコントロール研究のメタアナリシスにより、XPGにおけるAsp1104His多型を保有する個人は黒色腫のリスクが高い（OR、2.42；95％CI、2.26-2.60）ことが明らかにされた。[ 121 ]

（詳しい情報については、本要約の扁平上皮がんのセクションにおける色素性乾皮症のセクションを参照のこと。）

BRCA1関連蛋白1（BAP1）

最近、BAP1が散発性および遺伝性の両方の黒色腫に関与する遺伝子として浮上してきた。[ 122 ]最初はブドウ膜黒色腫患者コホートで報告されたBAP1は、腫瘍抑制遺伝子の1つで、転移を認めるブドウ膜黒色腫患者の84％で不活性化していることが明らかにされた。[ 123 ]これらの多様体の大多数は体細胞性であるが、生殖細胞フレームシフト多様体を認める患者が1人確認された。その後に、BAP1病原性多様体に伴う表現型が報告された。[ 124 ]臨床的にも病理組織学的にも他のメラニン細胞性新生物とは異なった複数の隆起したメラニン細胞性腫瘍を認める2家系で、BAP1の生殖細胞病原性多様体が不活性化していることが明らかになった。このような腫瘍は、メラニン細胞性BAP1変異非定型皮内腫瘍（MBAIT）と呼ばれており、全身にみられ、一般に約5mmの大きさで、10歳台に現れ始める。MBAITは直径が2～10mmで、罹患者（BAP1病原性多様体キャリアが約67％）では、皮膚病変が5から50を超える可能性がある。[ 124 ][ 125 ]これらの家系には皮膚黒色腫の症例が認められたが、より多い丘疹腫瘍の数と比較すると、黒色腫は相対的にないに等しいため、悪性腫瘍へ進行する割合は低いと考えられる。この症候群は、BAP1腫瘍症候群またはCOMMON（cutaneous and ocular melanoma and atypical melanocytic proliferation with other internal neoplasms：皮膚および眼黒色腫と他の内部の腫瘍を伴うメラニン細胞性の異型増殖）症候群と呼ばれており、常染色体優性形式で遺伝する。[ 126 ]その後の研究により、BAP1キャリアにおける家族性皮膚黒色腫とブドウ膜黒色腫との関連性が裏付けられている。[ 127 ][ 128 ][ 129 ][ 130 ][ 131 ]しかしながら、潜在的にBAP1生殖細胞病原性多様体が黒色腫症例でみられる割合は低い。非選択の皮膚黒色腫症例1,109人を対象とした1件の標的シークエンシングの研究によると、生殖細胞ミスセンス病原性多様体がわずか7人（1％未満）であったことが明らかになった。[ 43 ]黒色腫症例1,977人および対照754人を対象とした2番目のシリーズでは、BAP1において症例で22のまれな多様体および対照で5つのまれな多様体が同定された；症例でのみ明らかになった多様体の3つは、BAP1機能が崩壊していることが確認され、他のBAP1関連がんの家族歴と関係していた。[ 132 ]黒色腫リスクとBAP1の関連を支持して、1件のシリーズでは、BAP1病原性多様体を有する人の約18％が黒色腫を発症した。[ 128 ]さらに、現時点ではデータが限られているものの、BAP1に生殖細胞病原性多様体を認める患者では、肺腺がん、中皮腫、BCC、および腎明細胞がんのリスクが高くなる可能性がある。[ 125 ][ 127 ][ 129 ][ 130 ][ 133 ][ 134 ]

他の研究で、BAP1における病原性多様体が報告されている。複数症例の黒色腫を有する家系で、ミスセンス病原性多様体（p.Leu570Val）がスプライシングに影響を及ぼし、フレームシフトをもたらすことが報告された。この家系では、ブドウ膜黒色腫および傍神経節腫の症例も認められた。[ 133 ]Y646X BAP1病原性多様体を有する別の家系では、複数の皮膚黒色腫とBCC、ブドウ膜黒色腫、中皮腫などのがんが複数発生した。[ 135 ]著者らは、BAP1病原性多様体と紫外線およびアスベストへの曝露との間で起こった遺伝子と環境の相互作用が、この家系で複数のがんの発生率が高いことに寄与したとの仮説を提示した。

PTEN過誤腫腫瘍症候群（コーデン症候群を含む）

コーデン症候群およびBannayan-Riley-Ruvalcaba症候群（BRRS）は、集合的にはPTEN過誤腫腫瘍症候群として知られる一連の疾患群の1つである。コーデン症候群と診断された患者の約85％とBRRS患者の約60％には、同定可能なPTEN病原性多様体が存在する。[ 136 ]さらに、臨床的に大きく異なった表現型を有する患者でPTEN病原性多様体が確認されている。[ 137 ]PTEN過誤腫腫瘍症候群という用語は、臨床症状にかかわらず、PTEN病原性多様体を有する患者であれば使用される。

PTENは、チロシン、セリンおよびスレオニンからリン酸基を除去する両特異性ホスファターゼとして機能する。PTENの病原性多様体はさまざまで、ナンセンス、ミスセンス、フレームシフト、およびスプライス部位の多様体が含まれる。多様体の約40％はリン酸コアモチーフであるエクソン5にみられ、いくつかの反復病原性多様体が観察されている。[ 138 ]PTEN遺伝子の5'末端またはホスファターゼコア内に多様体を有する人は、複数の器官系が罹患する傾向がある。[ 139 ]

コーデン症候群の診断に対する運用上の基準が公表されており、その後も改訂が続けられている。[ 140 ][ 141 ]これらには、大基準、小基準、ならびに特定の皮膚粘膜症状および成人発症型小脳異形成性神経節細胞腫（Lhermitte-Duclos病）からなる疾病特徴的基準がある。系統的文献レビューを基に更新された一式の基準が提案されており、[ 142 ]現在National Comprehensive Cancer Network（NCCN）のガイドラインで使用されている。[ 143 ]従来の基準に反して、疾病特徴的として分類すべきいずれの特徴にもエビデンスが不十分であると著者らは結論した。遺伝子検査、特に多重遺伝子パネルの使用の増加に伴い、コーデン症候群の臨床基準は、確認されている生殖細胞PTEN病原性多様体を有していながら、これらの基準に合致しない個人の表現型に合わせて調整される必要がある。それまでは、コーデン症候群およびその他のPTEN過誤腫腫瘍症候群を臨床的に定義するか、遺伝子検査の結果を基に定義するかどうか、依然としてあいまいである。American College of Medical Genetics and Genomics（ACMG）は、1）成人発症型Lhermitte-Duclos病、または2）コーデン症候群の診断について確立されている大基準または小基準のいずれか3つを満たす個人歴を有する、または第一度近親者のいる個人について、遺伝相談への紹介を考慮すべきであることを示唆している。[ 32 ]コーデン症候群の診断基準を含む詳細な推奨については、NCCNおよびACMGのガイドラインで閲覧可能である。[ 32 ][ 143 ]その上、PTEN病原性多様体の確率を推定するための臨床基準を用いる予測モデルが利用可能である；費用対効果解析によると、生殖細胞PTEN検査は、多様体の確率が10％を上回る場合に費用対効果が高いことが示唆される。[ 144 ]

10年の期間をかけて、International Cowden Consortium（ICC）は、米国、欧州、およびアジアにおいて、PTEN検査の緩やかなICC基準を満たす成人および小児患者を連続シリーズでプロスペクティブに募集した。[ 145 ]大多数の患者がコーデン症候群またはBRRSの診断に対して臨床的基準を満たさなかった。募集されて検査を受けた3,399人のうち、発端者295人（8.8％）および追加の家系員73人が生殖細胞PTEN病原性多様体を保有していることが明らかになった。乳がん、甲状腺がん、子宮内膜がんに加えて、がんリスクを基に、黒色腫、腎がん、および大腸がんを生殖細胞PTEN病原性多様体から発生する一連のがんの一部とみなすべきであると著者らは結論した。生殖細胞PTEN病原性多様体を有する約100人の患者を対象にした別の研究で、これらの知見が確認され、70歳までのがんの累積リスクが85％であることが示唆された。[ 146 ]

PTENキャリアにおける黒色腫のリスクについては見解が一致していない。上記の参考文献で参照されている100人の患者を対象にした研究で、予想では症例は1例未満であったが、4人の女性および4人の男性が黒色腫と診断され、SIRは女性で28.3（95％CI、7.6-35.4）および男性で39.4（95％CI、10.6-100.9）（P < 0.001）であった。[ 146 ]前述のICC研究では、PTEN病原性多様体キャリア368人において、8.5（95％CI、4.1-15.6）という高いSIRが報告された。[ 145 ]このコホートでは、PTEN病原性多様体キャリアにおける黒色腫の推定生涯リスクが6％（範囲、1.6～9.4％）であった。しかしながら、その後のプロスペクティブ研究では黒色腫のリスク増加は観察されなかったことを認識することが重要である。[ 147 ]この研究のキャリア180人中、黒色腫を診断されたのは1人だけであった。（PTEN過誤腫腫瘍症候群における他のがんのリスクに関する詳しい情報については、大腸がんの遺伝学ならびに乳がんおよび婦人科がんの遺伝学に関するPDQ要約を参照のこと。）

O-6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）

家族性黒色腫の64家系を対象に、34の腫瘍抑制遺伝子の生殖細胞ゲノム再編成を調査した1件の研究では、MGMT遺伝子のプロモーターおよびエクソン1の欠失が認められた。[ 148 ]この家系の黒色腫の個人では、野生型アレルが失われていた。MGMTはDNA修復に関係する酵素である。MGMTと家族性黒色腫の関連を確定する前に、この遺伝子における多様体を有する他の黒色腫家系を識別する必要がある。

家族性黒色腫感受性の追加候補領域

全ゲノム検索によって、家族性黒色腫に関して追加的な遺伝子座がいくつか同定されている。黒色腫症例が3例以上みられ、CDKN2AおよびCDK4の病原性多様体が陰性であったオーストラリア人の49家系を対象とした連鎖解析により、1p22上に黒色腫感受性遺伝子座が同定された。[ 149 ]腫瘍における欠失マッピングにより、ピークを示す連鎖領域内に最小で9-Mb間隔の欠失領域があることが示されたが、これまでのところ連鎖家系では検査された遺伝子に病原性多様体は認められていない。[ 150 ]高リスク黒色腫の34家系出身の個人を対象としたGWASで、10q25.1上に黒色腫リスクに関連する3つの一塩基多型（SNP）の存在が明らかになった。[ 151 ]このSNPでは、リスクに対するORが6.8～8.4の範囲であった。その後の1家系におけるパラメータ連鎖解析で、ロッドスコアが1.5であったことが示されたが、他に解析した2つの家系では連鎖は示されなかった。対象となるゲノム領域で、明らかな候補遺伝子は同定されなかった。スウェーデン人の35家系および42家系を対象にした2件のゲノムワイド連鎖解析により、3q29、17p11-12、および18q22の染色体領域に連鎖の証拠が特定された。[ 152 ][ 153 ]イタリアの連鎖解析では、同じ遺伝子座の3q29に示唆的な連鎖が示された。[ 154 ]原因遺伝子は確認されなかったが、この遺伝子座全体に候補遺伝子がマッピングされている。独立した研究で、これらの遺伝子座が確認されたものはない。

いくつかのGWASで、染色体20q11上に黒色腫のリスク遺伝子座があることが示唆されており、ORは1.27である。[ 155 ][ 156 ]これは、ASIP遺伝子座の位置にあり、一部の哺乳類における毛髪成長サイクルで毛髪の色を制御するアグーチシグナル伝達蛋白をエンコードしている。また、MC1Rに対するアンタゴニストとして機能する。ASIPの多様性は、ヒト色素沈着の変化に関係しており[ 157 ]、初期の研究では黒色腫との関連が実証されなかった。[ 158 ]さらに、ASIPの転写因子における多様体で、これも20番染色体上にあるNCOA6では、最大ORが1.82であることが示された。[ 156 ]しかしながら、これらの多様体およびMC1R多様体と黒色腫リスクとの間に相互関係はみられなかった。20q11の多様体により黒色腫のリスクが増加する機序は、依然として不明である。

2番、5番、6番、7番、9番、10番、11番、15番、16番、および22番の染色体上で他のリスク遺伝子座が報告されている。[ 154 ][ 159 ][ 160 ][ 161 ][ 162 ][ 163 ][ 164 ]2014年に発表された黒色腫のGWASでは、以前に黒色腫と有意な関連性が示された8つの遺伝子座の調査を実施したが、原因遺伝子は確認されなかった。[ 163 ]研究者らは、8つのうち7つの遺伝子座を確認することができ、8つ目を支持するいくつかの証拠を得た。これらには、上述の20番染色体の遺伝子座と、CDKN2Aとは別の9p21遺伝子座が含まれていた。これらの遺伝子座の候補遺伝子は、皮膚色素沈着と母斑形成に関連する機能グループに密集しているようであり、どちらの形質も黒色腫との関連が既知である。[ 165 ]（これらの形質に関する詳しい情報については、本要約の黒色腫の危険因子のセクションを参照のこと。）11のGWASと2つのデータセットに対する1件の多施設メタアナリシスで、皮膚黒色腫15,990例と対照26,409例が検討された。このメタアナリシスでは、推定上のメラノサイト調節因子、テロメアの生物学的特徴、DNA修復に関係する5つの黒色腫感受性遺伝子座が報告された。[ 164 ]

公的に利用できるデータベースのMelGeneには、GWASを通じて、黒色腫リスクに関連している多様体のリストが保持されている。また、MelGeneにはそれらの遺伝子と多様体の間にあるネットワークおよび可能性のある機能的関係も収録されている。[ 166 ]

9q21およびGOLM1

CDKN2A病原性多様体と黒色腫リスクが結びつく最初のデータが入手可能になると、これらの多様体では9p21のヘテロ接合性欠失を示したすべての黒色腫を説明できないことが明らかになった。実際に、情報価値のある症例の51％でCDKN2Aの体細胞変異を含まない欠失が認められた。[ 167 ]9q21にマップされているゴルジ膜蛋白1（GOLM1）遺伝子が黒色腫リスクに関与している可能性を示すデータがある。既知の高リスク黒色腫遺伝子について陰性であった皮膚黒色腫の12組のいとこから得たDNAのエクソーム配列決定により、1つの家系における3人の罹患者にまれなGOLM1多様体（rs149739829）が同定された。[ 168 ]推定されるリスクアレルを有するさらに2組の血縁の黒色腫症例が同定された。家族ベースのケースコントロール研究により、黒色腫リスクとの関連が示された（OR、9.81；P < 0.001）。家族歴で選択されていない黒色腫症例1,534人と対照1,146人で構成された集団ベースのケースコントロール研究において、GOLM1 rs149739829リスクアレルを保有した個人における黒色腫リスクの増加がみられた（OR、2.45；P = 0.02）。[ 168 ]

黒色腫に関するマイナー遺伝子（遺伝的修飾因子）

MC1R

MC1R遺伝子は別名αメラニン細胞刺激ホルモン受容体として知られており、第8番染色体に位置している。部分的機能喪失型病原性多様体（少なくとも10以上存在する）は、赤毛、皮膚色の白さ、日焼けのしづらさばかりでなく、皮膚の色素沈着とは無関係に皮膚がんのリスク増大に関連している。[ 169 ][ 170 ][ 171 ][ 172 ]8,000人を超える症例と50,000人の対照を対象とした包括的なメタアナリシスでは、赤毛に関連するMC1R多様体を有する人において黒色腫のリスクが最も高いことが示された；しかしながら、赤毛と関連しないアレルも黒色腫リスクの増大に関連している。[ 173 ]追加の表現型の関連が明らかにされている。別の研究では、MC1R多様体が悪性黒子型黒色腫（OR、2.16；95％CI、1.07-4.37；P = 0.044）[ 174 ]、および赤毛ではなく、そばかすが見られず、フィッツパトリックIII型またはIV型の皮膚を有する個人について黒色腫のリスク増加に関連することが明らかになった（要約OR、3.14；95％CI、2.06-4.80）。[ 175 ]17地域の症例5,160人および対照12,119人を対象にしたプール研究により、MC1R多様体が原因の黒色腫リスクは28％であることが算定され、これらの多様体が一般集団における黒色腫リスクの重要な寄与因子となっている可能性が示唆されている。[ 175 ]

メラニン形成経路の機能障害の程度と患者の臨床的特徴および黒色腫発症との関連を確認するために、MC1R多型に対するスコアリングシステムが提唱されている。最初の分類システムでは、ORが63.3（95％CI、31.9-139.6）で赤毛および皮膚色の白さと強く関連するMC1R多様体を強い（R）赤毛多様体と指定した一方、ORが5.1（95％CI、2.5-11.3）で関連が比較的弱かった多様体は弱い（r）多様体と指定された。[ 176 ]この取り組みは、追加のMC1R多様体を評価し、0～4の要約スコアを追加するように拡大され、コンセンサス配列アレルは0、rアレルは1、Rアレルは2と評価された。[ 177 ]黒色腫患者1,044人を対象にした研究では、スコアが3以上の患者は50歳未満で黒色腫を発症する可能性が高かった（OR、1.47；95％CI、1.01-2.14）。[ 178 ]MC1Rスコアはその後、黒色腫患者における生存便益について意味を有することが明らかにされている。コンセンサスMC1Rアレルを有さない黒色腫患者（HR、0.78；95％CI、0.65-0.94）では、コンセンサスアレルを少なくとも1つ以上有する患者と比較して、死亡のリスクが低かった。[ 177 ]1件の独立した研究により、MC1R多様体を2つ保有する個人において同様の生存便益（HR、0.60；95％CI、0.40-0.90）が明らかにされた。[ 179 ]

1件のメタアナリシスでは、MC1R多様体を多く有する人ほど、SCCおよびBCCのリスクが高いことが示された。MC1R多様体を2つ以上有する人は、BCCについて2.48（95％CI、1.96-3.15）の要約OR、SCCについて2.80（95％CI、1.71-4.57）の要約ORを示した；このようなリスクは赤毛の人でより強いようであった。[ 172 ]40歳までにBCCと診断された患者を対象とした研究のデータから、従来は高リスクとみなされていなかった表現型の特徴がみられる人では、BCCとMC1R多様体との間に強い相関がみられることも明らかになった。[ 180 ]

この遺伝子の多様体は、3タイプすべての皮膚がんのリスク増加に関連しているとはいえ、年齢、性別、および皮膚のメラニン密度に基づく予測にMC1Rの情報を追加しても、リスク予測にわずかな改善がみられるのみである。[ 181 ][ 182 ]しかし、集団ベース研究と家族ベース研究の両方で早期発生黒色腫の予測因子を調べた1件の研究で、MC1R遺伝子型を追加すると、人口統計情報単独の場合よりも受信者動作特性曲線下面積（AUC）が6％改善したことが明らかになった（P < 0.001）。遺伝子型を母斑およびケラチノサイトがん（BCCまたはSCC）の病歴と組み合わせた場合、自己報告による母斑のAUCが0.78（95％CI、0.75-0.82）、医師が記録した母斑のAUCが0.83（95％CI、0.80-0.86）であった。[ 183 ]

1,791人の個人を対象とした研究で、黒色腫リスクに対してMC1R多様体による性特異的影響があるかどうかが評価された。MC1R多様体を2つ以上保有すると、女性（OR、2.65；95％CI、1.86-3.79；P = 0.001）および男性（OR、1.65；95％CI、1.14-2.38；P = 0.007）の両方でリスクが増加するという関連が認められた。色素斑、しわ、サンバーン、日光黒子などの他の危険因子を含めた多変量解析では、女性における黒色腫リスクとMC1R多様体との関連性が依然として有意であったが、男性では関連性の有意性が維持されなかった。[ 184 ]

MC1R多様体は、CDKN2Aの病原性多様体を有する個人の黒色腫リスクを修正する可能性もある。CDKN2A病原性多様体キャリア815人からなる研究では、4つの一般的な非同義のMC1R多様体に注目し、多様体が1つであれば、黒色腫のリスクが2倍に増加するが、多様体が2つ以上あると、黒色腫のリスクが6倍近くに増加することが明らかになった。[ 185 ]毛髪色で層別化した場合、黒色腫のリスク増加は、茶髪または黒髪の被験者に限定されると考えられた。これらのデータから、MC1Rの多様体は、その色素沈着に対する影響とは無関係に、黒色腫のリスクを高めることが示唆される。CDKN2Aの病原性多様体を有する人を対象としたメタアナリシスでは、MC1Rの多様体が複数ある人は黒色腫リスクが約4倍高かったことが示された。MC1Rの多様体が1つ以上ある人では、平均発症年齢が47歳から37歳へ10年低下することが示された。[ 186 ]対照的に、大規模な共同研究では、黒色腫発症時年齢における低下はそれほど大きくないことが示された。[ 185 ]ノルウェーの黒色腫症例と対照を対象とした他の研究で、CDKN2A病原性多様体キャリアは、Arg160TrpまたはAsp84Glu MC1R多様体のいずれかを保有している場合に黒色腫のリスクが高くなることが示された。[ 187 ]

生殖細胞多様体とMC1R多様体との間の関連性を評価している研究に加えて、MC1R多様体が体細胞BRAF変異と関連しているかどうかを多くのグループが評価している。これらの研究は、MC1R多様体とBRAF V600E体細胞変異との間に関連性がある可能性を示している。[ 188 ][ 189 ][ 190 ][ 191 ]しかしながら、遺伝的影響に対して、BRAF体細胞変異への色素性影響の度合いを判定するのは困難である。

他の色素遺伝子

白皮症遺伝子における病原性多様体はまた、家族性黒色腫のごく一部でみられることがある。例えば、家族性皮膚黒色腫の個人を集団の対照と比較した1件の研究では、TYRP1、TYR、およびOCA2における多様体が高い頻度で観察された。[ 192 ]これらの所見を確認するためにさらなる研究が必要である。（黒色腫に関連している他の色素遺伝子、OCA2、SLC45A2、TYR、およびTYRP1の考察については、本要約の扁平上皮がんのセクションの眼皮膚白皮症のサブセクションを参照のこと。）

MITF

全ゲノム配列決定により、黒色腫が7症例みられる家系において小眼球症関連転写因子（MITF）遺伝子におけるE318K多様体が同定された。[ 193 ]MITFはメラノサイトの機能に重要な遺伝子の多くを調節することが示されている転写因子であり、E318K多様体はMITFの正常なSUMO化を障害する。この家系で検査した7例の黒色腫症例中3例にE318K多様体が認められ、黒色腫症例では対照群より高頻度にみられた。CDKN2AおよびCDK4の病原性多様体が陰性である182家系のうち、別の6家系がこの多様体のキャリアであることが明らかになった。別の研究では、黒色腫の個人168人を含むコホートにE318K多様体を有する個人が6人存在した（頻度、0.018）；罹患していない対照には多様体のキャリアは認められなかった。E318K多様体の個人では、皮膚が色白で、母斑が多く、色素斑のスコアが高い傾向がみられたほか、全員にMPMが認められた。[ 194 ]また、無色素性の黒色腫も高頻度にみられた。別の研究では、E318K多様体が黒色腫に関連していたが（OR、1.7；95％CI、1.1-2.7）、これは毛髪の色が濃い個人により強い影響があったことが明らかになった（OR、3.8；95％CI、1.5-9.6）。[ 195 ]症例3,920例と対照4,036人を含むオーストラリアと英国における集団ベースの複数の研究は、キャリアでは黒色腫のリスクが2倍高いことを示している。[ 193 ]スペイン人とイタリア人のケースコントロール研究により、E318K多様体キャリアでは黒色腫のORが約3.0であることが示された。[ 196 ][ 197 ]しかしながら、スペイン人の研究もまた、CDKN2A病原性多様体を有する家系と有さない家系の黒色腫症例が含まれていた。[ 196 ]MITF E318K多様体の保有率は、CDKN2A病原性多様体を有する家系と有さない家系でほぼ同じであった（それぞれ、2.9％および1.9％）。MITF E318K多様体については、イタリア人の研究において結節型黒色腫がこの多様体のキャリアではない黒色腫の患者655人のうち90人（14％）のみに認められたのに対し、この多様体キャリアでは12人のうち5人（42％）に認められたことから、この多様体が結節型黒色腫に関連している可能性がある。[ 197 ]これらのデータは、E318K多様体が黒色腫の中等度リスクのアレルである可能性を示唆している。しかしながら、これらのデータについては議論がある。がん患者4,266人と対照2,114人のポーランド人集団を対象とした別の研究では、黒色腫との関連が確認されなかった。[ 198 ]

BRCA2

Breast Cancer Linkage Consortiumが明らかにしたところによると、BRCA2の病原性多様体は黒色腫のRR 2.58に関連していた（95％CI、1.3-5.2）。[ 199 ]2番目の研究では、結果に統計的有意差は認められなかったものの、同様のリスクの上昇が報告された。[ 200 ]対照的に、オランダのBRCA2病原性多様体キャリアを対象とした他の大規模コホート研究では、黒色腫のリスクの低下が示された；ただし、この集団では黒色腫の予測発生率が非常に低く、この結果は黒色腫2症例のみの相違を反映したものである。[ 201 ]アシュケナージユダヤ人の黒色腫患者では、この集団に一般的に認められるBRCA1およびBRCA2の3種類の創始者病原性多様体の保有率に増加は認められなかった。[ 202 ]概して、BRCA2集団における黒色腫リスクの増大に関する証拠は、現時点で一貫していない。[ 203 ]

（詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学に関するPDQ要約のBRCA1とBRCA2のセクションを参照のこと。）

黒色腫リスク評価

黒色腫または異形成母斑の個人歴を有する患者に対し、家族性黒色腫を検出するために黒色腫およびその他のがんの家族歴に関する情報を提供するよう求めるべきである。可能な場合は、家系員の診断時年齢および病理学的確証も探し出すべきである。同一人にMPMが存在する場合は、根底にある遺伝子感受性の手がかりとなる可能性もある。散発性黒色腫患者の4％に対し、遺伝性黒色腫家系では罹患者の約30％で2つ以上の原発性黒色腫が発現する。[ 204 ]家族歴は定期的に更新すべきであり、年に1度の見直しがしばしば推奨される。

黒色腫の個人歴がない患者については、黒色腫リスクを予測するモデルがいくつか提案されている。[ 205 ]諸モデルは、一部のモデルでの性別による差など、感度および特異度に関して性能が異なる。性別、年齢、黒色腫の家族歴、重度のサンバーン、四肢に生じた3mmを超える母斑の数、毛髪色など、Nurses' Health Studyのデータが、モデル作成に用いられた。[ 206 ]このモデルのC統計量（concordance statistic）は、0.62（95％CI、0.58-0.65）であった。黒色腫のベースラインリスクに関するもう1つの尺度は、フィラデルフィアおよびサンフランシスコ地区における黒色腫罹患者と非罹患者を対象としたケースコントロール研究から導かれた。[ 207 ]このモデルでは、性別、水疱形成性サンバーンの既往、肌の色、母斑の数と大きさ、色素斑の有無、皮膚の日光障害、日焼けしないこと、年齢、および米国の地理的地域に焦点を当てた。このモデルの寄与リスクは、男性86％、女性89％であった。この予測ツール、黒色腫リスク評価ツールは、オンラインで利用できる。しかし、このツールは主に黒色腫またはNMSCの個人歴も家族歴も有さない白人を対象としたコホートを用いて開発された。医療従事者が利用するために考案されており、患者には結果について主治医と自由に話し合うよう推奨している。このツールを採用する前に広範な臨床用途に適しているかさらなる外部検証がなされた。複数の専門家組織が、黒色腫の病歴を有する個人向けに遺伝カウンセリングの紹介ガイドラインを公開している。[ 32 ]（詳しい情報については、本要約の家族歴のセクションを参照のこと。）

個人または家系においてCDKN2A生殖細胞病原性多様体を同定する可能性を予測するために、2つのモデルが開発されている（表8）。MelPREDICT[ 208 ]はロジスティック回帰を使用し、MelaPRO[ 209 ]は個人がCDKN2Aにおける病原性多様体を保有する可能性を推定するためにメンデル遺伝モデルのアルゴリズムを使用している。

表8．*CDKN2A*病原性多様体の確率を推定する一般的なモデルの特徴
		MelPREDICT
モデルの特徴	3つの異なる浸透度モデルを組み込んでいる	ロジスティック回帰を使用している
	大家族用の情報を入力できる	家系における原発性黒色腫の数および発症年齢を説明する
	非罹患者向けの黒色腫発症リスクに関する情報を含む
限界	罹患していない発端者については、モデルの妥当性が確認されていない	複雑な家系構造の情報をモデルに組み込むことができない
限界		領域特異的浸透度または浸透度における地理的な差を考慮に入れていない

遺伝子検査

臨床検査は、CDKN2Aの生殖細胞病原性多様体を同定するために利用可能である。米国および海外で多くの施設が、全コード領域のシーケンス解析を行っており、いくつかの施設は欠失および複製の解析を行っている。遺伝子検査研究所に関する情報については、遺伝子検査：研究所ディレクトリを参照のこと。

黒色腫におけるCDKN2Aの生殖細胞病原性多様体検査に関する専門家の意見は、2つの学派に分かれている。遺伝子検査に関する議論には、検査を受けた個人にとっての病因を同定する価値、病原性多様体が判明した個人の予防計画に対するコンプライアンス向上の可能性、病原性多様体保因家系の個人が検査結果陰性であった場合の安心などがある。しかし、家系に既知の病原性多様体がないという陰性の検査結果にはそれ以上の情報価値がなく、依然としてこのような患者の疾患の遺伝的原因が同定されなければならない。CDKN2A病原性多様体保因家系の家系員は、彼ら自身がこの病原性多様体を保因していなくても黒色腫のリスクは依然として高いことにも注目すべきである。現時点では、CDKN2A病原性多様体の同定は罹患患者または家系員の臨床管理に影響しない。このような人には、遺伝子検査の結果にかかわらず、綿密な皮膚科学的追跡調査が適応されるが、膵がんスクリーニングの有用性は、以下に述べるように不明瞭である。[ 210 ]

この集団に遺伝子検査を行う場合は、資格を有しその疾患に詳しい遺伝学専門家による遺伝相談が完了した後に実施するよう専門家らは提案している。

黒色腫リスクを調べる遺伝子検査に関連する心理社会的問題の情報については、本要約の家族性黒色腫における心理社会的問題のセクションを参照のこと。

介入

高リスク集団

黒色腫の発症傾向のある家系における家系員の管理

高リスクの個人とは、黒色腫を起こしやすい家系における第一度および第二度近親者の家系員などであるが、日光の安全性および黒色腫の警告徴候について教育を受けるべきである。[ 63 ]色素性病変の評価に熟練した医療提供者による定期的な皮膚健診も推奨されている。あるガイドラインでは10歳で検査を開始し、母斑が安定するまでは年2回の検査を行い、その後は年1回検査するよう勧めている。[ 211 ]このような個々人には、毎月実施する皮膚の自己検診法も教えるべきであろう。病変の観察は、全身写真撮影およびダーモスコピーなどの技術を用いてもよい。[ 212 ][ 213 ]費用効果分析は、高リスク集団におけるスクリーニングの有益性を証明している。[ 214 ]

高リスク集団における皮膚病変の生検は、一般集団の病変と同一の基準で行われるべきである。臨床的に懸念される特徴を伴わない母斑の予防的除去は推奨されていない。これは、現実的に、このような家系の多くの人に多数の母斑が見られ、新たな非定型母斑が引き続き生じるため、母斑をすべて完全除去することは不可能であるという理由による。さらに、黒色腫に感受性が増加している人は、母斑のような前駆病変を伴わずにde novoにがんが生じる可能性がある。[ 215 ]

BAP1生殖細胞病原性多様体が認められる患者のスクリーニングと管理の標準の推奨は現在利用できないが、ある専門家集団により、16歳で開始する年1回の眼検査、20歳で開始する全身の皮膚検査の実施と、年1回の腎臓超音波検査および/または2年ごとの腹部磁気共鳴画像法の検討が推奨されている。[ 134 ]

証拠レベル：5

現在は、高リスクの個人に対する黒色腫の化学予防が活発な研究が続いている分野であるが、今のところ黒色腫リスクの低減に推奨される薬物療法はない。

証拠レベル：5

CDKN2A病原性多様体キャリアにおける膵がんスクリーニング

膵がんのスクリーニングは、CDKN2A病原性多様体キャリアに対する研究と論争が続いている分野である。現在は、一般集団においても膵がんスクリーニングに利用できる効果的な方法はないが、血清およびX線検査スクリーニング基準が高リスク集団において研究されている。プロトコル案[ 216 ]では、高リスク家系の場合、50歳時またはその家系で膵がんが診断された最も若い年齢よりも10歳若い時点のいずれか早い方で膵臓スクリーニングを開始するよう提案されている。このアルゴリズムによると、無症候性患者は血清がん抗原19-9および超音波内視鏡検査により年1回のスクリーニングを受けるが、症候性患者または検査結果に異常が認められた患者は、内視鏡的逆行性胆道膵管造影法（ERCP）および/またはスパイラルコンピュータ断層撮影法（CT）スキャンを受けることになる。高リスク家系を対象とした超音波内視鏡検査およびERCPの使用を評価する研究によれば、このような状況ではこういった方法が費用対効果が高いと結論された。[ 217 ]

スクリーニングに関する不都合には、利用可能な非侵襲的検査法の制限、および侵襲的スクリーニング方法に関連するリスクなどがある。ERCPは、膵臓の早期がんおよび前がん病変の同定におけるゴールデンスタンダードである。しかし、この方法には出血、膵炎、および腸穿孔などの重篤な合併症が生じる可能性がある。CDKN2A病原性多様体キャリア集団における膵がんスクリーニングの実施は、このような家系の多くに膵がん発生率の増加がみられないことによってさらに複雑化する。

ほとんどの専門家は、膵がんの家族歴を有する場合にのみ、CDKN2A病原性多様体キャリアに膵がんスクリーニングを考慮すべきであり、その場合にも、臨床試験の中で行うべきであると考えている。

証拠レベル：5

一般集団

スクリーニング

黒色腫のスクリーニングは、米国予防サービス作業部会（USPSTF）では推奨されていないが、米国がん協会、皮膚がん財団、および米国皮膚病学会では、50歳を過ぎた人、または多発性黒色腫もしくは異形成母斑症候群の患者に対して、毎月の皮膚の自己検診および医師による定期的な診察が推奨されている。USPSTFは、有効性の証拠が強くないと判断したためスクリーニングを推奨していない。一方、スクリーニングを推奨しているグループは、スクリーニングによって黒色腫を発症早期に発見し、このような黒色腫はそれ以上進行しないという論理に依拠する。この立場は、原発性黒色腫の組織病理検査によって得られる可能性がある著しく詳細な予後情報によって支持されており、そこでは種々の特徴（基底膜を貫通した浸潤がない、薄いがん[0.76mm以下]、垂直増殖期の病変がない、潰瘍形成、および組織学的退縮）が良好な予後に強く関連している。[ 218 ]

スクリーニングを通して発見された病変がプログラム化された進行かどうか、その病変は非常にゆっくりと成長するのか、転移性疾患に進行しないのかといった疑問には答えていない。[ 219 ]ある研究によれば、皮膚の自己検診が黒色腫形成を予防し、皮膚の自己検診が5年死亡率の減少に関連したことを示した。一次予防効果は、研究に参加する健常人が、スクリーニング活動にも参加する傾向があるという事実によりバイアスを受けるであろう。[ 220 ]この研究で観察された死亡率の63％低下は、統計的に有意なものではなかった。したがって、スクリーニングおよび死亡率に関するランダム化試験が実施されるまで、一般集団スクリーニングの有用性は不明なままである。

にもかかわらず、患者が皮膚科医にかかると、黒色腫の指標よりも薄いブレスロー深度で第二の黒色腫が診断されるといったことが何度も報告されている。[ 221 ][ 222 ][ 223 ]生存期間は黒色腫のブレスロー深度に逆相関し、結果として予後は改善する。

証拠レベル：5

一次予防

黒色腫の一次予防は、日光と非日光の両方の強い間欠的な紫外線曝露を回避することである。このような曝露の用量反応レベルは定義されていないが、皮膚に対する多量で散発的な紫外線は疫学的にみて黒色腫発症に最も関連するという点が強調される。サンバーンは曝露のマーカーであり、少しでも可能なら日光皮膚炎を避けるため、日光の下で過ごした時間の合計を算出すべきである。[ 224 ]日焼けマシーンは、黒色腫のリスクを高めることが研究で示されているため避けるべきである。[ 225 ][ 226 ]皮膚がんを予防する取り組みとして、40以上の州で、10代の若者による日焼け用ベッドの使用を禁止する法律や、10代の若者が日焼け用ベッドの使用を要望する場合に親の署名による同意を義務付ける法律が制定されている。[ 227 ]

一次予防として、日光を警戒する必要性、および長時間戸外で過ごすとき、またはサンバーンを起こしそうな時間帯の衣服、日よけ、およびサンスクリーンによる保護の必要性を強調すべきである。高リスク患者では、サンスクリーンを塗布しても時間が経過すれば紫外線がサンスクリーンを透過するようになるため、日光が当たる場所で過ごす時間を延ばすために用いてはならないことを理解しておくべきである。[ 228 ][ 229 ]しかしながら、プロスペクティブ・ランダム化比較試験で、サンスクリーンを常用することで黒色腫の発生率が抑えられることが示されている。[ 230 ]

証拠レベル：1aii

治療

黒色腫の治療については本PDQ要約に記載されているように、治療法の選択肢は早期黒色腫の局所切除から化学療法、放射線、および転移性黒色腫における積極的管理まで幅広い。黒色腫に対する最善の防御は、総じて、日光を浴びないような行動、定期的な皮膚検査、および高リスクな行動を減らし、潜在的な悪性病変を最大限早期に発見する努力の中での自覚である。

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まれな皮膚がん症候群

Brooke-Spiegler症候群、多発性家族性毛包上皮腫、および家族性円柱腫症

Brooke-Spiegler症候群（BSS）、家族性円柱腫症、および多発性家族性毛包上皮腫（MFT）はすべて、アレルの分散とともに臨床的特徴が重複している常染色体優性症候群である。[ 1 ]BSSの特徴としては、円柱腫（毛包幹細胞に発生する腫瘍）、毛包上皮腫（毛包に発生する腫瘍）、汗腺腫（汗腺に発生する良性腫瘍）など、皮膚付属器の多発性腫瘍が挙げられる。MFTは非悪性皮膚腫瘍（主に毛包上皮腫）を特徴とし、家族性円柱腫症は主として皮膚円柱腫として発症する。これらの症候群の腫瘍の発生は典型的に小児期後期または青年期前期であることから、ホルモンの影響が示唆されている。[ 2 ]男性よりも女性の方が重症化するという証拠がある。円柱腫では紫外線曝露が主要な誘発因子であると思われる。家族性円柱腫症における円柱腫の典型的な腫瘍部位は、頭皮（キャリアの81％）、体躯（キャリアの69％）、および陰部（キャリアの42％）である。[ 3 ]これらの症候群と関連している可能性がある他の腫瘍としては、耳下腺腫瘍、基底細胞腺腫、および基底細胞がんが挙げられる。BSSに関する詳しい情報については、表3、基底細胞がん（BCC）症候群を参照のこと。

これらの各障害を有する個人では16q12-q13上のCYLDにおいて病原性多様体が同定されているため、これらの症候群は、同じ疾患の異なる表現型の症状であると考えられている。[ 4 ]CYLDにおける病原性多様体の浸透度は60～100％であると報告されている。[ 3 ][ 5 ]1件の研究では、BSS家系の85％、家族性円柱腫症家系の100％、およびMFT家系のわずか44％がCYLDにおける病原性多様体を有することが明らかにされた。[ 6 ]MFTの2番目の遺伝子座は9p21にマップされているが、この遺伝子座に対する遺伝子は依然として不明である。[ 7 ]

進行性増大の可能性を考慮すると、円柱腫に対して好まれるアプローチは、腫瘍が小さく容易に管理できる間に行うアブレーションである。電気外科またはモース顕微鏡手術が治療に用いられることがあるが、大きな病変の切除には閉鎖のために皮膚移植が必要なことがある。[ 8 ]毛包上皮腫および汗腺腫は典型的に大きさが比較的小さいままである；したがって、皮膚生検による診断確定後に重要器官への侵害がなければ、さらなる介入は必要とされない。治療が必要で適切と考えられれば、電気外科またはレーザーアブレーション法が妥当な選択肢である。[ 8 ]これらの腫瘍のいずれを治療する場合にも、放射線療法は腫瘍誘発の可能性が高いため推奨されない。

証拠レベル：4

皮脂腺がん

皮脂腺腫瘍はムア-トレ症候群（MTS）を合併する場合がある。皮脂腺腫瘍として、皮脂腺腺腫、皮脂腺上皮腫、皮膚腺がん、皮脂腺分化を伴う角化棘細胞腫またはBCCなど、多くの種類が報告されている。リンチ症候群/遺伝性非ポリポーシス大腸がん症候群の亜型であるMTS表現型では、1つ以上の皮脂腺腫瘍と1つ以上の内臓の悪性腫瘍が同時的または異時的に発生する。内臓の悪性腫瘍は消化管（大腸、胃、小腸、肝臓、胆管）および/または泌尿生殖器（子宮内膜および膀胱）に発生し、典型的にはMTS以外の同様の腫瘍よりも侵攻性の低い表現型を呈する。[ 9 ][ 10 ]浸透度が高く表現度が多様な常染色体優性で遺伝するMTSは、ミスマッチ修復遺伝子であるMLH1およびMSH2のほか、頻度は少ないがMSH6の病原性多様体と関連している。[ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ]皮脂腺がん、皮脂腺腺腫、皮脂腺腫など、36の皮脂腺病変に関する研究において、免疫組織化学検査（IHC）により病変の38.9％で1つ以上のミスマッチ修復蛋白が認められなかった。[ 17 ]1つ以上の蛋白で染色が認められなかった個人10人中、5人が遺伝子検査でリンチ症候群の診断が確定された。この結果、IHCによる皮脂腺病変のルーチンのスクリーニングはリンチ症候群患者の特定に有用な可能性があることが示唆されている。リンチ症候群における皮膚がんの発生率を調査した1件の研究により、これらの患者では皮脂腺がんおよび扁平上皮がんの増加がみられることが示唆されている。[ 18 ]

一般的に認められる皮脂腺の過形成については、MTSとの関連性は報告されていないものの、非定型的で分類困難な組織学的特徴を有する皮脂腺病変を認めた場合は、家族歴と患者本人の病歴をさらに検討すべきである。皮脂腺腫瘍の患者では、遺伝医または消化器専門医へ紹介し、リンチ症候群について詳しく評価することを検討すべきである。大半の患者では内臓の悪性腫瘍の診断が皮脂腺腫瘍より先になるが、患者の22％は最初に皮脂腺腫を発症し、内臓の悪性腫瘍についてスクリーニングする機会がある。[ 19 ]現在のMTSの診断は臨床的な基準に基づくものであるが、分子遺伝学的分析前のスクリーニング手段として、MSH2、MLH1、およびMSH6に対する免疫組織化学染色によっても裏付けることができる。[ 12 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 20 ]内臓の悪性腫瘍に対する適切なスクリーニングレジメンを含めて、患者および家族を対象とした遺伝カウンセリングと遺伝学的検査が実施されるべきである。

証拠レベル：3

遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC）

皮膚の平滑筋腫瘍（平滑筋腫）はそれ自体は皮膚がんの一種ではないが、複数の皮膚平滑筋腫が、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん（HLRCC）として知られる遺伝性症候群において腎細胞がん（RCC）と関連している。皮膚平滑筋腫は、硬いピンク色または赤褐色の丘疹および結節を呈し、体幹および四肢に広く認められ、ときには顔面に現れることもある。これらの病変は、平均年齢25歳（年齢の範囲、10～47歳）で現れ、年齢とともに大きさおよび数が増加する傾向がある。軽い接触および/または冷温に敏感な病変であり、まれであるが痛みを伴うこともある。疼痛は皮膚病変の重症度と相関している。[ 21 ]複数の皮膚平滑筋腫の存在は、別の原因が証明されない限り、HLRCCと関連しており、精密な遺伝子検査を早急に実施すべきである；孤立性の平滑筋腫では、家族歴の綿密な調査が必要である。（詳しい情報については、腎がん（RCC）の遺伝学に関するPDQ要約のHLRCCのセクションを参照のこと。）

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家族性黒色腫における心理社会的問題

序

本セクションでは、黒色腫の家族歴があるためにそのリスクが高い人、および黒色腫のリスクが高い病原性多様体状態について検査を受けている遺伝家系出身の人におけるリスク低減および早期発見行動について調査した文献のレビューを行う。さらに、このレビューでは、黒色腫のリスクが高い人におけるリスクの認識とコミュニケーションについても検討している。

黒色腫のリスクに関する遺伝子検査への関心と受診

最近、複数症例家系のほとんどの人は、この遺伝子に病原性多様体がないことが同定されるため、またこれらの検査が陽性となった人に対する推奨は、検査が陰性であるか、検査を求めない複数症例家系の人に対する推奨と変わらないために、CDKN2Aの臨床検査が研究以外で推奨されることはない。[ 1 ][ 2 ]これらの警告にもかかわらず、CDKN2A検査セットが市販され、そのためにこの検査が増加する可能性がある。[ 3 ]遺伝子検査の普及に関する議論には、検査結果により心理的な安心感が得られることやCDKN2A陽性の人のスクリーニングや予防への取り組み促進に貢献することが含まれる。[ 4 ]（黒色腫に対する感受性を調べる臨床遺伝子検査に関する詳しい情報については、本要約の黒色腫リスク評価のセクションを参照のこと。）

黒色腫のリスクに関する遺伝子検査への意欲と関心を検討した研究はほとんどない。要約すると、その知見は以下のようなものである：

オーストラリアの定性的研究（N = 40）では、黒色腫の強い家族歴を有する参加者のほぼ全員が遺伝子検査に関心を示した。[ 6 ][ 9 ]遺伝子検査が参加者に支持されたのは、子供の黒色腫に対する感受性についての情報が得られる、自身のリスクについての理解が深まる、黒色腫研究の発展に寄与できる、日光曝露の回避行動に対する意欲が高まるという点においてであった。

オランダの研究ではCDKN2A検査（p16ライデン病原性多様体）への関心について調査している。オランダのライデン大学メディカルセンターの色素性病変外来で募集したp16ライデン陽性の18の家系の家系員に送った510通の手紙に対して、488人がこれに応じて身体診察のため来院し、さらに家族員15人がその人々に同行した。このうち403人が遺伝カウンセリングに適格であった。計184人の家系員がカウンセリングを終え、そのうち141人が遺伝子検査の受診を選択した。カウンセリングセッション終了後、94人が質問票の回答を提出した。年齢が高いほど遺伝子検査に関心が高いことが予想される；遺伝子検査を受ける理由は、個人的リスクの把握（57％）や自分の子供が病原性多様体を保因するリスクの把握（69％）などである。大部分の参加者（88％）が、遺伝子検査は自分の家族内の診断に役立つと感じている。しかし、一部の人（40％）は、膵がんに関するリスク情報を受け取るとは思いもしなかったと報告しており、参加者の半数（49％）が膵がんを発症する可能性について心配が増したと報告した。[ 7 ]最後に、黒色腫の強い家族歴を有する個人22人についてのアリゾナ定性的研究では、遺伝子検査が選択肢として提供されていたにもかかわらず、その検査を選択した人はいなかった。[ 8 ]

黒色腫の強い家族歴のある121人を対象としたオーストラリアの研究で、遺伝子カウンセリングと遺伝子検査の前に参加者は質問票に回答した。[ 9 ]この集団の苦痛（黒色腫に特異的な苦痛および一般的苦痛）レベルは非常に低かった。最も重要な苦痛の予測因子には、黒色腫の既往歴、家族に対する黒色腫の影響に関する懸念を抱いていること、強い情報探索的傾向（モニタリング方式）を有すること、黒色腫の発生に対する日光曝露の重要性を認識していること、子供がいないことがあった。

子供の検査

2つの大規模な黒色腫家系出身でCDKN2A病原性多様体の検査を受けた61人（52.5％が検査陽性）のうち、ほとんど（75.4％）に18歳未満の子供または孫がおり、未成年者の検査に興味を示した（73.8％）。[ 10 ]CDKN2A病原性多様体保因者のほとんど（86.7％）は自身の子供または孫が検査を受けることを希望し、非保因者で自身の子供または孫の検査を希望したのは半数（50％）であった。子供の検査に賛成する理由として挙げたのは、ほとんどがリスク認識の助けになること、および予防およびスクリーニング行動が改善することであった。

黒色腫の家族性リスクが高い人におけるリスク認識とリスク低減

黒色腫の家族歴がある個人を対象に、日光曝露の予防（サンスクリーンの使用、日光防護効果のある衣類の着用、日陰に身を置く行動など）によるリスク低減を検討する数多くの研究が実施されてきた。全体としてこれらの研究では、そのような予防行動は一貫性なくとられ、また続けられることを示している。これらの研究のほとんどはクリニックをベースにした集団であるので、一般母集団の同様のリスクを有する人よりもリスク減少やスクリーニングの行動を起こしやすい可能性がある。[ 11 ]

日光曝露の予防に関して、スウェーデンの集団において異形成母斑を有する若年成人87人について検討し、70％の人の黒色腫リスクはスウェーデンの一般集団の黒色腫リスクと同等以下であると推定し、また3分の1は頻繁に日光浴をする習慣があると報告された。[ 12 ]別の研究では、黒色腫患者に紹介され、クリニック受診を予約した第一度近親者（FDR）229人が調査された；高年齢者、女性、および日光防御の実践能力に自信がある人は、受診する傾向が最も高かったが、利用した日光防御行動は一貫していなかった。[ 13 ]米国における別の研究では、黒色腫クリニックの患者のFDR100人を対象に日光防御行動を調査し、日光の下でサンスクリーンを常用する患者は3分の1で、習慣的な使用頻度が高いほど、教育レベルが高い、日光防御に対する自己効力感が高い、および黒色腫リスクの認識が高いことに関連していることが明らかとなった。黒色腫の重症度の認識および反応効力は日光曝露の予防行動と関連していなかった。[ 14 ]

黒色腫生存者の未成年（17歳以下）の小児68人に焦点を当てた1件の研究により、日光曝露の予防行動の全般的な割合は高い（80％近い）一方で、サンバーンの割合もまた高かった（49％）ことが示された。[ 15 ]著者らは、これらの個人においては日光曝露の予防行動を複数の方法で行う必要があると結論付けた。しかしながら、十代の間は、この年齢集団における介入がいっそう必要であることを示す日光曝露の予防における有意な低下がみられた。

英国をベースにした別の研究では、黒色腫の家族歴のある170人のサンバーン発生率を、年齢、性別、および地理的位置をマッチさせた対照群140人と比較した。黒色腫の家族歴のある群では、31％が昨年の夏にサンバーンが発生したことを報告した（これに対して対照群では41％）；黒色腫の家族歴のある群は対照群全体より良好な日光防御行動を報告した。対照群および黒色腫の家族歴のある群では全体的に、若い男性ほど最近のサンバーンを報告する傾向が高かった；さらに、対照群および黒色腫の家族歴のある群の全体で、異型母斑症候群を有する血縁者で黒色腫を予防する自身の能力を信じている人は良好な日光防御を示した。[ 16 ]

アリゾナ大学の高リスクがんを専門とするクリニックから募集された黒色腫患者の第一度近親者20人を対象とした1件の定性的研究により、コミュニケーションにおけるより優れた一貫性、リスク状態に対する家族歴の重要性について患者の教育、およびより複雑な助言（例、サンスクリーンの再塗布および紫外線保護効果のある衣服の着用）の要求および要望など、リスク状態に関する医師とのコミュニケーションで要求が満たされていないという認識が確認された。[ 17 ]

19人（3人がCDKN2Aキャリア）を対象に、黒色腫高リスク病原性多様体探索に対する関心と、結果の告知に伴う3ヵ月間の行動的および心理社会的アウトカムについて調査したプロスペクティブ研究がある。[ 18 ]多様体キャリアはすべて黒色腫の家族歴を有していたが、非キャリアではわずか4人であった。キャリアであるか否かは、リスク認識、苦悩、または日光防御行動に影響を与えなかった。

介入研究

黒色腫患者の家系員における黒色腫、日光曝露の予防、およびスクリーニングの知識を対象とした介入研究はわずかである。同胞を対象とした1件の研究では、クリニックの集団から抽出した被験者を対象に、リスク低減とスクリーニングの推奨に関する電話メッセージおよび個人別印刷物を含む介入群にランダムに割り付けた。通常の診療群では、標準的な医師による診療上の推奨事項として、患者は家族に自分の診断について知らせるよう勧められた。介入群では黒色腫についての知識、皮膚科医への受診の際の信頼、およびスクリーニング検査の受診が改善し、12ヵ月後には対照群の参加者に比べて皮膚の自己検査実施が大幅に改善したことが示された；両群とも、医師による検査は12ヵ月後に2倍に増加した；サンスクリーンの使用については両群とも変化はなかった。[ 19 ]

別の研究では、黒色腫患者の家系員443人を対象に、3回の（画一的または個人別）印刷物郵送および1回の（画一的または個人別）電話カウンセリングセッションからなる一般的介入群または個人別介入群にランダムに割り付けた。全体的に、個人別介入群では、医療専門家による全身皮膚検査の頻度が、一般的介入群と比較して約2倍高かったことが示された。しかしながら、皮膚の自己検査では、介入群間に差は認められなかった。日光防御行動において改善が示されなかった過去の研究[ 19 ]とは対照的に、この研究では個人別介入を受けた参加者の方が、一般的介入を受けた参加者と比べて、日光防御行動が改善したと報告する傾向が有意に高かった。[ 20 ]

黒色腫の家族性リスクが高い人におけるスクリーニング行動

黒色腫のリスクが高い人を対象に早期発見行動を調査している研究も数多くある。米国のクリニックにおいて黒色腫患者集団より得た同胞404人のサンプルでは、皮膚科医を受診したことのある人は42％に過ぎず；62％が皮膚の自己検査を実施しており；27％が医師の皮膚検査を受けており、サンスクリーンを常用しているのは54％に過ぎなかった。女性とサンスクリーンの多用傾向は関連しており、50歳を超える人は医師の皮膚検査を受ける傾向が高かった。皮膚科医の診断を受けることとすべての検査結果（皮膚の自己検査、医師の皮膚検査、サンスクリーンの使用）は強く関連していた。[ 21 ]米国のクリニックを受診した患者より得た第一度近親者229人の研究では、約半数（55％）が全身の皮膚検査を受けたことがあり、それより少し多い人々（71％）が皮膚の自己検査を実施したことがあると報告している。皮膚検査（医師による検査および自己検査）の通常の予測因子として、医師の推奨および認識しているスクリーニングへの障害が低いことがある。[ 13 ]興味深いことに、調査対象の14％は自分のプライマリケア医から自分の同胞が黒色腫と診断されていることを聞いていなかった。ある米国の研究では、第一近親者（FDR）の半数（53％）が医師による全身の皮膚のスクリーニングを受けたことがなく、また医師にスクリーニングを勧められたのは27％に過ぎなかった。早期発見へのこだわりは、次のことに関連していた：教育レベルが高い、黒色腫の危険因子が多い、医療従事者によるスクリーニング受診の推奨、黒色腫リスクを認識、および黒色腫の重症度を認識。黒色腫患者の親は、患者の同胞や子供よりもスクリーニングを継続する傾向が低かった。[ 22 ]1件の米国の研究では、黒色腫と診断された患者の第一度近親者で、皮膚に対するサーベイランスを最近実行していなかった人を対象として、医師による皮膚検査を受ける意思、ならびに皮膚の自己検査を実施する意思についての調査が行われた。意思の予測因子として、スクリーニングの利益とスクリーニングに対する障害の両方、ならびにスクリーニングに対する家族の支援が挙げられたが、推奨されるスクリーニング頻度についての知識は予測因子に含まれなかった。[ 23 ]

既知のCDKN2A病原性多様体を有する家系出身の120人を対象としたオーストラリアの横断研究では、50％が過去12ヵ月以内に皮膚の自己検査を4回以上行ったと報告し、43％が臨床的な皮膚検査を1回以上受けていた。それに対して、過去12ヵ月以内に、15％が自己検査を実施しておらず、27％が臨床的な皮膚検査を受けていなかった。皮膚がんスクリーニング行動は、黒色腫の既往があること、医師の推奨、およびより強い行動意思と相関していた。皮膚の自己検査は、さらに自己効力感、黒色腫治療効果の自覚、および黒色腫特異的苦悩と相関していた。黒色腫発症リスクの自覚について、皮膚がんスクリーニング行動との有意な関連は認められなかった。[ 24 ]

介入研究

遺伝カウンセリングと遺伝子検査の心理社会的アウトカム

2～3の小規模な研究で黒色腫に対するCDKN2A検査に伴う苦痛と行動の因子について検討されている。異形成母斑症候群のために黒色腫のリスクが高い人を対象としたスウェーデンのクリニックでは、CDKN2A病原性多様体が確認されている家系出身で罹患していない未検査の11人が調査された。大部分の人（11人中9人）が黒色腫のリスクが高いことについて心配していないと報告した。結果の告知後の評価では、検査結果によるうつ病、不安に向かう傾向の増大、または黒色腫リスクの認識の増大はみられず、検査結果による日光に関連する習慣の系統的変化はなかった。[ 25 ]

19人（3人がCDKN2Aキャリア）を対象に、黒色腫高リスク病原性多様体探索に対する関心と、結果の告知に伴う3ヵ月間の行動的および心理社会的アウトカムについて調査したプロスペクティブ研究がある。[ 18 ]病原性多様体キャリアはすべて黒色腫の家族歴を有していたが、非キャリアではわずか4人であった。キャリアであるか否かは、リスク認識、苦悩、または日光防御行動に影響を与えなかった。

1件のランダム化比較試験において、黒色腫の家族歴を有する成人73人が、遺伝子型解析結果（CDKN2AおよびMC1R）を用いた遺伝カウンセリングを受ける群か通常のケアを受ける群のいずれかにランダムに割り付けられた。全体的に、介入群の被験者の報告では皮膚の自己検査の頻度が有意に増加し、一方の対照群ではわずかな減少が示された。さらに介入群の被験者では、対照群の被験者に比べ、日光を防ぐためのシャツの着用頻度の低下が小さかった。日光防御に関する他の差異は認められなかった。ただし、一方または両方の遺伝子に病原性多様体が生じていたのは、わずか5人（うち介入群は3人）に過ぎないため、これらの結果の解釈には注意を要する。それでもなお、研究の結果は、黒色腫の遺伝子検査が陰性の結果を得た人に誤った安心感をもたらさないこと、および日光に対する防御行動を低減しないことを支持している。[ 26 ]

別の研究では、CDKN2A病原性多様体が確認されているユタ州の2つの大きな家系における64人のCDKN2Aキャリア状況に関連する行動因子を検討している。被験者らは日光曝露の予防とスクリーニングについて広範な助言を受けた。遺伝子検査の結果と推奨事項を受領して1ヵ月後に実施されたアンケートでは、被験者がCDKN2Aキャリアであるか否かが明らかであろうとなかろうと、皮膚検査（自己検査および医療専門家による検査）を行う意思は増加した。CDKN2Aキャリアでは、過剰なスクリーニング（皮膚の自己検査を1ヵ月に複数回実施）の比率も増大した。[ 27 ]同一サンプルの1ヵ月後の追跡研究では、CDKN2Aキャリアには日光曝露を予防しようという意欲はわずかに増した；CDKN2A非キャリアでは全般的な日光防護行動の増大はみられなかったが、日光を避けるよりはむしろ日光曝露を予防する衣類を着用しようとする転換がみられた。[ 28 ]同じコホートに含まれる個人37人に対し、検査から2年後の心理社会的および行動的アウトカムの評価が行われた。不安、抑うつ、黒色腫の懸念、膵がんの懸念の各レベルはすべて低く、時間の経過とともに低下していたほか、検査の欠点よりも有益性の方が多く認められた。[ 29 ]年1回の全身皮膚検査の受診率は、罹患していないキャリアでは上昇した（ベースライン時は40％で2年時は70％）が、罹患していない非キャリアでは低下した（ベースライン時は56％で2年時は13％）。罹患しているキャリアはいずれの評価においても高い受診率を示した（それぞれ91％および82％）。[ 30 ]

参考文献

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本要約の変更点（05/15/2020）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

序

本文で以下の記述が改訂された；最下層は、点在するメラノサイトとともに、基底膜に隣接した基底ケラチノサイトで形成される。さらに、本文で以下の記述が改訂された；基底ケラチノサイトは皮膚表面へと移動するにつれ、徐々に分化し、核が消失して、有棘細胞層、顆粒細胞層、および角化した外層または角質層を形成することで、身体を保護する被覆として機能する。

本文に以下の記述が追加された；メラノサイトはメラニンを含んでおり、メラニンは、メラノソームにまとめられ、近隣のケラチノサイトへ運ばれることで、皮膚の色素沈着が生じる。メラニンは、ケラチノサイトの核にとって紫外線曝露に対するバリアになるとともに、免疫系にも関与している（引用、参考文献5としてcited Lin et al.）。

本文で以下の記述が改訂された；真皮は主として細胞外基質からなる。この区画で特に多くみられる細胞型および小器官は、線維芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞、過渡的な免疫細胞、血管、および神経である。悪性形質転換が発生すると、線維芽細胞が線維肉腫を形成し、内皮細胞が血管肉腫、カポジ肉腫、またはその他の血管性腫瘍を形成する。

本文で以下の記述が改訂された；黒色腫は、非対称性（A）、不明瞭な境界（B）、不均一な色（C）、6mmを超える径（D）、および隆起（E）を伴う黒ずんだ色素沈着を特徴とする。

基底細胞がん（BCC）

本文に以下の記述が追加された；Nurses' Health Study、Nurses' Health Study 2、およびHealth Professionals Follow-Up Studyで、黒色腫の家族歴は、BCCのリスクを高めることが示された（引用、参考文献4としてWei et al.）。

新規のサブセクションとしてDNA修復遺伝子が追加された。

扁平上皮がん（SCC）

本文で以下の記述が改訂された；Nurses' Health Study、Nurses' Health Study 2、およびHealth Professionals Follow-Up Studyからの216,115人を対象とした別の研究で、黒色腫の家族歴がある個人はSCCのリスクが22％高いことが示された（引用、参考文献39としてWei et al.）。

本文に以下の記述が追加された；あるコホート研究で、劣性栄養障害性表皮水泡症を有する283人中18人が診断時年齢中央値22.6歳でSCCと診断されたことが明らかにされた（引用、参考文献132としてFeinstein et al.）。

黒色腫

本文に以下の記述が追加された；Nurses' Health Study、Nurses' Health Study 2、およびHealth Professionals Follow-Up Studyからの200,000人を超える個人を対象とした大規模な研究で、黒色腫の家族歴がある個人は黒色腫のリスクが高いことが示された（引用、参考文献22としてWei et al.）。

本文に以下の記述が追加された；1,791人の個人を対象とした研究で、黒色腫リスクに対してMC1R多様体による性特異的影響があるかどうかが評価された。MC1R多様体を2つ以上保有すると、女性および男性の両方でリスクが増加するという関連が認められた。色素斑、しわ、サンバーン、日光黒子などの他の危険因子を含めた多変量解析では、女性における黒色腫リスクとMC1R多様体との関連性が依然として有意であったが、男性では関連性の有意性が維持されなかった（引用、参考文献184としてWendt et al.）。

本要約はPDQ Cancer Genetics Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

査読者および更新情報

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Cancer Genetics Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Cancer Genetics Editorial Board.PDQ Genetics of Skin Cancer.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/skin/hp/skin-genetics-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389333]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

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これらの要約内の情報は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

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医療専門家向け 皮膚がんの遺伝学(PDQ®)

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皮膚の構造

皮膚の機能

皮膚がんの臨床所見

基底細胞がん

扁平上皮がん

黒色腫

序

基底細胞がんの危険因子

日光曝露

色素特性

家族歴

BCCまたはSCCの既往歴

基底細胞がんの主要遺伝子

PTCH1

PTCH2

基底細胞がんで推定される遺伝子

BRCA1関連蛋白1（BAP1）

基底細胞がん素因に関連する症候群

基底細胞母斑症候群

DNA修復遺伝子

まれな症候群

Rombo症候群

Bazex-Dupré-Christol症候群

単純型表皮水疱症、Dowling-Meara型

介入

スクリーニング

一次予防

化学予防

治療

序

扁平上皮がんの危険因子

日光曝露および他の危険因子

皮膚特性

免疫抑制

BCC、SCC、および黒色腫皮膚がんの個人歴

扁平上皮がんまたは関連する前がん病変の家族歴

扁平上皮がんの素因に関連する症候群と遺伝子

色素性乾皮症

多発性自然治癒性扁平上皮腫（Ferguson-Smith症候群）

眼皮膚白皮症

白皮症を伴うその他の症候群

表皮水疱症

栄養障害型表皮水疱症

接合型表皮水疱症

疣贅状表皮発育異常症

ファンコニー貧血

先天性角化異常症（Zinsser-Cole-Engman症候群）

Rothmund-Thomson症候群

ブルーム症候群

ウェルナー症候群

介入

皮膚がんの予防および治療

表皮水疱症に対する将来の治療法

序

黒色腫の危険因子

日光曝露

色素特性

母斑

家族歴

黒色腫の個人歴

BCCまたはSCCの個人歴

黒色腫の主要遺伝子

CDKN2A/p16およびp14/ARF

CDKN2A、皮膚の表現型、および黒色腫以外のがん

膵がん

黒色腫-星細胞腫症候群

CDK4およびCDK6

テロメア維持遺伝子

テロメラーゼ逆転写（TERT）

POT1

ACDおよびTERF2IP

DNA修復遺伝子

BRCA1関連蛋白1（BAP1）

PTEN過誤腫腫瘍症候群（コーデン症候群を含む）

O-6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）

家族性黒色腫感受性の追加候補領域

9q21およびGOLM1

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