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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

小児の造血細胞移植(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-03-07
    翻訳更新日 : 2017-05-16

PDQ Pediatric Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児がんの治療における造血細胞移植の使用について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

造血幹細胞移植

造血細胞移植(HCT)に関する一般情報

HCTの理論的根拠

骨髄移植(BMT)またはHCTとは、患者の造血系を再建する造血幹細胞(造血前駆細胞)を注入する手技である。造血幹細胞の注入は一般的に、以下を行うようにデザインされた薬物で構成される前処置レジメンを患者に実施した後に行う:


  • 骨髄に余地を作る。

  • 拒絶反応を予防するために患者の免疫系を抑制する。

  • がん患者の悪性細胞を集中的に治療する。

HCTは現在、以下の3つの臨床シナリオで用いられている:

  1. 悪性疾患の治療。
  2. 機能を喪失しているか、もしくは不十分な造血系または免疫系の置換または調整。
  3. 患者の遺伝子が損傷していてその産物の発現が不十分な遺伝性疾患を、遺伝子発現が正常なドナーから移植された循環血中の造血細胞によって部分的または完全に克服できる治療。

自家HCTと同種HCT

現在用いられている主要な移植アプローチは、以下の2つである:


  • 自家移植(患者自身の造血幹細胞を使用)。

  • 同種移植(血縁または非血縁ドナーの造血幹細胞を使用)。

自家移植では、腫瘍細胞の化学療法抵抗性を克服する目的で高用量の(骨髄除去的)化学療法を施行した後に、事前に保存しておいた患者の造血幹細胞を輸注することでがんを治療する。また、重度の自己免疫疾患において免疫系を初期化する試みとしても用いられている。自家移植で効果を得るためには、以下の原則に当てはまらなければならない:


  • 造血幹細胞移植により使用可能な化学療法の用量/放射線療法の線量が高くなれば、得られる腫瘍細胞の殺傷効果が有意に高くなる。この効果には、標準用量の化学療法では薬剤があまり移行しない領域(中枢神経系)において腫瘍細胞の殺傷が増加することも寄与している。

  • 治療による有益性を制限するであろう造血系以外の重大な毒性を伴うことなく、意義のある高い頻度で本疾患の治癒または長期寛解を達成できなければならない。

現在の小児への自家移植の適応には、特定のリンパ腫、神経芽腫、および脳腫瘍が含まれる。

がん治療に対する同種移植アプローチでも高用量の治療を用いる場合があるが、ドナーとレシピエントの間に免疫学的な違いがあるため、さらに移植片対腫瘍(GVT)効果または移植片対白血病(GVL)効果を起こすことができる。自家アプローチでは短期死亡率が比較的低いものの、悪性疾患の多くが大量の化学療法単独に抵抗性を示し、および/または骨髄に浸潤するため、最適な結果を得るには同種アプローチが必要である。

HCTが適応となる時期の決定:HCTと化学療法による転帰の比較

化学療法およびHCTによる治療を用いた転帰は時代とともに変化してきているため、これらのアプローチ間の比較を定期的に実施して、特定の患者に対して最適な治療法を継続的に定義し直すべきである。一部の疾患については、ヒト白血球抗原(HLA)適合同胞ドナーを用いたランダム化試験またはITT(intent-to-treat)解析から、直接比較によってHCTの有益性が確立されている。 [1] [2] しかしながら、急性リンパ芽球性白血病(ALL)の早期再燃例などきわめて高リスクの患者に対しては、研究者バイアスのためにランダム化試験が実施できていない。 [3] [4]

一般的に、HCTは、標準化学療法アプローチでは再燃リスクが高い小児に対してのみ典型的に有益となる。したがって、このような高リスク患者を正確に特定し、ある程度HLAが適合したドナーが得られる場合にHCTを実施する治療スキーマが多くの疾患に対して望ましいアプローチとなる。 [5] 十分に確立しておらずリスクが高いHCTアプローチは、一般にきわめて高リスクの患者に対してのみ実施される。しかしながら、ハプロタイプ一致移植などの高リスクアプローチは安全で効力が高くなっており、次第に完全適合同種アプローチと区別なく用いられるようになっている。 [6] [7] [8] [9] (詳しい情報については、本要約のハプロタイプ一致HCTのセクションを参照のこと。)

ランダム化研究またはITT(intent-to-treat)研究が実施できない状況で、HCTまたは化学療法で治療された同様の患者を比較する場合、以下の問題を考慮すべきである:

  1. 寛解/疾患状態:

    いかなる治療でも寛解を達成できない患者は経過が非常に不良なため、HCTと化学療法の比較対象として、寛解が得られた患者(できれば類似した救援療法アプローチの後に寛解が得られた患者)のみを含めるべきである。移植までの時間バイアスを明らかにするため、化学療法比較群には、HCTまでの期間中央値まで寛解を維持した患者のみを含めるべきである。HCT比較群にもまた、上述の初回寛解を達成し、HCT時まで寛解を維持した患者のみを含めるべきである。高リスクと中リスクの患者群で治療成績が中リスク群のものとほぼ同じ場合、高リスク群におけるHCTの有益性が隠される可能性があるため、両患者群を統合すべきではない。 [10]
  2. 比較に用いる治療アプローチ:

    最も優れているか、最も多く使用されている化学療法およびHCTのアプローチを研究の時間枠内で利用して比較を行うべきである。
  3. HCTアプローチ:

    分析では、標準リスクのHCTアプローチに、きわめて高リスクまたは生存率が低いことが実証されているHCTアプローチを統合すべきではない。
  4. 再燃基準:

    再燃の危険因子については慎重に定義すべきであり、リスクに関する最新の知見に基づいて分析すべきである。
  5. 選択バイアス:

    選択バイアスを理解し、排除または修正するよう試みるべきである。例として、以下のものがある:
      リスクの患者が優先的にHCTを受ける(すなわち、寛解を達成するために複数回の治療を受けている患者または寛解が得られた後に再燃し、その後HCT前に再度寛解が得られた患者)。
      状態の悪い患者は併存疾患のためにHCTを延期される。
      患者または両親の拒否。
      HCTに対して保険に入っていないか保険の承認が得られない。
      遠距離または通院不能のためにHCTを受けられない。
      前述の移植までの時間バイアスに関連して、再燃または再発後にHCTを受ける患者はすべて疾患が再発した患者サブセットであり、寛解を達成できHCTを受けられるほど十分に健康状態を維持している患者から選択される。

管理または発見が困難なバイアスの原因の1つは、HCTに賛成しているか反対している医師のバイアスである。HCTへのアクセスおよび治療バイアスが(HCTが適応となりうる)小児の悪性疾患の治療成績に及ぼす影響については、現在のところ十分に研究されていない。


参考文献
  1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999.[PUBMED Abstract]

  2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.[PUBMED Abstract]

  3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000.[PUBMED Abstract]

  4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006.[PUBMED Abstract]

  5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  7. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  9. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010.[PUBMED Abstract]

  10. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011.[PUBMED Abstract]

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自家HCT

自家造血幹細胞の採取と保存

自家移植には、アフェレーシス処置により患者から増殖因子動員末梢血幹細胞(PBSC)を採取する必要がある。移植に骨髄を用いることもあるが、PBSCの方が血球数回復が早く、毒性が少ないことが示されている。自家造血細胞移植(HCT)を検討している患者に対しては、一般に腫瘍の反応性を判定し、骨髄における腫瘍混入リスクを最小限に抑えるために、化学療法を実施する。化学療法を多数回実施した後に、化学療法から血球数が回復した時点、または化学療法による治療の休止期間中のいずれかでアフェレーシス処置を実施する。顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)のような増殖因子を使用して、循環血中の幹細胞および前駆細胞(CD34陽性細胞)の数を増加させる。採取センターでは、患者のCD34陽性細胞数および採取量を毎日モニターし、採取を開始する最適な時期および採取を終える日を判断する。CD34陽性細胞の動員が不十分な患者では、代替の動員アプローチ(例、プレリキサホル)を用いた細胞の採取がしばしば成功する。 [1] 採取したPBSCは後で使用するために冷凍保存される。腫瘍の種類によって異なる高用量化学療法を用いた強力な前処置レジメンを完了した後に、PBSCを患者に戻す移植を行う。

自家移植/前処置レジメン/腫瘍パージングの一般的適応

小児において最も多く自家移植が適応される疾患は、以下の通りである:


腫瘍に特異的なレジメンは、疾患ごとのPDQ治療要約に記載している。

同種移植の前処置レジメンは、主にドナー骨髄または臍帯血の生着を確実にするために必要である。しかしながら、腫瘍に特異的な高用量の薬剤を使用しても、特にそのような薬剤がこのアプローチに毒性を追加する場合は有益ではないことが示されている。同種移植とは異なり、自家移植レジメンに使用される薬剤の腫瘍特異的活性および強度は、生存延長に重要なことが示されている。

これらの腫瘍およびその他の腫瘍型に対する自家移植アプローチに関する1つの懸念として、採取した幹細胞移植片に腫瘍細胞が混入し汚染されることが指摘されている。採取した血液から腫瘍細胞を除去つまりパージングする多くの手法が開発されているが、これらのアプローチを検討したほとんどの研究が、腫瘍のパージングに有益性が認められないことを示している。 [2]


参考文献
  1. Patel B, Pearson H, Zacharoulis S: Mobilisation of haematopoietic stem cells in paediatric patients, prior to autologous transplantation following administration of plerixafor and G-CSF. Pediatr Blood Cancer 62 (8): 1477-80, 2015.[PUBMED Abstract]

  2. Kreissman SG, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: A randomized phase III trial of myeloablative autologous peripheral blood stem cell (PBSC) transplant (ASCT) for high-risk neuroblastoma (HR-NB) employing immunomagnetic purged (P) versus unpurged (UP) PBSC: A Children's Oncology Group study. [Abstract] J Clin Oncol 26 (Suppl 15): A-10011, 2008. Also available online. Last accessed September 23, 2016.[PUBMED Abstract]

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同種HCT

同種移植後の転帰の改善

過去10~20年で、大幅な進歩により同種造血細胞移植(HCT)後の転帰が改善している。 [1] [2] [3] 生存における最も顕著な改善は非血縁ドナーおよび代替ドナーの移植術で生じた。 [4] [5] [6] このような生存の改善について考えられる理由には患者選択の向上、支持療法の改善、治療レジメンの改良、幹細胞ソースに特異的なアプローチの改善、およびヒト白血球抗原(HLA)タイピングの向上がある。これらの因子すべてが転帰の改善に寄与している可能性がある;しかし、以下のセクションではHCTの修正可能な側面(すなわち、HLAタイピングおよび幹細胞ソース選択の最適化)に焦点を当てる。

HLAマッチングおよび造血幹細胞ソース

HLAの概要

6番染色体に位置する主要組織適合性複合体におけるドナーHLAとレシピエントHLA間の適切な適合が、同種HCTの成功に不可欠である(表1を参照のこと)。

図1.HLA複合体。ヒトの6番染色体とHLA領域の拡大図。Class I B、C、およびAアレルとClass II DP、DQ、およびDRアレルの各HLA遺伝子座の位置が示されている。

HLA Class I(A、B、Cなど)およびClass II(DRB1、DQB1、DPB1など)アレルには非常に多くの型が存在する;したがって、一部の患者、特に特定の人種集団(例、アフリカ系米国人やヒスパニック系)の患者では、適切に適合した非血縁ドナーを探し出すことは困難な作業である。 [7] [8] がん患者の完全同胞においてHLAが適合している可能性は25%であるため、完全同胞は好ましい同種造血幹細胞ソースとなっている。HLA評価の初期の血清学的技術によってHLA抗原の数が定義されたが、より正確なDNA方法論によって、血清学的に適合したHLA抗原の最大40%がアレルレベルでのHLAでは適合していないことが明らかにされている。アレルレベルで不適合のドナーを用いると、抗原レベルで不適合であった患者に近い程度にまで生存率と移植片対宿主病(GVHD)の発生率に影響するため、こうした違いは臨床的に重要である。 [9] このため、非血縁ドナーを選択する場合は、DNAに基づいたアレルレベルでのHLAタイピングが標準である。

表1.さまざまな造血幹細胞ソースに現在用いられているHLAタイピングのレベルa、b、c

Class I抗原 Class II抗原
BM = 骨髄;PBSC = 末梢血幹細胞。
aHLA抗原:HLA蛋白を識別するための血清学的に定義されるLow resolution(低精度)法。アレルレベルでのタイピングと異なる可能性は半分である。最初の2つの数字で指定される(すなわち、HLA B 35:01-抗原はHLA B 35である)。
bHLAアレル:塩基配列決定法や固有の違いを検出する他のDNAに基づく方法で遺伝子をタイピングすることにより、固有のHLA蛋白を識別するHigh resolution(高精度)法。少なくとも4つの数字(すなわち、HLA B 35:01)で指定される。
c不適合ドナーの拡大Class IIタイピングなど、HLAタイピングに関する合意された推奨は、Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Networkを後援する米国国立がん研究所/National Heart, Lung, and Blood Instituteが公開している。 [10]
d同胞では、AからDRB1領域における交差が認められず完全に適合したハプロタイプを有することを確認する必要がある。親のタイピングが実施され、ハプロタイプが確認されれば、Class Iの抗原レベルのタイピングで十分である。親のハプロタイプが得られていない場合は、8つのアレルのアレルレベルのタイピングが推奨される。
e親、いとこなどで、表現型が適合しているか、HLAがほぼ完全に適合している。

幹細胞ソース

HLA A

HLA B

HLA C

HLA DRB1

適合同胞dBM/PBSC

抗原またはアレル 抗原またはアレル 任意 アレル

適合同胞/他の血縁ドナーeのBM/PBSC

アレル アレル アレル アレル

非血縁ドナーBM/PBSC

アレル アレル アレル アレル

非血縁ドナー臍帯血

抗原(アレルレベルが推奨) 抗原(アレルレベルが推奨) アレルレベルが推奨 アレル


表2.HLAの抗原およびアレルのマッチングについて記述した数字の定義

下記のHLA抗原およびアレルが適合している場合: 医師は、その適合タイプを以下のように考える:
A、B、およびDRB1 6/6
A、B、C、およびDRB1 8/8
A、B、C、DRB1、およびDQB1 10/10
A、B、C、DRB1、DQB1、およびDPB1 12/12


同胞および血縁ドナーに対するHLAマッチングの考慮事項

最も一般的に用いられる血縁ドナーは、抗原レベルで少なくともHLA A、HLA B、およびHLA DRB1についてHLAが適合した同じ両親からの同胞である。HLA AとHLA DRB1とは6番染色体上で離れているため、候補となる同胞の適合においてクロスオーバーイベントが発生する可能性は約1%である。クロスオーバーイベントにはHLA C抗原が関与すると考えられており、両親がアレルレベルでは実際には異なるHLA抗原を共有している可能性があるため、多くの施設ではすべての重要なHLA抗原(HLA A、B、C、およびDRB1)について候補となる同胞ドナーのアレルレベルでのHLAタイピングを実施している。半同胞の血縁ドナーでは、異なる親からの類似したハプロタイプでもアレルレベルでは異なっている可能性があるため、完全なHLAタイピングを実施すべきである。

一部の研究では1抗原不適合の血縁ドナー(5/6抗原適合)が適合同胞ドナーと区別なく用いられているが、小児HCTレシピエントを対象にした大規模なCenter for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)研究から、同胞以外の5/6抗原適合血縁ドナーの使用によるGVHDの発生率および全生存(OS)率はアレルレベルでの8/8適合非血縁ドナーと同等であり、完全適合同胞と比較してわずかに生存率が劣ることが示された。 [11]

非血縁ドナーに対するHLAマッチングの考慮事項

非血縁同種骨髄移植では、ドナーとレシピエント間でHLA A、B、C、およびDRB1の抗原対がアレルレベルで適合している(8/8適合と呼ばれる)場合に、最適な治療成績が達成される。 [12] これらの抗原の1抗原/アレルで不適合(7/8適合)があると、生存の確率は5~10%低下し、重篤な(グレードIII~IV)急性GVHDが同程度増加する。 [12] これら4つの抗原対について、HLA A、C、およびDRB1に不適合がみられれば、他の抗原よりも死亡率が高くなる可能性があるということがさまざまな報告で示されているが [9] [12] [13] 、治療成績の差は小さく一貫していないため、現時点では、ある型の抗原の不適合を別の型の抗原の不適合よりも優先して選択することで、好ましい不適合を選び出すことができると結論付けることは非常に困難である。多くのグループで良好な転帰または不良な転帰と関連する特異的抗原または抗原対を明らかにするための試みが行われている。特異的なHLA C不適合(HLA-C*03:03/03:04)はHLA C適合と同様の治療成績を有する;したがって、この不適合の選択は他が適合しているドナー/抗原対の組み合わせにおいては望ましい。 [14]

Class IIのDRB1抗原不適合はGVHDを増加させ、生存を悪化させることは十分に理解されている。 [13] その後のデータでも、8/8適合未満の状況でDQB1、DPB1、およびDR3、4、5の複数の不適合が不良な転帰に至ることが示されている。 [15] DPB1不適合は広く研究されており、T細胞エピトープマッチングに基づいてpermissiveまたはnonpermissiveに分類されている。10/10適合で、DPB1のnonpermissive不適合を示す患者は移植関連死が多いが、DPB1適合またはpermissive不適合を示す患者と同等の生存率を有する。DPB1のnonpermissive不適合を示す9/10適合患者は、permissive不適合またはDPB1適合を示す患者よりも生存率が不良であった。 [16] [17] [18] これらの知見を意識して、7/8または8/8適合非血縁ドナーをルーチンに使用できるが、特に8/8未満の適合ドナーを用いる状況では、DQB1、DPB1、およびDR3、4、5にまで拡大してタイピングを実施することで、治療施設はさらに転帰を改善できる可能性がある。 [16] [17] [18] また、HLA感作患者でも、移植失敗の潜在的なリスクを回避するために、HLA検査を拡大して行うことで適切なドナーの選択が可能になる。 [19] [20] HLA感作は、特異的な抗HLA抗原の存在を検査することで発見され、レシピエントに存在する抗体と関連する何らかのHLA抗原を有するドナーは回避される。最後に、比較的若年のドナーと血液型が一致した非血縁ドナーを用いることで、さらに転帰が改善しうる。 [10]

図2.ドナーまたはレシピエントにおけるHLAアレルの1つの重複により、半分の適合が得られ、GVHD(GVH-O)を助長する方向または拒絶(R-O)を助長する方向のいずれかで不適合が起こる。

ドナーまたはレシピエントのHLAアレルの1つに1つの重複が認められれば、半分の適合が得られ、一方向にのみ不適合が発生する。図2は、これらの不適合がGVHD(GVH-O)を助長する方向か、または拒絶(R-O)を助長する方向のいずれで発生するかを示している。8/8適合非血縁ドナーとGVH-O方向に不適合の7/8適合ドナー、R-O方向に不適合の7/8適合ドナー、または両方向に不適合の7/8適合ドナーを比較した場合、R-O方向に不適合では、グレードIIIおよびIVの急性GVHD発生率が8/8適合とほぼ同じで、他の2つの組み合わせよりも経過が良好である。R-O方向にのみ不適合の7/8適合ドナーの方が、GVH-O方向および両方向の不適合よりも好ましい。 [21] 非血縁ドナーにおけるこの観察は、以下に概要を示す臍帯血のレシピエントにおける観察とは異なっていることに注意することが重要である。

HLAマッチングおよび非血縁臍帯血HCTに対する細胞数の考慮事項

一般的に用いられるもう1つの造血幹細胞ソースは非血縁臍帯血であり、臍帯血は出産後間もなくドナー胎盤から採取される。臍帯血は処理・凍結保存され、HLAの型を調べた後に臍帯血バンクに保存される。非血縁臍帯血移植は、標準的な血縁または非血縁ドナーと比較してHLA適合の必要条件が厳密でなくても成功を収めているが、これはおそらく子宮内で経験された抗原曝露が少なく、免疫学的組成が異なるためであろう。臍帯血マッチングは伝統的に、HLA AおよびBについては中レベルで、DRB1についてはアレルレベル(高精度)で実施されている。これは、移植用の臍帯血ユニットを選択するために必要となる抗原のマッチングの試みは6つのみで良いことを意味している。

6/6または5/6 HLA適合ユニットが用いられる場合の方が治療成績は良好であるが [22] 、4/6以下の適合ユニットを用いた場合でも多くの患者でHCTが成功している。大規模なCIBMTR/Eurocord研究では、8つの抗原を用いたアレルレベルの良好な適合(HLA A、B、C、およびDRB1で適合)により、移植関連死亡率が低下し、生存率が改善した。4/8~7/8のアレル適合と比べて8/8のアレル適合で最良の治療成績が得られ、アレルの不適合が5つ以上であった患者では生存率が不良であった。8/8適合臍帯血を移植された患者では良好な治療成績を得るために高い細胞数を必要としなかった;しかしながら、1~3つのアレルが不適合であった患者では3 × 107/kgを超える総有核細胞数により移植関連死亡率が低下し、4つのアレルが不適合であった患者では移植関連死亡率を低下させるために5 × 107/kgを超える総有核細胞数が必要であった。 [23] 多くの施設で追加のアレルの型が調査され、可能な限り最も適合したユニットが用いられるが、DQB1、DPB1、およびDR3、4、5不適合の影響については詳細に研究されていない。

非血縁末梢血幹細胞(PBSC)または骨髄ドナーと同様に、HLA感作患者でも、移植失敗の潜在的なリスクを回避するために、HLA検査を拡大して行うことで適切な臍帯血ユニット選択のサポートが可能になる。 [24] [25] また、不適合が非遺伝母由来抗原に関連している不適合臍帯血ユニットを選択することで生存が改善しうるということを示唆する証拠もある。 [26] [27]

非血縁ドナーと同様に、ときにはHLA抗原が重複している患者もいる(例えば、両染色体ともにHLA A抗原が01)。これがドナーの移植片に認められ、その抗原がレシピエントの抗原の1つに一致する場合、レシピエントの免疫反応はドナーの抗原が適合(拒絶方向で、適合)しているとみなすが、ドナーの免疫反応はレシピエント内の抗原を不適合(GVHD方向で、不適合)とみなす。この部分的不適合の変動は、臍帯血移植の転帰において重要なことが示されている。不適合がGVHD方向のみ(GVH-O)である場合は、レシピエント方向のみ(R-O)での不適合よりも、移植関連死亡率および全死亡率が低くなる。 [28] R-Oでの不適合の場合は、両方向での不適合によってもたらされる転帰と同様となる。 [29] 一部では臍帯血選択の基準として一方向の不適合の使用が推奨されているが、Eurocord-EBMT解析ではこのタイプの不適合の価値について異議が唱えられている。 [30]

臍帯血HCTには医療現場で適用の範囲を広げている2つの側面がある。第一に、複数のHLA不適合が認められる場合でも手技が成功する可能性があるため、さまざまな民族の95%以上の患者で少なくとも4/6適合の臍帯血ユニットが見つけられる。 [7] [31] 第二に、上述のように十分な細胞数(最少量2~3 × 107総有核細胞数/kgおよび1.7 × 105 CD34陽性細胞/kg)は、生存の改善と関連することが示されている。 [32] [33] CD34陽性細胞数を測定するための技術は標準化されていないため、臍帯血ユニットの判定には総有核細胞数が一般的に用いられる。単一の臍帯血ユニットは多くても、体重40kg~50kgのレシピエントに対して最低限の細胞数しか提供できないため、初期の臍帯血HCTでは主に小さい小児に焦点が当てられていた。後の研究により、このサイズの障壁は、各臍帯血ユニットがレシピエントと少なくとも4/6 HLA適合である限り2単位の臍帯血ユニット用いることで克服できることが示された;2単位の臍帯血により細胞数が多くなるため、臍帯血移植は現在では大きな小児や成人にも広く用いられている。 [34] 単一の臍帯血ユニットで十分な細胞数を提供できる場合は、2つ目の臍帯血ユニットを追加することはマイナスになりうる。 [35] [証拠レベル:1iiA]2件のランダム化試験により、十分な量の単一の臍帯血ユニットを投与された小児に対して、2つ目の臍帯血ユニットを追加しても再燃率、移植関連死亡率、または生存率を変えられず、広範な慢性GVHDの発生率増加に関連していたことが示された。 [35] [36]

幹細胞産物の比較

現在、血縁および非血縁ドナーから利用される幹細胞には、以下の3つがある:


  • 骨髄。

  • PBSC。

  • 臍帯血。

また、骨髄またはPBSCはいくつかの方法でT細胞の除去が可能であり、結果として得られる幹細胞産物は全く異なった特質を有する。最後に、部分的にHLAが適合した(半分以上の抗原[ハプロタイプ一致])血縁骨髄またはPBSCが、生体外あるいは生体内でT細胞を除去した後に使用でき、この幹細胞産物もまた、他の幹細胞産物とは異なった振る舞いをする。幹細胞産物の比較を表3に示す。

表3.造血幹細胞産物の比較

PBSC BM 臍帯血 T細胞除去BM/PBSC ハプロタイプ一致T細胞除去BM/PBSC
BM = 骨髄;EBV-LPD = エプスタイン-バーウイルス関連リンパ増殖性疾患;GVHD = 移植片対宿主病;HCT = 造血細胞移植;PBSC = 末梢血幹細胞。
aGVHDの発症は想定されていない。患者がGVHDを発症した場合、GVHDが軽減して、免疫抑制を停止するまで免疫再構築は延期される。
bハプロタイプ一致ドナーが用いられる場合、免疫再構築までの期間がさらに長期化することがある。

T細胞含有量

高い 中程度 低い 非常に低い 非常に低い

CD34陽性細胞含有量

中程度~高い 中程度 低い(ただし、作用強度は高い) 中程度~高い 中程度~高い

好中球数の回復に要する期間

速やか:中央値、16日(11~29日) [37] 中等度:中央値、21日(12~35日) [37] 緩やか:中央値、23日(11~133日) [36] 速やか:中央値、16日(9~40日) [38] 速やか:中央値、13日(10~20日) [39]

HCT後の感染症、EBV-LPDの早期リスク

低い~中程度 中程度 高い 非常に高い 非常に高い

移植片拒絶反応のリスク

低い 低い~中程度 中程度~高い 中程度~高い 中程度~高い

免疫再構築までの期間a

迅速(6~12ヵ月) 中程度(6~18ヵ月) 遅い(6~24ヵ月) 遅い(6~24ヵ月) 遅い(9~24ヵ月)b

急性GVHDのリスク

中程度 中程度 中程度 低い 低い

慢性GVHDのリスク

高い 中程度 低い 低い 低い


幹細胞産物間の主な違いは、幹細胞産物に含まれているT細胞とCD34陽性前駆細胞の数に関連している;T細胞はPBSCで非常に多く、骨髄では中程度で、臍帯血およびT細胞除去幹細胞では少ない。T細胞除去幹細胞または臍帯血の移植を受けた患者は、一般的に造血機能の回復が遅く、感染症のリスクが高く、免疫再構築が遅く、移植失敗のリスクが高く、エプスタイン-バーウイルス(EBV)関連リンパ増殖性疾患のリスクが高い。これらは、GVHDの割合が低いことおよび完全なHLA適合が利用できない患者に移植を提案できることで打ち消される。PBSC中にT細胞およびその他の細胞の数が多いほど、好中球が急速に回復し、免疫再構築が早まるが、慢性GVHDの割合も高くなる。

小児患者においてさまざまな幹細胞ソース/移植片の治療成績を直接比較した研究は2~3件しかない。以下の結果が観察されている:


  • 急性白血病に対してHCTを受けた小児患者に関する1件のレトロスペクティブ登録研究で、血縁ドナーの骨髄を受けた患者と血縁ドナーのPBSCを受けた患者が比較された。骨髄およびPBSCレシピエントのコホートはリスクプロファイルが一部異なっていたが、統計的補正がなされた後はPBSCに関連したGVHDおよび移植関連死亡のリスク増加により、PBSC群における不良な生存が示された。 [40]

  • 急性白血病の日本人の小児を対象にしたレトロスペクティブ研究で、PBSCを受けた小児90人と骨髄移植を受けた小児571人が比較された;この研究でPBSCを受けた小児ではGVHDによる移植関連死亡率が高く、生存が劣っていたことが確認された。 [41]

骨髄とPBSCを比較したプロスペクティブ研究が不足していることと相まって、これらの報告によって小児の移植プロトコルの大部分で血縁ドナーからのPBSCよりも骨髄が好んで用いられるようになった。

非血縁ドナーが必要な患者について、少数の小児患者が含められた大規模なBlood and Marrow Transplant Clinical Trials Network(BMT CTN)試験では、患者が骨髄またはPBSCのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。この試験により、いずれの幹細胞ソースを用いてもOSは全く同じであるが、慢性GVHDの割合はPBSC群の方が有意に高かったことが実証された。 [42]

非血縁臍帯血と骨髄を比較した研究で発表されているものはレトロスペクティブ研究から得られており、そのような解析には固有の欠点がある。1件の研究では、急性リンパ芽球性白血病(ALL)によりHCTを行った(8/8 HLAアレル適合非血縁ドナーの骨髄を受けた)小児患者が、非血縁臍帯血を受けた小児患者と比較された。 [22] 解析により、6/6 HLA適合臍帯血のレシピエントの生存が最も良好であったことが示された;8/8 HLA適合非血縁骨髄移植後の生存はわずかに劣っており、5/6および4/6 HLA適合臍帯血ユニットを移植された患者の生存と統計的に等しかった。ほとんどが成人の急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、およびALL患者で構成された単一施設からの2つ目の研究では、臍帯血レシピエントの治療成績が適合および不適合非血縁ドナーの骨髄/PBSCレシピエントの治療成績と比較された。臍帯血レシピエントでは再燃が少ないために良好な生存が示されたが、これは主に移植直前に微小残存病変(MRD)が認められた患者における生存が優れていたことによる。臍帯血を受けた場合、HCT前にMRDが認められた患者とHCT前にMRDが認められなかった患者間で再燃および生存に差はみられなかった。 [43] この結果は、臍帯血レシピエントにおいてHCT前にMRDが認められると再燃の増加および不良な生存につながることを示した他の多くの研究と矛盾しているため、議論の余地が残されている。 [44] [45] [46] [47]

これらの研究に基づき、ほとんどの移植施設では、適合同胞骨髄が好ましい幹細胞ソース/移植片であると考えられている。同胞ドナーが利用できない場合には、完全適合非血縁ドナーの骨髄またはPBSC、あるいはHLA適合(4/6~6/6)臍帯血で適合同胞に近い生存が得られる。T細胞除去非血縁骨髄またはPBSCに関する成人の研究では、T細胞非除去アプローチと同等の治療成績が示されているが、小児においてはT細胞除去適合またはハプロタイプ一致骨髄またはPBSCについて比較した大規模試験やレトロスペクティブ研究は行われていない。

ハプロタイプ一致HCT

初期のHCT研究により、ドナー/レシピエント間のHLA不適合の数が増加するにつれて、重度のGVHDを経験する患者の割合が累進的に高くなり、生存率が低下することが実証された。 [48] 諸研究からさらに、非血縁ドナー登録のドナー数が非常に多くなっても、まれなHLAハプロタイプの患者や特定の民族的背景(例、ヒスパニック系、アフリカ系米国人、アジア太平洋諸島の出身者など)の患者は、望ましいレベルのHLA適合(アレルレベルでの7/8または8/8適合)を達成する可能性が低いことが実証されている。 [8]

HLA適合ドナーの選択肢のない患者もHCTを受けられるようにするため、HLA複合体の単一のハプロタイプしか患者と共有しておらず、したがって適合である同胞や両親、他の血縁者を利用できる技術が研究者によって開発された。現在までに開発されたアプローチの大部分は、幹細胞産物を患者に注入する前の徹底的なT細胞除去に基づいている。このアプローチに関連する主な難題は、免疫回復の遅れを伴う激しい免疫抑制であり、その結果、致死的感染症 [49] 、EBV-リンパ増殖性疾患のリスク増加、高い再燃率がみられる。 [50] このため、生存率は一般的に適合HCTと比べて不良であり、この手技は一般にこのアプローチの研究・開発に主眼をおいて特異的研究を行っている比較的大規模の学術センターでのみ実施されている。

現在のアプローチは急速に進展しているため、以下で証明されているように、治療成績が改善し、一部の小児集団では標準アプローチに近い生存が報告されている。 [51] [52]


  • T細胞除去および特定細胞集団(例、CD3またはαβ CD3/CD19陰性選択)のアドバック(add-back)という新しい技術によって、移植関連死亡率が低下する可能性がある。 [39] [53]

  • 毒性を低下させたレジメンにより生存率が改善している。

  • より良い支持療法によって感染症やEBV-リンパ増殖性疾患による罹病の可能性が低下している。 [54]

  • 特異的キラー免疫グロブリン様受容体不適合である患者/ドナーの組み合わせによって再燃率の低下が示されている(詳しい情報については、本要約のHCTにおけるキラー免疫グロブリン様受容体不適合の役割のセクションを参照のこと)。

  • 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を用いて初回刺激を受けた骨髄およびPBSCと移植後抗体を用いたT細胞除去 [55] またはHCT後シクロホスファミド(化学療法によるT細胞除去) [56] を併用するなどの特定の技術では、従来のT細胞除去で必要とされた高価で複雑な処理が用いられないため、こうした手技が施設で受けられるようになりつつある。

多種多様なハプロタイプ一致アプローチを用いた生存については、使用される技術および手技を受ける患者のリスクに応じて25~80%の生存率が報告されている。 [50] [51] [55] [56] ある患者集団に対してハプロタイプ一致アプローチが臍帯血や他の幹細胞ソースよりも優れているかどうかについては、比較研究が実施されていないため、確定されていない。 [50]

転帰に関連するこの他のドナーの特性

HLA適合は一貫してハプロタイプ不一致同種HCTにおいて生存の改善に関連する最も重要な因子であるが、他にも多くのドナーの特性が重要な転帰に影響することが諸研究で示されている。ドナーからの細胞数が多いこと(詳しい情報については、本要約のHLAマッチングおよび非血縁臍帯血HCTに対する細胞数の考慮事項のセクションを参照のこと)も、血縁、非血縁、またはハプロタイプ一致骨髄またはPBSCドナーを用いる場合に重要であることが示されている。 [57] [58] ドナーの年齢、血液型、サイトメガロウイルス(CMV)状態、性別、女性ドナーの経産歴の影響もまた研究されている。理想的には、移植施設は、以下の特性に基づいてドナーを選択すべきである:


  • ドナーの年齢。利用可能な最も年齢の低いドナーが望ましい。 [59] [60]

  • 一致したドナーの血液型。 [61] [62] [63]

  • レシピエントのCMV状態。CMV陰性のレシピエントにはCMV陰性のドナーおよびCMV陽性のレシピエントにはCMV陽性のドナーを合わせる。 [64]

  • ドナーの性別および女性ドナーの経産歴。経産女性ドナーよりも男性または未経産女性ドナーが望ましい。 [60] [65]

ドナー/レシピエントのペアが完全にこのアルゴリズムに一致することはまれであり、これらの特性のいずれを他の特性より優先して選択すべきかの決定については、見解が一致していない。CIBMTR研究では、1988年から2006年まで血液学的悪性疾患に対して移植を受けた患者6,349人と2007年から2011年に移植を受けた確認コホートの患者4,690人を対象に、疾患のリスクと他の重要な移植の特性について調整しつつ、ドナーの特性の影響を検証した。早期のデータセットでは、HLA不適合に加えて、ドナーの年齢が高いことおよびABO血液型の主副不適合が全般的な死亡率を増加させた;経産女性移植片のレシピエントは再燃率が比較的低かった;より若年ドナーの移植片のレシピエントでは急性GVHDの割合が低かった;および経産女性移植片のレシピエントでは慢性GVHDの割合が高かったことが示された。レシピエントのCMV状態はドナーのCMV状態よりも重要であった(CMV陽性のレシピエントはドナーのCMV状態に関係なく死亡のリスクがより高い)が、CMV陰性のレシピエントに対してCMV陰性のドナーを用いる組み合わせにより生存が改善する。生存の独立した予測因子について多変量解析で、最近の確認コホートが検証された。ドナーの年齢が高いことはより不良なOSに独立して関連していることが確認された;ドナーの年齢が10歳高くなるごとに死亡のリスクが5.5%増加した。HLA適合は引き続き、生存に対して最も重要な影響を有していた;ABO不適合は持続的な影響を有することは確認されなかった。 [60] したがって、HLA適合に続いて、レシピエントがCMV陰性でない限り(レシピエントがCMV陰性であればCMV陰性のドナーを見つけることが優先される)、ドナーの年齢が最適化のための2番目に重要な因子であると考えられる。

多くの研究で、ハプロタイプ一致手順のための最適なドナーの特性を同定する試みが行われている。従来の骨髄移植と同様に、より若年のドナーを用いることが有益なようであるが、ドナーの性別に関するデータは結論に至っていない。強力なT細胞除去を行った研究では、母系ドナーを用いたところ良好な治療成績が示されているが [66] 、移植後にシクロホスファミドまたは強力な免疫抑制を用いた研究では男性ドナーが支持されているようである。 [67] [68] この重要な問題を解明するにはさらなる研究が必要である。

同種HCTの免疫療法的効果

移植片対白血病(GVL)効果

HCTにおける初期の研究では、集中的な骨髄除去的前処置レジメンの実施後、自家または同種骨髄のいずれかを用いて造血系を救助することに焦点が当てられていた。同種アプローチでは新たな骨髄移植片の腫瘍抗原への免疫療法反応によって再燃リスクが低下することが、研究者らによってすぐに明らかにされた。この現象は、GVLまたは移植片対腫瘍(GVT)効果と呼ばれるようになり、主要およびマイナーの両方のHLA抗原不適合と関連していることが示されている。GVLと臨床的な移植片対宿主病(GVHD)とは強く関連しているため、GVL効果を治療目的で利用することは困難である。HCTに対する標準アプローチでは、軽度または中程度のGVHD(AMLでグレードIまたはII、およびALLでグレードI~III)がみられた患者で生存率が最も高いのに対し、GVHDを全く発症しない患者では再燃が多く、重度のGVHDを発症した患者では移植関連死亡が多い。 [69] [70] ; [71] [証拠レベル:3iDi]

GVLが起こる時期やGVLを最適に利用する方法を解明するのは困難な作業である。研究方法の1つとしては、ある疾患に対して自家または同種ドナーを用いて骨髄除去的HCTを受けた患者の再燃率と生存率を比較することである。


  • 白血病およびMDS:ALL、AML、慢性骨髄性白血病(CML)、およびMDSに対して同種アプローチを用いる場合に明確な優位性が示されている。特にALLおよびAMLについては、最もリスクが高い患者集団に対する自家HCTアプローチが示す結果は化学療法とほぼ同程度であるのに対し、同種アプローチは優れた結果を示した。 [72] [73]

  • ホジキンリンパ腫(HL)および非ホジキンリンパ腫(NHL):HLまたはNHL患者では一般に自家アプローチの方が予後良好であるが、再燃したリンパ芽球性リンパ腫、化学療法への反応が不良なリンパ腫、または自家HCT後に再燃したリンパ腫では同種アプローチが役割を果たすことがある。 [74]

特定の疾患に対してGVL/GVTがもたらす治療の恩恵へのさらなる洞察が、用量強度の低い前処置レジメンの使用から得られている(詳しい情報については、本要約の同種HCT前処置レジメンの原則のセクションを参照のこと)。ほとんどの症例で前処置レジメンの強度は治癒に十分ではないため、この移植アプローチはGVLに依存している。諸研究では、患者が標準の移植に適格でない場合にこの用量強度の低いアプローチを受けると有益性が示されているが [75] 、一般的に小児がん患者は骨髄除去的アプローチを安全に受けることができるため、このアプローチは、HCTが必要なほとんどの小児がん患者では用いられていない。

GVLを増強するためのドナーリンパ球輸注(Donor Lymphocyte Infusion:DLI)の使用または免疫抑制の早期中止

腫瘍を特異的または非特異的に標的とした細胞を移植後に注入することで、GVLを治療的に誘導できる。最も一般的なアプローチはDLIの使用である。このアプローチは、移植後にドナーT細胞の生着が長く維持されることにより、GVL誘導のため輸注されたドナーリンパ球への拒絶反応が予防されるかに依存している。移植後に再燃したCML患者では、治療的DLIによって有効な反応が得られる(60~80%で長期寛解が得られる)が [76] 、他の疾患(AMLおよびALL)での反応はCMLほど有効ではなく、長期生存が得られるのはわずか20~30%である。 [77] 早期に再燃する、および疾患の活動レベルが高い急性白血病患者では、DLIの働きが不良である。晩期再燃(移植後6ヵ月以上)を来し、DLI前の化学療法で完全寛解を達成した患者の治療については、治療成績は良好である。 [78] GVLを増強するために修飾されたDLIまたは他のドナー細胞(ナチュラルキラー[NK]細胞など)の注入も研究されているが、一般的には採用されていない。

GVLを治療的に誘導する別の方法は、HCT後の免疫抑制の早期中止である。ドナーの種類に応じて免疫抑制の漸減を早期に計画する研究もあれば(非血縁者よりも血縁者の方がGVHDリスクが低いため早期に漸減される)、再燃リスクを評価し、免疫抑制の早期漸減を誘発するために、レシピエントの細胞(レシピエントキメラ)またはMRDを低レベルで持続させる感受性の高い方法を用いている研究もある。

レシピエントキメラが持続/進行していることで再燃リスクが高い患者における再燃を防ぐために、HCT後の免疫抑制の早期中止とDLIの追加の併用が、ALLとAMLに対して移植を受けた患者で検証されている。 [79] [証拠レベル:2A]ALL患者に関する1件の研究では、患者101人中46人でレシピエントキメラの増加が明らかにされた。これらの患者のうち31人が免疫抑制を中止され、GVHDを発症しなかった一部の患者は続いてDLIを受けた。この集団の生存率が37%であったのに対し、このアプローチを受けなかった患者15人では0%であった(P < 0.001)。 [80] HCT後のAML患者については、約20%の患者がHCT後に混合キメラを経験し、高リスクと確認された。これらの患者のうち、DLIを併用するまたは併用しない免疫抑制の中止を受けた患者では54%が生存した;この治療を受けなかった患者は全員が死亡した。 [81]

評価段階にある他のアプローチ

HCTにおけるキラー免疫グロブリン様受容体不適合の役割

HCT後の設定においてドナー由来NK細胞は、以下を促進することが示されている: [82] [83] [84]


  • 移植。

  • GVHDの減少。

  • 血液学的悪性疾患再燃の減少。

  • 生存率の改善。

NK細胞の機能は、多くの受容体ファミリー(活性化型または抑制型キラー免疫グロブリン様受容体を含む)との相互作用によって変化する。同種HCTの設定におけるキラー免疫グロブリン様受容体の効果は、ドナー由来NK細胞上の特異的抑制型キラー免疫グロブリン様受容体の発現と、レシピエントの白血病細胞と正常細胞上の適合HLA Class I分子(キラー免疫グロブリン様受容体リガンド)の有無によって異なる。通常、対になった抑制型キラー免疫グロブリン様受容体分子と相互作用する特異的キラー免疫グロブリン様受容体リガンドの存在は、NK細胞の正常な細胞への攻撃を防ぐ。同種移植の設定において、レシピエントの白血病細胞は遺伝的にドナーのNK細胞と異なっており、適切な抑制型キラー免疫グロブリン様受容体リガンドを有していない可能性がある。特定のドナー-レシピエントの遺伝的組み合わせでは、リガンドと受容体の不適合により、NK細胞をベースにしたレシピエント白血病細胞の傷害が進んでいく。

特定のキラー免疫グロブリン様受容体-リガンドの組み合わせで再燃が減ることは、T細胞除去ハプロタイプ一致移植の設定で最初に観察され、AMLに対するHCT後に最も顕著であった。 [83] [85] これらの研究から、適切なキラー免疫グロブリン様受容体-リガンドの組み合わせでは、再燃の減少とともにGVHDが減少することが示唆されている。その後の多くの研究で、標準の移植方法を用いたキラー免疫グロブリン様受容体不適合HCTでは生存効果がみられなかったことから [86] [87] 、他の形態の抑制型細胞の相互作用を排除するためにT細胞の除去が必要であると結論付けられた。相対的にT細胞が除去された手技である臍帯血HCTを受けたドナー/レシピエント間のキラー免疫グロブリン様受容体-リガンドの不適合例では、再燃の減少と良好な生存が示されている。 [88] [89] この考えとは対照的に、キラー免疫グロブリン様受容体不適合の一部の組み合わせ(活性化受容体KIR2DS1とHLA C1リガンド)では、AML患者に対するT細胞除去を行わないHCT後の再燃率が低下することが、ある研究によって実証された。 [90] 同胞ドナーHCTやAML以外の疾患におけるキラー免疫グロブリン様受容体不適合の役割には議論の余地があるが、小児科では、少なくとも2つのグループで、ALLにおける特定の種類のキラー免疫グロブリン様受容体不適合でより良好な転帰が確認された。 [51] [91] [92]

キラー免疫グロブリン様受容体の研究に関する現在の課題は、キラー免疫グロブリン様受容体適合および不適合の判定にいくつかの異なるアプローチが用いられていることである。 [85] [93] 分類の標準化およびプロスペクティブ研究は、このアプローチの有用性および重要性を明確にする助けになるはずである。ハプロタイプ一致HCTを実施している施設数は少なく、臍帯血HCTのデータの結果は予備的であるため、ほとんどの移植プログラムでは、ドナーを選択するための一戦略としてキラー免疫グロブリン様受容体不適合を使用していない。完全なHLA適合が治療成績には最も重要であると考えられており、キラー免疫グロブリン様受容体不適合の考慮は依然として補助的である。

NK細胞移植

ハプロタイプ一致HCT後の設定において、NK細胞の注入はGVHDのリスクが低く、再燃を低下させる効力が実証されているため、高リスク患者の治療法および寛解期にある患者の地固め療法として研究されている。ミネソタ大学のグループでは最初に、自己NK細胞を用いた効力の実証に失敗したが、集中的な免疫破壊的治療後の精製したハプロタイプ一致NK細胞およびインターロイキン-2(IL-2)維持療法により高リスクAML患者19人中5人において寛解が達成されたことを明らかにした。 [94] St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らは、化学療法を完了して寛解期にある中リスクAML患者10人に対して、低用量の免疫抑制療法実施後に地固め療法としてハプロタイプ一致NK細胞注入およびIL-2を投与した。 [95] ドナー/レシピエント間でキラー免疫グロブリン様受容体が不適合であった9人全員にNK細胞の増殖が示された。10人の小児はいずれも2年経過時に寛解を維持した。第II相追跡研究が進行中であり、さまざまなタイプのがんでNK細胞療法について調査する多くの研究が行われている。

キメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法

T細胞が細胞の標的(ウイルスまたはがん細胞)を攻撃できるようにするために、T細胞は標的細胞表面上のClass I 主要組織適合性複合体(MHC)分子に結合し、制御性T細胞および他の細胞表面分子の相互作用によって送られたサプレッサーシグナルを回避する必要がある。遺伝子導入技術により、T細胞を修飾して、腫瘍表面上にある特異的な標的蛋白を狙った、MHCとは無関係の抗体結合性ドメイン(CAR分子)を発現させることができる。CAR T細胞機能に影響するサプレッサー機構の可能性を最低限に抑えるため、一般的にCAR T細胞注入前にリンパ球枯渇化学療法が実施される。CAR T細胞を介した反応は細胞内共刺激性ドメイン(例、CD28、4-1BB)の追加によりさらに高めることができ、これによりCAR T細胞の大幅な拡大を引き起こし、レシピエントにおけるこれらの細胞の寿命を延ばしうる。 [96]

この技術の使用ではさまざまな腫瘍/表面分子を標的にしているが、B細胞上の表面受容体であるCD19を狙ったCAR T細胞が最もよく研究されている。いくつかのグループで、不応性B細胞ALLの小児および成人における有意な寛解率(70~90%)が報告されており [97] [98] [99] 、1つのグループでは、研究されたほとんどの患者で6ヵ月を超えるCAR T細胞の持続および寛解が報告されている。 [100] 反応に付随して、敗血症様の画像を示す炎症性サイトカインの有意な増加(サイトカイン放出症候群と呼ばれる)が見られるが、抗IL-6療法(トシリズマブ)により首尾よく治療可能である。 [101] CAR T細胞の早期の消失は再燃と関連しており、この治療法の最適な使用(移植までの橋渡し vs 根治治療)が研究段階にある。

同種HCT前処置レジメンの原則

幹細胞(骨髄、末梢血幹細胞、または臍帯血)の注入の数日前に、HCTレシピエントは、ときに放射線療法と併用して化学療法/免疫療法を受ける。これは前処置レジメンと呼ばれており、この治療の当初の目的は以下の通りであった:


  • ドナー細胞が生着するためレシピエントの骨髄に余地を作る。

  • 拒絶反応のリスクを最低限に抑えるため、免疫系を抑制またはレシピエントのT細胞を除去する。

  • 治療抵抗性を克服するため活性のある薬物を大量に投与してがん(存在する場合)を集中的に治療する。

ドナーのT細胞は移植を容易にし、GVL効果により腫瘍を傷害する(骨髄に余地を作る必要をなくし、がんを集中的に治療する)ことが認識されているため、骨髄除去よりもむしろ免疫抑制に焦点を当てた強度の低いまたは強度を最小限に抑えたHCTアプローチが開発されている。これらのレジメンに伴って毒性が低下した結果、移植関連死亡率が低下し、HCT前に併存疾患があるため標準HCTアプローチではその後に重度の毒性作用が起こるリスクが高い比較的高齢の患者や年齢の低い患者で同種HCTが適格となる可能性が拡がっている。 [102] 現在利用可能な前処置レジメンは、それにより生じる免疫抑制および骨髄抑制の程度においてきわめて多様であり、最も強度の低いレジメンは強力な移植片対腫瘍効果に大きく依存している。

図3.現在の定義で骨髄非除去的、用量強度低下、または骨髄除去的レジメンとして分類された、小児HCTに頻繁に用いられる特定の前処置レジメン。FLU + treosulfanおよびFLU + ブスルファン(最大用量)は骨髄除去的アプローチと考えられているが、これらは一部では毒性低下レジメンと呼ばれている。

これらの前処置レジメンは一連の程度の異なる骨髄抑制および免疫抑制となっているが、臨床的には以下の3つの主要なカテゴリーに分類されている(図4を参照): [103]


  • 骨髄除去的:

    造血の回復に幹細胞救助を必要とする不可逆的汎血球減少を来す集中的なアプローチ。

  • 骨髄非除去的:

    最低限の血球減少を起こし、幹細胞サポートを必要としないレジメン。

  • 用量強度低下前処置:

    中等度の強度で、骨髄非除去的または骨髄除去的レジメンの定義を満たさないレジメン。

図4.汎血球減少の期間および幹細胞サポートの必要性に基づいた3つのカテゴリーでの前処置レジメンの分類。骨髄除去的レジメン(MA)は不可逆的汎血球減少を来し、幹細胞サポートを必要とする。骨髄非除去的レジメン(NMA)は最低限の血球減少を起こし、幹細胞サポートを必要としない。用量強度低下レジメン(RIC)は、MAまたはNMAに分類できないレジメンである。Elsevierから許諾を得て転載:Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 15 (Issue 12), Andrea Bacigalupo, Karen Ballen, Doug Rizzo, Sergio Giralt, Hillard Lazarus, Vincent Ho, Jane Apperley, Shimon Slavin, Marcelo Pasquini, Brenda M. Sandmaier, John Barrett, Didier Blaise, Robert Lowski, Mary Horowitz, Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions, Pages 1628-1633, Copyright 2009.

用量強度低下前処置および骨髄非除去的レジメンの使用は、集中的な骨髄除去的アプローチに耐えられない比較的高齢の成人において十分に確立されているが [104] [105] [106] 、若年の悪性疾患患者におけるこれらのアプローチを用いた研究はごく少数しか行われていない。 [107] [108] [109] [110] [111] 大規模なPediatric Blood and Marrow Transplant Consortium研究では、骨髄除去的レジメンで移植関連死亡のリスクが高い患者が確認され(例、以前の骨髄除去的移植の経験、重度の臓器系機能不全、または活発な浸潤性真菌感染症)、用量強度低下レジメンでの治療が成功した。 [75] この高リスク群では移植関連死亡が少なく、移植時に疾患が最低限または全く検出できなかったほとんどの患者で長期生存が得られた。これらのアプローチでは再燃リスクが高いため、小児がんにおける使用は、現在のところ骨髄除去的レジメンに不適格な患者に限定されている。

ドナーキメリズムの確立

集中的な骨髄除去的アプローチではほぼ必ず、完全にドナー細胞に由来する造血が迅速に確立され、移植の数週間以内に血球数が回復する。用量強度低下前処置および骨髄非除去的アプローチの導入からHCTを実施した場合は、ドナーの造血システムへの移行ペースは骨髄除去的アプローチより緩徐(部分的なドナーの造血から完全なドナーの造血に数ヵ月かけて徐々に増加する)で、ときに部分的なドナー造血しか起こらない場合もある。ドナーとレシピエントの造血を識別するためのDNAベースの技術が確立されており、HCT後の造血のすべてまたは一部がドナー由来であるか、レシピエント由来であるかを記述するために、キメリズム(ギリシャ神話においてさまざまな動物の体の一部を有するキメラに由来)という用語が用いられている。

HCTレシピエントが最終的に達成するドナーキメリズムのペースと程度については、いくつかの意味がある。用量強度低下前処置または骨髄非除去的レジメンを受けた患者については、完全なドナーキメリズムへの迅速な移行は再燃が減少する半面、GVHDが増加する。 [112] これらのレジメン後に完全なドナーキメリズムを達成するペースが遅れると、HCT後6ヵ月~7ヵ月後に起こる晩期発症型の急性GVHD(骨髄除去的アプローチでは一般的に移植後100日以内に起こる)につながる。 [113] 一部の患者は、ドナーとレシピエントの両方の造血が安定する混合キメラを達成する。混合キメラでは、悪性疾患に対するHCT後の再燃が増加するが、GVHDが少なくなる;しかしながら、この状況は、基礎にある障害の修正にごく一部の正常な造血しか必要とせず、GVHDが有益でない悪性疾患以外の疾患に対するHCTではしばしば有利である。 [114] 最後に、ドナーキメリズムが継続的な測定で低下している場合(特に、T細胞特異的キメリズム)は、拒絶反応のリスク増加と関連している。 [115]

レシピエントのキメリズムが持続する場合にも意味があるため、ほとんどの移植プログラムでは、生着後間もなくキメリズムの検査を行い、安定した完全なドナーの造血が達成されるまで定期的な検査が継続される。レシピエントのキメリズム増加に関連した再燃および拒絶反応のリスク増加に対処するために、研究者は2つのアプローチを定めている:免疫抑制の早期中止とDLIである。(詳しい情報については、本要約のGVLを増強するためのドナーリンパ球輸注(Donor Lymphocyte Infusion:DLI)の使用または免疫抑制の早期中止のセクションを参照のこと。)これらのアプローチは、この問題に対処するために頻繁に用いられ、一部の症例において再燃リスクを低下させ、拒絶反応を止めることが示されている。 [80] [116] [117] ドナーキメリズムを増加または安定化させるための免疫抑制の漸減のタイミングおよびDLIの用量と実施アプローチは移植レジメン間および施設間で大きく異なる。


参考文献
  1. Hahn T, McCarthy PL Jr, Hassebroek A, et al.: Significant improvement in survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation during a period of significantly increased use, older recipient age, and use of unrelated donors. J Clin Oncol 31 (19): 2437-49, 2013.[PUBMED Abstract]

  2. Horan JT, Logan BR, Agovi-Johnson MA, et al.: Reducing the risk for transplantation-related mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation: how much progress has been made? J Clin Oncol 29 (7): 805-13, 2011.[PUBMED Abstract]

  3. Wood WA, Lee SJ, Brazauskas R, et al.: Survival improvements in adolescents and young adults after myeloablative allogeneic transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 20 (6): 829-36, 2014.[PUBMED Abstract]

  4. MacMillan ML, Davies SM, Nelson GO, et al.: Twenty years of unrelated donor bone marrow transplantation for pediatric acute leukemia facilitated by the National Marrow Donor Program. Biol Blood Marrow Transplant 14 (9 Suppl): 16-22, 2008.[PUBMED Abstract]

  5. Harvey J, Green A, Cornish J, et al.: Improved survival in matched unrelated donor transplant for childhood ALL since the introduction of high-resolution matching at HLA class I and II. Bone Marrow Transplant 47 (10): 1294-300, 2012.[PUBMED Abstract]

  6. Majhail NS, Chitphakdithai P, Logan B, et al.: Significant improvement in survival after unrelated donor hematopoietic cell transplantation in the recent era. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 142-50, 2015.[PUBMED Abstract]

  7. Barker JN, Byam CE, Kernan NA, et al.: Availability of cord blood extends allogeneic hematopoietic stem cell transplant access to racial and ethnic minorities. Biol Blood Marrow Transplant 16 (11): 1541-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  8. Gragert L, Eapen M, Williams E, et al.: HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S. registry. N Engl J Med 371 (4): 339-48, 2014.[PUBMED Abstract]

  9. Woolfrey A, Klein JP, Haagenson M, et al.: HLA-C antigen mismatch is associated with worse outcome in unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 17 (6): 885-92, 2011.[PUBMED Abstract]

  10. Howard CA, Fernandez-Vina MA, Appelbaum FR, et al.: Recommendations for donor human leukocyte antigen assessment and matching for allogeneic stem cell transplantation: consensus opinion of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN). Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 4-7, 2015.[PUBMED Abstract]

  11. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, et al.: Outcomes of pediatric bone marrow transplantation for leukemia and myelodysplasia using matched sibling, mismatched related, or matched unrelated donors. Blood 116 (19): 4007-15, 2010.[PUBMED Abstract]

  12. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, et al.: Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood 104 (7): 1923-30, 2004.[PUBMED Abstract]

  13. Petersdorf EW, Kollman C, Hurley CK, et al.: Effect of HLA class II gene disparity on clinical outcome in unrelated donor hematopoietic cell transplantation for chronic myeloid leukemia: the US National Marrow Donor Program Experience. Blood 98 (10): 2922-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  14. Fernandez-Viña MA, Wang T, Lee SJ, et al.: Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 123 (8): 1270-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  15. Fernández-Viña MA, Klein JP, Haagenson M, et al.: Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, and DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation. Blood 121 (22): 4603-10, 2013.[PUBMED Abstract]

  16. Fleischhauer K, Shaw BE, Gooley T, et al.: Effect of T-cell-epitope matching at HLA-DPB1 in recipients of unrelated-donor haemopoietic-cell transplantation: a retrospective study. Lancet Oncol 13 (4): 366-74, 2012.[PUBMED Abstract]

  17. Crocchiolo R, Zino E, Vago L, et al.: Nonpermissive HLA-DPB1 disparity is a significant independent risk factor for mortality after unrelated hematopoietic stem cell transplantation. Blood 114 (7): 1437-44, 2009.[PUBMED Abstract]

  18. Pidala J, Lee SJ, Ahn KW, et al.: Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 124 (16): 2596-606, 2014.[PUBMED Abstract]

  19. Spellman S, Bray R, Rosen-Bronson S, et al.: The detection of donor-directed, HLA-specific alloantibodies in recipients of unrelated hematopoietic cell transplantation is predictive of graft failure. Blood 115 (13): 2704-8, 2010.[PUBMED Abstract]

  20. Ciurea SO, Thall PF, Wang X, et al.: Donor-specific anti-HLA Abs and graft failure in matched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation. Blood 118 (22): 5957-64, 2011.[PUBMED Abstract]

  21. Hurley CK, Woolfrey A, Wang T, et al.: The impact of HLA unidirectional mismatches on the outcome of myeloablative hematopoietic stem cell transplantation with unrelated donors. Blood 121 (23): 4800-6, 2013.[PUBMED Abstract]

  22. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007.[PUBMED Abstract]

  23. Eapen M, Klein JP, Ruggeri A, et al.: Impact of allele-level HLA matching on outcomes after myeloablative single unit umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Blood 123 (1): 133-40, 2014.[PUBMED Abstract]

  24. Takanashi M, Atsuta Y, Fujiwara K, et al.: The impact of anti-HLA antibodies on unrelated cord blood transplantations. Blood 116 (15): 2839-46, 2010.[PUBMED Abstract]

  25. Cutler C, Kim HT, Sun L, et al.: Donor-specific anti-HLA antibodies predict outcome in double umbilical cord blood transplantation. Blood 118 (25): 6691-7, 2011.[PUBMED Abstract]

  26. Rocha V, Spellman S, Zhang MJ, et al.: Effect of HLA-matching recipients to donor noninherited maternal antigens on outcomes after mismatched umbilical cord blood transplantation for hematologic malignancy. Biol Blood Marrow Transplant 18 (12): 1890-6, 2012.[PUBMED Abstract]

  27. van Rood JJ, Stevens CE, Smits J, et al.: Reexposure of cord blood to noninherited maternal HLA antigens improves transplant outcome in hematological malignancies. Proc Natl Acad Sci U S A 106 (47): 19952-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  28. Kanda J, Atsuta Y, Wake A, et al.: Impact of the direction of HLA mismatch on transplantation outcomes in single unrelated cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 247-54, 2013.[PUBMED Abstract]

  29. Stevens CE, Carrier C, Carpenter C, et al.: HLA mismatch direction in cord blood transplantation: impact on outcome and implications for cord blood unit selection. Blood 118 (14): 3969-78, 2011.[PUBMED Abstract]

  30. Cunha R, Loiseau P, Ruggeri A, et al.: Impact of HLA mismatch direction on outcomes after umbilical cord blood transplantation for hematological malignant disorders: a retrospective Eurocord-EBMT analysis. Bone Marrow Transplant 49 (1): 24-9, 2014.[PUBMED Abstract]

  31. Barker JN, Rocha V, Scaradavou A: Optimizing unrelated donor cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 15 (1 Suppl): 154-61, 2009.[PUBMED Abstract]

  32. Wagner JE, Barker JN, DeFor TE, et al.: Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood in 102 patients with malignant and nonmalignant diseases: influence of CD34 cell dose and HLA disparity on treatment-related mortality and survival. Blood 100 (5): 1611-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  33. Rubinstein P, Carrier C, Scaradavou A, et al.: Outcomes among 562 recipients of placental-blood transplants from unrelated donors. N Engl J Med 339 (22): 1565-77, 1998.[PUBMED Abstract]

  34. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, et al.: Transplantation of 2 partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance engraftment in adults with hematologic malignancy. Blood 105 (3): 1343-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  35. Michel G, Galambrun C, Sirvent A, et al.: Single- vs double-unit cord blood transplantation for children and young adults with acute leukemia or myelodysplastic syndrome. Blood 127 (26): 3450-7, 2016.[PUBMED Abstract]

  36. Wagner JE Jr, Eapen M, Carter S, et al.: One-unit versus two-unit cord-blood transplantation for hematologic cancers. N Engl J Med 371 (18): 1685-94, 2014.[PUBMED Abstract]

  37. Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, et al.: Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients with hematologic cancers. N Engl J Med 344 (3): 175-81, 2001.[PUBMED Abstract]

  38. Rocha V, Cornish J, Sievers EL, et al.: Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 97 (10): 2962-71, 2001.[PUBMED Abstract]

  39. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  40. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, et al.: Higher mortality after allogeneic peripheral-blood transplantation compared with bone marrow in children and adolescents: the Histocompatibility and Alternate Stem Cell Source Working Committee of the International Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 22 (24): 4872-80, 2004.[PUBMED Abstract]

  41. Shinzato A, Tabuchi K, Atsuta Y, et al.: PBSCT is associated with poorer survival and increased chronic GvHD than BMT in Japanese paediatric patients with acute leukaemia and an HLA-matched sibling donor. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1513-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  42. Anasetti C, Logan BR, Lee SJ, et al.: Peripheral-blood stem cells versus bone marrow from unrelated donors. N Engl J Med 367 (16): 1487-96, 2012.[PUBMED Abstract]

  43. Milano F, Gooley T, Wood B, et al.: Cord-Blood Transplantation in Patients with Minimal Residual Disease. N Engl J Med 375 (10): 944-53, 2016.[PUBMED Abstract]

  44. Ruggeri A, Michel G, Dalle JH, et al.: Impact of pretransplant minimal residual disease after cord blood transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in remission: an Eurocord, PDWP-EBMT analysis. Leukemia 26 (12): 2455-61, 2012.[PUBMED Abstract]

  45. Bachanova V, Burke MJ, Yohe S, et al.: Unrelated cord blood transplantation in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia: effect of minimal residual disease on relapse and survival. Biol Blood Marrow Transplant 18 (6): 963-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  46. Sutton R, Shaw PJ, Venn NC, et al.: Persistent MRD before and after allogeneic BMT predicts relapse in children with acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 168 (3): 395-404, 2015.[PUBMED Abstract]

  47. Sanchez-Garcia J, Serrano J, Serrano-Lopez J, et al.: Quantification of minimal residual disease levels by flow cytometry at time of transplant predicts outcome after myeloablative allogeneic transplantation in ALL. Bone Marrow Transplant 48 (3): 396-402, 2013.[PUBMED Abstract]

  48. Beatty PG, Clift RA, Mickelson EM, et al.: Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings. N Engl J Med 313 (13): 765-71, 1985.[PUBMED Abstract]

  49. Aversa F, Tabilio A, Velardi A, et al.: Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype. N Engl J Med 339 (17): 1186-93, 1998.[PUBMED Abstract]

  50. Barrett J, Gluckman E, Handgretinger R, et al.: Point-counterpoint: haploidentical family donors versus cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S89-93, 2011.[PUBMED Abstract]

  51. Leung W, Campana D, Yang J, et al.: High success rate of hematopoietic cell transplantation regardless of donor source in children with very high-risk leukemia. Blood 118 (2): 223-30, 2011.[PUBMED Abstract]

  52. González-Vicent M, Molina B, Andión M, et al.: Allogeneic hematopoietic transplantation using haploidentical donor vs. unrelated cord blood donor in pediatric patients: a single-center retrospective study. Eur J Haematol 87 (1): 46-53, 2011.[PUBMED Abstract]

  53. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007.[PUBMED Abstract]

  54. Leen AM, Christin A, Myers GD, et al.: Cytotoxic T lymphocyte therapy with donor T cells prevents and treats adenovirus and Epstein-Barr virus infections after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood 114 (19): 4283-92, 2009.[PUBMED Abstract]

  55. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  56. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010.[PUBMED Abstract]

  57. Pulsipher MA, Chitphakdithai P, Logan BR, et al.: Donor, recipient, and transplant characteristics as risk factors after unrelated donor PBSC transplantation: beneficial effects of higher CD34+ cell dose. Blood 114 (13): 2606-16, 2009.[PUBMED Abstract]

  58. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, et al.: Full haplotype-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol 23 (15): 3447-54, 2005.[PUBMED Abstract]

  59. Kollman C, Howe CW, Anasetti C, et al.: Donor characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: the effect of donor age. Blood 98 (7): 2043-51, 2001.[PUBMED Abstract]

  60. Kollman C, Spellman SR, Zhang MJ, et al.: The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy. Blood 127 (2): 260-7, 2016.[PUBMED Abstract]

  61. Seebach JD, Stussi G, Passweg JR, et al.: ABO blood group barrier in allogeneic bone marrow transplantation revisited. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 1006-13, 2005.[PUBMED Abstract]

  62. Logan AC, Wang Z, Alimoghaddam K, et al.: ABO mismatch is associated with increased nonrelapse mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 21 (4): 746-54, 2015.[PUBMED Abstract]

  63. Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, et al.: Consequences of ABO incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 30 (2): 87-93, 2002.[PUBMED Abstract]

  64. Boeckh M, Nichols WG: The impact of cytomegalovirus serostatus of donor and recipient before hematopoietic stem cell transplantation in the era of antiviral prophylaxis and preemptive therapy. Blood 103 (6): 2003-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  65. Loren AW, Bunin GR, Boudreau C, et al.: Impact of donor and recipient sex and parity on outcomes of HLA-identical sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 12 (7): 758-69, 2006.[PUBMED Abstract]

  66. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, et al.: Survival after T cell-depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood 112 (7): 2990-5, 2008.[PUBMED Abstract]

  67. Ciurea SO, Champlin RE: Donor selection in T cell-replete haploidentical hematopoietic stem cell transplantation: knowns, unknowns, and controversies. Biol Blood Marrow Transplant 19 (2): 180-4, 2013.[PUBMED Abstract]

  68. Wang Y, Chang YJ, Xu LP, et al.: Who is the best donor for a related HLA haplotype-mismatched transplant? Blood 124 (6): 843-50, 2014.[PUBMED Abstract]

  69. Pulsipher MA, Langholz B, Wall DA, et al.: The addition of sirolimus to tacrolimus/methotrexate GVHD prophylaxis in children with ALL: a phase 3 Children's Oncology Group/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium trial. Blood 123 (13): 2017-25, 2014.[PUBMED Abstract]

  70. Neudorf S, Sanders J, Kobrinsky N, et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myelocytic leukemia in first remission demonstrates a role for graft versus leukemia in the maintenance of disease-free survival. Blood 103 (10): 3655-61, 2004.[PUBMED Abstract]

  71. Boyiadzis M, Arora M, Klein JP, et al.: Impact of Chronic Graft-versus-Host Disease on Late Relapse and Survival on 7,489 Patients after Myeloablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Leukemia. Clin Cancer Res 21 (9): 2020-8, 2015.[PUBMED Abstract]

  72. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001.[PUBMED Abstract]

  73. Ribera JM, Ortega JJ, Oriol A, et al.: Comparison of intensive chemotherapy, allogeneic, or autologous stem-cell transplantation as postremission treatment for children with very high risk acute lymphoblastic leukemia: PETHEMA ALL-93 Trial. J Clin Oncol 25 (1): 16-24, 2007.[PUBMED Abstract]

  74. Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010.[PUBMED Abstract]

  75. Pulsipher MA, Boucher KM, Wall D, et al.: Reduced-intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC0313. Blood 114 (7): 1429-36, 2009.[PUBMED Abstract]

  76. Porter DL, Collins RH Jr, Shpilberg O, et al.: Long-term follow-up of patients who achieved complete remission after donor leukocyte infusions. Biol Blood Marrow Transplant 5 (4): 253-61, 1999.[PUBMED Abstract]

  77. Levine JE, Barrett AJ, Zhang MJ, et al.: Donor leukocyte infusions to treat hematologic malignancy relapse following allo-SCT in a pediatric population. Bone Marrow Transplant 42 (3): 201-5, 2008.[PUBMED Abstract]

  78. Warlick ED, DeFor T, Blazar BR, et al.: Successful remission rates and survival after lymphodepleting chemotherapy and donor lymphocyte infusion for relapsed hematologic malignancies postallogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 480-6, 2012.[PUBMED Abstract]

  79. Horn B, Petrovic A, Wahlstrom J, et al.: Chimerism-based pre-emptive immunotherapy with fast withdrawal of immunosuppression and donor lymphocyte infusions after allogeneic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 21 (4): 729-37, 2015.[PUBMED Abstract]

  80. Bader P, Kreyenberg H, Hoelle W, et al.: Increasing mixed chimerism is an important prognostic factor for unfavorable outcome in children with acute lymphoblastic leukemia after allogeneic stem-cell transplantation: possible role for pre-emptive immunotherapy? J Clin Oncol 22 (9): 1696-705, 2004.[PUBMED Abstract]

  81. Rettinger E, Willasch AM, Kreyenberg H, et al.: Preemptive immunotherapy in childhood acute myeloid leukemia for patients showing evidence of mixed chimerism after allogeneic stem cell transplantation. Blood 118 (20): 5681-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  82. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, et al.: Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 295 (5562): 2097-100, 2002.[PUBMED Abstract]

  83. Giebel S, Locatelli F, Lamparelli T, et al.: Survival advantage with KIR ligand incompatibility in hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Blood 102 (3): 814-9, 2003.[PUBMED Abstract]

  84. Bari R, Rujkijyanont P, Sullivan E, et al.: Effect of donor KIR2DL1 allelic polymorphism on the outcome of pediatric allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol 31 (30): 3782-90, 2013.[PUBMED Abstract]

  85. Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, et al.: Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood 110 (1): 433-40, 2007.[PUBMED Abstract]

  86. Davies SM, Ruggieri L, DeFor T, et al.: Evaluation of KIR ligand incompatibility in mismatched unrelated donor hematopoietic transplants. Killer immunoglobulin-like receptor. Blood 100 (10): 3825-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  87. Farag SS, Bacigalupo A, Eapen M, et al.: The effect of KIR ligand incompatibility on the outcome of unrelated donor transplantation: a report from the center for international blood and marrow transplant research, the European blood and marrow transplant registry, and the Dutch registry. Biol Blood Marrow Transplant 12 (8): 876-84, 2006.[PUBMED Abstract]

  88. Cooley S, Trachtenberg E, Bergemann TL, et al.: Donors with group B KIR haplotypes improve relapse-free survival after unrelated hematopoietic cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood 113 (3): 726-32, 2009.[PUBMED Abstract]

  89. Willemze R, Rodrigues CA, Labopin M, et al.: KIR-ligand incompatibility in the graft-versus-host direction improves outcomes after umbilical cord blood transplantation for acute leukemia. Leukemia 23 (3): 492-500, 2009.[PUBMED Abstract]

  90. Venstrom JM, Pittari G, Gooley TA, et al.: HLA-C-dependent prevention of leukemia relapse by donor activating KIR2DS1. N Engl J Med 367 (9): 805-16, 2012.[PUBMED Abstract]

  91. Leung W: Use of NK cell activity in cure by transplant. Br J Haematol 155 (1): 14-29, 2011.[PUBMED Abstract]

  92. Oevermann L, Michaelis SU, Mezger M, et al.: KIR B haplotype donors confer a reduced risk for relapse after haploidentical transplantation in children with ALL. Blood 124 (17): 2744-7, 2014.[PUBMED Abstract]

  93. Leung W, Iyengar R, Triplett B, et al.: Comparison of killer Ig-like receptor genotyping and phenotyping for selection of allogeneic blood stem cell donors. J Immunol 174 (10): 6540-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  94. Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, et al.: Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood 105 (8): 3051-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  95. Rubnitz JE, Inaba H, Ribeiro RC, et al.: NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 28 (6): 955-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  96. Kalos M, Levine BL, Porter DL, et al.: T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med 3 (95): 95ra73, 2011.[PUBMED Abstract]

  97. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 368 (16): 1509-18, 2013.[PUBMED Abstract]

  98. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al.: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385 (9967): 517-28, 2015.[PUBMED Abstract]

  99. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al.: Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 6 (224): 224ra25, 2014.[PUBMED Abstract]

  100. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 371 (16): 1507-17, 2014.[PUBMED Abstract]

  101. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al.: Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 124 (2): 188-95, 2014.[PUBMED Abstract]

  102. Deeg HJ, Sandmaier BM: Who is fit for allogeneic transplantation? Blood 116 (23): 4762-70, 2010.[PUBMED Abstract]

  103. Bacigalupo A, Ballen K, Rizzo D, et al.: Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biol Blood Marrow Transplant 15 (12): 1628-33, 2009.[PUBMED Abstract]

  104. Giralt S, Estey E, Albitar M, et al.: Engraftment of allogeneic hematopoietic progenitor cells with purine analog-containing chemotherapy: harnessing graft-versus-leukemia without myeloablative therapy. Blood 89 (12): 4531-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  105. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, et al.: Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 91 (3): 756-63, 1998.[PUBMED Abstract]

  106. Storb R, Yu C, Sandmaier BM, et al.: Mixed hematopoietic chimerism after marrow allografts. Transplantation in the ambulatory care setting. Ann N Y Acad Sci 872: 372-5; discussion 375-6, 1999.[PUBMED Abstract]

  107. Bradley MB, Satwani P, Baldinger L, et al.: Reduced intensity allogeneic umbilical cord blood transplantation in children and adolescent recipients with malignant and non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 40 (7): 621-31, 2007.[PUBMED Abstract]

  108. Del Toro G, Satwani P, Harrison L, et al.: A pilot study of reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation from unrelated cord blood and matched family donors in children and adolescent recipients. Bone Marrow Transplant 33 (6): 613-22, 2004.[PUBMED Abstract]

  109. Gómez-Almaguer D, Ruiz-Argüelles GJ, Tarín-Arzaga Ldel C, et al.: Reduced-intensity stem cell transplantation in children and adolescents: the Mexican experience. Biol Blood Marrow Transplant 9 (3): 157-61, 2003.[PUBMED Abstract]

  110. Pulsipher MA, Woolfrey A: Nonmyeloablative transplantation in children. Current status and future prospects. Hematol Oncol Clin North Am 15 (5): 809-34, vii-viii, 2001.[PUBMED Abstract]

  111. Roman E, Cooney E, Harrison L, et al.: Preliminary results of the safety of immunotherapy with gemtuzumab ozogamicin following reduced intensity allogeneic stem cell transplant in children with CD33+ acute myeloid leukemia. Clin Cancer Res 11 (19 Pt 2): 7164s-7170s, 2005.[PUBMED Abstract]

  112. Baron F, Baker JE, Storb R, et al.: Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood 104 (8): 2254-62, 2004.[PUBMED Abstract]

  113. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, et al.: Evaluation of NIH consensus criteria for classification of late acute and chronic GVHD. Blood 114 (3): 702-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  114. Marsh RA, Vaughn G, Kim MO, et al.: Reduced-intensity conditioning significantly improves survival of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 116 (26): 5824-31, 2010.[PUBMED Abstract]

  115. McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA, et al.: Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood 97 (11): 3390-400, 2001.[PUBMED Abstract]

  116. Horn B, Soni S, Khan S, et al.: Feasibility study of preemptive withdrawal of immunosuppression based on chimerism testing in children undergoing myeloablative allogeneic transplantation for hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant 43 (6): 469-76, 2009.[PUBMED Abstract]

  117. Haines HL, Bleesing JJ, Davies SM, et al.: Outcomes of donor lymphocyte infusion for treatment of mixed donor chimerism after a reduced-intensity preparative regimen for pediatric patients with nonmalignant diseases. Biol Blood Marrow Transplant 21 (2): 288-92, 2015.[PUBMED Abstract]

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HCT後の合併症

移植関連死亡のリスクに影響するHCT前の併存疾患:HCT特異的併存疾患指数の予測力

移植の過程に伴う治療は強度が高いため、レシピエントの移植前の臨床状態(例、年齢、感染症や臓器不全の存在、機能的状態)は移植関連死亡のリスクに関連している。移植後の治療成績に対する移植前の併存疾患の影響を評価するための最適なツールが、既存の併存疾患の尺度であるCharlson併存疾患指数(CCI)を改変して開発された。Fred Hutchinson Cancer Research Centerの研究者らにより、CCIの要素のいずれが成人および小児患者における移植関連死亡に相関しているかが系統的に規定された。また研究者らによって、移植患者に特異的に予測力を有するいくつかの追加の併存疾患も確認された。この指数は妥当性が確認され、現在は造血細胞移植特異的併存疾患指数(HCT-CI)と呼ばれている。 [1] [2] 移植関連死亡は、心臓、肝臓、肺、消化管、感染性、および自己免疫性の併存疾患、または以前の固形腫瘍の病歴があると増加する(表4を参照のこと)。

表4.造血細胞移植特異的併存疾患指数(HCT-CI)に含まれている併存疾患の定義a

HCT-CIのスコア
AST/ALT = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ/アラニンアミノトランスフェラーゼ;DLCO = 一酸化炭素拡散能;FEV1 = 一秒量;ULN = 正常値の上限。
a出典:Sorror et al. [1]
b医学的治療、ステント、バイパス移植を要する1枝以上の冠動脈狭窄。

1

2

3

不整脈:

心房細動または心房粗動、洞不全症候群、あるいは心室性不整脈

肺の中等度の併存疾患:

DLCOおよび/またはFEV1が66~80%、あるいは軽微な活動での呼吸困難

心臓弁膜症:

僧帽弁逸脱を除く

心臓の併存疾患:

冠動脈疾患b、うっ血性心不全、心筋梗塞、または駆出率が50%以下

腎臓の中等度/重度の併存疾患:

血清クレアチニン値 > 2mg/dL、透析を受けている、または以前の腎移植

肝臓の中等度/重度の併存疾患:

肝硬変、ビリルビン > 1.5 × ULN、またはAST/ALT > 2.5 × ULN

脳血管疾患:

一過性脳虚血発作または脳血管障害

消化性潰瘍:

治療を必要とする

以前の固形腫瘍:

非黒色腫皮膚がんを除いて、患者の病歴のあらゆる時点において治療されたもの

糖尿病:

インスリンまたは経口の血糖降下薬による治療を必要とするもの(ただし、食事制限単独は含まない)

リウマチ:

全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性筋炎、混合結合組織病、またはリウマチ性多発筋痛

肺の重度の併存疾患:

DLCOおよび/またはFEV1が65%未満、あるいは安静時のまたは酸素投与を要する呼吸困難

肝臓の軽度の併存疾患:

慢性肝炎、ビリルビン > ULNまたはAST/ALT > ULN~2.5 × ULN
   

感染症:

治療の最初から抗菌薬による治療の継続が必要なもの
   

炎症性腸疾患:

クローン病または潰瘍性大腸炎
   

肥満:

肥満指数 > 35kg/m2
   

精神障害:

精神科医の診察または治療を必要とするうつ病または不安
   


この指数の予測力は移植関連死亡と全生存(OS)の両者に対して強力で、スコア0の患者と比較したスコア3以上の患者についての非再燃死亡のハザード比は3.54(95%信頼区間[CI]、2.0-6.3)および生存のハザード比は2.69(95%CI、1.8-4.1)であった。元の研究は集中的な骨髄除去的アプローチを受けた患者に対して実施されたものであったが、HCT-CIは用量強度低下前処置および骨髄非除去的レジメンを受けた患者についても治療成績を予測できることが示されている。 [3] HCT-CIはまた、疾患の状態 [4] およびカルノフスキーのパフォーマンスステータススコア [5] と組み合わされており、生存の成績がさらに良好に予測されている。また、HCT-CIスコアが高い(> 3)場合は、グレード3~4の急性移植片対宿主病(GVHD)のリスクが高くなっている。 [6]

HCT-CIの研究で評価された患者のほとんどは成人であり、一覧に示された併存疾患は成人病に偏っている。小児および若年成人のHCTレシピエントに対するこの尺度の関連性が以下の研究で調査されている:


  • 悪性と非悪性の広範な疾患の小児患者(年齢中央値6歳)を対象にした4つの大規模施設でレトロスペクティブ・コホート研究が実施された。 [7] HCT-CIは非再燃死亡と生存の両方の予測に役立ち、スコアが0、1~2、3以上の患者に対する1年後の非再燃死亡率はそれぞれ10%、14%、28%および1年OS率はそれぞれ88%、67%、62%であった。

  • 2件目の研究は若年成人(16~39歳)を対象とし、HCT-CIのスコアが高くなるほど、同様に死亡が増加することが実証された(スコアが0~2と3+の患者についての非再燃死亡率はそれぞれ24%と38%で、OSはそれぞれ46%と28%であった)。 [8]

  • Center for International Blood and Marrow Transplant ResearchによるHCT-CIのプロスペクティブな妥当性確認の一環として、2007年から2009年に移植を受けた23,876人の患者(1,755人の小児を含む)が採点され、転帰が追跡された。骨髄除去的レジメンで治療された成人は1~2のスコアで死亡率が増加したが、小児患者ではスコアが3以上になるまで死亡率は増加しなかった。 [9]

これらの研究において報告された併存疾患のほとんどが呼吸器系または肝疾患と感染症を伴っていた。 [7] [8] 青年および若年成人の研究では、HCT前に肺機能不全を有する患者は特に併存疾患のリスクが高く、2年OSは29%であったのに対し、HCT前の肺機能が正常な患者では61%であった。 [8]

特定のHCT関連急性合併症

移植後の感染症リスクおよび免疫回復

図5は、同種移植後に発生する免疫の欠陥、寄与する移植関連因子、および感染症の種類と時期を示す。 [10] 免疫再構築不良は移植片のソースに関係なく、HCT成功の大きな障壁である。 [11] [12] 重篤な感染症は、HCT後の晩期死亡のかなりの割合(4~20%)を占めることが示されている。 [13] 免疫回復を有意に遅らせうる因子としては、移植片の処理(T細胞の除去)、幹細胞ソース(臍帯血では回復が遅い)、慢性移植片対宿主病(GVHD)が挙げられる。 [14] 図5.同種造血幹細胞移植を受けた患児における、予測しうる免疫抑制とそれに伴う日和見感染の時期。出典:Burik and Freifeld。本図はClinical Oncology, 3rd edition, Abeloff et al., Chapter: Infection in the severely immunocompromised patient, Pages 941-956, Copyright Elsevier (2004)に掲載されたものである。

細菌感染は、粘膜バリアが前処置レジメンにより損傷を受けており、好中球減少期である移植から最初の数週間に発生する傾向がある;好中球減少期における予防的抗菌薬投与の役割に関する重要な研究が進行中である。 [15] 真菌感染に対する予防は移植後最初の数ヵ月間は標準であり、真菌感染のリスクが高い慢性GVHD患者に検討されうる。抗真菌予防は、患者の基礎にある免疫状態に合わせて個別に対応しなければならない。ニューモシスティス感染は骨髄移植後のすべての患者に起こる可能性があり、予防が必須である。 [15]

HCT(特にT細胞除去または臍帯血移植)後のウイルス感染は、死亡の主な原因となりうる。サイトメガロウイルス(CMV)感染は以前は主な死因であったが、CMV感染症を治療する有効な薬物が利用可能であり、定量的ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)モニタリングおよびその後のガンシクロビルを用いた先行療法などの予防戦略が開発されている。エプスタイン-バーウイルス(EBV)がリンパ増殖性疾患を引き起こすことはまれであり、一般的にGVHDに対する集中的な多剤療法またはT細胞除去HCTに関連している。アデノウイルス感染はT細胞除去移植における大きな問題であるが、血液の定量的PCRモニタリングおよびその後のシドフォビル療法により罹病は大幅に減少している。この他のウイルスも、出血性膀胱炎(BKウイルス)、脳炎および血球数回復不良(ヒトヘルペスウイルス6)をはじめとする臨床的問題に関連している。高リスクの同種移植中は、注意深いウイルス感染のモニタリングが必須である。 [15]

中心静脈ラインを留置している患者または重篤な慢性GVHD患者では、晩期の細菌感染が起こりうる。これらの患者は、莢膜を有する微生物(特に肺炎球菌)に感染しやすい。再免疫にもかかわらず、これらの患者はときに重篤な感染症を発症することがあり、予防接種に対する血清学的反応が示されるまで予防の継続が推奨される。場合によっては、同種HCT後の患者は機能的に無脾状態となることがあり、抗生物質の予防的投与が推奨される。免疫が回復するまで患者は感染症の予防(例、PCP予防)を継続すべきである。免疫回復までの期間はさまざまであるが、自家HCT後は3~9ヵ月で、同種HCT後にGVHDが認められない場合は9~24ヵ月に及ぶ。活動性の慢性GVHD患者は、何年も免疫抑制が持続しうる。多くの施設で、感染症リスクに対する指針として骨髄移植後にT細胞サブセットの回復を監視している。 [15]

移植後のワクチン接種

自家および同種移植後のワクチン接種の実施に関して、国際的な移植および感染症グループにより、特異的なガイドラインが作成されている(表5を参照のこと)。 [15] 自家移植レシピエントは幹細胞注入後6ヵ月経過時に予防接種を開始すべきであり、移植から24ヵ月後に生ワクチンの投与を受けるべきである。同種移植を受けた患者は、移植後6ヵ月経過すれば予防接種を開始できる。しかしながら、多くのグループが、免疫抑制が持続している患者に対しては移植後12ヵ月経過するか、患者が免疫抑制を終了するまで待機することを好む。移植後のワクチン接種の理想的な時期を明らかにすることを目指した比較研究は実施されていないが、表5に概説したワクチンのガイドラインにより、ワクチン接種を受けるほとんどの患者で防御的抗体価が得られる。

表5.造血幹細胞移植(HSCT)レシピエントに対するワクチン接種のスケジュールa

自家HSCT 6ヵ月 8ヵ月 12ヵ月 24ヵ月
同種HSCT(HSCT後12ヵ月経過する前に予防接種を受けていない場合;GVHD状態または免疫抑制中であるかにかかわらず開始する) 12ヵ月 14ヵ月 18ヵ月 24ヵ月
GVHD = 移植片対宿主病;IM = 筋肉内投与;PO = 経口投与。
a出典:Tomblyn et al.、疾病予防管理センター、およびKumar et al.
b示されている時期は移植(0日目)後の時期である。
cDTapが利用できない場合は、Tdapを使用してもよい。
d小児患者および免疫抑制中(前回のワクチン接種後、最低6~8週間)に予防接種を受けたGVHD患者に対しては抗体価が考慮されることがある。
eHSCT後4ヵ月経過するか、CD4数が200/mcLを超える患者ではそれ以前に、または流行している場合はいつでも開始できる。HSCT後、6ヵ月未満で投与する場合は2回目の投与が必要となる場合がある。9歳未満の小児には、1ヵ月間隔を空けて2回目の投与が必要である。
fワクチン接種前と後(少なくとも接種後6~8週間)の抗体価を考慮する。
gGVHD患者に対してのみ24ヵ月経過時にPCV 7;他の患者はすべてPPV 23を接種可能である。
h小児患者は少なくとも1ヵ月以上間隔を空けて2回の投与を受けるべきである。

不活化ワクチン

ジフテリア、破傷風、非細胞性百日咳(DTap) Xc Xc Xc、d  
ヘモフィルスインフルエンザ(Hib) X X Xd  
B型肝炎(HepB) X X Xd  
不活化ポリオ(IPV) X X Xd  
インフルエンザ-季節性接種(IM) Xe
肺炎球菌結合(PCV 7、PCV 13) Xf X Xd、f、g  
肺炎球菌多糖体(PPV 23)     Xd、f、g  

弱毒生ワクチン

(活動性のGVHDを有するか、免疫抑制中の患者では禁忌)
麻疹-おたふく風邪-風疹       Xd、h

任意の不活化ワクチン

A型肝炎     任意  
髄膜炎菌     Xd(高リスク患者に対して)  

任意の生ワクチン

(活動性のGVHDを有するか、免疫抑制中の患者では禁忌)
水痘(水痘ワクチン)       任意
狂犬病     曝露する場合、12~24ヵ月経過時に検討できる
黄熱、ダニ媒介脳炎(TBE)、B型日本脳炎       流行地域への旅行に際して

禁忌のワクチン

経鼻インフルエンザ(3価弱毒生インフルエンザワクチン)

-家庭内接触者および介護者は、HSCTレシピエントとの接触前2週間以内に

帯状ヘルペス

カルメット・ゲラン結核予防ワクチン(BCG)

経口ポリオワクチン(OPV)

コレラ

腸チフスワクチン(PO、IM)

ロタウイルス

の接種を受けるべきではない。


類洞閉塞症候群/静脈閉塞疾患

肝臓の類洞閉塞症候群/静脈閉塞疾患(SOS/VOD)は臨床的には、以下により定義される:


  • 肝腫を伴う右上腹部痛。

  • 体液貯留(体重増加および腹水)。

  • 高ビリルビン血症。

病理学的に、この疾患は肝類洞に対する損傷の結果であり、胆道閉塞を引き起こす。この症候群は、小児骨髄除去的移植患者の15~40%に起こると推定されている;危険因子としては、ブスルファンの使用(特に治療での薬物動力学モニタリング前)、全身照射、重度の感染症、GVHD、および肝炎または鉄過負荷による既存の肝機能障害が挙げられる。 [18] [19] 致死的なSOS/VODは一般に、移植直後に発生し、多臓器不全を特徴とする。 [20] これより軽度で可逆性のSOS/VODが起こることもあり、完全回復が期待できる。ビリルビン値の上昇を伴わない重度のVODを有する小児患者が報告されている; [21] このため、ビリルビン値の上昇を来さずに他の症状を示す患者のモニタリングについて警戒を怠らないことが重要である。

ヘパリン、プロテインC、アンチトロンビンIIIなどの薬物を用いた予防および治療のアプローチが研究されており、結果はさまざまである。 [22] 1件の単一施設による小規模レトロスペクティブ研究により、コルチコステロイド療法の有益性が示されたが、さらなる妥当性の確認が必要である。 [23] 活性が実証された別の薬物として、微小血管内皮に対して抗血栓性および線維素溶解性効果を有するオリゴヌクレオチド混合物のデフィブロチドがある。デフィブロチドは、重度のVODの治療において死亡率を低下させることが示されており [24] [25] [26] [27] 、予防的に用いた場合にVODの発生率を低下させる効力も示している。 [28] [証拠レベル:1iiA]デフィブロチドはFDA承認を受けていないが、米国の施設では承認前プロトコルを用いてルーチンに使用されている。

VODの診断および管理に関して証拠に基づく推奨が、British Society for Blood and Marrow Transplantationにより発表された。 [27] この学会により、生検は鑑別が難しい症例にのみ経頸静脈アプローチを用いて実施すべきであると推奨されている。学会では、SOS/VODの予防にデフィブロチドの使用を支持している(現在はデフィブロチドによる予防は、米国の承認前プロトコルで許可されていない)が、プロスタグランジンE1、ペントキシフィリン、またはアンチトロンビンの使用を支持するにはデータが不十分であると結論付けた。学会により、VODの治療に積極的な体液平衡の管理、救命救急および消化器病学の専門医による早期の関与、およびデフィブロチドと場合によってはメチルプレドニゾロンの使用が推奨されているが、組織プラスミノーゲンアクチベータまたはN-アセチルシステインの使用を支持する証拠は不十分であると結論付けた。 [27] [29]

移植関連微小血管障害

移植関連微小血管障害は臨床的に溶血性尿毒症症候群に酷似しているが、その原因および臨床経過は他の溶血性尿毒症症候群様の疾患とは異なる。諸研究により、移植関連微小血管障害と補体の副経路の崩壊との関連が示されている。 [30] 移植関連微小血管障害は、カルシニューリン阻害薬のタクロリムスおよびシクロスポリンの使用と最も頻繁に関連しており、これらの医薬品のいずれかがシロリムスと併用された場合により頻繁に発生することが指摘されている。 [31]

この症候群の診断基準は標準化されており、末梢血塗抹標本上の分裂赤血球の存在および乳酸脱水素酵素の上昇、ハプトグロビンの低下、および貧血を伴うまたは伴わない血小板減少が挙げられる。 [32] 診断に必要ではないが一貫して診断を示唆する症状としては、腎機能の突然の悪化および神経学的症状が挙げられる。

移植関連微小血管障害に対する治療は、カルシニューリン阻害薬の中止および必要であれば他の免疫抑制薬の代用である。また、高血圧と、必要であれば透析による腎障害の注意深い管理が非常に重要である。疾患の原因がカルシニューリン阻害薬単独である場合、腎機能正常化に対する予後は一般に不良である;しかしながら、カルシニューリン阻害薬とシロリムスの併用に関連する移植関連微小血管障害のほとんどは、シロリムス(一部の症例では両方の医薬品)の中止後に回復している。 [31] 腎機能の温存において補体調節(c5、エクリズマブ療法)の役割を示唆する証拠もある;この合併症の治療におけるこの医薬品の役割のさらなる評価が実施中である。 [33]

特発性肺炎症候群

特発性肺炎症候群は、ドナー細胞注入後14~90日の間に起こる非感染性のびまん性肺障害を特徴とする。考えられる病因としては、前処置レジメンによる直接の毒性作用および高濃度の炎症性サイトカインを肺胞に分泌させる潜在感染が挙げられる。死亡率は50~70%と報告されている [34] ;しかしながら、これらの推定値は1990年代半ばからのものであり、治療成績は改善している可能性がある。この合併症の発生率は低下しているようであるが、それはおそらく前処置レジメンの強度が下がっており、HLAのマッチングが向上しているほか、血液および気管支肺胞標本のPCR検査によって潜在感染の判定が改善しているためであろう。

診断基準としては、肺炎の徴候および症状、X線で非肺葉性浸潤の証拠、および肺機能の異常が挙げられるが、いずれも感染性微生物の存在は証明されない。 [35] 感染症を除外するため初期に気管支肺胞洗浄液検査による評価を行うことが重要である。

従来の治療は大量のメチルプレドニゾロン投与と肺補助である。エタネルセプトは、IgG1抗体のFc領域にTNF-α受容体の細胞外リガンド結合領域を結合させた可溶性融合蛋白で、TNF-αの信号伝達を遮断することで作用する。ステロイド療法へのエタネルセプトの追加は、単一施設の研究において有望な短期治療成績を示している(抜管、短期生存の改善)。 [36] このアプローチに関する大規模第II相試験により、有望な結果が示され、1ヵ月全生存率は89%、12ヵ月全生存率は63%であった。 [37]

エプスタイン-バーウイルス(EBV)関連リンパ増殖性疾患

EBV感染は小児期を通して増加し、感染率は4歳の小児の約40%から10代では80%を超える。以前のEBV感染歴のある患者は、激しく持続性のリンパ球減少に至るHCT手技(T細胞除去手技、抗胸腺細胞グロブリンまたはアレムツズマブの使用、および程度は低いものの、臍帯血の使用)を受けた場合に、EBV再活性化のリスクが高くなる。 [38] [39] [40]

EBV再活性化の特徴は、PCRで測定される血流中のEBV抗体価における孤立性の上昇から、リンパ腫として発症する著しいリンパ節腫大を伴う侵攻性モノクローナル疾患(リンパ増殖性疾患)までさまざまである。血流中の孤立性の再活性化は、一部の症例では治療を行わなくても免疫機能が改善するにつれて解消しうる;しかしながら、リンパ増殖性疾患にはより積極的な治療が必要であろう。EBV関連リンパ増殖性疾患の治療は、免疫抑制剤の減量とシクロホスファミドなどの化学療法薬による治療に依存してきた。CD20陽性EBV関連リンパ増殖性疾患およびEBV再活性化は、CD20モノクローナル抗体のリツキシマブによる治療に反応することが示されている。 [41] [42] [43] また、一部の施設により、EBV特異的な細胞毒性T細胞を治療または予防目的で投与すると、この合併症の治療または予防に効力があることが示されている。 [44] EBV再活性化のリスク、早期のモニタリング、および積極的な治療に関する知見が向上することで、この困難な合併症による死亡リスクが有意に低下している。

急性移植片対宿主病(GVHD)

GVHDは、レシピエントの組織内に存在するメジャーHLAおよびマイナーHLAの相違を標的としてドナーリンパ球が免疫学的に活性化した結果として発生する。 [45] 急性GVHDは通常、移植後最初の3ヵ月以内に発生するが、ときに完全なドナーキメリズムの達成が遅れる用量強度低下前処置および骨髄非除去的アプローチでは、遅発性急性GVHDが報告されている。

急性GVHDは典型的に、次の3つの症状の少なくとも1つ以上を発症する:発疹、高ビリルビン血症、および分泌性下痢。急性GVHDでは皮膚、肝臓、および消化管病変の重症度にグレードを付けて分類し、さらにこれら3つの領域の個別のグレードを総合して、予後の予測に重要な全体的な病期が得られる(表6および7を参照のこと)。 [46] グレードIIIまたはグレードIVの急性GVHDの患者は、一般的に感染症による臓器系の損傷またはときに治療に抵抗性の進行性急性GVHDのために死亡のリスクがより高い。

表6.急性移植片対宿主病(GVHD)のグレードおよび病期分類a

病期 皮膚 肝臓(ビリルビン) 消化管/腸(排便量/日)
BSA = 体表面積;GI = 消化管。
a小児腫瘍学グループ/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortiumのコンセンサス、修正Glucksberg分類システムを改編。
b他の原因による高ビリルビン血症に対しては、肝病期分類を変更しない。
c消化管の病期分類に関して:体重が50kg超の患者には成人の排便量の値を用いるべきである。排便量に基づく消化管の病期分類については3日間の平均値を用いる。便と尿が混ざっている場合は、便/尿混合物総量の50%を排便量と推定する。
d結腸または直腸生検で消化管のGVHD陽性が示されるものの、排便量が500mL/日(10mL/kg/日)未満であれば、消化管の病期は0期と考える。
e消化管の病期が4期の場合:重度の腹痛という用語は、主治医の判定で(a)オピオイドによる治療が必要であるか、現在使用しているオピオイドの増量が必要な疼痛管理;および(b)パフォーマンスステータスに著しく影響する疼痛の両方が認められるものと定義される。
0 GVHDによる発疹がみられない 2mg/dL未満 小児:10mL/kg未満;成人:500mL未満
1 斑状丘疹型発疹がBSAの25%未満 2~3mg/dL 成人:500~999mLd;小児:10~19.9mL/kg;上部消化管生検陽性を伴う持続性の吐き気、嘔吐、または食欲不振
2 斑状丘疹型発疹がBSAの25~50% 3.1~6mg/dL 小児:20~30mL/kg;成人:1,000~1,500mL
3 斑状丘疹型発疹がBSAの50%超 6.1~15mg/dL 小児:30mL/kg超;成人:1,500mL超
4 全身性紅皮症 + BSAの5%を超える水疱形成および落屑 15mg/dL超 腸閉塞を伴う、または伴わない重度の腹痛e、あるいは(排便量にかかわらず)肉眼的に確認される血便


表7.全体的な臨床的グレード(得られた病期の中で最も高い病期に基づく)

GI = 消化管。
グレード0: すべての臓器について1~4期がみられない
グレードI: 皮膚の病期が1~2期、肝臓または腸の病変はみられない
グレードII: 皮膚の病期が3期および/または肝臓の病変が1期および/または消化管の病期が1期
グレードIII: 皮膚の病期が0~3期で、肝臓の病期が2~3期および/または消化管の病期が2~3期
グレードIV: 皮膚、肝臓、または消化管の病変が4期


急性GVHDの予防および治療

急性GVHDによる罹病および死亡は、予防的に投与する免疫抑制薬、あるいは移植片に含まれる細胞を実際に取り除くex vivoか、抗リンパ球抗体(抗胸腺細胞グロブリンまたは抗CD52[アレムツズマブ])を用いるin vivoでの移植片内のT細胞除去によって減少させることが可能である。T細胞非除去移植片におけるGVHD予防アプローチとしては、メトトレキサート間欠投与、カルシニューリン阻害薬(例、シクロスポリンまたはタクロリムス)、カルシニューリン阻害薬とメトトレキサートの併用(小児において現在最も一般的に用いられているアプローチ)、またはカルシニューリン阻害薬とステロイド類あるいはミコフェノール酸モフェチルとのさまざまな併用が挙げられる。カルシニューリン阻害薬以外のアプローチ(集中的なT細胞除去、移植後シクロホスファミドなど)が開発されており、広く用いられるようになっている。 [47] [48]

重大な急性GVHDが発生した場合の第一選択治療は、一般的にメチルプレドニゾロンである。 [49] この治療に抵抗性を示す急性GVHDの患者は予後不良であるが、かなりの割合の症例が第二選択治療薬(例えば、ミコフェノール酸モフェチル、インフリキシマブ、ペントスタチン、シロリムス、または体外フォトフェレーシス)に反応する。 [50]

強力なT細胞除去アプローチによって急性GVHDを完全に排除することで、一般的に再燃が増加し、感染による罹病が増え、EBV関連リンパ増殖性疾患が増加する結果が生じている。このため、ほとんどのHCTにおけるGVHDの予防は、最も重度の急性GVHDは予防するが、GVHDのリスクを完全には排除しない程度に十分な免疫抑制を行うことでリスクの均衡を図るように実施される。

慢性GVHD

慢性GVHDは単一臓器系またはいくつかの臓器系に及ぶ症候群で、臨床的特徴は自己免疫疾患に類似している。 [51] [52] 慢性GVHDは通常、最初はHCT後2~12ヵ月の間に発症する。従来は、HCT後100日を過ぎて発生する症状を慢性GVHDとみなし、HCTから100日以内に発生する症状は急性GVHDとみなしていた。HCTに対するアプローチには、後発性の急性GVHDをもたらすものもあり、また慢性GVHDと診断される症状がHCT後100日以内に発生することもあるため、慢性GVHDの明らかに異なる種類として、以下の3つが記述されている:


  • 古典的慢性GVHD:過去に急性GVHDが発生し、それが消失した既往があり、慢性GVHDの診断的および/または特有な特徴(表8~12)を伴って発生するもの。

  • オーバーラップ症候群:GVHDが継続する過程を経るもので、急性GVHDの症状が持続している間に慢性GVHDと診断される症状が現れるもの。

  • de novo慢性GVHD:一般に移植から2ヵ月以上経過後に新たに発生するGVHDで、慢性GVHDの診断的および/または特有な特徴を伴い、急性GVHDの既往またはその特徴がみられないもの。

慢性GVHDは同胞ドナーHCT後の小児の約15~30% [53] 、および非血縁ドナーHCT後の小児の20~45%に発症し、末梢血幹細胞(PBSC)ではリスクが高く、臍帯血ではリスクが低くなる。 [54] [55] 症状が一般的に現れる組織としては、皮膚、眼球、口、毛髪、関節、肝臓、および消化管が挙げられる。肺、爪、筋肉、泌尿生殖器系、神経系など、他の組織に症状が現れることもある。

慢性GVHD発症の危険因子としては、以下が含まれる: [53] [56] [57]


  • 患者の年齢。

  • ドナーの種類。

  • PBSCの使用。

  • 急性GVHDの病歴。

  • 前処置レジメン。

慢性GVHDの診断は、臨床的特徴(診断指標となる臨床徴候、例、多形皮膚萎縮症が少なくとも1つ以上認められる)または関連する検査によって補完される特有の症状(例、ドライアイでシルマテストが陽性である)に基づく。 [58] 表8~12には、慢性GVHDの臓器別の症状と慢性GVHDの診断を確定するのに十分な所見が一覧で示されている。診断確定のために罹患部位の生検が必要となる場合がある。 [59]

表8.慢性移植片対宿主病(GVHD)による皮膚、爪、頭皮、および体毛の症状a

臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴(急性および慢性GVHDの両方にみられる)
aAmerican Society for Blood and Marrow TransplantationおよびElsevierから許諾を得て転載:Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 11 (Issue 12), Alexandra H. Filipovich, Daniel Weisdorf, Steven Pavletic, Gerard Socie, John R. Wingard, Stephanie J. Lee, Paul Martin, Jason Chien, Donna Przepiorka, Daniel Couriel, Edward W. Cowen, Patricia Dinndorf, Ann Farrell, Robert Hartzman, Jean Henslee-Downey, David Jacobsohn, George McDonald, Barbara Mittleman, J. Douglas Rizzo, Michael Robinson, Mark Schubert, Kirk Schultz, Howard Shulman, Maria Turner, Georgia Vogelsang, Mary E.D. Flowers, National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report, Pages 945-956, Copyright 2005. [58]
b慢性GVHDの診断を確定するのに十分である。
c慢性GVHDにみられるが、単独で慢性GVHDの診断を確定するには不十分である。
d診断が確定した場合に、慢性GVHDの総体症状の一部として認められる場合がある。
eすべての症例において、感染症、薬物の効果、悪性疾患、または他の原因を除外する必要がある。
f慢性GVHDの診断には、生検または放射線医学による確認(または眼球の場合はシルマテスト)が必要である。
皮膚 多形皮膚萎縮症 色素脱失 発汗障害 そう痒症
扁平苔癬様の特徴   魚鱗癬 紅斑
硬化性の特徴   毛孔性角化症 斑状丘疹型発疹
斑状強皮症様の特徴   低色素沈着  
硬化性苔癬様の特徴   色素沈着過剰  
 
  ジストロフィ    
爪甲縦線、爪裂症、または脆弱爪
爪甲剥離症
爪翼状片
爪脱落(通常は対称性;ほとんどの爪が罹患)e
 
頭皮および体毛   頭皮の瘢痕性または非瘢痕性脱毛症の新規発症(化学放射線療法からの回復後) 頭髪減少、典型的に斑状、きめが粗い、または薄ぼんやりした様子(内分泌または他の原因では説明できない)  
鱗屑、丘疹鱗屑性病変 早発性白髪


表9.慢性移植片対宿主病(GVHD)による口腔および消化管の症状a

臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴(急性および慢性GVHDの両方にみられる)
ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ;AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ;GI = 消化管;ULN = 正常値の上限。
表8下部のaeの定義を参照のこと。
苔癬型の特徴 口腔乾燥   歯肉炎
板状角化症 粘液嚢胞 粘膜炎
硬化症による開口制限 偽膜e 紅斑
  粘膜萎縮 疼痛
  潰瘍e  
 
消化管 食道ウェブ   膵外分泌能の低下 食欲不振
食道の上部~中部3分の1の狭窄e 吐き気
  嘔吐
  下痢
  体重減少
  成長障害(乳児および小児)
  総ビリルビン、アルカリホスファターゼ > 2 × ULNe
  ALTまたはAST > 2 × ULNe


表10.慢性移植片対宿主病(GVHD)による眼の症状a

臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴(急性および慢性GVHDの両方にみられる)
表8下部のafの定義を参照のこと。
眼球   ドライアイ、ごろごろ感、または眼痛の新規発症f 眼瞼炎(浮腫を伴う眼瞼紅斑)  
瘢痕性結膜炎
乾性角結膜炎f 羞明
融合性の点状角膜症 眼窩周囲の色素沈着過剰


表11.慢性移植片対宿主病(GVHD)による生殖器の症状a

臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴(急性および慢性GVHDの両方にみられる)
表8下部のaeの定義を参照のこと。
生殖器 扁平苔癬様の特徴 びらんe    
亀裂e
膣瘢痕形成または狭窄 潰瘍e


表12.慢性移植片対宿主病(GVHD)による肺、筋肉、筋膜、関節、造血・免疫系、およびその他の症状a

臓器または部位 診断指標となる特徴 特有の特徴 その他の特徴 一般的な特徴(急性および慢性GVHDの両方にみられる)
AIHA = 自己免疫性溶血性貧血;BOOP = 器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎;ITP = 特発性血小板減少性紫斑病;PFT = 肺機能検査。
表8下部のafの定義を参照のこと。
肺生検で診断された閉塞性細気管支炎 PFTおよびX線検査で診断された閉塞性細気管支炎f   BOOP
 
筋肉、筋膜、関節 筋膜炎 筋炎または多発性筋炎f 浮腫  
筋痙攣
関節痛または関節炎
 
造血および免疫     血小板減少  
好酸球増加症
リンパ球減少
低または高ガンマグロブリン血症
自己抗体(AIHAおよびITP)
 
その他     心嚢水または胸水  
腹水
末梢神経障害
ネフローゼ症候群
重症筋無力症
心伝導異常または心筋症


一般的な皮膚症状には、丘疹、プラーク、または毛包性変化を伴う色素沈着、肌目、弾性、および厚さの変化が挙げられる。患者が報告する症状には、乾燥皮膚、そう痒、可動制限、発疹、ただれ、発色や肌目の変化などがある。全身性硬皮症は重度の関節性拘縮および衰弱に至る場合がある。関連する脱毛および爪の変化が一般的にみられる。評価すべき他の重要な症状としては、ドライアイおよび萎縮や潰瘍、扁平苔癬などの口の変化が含まれる。また、関節可動域制限に伴う関節硬直、体重減少、吐き気、嚥下困難、および下痢にも注意すべきである。

重篤な慢性GVHDを発症する小児では、いくつかの因子が非再燃死亡リスクの増加に関連付けられている。HLA不適合移植片、PBSCを受けた小児、10歳以上の小児、または慢性GVHD診断時の血小板数が100,000/μL未満の小児は、非再燃死亡のリスクが高い。慢性GVHD診断後1年、3年、5年経過時の非再燃死亡率はそれぞれ17%、22%、24%であった。これらの小児の多くは長期の免疫抑制を必要とする。慢性GVHD診断後3年の時点で、小児の約3分の1が再燃または再燃以外の理由のいずれかで死亡しており、3分の1は免疫抑制を終了し、3分の1は依然として何らかの形で免疫抑制療法を必要としていた。 [60]

古い文献では、慢性GVHDを限局型または全身型のいずれかで記述している。2006年の米国国立衛生研究所(NIH)のConsensus Workshopで、長期的な転帰をよりうまく予測するために、慢性GVHDの記述を3つのカテゴリーに拡大することが提案された。 [61] NIH悪性度分類における3つのカテゴリーは以下のようになっている: [58]


  • 軽度病変:病変が1つまたは2つの部位のみで、重大な機能障害は認められない(最大の重症度スコアが0~3のスケールで1)。

  • 中等度病変:病変がさらに多くの部位(3つ以上)に認められるか、または関連する重症度スコアが高い(いずれかの部位の最大スコアが2)。

  • 重度病変:重大な身体機能障害が認められる(いずれかの部位のスコアが3、または肺のスコアが2)。

したがって、高リスク患者は、いずれかの部位に重度の病変を有するか、複数部位に広範囲の病変を有する患者、特に肺に症状のある病変、皮膚病変が50%以上、血小板数が100,000/μL未満、パフォーマンススコアが不良(60%未満)、15%を超える体重減少、慢性下痢、発症時に進行中の慢性GVHD、または急性GVHDに対してプレドニゾン0.5mg/kg/日を超える用量のステロイド治療の経験を有する患者である。1件の研究により、慢性GVHDが軽度および中程度の小児では慢性GVHDが重度の小児よりも長期の無GVHD生存の可能性がはるかに高いことおよび低い治療関連死亡率が実証された。慢性GVHDが軽度、中程度、および重度の小児において8年経過時に慢性GVHDが持続している確率はそれぞれ、4%、11%、および36%であった。 [62]

慢性GVHDの治療

ステロイド類が依然として慢性GVHD療法の基礎である;しかしながら、カルシニューリン阻害薬の使用など、ステロイドの用量を最低限に抑えるために多くのアプローチが開発されている。 [63] 限局型の慢性GVHD患者には、罹患部位への局所療法が好ましい。 [64] 以下の薬物が検証され、ある程度の成功を収めている:


体外フォトフェレーシスなど、他のアプローチが評価されており、一定の割合の患者で効力が示されている。 [69]

感染症は、臓器機能、QOL、機能状態に著しく影響するほか、慢性GVHD関連死の主要な原因である。したがって、慢性GVHDの患者はすべて、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、ペニシリン、アシクロビルなどの薬物を用いてPneumocystis jirovecii肺炎、一般的な莢膜を有する微生物、および水痘への予防を受ける。慢性GVHDを発症していない造血幹細胞移植患者を長期間追跡すると、疾患の進行が主要な死因である一方で、慢性GVHDを発症した患者では移植関連合併症が死因の70%を占める。 [53] 慢性GVHD患者に対する補助療法および支持療法に関するガイドラインが発表されている。 [64]

HCT後の晩期死亡

HCT後の死亡率は最初の2年が最も高く、ほとんどは再燃によるものである。HCT後に起こった晩期(2年以上経過後の)死亡の研究によると、2年時に生存していた患者479人のうち約20%が晩期死亡に見舞われた。同種グループにおける晩期死亡率は15%(追跡期間中央値、10.0年;範囲、2.0~25.6年)で、主な死因は再燃であった(65%)。患者の計26%は、自家HCT後に晩期死亡した(追跡期間中央値、6.7年;範囲、2.0~22.2年)。 [70] 原発悪性腫瘍の再発がこれらの死亡の88%を占めていた。成人患者の研究と対照的に、小児では非再燃死亡が比較的少なく、慢性GVHDと二次悪性腫瘍による死亡も少なかった。別の研究が2回目の同種移植後の晩期死亡の原因についてレビューを行っている。 [71] 2回目のHCT後の1年経過時に生存しており、再燃を来していなかった患児のうち、55%が10年後にも生存していた。この群における10年経過時の死因として最も多かったのは再燃(死亡の77%)であり、一般に移植後3年以内に生じていた。このコホートの10年経過時の非再燃死亡の累積発生率は10%であった。この研究において、慢性GVHDが小児の43%に生じ、非再燃死亡の主因であった。


参考文献
  1. Sorror ML, Maris MB, Storb R, et al.: Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood 106 (8): 2912-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  2. ElSawy M, Storer BE, Pulsipher MA, et al.: Multi-centre validation of the prognostic value of the haematopoietic cell transplantation- specific comorbidity index among recipient of allogeneic haematopoietic cell transplantation. Br J Haematol 170 (4): 574-83, 2015.[PUBMED Abstract]

  3. Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, et al.: Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 111 (1): 446-52, 2008.[PUBMED Abstract]

  4. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE, et al.: Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 25 (27): 4246-54, 2007.[PUBMED Abstract]

  5. Sorror M, Storer B, Sandmaier BM, et al.: Hematopoietic cell transplantation-comorbidity index and Karnofsky performance status are independent predictors of morbidity and mortality after allogeneic nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation. Cancer 112 (9): 1992-2001, 2008.[PUBMED Abstract]

  6. Sorror ML, Martin PJ, Storb RF, et al.: Pretransplant comorbidities predict severity of acute graft-versus-host disease and subsequent mortality. Blood 124 (2): 287-95, 2014.[PUBMED Abstract]

  7. Smith AR, Majhail NS, MacMillan ML, et al.: Hematopoietic cell transplantation comorbidity index predicts transplantation outcomes in pediatric patients. Blood 117 (9): 2728-34, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Wood W, Deal A, Whitley J, et al.: Usefulness of the hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index (HCT-CI) in predicting outcomes for adolescents and young adults with hematologic malignancies undergoing allogeneic stem cell transplant. Pediatr Blood Cancer 57 (3): 499-505, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Sorror ML, Logan BR, Zhu X, et al.: Prospective Validation of the Predictive Power of the Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Biol Blood Marrow Transplant 21 (8): 1479-87, 2015.[PUBMED Abstract]

  10. Burik JH, Freifeld AG: Infection in the severelyimmunocompromisedpatient. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, et al.: Clinical Oncology. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Elsevier, Churchill Livingstone, 2004, pp 941-56.[PUBMED Abstract]

  11. Antin JH: Immune reconstitution: the major barrier to successful stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 11 (2 Suppl 2): 43-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  12. Fry TJ, Mackall CL: Immune reconstitution following hematopoietic progenitor cell transplantation: challenges for the future. Bone Marrow Transplant 35 (Suppl 1): S53-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  13. Wingard JR, Majhail NS, Brazauskas R, et al.: Long-term survival and late deaths after allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 29 (16): 2230-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  14. Bunin N, Small T, Szabolcs P, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: persistent immune deficiency in pediatric transplant survivors. Biol Blood Marrow Transplant 18 (1): 6-15, 2012.[PUBMED Abstract]

  15. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1143-238, 2009.[PUBMED Abstract]

  16. Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Disease Society of America, American Society of Blood and Marrow Transplantation: Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 49 (RR-10): 1-125, CE1-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  17. Kumar D, Chen MH, Welsh B, et al.: A randomized, double-blind trial of pneumococcal vaccination in adult allogeneic stem cell transplant donors and recipients. Clin Infect Dis 45 (12): 1576-82, 2007.[PUBMED Abstract]

  18. Reiss U, Cowan M, McMillan A, et al.: Hepatic venoocclusive disease in blood and bone marrow transplantation in children and young adults: incidence, risk factors, and outcome in a cohort of 241 patients. J Pediatr Hematol Oncol 24 (9): 746-50, 2002.[PUBMED Abstract]

  19. Cesaro S, Pillon M, Talenti E, et al.: A prospective survey on incidence, risk factors and therapy of hepatic veno-occlusive disease in children after hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 90 (10): 1396-404, 2005.[PUBMED Abstract]

  20. Bearman SI: The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation. Blood 85 (11): 3005-20, 1995.[PUBMED Abstract]

  21. Myers KC, Dandoy C, El-Bietar J, et al.: Veno-occlusive disease of the liver in the absence of elevation in bilirubin in pediatric patients after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 21 (2): 379-81, 2015.[PUBMED Abstract]

  22. Ruutu T, Eriksson B, Remes K, et al.: Ursodeoxycholic acid for the prevention of hepatic complications in allogeneic stem cell transplantation. Blood 100 (6): 1977-83, 2002.[PUBMED Abstract]

  23. Myers KC, Lawrence J, Marsh RA, et al.: High-dose methylprednisolone for veno-occlusive disease of the liver in pediatric hematopoietic stem cell transplantation recipients. Biol Blood Marrow Transplant 19 (3): 500-3, 2013.[PUBMED Abstract]

  24. Richardson PG, Murakami C, Jin Z, et al.: Multi-institutional use of defibrotide in 88 patients after stem cell transplantation with severe veno-occlusive disease and multisystem organ failure: response without significant toxicity in a high-risk population and factors predictive of outcome. Blood 100 (13): 4337-43, 2002.[PUBMED Abstract]

  25. Corbacioglu S, Kernan N, Lehmann L, et al.: Defibrotide for the treatment of hepatic veno-occlusive disease in children after hematopoietic stem cell transplantation. Expert Rev Hematol 5 (3): 291-302, 2012.[PUBMED Abstract]

  26. Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH, et al.: Defibrotide for the treatment of severe hepatic veno-occlusive disease and multiorgan failure after stem cell transplantation: a multicenter, randomized, dose-finding trial. Biol Blood Marrow Transplant 16 (7): 1005-17, 2010.[PUBMED Abstract]

  27. Dignan FL, Wynn RF, Hadzic N, et al.: BCSH/BSBMT guideline: diagnosis and management of veno-occlusive disease (sinusoidal obstruction syndrome) following haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 163 (4): 444-57, 2013.[PUBMED Abstract]

  28. Corbacioglu S, Cesaro S, Faraci M, et al.: Defibrotide for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in paediatric haemopoietic stem-cell transplantation: an open-label, phase 3, randomised controlled trial. Lancet 379 (9823): 1301-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  29. Ruutu T, Juvonen E, Remberger M, et al.: Improved survival with ursodeoxycholic acid prophylaxis in allogeneic stem cell transplantation: long-term follow-up of a randomized study. Biol Blood Marrow Transplant 20 (1): 135-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  30. Jodele S, Licht C, Goebel J, et al.: Abnormalities in the alternative pathway of complement in children with hematopoietic stem cell transplant-associated thrombotic microangiopathy. Blood 122 (12): 2003-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  31. Cutler C, Henry NL, Magee C, et al.: Sirolimus and thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 11 (7): 551-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  32. Ho VT, Cutler C, Carter S, et al.: Blood and marrow transplant clinical trials network toxicity committee consensus summary: thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 11 (8): 571-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  33. Jodele S, Fukuda T, Vinks A, et al.: Eculizumab therapy in children with severe hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy. Biol Blood Marrow Transplant 20 (4): 518-25, 2014.[PUBMED Abstract]

  34. Kantrow SP, Hackman RC, Boeckh M, et al.: Idiopathic pneumonia syndrome: changing spectrum of lung injury after marrow transplantation. Transplantation 63 (8): 1079-86, 1997.[PUBMED Abstract]

  35. Clark JG, Hansen JA, Hertz MI, et al.: NHLBI workshop summary. Idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation. Am Rev Respir Dis 147 (6 Pt 1): 1601-6, 1993.[PUBMED Abstract]

  36. Yanik GA, Ho VT, Levine JE, et al.: The impact of soluble tumor necrosis factor receptor etanercept on the treatment of idiopathic pneumonia syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 112 (8): 3073-81, 2008.[PUBMED Abstract]

  37. Yanik GA, Grupp SA, Pulsipher MA, et al.: TNF-receptor inhibitor therapy for the treatment of children with idiopathic pneumonia syndrome. A joint Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium and Children's Oncology Group Study (ASCT0521). Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 67-73, 2015.[PUBMED Abstract]

  38. Gerritsen EJ, Stam ED, Hermans J, et al.: Risk factors for developing EBV-related B cell lymphoproliferative disorders (BLPD) after non-HLA-identical BMT in children. Bone Marrow Transplant 18 (2): 377-82, 1996.[PUBMED Abstract]

  39. Shapiro RS, McClain K, Frizzera G, et al.: Epstein-Barr virus associated B cell lymphoproliferative disorders following bone marrow transplantation. Blood 71 (5): 1234-43, 1988.[PUBMED Abstract]

  40. Brunstein CG, Weisdorf DJ, DeFor T, et al.: Marked increased risk of Epstein-Barr virus-related complications with the addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 108 (8): 2874-80, 2006.[PUBMED Abstract]

  41. Blaes AH, Cao Q, Wagner JE, et al.: Monitoring and preemptive rituximab therapy for Epstein-Barr virus reactivation after antithymocyte globulin containing nonmyeloablative conditioning for umbilical cord blood transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 287-91, 2010.[PUBMED Abstract]

  42. Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al.: CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood 95 (4): 1502-5, 2000.[PUBMED Abstract]

  43. Styczynski J, Gil L, Tridello G, et al.: Response to rituximab-based therapy and risk factor analysis in Epstein Barr Virus-related lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant in children and adults: a study from the Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Clin Infect Dis 57 (6): 794-802, 2013.[PUBMED Abstract]

  44. Liu Z, Savoldo B, Huls H, et al.: Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T lymphocytes for the prevention and treatment of EBV-associated post-transplant lymphomas. Recent Results Cancer Res 159: 123-33, 2002.[PUBMED Abstract]

  45. Ferrara JL, Levine JE, Reddy P, et al.: Graft-versus-host disease. Lancet 373 (9674): 1550-61, 2009.[PUBMED Abstract]

  46. Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al.: 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 15 (6): 825-8, 1995.[PUBMED Abstract]

  47. Kanakry CG, O'Donnell PV, Furlong T, et al.: Multi-institutional study of post-transplantation cyclophosphamide as single-agent graft-versus-host disease prophylaxis after allogeneic bone marrow transplantation using myeloablative busulfan and fludarabine conditioning. J Clin Oncol 32 (31): 3497-505, 2014.[PUBMED Abstract]

  48. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014.[PUBMED Abstract]

  49. Jacobsohn DA: Acute graft-versus-host disease in children. Bone Marrow Transplant 41 (2): 215-21, 2008.[PUBMED Abstract]

  50. Deeg HJ: How I treat refractory acute GVHD. Blood 109 (10): 4119-26, 2007.[PUBMED Abstract]

  51. Shlomchik WD, Lee SJ, Couriel D, et al.: Transplantation's greatest challenges: advances in chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 13 (1 Suppl 1): 2-10, 2007.[PUBMED Abstract]

  52. Bolaños-Meade J, Vogelsang GB: Chronic graft-versus-host disease. Curr Pharm Des 14 (20): 1974-86, 2008.[PUBMED Abstract]

  53. Zecca M, Prete A, Rondelli R, et al.: Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 100 (4): 1192-200, 2002.[PUBMED Abstract]

  54. Eapen M, Logan BR, Confer DL, et al.: Peripheral blood grafts from unrelated donors are associated with increased acute and chronic graft-versus-host disease without improved survival. Biol Blood Marrow Transplant 13 (12): 1461-8, 2007.[PUBMED Abstract]

  55. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, et al.: Outcomes of transplantation of unrelated donor umbilical cord blood and bone marrow in children with acute leukaemia: a comparison study. Lancet 369 (9577): 1947-54, 2007.[PUBMED Abstract]

  56. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007.[PUBMED Abstract]

  57. Arora M, Klein JP, Weisdorf DJ, et al.: Chronic GVHD risk score: a Center for International Blood and Marrow Transplant Research analysis. Blood 117 (24): 6714-20, 2011.[PUBMED Abstract]

  58. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al.: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 945-56, 2005.[PUBMED Abstract]

  59. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, et al.: Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 12 (1): 31-47, 2006.[PUBMED Abstract]

  60. Jacobsohn DA, Arora M, Klein JP, et al.: Risk factors associated with increased nonrelapse mortality and with poor overall survival in children with chronic graft-versus-host disease. Blood 118 (16): 4472-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  61. Pavletic SZ, Martin P, Lee SJ, et al.: Measuring therapeutic response in chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. Response Criteria Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 12 (3): 252-66, 2006.[PUBMED Abstract]

  62. Inagaki J, Moritake H, Nishikawa T, et al.: Long-Term Morbidity and Mortality in Children with Chronic Graft-versus-Host Disease Classified by National Institutes of Health Consensus Criteria after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 21 (11): 1973-80, 2015.[PUBMED Abstract]

  63. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, et al.: Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 100 (1): 48-51, 2002.[PUBMED Abstract]

  64. Couriel D, Carpenter PA, Cutler C, et al.: Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 12 (4): 375-96, 2006.[PUBMED Abstract]

  65. Martin PJ, Storer BE, Rowley SD, et al.: Evaluation of mycophenolate mofetil for initial treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood 113 (21): 5074-82, 2009.[PUBMED Abstract]

  66. Jacobsohn DA, Gilman AL, Rademaker A, et al.: Evaluation of pentostatin in corticosteroid-refractory chronic graft-versus-host disease in children: a Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium study. Blood 114 (20): 4354-60, 2009.[PUBMED Abstract]

  67. Jurado M, Vallejo C, Pérez-Simón JA, et al.: Sirolimus as part of immunosuppressive therapy for refractory chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 13 (6): 701-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  68. Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al.: Rituximab for steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 108 (2): 756-62, 2006.[PUBMED Abstract]

  69. González Vicent M, Ramirez M, Sevilla J, et al.: Analysis of clinical outcome and survival in pediatric patients undergoing extracorporeal photopheresis for the treatment of steroid-refractory GVHD. J Pediatr Hematol Oncol 32 (8): 589-93, 2010.[PUBMED Abstract]

  70. Schechter T, Pole JD, Darmawikarta D, et al.: Late mortality after hematopoietic SCT for a childhood malignancy. Bone Marrow Transplant 48 (10): 1291-5, 2013.[PUBMED Abstract]

  71. Duncan CN, Majhail NS, Brazauskas R, et al.: Long-term survival and late effects among one-year survivors of second allogeneic hematopoietic cell transplantation for relapsed acute leukemia and myelodysplastic syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 21 (1): 151-8, 2015.[PUBMED Abstract]

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小児におけるHCT後の晩期障害

造血細胞移植(HCT)を受けた小児および成人生存者を対象にした研究のデータから、治療に関連した曝露が生存およびQOLに及ぼす重大な影響が示されている。 [1] HCT後、2年経過時に生存している者は、早期死亡のリスクが9.9倍高いことが示されている。 [2]

HCTに特異的な方法論的困難

このコホートにおける主要な死因は原発がんの再燃であるが、これらの患者の相当数が移植片対宿主病(GVHD)に関連した感染症、二次悪性腫瘍、または心臓あるいは肺の問題により死亡する。 [2] [3] [4] [5] さらに、他の研究でHCT生存者の最大40%が重度の、身体不能を引き起こす、および/または致死的なイベントを経験するか、がん治療に関連した有害事象のために死亡することが明らかにされた。 [6] [7]

こうした障害の発生率または重症度を低下させることを目的とした研究を始める前に、こうした合併症の発生に至る以下の原因を理解することが重要である:


  • 移植前の治療:移植前の治療は重要な役割を果たすが、HCT前の治療に伴う重要な曝露の詳細については、多くの研究で記述されていない。 [8]

  • 前処置レジメン:移植の前処置レジメン自体(すなわち、全身照射[TBI]、高用量化学療法)はしばしば研究されているが、この集中的な治療は晩期障害の潜在的な原因で満たされた長期にわたる治療の一部分に過ぎない。

  • 同種性:同種性の影響—GVHD、自己免疫、慢性炎症、およびときに検出されることのない臓器損傷に至るHLAの主副不適合—もまた、これらの障害の一因となる。

化学療法による特異的な臓器損傷への罹病性やドナーおよびレシピエントにおける遺伝的差異に基づくGVHDのリスクには個人差があり、こうした曝露の影響が修飾される。 [8] [9] [10]

心血管系の晩期障害

心機能不全はHCT以外の設定では広く研究されているが、小児におけるHCT後のうっ血性心不全の発生率および予測因子についてはほとんど不明である。HCTに特有の潜在的に心毒性を有する曝露には以下のものがある: [11]


HCT生存者は、一部には、TBIや同種HCT後の長期の免疫抑制療法への曝露の結果、あるいは他の健康状態(例、甲状腺機能低下または成長ホルモン欠乏)に関係して、高血圧や糖尿病など心血管系の危険因子となる疾患を発症するリスクが高い。 [7] [11]

心血管系の転帰の割合が、1985年から2006年にシアトルで治療された1,500人近い(2年以上生存している)移植生存者において調査された。生存者と集団ベースの比較群は、年齢、年、および性別でマッチングされた。 [12] 生存者では心血管系の死亡の割合が高く(調整後発生率差、1,000人年当たり3.6[95%信頼区間、1.7-5.5])、虚血性心疾患、心筋症/心不全、脳卒中、血管疾患、および心拍障害の累積発生率が高かった。生存者ではまた、より重篤な心血管疾患の素因となる関連疾患(すなわち、高血圧、腎疾患、異脂肪血症、および糖尿病)の累積発生率が高かった。

さらに、心機能とHCT前の化学療法および放射線への曝露は、HCT後の心機能に有意な影響を及ぼすことが示されている。HCT後の長期の問題について患者を評価する場合、HCT前のアントラサイクリンの用量および胸部放射線照射の線量を考慮することが重要である。 [13] これらの検証にはより特異的な作業を行う必要があるが、現在の証拠によれば、HCT後の晩期に発生する心血管系合併症のリスクは、主としてHCT前の治療上の曝露によるものであり、前処置に関連する曝露またはGVHDによる追加のリスクはほとんど認められないことが示唆されている。 [14] [15]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の心血管系の晩期障害のセクションを参照のこと。)

中枢神経系の晩期障害

神経認知的転帰

HCT後の正常な神経発達を報告する研究が優勢で、低下の証拠は認められない。 [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23]

St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らにより、現在までの最大規模の縦断的コホートについての報告で、移植後5年間の追跡中、全般的な認知機能および学力達成度における顕著な安定性が記述されている。 [19] [20] [21] このグループにより、非血縁ドナー移植を受けた患者、TBIを受けた患者、GVHDを経験した患者においてより不良な転帰が報告されたが、これらの影響は社会経済的状態における差によってみられるはるかに大きな影響と比較すると小さかった。 [20] 発表されている研究のほとんどでは同様の転帰が報告されている。HCT後2年間にわたってプロスペクティブに監視された患者47人のコホートにおいて、正常な認知機能および学力達成度が報告された。 [23] 認知機能の安定は、移植前からHCT後2年経過時まで監視された大規模コホートにおいても認められた。 [18] 比較的小規模の研究により、HCT生存者において時間の経過とともに同様に機能が正常化し、低下が認められなくなったことが報告された。 [16] HCT生存者は、知覚的体制化の測定については同胞よりも生存者の方が成績が良かったことを除いて認知機能および学力において同胞と差がなかった。 [17] 現在までの知見によれば、HCTが生存者に及ぼす晩期の認知障害および学力に関する障害のリスクは最小限から低いものであると思われる。

しかしながら、多くの研究でHCT後の認知機能におけるある程度の低下が報告されている。 [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] これらの研究では、非常に幼い小児の割合が高いサンプルが含まれている傾向があった。1件の研究では、HCT後1年経過時にコホートのIQが有意に低かったことが報告され、こうした障害はHCT後3年経過時にも維持されていた。 [25] [26] 同様に、スウェーデンの研究では、TBIを併用して移植を受けた非常に幼い小児における視覚空間領域および実行機能における障害が報告されている。 [28] [29] St. Jude Children's Research Hospitalの別の研究では、3歳未満の小児すべてに移植後1年の時点でIQの低下が認められた一方で、前処置中にTBIを実施しなかった患児は後に回復したことが報告された。しかしながら、TBIを受けた患児はTBIを受けなかった患児よりも、5年の時点でIQが有意に低かった(P = 0.05)。 [30]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の幹細胞移植のセクションを参照のこと。)

消化器系の晩期障害

消化管、胆管、および膵臓の機能不全

消化管の晩期障害のほとんどは、遅延性の急性GVHDおよび慢性GVHDに関係している(表13を参照のこと)。(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の肝胆汁系合併症のセクションを参照のこと。)

表13.長期移植生存者における消化管(GI)、肝胆道、および膵臓の問題の原因a

問題の領域 一般的な原因 より頻度が低い原因
ALT = アラニントランスアミナーゼ;AP = アルカリホスファターゼ;CMV = サイトメガロウイルス;GGT = γグルタミルトランスペプチターゼ;HSV = 単純ヘルペスウイルス;Mg++ = マグネシウム;VZV = 水痘帯状疱疹ウイルス。
aAmerican Society for Blood and Marrow TransplantationおよびElsevierから許諾を得て転載:Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute-National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Pages 1573-1584, Copyright 2011. [31]

食道の症状:胸やけ、嚥下困難、嚥下痛

[32] [33] [34] [35] [36] [37]
口腔の慢性GVHD(粘膜の変化、歯列不正、口腔乾燥) 食道の慢性GVHD(食道ウェブ、食道輪、粘膜下線維化および狭窄、無蠕動)
胃液の逆流 下咽頭の運動障害(重症筋無力症、輪状咽頭の協調不全)
  扁平上皮がん > 腺がん
  錠剤誘発性食道炎
  感染症(真菌性、ウイルス性)
 

上部消化管の症状:食欲不振、吐き気、嘔吐

[38] [39] [40] [41] [42]
遅延性の急性消化管GVHD 続発性副腎機能不全
潜伏感染の活性化(CMV、HSV、VZV) 感染獲得(腸管系ウイルス、ジアルジア属、クリプトスポリジウム、ヘモフィルスピロリ菌[Haemophilus pylori])
医薬品による有害作用 消化管の運動障害
 

中腸および結腸の症状:下痢および腹痛

[43] [44]
遅延性の急性消化管GVHD 感染獲得(腸管系ウイルス、細菌、寄生虫)
潜伏CMV、VZVの活性化 膵機能不全
薬物(ミコフェノール酸モフェチル、Mg++、抗生物質) クロストリジウム・ディフィシレ(clostridium difficile)結腸炎
  コラーゲンで被覆された腸(GVHD)
  まれ:炎症性腸疾患、スプルー [44] ;胆汁酸塩吸収不良;二糖類吸収不良
 

肝臓の問題

[45] [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55]
胆汁うっ滞型肝障害を伴うGVHD 肝炎を伴うGVHD
慢性ウイルス性肝炎(B型およびC型) VZVまたはHSVによる肝炎
肝硬変 真菌性膿瘍
局所性結節性過形成 結節性再生性過形成
血清肝酵素(AP、ALT、GGT)の非特異的な上昇 胆道閉塞
  薬物誘発性肝障害
 

胆汁および膵臓の問題

[56] [57] [58] [59]
胆嚢炎 膵萎縮/膵機能不全
総胆管結石/胆泥 膵炎/膵浮腫、膵石、または関連する胆泥
胆嚢泥(色素石灰石) タクロリムスに関連した膵炎
胆石  


GVHDが制御され、耐性が得られるにつれて、ほとんどの症状は消退する。肝胆道の主な懸念としては、移植前または移植中に感染したウイルス性肝炎の影響、胆石疾患、および局所性肝病変が挙げられる。 [45] こうした疾患と肝細胞障害で現れるGVHDとを区別するために、ウイルス血清学およびポリメラーゼ連鎖反応検査を実施すべきである。 [31]

鉄過剰

HCTを受けた患者で、特にこの手技がHCT前に輸血依存を伴う病態(例、サラセミア、骨髄不全症候群)または骨髄毒性化学療法後、HCT前の治療に輸血を要する疾患(例、急性白血病)に対して行われる場合、ほぼすべての患者に鉄過剰が発生する。GVHDなどの炎症性疾患もまた、消化管による鉄吸収を増加させる。鉄過剰がHCT後の罹病に及ぼす影響は十分に研究されていない;しかしながら、サラセミアに対するHCT後の鉄過剰を減少させることで、心機能が改善することが示されている。 [60] 鉄過剰につながるHCT以外の病態は、心機能不全、内分泌異常(例、下垂体不全、甲状腺機能低下症)、糖尿病、神経認知的障害、および二次悪性腫瘍に至ることがある。 [31]

瀉血や鉄キレートなどHCT後に鉄を減少させる治療法を支持するデータでは、鉄減少を実施すべき特異的レベルは特定されていないが、肝生検またはT2強調磁気共鳴画像法(MRI) [61] によりフェリチン値が比較的高いか、有意な鉄過剰の証拠が認められれば、鉄減少療法で対処すべきである。 [62]

内分泌系の晩期障害

甲状腺機能障害

諸研究により、骨髄除去的HCT後の小児における甲状腺機能障害の割合はさまざまであると示されているが、比較的大規模のシリーズでは約30%の平均発生率が報告されている。 [63] [64] [65] [66] [67] [68] [69] [70] [71] [72] 成人における低い発生率(平均で15%)およびHCTを受けた10歳未満の小児における発生率の顕著な増加から、発達中の甲状腺はより損傷を受けやすいことが示唆されている。 [63] [65] [69]

移植前の甲状腺への局所放射線療法は、ホジキンリンパ腫患者における高率の甲状腺機能障害の一因となっている。 [63] 初期の研究では、TBIの高線量単回照射後に非常に高い割合の甲状腺機能障害が示されたが [73] 、従来の分割照射によるTBI/シクロホスファミドブスルファン/シクロホスファミドと比較して、同様の割合の甲状腺機能障害を示していることから、甲状腺損傷における高用量化学療法の役割が示唆されている。 [66] [67] [68] ブスルファン/フルダラビンの新たな併用法または用量強度の低いレジメンに関連する甲状腺機能障害の割合については、まだ報告されていない。(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の移植後の甲状腺機能障害のセクションを参照のこと。)

注目すべきこととして、甲状腺機能障害の割合は3剤よりも単剤のGVHD予防で高く [74] 、非血縁ドナーHCT後の方が血縁ドナーHCT後よりも甲状腺機能障害の割合(36% vs 9%)が高いことから [64] 、甲状腺機能障害の原因として同種免疫損傷の役割が示唆されている。 [68] [75]

成長障害

成長障害は一般的に多因子性である。HCTを受けた幼児が成人に期待される身長に到達できない場合の原因となる因子としては以下のものがある:


  • 成長ホルモンレベルの低下。

  • 甲状腺機能障害。

  • 思春期の性ホルモン産生の崩壊。

  • ステロイド療法。

  • 栄養不良状態。

成長障害の発生率は、年齢、危険因子、および発生率を報告したグループにより用いられた成長障害の定義によって20~80%とばらつきがある。 [70] [71] [76] [77] [78] [79] 危険因子には以下のものがある: [66] [67] [77] [80]


  • TBI。

  • 頭蓋照射。

  • 若年者。

  • 急性リンパ芽球性白血病に対してHCTを受けたこと。

  • 思春期成長スパート中にHCTを受けたこと。 [81]

HCT時に10歳未満の患者は成長障害のリスクが最も高いが、成長ホルモン補充療法に対する反応も最も良好である。成長障害の徴候を示す患者を早期にスクリーニングし、内分泌専門医に紹介することで、若年の小児における身長の有意な回復が得られうる。 [79]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の成長ホルモン欠乏症(GHD)のセクションを参照のこと。)

身体組成の異常/メタボリックシンドローム

同種HCT後の成人生存者は心血管系に関係した早期死亡のリスクを有し、これは一般集団と比較して2.3倍高い。 [82] [83] 心血管系リスクとその後の死亡の正確な病因はほとんど明らかになっていないが、HCTの結果としてメタボリックシンドローム(中心性肥満、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、異脂肪血症、および高血圧といった一連の病態)、特にインスリン抵抗性の発症が示唆されている。 [84] [85] [86]

従来の治療法による白血病生存者とHCTを受けた生存者を比較した研究によると、移植生存者はメタボリックシンドロームを発症するか、中心性肥満、高血圧、インスリン抵抗性、異脂肪血症など複数の有害な心臓性の危険因子を有する可能性が有意に高い。 [31] [87] [88] 経時的な懸念として、HCT後にメタボリックシンドロームを発症する生存者は重篤な心血管系に関係したイベントを発症する、および/または心血管系に関係した原因で早期に死亡するリスクが比較的高いことが挙げられる。

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約のメタボリックシンドロームのセクションを参照のこと。)

サルコペニア肥満

一般集団において肥満と糖尿病および心血管系疾患のリスクとの関連については十分に確立されているが、HCT後の長期生存者では肥満指数(BMI)により確認される肥満はまれである。 [88] しかしながら、HCT生存者はBMIが正常であるにもかかわらず、身体組成が有意に変化しており、総脂肪量の割合の増加と除脂肪体重の減少の両方を来す。この所見はサルコペニア肥満と呼ばれ、筋細胞のインスリン受容体の喪失と脂肪細胞のインスリン受容体の増加が起こる;後者はインスリンと結合してグルコースを除去する効率が低く、最終的にはインスリン抵抗性に寄与する。 [89] [90] [91]

小児および若年成人119人と健康な同胞対照81人を対象にした予備的データにより、HCT生存者は同胞と比較して有意に低体重であるが、BMIまたはウエスト周囲における差は認められなかった。 [92] HCT生存者では、対照よりも脂肪量の割合が有意に高く、除脂肪体重が有意に低かった。HCT生存者は対照よりもインスリン抵抗性が有意に強く、また総コレステロール、低比重リポ蛋白コレステロール、トリグリセリドなど、他の心血管系の危険因子の発生率も高かった。注目すべきこととして、これらの差は移植の前処置レジメンの一環としてTBIを受けていた患者にのみ認められた。

筋骨格系の晩期障害

骨塩密度の低下

小児におけるHCT後の骨塩密度の低下を扱っている研究は少数である。 [93] [94] [95] [96] [97] [98] [99] かなりの割合の小児が全身の骨塩密度の低下を経験するか、腰椎骨密度のZスコアが骨減少(18~33%)または骨粗鬆症(6~21%)を示した。一般的な危険因子(女性、不活動、栄養不良状態、白人またはアジア系であること、家族歴、TBI、頭蓋脊髄照射、コルチコステロイド療法、GVHD、シクロスポリン、内分泌機能低下症[例、成長ホルモン欠乏、性腺機能低下症])が記述されているが、報告された集団の大部分は数が少なすぎるため、これらの因子のそれぞれの相対的重要度を検証するための多変量解析は実施できていない。 [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110]

成人における一部の研究でHCT後の骨塩密度の低下が経時的に改善することが示されている [98] [111] [112] ;しかしながら、このことは小児ではまだ示されていない。

小児に対する治療では一般的に多因子的アプローチが用いられ、ビタミンDおよびカルシウム補給、コルチコステロイド療法の最小化、荷重負荷運動、および他の内分泌異常の軽減などがある。この条件で小児におけるビスホスホネート療法の役割は不明である。

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の骨粗鬆症/骨折のセクションを参照のこと。)

骨壊死

HCT後の小児において報告される骨壊死の発生率は1~14%であった;しかしながら、これらの研究はレトロスペクティブ研究であり、患者は経過の初期には無症状の場合があるため、実際の発生率は過小評価されていた。2件のプロスペクティブ研究では、可能性のある標的の関節にルーチンでMRIスクリーニングを実施したところ、30~44%の発生率が示されている。 [97] [113] 骨壊死は一般的にHCT後3年以内に発生し、発症の中央値は約1年である。最も一般的な部位は、膝関節(30~40%)、股関節(19~24%)、および肩関節(9%)である。ほとんど患者が2ヵ所以上の関節で骨壊死を経験する。 [73] [114] [115] [116]

1件のプロスペクティブ報告において、多変量解析による危険因子として、年齢(10歳以上の小児では顕著に増加した;オッズ比、7.4)および移植時の骨壊死の存在が挙げられた。コルチコステロイドへの曝露など、HCT前の因子は患者のリスク判定において非常に重要であるという点に注意することが重要である。この研究では、骨壊死を発症した小児44人中14人がHCT前にこの疾患に罹患していた。 [113] 160人の症例と478人の対照小児を対象にしたCenter for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR)のレトロスペクティブ・ネステッドケースコントロール研究により、骨壊死の危険因子として比較的高い年齢(5歳超)、女児、および慢性GVHDの存在が示唆された。 [117]

治療は一般に、コルチコステロイド療法の最小化と外科的関節置換術で構成されている。ほとんどの患者は症状が現れるまで診断されない。注目すべきこととして、ルーチンの年1回のMRIが実施された骨壊死病変を有する患者44人に関する1件の研究において、4人では完全に消退し、2人では複数箇所に罹患した関節の1つで消退が得られた。 [113] 時間の経過とともに一部の病変が治癒するという観察から、無症状の病変に対する外科的管理には注意が必要であることが示唆されている。

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の骨壊死のセクションを参照のこと。)

生殖器系の晩期障害

思春期発達

HCT後は思春期発達の遅れ、欠如、または不完全がよくみられる。2件の研究では、シクロホスファミド単独を受けた女児の16%、ブスルファン/シクロホスファミドを受けた女児の72%、分割TBIを受けた女児の57%で思春期の遅れまたは欠如が示された。男児では、シクロホスファミド単独を受けた男児の14%、ブスルファン/シクロホスファミドを受けた男児の48%、TBIを受けた男児の58%で思春期発達の不完全または欠如が示された。 [72] [118] 精巣への24Gy超の放射線を受けた男児は無精子症を発症し、テストステロン産生不全も経験したため、二次性徴を誘導するための補充が必要であった。 [119]

妊孕性

女性

移植前および移植時のシクロホスファミドへの曝露は、妊孕性に影響する薬物として最もよく研究されている。30歳未満の思春期後女性は最大20g/m2シクロホスファミドに耐えられ、卵巣機能を維持する;思春期前の女性は25g/m2~30g/m2もの用量に耐えられる。諸研究ではシクロホスファミドおよび他の薬物への移植前の曝露によって付加される追加的な影響について特異的に定量化されていないが、こうした曝露と移植に関連した化学療法および放射線療法により、骨髄除去的HCTを受けた女性の65~84%が卵巣機能不全に至る。 [120] [121] [122] [123] 前処置レジメンの一環でシクロホスファミドブスルファン、TBIを使用することにより、卵巣機能が悪化する。HCT時の年齢が若い方が、初経および排卵の可能性が高くなる。 [124] [125] (詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約のHSCT後の卵巣機能のセクションを参照のこと。)

個人が妊娠を試みているかどうかを示すデータはめったにないため、妊娠に関する研究は困難である。にもかかわらず、骨髄除去的移植の小児および成人生存者における妊娠について扱った大規模研究では、患者708人中32人(4.5%)で妊娠が示された。 [120] 妊娠を試みた患者のうち、シクロホスファミド単独(総用量6.7g/m2で移植前に曝露せず)に曝露した患者が最も妊娠する可能性が高かった(103人中56人、54%)が、骨髄除去的ブスルファン/シクロホスファミドを受けた患者(73人中0人、0%)またはTBIを受けた患者(532人中7人、1.3%)では、妊娠率がはるかに低かった。

男性

生殖能のある精子を産生する男性の能力は、高用量の化学療法および特異的な種類の化学療法への曝露によって低下する。ほとんどの男性は、300mg/kgの用量のシクロホスファミドで無精子症になる。 [126] HCT後、48~85%が性腺機能不全を経験する。 [120] [126] [127] 1件の研究により、シクロホスファミドを投与された男性で子供を妊娠させることができたのは、その時点の24%のみであったのに対し、ブスルファン/シクロホスファミドを投与された男性では6.5%、TBIを受けた男性では1.3%であった。 [120] (詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約のHSCT後の精巣機能のセクションを参照のこと。)

毒性低下/用量強度低下/骨髄非除去的レジメンの効果

用量効果および毒性低下化学療法レジメンの性腺毒性低下の明確な証拠によると、用量強度低下/毒性低下および骨髄非除去的レジメンを使用することでHCT後も妊孕性を維持できる可能性が比較的高いと考えられる。これらのレジメンの使用は比較的新しく、ほとんどは年齢の高いまたは状態の悪い患者に限定されているため、ほとんどの報告は単一の症例で構成されている。レジストリーデータの報告でこうした手法の後で妊娠が記述され始めている。 [123] また、単一施設の研究では、骨髄除去的ブスルファン/シクロホスファミドと薬物強度を低減したフルダラビン/メルファランが比較された。 [128] [証拠レベル:3iiiC]ブスルファン/シクロホスファミド後の自然な思春期は女児の56%および男児の89%に発来したのに対し、フルダラビン/メルファラン群の女児の90%およびすべての男児で自然に思春期が発来した(P = 0.012)。ブスルファン/シクロホスファミドにより前処置を受けた有意に多くの女児(61%)が、フルダラビン/メルファラン群の女児(10.5%;P = 0.012)よりもホルモン補充を必要とした。男児では、2つの前処置群間で卵胞刺激ホルモン上昇までの期間における差は認められなかった(中央値はフルダラビン/メルファラン群で4年 vs ブスルファン/シクロホスファミド群で6年)。2つのレジメンが精巣に及ぼす影響は同程度であるが、卵巣機能は薬物強度を低減した前処置アプローチを用いて幹細胞移植を受けた女児でより良好に温存されるようである。

呼吸器系の晩期障害

慢性肺機能不全

HCT後の慢性肺機能不全には、以下に示す2つの型が観察されている: [129] [130] [131] [132] [133] [134]


  • 閉塞性肺疾患。

  • 拘束性肺疾患。

2つの型の肺毒性作用の発生率は、ドナー細胞のソース、HCT後の期間、適用された定義、慢性GVHDの存在によって、10~40%に及ぶ。どちらの疾患でも、間質腔(拘束性肺疾患)または細気管支周囲のスペース(閉塞性肺疾患)のいずれかにおけるコラーゲン沈着および線維症の発症が病理の根底にあると考えられる。 [135]

同種HCT後の閉塞性肺疾患の中で最も一般的な型は閉塞性細気管支炎である。 [131] [134] [136] [137] この疾患は、細気管支の閉塞、線維症、および進行性の閉塞性肺疾患を引き起こす炎症過程である。 [129]

歴史的に、閉塞性細気管支炎という用語は、肺の慢性GVHDを記述するために用いられており、HCT後6~20ヵ月経過時に発症し始める。肺機能検査では、努力肺活量(FVC)の全般的維持、一秒量(FEV1)の低下、およびこれに伴ったFEV1/FVC比の低下がみられる閉塞性肺疾患が示され、一酸化炭素の肺拡散能(DLCO)の有意な低下は認められる場合と認められない場合がある。

閉塞性細気管支炎の危険因子には以下のものがある: [129] [136]


  • 移植前の低いFEV1/FVC値。

  • 肺感染症の併発。

  • 慢性誤嚥。

  • 急性および慢性GVHD。

  • レシピエントの年齢が比較的高いこと。

  • 不適合ドナーの使用。

  • 高用量(vs 用量強度低下)の前処置。

閉塞性細気管支炎の臨床経過はさまざまであるが、患者は強化免疫抑制療法を開始しているにもかかわらず、進行性および消耗性の呼吸不全を発症する頻度が高い。

拘束性肺疾患は、FVC、全肺気量(TLC)、およびDLCOの低下により定義される。閉塞性肺疾患とは対照的に、FEV1/FVC比は100%近く維持される。拘束性肺疾患はHCT後に一般的で、100日目までに患者の25~45%に報告されている。 [129] 重要なことに、HCT後、100日経過時および1年経過時にみられるTLCまたはFVCの低下は、再燃以外による死亡率の増加に関連している。初期の報告により、拘束性肺疾患の発生率はレシピエントの年齢が進むとともに増加することが示唆されたが、その後の研究でHCTを受けた小児において重篤な拘束性肺疾患が明らかにされている。 [138]

最も認識しやすい拘束性肺疾患の型は、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎である。臨床的特徴としては、乾性咳嗽、息切れ、および発熱が挙げられる。X線像の所見では、気腔の浸潤影(airspace consolidation)と一致するびまん性、周辺性、綿毛状の浸潤が示される。報告されるのはHCTレシピエントの10%未満であるが、器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎の発症は、以前の急性および慢性GVHDに強く関連している。 [135]

閉塞性肺疾患に対する標準治療では、強化免疫抑制療法と、抗微生物予防、気管支拡張薬による治療、酸素補給(適応がある場合)などの支持療法が併用される。残念なことに、コルチコステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンなど複数の薬剤に対する拘束性肺疾患患者の反応は限られている。 [139] 閉塞性肺疾患と拘束性肺疾患の両方の発生機序における腫瘍壊死因子αの潜在的役割から、エタネルセプトなどの中和剤が有望であることが示唆されている。 [140]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約のHSCTに伴う呼吸器合併症のセクションを参照のこと。)

泌尿器系の晩期障害

腎疾患

移植後は慢性腎疾患が頻繁に診断される。慢性腎疾患には多くの臨床型があるが、最も一般的に記述される臨床型には、血栓性微小血管症、ネフローゼ症候群、カルシニューリン阻害薬毒性、急性腎障害、およびGVHD関連慢性腎疾患がある。慢性腎疾患の発症に関連するさまざまな危険因子が記述されている;しかしながら、最近の研究では急性および慢性GVHDが腎障害の直接的な原因であることが示唆されている。 [31]

HCTを受けた28のコホートの成人および小児9,317人を対象にした1件の系統的レビューでは、患者の約16.6%(範囲、3.6~89%)が移植後最初の1年以内に慢性腎疾患(推算糸球体濾過量の少なくとも24.5mL/分/1.73m2の低下と定義)を発症した。 [141] 移植後約5年経過時に発症する慢性腎疾患の累積発生率は、移植の種類と慢性腎疾患の病期によって4.4~44.3%に及ぶ。 [142] [143] この設定における慢性腎疾患患者の死亡率は、研究が併存疾患について調整された場合でも正常な腎機能を維持している移植レシピエントの死亡率よりも高い。 [144]

HCT後の患者で、特にカルシニューリン阻害薬で長期間治療されている患者では、高血圧を積極的に治療することが重要である。HCT後にアルブミン尿および高血圧が認められる患者がアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬による治療で有益性が得られるかどうかについてはさらなる研究が必要であるが、1件の小規模研究では、ACE阻害薬のカプトプリルによる高血圧の慎重なコントロールで有益性が示された。 [145]

QOL

健康関連QOL(HRQL)

HRQLは、健康問題の全般的なQOLへの影響に関連して、ある個人の機能状態および健康感の主観的評価を組み込んだ多次元構造を有している。 [146] [147] 多くの研究で、HRQLは以下の因子によって異なることが示されている: [148]


  • HCT後の期間:HRQLはHCTを最近受けた場合はより不良である。

  • 移植の種類:非血縁ドナーを用いたHCTでは、自家または同種血縁ドナーを用いたHCTよりもHRQLが不良である。

  • HCT関連続発症の有無:HRQLは慢性GVHDが認められる場合はより不良である。

家族の団結や小児の適応能力など、HCT前の因子がHRQLに影響することが示されている。 [149] いくつかのグループでもまた、小児のHCT後のHRQLに対する親の評価についてHCT前の育児ストレスの重要性が確認されている。 [149] [150] [151] [152] [153] HCT後12ヵ月にわたるHRQLの経過報告で、HRQLはHCT後3ヵ月で最も不良となり、その後着実に改善することが示された。非血縁ドナー移植のレシピエントは、ベースライン時から3ヵ月経過時までHRQLが最も急激に低下した。別の研究の報告によると、急性回復期における情緒的機能の障害、高レベルの不安、およびコミュニケーションの不足は、HCT後1年経過時のHRQLにマイナスの影響を及ぼした。 [154] 複数の縦断研究により、ベースライン時のこの他の以下に示す危険因子とHCT後のHRQLの経過との関連が確認されている:


  • 小児の年齢(年長児では、HRQLがより不良である)。 [149] [155] [156]

  • 小児の性別(女児では、HRQLがより不良である)。 [156]

  • 評価者(母親は父親よりもHRQLを低く報告する;親の方が小児よりもHRQLを低く報告する)。 [157] [158]

  • 第一言語の一致または評価者の性別の一致(一致したペアでは、HRQLが高くなる)。 [159]

  • 親の感情的苦痛(親の苦痛が大きい場合は、HRQLがより不良である)。 [155]

  • 小児の人種(アフリカ系米国人の小児では、HRQLがより良好である)。 [156]

HCTの特異的合併症が小児のHRQLに及ぼす影響についての報告で、重度の末端器官毒性、全身感染症、またはGVHDを有する小児ではHRQLがより不良であったことが示された。 [150] 複数の横断研究で、5年以上生存している小児HCT生存者について心理学的、認知的、または身体的問題がHRQLにマイナスに影響するようであるが、HRQLは適度に良好であることが報告されている。女性、HCTの原因となった診断(急性骨髄性白血病では、HRQLがより不良である)、HCT前の治療の強度はいずれも、HCT後のHRQLに影響する因子として確認された。 [160] [161] 最後に、HCT後5~10年経過時の小児を対象にした別の横断研究では、小児の脆弱性に関する親の懸念が過保護な育児を誘発しうることが警告されている。 [153]

機能的転帰

医師により報告された身体機能

小児HCT生存者における長期的な身体機能障害に関する臨床医の報告により、機能喪失の有病率および重症度は低いことが示唆されている。European Group for Blood and Marrow Transplantationからの研究では、647人のHCT生存者(5年以上生存)における転帰の報告にカルノフスキーのパフォーマンススケールが用いられた。 [162] このコホートでは、生存者の40%が移植時に18歳未満であった;カルノフスキースコアが100未満であったのはわずか19%であった。7%が労働することが不可能と定義されるスコア80未満であった。他の2つのグループで臨床医が分類する不良な機能的転帰についても同様に低い割合が報告された。 [160] [163] City of Hope National Medical CenterおよびStanford University Hospitalで治療を受けた小児同種HCTの生存者50人では、全員のカルノフスキースコアが90または100であった。 [163] Karolinska University Hospitalで治療を受けた73人の若年成人(平均年齢、26歳)におけるHCT後10年経過時のカルノフスキースコア中央値は90であった。 [160]

自己報告による身体機能

小児HCT生存者における自己報告または代理人のデータでも同様に機能喪失の割合が低いことが示されている。1件の研究で小児同種HCT生存者22人(HCT時の平均年齢、11歳;質問票による調査時の平均年齢、25歳)が評価され、生存者のスコアと標準化された身体機能スケールで集団に予想される値とで差は報告されなかった。 [164] 別の研究では、小児白血病に対して移植を受けた生存者集団(n = 142)と化学療法単独で治療された小児白血病の生存者集団(n = 288)が比較された。 [165] 複数の標準的指標が用いられたが、身体機能および余暇の過ごし方について集団間で差は認められなかった。

これとは逆に、Bone Marrow Transplant Survivors Study(BMTSS)では、小児HCTの生存者235人中17%が長期身体機能の制限を報告したのに対し、同胞比較群では8.7%であった。 [166] また、シアトルの1件の研究では、年齢中央値11.9歳で移植を受けた214人の若年成人(質問票による調査時の年齢中央値、28.7歳;男性、118人)において身体機能が評価された。年齢および性別で調整した対照と比較した場合、このコホートのHCT生存者では、QOL尺度の1つであるSF-36の身体機能、日常役割機能、および身体的側面のQOLサマリーサブスケールにおけるスコアの標準偏差が半分の低い値を示した。 [161] 最後に、スウェーデンの研究でも、移植から中央値で10年経過した若年成人(年齢中央値、26歳)のHCT生存者73人において、自己報告による低い身体的健康が確認された。HCT生存者のスコアは、身体機能(HCT生存者で90.2 vs 集団で95.3)、身体的健康への満足(HCT生存者で66.0 vs 集団で78.7)、および身体的健康による役割の制限(HCT生存者で72.7 vs 集団で84.9)について、集団の基準値を有意に下回っていた。 [160]

測定による身体機能

小児HCT患者および生存者集団における機能の客観的な測定は、身体能力の喪失が臨床医や自己報告によるデータに依存した研究で明らかにされるよりも大きな問題になりうることを暗に示している。心肺機能適応を測定した研究により、以下が観察されている:


  • 1件の研究では、HCT前の小児および若年成人20人、HCT後1年の患者31人、および健康な対照70人の集団において自転車エルゴメーターによる運動能力が採用された。 [167] 最大酸素摂取量の平均値は、HCT前の集団で21mL/kg/分、HCT後の集団で24mL/kg/分、および健康な対照で34mL/kg/分であった。HCT生存者のうち、がん診断を受けた患者の62%が健康な対照における最大酸素摂取量の最下位5パーセンタイル値に相当した。

  • 別の研究では、小児HCT生存者31人において、Bruceトレッドミルプロトコルを用いて運動能力が調査された。このコホートでは、HCT生存者の25.8%が予測されたカテゴリーの70~79%という運動能力を有し、41.9%が予測されたカテゴリーの70%未満という運動能力を有した。 [168]

  • 3番目の運動能力に関する研究では、平均11.3歳で移植を受けたHCT生存者33人を対象にして、HCT後5年経過時の連続的な自転車エルゴメーター検査で75パーセンタイル値を超えるスコアが得られたのは生存者33人中わずか4人であった。 [169]

不良な身体機能の予測因子

BMTSSでは、慢性GVHD、心疾患、免疫抑制、または二次悪性新生物に対する治療と不良な身体機能の転帰との関連が示された。 [170] Fred Hutchison Cancer Research Centerからの研究では、不良な身体機能は骨髄性疾患に関連していた。 [161]

長期追跡のために発表されているガイドライン

多くの組織が、HCT後の晩期障害を追跡するためのコンセンサスガイドラインを提唱している。CIBMTRではAmerican Society of Blood and Marrow Transplant(ASBMT)とともに他の5つの国際移植グループと協力して、HCTの長期生存者に対するスクリーニングおよび予防的実践のコンセンサスに基づく推奨を発表した。 [171] これらのガイドラインでは小児に特異的ないくつかの難問が扱われているが、多くの重要な小児の問題については扱われていない。これらの問題のいくつかは、小児腫瘍学グループ(COG)および他の小児がんグループ(英国スコットランド、およびオランダ)により発表された一般的なガイドラインで部分的に扱われている。小児に特異的な晩期障害の詳細なデータおよびHCT後の長期追跡のためのガイドラインの不足に対応するため、Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium(PBMTC)によって、既存のデータについて概説し、小児に特異的な問題に対する専門家の推奨とともに主要なグループ(CIBMTR/ASBMT、COG、および英国)の推奨を要約した6編の詳細な論文が発表された。 [8] [31] [62] [172] [173] [174] 小児に特化した追跡のためのガイドラインをさらに標準化し、整合化させるための国際努力が進行中であるが、PBMTCの要約およびガイドラインの推奨では、HCT後の晩期障害について小児を監視するための最新の概説がなされている。 [62]


参考文献
  1. Sun CL, Francisco L, Kawashima T, et al.: Prevalence and predictors of chronic health conditions after hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 116 (17): 3129-39; quiz 3377, 2010.[PUBMED Abstract]

  2. Bhatia S, Francisco L, Carter A, et al.: Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and functional status of long-term survivors: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 110 (10): 3784-92, 2007.[PUBMED Abstract]

  3. Bhatia S, Robison LL, Francisco L, et al.: Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 105 (11): 4215-22, 2005.[PUBMED Abstract]

  4. Gooley TA, Chien JW, Pergam SA, et al.: Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 363 (22): 2091-101, 2010.[PUBMED Abstract]

  5. Martin PJ, Counts GW Jr, Appelbaum FR, et al.: Life expectancy in patients surviving more than 5 years after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 28 (6): 1011-6, 2010.[PUBMED Abstract]

  6. Geenen MM, Cardous-Ubbink MC, Kremer LC, et al.: Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer. JAMA 297 (24): 2705-15, 2007.[PUBMED Abstract]

  7. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355 (15): 1572-82, 2006.[PUBMED Abstract]

  8. Bhatia S, Davies SM, Scott Baker K, et al.: NCI, NHLBI first international consensus conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: etiology and pathogenesis of late effects after HCT performed in childhood--methodologic challenges. Biol Blood Marrow Transplant 17 (10): 1428-35, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Behar E, Chao NJ, Hiraki DD, et al.: Polymorphism of adhesion molecule CD31 and its role in acute graft-versus-host disease. N Engl J Med 334 (5): 286-91, 1996.[PUBMED Abstract]

  10. Goodman RS, Ewing J, Evans PC, et al.: Donor CD31 genotype and its association with acute graft-versus-host disease in HLA identical sibling stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 36 (2): 151-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  11. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, et al.: Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Eur J Cancer 42 (18): 3191-8, 2006.[PUBMED Abstract]

  12. Chow EJ, Mueller BA, Baker KS, et al.: Cardiovascular hospitalizations and mortality among recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Ann Intern Med 155 (1): 21-32, 2011.[PUBMED Abstract]

  13. Armenian SH, Sun CL, Francisco L, et al.: Late congestive heart failure after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 26 (34): 5537-43, 2008.[PUBMED Abstract]

  14. Armenian SH, Sun CL, Mills G, et al.: Predictors of late cardiovascular complications in survivors of hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (8): 1138-44, 2010.[PUBMED Abstract]

  15. Armenian SH, Sun CL, Kawashima T, et al.: Long-term health-related outcomes in survivors of childhood cancer treated with HSCT versus conventional therapy: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) and Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Blood 118 (5): 1413-20, 2011.[PUBMED Abstract]

  16. Arvidson J, Kihlgren M, Hall C, et al.: Neuropsychological functioning after treatment for hematological malignancies in childhood, including autologous bone marrow transplantation. Pediatr Hematol Oncol 16 (1): 9-21, 1999 Jan-Feb.[PUBMED Abstract]

  17. Barrera M, Atenafu E: Cognitive, educational, psychosocial adjustment and quality of life of children who survive hematopoietic SCT and their siblings. Bone Marrow Transplant 42 (1): 15-21, 2008.[PUBMED Abstract]

  18. Kupst MJ, Penati B, Debban B, et al.: Cognitive and psychosocial functioning of pediatric hematopoietic stem cell transplant patients: a prospective longitudinal study. Bone Marrow Transplant 30 (9): 609-17, 2002.[PUBMED Abstract]

  19. Phipps S, Brenner M, Heslop H, et al.: Psychological effects of bone marrow transplantation on children and adolescents: preliminary report of a longitudinal study. Bone Marrow Transplant 15 (6): 829-35, 1995.[PUBMED Abstract]

  20. Phipps S, Rai SN, Leung WH, et al.: Cognitive and academic consequences of stem-cell transplantation in children. J Clin Oncol 26 (12): 2027-33, 2008.[PUBMED Abstract]

  21. Phipps S, Dunavant M, Srivastava DK, et al.: Cognitive and academic functioning in survivors of pediatric bone marrow transplantation. J Clin Oncol 18 (5): 1004-11, 2000.[PUBMED Abstract]

  22. Cognitive functioning after BMT. In: Pot-Mees CC: The Psychological Effects of Bone Marrow Transplantation in Children. The Netherlands: Eburon Delft, 1989, pp 96–103.[PUBMED Abstract]

  23. Simms S, Kazak AE, Golomb V, et al.: Cognitive, behavioral, and social outcome in survivors of childhood stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 24 (2): 115-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  24. Cool VA: Long-term neuropsychological risks in pediatric bone marrow transplant: what do we know? Bone Marrow Transplant 18 (Suppl 3): S45-9, 1996.[PUBMED Abstract]

  25. Kramer JH, Crittenden MR, DeSantes K, et al.: Cognitive and adaptive behavior 1 and 3 years following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 19 (6): 607-13, 1997.[PUBMED Abstract]

  26. Kramer JH, Crittenden MR, Halberg FE, et al.: A prospective study of cognitive functioning following low-dose cranial radiation for bone marrow transplantation. Pediatrics 90 (3): 447-50, 1992.[PUBMED Abstract]

  27. Shah AJ, Epport K, Azen C, et al.: Progressive declines in neurocognitive function among survivors of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 411-8, 2008.[PUBMED Abstract]

  28. Smedler AC, Bolme P: Neuropsychological deficits in very young bone marrow transplant recipients. Acta Paediatr 84 (4): 429-33, 1995.[PUBMED Abstract]

  29. Smedler AC, Winiarski J: Neuropsychological outcome in very young hematopoietic SCT recipients in relation to pretransplant conditioning. Bone Marrow Transplant 42 (8): 515-22, 2008.[PUBMED Abstract]

  30. Willard VW, Leung W, Huang Q, et al.: Cognitive outcome after pediatric stem-cell transplantation: impact of age and total-body irradiation. J Clin Oncol 32 (35): 3982-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  31. Nieder ML, McDonald GB, Kida A, et al.: National Cancer Institute-National Heart, Lung and Blood Institute/pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: long-term organ damage and dysfunction. Biol Blood Marrow Transplant 17 (11): 1573-84, 2011.[PUBMED Abstract]

  32. Mackey JR, Desai S, Larratt L, et al.: Myasthenia gravis in association with allogeneic bone marrow transplantation: clinical observations, therapeutic implications and review of literature. Bone Marrow Transplant 19 (9): 939-42, 1997.[PUBMED Abstract]

  33. Shimada K, Yokozawa T, Atsuta Y, et al.: Solid tumors after hematopoietic stem cell transplantation in Japan: incidence, risk factors and prognosis. Bone Marrow Transplant 36 (2): 115-21, 2005.[PUBMED Abstract]

  34. McDonald GB, Sullivan KM, Schuffler MD, et al.: Esophageal abnormalities in chronic graft-versus-host disease in humans. Gastroenterology 80 (5 pt 1): 914-21, 1981.[PUBMED Abstract]

  35. McDonald GB, Sullivan KM, Plumley TF: Radiographic features of esophageal involvement in chronic graft-vs.-host disease. AJR Am J Roentgenol 142 (3): 501-6, 1984.[PUBMED Abstract]

  36. Schima W, Pokieser P, Forstinger C, et al.: Videofluoroscopy of the pharynx and esophagus in chronic graft-versus-host disease. Abdom Imaging 19 (3): 191-4, 1994 May-Jun.[PUBMED Abstract]

  37. Minocha A, Mandanas RA, Kida M, et al.: Bullous esophagitis due to chronic graft-versus-host disease. Am J Gastroenterol 92 (3): 529-30, 1997.[PUBMED Abstract]

  38. Patey-Mariaud de Serre N, Reijasse D, Verkarre V, et al.: Chronic intestinal graft-versus-host disease: clinical, histological and immunohistochemical analysis of 17 children. Bone Marrow Transplant 29 (3): 223-30, 2002.[PUBMED Abstract]

  39. Akpek G, Chinratanalab W, Lee LA, et al.: Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biol Blood Marrow Transplant 9 (1): 46-51, 2003.[PUBMED Abstract]

  40. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al.: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 945-56, 2005.[PUBMED Abstract]

  41. McDonald GB, Bouvier M, Hockenbery DM, et al.: Oral beclomethasone dipropionate for treatment of intestinal graft-versus-host disease: a randomized, controlled trial. Gastroenterology 115 (1): 28-35, 1998.[PUBMED Abstract]

  42. Hockenbery DM, Cruickshank S, Rodell TC, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of oral beclomethasone dipropionate as a prednisone-sparing therapy for gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood 109 (10): 4557-63, 2007.[PUBMED Abstract]

  43. Iyer RV, Hahn T, Roy HN, et al.: Long-term use of oral beclomethasone dipropionate for the treatment of gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 11 (8): 587-92, 2005.[PUBMED Abstract]

  44. Borgaonkar MR, Duggan PR, Adams G: Differing clinical manifestations of celiac disease transmitted by bone marrow transplantation. Dig Dis Sci 51 (1): 210-2, 2006.[PUBMED Abstract]

  45. McDonald GB: Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology 51 (4): 1450-60, 2010.[PUBMED Abstract]

  46. Sullivan KM, Shulman HM, Storb R, et al.: Chronic graft-versus-host disease in 52 patients: adverse natural course and successful treatment with combination immunosuppression. Blood 57 (2): 267-76, 1981.[PUBMED Abstract]

  47. Tomás JF, Pinilla I, García-Buey ML, et al.: Long-term liver dysfunction after allogeneic bone marrow transplantation: clinical features and course in 61 patients. Bone Marrow Transplant 26 (6): 649-55, 2000.[PUBMED Abstract]

  48. Strasser SI, Shulman HM, Flowers ME, et al.: Chronic graft-versus-host disease of the liver: presentation as an acute hepatitis. Hepatology 32 (6): 1265-71, 2000.[PUBMED Abstract]

  49. Malik AH, Collins RH Jr, Saboorian MH, et al.: Chronic graft-versus-host disease after hematopoietic cell transplantation presenting as an acute hepatitis. Am J Gastroenterol 96 (2): 588-90, 2001.[PUBMED Abstract]

  50. Akpek G, Boitnott JK, Lee LA, et al.: Hepatitic variant of graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion. Blood 100 (12): 3903-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  51. Shulman HM, Sharma P, Amos D, et al.: A coded histologic study of hepatic graft-versus-host disease after human bone marrow transplantation. Hepatology 8 (3): 463-70, 1988 May-Jun.[PUBMED Abstract]

  52. Strasser SI, Myerson D, Spurgeon CL, et al.: Hepatitis C virus infection and bone marrow transplantation: a cohort study with 10-year follow-up. Hepatology 29 (6): 1893-9, 1999.[PUBMED Abstract]

  53. Ljungman P, Johansson N, Aschan J, et al.: Long-term effects of hepatitis C virus infection in allogeneic bone marrow transplant recipients. Blood 86 (4): 1614-8, 1995.[PUBMED Abstract]

  54. Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, et al.: Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant survivors. Blood 93 (10): 3259-66, 1999.[PUBMED Abstract]

  55. Peffault de Latour R, Lévy V, Asselah T, et al.: Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation. Blood 103 (5): 1618-24, 2004.[PUBMED Abstract]

  56. Ko CW, Murakami C, Sekijima JH, et al.: Chemical composition of gallbladder sludge in patients after marrow transplantation. Am J Gastroenterol 91 (6): 1207-10, 1996.[PUBMED Abstract]

  57. Akpek G, Valladares JL, Lee L, et al.: Pancreatic insufficiency in patients with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 27 (2): 163-6, 2001.[PUBMED Abstract]

  58. Maringhini A, Gertz MA, DiMagno EP: Exocrine pancreatic insufficiency after allogeneic bone marrow transplantation. Int J Pancreatol 17 (3): 243-7, 1995.[PUBMED Abstract]

  59. Radu B, Allez M, Gornet JM, et al.: Chronic diarrhoea after allogenic bone marrow transplantation. Gut 54 (1): 161, 174, 2005.[PUBMED Abstract]

  60. Mariotti E, Angelucci E, Agostini A, et al.: Evaluation of cardiac status in iron-loaded thalassaemia patients following bone marrow transplantation: improvement in cardiac function during reduction in body iron burden. Br J Haematol 103 (4): 916-21, 1998.[PUBMED Abstract]

  61. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, et al.: Treatment of iron overload in the "ex-thalassemic". Report from the phlebotomy program. Ann N Y Acad Sci 850: 288-93, 1998.[PUBMED Abstract]

  62. Pulsipher MA, Skinner R, McDonald GB, et al.: National Cancer Institute, National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplantation Consortium First International Consensus Conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: the need for pediatric-specific long-term follow-up guidelines. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 334-47, 2012.[PUBMED Abstract]

  63. Sanders JE, Hoffmeister PA, Woolfrey AE, et al.: Thyroid function following hematopoietic cell transplantation in children: 30 years' experience. Blood 113 (2): 306-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  64. Bailey HK, Kappy MS, Giller RH, et al.: Time-course and risk factors of hypothyroidism following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children conditioned with fractionated total body irradiation. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 405-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  65. Ishiguro H, Yasuda Y, Tomita Y, et al.: Long-term follow-up of thyroid function in patients who received bone marrow transplantation during childhood and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 89 (12): 5981-6, 2004.[PUBMED Abstract]

  66. Michel G, Socié G, Gebhard F, et al.: Late effects of allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: the impact of conditioning regimen without total-body irradiation--a report from the Société Française de Greffe de Moelle. J Clin Oncol 15 (6): 2238-46, 1997.[PUBMED Abstract]

  67. Afify Z, Shaw PJ, Clavano-Harding A, et al.: Growth and endocrine function in children with acute myeloid leukaemia after bone marrow transplantation using busulfan/cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant 25 (10): 1087-92, 2000.[PUBMED Abstract]

  68. Slatter MA, Gennery AR, Cheetham TD, et al.: Thyroid dysfunction after bone marrow transplantation for primary immunodeficiency without the use of total body irradiation in conditioning. Bone Marrow Transplant 33 (9): 949-53, 2004.[PUBMED Abstract]

  69. Berger C, Le-Gallo B, Donadieu J, et al.: Late thyroid toxicity in 153 long-term survivors of allogeneic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant 35 (10): 991-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  70. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007.[PUBMED Abstract]

  71. Dvorak CC, Wright NB, Wong WB, et al.: Safety of hematopoietic stem cell transplantation in children less than three years of age. Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 705-22, 2008.[PUBMED Abstract]

  72. Sanders JE, Woolfrey AE, Carpenter PA, et al.: Late effects among pediatric patients followed for nearly 4 decades after transplantation for severe aplastic anemia. Blood 118 (5): 1421-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  73. Socié G, Salooja N, Cohen A, et al.: Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 101 (9): 3373-85, 2003.[PUBMED Abstract]

  74. Katsanis E, Shapiro RS, Robison LL, et al.: Thyroid dysfunction following bone marrow transplantation: long-term follow-up of 80 pediatric patients. Bone Marrow Transplant 5 (5): 335-40, 1990.[PUBMED Abstract]

  75. Savani BN, Koklanaris EK, Le Q, et al.: Prolonged chronic graft-versus-host disease is a risk factor for thyroid failure in long-term survivors after matched sibling donor stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 15 (3): 377-81, 2009.[PUBMED Abstract]

  76. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995.[PUBMED Abstract]

  77. Giorgiani G, Bozzola M, Locatelli F, et al.: Role of busulfan and total body irradiation on growth of prepubertal children receiving bone marrow transplantation and results of treatment with recombinant human growth hormone. Blood 86 (2): 825-31, 1995.[PUBMED Abstract]

  78. Cohen A, Rovelli A, Van-Lint MT, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation during childhood. Arch Dis Child 74 (5): 437-40, 1996.[PUBMED Abstract]

  79. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, et al.: Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood. Blood 105 (3): 1348-54, 2005.[PUBMED Abstract]

  80. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 93 (12): 4109-15, 1999.[PUBMED Abstract]

  81. Eggleston B, Patience M, Edwards S, et al.: Effect of myeloablative bone marrow transplantation on growth in children with sickle cell anaemia: results of the multicenter study of haematopoietic cell transplantation for sickle cell anaemia. Br J Haematol 136 (4): 673-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  82. Reusch JE: Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 90 (5A): 19G-26G, 2002.[PUBMED Abstract]

  83. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, et al.: Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group. Am J Epidemiol 148 (10): 958-66, 1998.[PUBMED Abstract]

  84. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al.: The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 288 (21): 2709-16, 2002.[PUBMED Abstract]

  85. Taskinen M, Saarinen-Pihkala UM, Hovi L, et al.: Impaired glucose tolerance and dyslipidaemia as late effects after bone-marrow transplantation in childhood. Lancet 356 (9234): 993-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  86. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, et al.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 109 (4): 1765-72, 2007.[PUBMED Abstract]

  87. Eaton SB, Cordain L, Sparling PB: Evolution, body composition, insulin receptor competition, and insulin resistance. Prev Med 49 (4): 283-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  88. Boirie Y: Physiopathological mechanism of sarcopenia. J Nutr Health Aging 13 (8): 717-23, 2009.[PUBMED Abstract]

  89. Baker KS, Chow E, Goodman P, et al.: Adverse Impact of hematopoietic cell transplantation (HCT) on body composition and insulin resistance (IR) is associated with increased cardiovascular risk. [Abstract] Biol Blood Marrow Transplant 17 (2 Suppl): A-61, S174, 2011.[PUBMED Abstract]

  90. Cook S, Weitzman M, Auinger P, et al.: Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 157 (8): 821-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  91. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, et al.: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26 (11): 3160-7, 2003.[PUBMED Abstract]

  92. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, et al.: Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 109 (3): 433-8, 2004.[PUBMED Abstract]

  93. Petryk A, Bergemann TL, Polga KM, et al.: Prospective study of changes in bone mineral density and turnover in children after hematopoietic cell transplantation. J Clin Endocrinol Metab 91 (3): 899-905, 2006.[PUBMED Abstract]

  94. Bhatia S, Ramsay NK, Weisdorf D, et al.: Bone mineral density in patients undergoing bone marrow transplantation for myeloid malignancies. Bone Marrow Transplant 22 (1): 87-90, 1998.[PUBMED Abstract]

  95. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Bone mass after allogeneic BMT for childhood leukaemia or lymphoma. Bone Marrow Transplant 25 (2): 191-6, 2000.[PUBMED Abstract]

  96. Daniels MW, Wilson DM, Paguntalan HG, et al.: Bone mineral density in pediatric transplant recipients. Transplantation 76 (4): 673-8, 2003.[PUBMED Abstract]

  97. Kaste SC, Shidler TJ, Tong X, et al.: Bone mineral density and osteonecrosis in survivors of childhood allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 33 (4): 435-41, 2004.[PUBMED Abstract]

  98. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007.[PUBMED Abstract]

  99. Carpenter PA, Hoffmeister P, Chesnut CH 3rd, et al.: Bisphosphonate therapy for reduced bone mineral density in children with chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 13 (6): 683-90, 2007.[PUBMED Abstract]

  100. Weilbaecher KN: Mechanisms of osteoporosis after hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 6 (2A): 165-74, 2000.[PUBMED Abstract]

  101. Rodgers C, Monroe R: Osteopenia and osteoporosis in pediatric patients after stem cell transplant. J Pediatr Oncol Nurs 24 (4): 184-9, 2007 Jul-Aug.[PUBMED Abstract]

  102. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, et al.: Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 46 (1): 1-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  103. Schulte CM, Beelen DW: Bone loss following hematopoietic stem cell transplantation: a long-term follow-up. Blood 103 (10): 3635-43, 2004.[PUBMED Abstract]

  104. Schimmer AD, Minden MD, Keating A: Osteoporosis after blood and marrow transplantation: clinical aspects. Biol Blood Marrow Transplant 6 (2A): 175-81, 2000.[PUBMED Abstract]

  105. Banfi A, Podestà M, Fazzuoli L, et al.: High-dose chemotherapy shows a dose-dependent toxicity to bone marrow osteoprogenitors: a mechanism for post-bone marrow transplantation osteopenia. Cancer 92 (9): 2419-28, 2001.[PUBMED Abstract]

  106. Castañeda S, Carmona L, Carvajal I, et al.: Reduction of bone mass in women after bone marrow transplantation. Calcif Tissue Int 60 (4): 343-7, 1997.[PUBMED Abstract]

  107. Lee WY, Baek KH, Rhee EJ, et al.: Impact of circulating bone-resorbing cytokines on the subsequent bone loss following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 34 (1): 89-94, 2004.[PUBMED Abstract]

  108. Baker KS, Gurney JG, Ness KK, et al.: Late effects in survivors of chronic myeloid leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: results from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 104 (6): 1898-906, 2004.[PUBMED Abstract]

  109. Stern JM, Sullivan KM, Ott SM, et al.: Bone density loss after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective study. Biol Blood Marrow Transplant 7 (5): 257-64, 2001.[PUBMED Abstract]

  110. Ebeling PR, Thomas DM, Erbas B, et al.: Mechanisms of bone loss following allogeneic and autologous hemopoietic stem cell transplantation. J Bone Miner Res 14 (3): 342-50, 1999.[PUBMED Abstract]

  111. Tauchmanovà L, De Rosa G, Serio B, et al.: Avascular necrosis in long-term survivors after allogeneic or autologous stem cell transplantation: a single center experience and a review. Cancer 97 (10): 2453-61, 2003.[PUBMED Abstract]

  112. Kananen K, Volin L, Tähtelä R, et al.: Recovery of bone mass and normalization of bone turnover in long-term survivors of allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 29 (1): 33-9, 2002.[PUBMED Abstract]

  113. Sharma S, Yang S, Rochester R, et al.: Prevalence of osteonecrosis and associated risk factors in children before allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant 46 (6): 813-9, 2011.[PUBMED Abstract]

  114. Socié G, Cahn JY, Carmelo J, et al.: Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of risk factors for 4388 patients by the Société Française de Greffe de Moëlle (SFGM). Br J Haematol 97 (4): 865-70, 1997.[PUBMED Abstract]

  115. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  116. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000.[PUBMED Abstract]

  117. Li X, Brazauskas R, Wang Z, et al.: Avascular necrosis of bone after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 20 (4): 587-92, 2014.[PUBMED Abstract]

  118. Sanders J: Growth and development after hematopoietic cell transplantation . In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, et al., eds.: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 4th ed. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009, pp 1608-19.[PUBMED Abstract]

  119. Sanders JE, Flournoy N, Thomas ED, et al.: Marrow transplant experience in children with acute lymphoblastic leukemia: an analysis of factors associated with survival, relapse, and graft-versus-host disease. Med Pediatr Oncol 13 (4): 165-72, 1985.[PUBMED Abstract]

  120. Sanders JE, Hawley J, Levy W, et al.: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 87 (7): 3045-52, 1996.[PUBMED Abstract]

  121. Carter A, Robison LL, Francisco L, et al.: Prevalence of conception and pregnancy outcomes after hematopoietic cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Bone Marrow Transplant 37 (11): 1023-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  122. Salooja N, Szydlo RM, Socie G, et al.: Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet 358 (9278): 271-6, 2001.[PUBMED Abstract]

  123. Loren AW, Chow E, Jacobsohn DA, et al.: Pregnancy after hematopoietic cell transplantation: a report from the late effects working committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR). Biol Blood Marrow Transplant 17 (2): 157-66, 2011.[PUBMED Abstract]

  124. Shalet SM, Didi M, Ogilvy-Stuart AL, et al.: Growth and endocrine function after bone marrow transplantation. Clin Endocrinol (Oxf) 42 (4): 333-9, 1995.[PUBMED Abstract]

  125. Schubert MA, Sullivan KM, Schubert MM, et al.: Gynecological abnormalities following allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 5 (6): 425-30, 1990.[PUBMED Abstract]

  126. Howell SJ, Shalet SM: Spermatogenesis after cancer treatment: damage and recovery. J Natl Cancer Inst Monogr (34): 12-7, 2005.[PUBMED Abstract]

  127. Anserini P, Chiodi S, Spinelli S, et al.: Semen analysis following allogeneic bone marrow transplantation. Additional data for evidence-based counselling. Bone Marrow Transplant 30 (7): 447-51, 2002.[PUBMED Abstract]

  128. Panasiuk A, Nussey S, Veys P, et al.: Gonadal function and fertility after stem cell transplantation in childhood: comparison of a reduced intensity conditioning regimen containing melphalan with a myeloablative regimen containing busulfan. Br J Haematol 170 (5): 719-26, 2015.[PUBMED Abstract]

  129. Yoshihara S, Yanik G, Cooke KR, et al.: Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), and other late-onset noninfectious pulmonary complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 13 (7): 749-59, 2007.[PUBMED Abstract]

  130. Chien JW, Duncan S, Williams KM, et al.: Bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation-an increasingly recognized manifestation of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 16 (1 Suppl): S106-14, 2010.[PUBMED Abstract]

  131. Hildebrandt GC, Fazekas T, Lawitschka A, et al.: Diagnosis and treatment of pulmonary chronic GVHD: report from the consensus conference on clinical practice in chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 46 (10): 1283-95, 2011.[PUBMED Abstract]

  132. Chien JW, Martin PJ, Gooley TA, et al.: Airflow obstruction after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med 168 (2): 208-14, 2003.[PUBMED Abstract]

  133. Cerveri I, Zoia MC, Fulgoni P, et al.: Late pulmonary sequelae after childhood bone marrow transplantation. Thorax 54 (2): 131-5, 1999.[PUBMED Abstract]

  134. Uhlving HH, Bang CL, Christensen IJ, et al.: Lung function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a longitudinal study in a population-based cohort. Biol Blood Marrow Transplant 19 (9): 1348-54, 2013.[PUBMED Abstract]

  135. Freudenberger TD, Madtes DK, Curtis JR, et al.: Association between acute and chronic graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in recipients of hematopoietic stem cell transplants. Blood 102 (10): 3822-8, 2003.[PUBMED Abstract]

  136. Chien JW, Zhao LP, Hansen JA, et al.: Genetic variation in bactericidal/permeability-increasing protein influences the risk of developing rapid airflow decline after hematopoietic cell transplantation. Blood 107 (5): 2200-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  137. Hildebrandt GC, Granell M, Urbano-Ispizua A, et al.: Recipient NOD2/CARD15 variants: a novel independent risk factor for the development of bronchiolitis obliterans after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (1): 67-74, 2008.[PUBMED Abstract]

  138. Norman BC, Jacobsohn DA, Williams KM, et al.: Fluticasone, azithromycin and montelukast therapy in reducing corticosteroid exposure in bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic SCT: a case series of eight patients. Bone Marrow Transplant 46 (10): 1369-73, 2011.[PUBMED Abstract]

  139. Cooke KR, Yanik G: Lung injury following hematopoietic stem cell transplantation. In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, et al., eds.: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 4th ed. Oxford, UK: Wiley-Blackwell, 2009, pp 1456-72.[PUBMED Abstract]

  140. Yanik GA, Mineishi S, Levine JE, et al.: Soluble tumor necrosis factor receptor: enbrel (etanercept) for subacute pulmonary dysfunction following allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 18 (7): 1044-54, 2012.[PUBMED Abstract]

  141. Ellis MJ, Parikh CR, Inrig JK, et al.: Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review. Am J Transplant 8 (11): 2378-90, 2008.[PUBMED Abstract]

  142. Choi M, Sun CL, Kurian S, et al.: Incidence and predictors of delayed chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer 113 (7): 1580-7, 2008.[PUBMED Abstract]

  143. Ando M, Ohashi K, Akiyama H, et al.: Chronic kidney disease in long-term survivors of myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation: prevalence and risk factors. Nephrol Dial Transplant 25 (1): 278-82, 2010.[PUBMED Abstract]

  144. Cohen EP, Piering WF, Kabler-Babbitt C, et al.: End-stage renal disease (ESRD)after bone marrow transplantation: poor survival compar ed to other causes of ESRD. Nephron 79 (4): 408-12, 1998.[PUBMED Abstract]

  145. Cohen EP, Irving AA, Drobyski WR, et al.: Captopril to mitigate chronic renal failure after hematopoietic stem cell transplantation: a randomized controlled trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70 (5): 1546-51, 2008.[PUBMED Abstract]

  146. Wilson IB, Cleary PD: Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA 273 (1): 59-65, 1995.[PUBMED Abstract]

  147. Eisen M, Donald CA, Ware JE, et al.: Conceptualization and Measurement of Health for Children in the Health Insurance Study. Santa Monica, Calif: Rand Corporation, 1980.[PUBMED Abstract]

  148. Parsons SK, Barlow SE, Levy SL, et al.: Health-related quality of life in pediatric bone marrow transplant survivors: according to whom? Int J Cancer Suppl 12: 46-51, 1999.[PUBMED Abstract]

  149. Barrera M, Atenafu E, Hancock K: Longitudinal health-related quality of life outcomes and related factors after pediatric SCT. Bone Marrow Transplant 44 (4): 249-56, 2009.[PUBMED Abstract]

  150. Parsons SK, Shih MC, Duhamel KN, et al.: Maternal perspectives on children's health-related quality of life during the first year after pediatric hematopoietic stem cell transplant. J Pediatr Psychol 31 (10): 1100-15, 2006 Nov-Dec.[PUBMED Abstract]

  151. Barrera M, Boyd-Pringle LA, Sumbler K, et al.: Quality of life and behavioral adjustment after pediatric bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 26 (4): 427-35, 2000.[PUBMED Abstract]

  152. Jobe-Shields L, Alderfer MA, Barrera M, et al.: Parental depression and family environment predict distress in children before stem cell transplantation. J Dev Behav Pediatr 30 (2): 140-6, 2009.[PUBMED Abstract]

  153. Vrijmoet-Wiersma CM, Kolk AM, Grootenhuis MA, et al.: Child and parental adaptation to pediatric stem cell transplantation. Support Care Cancer 17 (6): 707-14, 2009.[PUBMED Abstract]

  154. Felder-Puig R, di Gallo A, Waldenmair M, et al.: Health-related quality of life of pediatric patients receiving allogeneic stem cell or bone marrow transplantation: results of a longitudinal, multi-center study. Bone Marrow Transplant 38 (2): 119-26, 2006.[PUBMED Abstract]

  155. Parsons SK, Ratichek SJ, Rodday AM: Caring for the caregiver: eHealth interventions for parents of pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. [Abstract] Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1157, 2011.[PUBMED Abstract]

  156. Brice L, Weiss R, Wei Y, et al.: Health-related quality of life (HRQoL): the impact of medical and demographic variables upon pediatric recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1179-85, 2011.[PUBMED Abstract]

  157. Kaplan SH, Barlow S, Spetter D: Assessing functional status and health-related quality of life among school-aged children: reliability and validity of a new self-reported measure. [Abstract] Qual Life Res 4 (5): 444-45, 1995.[PUBMED Abstract]

  158. Barrera M, Atenafu E, Doyle J, et al.: Differences in mothers' and fathers' health-related quality of life after pediatric SCT: a longitudinal study. Bone Marrow Transplant 47 (6): 855-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  159. Feichtl RE, Rosenfeld B, Tallamy B, et al.: Concordance of quality of life assessments following pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Psychooncology 19 (7): 710-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  160. Löf CM, Winiarski J, Giesecke A, et al.: Health-related quality of life in adult survivors after paediatric allo-SCT. Bone Marrow Transplant 43 (6): 461-8, 2009.[PUBMED Abstract]

  161. Sanders JE, Hoffmeister PA, Storer BE, et al.: The quality of life of adult survivors of childhood hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant 45 (4): 746-54, 2010.[PUBMED Abstract]

  162. Duell T, van Lint MT, Ljungman P, et al.: Health and functional status of long-term survivors of bone marrow transplantation. EBMT Working Party on Late Effects and EULEP Study Group on Late Effects. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Ann Intern Med 126 (3): 184-92, 1997.[PUBMED Abstract]

  163. Schmidt GM, Niland JC, Forman SJ, et al.: Extended follow-up in 212 long-term allogeneic bone marrow transplant survivors. Issues of quality of life. Transplantation 55 (3): 551-7, 1993.[PUBMED Abstract]

  164. Helder DI, Bakker B, de Heer P, et al.: Quality of life in adults following bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplant 33 (3): 329-36, 2004.[PUBMED Abstract]

  165. Michel G, Bordigoni P, Simeoni MC, et al.: Health status and quality of life in long-term survivors of childhood leukaemia: the impact of haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 40 (9): 897-904, 2007.[PUBMED Abstract]

  166. Ness KK, Bhatia S, Baker KS, et al.: Performance limitations and participation restrictions among childhood cancer survivors treated with hematopoietic stem cell transplantation: the bone marrow transplant survivor study. Arch Pediatr Adolesc Med 159 (8): 706-13, 2005.[PUBMED Abstract]

  167. Larsen RL, Barber G, Heise CT, et al.: Exercise assessment of cardiac function in children and young adults before and after bone marrow transplantation. Pediatrics 89 (4 Pt 2): 722-9, 1992.[PUBMED Abstract]

  168. Eames GM, Crosson J, Steinberger J, et al.: Cardiovascular function in children following bone marrow transplant: a cross-sectional study. Bone Marrow Transplant 19 (1): 61-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  169. Hogarty AN, Leahey A, Zhao H, et al.: Longitudinal evaluation of cardiopulmonary performance during exercise after bone marrow transplantation in children. J Pediatr 136 (3): 311-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  170. Fraser CJ, Bhatia S, Ness K, et al.: Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 108 (8): 2867-73, 2006.[PUBMED Abstract]

  171. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006.[PUBMED Abstract]

  172. Bunin N, Small T, Szabolcs P, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: persistent immune deficiency in pediatric transplant survivors. Biol Blood Marrow Transplant 18 (1): 6-15, 2012.[PUBMED Abstract]

  173. Dvorak CC, Gracia CR, Sanders JE, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: endocrine challenges-thyroid dysfunction, growth impairment, bone health, & reproductive risks. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1725-38, 2011.[PUBMED Abstract]

  174. Parsons SK, Phipps S, Sung L, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC First International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: health-related quality of life, functional, and neurocognitive outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 18 (2): 162-71, 2012.[PUBMED Abstract]

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最新の臨床試験

造血幹細胞移植患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。

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本要約の変更点(03/07/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約には編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児がんの治療における造血細胞移植の使用について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

小児の造血細胞移植に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Hematopoietic Cell Transplantation.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/childhood-cancers/child-hct-hp-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389503]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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