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医療専門家向け 小児肝がんの治療(PDQ®)

ご利用について

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児肝がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

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小児肝がんに関する一般情報

肝がんは小児および青年にはまれな悪性疾患であり、主として以下の2つの組織学的な亜群に分類される：

他の頻度が低い組織像には以下のものがある：

小児肝がんの細胞分類

肝腫瘍は小児ではまれである。1つには分類システムに関するコンセンサスが得られていないため、肝腫瘍の診断は困難な場合がある。小児における共同治療プロトコルの一環として実施されたこれらの腫瘍の系統的な病理組織中央診断により、臨床的関連性が異なる組織学的サブタイプの同定が可能になっている。その結果、患者の管理に用いられるリスク層別化パラメータとして、小児腫瘍学グループ（COG）プロトコルと米国において病理組織学が組み込まれている。

2011年にCOG Liver Tumor CommitteeはInternational Pathology Symposiumを後援し、小児肝腫瘍（特に肝芽腫）の病理組織学および分類について話し合い、国際共同プロジェクトに必要となるInternational Pediatric Liver Tumors Consensus Classificationが策定された。小児肝腫瘍に対するこの国際分類の結果が発表されている。[ 1 ]この標準化された、臨床的に意義のある分類により、将来の患者の管理と治療成績を改善できるようにするために、一般的な病理学的用語内で新たな生物学的パラメータと腫瘍の遺伝学の統合が可能になる。

小児肝がんの各サブタイプの組織型に関する情報については、本要約の以下のセクションを参照のこと：

参考文献
  1. López-Terrada D, Alaggio R, de Dávila MT, et al.: Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 27 (3): 472-91, 2014.[PUBMED Abstract]
小児肝がんに対する画像検査とEvans外科病期分類による腫瘍層別化

歴史的には、4つの主要な研究グループ（International Childhood Liver Tumors Strategy Group[以前はSociété Internationale d'Oncologie Pédiatrique-Epithelial Liver Tumor Study Group（SIOPEL）として知られていた]、小児腫瘍学グループ[COG]、Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie[Society for Paediatric Oncology and Haematology]、およびJapanese Study Group for Pediatric Liver Tumors）が全く異なるリスク層別化カテゴリーを採用しており、大陸間で治療成績を比較することが困難であった。いずれのグループも現在では、リスク層別化の一部として治療前の腫瘍の範囲（PRETEXT：PRE-Treatment EXTent of tumor）による分類システムを用いている。

画像検査による腫瘍層別化

肝がん患者に対する一次治療目標は、原発腫瘍の外科的切除である。したがって、デザインされるリスク分類では、PRETEXT分類と同様に画像検査で明らかになる腫瘍の安全な外科的切除に関係する因子に大きく依存している。これらの画像所見は、注記要素（annotation factor）と呼ばれる。

治療を決定するリスク層別化が画像解析に大きく依存しているため、肝芽腫の小児を評価するための高品質な横断面の画像検査を使用することがきわめて重要である。画像検査には、造影剤を用いる3相のコンピュータ断層撮影スキャン（非造影相、動脈相、静脈相）または磁気共鳴画像法（MRI）が用いられる。肝細胞により選択的に取り込まれ、排泄されるガドリニウムベースの物質、ガドキセト酸二ナトリウムによるMRIの使用頻度が増しており、多病巣性病変の発見が改善されるであろう。[ 1 ]

腫瘍による肝病変の範囲を放射線学的に定義するために用いられる画像検査による病期分類システムは以下のように指定される：

PRETEXTおよびPOSTTEXT分類の定義

PRETEXTは、肝芽腫の治療を決定するリスク層別化スキームの中心的なコンポーネントとして主要な多施設試験グループによって使用されている。PRETEXTは、横断面の画像検査を使用したCouinaudの肝8亜区域の解剖構造に基づいている。PRETEXT分類システムでは、肝臓が区域と呼ばれる4つの部分に分けられる。肝左葉は外側区域（Couinaud 亜区域I、II、およびIII）と中央区域（Couinaud 亜区域IV）で構成され、肝右葉は前区域（Couinaud 亜区域VおよびVIII）と葉後区域（Couinaud 亜区域VIおよびVII）で構成される（図1を参照のこと）。PRETEXT分類はSIOPELにより、最初の試験、SIOPEL-1用に考案され[ 2 ]、2007年にはSIOPEL-3用に改訂された。[ 3 ]

肝の4つの区域を示す図：右葉後区域、右葉前区域、左葉中央区域、および左葉外側区域。各区域の境界は右肝静脈、中肝静脈、および臍裂/肝円索裂で定められる。解剖学的な8つの亜区域（I-VIII）も示され、それぞれが肝の個別の区域に対応している。

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図1．PRETEXTはCouinaudの肝8亜区域（I-VIII）の解剖学的区分とは異なる。PRETEXTでは、4つの「区域」が定義されている。各区域の境界は右肝静脈、中肝静脈、および臍裂で定められる。Copyright Clearance Centerから許諾を得て転載：Springer Nature, Modern Pathology, Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium, Dolores López-Terrada, Rita Alaggio, Maria T de Dávila, et al., Copyright © 2013.

PRETEXT分類の割り付け、I期、II期、III期、またはIV期は肝臓の病変のない連続した区域の数で決定される。PRETEXTはさらに、主要な区域の肝実質を越える腫瘍の進展に応じてV、P、E、M、C、F、N、またはRなどと規定された注記要素により記述される（PRETEXT分類の詳細な記述については表1を、注記要素の記述については表2を参照のこと）。

注記要素により大血管の腫瘍病変の範囲および静脈への流入と流出への影響が確認されるが、これは外科医にとってきわめて重要な情報であり、手術の結果に影響しうる。COGおよび米国の主な肝臓手術施設で用いられる肉眼的血管浸潤の定義は、ヨーロッパで用いられるSIOPELの定義と比較して違いがあった；これらの差は、2018年に開始される国際試験で用いられる定義で解消されている。[ 4 ]

PRETEXTは腫瘍の切除可能性の予測に用いることができるが、制限がある。肝臓のある区域の解剖学的境界を越える実際の浸潤と腫瘍の圧迫とそれに伴う移動を区別することは、特に診断時は非常に困難な場合がある。また、血管浸食と血管浸潤の区別は特に画像検査が不適切な場合は困難な場合がある。PRETEXT分類の割り付けは中等度の観測者間変動がある上に、SIOPEL-1研究のデータを用いて2005年に発表された報告では術前PRETEXT分類が術後の病理所見と一致するのはその時点のたった51％で、37％の患者に病期の過大評価が、12％の患者に過小評価がみられた。[ 5 ]

PRETEXT分類の割り付けを区別することは困難であるため、主な臨床試験ではいずれも画像検査の中央診断が必須であり、一般的に実施される。臨床試験に登録していない患者では、PRETEXT分類の割り付けが治療の選択に影響する疑わしい症例において専門家による画像診断を検討すべきである。

POSTTEXT分類は化学療法後に決定される。腫瘍サイズの縮小およびα-フェトプロテイン（AFP）値の低下で測定される化学療法に対する最大の反応が最初の2サイクルの化学療法後にみられることが示されている。[ 6 ][ 7 ]また、2サイクル vs 4サイクルの化学療法後に外科的切除可能性を評価した研究では、多くの腫瘍が2サイクル後に切除可能になることが示された。[ 6 ]

表1．PRETEXTおよびPOSTTEXT分類の定義a
PRETEXTおよびPOSTTEXT分類 定義 イラスト
a出典：Roebuck et al.[ 3 ]
I 肝の1区域のみに浸潤している；隣接する肝の3区域に腫瘍はない。  
肝のPRETEXT I期；図は2つの肝を示す。点線は各肝をほぼ同一サイズの4区域に縦分割している。最初の肝では、がんが左端の区域に示されている。2つ目の肝では、がんが右端の区域に示されている。

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II 1つまたは2つの区域に浸潤している；隣接する2区域に腫瘍はない。  
肝のPRETEXT II期；図は5つの肝を示す。点線は各肝をほぼ同一サイズの4区域に縦分割している。最初の肝では、がんが左の2つの区域に示されている。2つ目の肝では、がんが右の2つの区域に示されている。3つ目の肝では、がんが左端と右端の区域に示されている。4つ目の肝では、がんが左から2番目の区域に示されている。5つ目の肝では、がんが右から2番目の区域に示されている。

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III 2つまたは3つの区域に浸潤している；隣接する1区域に腫瘍はない。  
肝のPRETEXT III期；図は7つの肝を示す。点線は各肝をほぼ同一サイズの4区域に縦分割している。1つ目の肝では、がんが左の3つの区域に示されている。2つ目の肝では、がんが左の2つの区域および右端の区域に示されている。3つ目の肝では、がんが左端の区域および右の2つの区域に示されている。4つ目の肝では、がんが右の3つの区域に示されている。5つ目の肝では、がんが中央の2つの区域に示されている。6つ目の肝では、がんが左端の区域および右から2番目の区域に示されている。7つ目の肝は、がんが右端の区域および左から2番目の区域に示されている。

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IV 4つの区域に浸潤している。  
肝のPRETEXT IV期；図は2つの肝を示す。点線は各肝をほぼ同一サイズの4区域に縦分割している。1つ目の肝では、がんが4つの区域すべてにわたって示されている。2つ目の肝では、がんが左の2つの区域に示され、がんのスポットが右の2つの区域に示されている。

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表2．PRETEXTおよびPOSTTEXT分類について記述するための注記要素a
注記要素 定義
CT = コンピュータ断層撮影法；MRI = 磁気共鳴画像法；HU = ハウンスフィールド単位。
a出典：Roebuck et al.[ 3 ]
b注記要素について説明している追加の詳細が発表されている。[ 4 ]
Vb 静脈浸潤：肝後面下大静脈への血管浸潤または主要肝静脈3つすべて（右肝静脈、中肝静脈、左肝静脈）への浸潤。
V0   腫瘍が門脈の1cm以内に存在。
V1   腫瘍が隣接している。
V2   腫瘍が門脈を圧迫しているまたはゆがめている。
V3   腫瘍が門脈内部で増殖、包まれている、または血栓を生じさせている。
Pb 門脈浸潤：主門脈および/または門脈左右両枝への血管浸潤。
P0   腫瘍が門脈の1cm以内に存在。
P1   腫瘍が主門脈、門脈左右両枝、または門脈分岐部に隣接している。
  P2   腫瘍が主門脈、門脈左右両枝、または門脈分岐部を圧迫している。
P3   腫瘍が門脈内部で増殖、包まれている（50％超または180度超）、もしくは主門脈、門脈左右両枝、または門脈分岐部内で血管内血栓を生じさせている。
Eb 腫瘍の肝外拡散。以下の基準のいずれかを満たしている：
E1   腫瘍が境界/組織面を越えている。
E2   腫瘍が180度を超えて正常組織に取り囲まれている。
  E3   腹膜結節（リンパ節ではない）が認められ、少なくとも1つの結節が10mm以上または少なくとも2つの結節が5mm以上である。
Mb 遠隔転移が認められる。以下の基準のいずれかを満たしている：
  M1   直径が5mm以上の非石灰化肺結節が1つ認められる。
  M2   非石灰化肺結節が2つ以上認められ、それぞれ直径が3mm以上である。
  M3   病理学的に証明された転移性病変が認められる。
C 腫瘍が尾状葉に浸潤している。
F 多病巣性。2つ以上の別個の肝腫瘍が存在し、正常な肝組織が介在している。
Nb リンパ節転移。以下の基準のいずれかを満たしている：
  N1   短軸径が1cmを超えるリンパ節。
  N2   短軸径が1.5cmを超える門脈大静脈リンパ節。
  N3   fatty hilumが消失した球状のリンパ節。
Rb 腫瘍の破裂。腹部内または骨盤内に遊離体液がみられ、以下の出血所見が1つ以上認められる：
  R1   体液内の内部複雑性/中隔形成。
  R2   CTでの高濃度体液（25HU超）。
  R3   MRIでの血液または血液分解産物の画像所見。
  R4   超音波検査での不均一な体液とエコー源性の残屑。
  R5   腫瘍被膜の可視的欠損または腹水内に腫瘍細胞が認められるまたは先行する切除を受けた患者において病理学的に診断された破裂。

PRETEXT分類および注記要素別の肝芽腫の予後

Children's Hepatic tumor International Collaboration（CHIC）により、8件の別個の多施設臨床試験で治療された肝芽腫患者1,605人の共同データベースにおける生存が分析され、すべての腫瘍の画像検査と組織学的詳細が中央診断を受けた。[ 8 ]同所性肝移植を受けた患者は、すべての国際的な研究の結果に含まれている。[ 9 ]

注記要素とは関係のない5年生存率は、以下の通りであることが明らかにされた：

各患者におけるPRETEXT分類または他の注記要素に関係なく、各注記要素を別個に調査した場合、5年全生存（OS）率は以下の通りであることが明らかにされた：

PRETEXT分類および注記要素別の肝細胞がんの予後

SIOPEL-1におけるPRETEXT分類別の肝細胞がんの5年OS率は以下の通りであることが明らかにされた：[ 10 ]

小児肝がんに対するEvans外科病期分類（過去）

米国では長年にわたり、肝がんの小児を分類する際に、術中所見および外科的切除の可能性に基づくCOG/Evans病期分類システムが用いられてきた。以前はこの病期分類システムを用いてがんの治療法が決定されていた（表3を参照のこと）。[ 11 ][ 12 ][ 13 ]現在では、患者の分類と治療戦略の決定に他のリスク層別化システムが用いられている（詳しい情報については、表5を参照のこと）。

表3．Evans外科病期分類の定義
Evans外科病期 定義
I期 腫瘍は完全切除される。
II期 切除後に顕微鏡的残存腫瘍がみられる。
III期 遠隔転移はみられず、次の1つ以上が当てはまる：（1）腫瘍が切除不能であるか、腫瘍が切除されても肉眼的残存腫瘍がみられる；（2）肝外リンパ節が陽性である。
IV期 肝臓浸潤の程度にかかわらず遠隔転移がみられる。

Evans外科病期別の肝芽腫の予後

I期およびII期

肝芽腫の患児の約20～30％がI期またはII期である。予後は、以下に示す肝芽腫のサブタイプによって異なる：

III期

肝芽腫の患児の約50～70％がIII期である。III期肝芽腫を有する患児の3年～5年OS率は70％未満である。[ 13 ][ 14 ]

IV期

肝芽腫の患児の約10～20％がIV期である。IV期肝芽腫を有する患児の3年～5年OS率は、発表されている報告によれば大きな幅があり、20～約60％である。[ 13 ][ 14 ][ 17 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ]術後IV期は、注記要素Mを有するすべてのPRETEXT分類と同等である。[ 8 ][ 21 ][ 22 ]

Evans外科病期別の肝細胞がんの予後

I期

I期肝細胞がんを有する小児の治療成績は良好である。[ 23 ]

II期

II期は治療成績を予想するにはあまりにも症例が少ない。

III期およびIV期

III期およびIV期は通常致死的である。[ 10 ][ 24 ]

参考文献
  1. Meyers AB, Towbin AJ, Geller JI, et al.: Hepatoblastoma imaging with gadoxetate disodium-enhanced MRI--typical, atypical, pre- and post-treatment evaluation. Pediatr Radiol 42 (7): 859-66, 2012.[PUBMED Abstract]
  2. Brown J, Perilongo G, Shafford E, et al.: Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma-- results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 36 (11): 1418-25, 2000.[PUBMED Abstract]
  3. Roebuck DJ, Aronson D, Clapuyt P, et al.: 2005 PRETEXT: a revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol 37 (2): 123-32; quiz 249-50, 2007.[PUBMED Abstract]
  4. Towbin AJ, Meyers RL, Woodley H, et al.: 2017 PRETEXT: radiologic staging system for primary hepatic malignancies of childhood revised for the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). Pediatr Radiol 48 (4): 536-554, 2018.[PUBMED Abstract]
  5. Aronson DC, Schnater JM, Staalman CR, et al.: Predictive value of the pretreatment extent of disease system in hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology Liver Tumor Study Group SIOPEL-1 study. J Clin Oncol 23 (6): 1245-52, 2005.[PUBMED Abstract]
  6. Lovvorn HN, Ayers D, Zhao Z, et al.: Defining hepatoblastoma responsiveness to induction therapy as measured by tumor volume and serum alpha-fetoprotein kinetics. J Pediatr Surg 45 (1): 121-8; discussion 129, 2010.[PUBMED Abstract]
  7. Venkatramani R, Stein JE, Sapra A, et al.: Effect of neoadjuvant chemotherapy on resectability of stage III and IV hepatoblastoma. Br J Surg 102 (1): 108-13, 2015.[PUBMED Abstract]
  8. Czauderna P, Haeberle B, Hiyama E, et al.: The Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC): Novel global rare tumor database yields new prognostic factors in hepatoblastoma and becomes a research model. Eur J Cancer 52: 92-101, 2016.[PUBMED Abstract]
  9. Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004.[PUBMED Abstract]
  10. Czauderna P, Mackinlay G, Perilongo G, et al.: Hepatocellular carcinoma in children: results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology group. J Clin Oncol 20 (12): 2798-804, 2002.[PUBMED Abstract]
  11. Ortega JA, Krailo MD, Haas JE, et al.: Effective treatment of unresectable or metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: a report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 9 (12): 2167-76, 1991.[PUBMED Abstract]
  12. Douglass EC, Reynolds M, Finegold M, et al.: Cisplatin, vincristine, and fluorouracil therapy for hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 11 (1): 96-9, 1993.[PUBMED Abstract]
  13. Ortega JA, Douglass EC, Feusner JH, et al.: Randomized comparison of cisplatin/vincristine/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: A report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group. J Clin Oncol 18 (14): 2665-75, 2000.[PUBMED Abstract]
  14. Meyers RL, Rowland JR, Krailo M, et al.: Predictive power of pretreatment prognostic factors in children with hepatoblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 53 (6): 1016-22, 2009.[PUBMED Abstract]
  15. Malogolowkin MH, Katzenstein HM, Meyers RL, et al.: Complete surgical resection is curative for children with hepatoblastoma with pure fetal histology: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 29 (24): 3301-6, 2011.[PUBMED Abstract]
  16. De Ioris M, Brugieres L, Zimmermann A, et al.: Hepatoblastoma with a low serum alpha-fetoprotein level at diagnosis: the SIOPEL group experience. Eur J Cancer 44 (4): 545-50, 2008.[PUBMED Abstract]
  17. Pritchard J, Brown J, Shafford E, et al.: Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach--results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 18 (22): 3819-28, 2000.[PUBMED Abstract]
  18. Perilongo G, Brown J, Shafford E, et al.: Hepatoblastoma presenting with lung metastases: treatment results of the first cooperative, prospective study of the International Society of Paediatric Oncology on childhood liver tumors. Cancer 89 (8): 1845-53, 2000.[PUBMED Abstract]
  19. Perilongo G, Shafford E, Maibach R, et al.: Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOPEL 2. Eur J Cancer 40 (3): 411-21, 2004.[PUBMED Abstract]
  20. Zsíros J, Maibach R, Shafford E, et al.: Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 28 (15): 2584-90, 2010.[PUBMED Abstract]
  21. Katzenstein HM, Furman WL, Malogolowkin MH, et al.: Upfront window vincristine/irinotecan treatment of high-risk hepatoblastoma: A report from the Children's Oncology Group AHEP0731 study committee. Cancer 123 (12): 2360-2367, 2017.[PUBMED Abstract]
  22. O'Neill AF, Towbin AJ, Krailo MD, et al.: Characterization of Pulmonary Metastases in Children With Hepatoblastoma Treated on Children's Oncology Group Protocol AHEP0731 (The Treatment of Children With All Stages of Hepatoblastoma): A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 35 (30): 3465-3473, 2017.[PUBMED Abstract]
  23. Douglass E, Ortega J, Feusner J, et al.: Hepatocellular carcinoma (HCA) in children and adolescents: results from the Pediatric Intergroup Hepatoma Study (CCG 8881/POG 8945). [Abstract] Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A-1439, 420, 1994.[PUBMED Abstract]
  24. Katzenstein HM, Krailo MD, Malogolowkin MH, et al.: Hepatocellular carcinoma in children and adolescents: results from the Pediatric Oncology Group and the Children's Cancer Group intergroup study. J Clin Oncol 20 (12): 2789-97, 2002.[PUBMED Abstract]
小児肝がんに対する治療法選択肢の概要

小児がんの生存率において多くの改善がなされてきたのは、利用可能で一般的に容認されている最良の治療を改善しようと試み、新しい治療法を用いてきたことによる。小児に関する臨床試験は、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。この比較は2種類の治療群のランダム化研究によって、あるいは新しい治療を単独で評価しそれまでに得られた標準の治療法の結果と比較することにより行う。

小児がんの発生頻度は比較的まれであるため、小児肝がん患者はすべて、利用可能な場合は臨床試験への参加を検討されるべきである。最適の治療法を決定し実行するために、小児期の腫瘍の治療経験を有するがんの専門医からなる集学的チームが治療計画を立てることが必要である。[ 1 ]

手術

歴史的に、小児の悪性肝腫瘍の治癒には原発腫瘍の外科的完全切除が必要であるとされてきた。[ 2 ][ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 6 ]；[ 7 ][証拠レベル：3iiiA]このアプローチは引き続き根治的外科手技の目標であり、しばしば化学療法と併用される。進行肝芽腫患者では、術後合併症が全生存の悪化に関連している。[ 8 ]

原発小児肝がんの治療に用いられる手術には以下のように3つの方法がある：

外科的アプローチの時期はきわめて重要である。このため、切除の最適な時期および範囲を決定する意思決定プロセスの早い段階で小児における肝切除および移植の実施経験を有する外科医が関与する。また、小児における肝腫瘍はまれであることから、こうした手技を外科医が経験することおよび接する機会は限られている。場合によっては、患者を外科手術のため、より一般的には肝移植のために別の施設への紹介が必要になることがある。診断後間もなく、外科医とのコンサルテーションを行うべきである。

原発肝腫瘍の小児および青年において、外科医は術中凍結切片の病理学的検査で診断が確定した後、高度に洗練された肝切除を実施する準備を済ませておく必要がある。すべての肝腫瘍で外科的完全切除が重要であるが、肝細胞がんには治癒的な化学療法が利用できないため、特にこのことが当てはまる。術中超音波検査により腫瘍の範囲と位置がさらに描出され、術中の管理が変更されることがある。[ 9 ]

腫瘍が切除不能と判定され、術前化学療法を実施する場合は、長期の化学療法は不必要な遅延およびまれな症例では腫瘍の進行に至ることがあるため、切除の時期に関して外科チームと頻繁に相談することが非常に重要である。経験を積んだ外科チームによって腫瘍を完全に切除できる場合には、必要となる術後化学療法の程度は低下しうる。

PRETEXT（PRE-Treatment EXTent of disease） III期またはIV期疾患を有する患者または肝臓の大血管への浸潤を有する患者（注記要素V[静脈]またはP[門脈]が陽性）では、経験を積んだ小児肝臓外科医が早期に関与することが特に重要である。[ 10 ]血管浸潤では当初、切除は禁忌であると考えられていたが、経験を積んだ肝臓外科医はときに腫瘍の切除を成功させることができ、移植を回避できる。[ 11 ][ 12 ][ 13 ]；[ 14 ][証拠レベル：3iiA]切除時には適切な手術を達成することがきわめて重要である。切除不完全な腫瘍に対して救助移植を受ける患者の治療成績は初回外科手術として移植を受けた患者よりも劣っているため、断端陰性の切除が絶対に必要である。[ 15 ][証拠レベル：3iiiA]

どの外科的アプローチを使用するか（例、肝部分切除、広範な切除、または移植）についての決定は多くの因子に左右され、因子には以下のようなものがある：

北米の臨床試験において小児腫瘍学グループ（COG）が採用したアプローチでは、単純な切除断端陰性の部分的肝切除術により完全切除が達成できる場合は最初に手術が実施される。COGの研究、AHEP0731（NCT00980460）では、手術の最適なアプローチと時期を明らかにするためにPRETEXTおよびPOSTTEXT分類の使用が研究されている。根治手術の最適な時期を明らかにするために2および4サイクルの化学療法後に画像検査によるPOSTTEXT分類が実施される（詳しい情報については、本要約の小児肝がんに対する画像検査とEvans外科病期分類による腫瘍層別化のセクションを参照のこと）。[ 6 ][ 16 ]

同所性肝移植

肝臓移植は、切除不能な肝腫瘍の小児の治療に大きな成果を上げている。[ 17 ]；[ 18 ][ 19 ][ 20 ][証拠レベル：3iiA]世界的な経験の1件のレビューでは、肝芽腫の小児の移植後の生存率は70～80％であることが記述されている。[ 15 ][ 21 ][ 22 ][ 23 ]静脈内血管浸潤、リンパ節転移陽性、および近接肝外拡散があっても、治療成績に重大な悪影響を及ぼさなかった。移植後の補助化学療法により腫瘍の再発リスクが低下しうることが示唆されているが、その使用はランダム化臨床試験で最終的に研究されていない。[ 24 ]

証拠（同所性肝移植）：

  1. United Network for Organ Sharing（UNOS）のデータベースが、原発性悪性肝腫瘍で1987年から2012年の間に同所性肝移植を受けた18歳未満のすべての患者（N = 544）について検索された。患者は肝芽腫（n = 376、70％）、肝細胞がん（n = 84、15％）、およびその他の肝腫瘍（n = 84、15％）を診断されていた。肝細胞がんの患者は、肝芽腫の患者よりも年齢が高く、移植時に入院している頻度が高く、死体臓器を受ける可能性が高かった。
    1. コホート全体の患者の5年生存率は73％で移植片生着率は74％で、死亡のほとんどは悪性疾患に起因していた。多変量解析で、患者の5年生存率および移植片生着率の独立予測因子は以下の通りであった：[ 25 ]
      1. 診断。
      2. 移植の年代。
      3. 移植時の医学的状態。
  2. 1987年から2015年の間に移植を受けた21歳未満の肝細胞がん患者149人の報告では、U.S. Scientific Registry of Transplant Recipientsにより全米の小児移植センターで収集された詳細なデータが利用された。[ 17 ]
  3. Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベースのレビューおよび多数の単一施設のシリーズで、上述のUNOSデータベース研究と同様の結果が報告されている。[ 12 ][ 18 ][ 19 ][ 20 ][ 26 ]；[ 23 ][証拠レベル：3iiA]
  4. 肝細胞がんの小児に対する3施設の研究では、5年全無病生存率は約60％であった。[ 27 ]

死亡したドナー肝のレシピエントのUNOSによる選択におけるMilan基準の適用については、議論の余地がある。[ 28 ][ 29 ]肝硬変および肝細胞がんの成人では肝移植のためのMilan基準が指示される。肝細胞がんの小児および青年で特に肝硬変を有さない者には、この基準は適用されない。小児では生体肝移植がより一般的であり、治療成績は死体肝移植を受けた患者とほぼ同じである。[ 30 ][ 31 ]肝細胞がんでは、肉眼的血管浸潤、遠隔転移、リンパ節転移、腫瘍の大きさ、そして男性であることが再発の重要な危険因子であった。肝細胞がん患者の予後は不良であるため、肝不全の発症や悪化が生じる前にチロシン血症や家族性肝内胆汁うっ滞などの障害に対しては経過初期の段階で、肝臓移植を検討すべきである。

転移病変に対する外科的切除

外科的切除がしばしば推奨されるが、肝芽腫の小児における治癒率は十分に定まっていない。可能な場合には、局所浸潤病変（例、横隔膜）や単発の脳転移の領域も含めて転移巣の切除がしばしば推奨される。転移数が限られている場合は、肺転移の切除を検討すべきである。[ 32 ][ 33 ][ 34 ][ 35 ]肺転移を来した患者20人を対象にした米国の研究において、外科的切除を受けた患者はわずか9人であった。原発腫瘍の根治的切除と関連した肺切除の時期はさまざまであった（2人の患者が原発腫瘍切除前に切除し、5人の患者が同時に切除し、2人の患者が原発腫瘍切除後に切除した）。9人の患者のうち、8人が生存した。再燃が肺のみであった小児20人のうち、すべての患者が救助化学療法を受け、13人が肺手術を受け、8人が転移巣切除術を受け、5人が生検のみを受けた。これらの患者について、長期生存が得られたのは13人中4人のみで、このうち2人はI期疾患を呈し、2人がIV期疾患を呈した。[ 34 ]患者が外科的転移巣切除の回避を望む場合は、少数転移肝芽腫の治療にラジオ波焼灼術も使用されている。[ 36 ][証拠レベル：3iiiB]

化学療法

肝芽腫および肝細胞がんの治療に用いられる化学療法レジメンはそれぞれのセクションで記述されている（詳しい情報については、本要約の肝芽腫の治療および肝細胞がんの治療のセクションを参照のこと）。化学療法は肝細胞がんよりも肝芽腫ではるかに有効である。[ 6 ][ 26 ][ 37 ]

米国における標準治療は腫瘍が切除不能の場合の術前化学療法および術前化学療法が既に実施されている場合でも、完全切除後の術後化学療法である。[ 38 ]術前化学療法による治療は肝芽腫の小児に有益であることが示されている；しかしながら、根治的な外科的切除または肝臓移植後の術後化学療法の使用については、ランダム化の様式による研究は実施されていない。

放射線療法

放射線療法は、化学療法と併用した場合でも切除不能な肝腫瘍の小児を治癒させていない。標準の適応はないが、切除不完全な肝芽腫の管理において放射線療法が役割を果たしている可能性がある。[ 39 ]しかしながら、肝芽腫の患者154人を対象にした研究により、切除不完全な肝芽腫で顕微鏡的残存腫瘍を有する一部の患者において放射線療法および/または断端陽性時の二次切除は必要ではないと示された。[ 40 ]定位放射線療法は、肝アブレーション/切除を受けられない成人の肝細胞がんにおいて用いられ、成功を収めている安全で有効な代替治療である。[ 41 ]この高度な原体照射法技術は、利用可能な場合に、肝細胞がんの小児において個別に検討してもよい。

他の治療アプローチ

他の治療アプローチには以下のものがある：

小児がん治療に関する特別な考慮事項

小児および青年におけるがんはまれである（ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している）。[ 47 ]小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有するがん専門家から構成される集学的チームのある医療機関に紹介すべきである。こうした集学的チームのアプローチとは、至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、以下に示す医療専門家の技術を集結したものである：

（小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、PDQの支持療法と緩和ケアの要約を参照のこと。）

米国小児科学会は、小児がん施設とそれらが小児および青年がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインを概説している。[ 48 ]このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者およびその家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50％以上低下した。[ 47 ]小児および青年がん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後も治療の晩期合併症（晩期障害）が持続または発現することがあるため、綿密なモニタリングが必要である。（小児および青年がん生存者における晩期合併症（晩期障害）の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期合併症（晩期障害）を参照のこと。）

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肝芽腫

発生率

米国における肝芽腫の年間発生率は、19歳以下の小児100万人当たり0.8例（1975年～1983年）から1.6例（2002年～2009年）へと倍増していると考えられる。[ 1 ][ 2 ]この増加の原因は不明であるが、肝芽腫との関連が知られている出生時超低体重未熟児の生存率の増加が寄与しているであろう。[ 3 ]日本では、出生時体重が1,000グラム未満の小児における肝芽腫のリスクは、通常の出生時体重児におけるリスクの15倍である。[ 4 ]他のデータでも、出生時超低体重未熟児における肝芽腫の高い発生率が確認されている。[ 5 ]未熟出生児の治療に起因する因子を同定しようと試みられているが、肝芽腫発生率の増加を示唆する原因は明らかにされていない。[ 3 ]

小児における肝がんの発生年齢は、腫瘍の組織型と関係がある。肝芽腫は通常3歳までに発生し、4歳以下の小児における悪性肝腫瘍の約90％は肝芽腫である。[ 6 ]

危険因子

肝芽腫のリスク増加に関連する条件が表4に記述されている。

表4．肝芽腫に関連する条件
関連する障害 臨床所見
エカルディ症候群[ 7 ] 詳しい情報については、本要約のエカルディ症候群のセクションを参照のこと。
ベックウィズ-ヴィーデマン症候群[ 8 ][ 9 ] 詳しい情報については、本要約のベックウィズ-ヴィーデマン症候群と片側過形成症のセクションを参照のこと。
家族性大腸腺腫症[ 10 ][ 11 ][ 12 ] 詳しい情報については、本要約の家族性大腸腺腫症のセクションを参照のこと。
グリコーゲン貯蔵病I～IV型[ 13 ] 症状は個々の障害によって異なる。
出生時低体重乳児[ 3 ][ 4 ][ 5 ][ 14 ][ 15 ] 早産児および在胎週数の基準より小さい新生児。
Simpson-Golabi-Behmel症候群[ 16 ] 巨舌、巨人症、腎異常および骨異常、およびウィルムス腫瘍のリスク増加。
18トリソミーをはじめとするトリソミー[ 17 ] 18トリソミー：小頭症および小顎症、指が重なったグーの手、成長障害。ほとんどの患者（90％超）が生後1年以内に死亡する。

エカルディ症候群

エカルディ症候群はほぼ全例が女児に報告されているX連鎖性疾患であると推定されており、X染色体上の変異遺伝子は男児においては致死的であるという仮説に至っている。エカルディ症候群は古典的に、特徴的な顔貌を伴う脳梁欠損症、脈絡網膜裂孔、および乳児痙攣として定義される。追加の脳、眼球、および肋椎欠損がしばしば認められる。[ 7 ]

ベックウィズ-ヴィーデマン症候群と片側過形成症

肝芽腫の発生率は、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群の乳児および小児では1,000倍～10,000倍増加する。[ 9 ][ 18 ]肝芽腫のリスクはまた、片側過形成症（以前は片側肥大と呼ばれ、ある身体部分が正常よりも速く成長する場合に身体の右側と左側で非対称を引き起こす疾患）の患者においても増加する。[ 19 ][ 20 ]

ベックウィズ-ヴィーデマン症候群は最も一般的には後成的変化を原因とし、散発性である。ベックウィズ-ヴィーデマン症候群はまた遺伝子変異を原因とし、家族性の場合もある。いずれの機序も、ウィルムス腫瘍および肝芽腫を含む胚芽腫の発生率増加と関連する。[ 9 ]IGFR2の両アレル発現と後に続くインスリン様成長因子2（IGF-2）発現の増加は、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群の患者における巨人症および胚芽腫に関与している。[ 9 ][ 21 ]ベックウィズ-ヴィーデマン症候群に関連するタイプの胚芽腫が散発性の場合もまた、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群遺伝子座およびIGF-2における体細胞性変化を頻繁に起こしている。[ 22 ][ 23 ]片側過形成症の小児における腫瘍の遺伝学については、明確になっていない。

腹部悪性腫瘍の早期発見のため、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群または孤立性片側過形成症の患児はすべて、多発性腫瘍タイプについて腹部超音波検査によるスクリーニングを定期的に受ける。[ 20 ]α-フェトプロテイン（AFP）値を用いるスクリーニングはまた、これらの小児における肝芽腫の早期発見に非常に有用となっている。[ 24 ]早期に発見される肝芽腫は小さいため、手術後の補助療法の使用は最小限に抑えるように提案されている。[ 18 ]しかしながら、（エピ）ジェノタイピングされたベックウィズ-ヴィーデマン症候群の患児1,370人についての公表データの入念な編集により、肝芽腫の有病率が、染色体11p15の父方の片親性ダイソミーを原因とするベックウィズ-ヴィーデマン症候群の患児では4.7％、インプリンティング制御領域の2つのタイプの変化では1％未満、CDKN1C変異では0％であることが明らかになった。[ 25 ]著者らは、片親性ダイソミーを原因とするベックウィズ-ヴィーデマン症候群の患児のみについて、生後3ヵ月から5歳までの3ヵ月ごとに腹部超音波検査およびAFP値を使用して肝芽腫のスクリーニングを行うよう推奨している。

家族性大腸腺腫症

肝芽腫と家族性大腸腺腫症（FAP）間には関連がある；APC遺伝子を保因する家系の小児は肝芽腫のリスクが800倍高い。しかしながら、FAPの家族では肝芽腫の発生が1％未満であると報告されているため、FAPの家族において肝芽腫について超音波検査およびAFP値により調べるスクリーニングは議論の余地がある。[ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 26 ]ただし、散発性肝芽腫とみられる連続した小児50人を対象にした1件の研究では、5人の小児（10％）にAPCの生殖細胞変異がみられたと報告された。[ 26 ]

現在の証拠では、肝芽腫に対する素因はAPC変異の特定のサブセットに限定されている可能性を除外できない。肝芽腫の小児を対象にした別の研究により、この遺伝子の5'領域における変異が優勢であるものの、一部の患者では3'領域により近い変異を有することが明らかにされた。[ 27 ]この予備研究では、肝芽腫の小児にAPC変異および結腸がんがないか確認するスクリーニングの実施が適切であるといういくつかの証拠が提供されている。

APC生殖細胞変異が存在しない場合、小児肝芽腫にAPC遺伝子の体細胞変異はみられない；しかしながら、機能がAPCと密接に関係しているβ-カテニン遺伝子の変異が肝芽腫に頻繁にみられる。[ 28 ]

肝芽腫に対する素因のある小児のスクリーニング

American Association for Cancer Researchの発表により、肝芽腫の発症リスクが1％を超える小児全員がスクリーニングを受けるべきであると提案された。これには、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、片側過形成、Simpson-Golabi-Behmel症候群、および18トリソミー症候群の患者が含まれる。スクリーニングは出生（または診断）から4歳の誕生日を迎えるまで3ヵ月ごとに腹部超音波検査およびαフェトプロテイン測定により行うが、これによりこれらの小児に発生する肝芽腫の90～95％が同定される。[ 29 ]

肝芽腫のゲノム情報

肝芽腫に関係するゲノム異常には以下のものがある：

現在のところ、これらの遺伝子変異は、臨床試験における研究目的で治療薬の選択に用いられていない。

診断

生検

以下の場合を除いて、小児肝腫瘍の確実な診断を保証するためには常に肝腫瘍の生検が適応とされる：

腫瘍マーカー

肝腫瘍の診断と管理には、AFPおよびβ-hCG腫瘍マーカーが非常に有用である。AFPは肝悪性腫瘍を有するほとんどの小児で上昇するが、AFPの上昇は肝悪性腫瘍に対して疾病特徴的ではない。[ 35 ]AFP値は良性腫瘍または、悪性の固形腫瘍のいずれによっても上昇しうる。AFPは新生児では非常に高く、生後は着実に低下する。AFPの半減期は5～7日間で、1歳までに10ng/mL未満になるはずである。[ 36 ]

予後および予後因子

肝芽腫を有する患児の5年全生存（OS）率は70％である。[ 37 ][ 38 ]肝芽腫を有する新生児の転帰は5歳までのより年齢の高い小児と同等である。[ 39 ]

個々の小児がん研究グループにより、診断時および治療への反応において認められるさまざまな予後因子の相対的重要度の定義が試みられている。[ 40 ][ 41 ]4つの研究グループ（International Childhood Liver Tumors Strategy Group[SIOPEL]、COG、Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie[GPOH]、およびJapanese Study Group for Pediatric Liver Tumor [JPLT]）からなり、Childhood Hepatic tumor International Collaboration（CHIC）と呼ばれる共同研究グループにより、1988年から2010年の間に実施された8件の臨床試験（N = 1,605）からのデータがレトロスペクティブに統合された。CHICにより、診断時に認められる臨床的予後因子がイベントフリー生存（EFS）に及ぼす影響に関する単変量解析が発表された。[ 42 ][ 43 ]解析では以下に述べるように多くの知見が確認された。統計的に有意な有害因子には以下のものがあった：[ 42 ]

対照的に、性別、早熟、出生時体重、およびベックウィズ-ヴィーデマン症候群は、EFSに影響しなかった。[ 42 ]

肝芽腫に対する新たなリスク群の分類を開発する助けとなるように、これらの予後因子の多変量解析が発表されている。[ 43 ]この分類は、国際的な臨床試験で用いるためのリスク層別化スキームを作成するために用いられた。（詳しい情報については、本要約の国際リスク分類モデルのセクションを参照のこと。）

予後に影響する因子に関する他の研究では以下が観察された：

不良な予後因子として他の変数が提案されているが、そうした変数の予後的意義の相対的重要度を定義することは困難である。SIOPEL-1研究において、化学療法に対して肯定的な奏効が得られた後の予後の多変量解析では、OSを予測した唯一の変数はPRETEXTであった一方、転移とPRETEXTがEFSを予測したことが示された。[ 58 ]米国の診断時からのグループ間共同研究の解析では、高分化胎児性組織型、小細胞未分化組織型、および100ng/mL未満のAFP値がログランク解析で予後を予測した。PRETEXTはIII期に指定された患者で予後を予測したが、IV期では予測しなかった。[ 62 ][ 66 ]

組織型

肝芽腫は肝細胞の前駆体から発生し、以下のようないくつかの形態を有する：[ 67 ]

腫瘍は最もしばしば、上皮肝細胞前駆体の混合で構成されている。腫瘍の約20％は、類骨、類軟骨、ラブドイド細胞などの間質細胞派生物（stromal derivatives）を有する。ときに、神経細胞、メラニン細胞、扁平上皮細胞、腸内分泌細胞が見られる。以下の2つの組織学的サブタイプが臨床的に関連している：

高分化胎児性（純粋な胎児性）組織型の肝芽腫

（化学療法を受ける前に）肝芽腫を最初に切除された患者の分析では、高分化胎児性（以前は純粋な胎児性と呼ばれていた）組織型腫瘍の患者は、より原始的な胚細胞と急速に分裂している胚細胞の混合、またはその他の未分化組織を有する患児に比べて良好な予後を有することが示唆されている。研究により以下のことが報告されている：

  1. 肝芽腫で高分化胎児性組織型腫瘍の患者を対象にした1件の研究で、以下が観察された：[ 47 ]
  2. COGの研究（COG-P9645）において、分裂像が10高倍率視野当たり2以下の高分化胎児性組織型の肝芽腫を有する16人の患者は化学療法で治療されなかった。レトロスペクティブなPRETEXT分類は、I期（n = 4）、II期（n = 6）、およびIII期（n = 2）であった。[ 70 ]

したがって、高分化胎児性組織型の肝芽腫を完全切除できれば、化学療法は不要であろう。

小細胞未分化組織型の肝芽腫および肝ラブドイド腫瘍

小細胞未分化肝芽腫は、全肝芽腫の数％を占めるまれな肝芽腫多様体である。小細胞未分化肝芽腫は他の肝芽腫症例よりも若い年齢（生後6～10ヵ月）で発生する傾向があり[ 62 ][ 71 ]、発症時に年齢の割に正常なAFP値を示す。[ 61 ][ 71 ]

組織学的に、小細胞未分化肝芽腫は神経芽細胞に似たわずかな細胞質を有する小細胞のびまん性集団を特徴とする。[ 72 ]

小細胞未分化肝芽腫は肝悪性ラブドイド腫瘍（過去の研究では小細胞未分化肝芽腫と混合されている）と鑑別することが困難なことがある。これらは以下の特徴的な異常により鑑別できる：

実施中の国際的Pediatric Hepatic Malignancy International Treatment Trial（PHITT）では、INI1発現が欠失している細胞を含む場合は、あらゆる小児肝腫瘍を肝ラブドイド腫瘍と呼んでいる。（詳しい情報については、本要約の肝芽腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢のセクションのAHEP1531試験を参照のこと。）ラブドイド腫瘍と関連していると推定されるINI1陰性腫瘍の患者は、小細胞未分化組織型を含む肝芽腫、肝細胞がん、および他に特定されない小児の肝悪性腫瘍の治療には対応しているが、肝ラブドイド腫瘍の治療には対応していないこの国際試験への参加が認められない可能性がある。この試験では、組織型が純粋な小細胞未分化肝芽腫と一致すると施設の病理医により評価された患児全員が、その施設の実践に従って免疫組織化学検査によるINI1/SMARCB1の検査を受ける必要がある。

INI1が保持されているが、小細胞未分化組織型が認められる場合は、現在の文献からはその患者について転帰不良が示唆されている。しかしながら、小細胞未分化肝芽腫と肝ラブドイド腫瘍は過去の研究では区別されていないため、前者に起因する予後的特徴の一部は、ある程度は後者に起因していた可能性がある。小細胞未分化組織型に関連する予後因子について公表されている研究には以下のものがある：

小児肝腫瘍のCHIC試験の結果から、これらの異なる組織学的および遺伝学的所見に関する疑問のいくつかを明らかにできる可能性がある。

小細胞未分化肝芽腫を有し、腫瘍が切除不能である患者は特に予後不良である。[ 71 ]I期腫瘍を有する患者は、小細胞成分が存在する場合に治療失敗のリスクが高いようである。[ 78 ]こうした理由から、小細胞未分化組織型の小さな病巣は積極的な化学療法が必要であるため、高分化胎児性組織型か、胎児性と胚細胞の混合かにかかわらず、腫瘍を完全切除した場合には、徹底的な組織学的検査を行う必要がある。[ 78 ]完了したCOGのAHEP0731[NCT00980460]研究では、この組織型に対する積極的な治療について研究が行われ、すべての腫瘍が免疫組織化学を用いてINI1発現について検査された。この研究において、肝芽腫に小細胞の未分化成分が見つかった場合、その他の点では非常に低リスクか、低リスクと考えられる肝芽腫でも中リスクに格上げされた（詳しい情報については、表5を参照のこと）。

リスク層別化

治療の決定に用いられるリスク層別化は小児がん研究グループによって大きく異なっており、実施された異なる治療の結果を比較することは困難である。表5では、リスク群の定義におけるばらつきが示されている。

表5．肝芽腫に対するリスク層別化スキームにおけるPRETEXT使用の比較a、b
COG（AHEP-0731） SIOPEL（SIOPEL-3、-3HR、-4、-6） GPOH JPLT（JPLT -2および-3）
AFP = α-フェトプロテイン；COG = 小児腫瘍学グループ；GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie（Society for Paediatric Oncology and Haematology）；JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor；PRETEXT = 治療前の腫瘍の範囲（PRE-Treatment EXTent of disease）；SCU = 小細胞未分化；SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group。
a出典：Czauderna et al.[ 66 ]
bPRETEXTに用いられている注記に関する詳しい情報については、表2を参照のこと。
cCOGとPRETEXTでは血管浸潤の定義が異なる。
非常に低リスク PRETEXT I期またはII期；高分化胎児性組織型；診断時の一次切除      
低リスク/標準リスク 組織型に関係なくPRETEXT I期またはII期で診断時の一次切除 PRETEXT I期、II期、またはIII期 PRETEXT I期、II期、またはIII期 PRETEXT I期、II期、またはIII期
中リスクb 診断時に切除不能なPRETEXT II期、III期、またはIV期；あるいはV+c、P+、E+；SCU組織型     PRETEXT IV期または破裂を伴うすべてのPRETEXT；あるいはN1、P2、P2a、V3、V3a；または多病巣性
高リスクb M+が認められるすべてのPRETEXT；AFP値が100ng/mL未満 すべてのPRETEXT；V+、P+、E+、M+；SCU組織型；AFP値が100ng/mL未満；腫瘍の破裂 V+、E+、P+、M+または多病巣性のすべてのPRETEXT M1またはN2が認められるすべてのPRETEXT；あるいはAFP値が100ng/mL未満

国際リスク分類モデル

Children's Hepatic tumors International Collaboration（CHIC）により、診断時に認められる予後的特徴に基づいて国際的な臨床試験で使用するための新たなリスク層別化システムが開発された。CHICは小児の多施設共同試験グループで用いられている本質的に異なる定義および病期分類システムを統一して、異なる国家の不均一なグループによって実施される研究を比較できるようにした。[ 43 ]最初の詳細な臨床での患者データは、画像検査と組織像の中央診断を用いて発表された8件の臨床試験から抽出され、予後因子が単変量解析により確認された。[ 42 ]

歴史的な臨床的治療パターンと統合したデータの初期の単変量解析および以前の大規模臨床試験からのデータに基づいて、5つのバックボーン分類が選択され、さらなるリスク層別化が行えるようになった。これらのバックボーン分類に基づいて、その後に多変量解析が実施された；バックボーン分類は次の臨床的予後因子：AFP（100ng/mL以下）、PRETEXT分類（I期、II期、III期、およびIV期）、および転移の存在（転移ありまたは転移なし）に従って定義された。バックボーン分類は以下の通りである：[ 43 ]

他の診断因子（例、年齢）が、以下のPRETEXTの注釈（VPEFR+として定義される；表2を参照のこと）の少なくとも1つ以上の存在または100ng/mL以下のAFP値を含めて、バックボーン分類のそれぞれについて質問される：[ 43 ]

PRETEXT I期およびII期の患者に対して、診断時の外科的切除可能性の評価が加えられた。5つのバックボーン分類それぞれの患者は、年齢やPRETEXT注記要素（V、P、E、F、およびR）の有無など、患者の付加的な特徴の変数減少ステップワイズ消去（backwards stepwise elimination）多変量解析に基づいて層別化された。これらの下位カテゴリーはそれぞれ4つのリスク（非常に低リスク、低リスク、中リスク、または高リスク）の1つを指定された。多変量解析の結果は、図3に示すように患者を非常に低リスク、低リスク、中リスク、および高リスクカテゴリーに割り付けるために用いられた。例えば、AFP値が100～1,000ng/mLという所見は、バックボーンPRETEXT III期分類の8歳未満の患者においてのみ重要であった。この解析により、予後的に類似したリスクグループを来るべき国際的なプロトコルの適切な治療群に割り付けることが可能になる。[ 43 ]

図は、Children's Hepatic tumors International Collaboration-Hepatoblastoma Stratification（CHIC-HS）に対するリスク層別木を示している。

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図3．Children's Hepatic tumors International Collaboration-Hepatoblastoma Stratification（CHIC-HS）に対するリスク層別木。非常に低リスク群および低リスク群は診断時の切除可能性によってのみ分けられ、近く発表される共同試験、Paediatric Hepatic International Tumour Trial（PHITT）に対する外科的ガイドラインの一部として国際的なコンセンサスを得て定義されている。4つのPRETEXT分類のそれぞれに別個のリスク層別木が用いられている。AFP = α-フェトプロテイン。M = 遠隔転移病変。PRETEXT = 治療前の腫瘍の範囲（PRE-Treatment EXTent of disease）。Elsevierから許諾を得て転載：The Lancet Oncology, Volume 18, Meyers RL, Maibach R, Hiyama E, Häberle B, Krailo M, Rangaswami A, Aronson DC, Malogolowkin MH, Perilongo G, von Schweinitz D, Ansari M, Lopez-Terrada D, Tanaka Y, Alaggio R, Leuschner I, Hishiki T, Schmid I, Watanabe K, Yoshimura K, Feng Y, Rinaldi E, Saraceno D, Derosa M, Czauderna P, Risk-stratified staging in paediatric hepatoblastoma: a unified analysis from the Children's Hepatic tumors International Collaboration, Pages 122-131, Copyright (2017).

肝芽腫の治療

新たに診断された肝芽腫に対する治療法の選択肢は以下に依存する：

シスプラチンベースの化学療法では、化学療法前または後にPRETEXTおよびPOSTTEXT（POST-Treatment EXTent） I期およびII期の切除可能疾患の患児で90％を超える生存率が得られている。[ 46 ][ 48 ][ 59 ]

肝芽腫の治療に用いられる化学療法レジメンとレジメンそれぞれの治療成績が表6に記述されている。（各病期について記述した情報については、本要約の小児肝がんに対する画像検査とEvans外科病期分類による腫瘍層別化のセクションを参照のこと。）

表6．肝芽腫多施設試験の治療成績a
研究 化学療法レジメン 患者数 治療成績
AFP = α-フェトプロテイン；C5V = シスプラチン、5-フルオロウラシル（5FU）、およびビンクリスチン；CARBO = カルボプラチン；CCG = Children's Cancer Group；CDDP = シスプラチン；CITA = ピラルビシン-シスプラチン；COG = 小児腫瘍学グループ；DOXO = ドキソルビシン；EFS = イベントフリー生存率；GPOH = Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie（Society for Paediatric Oncology and Haematology）；HR = 高リスク；IFOS = イホスファミド；IPA = イホスファミド、シスプラチン、およびドキソルビシン；JPLT = Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor；LR = 低リスク；NR = 報告されていない；OS = 全生存率；PLADO = シスプラチンおよびドキソルビシン；POG = Pediatric Oncology Group；PRETEXT = 治療前の腫瘍の範囲（PRE-Treatment EXTent of disease）；SIOPEL = International Childhood Liver Tumors Strategy Group；SR = 標準リスク；SUPERPLADO = シスプラチン、ドキソルビシン、およびカルボプラチン；THP = テトラヒドロピラニル-アドリアマイシン（ピラルビシン）；VP = ビノレルビンおよびシスプラチン；VPE+ = 静脈、門脈、および肝外転移；VP16 = エトポシド。
a出典：Czauderna et al.[ 66 ]およびMeyers et al.[ 79 ]
b研究は、CDDP/CARBO群で結果が劣っていたため早期に終了された。
INT0098（CCG/POG） 1989-1992 C5V vs CDDP/DOXO I期/II期：50 4年EFS/OS：
I/II = 88％/100％ vs 96％/96％
III期：83 III = 60％/68％ vs 68％/71％
IV期：40 IV = 14％/33％ vs 37％/42％
P9645（COG）b 1999-2002 C5V vs CDDP/CARBO I期/II期：発表保留 1年EFS：
I/II：発表保留
III期：38 III/IV：C5V = 51％；CDDP/CARBO = 37％
IV期：50
AHEP0731（COG） 2010-2014[ 80 ][証拠レベル：3iiA] LR：C5V（2サイクル） LR（I/II期）：49 5年EFS率：88％；5年OS率：91％
HB 94（GPOH） 1994-1997 I/II：IFOS/CDDP/DOXO I期：27 4年EFS/OS：
I = 89％/96％
II期：3 II = 100％/100％
III/IV：IFOS/CDDP/DOXO + VP/CARBO III期：25 III = 68％/76％
IV期：14 IV = 21％/36％
HB 99（GPOH） 1999-2004 SR：IPA SR：58 3年EFS/OS：
SR = 90％/88％
HR：CARBO/VP16 HR：42 HR = 52％/55％
SIOPEL-2 1994-1998 SR：PLADO PRETEXT I期：6 3年EFS/OS：
SR：73％/91％
PRETEXT II期：36
PRETEXT III期：25
HR：CDDP/CARBO/DOXO PRETEXT IV期：21 HR：IV = 48％/61％
転移：25 HR：転移 = 36％/44％
SIOPEL-3 1998-2006 SR：CDDP vs PLADO SR：PRETEXT I期：18 3年EFS/OS：
SR：CDDP = 83％/95％；PLADO = 85％/93％
PRETEXT II期：133
PRETEXT III期：104
HR：SUPERPLADO HR：PRETEXT IV期：74 HR：全体 = 65％/69％
VPE+：70  
転移：70 転移 = 57％/63％
AFP値が100ng/mL未満：12  
SIOPEL-4 2005-2009 HR：ブロックA：週1回；CDDP/3回の毎週のDOXO；ブロックB：CARBO/DOXO PRETEXT I期：2 3年EFS/OS：
すべてのHR = 76％/83％
PRETEXT II期：17
PRETEXT III期：27
PRETEXT IV期：16 HR：IV = 75％/88％
転移：39 HR：転移 = 77％/79％
JPLT -1 1991-1999 I/II：CDDP（30）/THP-DOXO I期：9 5年EFS/OS：
I = NR/100％
II期：32 II = NR/76％
III/IV：CDDP（60）/THP-DOXO IIIa期：48 IIIa = NR/50％
IIIb期：25 IIIb = NR/64％
IV期：20 IV = NR/77％
JPLT -2 1999-2010 I：低用量CDDP-ピラルビシン PRETEXT I-IV期：212 5年EFS/OS：
  I = NR/100％
II-IV：CITA   II = NR/89％
  III = NR/93％
  IV = NR/63％
転移：大量化学療法 + 幹細胞移植   転移 = 32％

診断時に切除可能な肝芽腫に対する治療法の選択肢

肝芽腫の患児の約20～30％が診断時に切除可能な病変を有する。COGの外科ガイドライン（AHEP0731[NCT00980460]付録）では、PRETEXT I期の腫瘍とPRETEXT II期の腫瘍で、大静脈、中肝静脈、および門脈との放射線学的切除断端が1cmを超える小児では、術前化学療法を併用しない診断時の腫瘍切除が推奨されている。

予後は、以下に示す組織学的サブタイプによって異なる：

非高分化胎児性組織型を示し、診断時に切除可能な肝芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 切除とその後2～4サイクルの化学療法。

顕微鏡的に切除断端が陽性の場合に、再切除は必要とならないことがある。術前化学療法後に切除し顕微鏡的に切除断端が陽性の腫瘍と比較した診断時に切除する腫瘍についての確実な証拠は不足している。

証拠（肉眼的外科的切除[顕微鏡的に切除断端が陽性の場合も陰性の場合もある]と術後化学療法）：

  1. 肉眼的外科的切除（顕微鏡的に切除断端が陽性の場合も陰性の場合もある）に続いて、シスプラチン、ビンクリスチン、およびフルオロウラシル、またはシスプラチンおよびドキソルビシンによる併用化学療法、またはシスプラチン単独の4コースが行われている。[ 46 ][ 47 ][ 48 ][ 59 ]

    断端陽性時の二次切除および/または放射線療法は不完全切除の肝芽腫で顕微鏡的残存腫瘍を有し、その後に化学療法を受ける患者では必要でないことがある。[ 54 ][ 63 ]

  2. COG AHEP0731（NCT00980460）試験において、I期またはII期肝芽腫（純粋な胎児性組織型を伴わない）の患者51人中49人が、シスプラチン、フルオロウラシル、およびビンクリスチンで構成された2サイクルの補助化学療法を受けた。[ 80 ][証拠レベル：3iiA]
  3. 診断時に切除され、顕微鏡的に切除断端が陽性状態の患者における局所再発リスクに関するデータの信頼性は高くない。[ 49 ]SIOPEL研究により、術前化学療法を受けた患者における顕微鏡的切除断端陽性は局所再発リスクを増加させないことが示唆されている。[ 54 ][ 59 ][ 63 ]
  4. あるランダム化臨床試験では、肝芽腫の治療において、術後のシスプラチン/ビンクリスチン/フルオロウラシルおよびシスプラチン/ドキソルビシンの同様の効力が示された。[ 47 ]

化学療法臨床試験の結果は、表6に記されている。

診断時に切除可能な高分化胎児性（純粋な胎児性）組織型の肝芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 外科的完全切除とその後の注意深い経過観察または化学療法。[ 70 ]

証拠（外科的完全切除とその後の注意深い経過観察または化学療法）：

  1. COGのプロスペクティブ臨床試験（INT0098）において、分裂像が高倍率視野当たり2未満のI期の（完全切除された）高分化胎児性組織型の9人の小児が4サイクルのドキソルビシンによる補助療法で治療された。[ 47 ]
  2. COG P9645（NCT00003994）研究において、I期の（完全切除された）腫瘍を有する患者16人は高分化胎児性組織型を示し、補助化学療法は受けなかった。データが十分に揃っているこの研究の患者25人のうち21人のレトロスペクティブなPRETEXT分類では、PRETEXT I期、II期、およびIII期の患者がそれぞれ7人、10人、および4人であった。[ 70 ]
  3. その後の小規模シリーズで、他の点では高分化胎児性組織型腫瘍において未分化小細胞組織型の小さな病巣が積極的な化学療法で治療されたことが報告されており、高分化胎児性組織型とみられても徹底的な組織学的検査の重要性が示唆されている。[ 78 ]

    複数の施設で治療された16人の高分化胎児性組織型の患者を対象にしたレトロスペクティブ研究では、患者が外科的完全切除を受けたが、切除された腫瘍に小細胞組織型の成分も認められた（または一部の症例では小細胞組織型が優勢に認められた）。[ 78 ]

切除不能または診断時に切除されていない肝芽腫に対する治療法の選択肢

肝芽腫の患児の約70～80％が診断時に切除不能な腫瘍を有する。COGの外科ガイドライン（AHEP0731[NCT00980460]付録）では、PRETEXT II期の腫瘍で、大静脈および中肝静脈との放射線学的切除断端が1cm未満の小児およびPRETEXT III期およびIV期の腫瘍を有するすべての小児では、診断時の腫瘍切除を試みない生検が推奨されている。

診察時の腫瘍破裂は大出血を引き起こすが、患者を安定化するための経カテーテル動脈塞栓または部分切除により制御でき、その後に化学療法および根治手術が実施される場合は、良好な治療成績が排除されるわけではない。[ 82 ]

切除不能または診断時に切除されていない肝芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある：

  1. 化学療法に続いて外科的切除可能性について再評価し、可能な場合は外科的完全切除。
  2. 化学療法に続いて外科的切除可能性について再評価し、同所性肝移植。[ 48 ][ 52 ][ 83 ][ 84 ][ 85 ][ 86 ][ 87 ][ 88 ]
  3. 肝動脈化学塞栓療法（TACE）。TACEは根治的な外科的アプローチ前の切除可能性を改善するために使用される場合がある。[ 89 ][ 90 ]

近年、ほとんどすべての肝芽腫の患児が化学療法を受け、またヨーロッパの施設では切除可能な肝芽腫患児にも、切除時の外科的合併症の発現を減らす可能性があるため術前化学療法を行っている。[ 48 ][ 54 ][ 59 ]術前化学療法による治療は肝芽腫の患児に有益であることが示されている。これに対して、肝芽腫の患児の治療に関する米国のグループ間共同研究では、過度のリスクを伴わない切除が可能なすべての腫瘍に対して、診断時の切除が勧められた。この研究（COG-P9645）では、高分化胎児性組織型のI期の腫瘍を有する小児に対し、進行性病変を生じない限りは術前または術後化学療法を行わなかった。[ 70 ]この研究では、ほとんどのPRETEXT III期およびすべてのPRETEXT IV期腫瘍の患者が切除または移植前に化学療法で治療された。

化学療法後に腫瘍が切除不能状態のままである患者は肝移植を検討すべきである。[ 48 ][ 52 ][ 83 ][ 84 ][ 85 ][ 86 ][ 87 ]切除不能を予測する特徴が認められる場合は、小児肝移植サービスに早期に連絡しておくことが決定的に重要である。[ 60 ]COG AHEP0731（NCT00980460）研究では、POSTTEXT III期腫瘍でVまたはPが陽性の患者およびPOSTTEXT IV期腫瘍でFが陽性の患者に対して肝移植を実施できる肝専門施設への早期紹介（すなわち、2サイクル目の化学療法後に実施する画像検査に基づく）が推奨された。

証拠（化学療法に続いて外科的切除可能性について再評価し、可能な場合は外科的完全切除）：

  1. SIOPEL-1研究では、術前化学療法（ドキソルビシンおよびシスプラチン）が転移の有無にかかわらず肝芽腫のすべての小児に行われた。化学療法後、肝移植を受けた小児を除き（患者の5％未満）、完全切除が実施された。[ 48 ]
  2. 国際的な追跡研究（SIOPEL-2）において同一の結果が示された。[ 59 ]
  3. SIOPEL-3研究では、術前に標準リスク肝芽腫の患者を対象にシスプラチン単独とシスプラチンおよびドキソルビシンとが比較された。標準リスクは、肝に限局しており、浸潤区域が3つ以下の腫瘍と定義された。[ 81 ][証拠レベル：1iiA]
  4. 1件のパイロット研究、SIOPEL-3HRでは、高リスク肝芽腫患者に対して用量強化したシスプラチンとカルボプラチン/ドキソルビシンの交替療法が実施された。[ 63 ]
  5. SIOPEL-4（NCT00077389）は、高リスク肝芽腫の小児集団を対象とした、投与間隔を狭めた（dose-dense）シスプラチン/ドキソルビシン化学療法と根治的手術の実施可能性に関する多国籍試験であった。実施可能であれば、化学療法後の全残存腫瘍病変の外科的切除が実施された（必要であれば、肝移植と転移部切除も行われた）。3サイクルの化学療法後に腫瘍が切除されたか肝移植を受けた患者は、その後カルボプラチンとドキソルビシンによる2サイクルの術後投与を受けた。3サイクルの化学療法後に腫瘍がなおも切除不能であった患者には、手術前に非常に強力なカルボプラチンとドキソルビシンが2サイクル投与された。原発腫瘍塊はPRETEXT II期（27％）、III期（44％）、およびIV期（26％）と同定された。[ 55 ][証拠レベル：2Dii]
  6. 初診時に切除不能とされた肝芽腫の小児および青年患者の約75％で、シスプラチンベースの術前化学療法により腫瘍を切除可能にすることができ、60～65％の患者が無病状態で生存する。[ 91 ]
  7. イホスファミド、シスプラチン、およびドキソルビシンの併用とその後の寛解導入後切除もまた、進行期疾患の治療に使用されている。[ 92 ]

米国では、切除不能腫瘍が切除または移植前の化学療法で治療されている。[ 45 ][ 46 ][ 47 ][ 70 ]X線画像検査に基づくIII期およびIV期肝芽腫のほとんどが2サイクルの化学療法後に切除可能となる。[ 93 ]ヨーロッパの一部の施設でもまた、選択されたPOSTTEXT III期およびIV期腫瘍に肝移植よりもむしろ広範な切除を使用している。[ 60 ][ 94 ][ 95 ][ 96 ]

中国では化学療法とその後のTACEに続いて高密度焦点超音波を実施することにより、PRETEXT III期およびIV期の肝芽腫患者（患者の一部は切除可能であったが、親が拒否したために外科的切除を受けられなかった）において有望な結果が示された。[ 97 ]

診断時に転移のみられる肝芽腫に対する治療法の選択肢

診断時に転移のみられる肝芽腫患者の治療成績は不良であるが、長期生存および治癒が可能である。[ 45 ][ 46 ][ 47 ]3～5年生存率は20～79％の範囲がある。[ 55 ][ 63 ][ 98 ][ 99 ]現在までに、転移性肝芽腫の小児について投与間隔を狭めた（dose-dense）シスプラチンとドキソルビシンによる治療により最善の転帰が得られているが、重大な毒性作用も認められている（SIOPEL-4[NCT00077389]試験）。[ 55 ][証拠レベル：2Dii]

診断時に転移のみられる肝芽腫に対する治療法の選択肢は以下の通りである：

  1. 化学療法に続いて外科的切除可能性について再評価。

北米における標準の併用化学療法レジメンでは、シスプラチン/ビンクリスチン/フルオロウラシル[ 47 ]またはドキソルビシン/シスプラチン[ 48 ][ 70 ][ 98 ]を4コース行った後に、腫瘍の完全切除を試みる。腫瘍が完全に除去された場合には、通常同じ化学療法を術後に2コース実施される。異なる化学療法レジメンの研究結果が報告されている（詳しい情報については、表6を参照のこと。）

幹細胞救助を併用する大量化学療法は標準の多剤化学療法ほど有効ではないようである。[ 100 ]

証拠（診断時の転移病変を治療するための化学療法）：

  1. 転移のある患児39人のサブセットが、高リスク肝芽腫の小児集団を対象とした、投与間隔を狭めた（dose-dense）シスプラチン/ドキソルビシンによる化学療法と根治的手術の実施可能性に関する多国籍試験であるSIOPEL-4（NCT00077389）試験に登録された。3サイクルの化学療法後に腫瘍が切除されたか肝移植を受けた患者は、その後カルボプラチンとドキソルビシンによる2サイクルの術後投与を受けた。3サイクルの化学療法後に腫瘍が切除不能であった患者には、手術前に非常に強力なカルボプラチンとドキソルビシンが2サイクル追加投与された。[ 55 ][証拠レベル：2Dii]

原発腫瘍を切除した患者では、可能ならば、すべての残存肺転移が外科的に切除される。[ 98 ]米国のグループ間共同研究試験で治療された患者のレビューにより、原発腫瘍の切除時に肺転移の切除が可能であると示唆された。[ 99 ][証拠レベル：3iiA]

化学療法後に肝外疾患の完全寛解が達成されており、原発腫瘍が切除不能のままの場合、同所性肝移植を実施してもよい。[ 55 ][ 63 ][ 70 ][ 92 ]

診断時に肺転移を有し、移植前化学療法に反応して肺病変の完全解消が得られた後に同所性肝移植を受ける患者に対する治療成績の結果は矛盾している。この患者グループに対して良好な転帰を報告している研究もあれば[ 55 ][ 63 ][ 87 ][ 92 ]、高い肝芽腫再発率を指摘している研究もある。[ 52 ][ 83 ][ 86 ][ 89 ]これらの研究はすべて患者数が少ないために制限がある；この患者サブセットに対する転帰をより良く定義するには追加の研究が必要である。最近の臨床試験では、肝移植を受け、転移性疾患を呈する小児における肺の再発はほとんど発生していない。[ 55 ][ 63 ][ 101 ]

肝外疾患が化学療法後に切除不能であるか、患者が移植の候補にならない場合、代替の治療アプローチには以下のものがある：

進行性または再発肝芽腫に対する治療法の選択肢

進行性または再発肝芽腫患者の予後は、以下に挙げるいくつかの因子に依存する：[ 108 ]

進行性または再発肝芽腫に対する治療法の選択肢には以下がある：

  1. 外科的切除。 初診時に肝芽腫を完全切除された患者において、病変の進行過程に出現した孤立性の肺転移には適切な化学療法を含む全体的戦略と併用して積極的な外科治療を行うことにより、長期の無病生存が得られうる。[ 99 ][ 108 ][ 109 ]

    可能な場合は、原発腫瘍が制御されている患者における孤立した転移は完全切除される。[ 110 ]SIOPEL-1、-2、および-3研究の患者を対象にしたレトロスペクティブ研究により、画像検査およびAFP値による完全寛解後の再発率は12％であることが示された。再発後の治療成績は、腫瘍が手術を実施できる場合に最良であった。化学療法と手術を受けた患者の3年EFS率は34％、OS率は43％であった。[ 108 ][証拠レベル：3iiA]少数転移肝芽腫の外科的切除に代わる方法として経皮的ラジオ波焼灼術が用いられている。[ 111 ][証拠レベル：3iiiB]

    再発病変全体を外科的に切除できない場合は、臨床試験への登録を検討すべきである。第I相および第II相臨床試験は適切な可能性があり、検討すべきである。

  2. 化学療法。 再発後の生存の分析から、シスプラチン/ビンクリスチン/フルオロウラシルで治療された患者の一部はおよびドキソルビシンを含むレジメンで救助可能であるが、ドキソルビシン/シスプラチンで治療された患者はビンクリスチン/フルオロウラシルでは救助できないことが実証された。[ 112 ]COG研究、AHEP0731[NCT00980460]では、ビンクリスチン/フルオロウラシル/シスプラチンへのドキソルビシンの追加が臨床評価段階にある。ビンクリスチン/イリノテカンの併用とイリノテカン単剤が使用され、ある程度の成功を収めている。[ 105 ]；[ 104 ][証拠レベル：3iiiA]

    COGの第I相およびII相研究のレビューでは、再燃した肝芽腫に対する有望な薬物は明らかにされなかった。[ 113 ]

  3. 肝移植。 肝に非転移性の再発病変を有し、切除できない患者には肝移植を考慮すべきである。[ 52 ][ 83 ][ 86 ]
  4. 経皮的アブレーション。 経皮的アブレーション技術も緩和目的で検討されることがある。[ 114 ]

肝芽腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である：

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肝細胞がん

発生率

米国における肝細胞がんの年間発生率は、0～14歳の小児では100万人当たり0.8例で、15～19歳の青年では100万人当たり1.5例である。[ 1 ]米国の成人における肝細胞がんの発生率は1970年代以降、着実に増加しているが、これはおそらく慢性C型肝炎ウイルス感染の頻度が増加しているためであり[ 2 ]、小児においては発生率の増加は認められていない。アジアの数ヵ国では、小児における肝細胞がんの発生率は北米の小児における発生率よりも10倍高い。この高い発生率は、周産期に感染するB型肝炎（これは、ほとんどの症例でワクチン接種および新生児へのB型肝炎免疫グロブリン投与により予防できる）の発生率と関係しているようである。[ 3 ]

肝硬変、B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染には関係しない肝細胞がんのサブタイプであるfibrolamellar型肝細胞がんは、一般的に青年および若年成人において発生するが、乳児においても報告されている。[ 4 ]

危険因子

肝細胞がんと関連する条件を表7に記述している。

表7．肝細胞がんに関連する条件
関連する障害 臨床所見
アラジール症候群[ 5 ] 広く突出した前頭部、くぼんだ眼球、および小さく突出した顎。胆管の異常は肝内瘢痕化につながる。
グリコーゲン貯蔵病I～IV型[ 6 ] 症状は個々の障害によって異なる。
B型肝炎およびC型肝炎[ 7 ][ 8 ][ 9 ] 詳しい情報については、本要約のB型肝炎およびC型肝炎ウイルス感染のセクションを参照のこと。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞[ 10 ][ 11 ] 黄疸、そう痒症、および成長障害の症状は乳児期に始まり、門脈圧亢進および肝不全に進行する。
チロシン血症[ 12 ] 生後最初の数ヵ月：成長障害、嘔吐、黄疸。

アラジール症候群

アラジール症候群は通常、JAG1遺伝子における変異または欠失が原因の常染色体優性遺伝症候群である。肝臓の胆管のほか、心臓および脳と腎臓の血管に罹患する。患者は特徴的な顔貌を呈する。[ 5 ]

B型肝炎およびC型肝炎ウイルス感染

小児における肝細胞がんは周産期に感染するHBVと関連があるのに対し、成人における肝細胞がんは慢性HBVおよびHCV感染に関連している。[ 7 ][ 8 ][ 9 ]B型肝炎予防接種を広範に行うことにより、アジアにおける肝細胞がんの発生率は減少している。[ 3 ]成人と比べて、周産期感染児の小規模なサブセットでは肝炎ウイルス感染から肝細胞がん発生までの潜伏期間が非常に短い。肝細胞増殖因子およびその受容体（met/hepatocyte growth factor receptor）遺伝子の変異が潜伏期間の短縮化を引き起こす1つのメカニズムの可能性がある。[ 13 ]

C型肝炎ウイルス感染は肝硬変および肝細胞がんの発生と関連しているが、これには数十年かかるため一般に小児ではみられない。[ 9 ]小児における肝硬変は成人における肝硬変と比較して、肝細胞がんの発生に関与していることははるかにまれであり、肝細胞がん/腫瘍を有する小児のうち、わずか20～35％にしか見られない。

非ウイルス性肝障害

小児において肝細胞がんと関連しているいくつか特定のタイプの非ウイルス性肝障害や肝硬変には以下のものがある：

肝細胞がんのゲノム情報

肝細胞がんに関係するゲノム異常には以下のものがある：

現在のところ、これらの遺伝子変異は、臨床試験における研究目的で治療薬の選択に用いられていない。

診断

詳しい情報については、本要約の肝芽腫のセクションの診断のサブセクションを参照のこと。

予後および予後因子

肝細胞がんの小児および青年における5年全生存（OS）率は42％である。[ 1 ]肝細胞がんに対する5年生存率は病期に依存する；1990年代に実施された1件のグループ間共同化学療法研究において、I期患者8人中7人が生存したのに対し、III期およびIV期患者で生存したのは10％未満であった。[ 1 ][ 22 ]Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データの解析により、19歳以下の患者における5年OS率は24％、10年OS率は23％、および20年OS率は8％であったことから、治療成績の改善は最近の治療に関係していることが示唆されている。SEERデータの多変量解析において、外科的切除、限局性腫瘍、および非ヒスパニック系出身であることすべてが治療成績の改善と関連していた。外科的完全切除を受けた患者のOS率が60％であったのに対して、切除が不完全であった患者のOS率は0％であった。[ 23 ][証拠レベル：3iiiA]

予後に影響する因子は以下の通りである：

組織型

肝細胞がんの細胞は、外見は上皮性である。肝細胞がんは一般的に肝の右葉に発生する。

fibrolamellar型がん

fibrolamellar型がんと呼ばれる肝細胞がんの特殊な組織型多様体が年長の小児および若年成人（まれに乳児）の肝臓で報告されている。[ 4 ][ 26 ]この組織型は、19番染色体の400kbのセクションが欠失していることで生じる融合転写産物を特徴とし、検査された15の腫瘍すべてで見つかった。[ 19 ]

fibrolamellar型がんは肝硬変と関連はなく、良好な予後に関連していると以前は考えられていた。[ 2 ][ 26 ][ 27 ]成人における非fibrolamellar型肝細胞がんとは異なり、年長の小児および成人におけるfibrolamellar型肝細胞がんは明確ではないものの、経時的に発生率が増加している。[ 2 ][ 26 ]以前の研究におけるfibrolamellar型がんの患者の良好な治療成績は、浸潤性がより低く肝硬変がないためにより切除しやすい腫瘍の割合が比較的高いことによるものであろう。しかしながら、最近の複数のプロスペクティブ研究においてfibrolamellar型がん患者の治療成績は、同じ病期や同じPRETEXT分類で比較した場合、従来の肝細胞がん患者の治療成績と相違はない。[ 28 ][ 29 ]；[ 30 ][証拠レベル：3iiA]

肝細胞新生物、他に特定されない（NOS）

肝細胞新生物、NOSはまた、肝移行上皮腫瘍としても知られる。肝芽腫と肝細胞がんの両方の特徴を有するこの腫瘍は年長児および青年に見られるまれな新生物であり、肝芽細胞とこれより成熟した肝細胞様の腫瘍細胞間の中間的な位置を占めると推定される。腫瘍細胞は、古典的肝芽腫と明らかな肝細胞がん間の腫瘍の領域で変化しうる。国際的なコンセンサス分類において、これらの腫瘍は肝細胞新生物、NOSと呼ばれている。[ 31 ]腫瘍は通常、単発性で、発症時に中心壊死が見られることがある。化学療法への反応は厳密に研究されていないが、肝細胞がんの反応とよく似ていると考えられる。[ 32 ]

肝細胞がんの治療

新たに診断された肝細胞がんに対する治療法の選択肢は以下に依存する：

  1. 診断時にがんが切除可能かどうか。
  2. 化学療法に対するがんの反応。
  3. がんが転移しているかどうか。
  4. がんがHBVに関係しているかどうか。

診断時に切除可能な肝細胞がんに対する治療法の選択肢

診断時に切除可能な肝細胞がんに対する治療法の選択肢は以下の通りである：

  1. 原発腫瘍の外科的完全切除とその後の化学療法。
  2. 化学療法とその後の原発腫瘍の外科的完全切除。[ 28 ]
  3. 化学療法を併用しない外科的完全切除。

外科的切除と化学療法は、切除可能な肝細胞がんに対する治療の中心である。

証拠（外科的完全切除とその後の化学療法）：

  1. I期の肝細胞がんでシスプラチンベースの補助化学療法を受けた患者8人中7人が無病状態で生存した。[ 22 ]
  2. 同様の化学療法の前に治療を受けた小児肝腫瘍についてのある調査では、腫瘍の完全切除を受けた肝細胞がんの患者で生存したのは33人中わずか12人のみであった。[ 33 ]このことから、補助化学療法による治療は肝細胞がんの完全切除を受けた小児に有益なことがあると示唆されている。
  3. シスプラチンとドキソルビシンは肝細胞がん治療に活性を示す薬物であるため、補助療法としてシスプラチンとドキソルビシンを投与できる。[ 28 ]
  4. 1976年から2009年に診断された小児と20歳未満の青年に関するSEERデータの解析において、完全切除を受けた患者の5年OS率は60％、完全切除を受けなかった患者の5年OS率は0％であった。[ 23 ][証拠レベル：3iiiA]

証拠（化学療法を併用しない外科的完全切除）：

  1. 単一施設のレトロスペクティブ報告において、12人のI期肝細胞がん患者が手術で治療された。10人の患者は化学療法を受けず、2人の患者が腫瘍医の選好に基づいて短いコースの化学療法を受けた。[ 34 ][証拠レベル：3iiA]

外科技術、化学療法の送達、患者の支持療法は過去20年間に向上しているにもかかわらず、肝細胞がんの小児患者に対するがん化学療法の臨床試験では、生存率の改善が示されていない。[ 28 ]ヨーロッパのInternational Childhood Liver Tumors Strategy Group（SIOPEL）研究では、1990年以降5年OS率における改善は観察されていない。長期生存者は診断時に腫瘍が切除可能であった患者のみであり、これは研究に登録した小児の30％未満であった。[ 35 ]しかしながら、一部の肝移植研究（術前補助化学療法を併用するまたは併用しない移植による完全切除）では、SIOPEL研究よりも優れたOS率が示されている。[ 25 ][ 36 ][ 37 ][ 38 ][ 39 ]

診断時に切除不能な非転移性肝細胞がんに対する治療法の選択肢

切除可能性または肝臓移植（結果的に腫瘍を完全切除できる）を高めるため、術前補助化学療法または肝動脈化学塞栓療法（TACE）の使用が治癒を得るために必要である。

診断時に切除不能な非転移性肝細胞がんに対する治療法の選択肢は以下の通りである：

  1. 化学療法に続いて外科的切除可能性について再評価。原発腫瘍が切除可能な場合、外科的完全切除。
  2. 化学療法に続いて外科的切除可能性について再評価。原発腫瘍が依然として切除不能な場合：

証拠（化学療法とその後の外科的切除可能性について再評価および原発腫瘍の外科的完全切除）：

  1. 術前にシスプラチン/ドキソルビシンを用いる化学療法を受けた41人の患者を対象とした1件のプロスペクティブ研究では、治療によって約50％の患者でαフェトプロテイン（AFP）値の減少とともに、腫瘍サイズがある程度縮小した。治療に反応した患者は腫瘍の切除率および生存率が高かったが、OS率が28％で、完全切除を実施した患者のみが生存した。[ 28 ]

証拠（化学療法またはTACEとその後の外科的切除可能性について再評価；化学療法またはTACE後に切除不能な原発腫瘍に対する治療法の選択肢）：

  1. 化学療法後に原発腫瘍が切除不能状態のままである患者は同所性肝移植を検討すべきである。肝移植は切除不能肝細胞がんを有する患児について成功している治療である；生存率は約60％であり、死亡のほとんどは腫瘍の再発に起因する。[ 24 ][ 39 ][ 40 ][ 41 ][ 42 ]
  2. SEERに報告された20歳未満の患者における肝細胞がんに対する治療のレビューにより、75％の患者が切除を受け、25％が肝移植を受けたことが明らかにされた。切除を受けた場合の5年OS率は53.4％、移植を受けた場合は85.3％であったことから、肝細胞がんにおける移植の基準は患者の全般的な利益のために緩和できることが示唆されている。このアプローチにはプロスペクティブな検証の実施が有益であろう。[ 43 ]
  3. TACEとその後の原発腫瘍の外科的完全切除は化学療法とその後の外科的切除の代替となりうる。

原発腫瘍が化学療法後に切除不能であるか、患者が移植の候補にならない場合、成人に用いられる代替の治療アプローチには以下のものがある：

これらの代替治療アプローチを小児に用いたデータは限定的である。

ヨーロッパのパイロット研究からの限られたデータにより、ソラフェニブはシスプラチンおよびドキソルビシンの標準化学療法と併用された場合に、進行した肝細胞がんを新たに診断された12人の小児および青年に対し十分に耐えられたことが示唆されている。[ 46 ]肝細胞がんの小児の治療におけるその役割を明らかにするには、追加の研究が必要である。

凍結手術、腫瘍内アルコール注入、およびラジオ波焼灼術は肝硬変の成人における小さな（5cm未満）腫瘍をうまく治療できる。[ 44 ][ 47 ][ 48 ]肝細胞がんの腫瘍進行を抑える凍結手術、ラジオ波焼灼術、TACEなど一部の局所アプローチは腫瘍の増殖を遅らせながら死体肝移植の待機リストに登録している成人の橋渡し療法として用いられている。[ 49 ]肝細胞がん患児8人を対象とした1件の小児研究において、2人が移植を受けることなく疾患の進行により死亡した。TACEによる治療により6人で疾患が安定し、平均141日で移植に至った。[ 50 ][証拠レベル：3iiA]観察期間の終了時に5人が生存しており、1人が疾患により死亡した。（詳しい情報については、成人原発性肝がんの治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

診断時に転移のみられる肝細胞がんに対する治療法の選択肢

小児年齢群における転移性肝細胞がんに有効であると証明された特異的な治療法は存在しない。

2件のプロスペクティブ試験において、適切に治療している25人の転移性肝細胞がん患者に対し、シスプラチンにビンクリスチン/フルオロウラシルを加えるか、あるいはドキソルビシンの連続投与を加えて投与したが効果がなかった。[ 22 ][ 28 ]ときに、患者によっては、特に限局性肝腫瘍が適度に縮小し病変の切除が可能になった場合および転移病変が消失するか切除可能となった場合に、シスプラチン/ドキソルビシン併用療法による治療が一時的に有益な場合もある。

B型肝炎ウイルス（HBV）関連肝細胞がんに対する治療法の選択肢

米国ではHBV関連肝細胞がんは小児ではまれであるが、中国で治療された小児および成人ではヌクレオチド/ヌクレオシドアナログHBV阻害剤を用いた治療により、術後の予後が改善している。[ 51 ]

HBV関連肝細胞がんに対する治療法の選択肢は以下の通りである：

  1. 抗ウイルス療法。

証拠（抗ウイルス療法）：

  1. 1件のランダム化比較試験において、根治的肝切除後の163人の患者が3つの抗ウイルス治療の1つに対する反応について評価された。[ 51 ]

進行性または再発肝細胞がんに対する治療法の選択肢

再発または進行性の肝細胞がん患者の予後はきわめて不良である。[ 52 ]

進行性または再発肝細胞がんに対する治療法の選択肢は以下の通りである：

  1. 肝に孤立性の再発巣を有する患者には移植前の化学塞栓療法による時間稼ぎまたは即時肝移植。[ 24 ][ 39 ][ 40 ][ 53 ]
  2. 第I相および第II相臨床試験は適切な可能性があり、検討すべきである。

肝細胞がんに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である：

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  48. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al.: Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology 228 (1): 235-40, 2003.[PUBMED Abstract]
  49. Lubienski A: Hepatocellular carcinoma: interventional bridging to liver transplantation. Transplantation 80 (1 Suppl): S113-9, 2005.[PUBMED Abstract]
  50. Weiss KE, Sze DY, Rangaswami AA, et al.: Transarterial chemoembolization in children to treat unresectable hepatocellular carcinoma. Pediatr Transplant 22 (4): e13187, 2018.[PUBMED Abstract]
  51. Yin J, Li N, Han Y, et al.: Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: a two-stage longitudinal clinical study. J Clin Oncol 31 (29): 3647-55, 2013.[PUBMED Abstract]
  52. Malogolowkin MH, Stanley P, Steele DA, et al.: Feasibility and toxicity of chemoembolization for children with liver tumors. J Clin Oncol 18 (6): 1279-84, 2000.[PUBMED Abstract]
  53. Otte JB, Pritchard J, Aronson DC, et al.: Liver transplantation for hepatoblastoma: results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1 and review of the world experience. Pediatr Blood Cancer 42 (1): 74-83, 2004.[PUBMED Abstract]
  54. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al.: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359 (4): 378-90, 2008.[PUBMED Abstract]
肝未分化胎児性肉腫

発生率

肝未分化胎児性肉腫（UESL）は別個の臨床的および病理的疾病で、小児肝悪性腫瘍の2～15％を占める。[ 1 ]

診断

UESLは通常5～10歳にかけてしばしば疼痛または倦怠感を伴う腹部腫瘤として現れる。肝臓全体への広範な浸潤および肺転移が一般的である。画像法では充実性または嚢胞性のようであり、中心壊死が頻繁にみられる。

間葉組織上の特徴的な細胞内硝子球および高度退形成が独特な特性である。[ 2 ]UESL腫瘍の多くには、平滑筋や脂肪など、間葉細胞が成熟した多様な成分が見られる。未分化肉腫は小細胞未分化肝芽腫と同様に、肝ラブドイド腫瘍の除外に役立てるためINI1発現欠失について免疫組織化学を用いて検査すべきである。

UESLと胆道横紋筋肉腫ではいくつか共通した臨床的および病理的特徴を共有するが、2つの腫瘍では表8に示すように治療が異なるため、診断を区別することが重要である。[ 1 ]（詳しい情報については、小児横紋筋肉腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。）

表8．肝未分化胎児性肉腫および胆道横紋筋肉腫間の診断に関する差a
肝未分化胎児性肉腫 胆道横紋筋肉腫
a出典：Nicol et al.[ 1 ]
診断時年齢 年齢中央値10.5歳 年齢中央値3.4歳
腫瘍の位置 しばしば肝の右葉に発生する しばしば肝門部に発生する
胆道閉塞 あまりみられない 頻繁にみられる；黄疸はよくみられる主症状である
治療 手術および化学療法 手術（通常は生検のみ）、放射線療法、および化学療法

組織型

間葉組織上の細胞内硝子球および高度退形成が独特な組織学的特徴である。[ 2 ]

強力な臨床的および組織学的証拠から、UESLは先在する肝間葉性過誤腫から発生することが示唆されており、肝間葉性過誤腫は生後2年で発症する大きな良性の多嚢胞性腫瘤である。[ 1 ]UESLの11症例の報告において、5例が肝間葉性過誤腫に関連して発生しており、組織像間の移行帯について記述された。[ 3 ]肝間葉性過誤腫の多くは19q13.4での切断点がある特徴的な転座を有し、いくつかのUESLは同じ転座を有する。[ 4 ][ 5 ]肝間葉性過誤腫から発生するUESLの一部は、19q13.4が関与しない複雑な核型を有する。[ 4 ]

予後および予後因子

UESLの小児の全生存率（OS）は、複数の報告を合わせると50％を実質的に上回っているようであるが、いずれのシリーズも小規模でほとんどが治療の成功を報告するために選択された可能性がある。[ 6 ]；[ 7 ][証拠レベル：3iiA]；[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][ 17 ][証拠レベル：3iiiA]

Childhood Cancer Databaseでは、中央病理判定または手術以外の治療に関する信頼性の高い詳細については提供されていないものの、1998年から2012年の間に診断されたUESLの小児103人について報告された。すべての患者について5年OS率は86％であり、手術と化学療法の併用で治療された患者では92％であった。手術以外のデータの多変量解析で、15cmを超える腫瘍を有した患者では統計的に有意に不良な転帰が明らかにされた。転移を来した小児10人中7人および同所性肝移植を受けた小児10人中10人が少なくとも5年間生存したが、治療の詳細は提供されなかった。[ 18 ]

肝未分化胎児性肉腫に対する治療法の選択肢

UESLはまれである。治療については小規模シリーズでのみ発表されている。[ 19 ]

UESLに対する治療法の選択肢は以下の通りである：

一般的に受け入れられているアプローチは、可能であれば肝臓内の原発腫瘍塊の切除である。[ 18 ]積極的な化学療法レジメンを使用することで、UESL患者のOSが改善されているようである。術前補助化学療法は切除不能な原発腫瘍塊のサイズを縮小させる際に有効であり、その結果、切除可能になる場合がある。[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ]ほとんどの患者が、小児横紋筋肉腫またはユーイング肉腫に対して用いられるシスプラチンを併用しない化学療法レジメンで治療される。[ 6 ]；[ 7 ][ 20 ][証拠レベル：3iiA]；[ 8 ][ 9 ][ 10 ][ 11 ][ 12 ][ 13 ][ 14 ][ 15 ][ 16 ][証拠レベル：3iiiA]

証拠（外科的切除と化学療法）：

  1. イタリアおよびドイツのSoft Tissue Sarcoma Cooperative GroupsによりUESL患者を治療する唯一のプロスペクティブ・シリーズでは、患者は（1）保存的手術または（2）生検とその後のビンクリスチン、シクロホスファミド、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、およびイホスファミドのさまざまな併用からなる術前補助化学療法で治療された。通常4サイクルの化学療法後に疾患の評価が行われ、適切な場合には残存している原発腫瘍の切除を試みるためのセカンドルック手術、その後は追加のおよび/または補助化学療法が実施された。[ 12 ]
  2. 単一施設のレトロスペクティブ報告において、UESLの5人の患者が、手術とビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびエトポシドからなる補助化学療法で治療された。4人の患者がI期で、1人の患者がII期であった。1人の患者が腫瘍破裂に対して腹部放射線を受けた。[ 17 ][証拠レベル：3iiiA]

移植以外の方法では切除不能な原発腫瘍を治療するために、ときに肝移植が使用され、成功を収めている。[ 14 ][ 16 ][ 18 ][ 21 ]

肝未分化胎児性肉腫について臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である：

参考文献
  1. Nicol K, Savell V, Moore J, et al.: Distinguishing undifferentiated embryonal sarcoma of the liver from biliary tract rhabdomyosarcoma: a Children's Oncology Group study. Pediatr Dev Pathol 10 (2): 89-97, 2007 Mar-Apr.[PUBMED Abstract]
  2. Stocker JT: Hepatic tumors in children. Clin Liver Dis 5 (1): 259-81, viii-ix, 2001.[PUBMED Abstract]
  3. Shehata BM, Gupta NA, Katzenstein HM, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver is associated with mesenchymal hamartoma and multiple chromosomal abnormalities: a review of eleven cases. Pediatr Dev Pathol 14 (2): 111-6, 2011 Mar-Apr.[PUBMED Abstract]
  4. Stringer MD, Alizai NK: Mesenchymal hamartoma of the liver: a systematic review. J Pediatr Surg 40 (11): 1681-90, 2005.[PUBMED Abstract]
  5. O'Sullivan MJ, Swanson PE, Knoll J, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma with unusual features arising within mesenchymal hamartoma of the liver: report of a case and review of the literature. Pediatr Dev Pathol 4 (5): 482-9, 2001 Sep-Oct.[PUBMED Abstract]
  6. Walther A, Geller J, Coots A, et al.: Multimodal therapy including liver transplantation for hepatic undifferentiated embryonal sarcoma. Liver Transpl 20 (2): 191-9, 2014.[PUBMED Abstract]
  7. Ismail H, Dembowska-Bagińska B, Broniszczak D, et al.: Treatment of undifferentiated embryonal sarcoma of the liver in children--single center experience. J Pediatr Surg 48 (11): 2202-6, 2013.[PUBMED Abstract]
  8. Chowdhary SK, Trehan A, Das A, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma in children: beware of the solitary liver cyst. J Pediatr Surg 39 (1): E9-12, 2004.[PUBMED Abstract]
  9. Baron PW, Majlessipour F, Bedros AA, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver successfully treated with chemotherapy and liver resection. J Gastrointest Surg 11 (1): 73-5, 2007.[PUBMED Abstract]
  10. Kim DY, Kim KH, Jung SE, et al.: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: combination treatment by surgery and chemotherapy. J Pediatr Surg 37 (10): 1419-23, 2002.[PUBMED Abstract]
  11. Webber EM, Morrison KB, Pritchard SL, et al.: Undifferentiated embryonal sarcoma of the liver: results of clinical management in one center. J Pediatr Surg 34 (11): 1641-4, 1999.[PUBMED Abstract]
  12. Bisogno G, Pilz T, Perilongo G, et al.: Undifferentiated sarcoma of the liver in childhood: a curable disease. Cancer 94 (1): 252-7, 2002.[PUBMED Abstract]
  13. Urban CE, Mache CJ, Schwinger W, et al.: Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver in childhood. Successful combined-modality therapy in four patients. Cancer 72 (8): 2511-6, 1993.[PUBMED Abstract]
  14. Okajima H, Ohya Y, Lee KJ, et al.: Management of undifferentiated sarcoma of the liver including living donor liver transplantation as a backup procedure. J Pediatr Surg 44 (2): e33-8, 2009.[PUBMED Abstract]
  15. Weitz J, Klimstra DS, Cymes K, et al.: Management of primary liver sarcomas. Cancer 109 (7): 1391-6, 2007.[PUBMED Abstract]
  16. Plant AS, Busuttil RW, Rana A, et al.: A single-institution retrospective cases series of childhood undifferentiated embryonal liver sarcoma (UELS): success of combined therapy and the use of orthotopic liver transplant. J Pediatr Hematol Oncol 35 (6): 451-5, 2013.[PUBMED Abstract]
  17. Mathias MD, Ambati SR, Chou AJ, et al.: A single-center experience with undifferentiated embryonal sarcoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 63 (12): 2246-2248, 2016.[PUBMED Abstract]
  18. Shi Y, Rojas Y, Zhang W, et al.: Characteristics and outcomes in children with undifferentiated embryonal sarcoma of the liver: A report from the National Cancer Database. Pediatr Blood Cancer 64 (4): , 2017.[PUBMED Abstract]
  19. Techavichit P, Masand PM, Himes RW, et al.: Undifferentiated Embryonal Sarcoma of the Liver (UESL): A Single-Center Experience and Review of the Literature. J Pediatr Hematol Oncol 38 (4): 261-8, 2016.[PUBMED Abstract]
  20. Merli L, Mussini C, Gabor F, et al.: Pitfalls in the surgical management of undifferentiated sarcoma of the liver and benefits of preoperative chemotherapy. Eur J Pediatr Surg 25 (1): 132-7, 2015.[PUBMED Abstract]
  21. Kelly MJ, Martin L, Alonso M, et al.: Liver transplant for relapsed undifferentiated embryonal sarcoma in a young child. J Pediatr Surg 44 (12): e1-3, 2009.[PUBMED Abstract]
乳児性肝絨毛がん

肝絨毛がんは妊娠中の胎盤由来と考えられる非常にまれな腫瘍で、生後2～3ヵ月以内に肝腫瘤を呈する。胎盤から母体組織への転移は多くの症例で発生するため、母親のβ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）検査が必要となる。乳児は腫瘍からの出血によりしばしば診断時に不安定である。

臨床診断は、極度に高い血清β-hCG値および年齢の割に正常なα-フェトプロテイン（AFP）値に関連した肝腫瘍の画像に基づいて生検なしで下すことができる。[ 1 ]

細胞栄養芽層および合胞体栄養細胞の両方がみられる。前者は、明るい細胞質、はっきりした細胞の辺縁、および小胞性細胞核を有する中程度の大きさの細胞がぎっしり詰まった巣である。後者は、細胞栄養芽層から形成された非常に大きな多核合胞体である。[ 2 ]

乳児性肝絨毛がんに対する治療法の選択肢

乳児性肝絨毛がんに対する治療法の選択肢は以下の通りである：

  1. 外科的切除。[ 1 ]
  2. 化学療法とその後の外科的切除。

腫瘍塊の初回外科的切除は腫瘍の破砕性および出血性傾向のために困難な場合がある。術前補助化学療法後に原発腫瘍の外科的切除がしばしば実施される。[ 1 ]

母体の妊娠性絨毛腫瘍はメトトレキサートに対する感受性が強く、遠隔転移を有する女性を含めて多くの女性が単独薬の化学療法で治癒する。母体および乳児の絨毛がんは両者とも同じ胎盤の悪性腫瘍に由来する。他の小児胚細胞腫瘍に用いられるシスプラチン、エトポシド、およびブレオマイシンの併用は一部の患者で有効であり、その後に残存腫瘤の切除が行われる。乳児性絨毛がんにおける術前補助メトトレキサートの使用によって、しばしば反応が得られるが、一様に成功しているわけではない。[ 1 ]

乳児性肝絨毛がんに対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所（NCI）が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である：

参考文献
  1. Yoon JM, Burns RC, Malogolowkin MH, et al.: Treatment of infantile choriocarcinoma of the liver. Pediatr Blood Cancer 49 (1): 99-102, 2007.[PUBMED Abstract]
  2. Olson T, Schneider D, Perlman E: Germ cell tumors. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. 6th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams and Wilkins, 2011, pp 1045-1067.[PUBMED Abstract]
肝血管腫

肝血管腫の適切な診断には、臨床歴に十分注意すること、身体診察、臨床検査評価、および放射線学的画像法が必須である。診断の正確さに少しでも疑いがあれば、生検を実施すべきである。

肝血管腫の種々の診断には以下のものがある：

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと（なお、このサイトは日本語検索に対応していない。）。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も、入手することができる。

本要約の変更点（10/08/2019）

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

小児肝がんに対する治療法選択肢の概要

他の治療アプローチのサブセクションは広範囲にわたって改訂された。

肝芽腫

本文に以下の記述が追加された；肝芽腫の小児34人を対象にした1件の探索的研究において、診断後2コースの治療後のα-フェトプロテインおよび腫瘍容積の減少率（ただし、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Iの測定値ではない）はイベントフリー生存および全生存を予測した（引用、参考文献57としてNguyen et al.）。

表6が改訂され、AHEP0731試験の治療成績の結果が含められた（引用、参考文献80としてKatzenstein et al.および証拠レベル：3iiA）。

本文に、AHEP0731試験の治療および治療成績の結果に関する記述が追加された。

本文で以下の記述が改訂された；経皮的アブレーション技術も緩和目的で検討されることがある。

肝細胞がん

本文に、複数の解析ツールを用いて小児非fibrolamellar型肝細胞がんの分子プロファイルを調査した1件の研究の結果に関する記述が追加された（引用、参考文献18としてHaines et al.）。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児肝がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所（NCI）とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所（NIH）の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する：

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

証拠レベル

本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

本要約の使用許可

PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである：

PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Liver Cancer Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/liver/hp/child-liver-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389232]

本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所（National Cancer Institute）が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online（2,000以上の科学画像を収蔵）で入手できる。

免責条項

入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

お問い合わせ

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