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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

小児がん治療の晩期障害(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-09-28
    翻訳更新日 : 2017-12-22


医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児がん治療の晩期障害について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

小児がん治療の晩期障害に関する一般情報

過去50年間で、小児悪性腫瘍に対する治癒的治療の開発では劇的な進歩が成し遂げられている。成人期に至る長期生存は、小児悪性腫瘍に対する現代的な治療法が入手可能になるにつれて80%を超える小児に期待される。 [1] [2] このような生存率が得られる基になった治療法は、がん治療を終えてから数ヵ月ないし数年後に現れる「晩期障害」と呼ばれる、有害な長期にわたる健康関連転帰も同時にもたらすことがある。

多様な方法によって、小児がんに関連する長期間の罹病率と早期死亡への寄与に関する知識の解明が進められてきた。このような取り組みにおいては、以下のデータに対する研究を含む一連のリソースが活用されている:


  • 集団ベースのレジストリー。 [3] [4] [5]

  • 自己報告型の転帰(大規模コホート研究で得られたデータ)。 [6] [7]

  • 医学的評価。 [8] [9]

臨床状態と受けた治療の点から十分に特徴付けられ、医学的評価により特定の影響が包括的に確認された生存者の転帰を報告する研究は、一般的に晩期がん治療関連毒性の発生とリスクプロファイルを明らかにするための質の高いデータを提供する。研究方法にかかわらず、報告される知見の文脈でコホート研究の選択バイアスと参加バイアスを考慮することが重要である。

小児がん生存者における晩期障害の有病率

晩期障害は、小児がんで生存している成人の多くが経験している;晩期障害の有病率は、がん診断からの経過時間が長いほど高い。集団ベース研究により、小児および若年成人のがん生存者では、年齢および性別が一致する対照群に比べ、病院に関連する罹病率が高いことが裏付けられる。 [3] [4] [5] [10] [11] [12]

調査によると、小児期にがんの治療を受けた成人では、以下を含めて、晩期障害が高い合併症負担の原因であることが明らかになっている: [6] [8] [9] [13] [14]


  • 60~90%以上が慢性的な健康障害を1つ以上発症。

  • 20~80%が成人期に重度または命にかかわる合併症を経験。

有病率のばらつきは、以下の因子にみられる差に関連している:


  • 研究対象コホートの年齢と追跡期間。

  • 評価方法および評価の一貫性(例、自己報告式の評価 vs リスクに基づく医学的評価)。

  • 治療強度および治療の時代。

Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)の研究者らによると、このコホートの成長した生存者における罹病および死亡の高いリスクは、30代を過ぎて増加することが明らかになった。自己報告による重度、障害性、命を脅かす、または致死的な健康障害の50歳までの累積発生率は、生存者が53.6%であったのに対して、同胞対照では19.8%であった。過去に重度、障害性、命を脅かす、または致死的な健康障害を認めることなく35歳に達した生存者では、10年以内にグレード3からグレード5の新たな障害を25.9%が経験したのに対して、健康同胞では6.0%であった(図1を参照)。 [6]

重篤、障害性、および命を脅かす慢性健康障害の存在は、年齢を重ねた生存者の健康状態に有害な影響を及ぼし、機能障害および活動制限に対して最も影響が大きい。予想通り、慢性健康障害は、集団対照よりも成人生存者で情動的苦痛症状の有病率が高い一因となっていると報告されている。 [15] 女性生存者では、加齢による健康状態の悪化傾向が男性生存者より急激であることが示されている。 [16] 臨床的に確認されたコホートにおける晩期障害の有病率が高いことは、スクリーニングおよびサーベイランスの手段により検出される無症候性および診断未確定の病態に関連している。 [9]

図1.(A)グレード3~5の慢性健康障害、(B)生存者における複数のグレード3~5の疾患、(C)同胞における複数のグレード3~5の疾患、(D)25歳、35歳、または45歳までの生存者でグレード3~5の疾患の既往がないことに基づく条件付き、(E)25歳、35歳、または45歳までの同胞でグレード3~5の疾患の既往がないことに基づく条件付きでの慢性健康障害の累積発生率。Gregory T. Armstrong, Toana Kawashima, Wendy Leisenring, Kayla Stratton, Marilyn Stovall, Melissa M. Hudson, Charles A. Sklar, Leslie L Robison, Kevin C. Oeffinger;Aging and Risk of Severe, Disabling, Life-Threatening, and Fatal Events in the Childhood Cancer Survivor Study; Journal of Clinical Oncology, volume 32, issue 12, pages 1218-1227. 許諾を得て転載。© (2014) American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.

CCSSの研究者らはまた、ヒスパニック系(n = 750)および非ヒスパニック系の黒人(n = 694)参加者と非ヒスパニック系白人参加者(n = 12,397)における晩期死亡率、その後の腫瘍、および慢性的な健康障害を比較することで、人種および民族性が晩期アウトカムに及ぼす影響も評価した。 [17] 以下の結果が観察された:


  • がん治療では、集団間で観察された死亡率、慢性的な健康障害、またはその後の腫瘍における相違を説明できなかった。

  • 社会経済的状況および心血管系の危険因子における差はリスクに影響した。非ヒスパニック系の黒人参加者の全原因死亡率は他の集団よりも高かったが、社会経済的状況で調整するとこの差はなくなった。

  • 糖尿病の発症リスクは、社会経済的状況および肥満で調整後も人種的/民族的マイノリティ集団で高かった。

  • 非ヒスパニック系の黒人は心疾患を報告する可能性が高かったが、このリスクは心血管系の危険因子で調整すると低下した。

  • 非黒色腫皮膚がんは非ヒスパニック系の黒人では報告されず、この結果は他の研究で再現されており [18] 、ヒスパニック系の参加者では非ヒスパニック系白人参加者よりもリスクが低かった。

晩期障害の認識は、がんの生物学、放射線科学および支持療法の進展と並行して、その有病率および治療の影響範囲に変化をもたらしている。晩期障害を減少させ、予防するための取り組みにおいて、ほとんどの小児悪性腫瘍に対する現代の治療は、さまざまな臨床的要因、生物学的要因、およびときには遺伝因子に基づいて決定されるリスク調整アプローチに移行している。CCSSは、1970年から1999年までの数十年の治療で使用された治療用放射線の累積線量および照射頻度の減少により、生存者で二次新生物のリスクに有意な減少が認められることを報告した。 [19] 侵攻性または難治性/再燃性の悪性疾患に対する強力で多様な治療法(ときに造血細胞移植を含む)が必要であった生存者を除けば、現代的な治療の後、追跡期間の早期(診断から10年後まで)では、命にかかわる治療の影響は比較的少ない。しかしながら、生存者では、がん治療による内分泌機能、生殖機能、筋骨格機能、および神経機能に対する影響に関連した、生活を変える病気が依然として高頻度に認められる。

死亡率

晩期障害は、以下に示すように小児がんの長期生存者における早期死亡の過剰リスクの一因ともなっている:


  • 非常に大規模な生存者コホートを対象とした数件の研究では、小児がんに対する治療を受けた人において、年齢および性別をマッチさせた一般集団対照群と比較して早期の死亡が報告されている。再燃性/難治性の原発がんが依然として最も多くみられる死亡原因であり、その次に二次原発がん、心毒性、および肺毒性による原因別死亡が過剰に多い。 [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26]

  • 条件付き生存率について評価したCCSSおよびSurveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)の解析により、診断から5年、10年、15年、および20年経過時のその後の5年生存率はほとんどが92%以上であることが実証された。診断から少なくとも5年間生存した小児における次の10年間の全原因死亡率は、CCSSで8.8%およびSEER研究で10.6%で、新生物が死因であったのは生存者の約75%であった。 [27]

早期の罹病率が高いにもかかわらず、全体的な死亡率は、時間経過とともに低下している。 [20] [28] [29] [30] この低下は、原発がんによる死亡が減少し、二次がんまたは治療関連毒性による死亡に関連した増加がないことに関係している。前者は治療の効力における改善を反映しており、後者は晩期障害の原因研究の結果として行われた治療変更を反映している。生存者における死亡率は一般集団のそれを上回り続けるという予想は、達した年齢とともに増加する可能性の高い長期続発症に基づく。治療プロトコルに基づいて治療された患者が成人期まで長期間追跡されれば、特異的治療介入との関連で過剰な生涯死亡率を評価できるであろう。

晩期障害のモニタリング

治療法に特有な急性および晩期毒性の認識から、がん治療関連障害の病態生理学因子および予後因子を評価する研究の機運が高まってきている。このような研究の成果は、以下の取り組みに重要な役割を果たしている: [20] [28]


  • 小児がんの治療方法を変更し、より現在に近い時期に治療を受けた生存者の治療関連死亡率を減らす取り組み。

  • 治療合併症のリスクが最も高い患者に関する臨床上および治療上の特徴を特定し、長期生存者のリスクカウンセリングと健康スクリーニング推奨事項を開発する取り組み。

小児がんでよくみられる晩期障害は、以下のような複数の広範な領域に関係している:


  • 成長と発育。

  • 臓器機能。

  • 生殖能力と子供の健康。

  • 二次性発がん。

  • 原発がん、その治療、またはがん体験に伴う適応障害に関連する有害な心理社会的続発症。

小児がんに対する治療の晩期続発症は、治療薬物曝露に基づいて予測できるが、リスクの大きさおよび個々の患者における発現は、多くの因子によって影響を受ける。晩期障害を考える上で、リスク評価で考慮すべき因子には以下のものがある:

腫瘍関連因子
  • 腫瘍の部位。

  • 組織への直接的影響。

  • 腫瘍による臓器機能障害。

  • 機械的影響。

治療関連因子
  • 放射線療法:全線量、分割サイズ、臓器または組織の容積、装置エネルギーの種類。

  • 化学療法:薬剤の種類、用量強度、累積用量、用法。

  • 手術:手技、部位。

  • 造血細胞移植。

  • 集学的治療の使用。

  • 血液製剤の輸注。

  • 慢性移植片対宿主病の管理。

患者関連因子
  • 性。

  • 遺伝的素因。

  • 発病前の健康状態。

  • 発達状況。

  • 診断時の年齢。

  • 診断/治療からの時間。

  • 生来の組織感受性および正常組織の修復能力。

  • ホルモン環境。

  • がん治療によって影響を受けなかった臓器の機能。

  • 社会経済的状況。

  • 健康上の習慣。

生存者のケアを支援する資源

リスクに基づくスクリーニング

小児がん生存者の長期追跡の必要性は、American Society of Pediatric Hematology/Oncology、International Society of Pediatric Oncology、米国小児科学会、小児腫瘍学グループ(COG)、およびInstitute of Medicineにより支持されている。リスクに基づいた医学的追跡調査が推奨されているが、これには、以下の因子に基づくリスク推定を取り入れた生涯にわたるスクリーニング、調査、および予防に対する体系的な計画が含まれる。 [31]


  • 過去のがん。

  • がん治療。

  • 遺伝的素因。

  • 生活様式の習慣。

  • 合併症状。

  • 性。

長期追跡調査の一部は、学習および職業の進展に関する適切なスクリーニングにも焦点を当てている。小児がんに対する特定の治療で、特に神経系の構造に直接影響を与えるものは、感覚系、運動系および神経認知の障害に至る場合があり、それが機能の状態、学業成績、将来の就業機会に有害な結果を及ぼす可能性がある。 [32] CCSSの調査で、これを裏付ける以下の結果が得られた: [33]


  • 25Gy以上の線量による頭蓋照射の治療では、失業のオッズが高いことが認められた(健康関連:オッズ比[OR]、3.47;95%信頼区間[CI]、2.54-4.74;求職:OR、1.77;95%CI、1.15-2.71)。

  • 身体機能が不良な程度が就業生存者より高いと報告されている無職の生存者は、教育および収入が低く、無職の同胞より公的保険の対象となる可能性が高かった。

これらのデータは、生存者が救済サービスを受けやすくする重要性を強調しており、そうすることで学業成績に好ましい影響を与え [34] 、それにより就業機会が高まる可能性があることが実証されている。

リスクに基づいた医学的晩期障害のスクリーニングに加えて、健康行動ががん関連健康リスクに与える影響も重視される。小児がん生存者に対しては、健康増進行動を重視すべきである。教育を目標とした努力は、以下の面で価値があると考えられる: [35]


  • 臓器毒性のリスクとともに、潜在的に二次新生物のリスクを下げるために、喫煙、過度の飲酒、違法薬物の使用を自制する。

  • 治療関連の代謝性および心血管系の合併症を減らすために、健康な食事習慣および活動的な生活様式についての教育を施す。

喫煙や飲酒の習慣があり不活発な生活を送る長期生存者の割合は妥当なレベルより高いことが数件の研究調査で確認され、これらは心肺および代謝の晩期障害のリスクを増大させるため、不健康で危険な行動に前向きに対処することが適切である。 [35] [36] [37]

リスクに基づく生存者ケアの利用

小児がん生存者の大多数が推奨されているリスクに基づくケアを受けていない。CCSSでは、以下の観察結果が得られた:


  • 生存者の88.8%が何らかの形で医療的ケアを受けていることを報告した。 [38]

  • 31.5%が過去のがんに重点を置いたケア(生存者集中ケア)を受けていることを報告した。 [38]

  • 17.8%がリスク低下に関する助言やスクリーニング検査の相談または予約などの生存者集中ケアを受けていることを報告した。 [38]

  • 結腸がん、乳がん、皮膚がんのリスクが最も高い生存者を対象とした、新たながん症例の監視が非常に少なかったが、このことは、生存者およびその担当医師に対し、二次新生物のリスクと推奨される監視についての教育が必要とされることを示唆している。 [39]

  • 社会人口統計学的因子は、診断からの時間の経過とともにフォローアップケアを受ける割合が低下することと関連している。男性である、家計収入が$20,000未満/年である、および教育達成度が低い(高校卒業以下)CCSS参加者は最近のフォローアップ調査でケアを報告しない可能性が比較的高かった。この傾向は、小児がんの治療を受けた成人ではがん診断からの経過時間が長いほど慢性的な健康障害の有病率が高くなるため、懸念される。 [40]

健康保険の利用は、リスクに基づく生存者ケアにおいて重要な役割を果たすと考えられる。 [41] [42] 健康保険が利用できない場合には、次の各点に影響が及ぶ:


  • がん関連入院。

    CCSSによると、保険に未加入の生存者は、民間保険に加入している生存者より、がん関連来院(調整後相対リスク[RR]、0.83;95%CI、0.75-0.91)またはがんセンター来院(調整後RR、0.83;95%CI、0.71-0.98)を報告することが少なかった。保険に未加入の生存者は、民間保険に加入している生存者よりも、すべてのケア手段において利用頻度が少なかった。対照的に、公的保険に加入している生存者は、がん関連来院(調整後RR、1.22;95%CI、1.11-1.35)またはがんセンター来院(調整後RR、1.41;95%CI、1.18-1.70)を報告する例が民間保険に加入している生存者より高かった。 [41]

  • 健康上のアウトカム。

    青年と若年成人(AYA)のがんの長期生存者とがんの既往がない若年成人の医療アウトカムを比較した1件の研究では、保険に未加入の生存者の割合は2群間で差がなかった。 [43]

  • 経済的負担。

    AYAがん生存者のサブグループには、他にも医療上の障害に直面するリスクがある。若年の生存者(20~29歳)、女性、非白人、健康状態が不良であると報告している生存者は費用面での障害に直面し、これにより晩期障害の早期発見が妨げられている可能性がある。 [43]

全体的に、小児がん生存者にとって健康保険の欠如は、健康問題、失業、および他の社会的要因の面からみて、依然として重大な懸案事項である。 [44] [45] 「医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律(Health Insurance Portability and Accountability Act)」を含む立法 [46] [47] は、これらの政策に関連した法律の質および限界についての研究が十分ではないものの、生存者の健康保険の利用率および保有率を向上させている。

生存者ケアの移行

長期追跡プログラム

米国ではほとんどの小児がん生存者に対して、小児から成人へ健康ケア環境を移行する必要がある。

利用可能であれば、小児がんセンターにおける集学的な長期追跡調査プログラムは、地域の医師と協力的に連携し合い、小児がん生存者のケアを提供する。この種の分担ケアは、がんセンターの腫瘍学チームと生存者のケアを提供している地域の医師グループとの間の調整を手助けする最適モデルとして提案されている。 [48]

長期追跡調査プログラムの必要不可欠なサービスは、個人に合わせた生存者ケアプランの組織化であり、そのプランには次の情報が含まれる:


  • 小児がんとそれにより考えられる健康リスクに対して実施される治療的介入に関する詳細(例えば、化学療法の種類と累積用量、放射線療法の照射野と線量、外科的処置、血液製剤輸血、および造血細胞移植)。

  • 個別の健康スクリーニングに関する提案。

  • リスクに変化をもたらす生活様式因子に関する情報。

このような情報が提供されていない生存者に対して、COGは、生存者が個人の治療概要を整理するために使用できるテンプレートを提供している(COGのSurvivorship Guidelines Appendix 1を参照のこと)。

COGのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)

生存者および扶養者が簡潔な情報をリスクに基づくケアの指針として利用しやすいように、COGの研究者は小児がん生存者のケアを標準化する目的をもって、曝露量およびリスクに基づく健康監視の推奨要綱を体系化している。 [49]

リソースの概要は次の通りである:


  • 長期追跡ガイドライン。

    COGの Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent and Young Adult Cancers は、治療終了から2年以上にわたって定期的な曝露に基づいた医学的評価に参加している無症状の生存者に適している。

  • Health Links。

    Health Links」と呼ばれる患者向け教材は、このようながん生存者集団における健康維持および健康増進を促進するために、ガイドライン規定の話題に関する詳細情報を提供している。 [50]

  • 包括的レビュー。

    文献調査、ガイドライン内容の評価、新たな情報が現れた際のガイドライン改定の推奨案作成に責任がある集学的な組織ベース(例えば、心血管系、神経認知系、生殖系)のタスクフォースは、小児がんに特有な晩期障害を対象とした包括的レビューをいくつか公表している。 [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59] [60] [61] [62] [63]

晩期障害に関する情報は本要約全体にわたって複数の表にまとめている。

複数の研究グループは、COGおよび他の小児腫瘍学共同グループが推奨するリスクに基づくスクリーニングの結果を評価する調査を実施した。 [9] [64] [65] これらの研究結果を解釈するにあたって、次の事項が考慮された:


  • 治療時におけるコホートの年齢にみられるばらつき。

  • スクリーニング時の年齢。

  • がん治療からの時間。

  • 参加バイアス。

総合すると、これらの研究は、以前に認識されていなかった多様な重症度の治療関連合併症を有する人の割合が相当高いことがスクリーニングにより特定されることを実証している。また、利益の少ない評価も指摘し、スクリーニング推奨事項の改訂を促している。現在実施中の研究では、有益性、リスク、有害性を考慮する観点から、スクリーニングの費用対効果が評価されている。


参考文献
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二次新生物

二次新生物(SN)は、原発悪性腫瘍に対する治療終了から2ヵ月以上経過して発現した、組織学的に明らかに異なる新生物として定義される。小児がん生存者はSNを発症するリスクが高く、そのリスクは次の因子によって変動する:


  • 宿主因子(例えば、遺伝的特徴、免疫機能、ホルモン状態)。

  • 原発がん治療。

  • 環境曝露。

  • 生活様式因子。

SNは無再燃晩期死亡の第一原因である(標準化死亡比、15.2;95%信頼区間[CI]、13.9-16.6)。 [1] Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)は、以下の項目についての30年累積発生率を報告している: [2]


  • すべてのSN:20.5%(95%CI、19.1%-21.8%)。

  • 非黒色腫皮膚がん(NMSC):9.1%(95%CI、8.1%-10.1%)。

  • 組織学的に悪性のSN(NMSCを除く):7.9%(95%CI、7.2%-8.5%)。

  • 髄膜腫:3.1%(95%CI、2.5%-3.8%)。

これは、がん生存者では、SNのリスクが一般集団と比べて6倍高いことを示している。 [2]

SNの過剰リスクは、以下の研究で確認されているように、40歳以降でさえも持続する。 [3]


  • CCSSコホートで、40歳以降に発生する新たなSN(悪性新生物、NMSC、良性髄膜腫、およびその他の良性新生物を含む)の55歳での累積発生率は34.6%であった。悪性SNの発生率は16.3%であった。多変量解析において、女性および治療のための放射線曝露はSN発症のリスク増加と関連していた。さらに、長期追跡により、小児がん生存者が成長すると複数のSNが多くみられることが立証されている。 [4] [5]

  • CCSSにより、治療の時代がつい最近の治療患者では、初期の治療患者と比較してSN(二次悪性腫瘍、NMSC、良性髄膜腫を含む)のリスク減少が認められ、これは治療用放射線への曝露減少と関連していることが報告された;しかしながら、1990年代に治療を受けた患者では、一般集団と比較して依然としてSNのリスクが高かった。 [6]

  • オランダの研究者らは、1963年から2001年までに診断された小児がん生存者の大規模コホート(追跡期間中央値、20.7年)を対象に固形がんリスクに対する化学療法の関与を評価した。 [7]
    • 25年間のSN累積発生率は3.9%で、数十年にわたり変化はみられなかった。

    • ドキソルビシンによる治療を受けた生存者では、すべての固形がんおよび乳がんの用量依存性リスク増加がみられた。

    • 胸部への放射線照射または全身放射線照射(TBI)を受けなかった女性生存者(n = 31、乳がん)で、ドキソルビシン用量三分位数でのハザード比(HR)は、1.3(95%CI、0.3–6.1)、5.6(95%CI、1.9–16.2)、および9.9(95%CI、4.2–23.8)であった。

    • ドキソルビシンと乳がんの用量反応性は、リー-フラウメニ症候群関連小児がん(白血病、中枢神経系[CNS]、および非ユーイング肉腫)の生存者の方が他のがんの生存者より強かった。

    • この研究結果は、シクロホスファミドと二次性肉腫(特に骨肉腫)で用量反応関係を実証している以前のSN研究の結果でも確認された。二次性肉腫のHRは、9,400mg/m2を超える用量のシクロホスファミドが投与された生存者で3.1(95%CI、1.5–6.0)、イホスファミドが投与された生存者で2.6(95%CI、1.3–5.2)であった。


SNの発生は、病因において多因子性である可能性が高く、遺伝子と環境の相互作用や遺伝子と遺伝子の相互作用などの影響が複合してもたらされる。小児がん治療に組織耐性限界の薬物累積用量および治療法が含まれていた場合は、一部の組織学的サブタイプに対する治療が困難になる可能性があるため、SNの診断後の転帰はさまざまである。 [8]

SNの発生率および種類は、次の因子によって異なる:


  • 原発がんの診断。

  • 受けた治療の種類。

  • 遺伝性疾患の存在。

特異的治療上の曝露と特有の関係があるため、SNは次の2つの明らかに異なるグループに分類されている:


  • 化学療法関連の骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病(t-MDS/AML)。

  • 放射線療法関連の固形SN。

治療関連の骨髄異形成症候群および白血病

治療関連の骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病(t-MDS/AML)が、ホジキンリンパ腫(HL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、および肉腫の治療後に報告されており、治療後15年での累積発生率は約2%である。 [9] [10] [11] [12]

t-MDS/AMLには、以下の特徴がみられる: [9] [13] [14]


  • 短い潜伏期間(原発がん診断から10年未満)。t-MDS/AMLのリスクは10~15年後に一定に落ち着く。二次性白血病の長期リスクは一次診断から15年を過ぎてからも有意に上昇するが(標準化発生比[SIR]、3.5;95%CI、1.9-6.0)、これらのイベントは比較的まれで、絶対過剰リスクは1,000人年当たり0.02例である。 [14]

  • アルキル化剤および/またはトポイソメラーゼII阻害剤との関連性。

t-MDS/AMLは、明らかに異なった染色体変化を特徴とするクローン性疾患である。次の2種類のt-MDS/AMLが、世界保健機関分類で認定されている: [15]


  • アルキル化剤関連型:

    t-MDS/AMLに関連するアルキル化剤には、シクロホスファミドイホスファミドメクロレタミンメルファランブスルファン、ニトロソウレア、クロラムブシル、およびダカルバジンが含まれる。 [16]

    アルキル化剤関連t-MDS/AMLのリスクは用量依存性で、曝露から3~5年の潜伏期間がある;また、5番(-5/del(5q))および7番(-7/del(7q))の染色体が関与した異常と関連している。 [16]


  • トポイソメラーゼII阻害剤関連型:

    トポイソメラーゼII阻害剤には、エトポシドテニポシドアントラサイクリン関連の薬剤が含まれる。

    トポイソメラーゼII阻害剤に曝露された患者にみられるほとんどの転座は、11q23バンドの第5エクソンと第11エクソンの間の切断点クラスター領域を分断し、混合細胞系列白血病とパートナー遺伝子とを融合する。 [16] トポイソメラーゼII阻害剤関連のt-AMLは、6ヵ月から3年の潜伏後に顕性の白血病として現れ、11q23または21q22の染色体バンドを巻き込んだ均衡型転座と関連している。 [17]


治療関連固形新生物

治療関連固形SNは全SNの80%を占め、放射線曝露との強い関連性が実証されているほか、潜伏期間が10年を超えるという特徴がある。固形SNのリスクは追跡期間延長に伴って増加する。また、固形SNのリスクは以下の場合に最も高くなる: [2]


  • 低年齢で放射線に曝露した。

  • 放射線の総線量が多い。

  • 放射線曝露後の追跡期間が長い。

固形SNの組織学的サブタイプには、良性および低悪性度の悪性病変(例えば、NMSC、髄膜腫)から高悪性度の悪性腫瘍(例えば、乳がん、髄芽腫)に及ぶ多種多様な新生物が含まれている。 [2] [11] [18] [19] [20] [21] [22]

小児がん生存者における固形SNは、以下に最もよくみられる: [2] [9] [11] [19] [23] [24]


小児がんコホートの成人生存者を対象としたさらに長期の追跡で、以下の部位に上皮性新生物が観察されている: [2] [9] [18] [25]


NMSCおよび髄膜腫などの良性および低悪性度のSNも観察されており、小児がんに対して放射線療法で治療された生存者に多くみられる。 [2] [19] [20]

放射線曝露に加えて、特定の抗がん剤への曝露も固形SNを引き起こすことがある。前処置として高用量のブスルファンおよびシクロホスファミド(Bu-Cy)を用いた造血細胞移植のレシピエントでは、新たな固形がんの累積発生率は放射線曝露にかかわりなく、同程度であると考えられる。レジストリーベースのレトロスペクティブ・コホート研究では、TBIを省略したBu-Cyによる前処置は、固形SNのリスクが一般集団と比べて高いという関係が認められた。慢性移植片対宿主病が認められる場合は、特に口腔に障害がある患者でSNリスクが高かった。 [26]

十分に立証された固形SNには以下のものがある: [27]


  • 乳がん:

    乳がんはHL後に最も多くみられる治療関連固形SNで、この主な理由は、HLの治療に使用される胸部放射線の照射線量が高いためである(二次乳がんのSIR、25-55)。 [9] [28] 以下の各点は、小児HLの女性生存者に観察された内容である:
      高線量で照射容積を拡大した放射線療法を30歳以下で受けた女性HL生存者に過剰リスクが報告されている。 [29] 低線量の浸潤領域放射線療法を受けた女性も乳がんの過剰リスクがあることを示すデータが現れている。 [30]
      横隔膜上部(腋窩部を除く)への放射線療法を受けたHL患者では、マントル照射野への放射線療法を受けた患者よりも二次乳がんのリスクが有意に低かった。 [31]
      16歳未満で胸部放射線療法を受けた女性HL患者では、45歳までの乳がんの累積発生率が20%に迫る。 [9]
      胸部放射線照射後の潜伏期間は8~10年に及び、二次乳がんのリスクは放射線の照射線量に伴って直線的に増加する(傾向性のP < 0.001)。 [32]

    放射線照射によって生じる乳がんは、散発性乳がんの女性と比較すると、15年HL生存者に観察されるエストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性乳がんのリスクが2倍高いことから明らかなように、悪性度の高い臨床病理学的特徴があることが1件の集団ベースの研究で報告されている。 [33] HLに対して放射線療法を受けた患者65人(HL診断時年齢中央値、23歳)で、乳がんの組織学的亜型を評価したStanford研究によると、以前に放射線を照射した乳房組織に発生した乳がんは、Triple Negativeである可能性が年齢をマッチさせた散発性浸潤がんより高く、ホルモン受容体陽性の乳がん、特にホルモン受容体陽性/ヒト上皮成長因子受容体2陽性の乳がんである可能性が低かった。 [34] このような知見は、原発性乳がん対照と比較した場合にホルモン受容体の状態に特筆すべき変化が特定されていないHL生存者における乳がんを対象とした他の小規模な病院ベースのケースコントロール研究と対照的である。過去の研究でも、高悪性度と低悪性度腫瘍の全リスクに特筆すべき差がないことが明らかにされている。 [35] [36] [37]


    アルキル化剤の累積用量が高く、卵巣への放射線照射線量が5Gy以上(早発閉経の素因となる曝露量)による治療は、乳がんリスクの減少と関係しており、乳がん発生に対してホルモン刺激が寄与する可能性を強く示している。 [31] [38] [39]


    放射線照射によって生じる乳がんのリスクを示したほとんどのデータが、HLに対して15~50Gyの線量範囲で治療を受けた患者を基にしている。しかしながら、乳がんのリスクは、胸部/肺へ転移したがん(例えば、ウィルムス腫瘍、肉腫)の治療に低放射線量を使用し、乳房組織に照射した以下の研究でも増加した:


    • 肺に対して2~20Gy(中央値14Gy)の照射を受けたCCSSコホートの小児116人では、乳がんのSIRが43.6(95%CI、27.1-70.1)であった。 [40]

    • 女性2,492人が参加した全米ウィルムス腫瘍研究1~4(1969~1995)の報告では、転移性ウィルムス腫瘍に対する胸部放射線照射を受けた女性369人のうち、16人が浸潤性乳がんを発症した(40歳時点の累積リスク、14.8%[95%CI、1.3-7.41])。5,010人年の追跡に基づくSIRは27.6であった(95%CI、16.1-44.2)。患者369人のうち、胸部への照射線量が12Gy未満であった患者の割合は4%、12Gyであったのは64%、13~15Gyは19%、15Gy超は13%であった。乳がんに罹患したすべての患者について(胸部照射の有無にかかわらず)、乳がんの初回診断時の年齢中央値は34.3歳(範囲、15.5-48.4)で、ウィルムス腫瘍の診断からの期間中央値は27.1年(範囲、7.9-35.7)であった。 [41]


    小児がんに対して胸部放射線療法を受けた女性を対象に乳がんのサーベイランスを開始することによる生存利益を立証するには、現在までに得られている証拠では不十分であるが、過去に放射線またはアントラサイクリンへの曝露があるために治療法の選択肢が比較的限定される可能性がある女性では特に、小さな初期の腫瘍の検出を促す介入により予後が改善される可能性がある。


    胸部放射線に曝露していない小児期の肉腫または白血病の生存者もまた、若年での乳がんリスクが高い。CCSS研究者らは、胸部放射線を受けなかった女性参加者3,768人において一般集団の割合と比べて乳がんの4倍の過剰リスク(SIR、4.0;95%CI、3.0-5.3)を観察した。乳がんリスクは肉腫生存者(SIR、5.3;95%CI、3.6-7.8)と白血病生存者(SIR、4.1;95%CI、2.4-6.9)で最も高く、45歳までの乳がんの累積発生率はそれぞれ、5.8%および6.3%と推定された。アルキル化剤およびアントラサイクリン系による治療は、用量依存性に乳がんのリスクを増加させた。 [42]


  • 甲状腺がん:

    甲状腺がんは、次の事象の後に観察されている: [2] [9] [43]
      HL、ALL、脳腫瘍に対する頸部放射線療法。
      神経芽腫に対するヨウ素I 131メタヨードベンジルグアニジン(131I-MIBG)療法。
      造血幹細胞移植のためのTBI。

    甲状腺がんのリスクは一般集団の18倍になることが報告されている。 [44] 甲状腺がんの放射線関連リスクの重要な因子には以下のものがある: [45] [46]


      女性。
      曝露時の年齢が若い。
      曝露からの経過時間が長い。
      照射線量。甲状腺がんと放射線曝露との間には、線形の線量-反応関係が29Gyまで認められ、特に治療時に10歳未満の小児では、線量が高いほどオッズ比(OR)が低下し、殺細胞効果の証拠を示している。 [45] [47]

    (甲状腺結節および甲状腺がんの検出に関する情報については、本要約の甲状腺結節のセクションを参照のこと。)


  • CNS腫瘍:

    脳腫瘍は、組織学的に異なる脳腫瘍に対する頭蓋照射後 [19] 、またはALLもしくは非ホジキンリンパ腫の患者における疾患管理のための頭蓋照射後に発生する。 [10] [48] 小児がん治療後の二次CNS新生物について報告されたSIRは、研究間で8.1~52.3の範囲であった。 [49]

    二次脳腫瘍のリスクは、放射線の照射線量との線形の関係が実証されている。 [2] [19]


      放射線療法後の髄膜腫のリスクは、放射線量とともに増大するだけでなく、髄腔内メトトレキサートの投与量の増加に伴って増大する。 [50]
      海綿腫もCNS照射後に相当な頻度で報告されているが、真の腫瘍形成とは対照的に、血管新生過程により発生すると推定されている。 [51] [52] [53]

    頭蓋照射による治療を受けた小児がん生存者では二次CNS新生物のリスクが増大することが十分に立証されているにもかかわらず、近年の文献ではこれらの病変に対するルーチンのスクリーニングの潜在的な害と利益が十分に評価されていない。 [49]


  • 骨腫瘍および軟部組織腫瘍:

    すべての生存者における二次骨腫瘍のリスクは、一般集団の133倍であることが報告されており、20年での累積リスクは2.8%と推定されている。 [54] 遺伝性網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、および他の悪性骨腫瘍の生存者は特にリスクが高い。 [55] [56]

    放射線療法と関連して、線形の線量反応関係がみられる。 [55] [57] 放射線療法に関する調整に次いで、アルキル化剤による治療も骨がんと関連しており、累積薬物曝露量に従ってリスクが増加する。 [55] これらの初期の研究から得られたデータは、CCSSまたは他の研究者らが観察した以下のデータと一致している:


      CCSSコホートにおける二次性骨肉腫または軟部肉腫のリスク上昇は、放射線療法、肉腫の一次診断、他のSNの既往歴、およびアントラサイクリン系薬剤またはアルキル化剤の高用量による治療と関連していた。 [58] CCSSの参加者における二次性肉腫の30年累積発生率は、放射線療法を受けた生存者で1.08%、受けなかった生存者で0.5%であった。 [58]
      1942年から1986年に治療を受けた小児固形がんの生存者4,171人のレトロスペクティブ・コホート(追跡期間中央値26年)によると、用量-リスクのモデリングによる骨肉腫のリスクは、放射線療法を受けなかった患者と比較して、累積臓器吸収放射線量が15Gyまで、わずかに増加し(HR、8.2;95%CI、1.6-42.9)、さらに放射線量が高くなると、急激に増加する(30Gy以上でHR、117.9;95%CI、36.5-380.6)ことが明らかになった。このモデルにおける1Gy当たりの過剰相対リスクは、1.77(95%CI、0.62-5.94)であった。 [57]
      両側性網膜芽細胞腫の生存者で、最もよくみられるSNは肉腫であり、特に骨肉腫が多い。 [59] [60] [61] [62] 固形悪性腫瘍の発がんに対する化学療法の寄与は、1914年から1996年の間に診断され、2009年まで観察された遺伝性網膜芽細胞腫の5年生存者906人の長期追跡研究で明らかになった。 [56] このコホートのメンバーでは、アルキル化剤を用いた治療により、二次骨腫瘍(HR、1.60;95%CI、1.03-2.49)および平滑筋肉腫(HR、2.67;95%CI、1.22-5.85)のリスクが有意に増加した。平滑筋肉腫の発現は、アルキル化剤を用いた化学療法および放射線療法後の方が放射線療法単独と比較して多くみられた(40歳で、5.8% vs 1.6%;P = 0.01)。

    軟部肉腫にはさまざまな組織学的サブタイプが存在し、具体的には、非横紋筋肉腫性軟部肉腫、横紋筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、ユーイング腫瘍/原始神経外胚葉性腫瘍、および他のまれな型の腫瘍などがある。CCSSは、小児がん生存者14,372人を対象にしたネステッドケースコントロール研究の症例105例および対応対照422例に関して、以下の結果を報告した。 [63]


      軟部肉腫は最初の診断から中央値にして11.8年(範囲、5.3~31.3年)経過時に発生した。
      放射線へのいずれの曝露も軟部肉腫の発生リスクの増加に関連し(OR、4.1;95%CI、1.8-9.5)、線形の線量反応関係が実証された。
      アントラサイクリン系への曝露は、放射線量とは関係なく軟部肉腫のリスクに関連した(OR、3.5;95%CI、1.6-7.7)。

  • 皮膚がん:


    非黒色腫皮膚がん

    (NMSC)は小児がん生存者に最もよくみられるSNの1つで、放射線療法と強い相関を示す。 [64] CCSSでは、以下の観察結果が得られた:


      放射線療法を受けたCCSSの参加者は、放射線療法を受けなかった参加者と比較して、NMSCのリスクが6.3倍(95%CI、3.5-11.3)も高かった。 [65]
      腫瘍の90%が放射線照射領域内に発生した。 [65]
      CCSSの同じコホートを対象にしたケースコントロール研究で、その後の基底細胞がんに関する報告が発表された。皮膚に35Gy以上の放射線を受けた小児は、放射線療法を受けなかった小児と比較して基底細胞がん発症の過剰リスクがほぼ40倍も高かった(OR、39.8;95%CI、8.6-185);結果は線形の線量反応関係が一貫してみられ、1Gy当たりの過剰なORは1.09(95%CI、0.49-2.64)であった。 [65]

      これらのデータは、このリスクを高める可能性がある紫外線曝露を減らす日光防御対策について、生存者に対してカウンセリングを実施する重要性を強く示している。 [20]



    最初のSNとしてNMSCが発生することで、将来的に浸潤性悪性SNのリスクが高い集団が特定されることが報告されている。 [4] CCSSの研究者らは、放射線曝露を受けた生存者における15年時点での悪性新生物の累積発生率について、最初のSNとしてNMSCを発症した生存者では20.3%(95%CI、13.0%-27.6%)であったのに対して、最初のSNが浸潤性悪性腫瘍であった生存者では10.7%(95%CI、7.2%-14.2%)あったことを認めた。


    小児がん生存者コホートでは、

    悪性黒色腫

    もSNとして報告されているが、発生率はNMSCよりはるかに低い。19件のオリジナル研究(合計生存者 N = 151,575;追跡調査期間中央値13年)からのデータを含む系統的レビューにより、悪性黒色腫の年間発生率が小児がん生存者100,000人当たり10.8例であることが確認された。 [66]


    これらの研究で、次のような悪性黒色腫の危険因子が特定された: [66]


      放射線療法。
      アルキル化剤と有糸分裂阻害剤との併用療法。

    黒色腫は、HL、遺伝性網膜芽細胞腫、軟部肉腫、および性腺腫瘍の生存者に最も高頻度に発生したが、関連研究で報告された生存者の中で、他の種類の小児がんで黒色腫リスクの評価がなされていない生存者の数は比較的少なかった。 [66]


    CCSSの研究者らによる観察では、コホート構成員では黒色腫のリスクが約2.5倍高かった(SIR、2.42;95%CI、1.77-3.23、発症までの期間中央値、21.0年)。最初のがん診断から35年経過時におけるそれ以降の最初の黒色腫の累積発生率は0.55%(95%CI、0.37-0.73)、絶対過剰リスクは1,000人年当たり0.10(95%CI、0.05-0.15)であった。がんの家族歴、人口統計学的因子、または治療関連因子は黒色腫のリスクを予測しなかった。 [67]


  • 肺がん:

    小児がん生存者コホートで、肺がんは比較的まれなSNである;CCSSの参加者における肺がんの30年累積発生率は0.1%(95%CI、0.0%-0.2%)であった。 [2] 以下の各点は、小児HLの成人生存者に観察された内容である: [68]
      肺がんはHLに対する胸部放射線照射後に報告されている。リスクは診断後の経過時間の長さに関連して増大する。
      喫煙はHLに対する放射線療法後に発生する肺がんの発現と関連している。放射線量増加に伴う肺がんリスクの増加は、放射線曝露後に喫煙した患者の方が、喫煙を控えた患者より大きい(P = 0.04)。

  • 消化管(GI)がん:

    小児がんの生存者では一般集団よりも頻繁かつ若い年齢で消化管悪性腫瘍が発生することについての新しい証拠が存在する。 [9] [69] [70] [71]

    Late Effects Study Groupは、小児HLの成人生存者では胃がんのリスクが63.9倍に増大し、大腸がんのリスクが36.4倍に増大することを報告した。以前の放射線療法に加え、原発がんの治療時に若年(0~5歳)であることもリスクを顕著に増大させた。 [9]


    17歳未満で小児固形がんと診断された生存者を対象としたフランスと英国のコホート内ケースコントロール研究によると、消化器官にSNを発症するリスクは治療法によって異なっていた。以下の結果も観察された: [69]


      消化管がんのリスクは一般集団の9.7倍以上になることが報告されている。
      SNは最も頻繁に結腸/直腸(42%)、肝臓(24%)、および胃(19%)に関係した。
      放射線療法の線量-反応の関連性が強く示され、放射線療法を受けていない生存者における線量反応と比べたORは、局所照射線量が10~29Gyで5.2(95%CI、1.7-16.0)、30Gy以上で9.6(95%CI、2.6-35.2)であった。
      化学療法単独および集学的治療法は、消化管にSNを発症するリスクが有意に高かった(SIR、9.1;95%CI、2.3-23.6;SIR、29.0;95%CI、20.5-39.8)。

    CCSS研究者らは、研究参加者における消化管のSNリスクが、一般集団の4.6倍(95%CI、3.4-6.1)であることを報告した。さらに、以下の結果も報告している: [70]


      SNは最も頻繁に結腸(39%)、直腸/肛門(16%)、肝臓(18%)、および胃(13%)に関係した。
      大腸がんのSIRは、4.2(CI、2.8-6.3)であった。
      最も一般的な消化管のSNの組織型は腺がん(56%)であった。
      最も高い消化管のSNリスクは、腹部への放射線照射(SIR、11.2;CI、7.6-16.4)と関連していたが、放射線に曝露していない生存者もリスクが有意に高かった(SIR、2.4;CI、1.4-3.9)。
      高用量のプロカルバジン(相対リスク[RR]、3.2;CI、1.1-9.4)および白金製剤(RR、7.6;CI、2.3-25.5)は、それぞれ独立して消化管のSNリスクを増加させた。

    St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らは、米国集団の対照と比較した二次性大腸がんのSIRが10.9(95%CI、6.6-17.0)であったことを明らかにした。さらに、次の結果も報告している: [71]


      二次性大腸がんの発生率は年齢上昇とともに急激に増大し、40年累積発生率は全コホート(N = 13,048)で1.4% ± 0.53%、5年生存者で2.3% ± 0.83%であった。
      放射線量が10Gy増えるごとに、大腸がんのリスクは70%増大し、放射線照射容積が大きい場合もリスクが増大した。
      アルキル化剤化学療法による治療も、二次性大腸がんの8.8倍という過剰リスクと関連していた。

    多施設プロスペクティブ研究で、10年以上前に腹部/骨盤部に放射線照射を受け、35~49歳で大腸内視鏡検査によるスクリーニングを受けた小児がん生存者の27.8%で前がん性の可能性がある腫瘍性ポリープが発見されたことが観察された。 [72] このポリープの有病率は、50歳を超える平均リスクの集団で以前に報告されたものと同程度以上であり、遺伝性の非ポリポーシス結腸がん患者での24%の発生率と同程度である;35~49歳の一般集団におけるポリープの有病率は不明である。


    まとめると、これらの研究から、高リスクの線量に曝露された生存者では、大腸がんサーベイランスを若い年齢で開始する必要性が支持される。 [9] [69] [70] [71]


  • 腎がん:

    成人発症型がんの生存者における報告と一致しているが、小児がん生存者では腎がんのリスク増加が観察されている。 [25] [73] [74] CCSSの研究者らにより、一般集団と比較してコホートの5年生存者14,358人ではその後の腎がんの有意な過剰が報告された(SIR、8.0;95%CI、5.2-11.7)。 [73] 全体的な絶対過剰リスクは105人年当たり8.4と報告され、これらの症例が比較的まれであることを示している。以下の集団で最も高いリスクが観察された:
      神経芽腫生存者(SIR、85.8;95%CI、38.4-175.2)。 [73] 放射線照射は高リスク神経芽腫の小児における腎がんの素因になると仮定されている。 [75]
      腎臓に向けられた5Gy以上の放射線療法で治療された生存者(RR、3.8;95%CI、1.6-9.3)。 [73]
      白金製剤をベースにした化学療法で治療された生存者(RR、3.5;95%CI、1.0-11.2)。 [73] また、Xp11.2転座およびTFE3遺伝子融合に関連する二次腎がんの症例も報告されており、細胞毒性化学療法が腎がんの発がんに寄与する可能性が示唆されている。 [76] [77]

    腎がんのまれな症例が結節性硬化症の小児に観察されたため、根底にある遺伝的素因も関与している可能性がある。 [73]


二次新生物と遺伝的感受性

文献によると、SN発生における化学療法と放射線療法の役割が明確に裏付けられている。しかしながら、個人間変動が存在し、遺伝子変異が遺伝毒性薬曝露に対する脆弱性に関与しており、リー-フラウメニ症候群のような遺伝的感受性症候群ががんリスクを増大させることを示唆している。 [78] 過去の研究により、特にリー-フラウメニ症候群の家族歴またはがんの家族歴を有する小児がん生存者は、SNの発症リスクが高いことが明らかにされている。 [79] [80]

SNのリスクは、これらの重篤な遺伝性疾患(例えば、リー-フラウメニ症候群)の原因となる、浸透度が高い遺伝子の突然変異によって潜在的に変化する可能性がある。 [80] しかしながら、浸透度が高い遺伝子における突然変異の保有率はきわめて低いため、寄与リスクは非常に小さいと予測される。

表1に、多種多様な新生物、欠陥遺伝子、および遺伝性がん素因の中から選択された症候群のメンデル型遺伝モードについて要約している。

表1.遺伝性がん素因の中から選択された症候群a

症候群 主要な腫瘍型 欠陥遺伝子 遺伝モード
AML = 急性骨髄性白血病;MDS = 骨髄異形成症候群;WAGR = ウィルムス腫瘍(W)、無虹彩症(A)、泌尿生殖器奇形(G)、精神遅滞(R)。
a 出典:Schwartz et al. [81]
b患者の一部で優性遺伝がみられ、自然突然変異が生じている可能性がある。
結腸の腺腫性ポリポーシス 結腸がん、肝芽腫、腸のがん、胃がん、甲状腺がん APC 優性遺伝
毛細血管拡張性運動失調症 白血病、リンパ腫 ATM 劣性遺伝
ベックウィズ-ヴィーデマン症候群 副腎がん、肝芽腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍 CDKN1C/NSD1 優性遺伝
ブルーム症候群 白血病、リンパ腫、皮膚がん BLM 劣性遺伝
ダイアモンド-ブラックファン貧血 結腸がん、骨原性肉腫、AML/MDS RPS19および他のRP遺伝子 優性遺伝、自然突然変異b
ファンコニー貧血 婦人科腫瘍、白血病、扁平上皮がん FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG 劣性遺伝
若年性ポリポーシス症候群 消化管の腫瘍 SMAD4/DPC4 優性遺伝
リー-フラウメニ症候群 副腎皮質がん、脳腫瘍、乳がん、白血病、骨肉腫、軟部肉腫 TP53 優性遺伝
多発性内分泌腫瘍1型 膵島細胞腫瘍、副甲状腺腺腫、下垂体腺腫 MEN1 優性遺伝
多発性内分泌腫瘍2型 甲状腺髄様がん、褐色細胞腫 RET 優性遺伝
神経線維腫症1型 神経線維腫、視経路グリオーマ、末梢神経鞘腫瘍 NF1 優性遺伝
神経線維腫症2型 前庭神経鞘腫 NF2 優性遺伝
母斑基底細胞がん症候群 基底細胞がん、髄芽腫 PTCH 優性遺伝
ポイツ・ジェガース症候群 腸のがん、卵巣がん、膵がん STK11 優性遺伝
網膜芽細胞腫 骨肉腫、網膜芽細胞腫 RB1 優性遺伝
結節性硬化症 過誤腫、腎血管筋脂肪腫、腎細胞がん TSC1/TSC2 優性遺伝
フォン・ヒッペル-リンダウ症候群 血管芽細胞腫、褐色細胞腫、腎細胞がん、網膜および中枢神経系の腫瘍 VHL 優性遺伝
WAGR症候群 性腺芽細胞腫、ウィルムス腫瘍 WT1 優性遺伝
ウィルムス腫瘍症候群 ウィルムス腫瘍 WT1 優性遺伝
色素性乾皮症 白血病、黒色腫 XPA、XPB、XPC、XPD、XPE、XPF、XPG、POLH 劣性遺伝


薬物代謝酵素とDNA修復多型

SNリスクにおける個人差は、浸透度が低い遺伝子によくみられる多型に関連しており、その多型が薬の活性代謝産物の利用能を調節したり、DNA修復に関与したりしている可能性が高い。遺伝子と環境の相互作用は、遺伝的変異に起因する微妙な機能差を誇張する場合がある。

薬物代謝酵素

遺伝毒性薬物の代謝は2段階で発生する。

  1. 第I段階は、基質を活性化して、きわめて反応性に富み、DNAを傷つける可能性がある求電子的中間物質を生じる、主に酵素のチトクロムp450(CYP)ファミリーが働く反応を伴う。
  2. 第II段階の酵素(接合)は、遺伝毒性基質を不活化する働きをする。その第II段階の蛋白は、グルタチオンS-トランスフェラーゼ(GST)、NAD(P)H:キノン酸化還元酵素-1(NQO1)、およびその他からなる。

この2組の酵素のバランスは、生体異物に対する細胞反応にきわめて重要である;例えば、第I段階の酵素活性が高く、第II段階の酵素活性が低いと、DNA損傷を引き起こす可能性がある。

DNA修復多型

DNA修復メカニズムは、がんの発生および進行に至る可能性がある腫瘍抑制遺伝子およびがん遺伝子の突然変異から体細胞を守っている。個々のDNA修復能力は、遺伝的に決まると考えられている。 [82] 多くのDNA修復遺伝子が多型変異体を含んでおり、DNA修復能力における大きな個人差の原因となっている。 [82] DNA修復に影響する多型がSNのリスクに及ぼす役割に関する評価は活発に研究されている領域である。

二次新生物のスクリーニングおよび経過観察

小児がん生存者には、慎重なスクリーニングを行うことが重要である。 [83] 小児がん生存者の集団は比較的小さいことや、有病率および治療関連の合併症の発症までの時間により、スクリーニングの推奨事項が晩期障害に関連した罹病率および死亡率に及ぼす影響を評価する臨床研究は実施が困難である。

小児がん生存者の大規模集団に対するよく管理された研究は、特異的治療への曝露と晩期障害との関連性の有力な証拠を提示している。この証拠は、複数の国内および国際共同グループ(Scottish Collegiate Guidelines Network、Children's Cancer and Leukaemia Group、小児腫瘍学グループ[COG]、Dutch Children's Oncology Group)により、医学的に脆弱な小児がん生存者に対する即時ケアの必要性についての認識を広めるとともに、標準化することを目的として、コンセンサスに基づいた臨床診療ガイドラインを作成するために用いられている。 [84]

小児がん生存者に対するすべての健康スクリーニングガイドラインは、証拠に基づくアプローチ(治療的曝露と晩期障害との確立された関連性を利用して高リスクのカテゴリーを特定する)と専門家の臨床経験の集積に基づくアプローチ(リスクの大きさとスクリーニング推奨事項の強さを一致させる)の両方を混合的に採用している。これらのガイドラインのスクリーニング推奨事項は、小児がん治療の晩期障害の専門家で構成される委員会のコンセンサスを表明している。 [83] [84]

悪性SNに対するCOGガイドラインは、小児がん生存者の中の特定の高リスク集団には、素因となる宿主因子、行動因子、治療因子があるため、強化したサーベイランスを行う価値があることを指摘している。 [83]


  • 白血病のスクリーニング:

    t-MDS/AMLは通常、曝露後10年以内に現れる。推奨事項には、アルキル化剤またはトポイソメラーゼII阻害薬への曝露後10年間にわたり、汎血球減少の徴候および症状に関する病歴聴取と身体診察によるモニタリングを実施することが含まれる。

  • 放射線曝露後のスクリーニング:

    他のSNのほとんどは放射線曝露に関連しており、通常は曝露から10年以上が経過した後に発現する。スクリーニングの推奨事項には、照射野における皮膚および皮下組織についての毎年の注意深い身体診察を含む。

    放射線療法に関連して多くみられるSNのスクリーニングに関する具体的なコメントは、以下の通りである:


      早発型皮膚がんのスクリーニング:

      年1回の皮膚科検査で、照射野内の皮膚病変と色素性母斑を重点的に調べることが推奨される。生存者は以下の各点についての説明を受ける:
      • 皮膚がんのリスク上昇。

      • 日焼けによるリスク増大の可能性。

      • 過度の紫外線曝露から皮膚を保護する行動を徹底することの利点。


      早発型乳がんのスクリーニング:

      乳がん後の転帰は診断時の病期と密接に関係しているため、早期診断につながる厳重な監視によって生存の優位性がもたらされる。 [85] 複数の小児がんグループが、胸部放射線照射を受けた若年女性に対してマンモグラフィまたは乳房への磁気共鳴画像法(MRI)、もしくは両方の画像検査法を用いて乳がんのサーベイランスを早期(集団の乳がんスクリーニングの開始前)に開始する推奨を支持している。 [86]

      マンモグラフィは、一般集団の乳がんに対して最も普及しているスクリーニングツールであるが、比較的若年で乳房密度が高い女性に発生する放射線関連乳がんに対して単独使用する場合は、理想的なスクリーニングツールではない可能性がある。乳がんに対して遺伝的感受性を有する若い女性を対象とした研究に基づくと、閉経前の密度の高い乳房の病変検出におけるMRIの高い感度および非浸潤性(in situ)乳管がんの識別におけるマンモグラフィの優位性に関連して、画像検査を二重に実施する方式が早期発見を増加させる可能性がある [87] [88] [89] ;そのため、米国がん協会は、MRIによる補助的なスクリーニングを含めることを推奨している。 [90] 二重画像検査によるサーベイランスで早期の病変を検出する高い感度および特異度は、偽陽性結果の原因となる追加検査の割合がかなり高くなることにより相殺される。 [89]


      多くの臨床医は、こうした若い女性に対する年1回のマンモグラフィによる放射線曝露の潜在的な有害性を懸念している。これに関しては、現在の標準的な2方向スクリーニングマンモグラフィによる乳房に対する放射線量の推定平均値が約3.85~4.5mGyである点を考慮することが重要である。 [91] [92] [93] したがって、25歳から39歳までに監視目的で15回のマンモグラフィを実施した場合、20Gyの胸部放射線による治療を受けた女性の放射線曝露量の合計は20.05775Gyになる。高リスクの女性における早期乳がん病変の検出の有益性と、放射線曝露の0.3%の増加により罹患しやすくなるリスクのバランスを考慮しなければならない。


      乳房の健康に対する監視に若い女性を継続的に関与させることを目的として、COGガイドラインは、マントル、縦隔、肺全体、および腋窩照射野への

      20Gy以上

      の放射線照射を受けた女性に対し、次の推奨事項を示している:


      • 思春期以降に毎月、乳房を自己検査する。

      • 思春期から25歳までの間、年1回の乳房視触診を受ける。

      • 放射線療法の8年後または25歳になった時点(いずれか遅い方)から、6ヵ月ごとの乳房視触診と年1回のマンモグラムおよびMRIを受ける。


      乳房に影響を及ぼす可能性のある

      20Gy未満

      の放射線照射を受けた患者における乳がんリスクの大きさは、20Gyを超える照射を受けた患者と比較して小さい。乳房に影響を及ぼす可能性のある20Gy未満の放射線照射による治療を受けた患者のモニタリングは、スクリーニングのベネフィット/有益性とリスク/有害性について医療提供者と話し合った上で、患者ごとに個別に決定する。スクリーニングの実施が決定した場合は、20Gy以上の放射線に曝露した女性に対する推奨事項が適用される。


      早発型大腸がんのスクリーニング:

      早発型大腸がんのリスク(すなわち、腹部、骨盤、または脊椎への30Gy以上の放射線量)がある人のスクリーニングでは、35歳になった時点または放射線療法の10年後(いずれか遅い方)から開始する5年ごとに大腸内視鏡検査が含まれる。 [72]


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心血管系の晩期障害

最初のがんが再発した後および二次原発がんの発生後の心血管疾患は、小児がん長期生存者における若年死亡の第一原因であることが報告されている。 [1] [2] [3] [4] [5]

証拠(心血管疾患による若年死亡の過剰リスク):

  1. 1970年から1986年に治療を受けた20,000人以上の北米の小児がん5年生存者(Childhood Cancer Survivor Study [CCSS])において、心疾患による死亡の標準化死亡比は7.0(95%信頼区間[CI]、5.9-8.2)であり、この比は1,000人年当たり0.36の超過死亡に変換された。 [1]
  2. 全原因による循環器系疾患は、英国CCSSに含まれる1950年から1991年にがんと診断された5年生存者、約18,000人において、3.4%の絶対過剰リスクに関連していた(95%CI、2.8%-4.2%)。心疾患、脳血管疾患、その他の循環器系疾患に関する個々の標準化死亡比は、3.5~5.2の範囲であった。 [2]

45歳までの、重度で生命を脅かす、または致死的な心イベントのすべての累積発生率は、肝動脈疾患と心不全がそれぞれ約5%、弁膜症と不整脈がそれぞれ1~2%と報告されている。 [6] 5年生存者の心不全、冠動脈疾患、脳血管疾患の相対リスク(RR)は、同胞の10倍を超えないまでも、それに近い値であった。 [7] 無症候性疾患の負荷は、それをさらに上回る可能性がある。 [8]

このセクションで取り上げる晩期障害には以下のものがある:


  • 心筋症/心不全。

  • 虚血性心疾患。

  • 心膜疾患。

  • 弁膜症。

  • 伝導障害。

  • 脳血管疾患。

このセクションでは、これらの晩期障害に関して、高血圧、異脂肪血症、糖尿病などの関連疾患の影響についても簡潔に説明するが、小児がん治療の結果生じるこれらの疾患の詳細を直接レビューするわけではない。がんの小児生存者と若年成人生存者における長期心血管毒性については、American Heart Associationによる包括的レビューが公開されている。 [5]

全体的に、小児がん生存者における心イベントの話題に焦点を当てた研究は数多く存在している。ここで詳しく取り上げない比較的小規模な多数の研究に加えて、文献には、病院ベース [6] [8] [9] [10] [11] [12] 、臨床試験ベース [13] [14] 、または集団ベース [2] [4] の非常に大規模なコホート研究が発表されており、それらの多くでは最長で数十年の追跡が実施されている。しかし、数十年の追跡が行われていながら、対象集団の平均年齢はまだ比較的若年(若年または中年成人)である。また、重篤な心血管系転帰のリスクが、年齢を一致させた一般集団に比べて非常に高い場合があるものの、多くの研究の検出力に限界があり、絶対リスクは依然として低いことが多い。数千人の生存者を対象とした非常に大規模な研究での主な制限は、晩期心血管合併症を臨床的に確認する方法が十分でなく、行政記録(例、死亡登録)および/または自己報告あるいは代理報告に大きく依存していることである。

それぞれの研究デザインには固有のバイアスがあるが、自己報告の転帰、臨床での確認、行政のデータソースから複合的に判断すると、全体の文献は、特定のがん関連の曝露が素因となり、生存者の心血管系の罹病および死亡リスクが有意に増大するという結論を強固に示している。多くの場合、晩期障害の研究は現代的な治療の変化に遅れて実施されるが、今日でも、心血管系の晩期障害に関連する多くの療法が依然として広く使用されている。 [15] [16] 現在継続中の研究は、現在導入されつつある新たな対象薬剤が心血管系に予期せぬ影響を及ぼさないことを確実にするために重要となるだろう。 [17]

証拠(心血管系転帰の発生率を示している一部のコホート研究):

  1. フランスの多施設コホートで1942年~1986年に治療を受けた5年生存者3,162人が追跡期間中央値26年にわたりモニターされた。 [12]
    • 40歳までの任意の心疾患(虚血性心疾患、心不全、不整脈、または弁および心膜疾患)の累積発生率は11%(医学的介入が必要であった場合に限ると7%)であった。

    • アントラサイクリン用量および放射線量が高いほど、特にアントラサイクリン用量が250mg/m2以上で、心臓への放射線量が15 Gy以上の場合にリスクが高かった。

    • 放射線量、アントラサイクリン曝露量、および到達年齢の間に有意な相互関係が特定された。

  2. オランダの病院ベースの小児がん5年生存者コホート1,362人(到達年齢中央値29.1歳)が診断から追跡期間中央値22.2年にわたりモニターされた。 [11]
    • 症候性心イベント(うっ血性心不全、心虚血、弁膜症、不整脈、および/または心膜炎)の30年原因特異的累積発生率は、アントラサイクリンおよび心臓への放射線照射の併用療法(12.6%;95%CI、4.3%-20.3%)、アントラサイクリンのみ(7.3%;95%CI、3.8%-10.7%)、および心臓への放射線照射のみ(4.0%;95%CI、0.5%-7.4%)の後に、他の治療法と比較して有意に高かった。

  3. 14,000人以上の5年生存者を対象としたCCSSからの報告では、自己報告の(または死因としての)心筋梗塞、うっ血性心不全、心膜疾患、心臓弁膜異常との関連で、放射線療法と化学療法(アントラサイクリン)の両方に対する詳細な用量-反応関係が検討された。 [10]
    • 心臓に対する15Gy以上の放射線照射は、照射を受けていない生存者のリスクよりもはるかに大きなリスクと関連していたが、一方で用量が250mg/m2以上のアントラサイクリンは、放射線曝露とは独立に、うっ血性心不全、心膜疾患、心臓弁膜異常の大幅なリスク増大と関連していた。

    • 全体的にみて、有害な心臓転帰の累積発生率は最初のがん診断から30年以上にわたって上昇し続けていた。

  4. CCSSからの追跡研究では、これらの重篤な心イベントの累積発生率が45歳以降も増大し続けることが示された。 [6]
    • これらのイベントのリスクは、肥満、異脂肪血症、糖尿病、そして特に高血圧などの併存する修正可能な病態によって増強された(すなわち、加法モデルで予測される範囲を超えて増大した)。

    • 高血圧は、アントラサイクリン使用と胸部放射線照射について調整した後でも、独立してすべての重篤な心臓転帰に関連していた(RR、6~19倍)。

  5. St. Jude Children's Research Hospital(SJCRH)で治療を受け、10年以上生存しているホジキンリンパ腫(HL)の生存者670人のうち、348人の患者がSt. Jude Lifetime Cohort Studyで臨床的に評価された。 [18]
    • 全体として、生存者は、累積疾患負担(複数の健康上の障害および再発事象を1つの測定値に組み入れる疾患負担の新たな測定値)が地域の対照者より高く、生存者が30歳における総合したグレード3~5の累積疾患負担は、50歳の地域の対照者と同程度であった。

    • これらの生存者が50歳までにグレード3~5の心血管系障害を1回以上経験した累積発生率は、45.5%(95%CI、36.6%–54.3%)であったのに対し、地域の対照者では15.7%(95%CI、7.0%–24.4%)であった。

    • 生存者における過剰なグレード3~5の累積負担に対して、心筋梗塞および構造的心奇形が主要な寄与因子であったが、異脂肪血症および本態性高血圧症のグレード3~5の累積負担では、生存者と50歳の地域の対照者に特筆すべき違いはみられなかった。

大規模で説明の豊富な4つの小児がん生存者コホート(CCSS、National Wilms Tumor Study Group、オランダの施設、SJCRH)のデータを使用して、入手が容易な人口統計学的特性と治療上の特徴に基づく心不全リスクの計算モデルの作成と検証が行われ、最近治療が完了した小児がんの5年生存者について、このモデルで患者ごとに40歳までの臨床的な心不全リスク推定を示すことが可能になった。この推定モデルには、ベースラインの予測時に参加者が若年(5年生存)であるため、高血圧、異脂肪血症、または糖尿病などの通常の心血管疾患に関する情報が組み込まれていないという限定がある。 [19]

治療の危険因子

放射線療法を伴う化学療法(特に、アントラサイクリン系およびアントラキノン系)は、単独でも併用でも、小児がん生存者の心血管疾患のリスクを高め、この集団における早発心血管疾患に寄与する最も重要な危険因子であると考えられる(図2を参照のこと)。 [11]

図2.小児がん生存者における異なる治療群に応じた心イベント(CE)の(A、B)周辺(Kaplan-Meier法)累積発生率および原因特異的(競合リスク)累積発生率。(A)すべての心イベントに対する周辺累積発生率で、潜在的な心毒性(CTX)療法または心毒性療法なしに応じて層別化される(ログランクP < 0.001)。(B)すべての心イベントに対する周辺累積発生率で、異なる心毒性療法に応じて層別化される(ログランクP < 0.001)。(C)うっ血性心不全に対する原因特異的累積発生率で、異なる治療群に応じて層別化される(ログランクP < 0.001)。(D)心虚血に対する原因特異的累積発生率で、心臓への放射線照射(RTX)または心臓への放射線照射なしに応じて層別化される(ログランクP = 0.01)。(E)弁膜症に対する原因特異的累積発生率で、心臓への放射線照射または心臓への放射線照射なしに応じて層別化される(ログランクP < 0.001)。色の付いた影付きの背景は95%CIを指す。Ant、アントラサイクリン。Helena J. van der Pal, Elvira C. van Dalen, Evelien van Delden, Irma W. van Dijk, Wouter E. Kok, Ronald B. Geskus, Elske Sieswerda, Foppe Oldenburger, Caro C. Koning, Flora E. van Leeuwen, Huib N. Caron, Leontien C. Kremer, High Risk of Symptomatic Cardiac Events in Childhood Cancer Survivors, Journal of Clinical Oncology, volume 30, issue 13, pages 1429-1437. (許諾を得て転載。)© (2012) American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.

アントラサイクリン系薬剤および関連薬剤

アントラサイクリン系薬剤(例、ドキソルビシンダウノルビシンイダルビシンエピルビシン)およびアントラキノン系薬剤(例、ミトキサントロン)は、活性酸素種の形成とミトコンドリア性アポトーシスの誘発を通じて心筋細胞に直接損傷を与えることが知られている。 [5] [20] 細胞死が起きた結果、心臓の構造に壁厚減少などの変化が生じて心室負荷や病的なリモデリングにつながり、やがて機能不全を来して、最終的に臨床的心不全に至る。 [21] [22] [23] [24]

アントラサイクリン系薬剤に関連する心筋症の危険因子には以下のものがある: [25]


  • 累積用量、特に250mg/m2~300mg/m2を超える場合。

  • 曝露時の年齢が若いこと、特に5歳未満の小児。

  • 曝露からの経過時間が長い。

これらの因子では、累積用量が最も重要であると考えられる(図3を参照のこと)。 [9] 確実に安全な用量の下限が存在するかどうかは定かでないところもあるが、250~300mg/m2を超える用量は心筋症リスクのかなりの増大と関連しており、20年の追跡後に累積発生率が5%を超えたほか、一部のサブグループでは40歳までに累積発生率が10%またはそれ以上に達した。 [9] [10] [17] [20] [22] 胸部または心臓に対する放射線療法の同時施行も、高血圧などの他の心血管代謝特性が存在する場合 [6] [26] と同様に、心筋症リスクをさらに増大させる。 [11] [12] [19] アントラサイクリンへの曝露から数年以内に臨床的心不全を発症する場合もあるが、ほとんどの生存者では、用量が非常に多くても臨床症状は数十年にわたって現れない。

図3.アントラサイクリンの累積投与量に応じて、アントラサイクリンにより誘発される臨床的心不全(A-CHF)のリスク。Elsevierから許諾を得て転載:European Journal of Cancer, Volume 42, Elvira C. van Dalen, Helena J.H. van der Pal, Wouter E.M. Kok, Huib N. Caron, Leontien C.M. Kremer, Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: A long-term follow-up study, Pages 3191-3198, Copyright (2006).

アントラサイクリン用量の同等性

各種のアントラサイクリン系薬剤の用量を合算する最適な方法は不明である。アントラサイクリンに関するさまざまな同等の処方が(ドキソルビシンに関連して)使用されている;しかし、それらはほとんど血液毒性の同等性に基づいており、必ずしも心毒性について同等であるとは限らない。 [19] [27] [28] ほとんどの小児専門家学会とグループは、一般にダウノルビシンドキソルビシンと同等か、またはほぼ同等とみなしているが、歴史的にはより低い割合も提案されている。 [29] 15,000人を超える小児がん生存者を40歳までモニターした大規模な解析では、ダウノルビシンの心毒性はドキソルビシンより有意に低い可能性が明らかになった(等価比、0.5[95%CI、0.2–0.7])。 [30]

イダルビシンエピルビシンミトキサントロン(アントラキノン系薬剤の一種)などの他の薬剤は、同程度の抗腫瘍効果を維持しつつ心毒性を低減するようにデザインされたが、これを支持するデータは主に成人がん患者に限られていた。 [31] 同様に、アントラサイクリン系のリポソーム製剤が小児の心毒性を低減するかどうかに関するデータも限られている。 [31]

アントラサイクリンに対する心保護

以下の心保護的戦略が検討されている:


  • 心毒性の低い新規薬剤とリポソーム製剤。


  • 注入時間の延長。

    注入時間の延長は、成人患者において心不全の減少に関連しているが、小児では関連がみられない。 [32] [33]

  • 心保護薬の同時投与。

    さまざまな薬剤が心保護薬としての検証を受けてきた(アミフォスチン、アセチルシステイン、カルシウムチャネル遮断薬、カルベジロール、コエンザイムQ10、Lカルニチン)が、十分な有益性が示されたものはなく、いずれも標準治療にはなっていない。 [34] [35]

    やはり主に成人がん患者についてのものではあるが、心保護薬としてのデクスラゾキサンに関するデータは多く存在し、米国食品医薬品局は、アントラサイクリン系薬剤300mg/m2を投与され、さらなるアントラサイクリンをベースとした療法の有益性が見込まれる転移性乳がんの女性に対し、その使用を承認している。 [34] 小児のデータは、デクスラゾキサンが治療後5年までの早期の心毒性を示すいくつかの代替マーカーを改善しうることを示している。 [36] [37] [38] [39] しかしながら、デクスラゾキサンは、一部のレジメンで急性毒性のリスク増加を伴う可能性がある。 [40] これらのデータは、デクスラゾキサンが短期では心臓を守ることを示唆している一方で、デクスラゾキサンが心臓の健康に及ぼす影響について示した長期データはまだ得られていない。


    トポイソメラーゼ阻害薬としてのデクスラゾキサンに関連する二次がん、特に二次性白血病については依然として異論がある。 [39] [41] エトポシドドキソルビシンの併用について記述したある報告では、デクスラゾキサンによる治療を受けた患者で急性骨髄性白血病(AML)のリスク増加が観察された。 [42] しかしながら、他の小児のランダム化対照試験および非ランダム化試験ではいずれもデクスラゾキサンとの併用で二次悪性新生物のリスク増加が観察されず [39] 、二次性AMLのリスクは、Pediatric Health Information Systemsデータベースに登録されたデクスラゾキサンによる治療を受けた小児で増加しなかった。 [43] 別のランダム化試験で、頭蓋放射線照射による治療を受けた生存者で二次性脳腫瘍のリスク増加が報告されたが、このリスクは、デクスラゾキサンが投与された患者と投与されなかった患者で差がなかった。 [38]


放射線療法

アントラサイクリン系薬剤は心筋細胞に直接損傷を与え、放射線療法は主に心臓の微細血管系に影響を及ぼす。 [5]

脳血管疾患

心臓への放射線療法によって、特に以下の晩期障害が生じる:


  • 突然発現したり、慢性の心嚢液貯留として現れたりすることがある遅発性心膜炎。

  • 心膜線維症および心筋線維症を含む汎心炎で、心内膜線維弾性症を伴う、または伴わない場合がある。

  • 心筋症(重大な心膜疾患がない場合)、アントラサイクリン系への曝露がなくても起こりうる。

  • 虚血性心疾患。

  • 大動脈に多い心弁機能障害。

  • 伝導障害。

これらの心臓への晩期障害は以下に関連している:


  • 個々の放射線分割線量。

  • 放射線が照射された心臓の容積。

  • 総照射線量。さまざまな研究により、高い放射線量を照射すると、これらの転帰のリスクが大幅に上昇することが示されており、特に35Gyを超える線量を心臓に照射した場合は顕著であった(図4を参照)。 [10] [11] [12] [14] [44] [45] 放射線の照射線量が高い場合には、20~30年後に心不全、心膜疾患、弁膜症の割合が10%を超えることが報告されている。いくつかの研究で5Gy未満の線量は、心血管疾患のリスク増加と関係する可能性が示唆されたが、RRが小さく(すなわち2.5)、95%CIが大きい(すなわち0.2~41.5);さらに、線量測定解析は、一般に偶発的な心臓曝露の推定である。 [3] [10] [11] [12] そのため、心臓への線量が非常に低い場合の正確なリスク評価には、追加の確認データが必要である。 図4.小児がん生存者における心臓への平均放射線量別の心疾患の累積発生率BMJ 2009; 339:b4606.© 2009 by British Medical Journal Publishing Group.

アントラサイクリン系と同様に、これらの晩期障害の症状は、10年単位ではないにせよ、数年間を経て発現することがある。最後に、心血管系に影響を及ぼす放射線療法と心毒性の化学療法薬に曝露された患者は、晩期の心血管系転帰のリスクがより高くなる。 [12]

脳血管疾患

放射線療法に曝露した後の脳血管疾患も、生存者に起こりうる晩期障害である。従来、脳腫瘍生存者のリスクは最も高い部類に入るが、他に白血病やリンパ腫の生存者など、頭蓋照射(18Gy以上)や頸部照射(40Gy以上)を受けた生存者についても、高いリスクが報告されている。 [46] [47] [48] 胸部および/または頸部放射線療法のみを受けたリンパ腫生存者では、脳血管疾患が大血管のアテローム性動脈硬化症および心臓塞栓症によって引き起こされると考えられている。 [47]

心臓転帰と同様に、曝露した累積線量に伴ってリスクは増大する。1件の研究(N = 325)の報告によると、脳卒中ハザードは1Gyの線量増加ごとに5%増大し(ハザード比[HR]、1.05;95%CI、1.01-1.09;P = 0.02)、初発脳卒中の累積発生率は5年後で2%、10年後で4%に達した。 [49] 脳卒中を経験した生存者は、その後の脳卒中の再発リスクが有意に高かった。

証拠(脳血管[CVA]障害/血管疾患の有病率および危険因子を報告した主な研究):

  1. オランダの1件の多施設研究では、51歳以前(25%は小児患者)に診断されたHLの5年生存者2,201人のうち、追跡期間中央値18年で96人の患者が脳血管疾患(CVAおよび一過性脳虚血発作[TIA])を発症した。 [47]
    • ほとんどの虚血性イベントは、大動脈のアテローム性動脈硬化症(36%)または心臓塞栓症(24%)から発生したものであった。

    • リンパ腫治療から30年後における虚血性のCVAまたはTIAの累積発生率は7%であった。

    • 全標準化発生比(SIR)はCVAで2.2、TIAで3.1であった。ただし、SIR推定値は小児がん生存者において高いようであり、CVAで3.8、TIAで7.6であった。

    • 頸部および縦隔への放射線照射は、放射線療法を実施しない場合に対して、虚血性脳血管疾患の独立危険因子であった(HR、2.5;95%CI、1.1-5.6)。化学療法による治療は、リスク増加とは無関係であった。

    • 高血圧、糖尿病、および高コレステロール血症は、虚血性脳血管疾患の発生に関連していた。

  2. フランスの研究者は、小児がんの5年生存者4,227人(追跡期間中央値、29年)において、脳への放射線量と長期的な脳血管死亡率の間に有意な関連性を認めた。 [48]
    • 橋前槽に対して50Gyを超える放射線を受けた生存者は、放射線療法を受けなかった生存者または橋前槽領域に対して0.1Gy未満の放射線を受けた生存者と比べて、脳血管障害による死亡のHRが17.8(95%CI、4.4-73.0)であった。

  3. 頭蓋照射または頸部照射による治療を受けた小児がんの生存者325人を対象とした、単一施設のレトロスペクティブ・コホート研究で、頭蓋照射は生存者における初発または再発脳卒中のリスクを高めると判定された。 [49]
    • 初発脳卒中の累積発生率は、放射線療法後10年時で4%であった(95%CI、2.0%-8.4%)。脳卒中ハザードは照射線量が1Gy増加するごとに5%上昇した(HR、1.05;95%CI、1.01-1.09;P = 0.02)。

    • 再発脳卒中の累積発生率は、初回の脳卒中後、5年時で38%(95%CI、17%-69%)、10年時で59%(95%CI、27%-92%)であった。

  4. CCSSの研究者らにより、初発脳卒中を報告した参加者における再発脳卒中の割合および予測因子が評価された。 [50]
    • 回答した参加者(443人中329人)のうち、271人で初発脳卒中が確認され(年齢中央値、19歳)、70人が2回目の脳卒中を報告した(年齢中央値、32歳)。

    • 再発脳卒中の独立した予測因子として、50Gy以上の線量の頭蓋照射療法による治療(vs 頭蓋照射療法なし)、高血圧の病歴、初発脳卒中が40歳以上(vs 0-17歳)であったことが挙げられた。

    • 晩期再発脳卒中の10年累積発生率は全体で21%、50Gy以上の頭蓋照射療法で治療された参加者で33%であった。

  5. 小児がん5年生存者3,172人を平均で26年間にわたりモニターしたレトロスペクティブ研究は、Euro2Kコホートから構成され、フランスおよび英国の8施設が含まれていた。放射線療法を受けた2,202人の各小児についてウィリス動脈輪に対する放射線線量が見積もられた。 [51]
    • 放射線療法を受けていない患者でリスクが増加しないのに対して、放射線療法を受けた患者では、脳卒中のリスクが8.5倍(95%CI、6.3–11.0)高かった。

    • 40Gy以上の線量でのRRは、15.7(95%CI、4.9–50.2)であった。

    • 10Gy以上の放射線量がウィリス動脈輪へ照射された患者で、45歳での累積発生率は11.3%(95%CI、7.1%–17.7%)であったのに対して、一般集団では1%である。

通常の心血管疾患

各種のがん治療に対する曝露は、高血圧、糖尿病、異脂肪血症の発症にも直接的または間接的な影響を及ぼすことがある。 [5] 一般集団の場合と同じく、これらの病態は心筋症、虚血性心疾患、脳血管疾患の発生における独立危険因子であるため、依然としてがん生存者の間で重要である。 [6] [47] [52] [53] [54]

これらは修正可能な介入目標を表すため、小児がん生存者には、これらの心血管疾患の発生を綿密にスクリーニングすべきである。これには、小児がん生存者の一部に多く見られる肥満や各種の内分泌障害(例、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、成長ホルモン欠乏症)などの関連病態に注意することも含まれる;これらの病態を治療または管理せず放置すると、心血管リスクを高める代謝プロファイルにつながることがある。 [8] [55]

その他の危険因子

すべてではないが、一部の研究では、女性であることとアントラサイクリン関連心筋症のリスク増大に関連がある可能性が示されている。 [5] さらに、薬物の代謝および分布を調節する遺伝子における一塩基多型のような遺伝因子で、アントラサイクリンによる心臓損傷への感受性における不均一性を説明できる可能性があり、このことを示す証拠が新たに得られつつある。 [56] [57] [58] [59] [60] [61] しかし、これらの遺伝学的発見は、臨床スクリーニングアルゴリズムに取り入れる前に、さらに検証を重ねる必要がある。 [62]

十分に解明されていない領域

過去20年以上にわたって多くの知見が蓄積され、小児がん生存者における心血管疾患の長期負荷と危険因子についての理解は進んだが、現在も以下のような多くの領域で研究が進められている:


  • 放射線が血管内皮に直接間接を問わず影響を及ぼし、主要な照射野の外部で血管損傷を引き起こす可能性がある。 [63]

  • 低線量の放射線の長期的影響は、放射線腫瘍医が腫瘍範囲外の重要臓器に対する線量削減に利用できる新しい技術を検討するなどの課題もあり、まだ確定していない。 [64]

  • 分子標的に基づく多数の新しい抗がん剤の長期的影響はまだ確定していないが、それらの薬剤のいくつかに短期の心毒性があることが知られている。 [17]

  • 成人で有望視されているアントラサイクリン系代替薬の使用をはじめとする心保護的戦略の有効性は、小児ではさらなる研究が必要である。 [35]

スクリーニング、サーベイランス、カウンセリング

米国国立衛生研究所が後援しているCOG(表2を参照のこと)などのさまざまな国際グループが、小児がん生存者を対象とした心血管系やその他の晩期障害のスクリーニングとサーベイランスに関する推奨を公表している。 [65] [66] [67] [68] [69] 専門家グループ(小児および成人の両方)がエビデンスに基づく健康サーベイランスの推奨を策定しており、今後の研究の指針として役立てるために、十分に解明されていない領域を特定している。 [25] [70] 成人腫瘍学の専門グループと国際グループも、心毒性のモニタリングに関する推奨を発表している。 [71]

現時点では、心血管系の晩期障害に関連するがん治療を受けた生存者において、一定期間後にリスクのプラトーが認められることを示す明確な証拠はない(少なくとも50歳まで、または治療後30~40年時までは)。 [3] [4] [10] [11] [46] [72] したがって、たとえ特定のスクリーニング戦略の費用対効果が不明でも、何らかの形で生涯にわたるサーベイランスを施行することが推奨される。 [25] [73] [74] [75]

しかしながら、文献の量が増加するに伴い、これらのスクリーニング研究の検出力が確定され始めており、こうした知見は将来のガイドラインに反映されることになるだろう。 [8] [76] [77] [78] これらの研究の中で例を挙げると、成人した小児がん生存者の間で、リスクのある生存者の約6%に心エコーの変化を基準とした心筋症の証拠がみられた。全体的には、1,000人以上の生存者を含む1つのコホート(年齢中央値、32歳)で、スクリーニングを受けたリスクのある生存者のほぼ60%に、臨床的に確認された何らかの心臓異常が認められた。 [8]

高血圧、異脂肪血症、糖尿病などの一般的な心血管系の病態が、生存者のさらに重篤な心血管疾患リスクを大幅に増大させることを示す証拠が増えているため、臨床医はベースラインおよび追跡のスクリーニングとこれらの心血管系の健康に影響を及ぼす合併症の治療を慎重に検討する必要がある(表2を参照)。 [6] [47] [52] [53]

リスクのある生存者では、より健康的なライフスタイル因子を採用することで、将来の心血管系疾患の罹病率が低下する可能性を示すエビデンスも出現している。 [79] そのため、一般集団と同様に、生存者も健常な体重の維持、定期的な身体活動への参加、心臓の健康に配慮した食事の遵守、および禁煙についてカウンセリングを受ける。

COGは包括的なガイドライン群を(オンラインで)一般公開しているほか、心血管系の話題やそれに関連する話題として一般向けにライフスタイルの選択肢などを記した一連のパンフレットを作成し、同じウェブサイトで公開している。

表2.心血管系の晩期障害a,b

素因となる治療 潜在的な心血管系の影響 健康スクリーニング
a小児腫瘍学グループ(COG)ガイドラインには、肥満および糖尿病/糖代謝障害など、心血管系リスクに影響を与えうる病態が他に存在することも記載されている。
b出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
アントラサイクリンおよび/または心臓に対する放射線照射 心毒性(不整脈、心筋症/心不全、心膜疾患、弁膜症、虚血性心疾患) 年1回の病歴聴取および身体診察
初回の心電図と長期追跡
初回の心電図と長期追跡、以前の曝露とその他の危険因子に基づく定期的な再実施
対象領域への放射線照射(40Gy以上) 頸動脈および/または鎖骨下動脈疾患 年1回の病歴聴取および身体診察;曝露の10年後にドプラ超音波検査を検討する
脳/頭蓋に対する放射線照射(18Gy以上) 脳血管疾患(海綿腫、もやもや病、閉塞性脳血管症、脳卒中) 年1回の病歴聴取および身体診察
腹部への放射線照射 糖尿病 2年ごとの糖尿病スクリーニング
全身放射線照射 異脂肪血症;糖尿病 2年ごとに空腹時脂質組成および糖尿病スクリーニング
重金属(カルボプラチンシスプラチン)、イホスファミドメトトレキサートへの曝露;腎臓に対する放射線照射;造血細胞移植;腎摘出術 高血圧(腎毒性の結果として) 年1回の血圧および尿検査;初回の腎機能臨床検査と長期追跡



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中枢神経系の晩期障害

神経認知的

神経認知的晩期障害は、中枢神経系(CNS)に対する治療を必要とする悪性腫瘍の治療後に現れることが最も多い。この転帰については多数の証拠が発表されているが、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、横断的評価 vs 縦断的評価、治療への曝露から評価までの時間が不定であることによって質が限定されるものが多い。中枢神経系(CNS)に対する治療には以下のものがある:


脳腫瘍または急性リンパ芽球性白血病(ALL)の小児が罹患する可能性が最も高い。神経認知的晩期障害の発生に関する危険因子には以下のものがある: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]


  • 女性。

  • 治療時の年齢が若いこと。

  • 腫瘍の部位。

  • 高線量での頭蓋照射。

  • 頭蓋照射療法および/または化学療法薬(全身または髄腔内)による治療。

ALLおよびCNS腫瘍の小児生存者における認知的表現型は、従来の発達障害とは異なる場合があることに注意すべきである。例えば、ALLおよび脳腫瘍の生存者における注意力障害の表現型は、重大な多動性/衝動性を示す生存者がほとんど見られないことから、発達上の注意欠陥障害/多動性障害とは異なるが、代わりに処理速度と実行機能の障害に関連していると考えられる。 [8] [9]

脳腫瘍生存者における神経認知機能転帰

脳腫瘍の小児の生存率は、ここ数十年間で増加している;しかしながら、病気自体および病気に伴う治療による長期的な認知的障害は、この生存者グループ内において十分に確立された障害である。小児期および青年期の脳腫瘍からの生存者では、有害な神経認知的障害の危険因子として、以下のような因子が挙げられる:


  • 頭蓋照射療法。頭蓋照射療法は、特に低年齢の小児における長期的な認知機能障害の最も高いリスクと関係していた。 [10] 高線量の頭蓋照射療法を一貫して知能が未発達の状態で受ける患者では、線量反応関係が立証されている。 [11] 髄芽腫に対して頭蓋脊髄照射で治療された小児では、側頭葉や海馬など、脳の特定の領域への放射線量は経時的な知能指数(IQ)スコアと学力達成度スコアに有意に影響することが示されている。 [12]

  • 腫瘍の部位。 [10] [13]

  • シャントが留置された水頭症。 [10] [14] [15]

  • 術後小脳無言症。 [16]

  • 聴覚障害(感音難聴を含む)。 [14] [17]

  • 脳卒中の既往歴。 [18]

  • 痙攣発作。 [13] [19]

放射線療法の有害な影響は、IQスコアの変化に特徴的に現れ、IQスコアは診断から約2~5年間で低下する;その後、5~10年にわたって低下し続けるが、診断から数十年後にIQスコアが安定するか、またはさらに低下するかについてはよく分かっていない。 [20] [21] [22] 通常、この経時的なIQスコアの低下は、能力および知識の進行性消失よりも、むしろ新しい能力または情報を同年齢の子供と同程度の速度で獲得できないことを反映している。 [11] さらに、障害のある小児は他の認知領域の障害、例えば、学習困難(読解および数学)や注意、処理速度、記憶、視覚および知覚運動能力の問題を抱える場合がある。 [21] [23] [24]

これらの認知機能の変化は、磁気共鳴画像法(MRI)により評価される、放射線療法誘発性の正常白質容積の減少または白質経路の完全性の低下によって、部分的に説明可能である。 [25] [26] [27] 実際に、白質統合性の低下は脳腫瘍生存者の認知的処理速度の低下に直接関連している一方で、 [28] 白質容積の大きさと作業記憶の良好さは、特に女性において関連している。 [27] 注目すべきことに、現行のプロトコルから得られたデータによると、頭蓋照射の線量を低くし、照射容積をより限定することで、治療による神経認知的障害が軽減されるようである。 [13] [15] [29]

CNSに対する陽子線治療後の認知的転帰に関するデータが得られつつある。 [30] [31] 現在までのところ、これらの研究は早期追跡中(放射線から5年未満)のIQ変化について主に記述しており、比較的小規模の臨床的に不均質な小児脳腫瘍コホートにおける認知的転帰のレトロスペクティブ解析および比較群として過去に治療された光子放射線患者または集団の標準を用いていることによって制限がある。光子放射線および陽子線で治療された患者におけるIQ変化の傾斜に差が認められないこと [30] および陽子線で治療された患者において認知的処理速度の有意な低下 [31] を示した研究結果から、陽子線治療は光子放射線と比較して認知機能を温存する上で臨床的に意義のある有益性をもたらすかどうかを明らかにするための長期追跡の重要性が強調されている。

さらに、組織学的に明らかに異なるサブタイプの脳腫瘍における認知的転帰について検討する研究が開始されている。例えば、髄芽腫患者121人のサンプルからのデータにより、4つの異なる分子的亜型での認知的転帰における変動および経時的な変化パターンにおける違いが実証された。 [32] この研究では、小児脳腫瘍の生物学的に異なるサブタイプ間で神経認知機能転帰について検討する研究がさらに必要なことが強調されている。

長期にわたるコホート研究により、CNS腫瘍の生存者における認知力低下の経過と予測因子に対する洞察が得られている。

証拠(CNS腫瘍の生存者における認知力低下の予測因子):

  1. St. Jude Children's Research Hospital(SJCRH)は、低悪性度グリオーマの診断を受けた20歳未満の小児78人(平均9.7歳)を対象とする研究を行った。 [33]
    • 54Gyの原体頭蓋照射法による治療後に認知力低下が認められた(図5を参照のこと)。

    • 認知力低下の予測においては頭蓋照射線量よりも照射時年齢の方が重要であり、5歳未満の小児における認知力低下が最も大きいと推定された。

      図5.小児低悪性度グリオーマに対する原体照射法(CRT)後の年齢別モデル化知能指数(IQ)スコア年齢は歳で示し、CRT開始からの経過時間は月で示している。Thomas E. Merchant, Heather M. Conklin, Shengjie Wu, Robert H. Lustig, and Xiaoping Xiong, Late Effects of Conformal Radiation Therapy for Pediatric Patients With Low-Grade Glioma: Prospective Evaluation of Cognitive, Endocrine, and Hearing Deficits, Journal of Clinical Oncology, volume 27, issue 22, pages 3691-3697. 許諾を得て掲載。© (2009) American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.


  2. 23.4Gyまたは36~39.6Gyの全脳脊髄照射(原発腫瘍床に対する55.8Gyの原体ブースト照射)を受けた髄芽腫の生存者126人を対象とした研究では、処理速度、注意および記憶能力が評価された。 [34]
    • 処理速度スコアが経時的に顕著に低下したが、一方で注意および記憶能力には、より小幅な低下がみられた。高線量での照射および診断時年齢の低さにより、経時的な処理速度の低下が予測された。

    • 同じ髄芽腫試験(St. Jude SJMB03 [NCT00085202])に登録された患者の作業記憶と学業達成度に関する複数の研究は、診断から最長で5年後までに、ほとんどの患者の能力が年齢から予測される範囲内に収まっていたことを示したが、 [35] [36] いずれの研究でも、後頭蓋窩症候群、高い線量での頭蓋照射、診断時年齢の低さから経時的な能力低下が予測された。さらに、重篤な聴覚障害が知的能力と学力の経時的な低下に関連していた。 [36]

  3. カナダの研究者らは、髄芽腫生存者113人のコホート(診断時平均年齢、7.5歳;診断から最終評価までの平均期間、6年)を対象に、知的機能パターンに対する放射線療法(線量およびブースト量)および神経学的合併症の影響について評価した。 [37]
    • 線量を抑えた頭蓋脊髄放射線療法に腫瘍床へのブーストを加えた治療を受けた生存者は、安定した知的機能を示した。

    • 脳脊髄液路変更術を必要とする水頭症および無言症のような神経学的合併症、ならびにより高い線量およびより大きなブースト量の放射線照射による治療は、独特な経過を伴う知的衰弱をもたらす。

治療後5~10年以内に観察された有害な神経認知的転帰は広汎性であり経時的に増悪しうると推定されるが、非常に長期のCNS腫瘍生存者の神経認知的機能に関して参照できる経験的データはほとんど存在しない。


  • Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)に参加した成人生存者のうち、CNS腫瘍生存者(n = 802)は、注意力/処理速度、記憶力、感情調節、組織化能力について、非CNS悪性腫瘍の生存者(n = 5,937)および同胞対照(n = 382)よりも有意に多くの問題を自己報告した。 [4] さらに、頭蓋照射を受けたCNS腫瘍生存者の大部分が、注意力/処理速度(42.9%-73.3%)および記憶力(14.3%-37.4%)の測定に関する障害を報告し、診断および頭蓋照射線量による差異が観察された。 [38]

  • St. Jude Lifetime Cohort Studyに参加した小児脳腫瘍の成人生存者224人を対象とした研究では、知能、記憶、実行機能(例、計画、組織力、柔軟性)の検査で、生存者の20~30%が重度の神経認知的障害(標準的平均値を標準偏差の2倍以上下回ることで定義)を示したことが明らかになった。 [13] 一般成人集団では、この閾値で予想される障害の割合が2%である。全脳頭蓋照射受けた生存者は、重度の神経認知的障害を示す可能性が頭蓋照射受けなかった生存者より1.5~3倍高かった。シャントが留置された水頭症および痙攣発作も障害のリスク増加と関係していた。重要な点として、この研究は神経認知能力の直接評価によるものであったが、以前のCCSS報告は、問題の自己報告に依存していた。 [13]

CNS疾患および治療の神経認知的結果は、脳腫瘍生存者の機能的転帰に相当な影響を及ぼす可能性がある。


  • 小児および青年では、神経認知的障害が、友人関係の問題、引きこもり、社会的スキルの低下などの社会的適応不良に関連している。 [39] [40]

  • CNS腫瘍生存者は、他の悪性腫瘍の生存者よりも特別な教育サービスを必要とする傾向が強い。 [41]

  • CNS腫瘍生存者は、他の悪性腫瘍の生存者や同胞よりも、自立した生活、結婚、大学卒業を達成できる可能性が低い。 [41] [42] [43]

急性リンパ芽球性白血病(ALL)生存者における神経認知機能転帰

ここ数十年間にわたってALL小児の治癒率が上昇したことで、生存者の神経認知的障害および生活の質への注目が高まっている。現在のALL治療の目標は、高い生存率を維持しながら有害な晩期障害を最小限に抑えることである。晩期続発症のリスクを最小化するために、患者は再燃リスクに応じた治療法に層別化される。頭蓋照射は、CNS再燃のリスクが高いとみなされる小児の20%未満に対してのみ行われる。 [44]

低リスク、標準リスク、および最も高リスクの患者に対して、現在では化学療法単独のプロトコルにより治療されるが、ALL患者の神経認知的晩期障害に関する初期の報告は、髄腔内化学療法、放射線療法、および大量化学療法の(同時または順次)併用療法を受けた生存者の不均一な治療群に基づいたものであるため、個々の治療要素による影響を区別することが困難である。しかし、化学療法単独治療を受けた小児ALL生存者の神経認知的晩期障害のリスクに関して、利用できる転帰データは次第に増加している。

ALLと頭蓋照射

ALLの生存者では、頭蓋照射療法が以下を含む臨床上およびX線検査での神経学的晩期続発症をもたらすことがある:


  • 臨床上の白質脳症。

    現代のALL治療後では、臨床的に痙攣、運動失調、構音障害、嚥下困難、片側不全麻痺、および痙攣発作を特徴とする白質脳症はまれである。対照的に、頭蓋照射および/または大量メトトレキサートによる治療を受けた生存者では、神経画像検査により白質異常がしばしば明らかになっている。数種類の治療レジメンを受けた小児の最大80%には、X線検査で白質脳症が報告されている。静注メトトレキサートでは、用量がより高く、コースがより多いほど、白質脳症のリスクが高いことが報告されている。 [45] 多くの患者で、白質異常は一過性で、治療完了からの経過時間が長くなるにつれて、有病率、範囲、および重症度が低下する。 [45] 白質脳症は、白質容積の減少をもたらし、認知障害との相関が認められている。これらの異常は、照射を受けた患者でも軽度(全体のIQ低下が約10ポイント)であるが、低年齢で高線量の放射線療法を受けた患者では重大な学習困難がみられることがある。 [46] [47]

  • 神経心理学的障害。

    視覚運動統合、処理速度、注意力、および短期記憶などの神経心理学的機能の障害が18~24Gyの放射線療法を受けた小児に報告されている。 [46] [48] [49] 低年齢で治療を受けた女性の小児は、発育中の脳に対する頭蓋照射の有害な影響をより受けやすい。 [50] 知的機能の低下は進行性と考えられ、これは放射線療法からの時間が経過するとともに認知機能の障害が重くなることを示している。 [50] [51] 頭蓋照射で治療された小児ALLの長期生存者では軽度の早発型認知障害と一致する進行性の低下のリスクがあることを示唆する研究は限られている;このリスクは24Gyの頭蓋照射線量で治療された生存者で最も顕著である。 [52] [53]

ALLと化学療法単独によるCNS治療

CNSへの移行性がよく、全身メトトレキサート療法は白血病のCNS予防として低用量と高用量のさまざまなレジメンにおいて使用されている。高用量の全身メトトレキサートを放射線療法と併用する場合と併用しない場合のいずれにおいても、まれではあるが詳細な報告のある白質脳症を引き起こすことがあり、神経認知的障害に関連していた。 [45] 放射線療法と化学療法単独のレジメンによる治療後の神経認知的な転帰を直接比較した場合の証拠は、化学療法単独による治療を受けた患者の転帰が良好なことを示しているが、有意差が示されていない研究もある。 [54] [55]

頭蓋照射と比較すると、化学療法のみによるCNSに向けた治療法は、注意力、情報処理速度、記憶力、言語の理解力、視覚空間能力、視覚運動神経機能、および実行機能の過程に関与する神経認知的障害をもたらす;全体の知的機能は典型的に温存される。 [48] [54] [56] [57] [58] [59] 化学療法単独による治療後に長期的な神経認知的転帰を評価し、全体のIQ低下に関する十分なデータを報告している縦断的研究はほとんどない。 [57] ALLからの長期生存者の学力達成度は、読解および筆記についてはおおむね平均的で、主に計算能力に影響を与える障害があると考えられている。 [54] [60] [61] 化学療法単独によるCNSに対する治療後の神経認知的転帰が不良な危険因子は、低年齢および女性である。 [59] [62] [63]

記憶形成に必須の神経解剖学的領域における完全性低下(例、活性化を伴う海馬容積の低下および頭頂葉萎縮)に関連して、認知状態の低下が観察されている。しかしながら、小児ALLに対して、特に化学療法単独を用いた現代のアプローチで治療された、年齢を重ねつつある成人においてこうした有病率の高い神経認知的および神経画像検査による異常が機能状態に及ぼす長期的影響は、引き続き盛んに研究されている分野である。

証拠(大規模な小児がん生存者コホートにおける神経認知的機能):

  1. 予防的頭蓋照射が省略されたSt. Jude Total XV(NCT00137111)試験では、120週目に参加者243人に包括的な認知学的検査が実施され、以下が明らかになった: [64]
    • 持続的注意の測定で能力が平均以下になるリスクが高かったが、知的機能、学習スキル、または記憶力の測定でリスクは高くなかった。

    • 認知障害のリスクは治療の強度と相関したが、診断時年齢や性別とは相関しなかった。

    • このコホートの長期追跡(平均、診断から7.7年)により、知能は集団の期待値と比較して正常範囲内にあることが実証されたが、実行機能、処理速度、および記憶の測定では集団の平均未満であった。血漿メトトレキサート高値は実行機能の低下、大脳皮質肥厚、および機能的MRIで脳の前頭部における高活性化に関連した。

    • これらの結果は、この集団が年齢を重ねるにつれて、CNS向けの化学療法単独治療後の認知障害の有病率と大きさをより良く特徴付けるために追跡の継続が必要であることを強調している。 [65]

  2. 新たにALLと診断された小児を対象とした神経認知機能転帰に関する大規模なプロスペクティブ研究で、リスクグループに基づいてCNSに向けた治療を受ける群に小児555人がランダム化された。 [66]
    1. 低リスク群:髄腔内メトトレキサート vs 高用量メトトレキサート
    2. 高リスク群:高用量メトトレキサート vs 24Gyの頭蓋照射療法。

    • 提供されたCNS治療にかかわらず、対照と比較してすべての患者群で、IQスコアにおける有意な低下(4~7ポイント)が観察された。

    • 診断時に5歳未満の小児は、治療割り付けに関係なく、5歳を過ぎて診断された小児より、治療後3年でのIQが80を下回る傾向が高く、年齢が若いほど、治療関連の神経毒性作用に対してより脆弱であることが示唆される。

  3. 持続性の認知障害と進行性の知的機能低下は、小児期にALLの治療を受けた成人の複数のコホートで観察されており、学業成績の低下と失業に関連している。 [47] [50] [53] 小児ALLの500人を超える成人生存者(診断後、平均26年)を対象とした研究の結果から以下が示された: [47]
    • 生存者は、すべての神経認知的領域で障害の発生率増加を示した(各領域で28.6~58.9%の範囲)。

    • 重度の障害の割合は、頭蓋照射線量の関数として増加したが、低線量の頭蓋照射と化学療法単独で治療を受けた生存者に多くみられた。

    • 実行機能の技能における障害は、診断後の時間とともに頭蓋照射線量依存性で増大した;知的側面、学力、記憶力の障害は、治療時年齢が若いと頭蓋照射線量依存性で徐々に増大した;さらに神経認知的障害は、大学卒業やフルタイムでの就労の可能性低下など、成人としての機能的転帰に関連していた。

    • 時間の経過に伴い発現しうる神経認知的な問題を特定するために、医療専門家による継続的なモニタリングが必要である。

ALLとステロイド療法

ALLの全身治療に用いられる種類のステロイドは認知機能に影響を及ぼす可能性がある。治療中にデキサメタゾンまたはプレドニゾンのいずれかの投与を受けた標準リスクのALLの既往を有する92人の小児を対象に長期神経認知機能検査を実施した研究(追跡期間中央値9.8年)で、神経認知的能力および学業成績の平均スコアに意味のある差は認められなかった。 [67] 対照的に、小児白血病の成人生存者567人(平均年齢、33歳;診断後の追跡期間平均値、26年)を対象とした研究で、デキサメタゾン曝露量は、メトトレキサート曝露量とは無関係に、注意力障害(相対リスク[RR]、2.12;95%信頼区間[CI]、1.11-4.03)および実行機能障害(RR、2.42;95%CI、1.20-4.91)のリスク増加と関係していた。髄腔内ヒドロコルチゾンも注意力障害のリスクを高める(RR、1.24;95%CI、1.05-1.46)。 [47]

その他のがん

神経認知異常は、他のがん生存者群において報告されている。小児非CNSがんの成人生存者(ALLを含む、n = 5,937)を対象とした1件の研究では、生存者の13~21%が作業効率、組織能力、記憶能力、または感情調節の障害を報告した。この障害比率は、同胞の比較群で報告された値より、約50%高かった。診断時年齢が6歳未満、女性、頭蓋照射療法、および聴覚障害といった因子が障害と関連していた。 [49] さらに、新たに表れたデータにより、成人期の慢性的な健康障害の発生は、CNS以外のがんの長期生存者における認知障害に関与する可能性があることが示唆される。

神経認知異常は、以下のがんで報告されている:


  • 骨肉腫。

    骨肉腫の長期生存者80人(診断からの平均追跡期間、24.7年)における神経認知機能を評価した研究において、生存者は読む能力、注意、記憶、処理速度の平均スコアが地域の対照者より低いことが示された。心疾患、肺疾患、および内分泌障害の存在は、記憶および処理速度の測定値に関する能力低下と有意に関係していた。 [68]

  • 網膜芽細胞腫。

    網膜芽細胞腫の生存者における知的機能に関する初期の研究によると、両側性の生存者では非罹患の同胞および一般集団と比較して平均知能が上回ることが示唆され、特にこれらの疾患により失明した患者で顕著であった。 [69] [70] [71]

    その後の研究では、相反する結果が得られている。例えば、6歳未満の生存者集団における認知機能および適応能力の連続的評価では、経時的な発育機能の低下が明らかにされた。最も深刻な低下は、13q欠失の患者で観察された。 [72] 対照的に、診断から平均33年にわたり追跡された長期成人生存者を対象とした研究では、知能、記憶、注意、および実行機能の領域全体で、ほぼ平均的な認知機能が実証された。 [73] このような相反する研究結果は、治療曝露における時間的違いに加えて、非常に若い年齢で認知的転帰を評価するために使用される測定法で検査-再検査の信頼性が低いことに部分的に起因している可能性がある。


  • リンパ腫。

    リンパ腫の生存者は、歴史的に神経認知的晩期障害の発症リスクがあるとみなされていなかった。しかしながら、報告によると、小児非ホジキンリンパ腫の3分の2を超える生存者は、実行機能(13%)、注意(9%)、および記憶(4%)における重度障害を含め、少なくとも軽度の神経認知障害を経験することが示唆される。 [74] 同様に、小児ホジキンリンパ腫の成人生存者62人を対象とした研究で、生存者は、国内の標準的データと比較して、注意持続、短期および長期記憶、認知の流暢さの測定値に関して能力低下を示した。 [75] 重要な点として、この生存者集団では、心機能および肺機能の測定値も神経認知機能障害と関連していた。

幹細胞移植

小児における幹細胞移植による認知および学業への後遺症についても評価されており、以下のものがあるが、これだけに限定されるわけではない:

  1. 患者268人が幹細胞移植による治療を受けたSJCRHからの報告で、晩期の認知および学業への後遺症の軽微なリスクが観察された。 [76]
    • 非血縁ドナー移植を受けた患者、全身放射線照射を受けた患者、および移植片対宿主病(GVHD)を発症した患者を含む複数のサブグループでは、比較的リスクが高かった。しかしながら、これらの差異は発症前の機能、特に社会経済的状態と関連した機能の差と比較すると小さかった。

  2. 造血幹細胞移植(HSCT)および髄腔内化学療法を受けた患者38人を対象としたシリーズでは、移植後1年以内に視覚運動能力および記憶スコアに有意な低下が認められた。 [77]
    • 移植後3年までに、視覚運動発達スコアおよび記憶スコアに改善が認められたが、新たな欠損が長期記憶スコアにみられた。

    • 移植後5年までに、言語能力およびパフォーマンス能力に進行性の低下が認められ、新たな欠損が長期言語記憶スコアにみられた。

    • 初期治療の一環として、またはHSCT前処置の一部として頭蓋照射を受けた患者では、神経認知機能に最も大きな低下が認められた。

幹細胞移植後に現れる神経認知的晩期障害の大部分は、脳の白質損傷に関連していると考えられる。これは、HSCTによる治療を受けた白血病の小児を対象に研究された。36人の患者を対象とした1件のシリーズでは、典型的に白質に関連する神経認知的尺度の成績が、灰質機能に関連する尺度の成績と比較された。複合白質スコアは、複合灰質スコアより有意に低かったという結果が得られ、この結果は、白質損傷がこの集団における神経認知的晩期障害に寄与するという考えを支持している。 [78]

神経学的後遺症

神経学的合併症のリスクは、以下の因子により高まる可能性がある:


  • 腫瘍の部位。

  • 神経外科手術。

  • 頭蓋照射療法。

  • 特定の神経毒性のある化学療法薬。

CNS腫瘍を患っている小児では、腫瘤による圧排、腫瘍浸潤、頭蓋内圧亢進により、運動または感覚欠損、小脳障害が発現する可能性があり、さらに痙攣発作および脳血管合併症などの二次的な影響が生じうる。CNSの完全性と機能の異常を示す報告は多数存在しているが、そうした研究は一般的に、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、転帰の横断的確認、治療への曝露から評価までの時間が不定であることによって限定されている。それに対して、末梢神経系機能に関する転帰を包括的または系統的に確認する研究は比較的少数である。

小児がんの生存者に起こりうる神経学的合併症を以下に示す:


  • 痙攣発作。

    痙攣発作の発生は、CNS内の腫瘍の腫瘤作用に続発して、および/またはCNSに向けた神経毒性治療の結果として認められることがある。
      CCSSからの初期の報告では、痙攣発作の有病率が小児脳腫瘍の5年生存者で25%と推定され、そのうち晩期初発の患者が6.5%を占めていた。脳の皮質区画への30Gy以上の照射線量は、晩期痙攣発作障害の発症リスクが2倍高いことと関係していた。 [79] 髄芽腫/原始神経外胚葉性腫瘍の5年生存者380人を対象としたCCSSの報告で、側頭葉/前頭葉へ50Gyを超える頭蓋照射を受けた生存者は、照射線量が50Gy未満であった生存者よりも、痙攣発作を発症する可能性が2.1倍高かった。 [80]
      CCSSにおける小児白血病の生存者(N = 4,151;64.5%が頭蓋照射による治療を受けた)で、痙攣発作の障害発生を6.1%が報告し、これらの患者の51%で診断後5年より後に痙攣発作が発生した。 [81]

  • 白質脳症。

    臨床的またはX線撮影による白質脳症は、頭蓋照射および高用量の全身メトトレキサート投与後に報告されている。若年の患者および24Gyを超える頭蓋照射を受けた患者は、白質脳症に伴う白質容積減少に対してより脆弱である。 [48] [53] [82] [83] 白質病変は異栄養性石灰化、大脳ラクナ梗塞、および大脳萎縮などの神経画像診断による異常を伴うことがある。

  • 末梢性神経障害。

    ビンカアルカロイド薬(ビンクリスチンビンブラスチン)およびシスプラチンは末梢性神経障害を引き起こす可能性がある。この障害は治療中に発現し、治療終了後には改善または臨床的に解消すると考えられる。 [84] しかしながら、小児ALLの長期生存者ではビンクリスチンおよび/または髄腔内メトトレキサートの累積用量が高いほど神経筋障害との関連性が強くなり、これらの薬剤の持続的効果が成長した生存者の身体機能状態に影響する可能性があることを示唆している。 [85]

    小児頭蓋外固形腫瘍の成人生存者(診断からの期間中央値、25年)において、神経筋機能の標準化された評価により、ビンクリスチン曝露に関連した運動障害およびシスプラチン曝露に関連した感覚障害が明らかにされた。 [86] 感覚障害が認められる生存者では、持久力の低さおよび可動性の制限に関係した運動機能制限の有病率が高いことが示された。これらの研究から、長期生存者における機能的転帰を最適にするため、評価とリハビリサービスへの紹介の重要性が強調されている。


  • 脳卒中。

    脳卒中に関する情報については、本要約の脳血管疾患のセクションを参照のこと。

  • その他の神経学的後遺症。

    CCSSによる報告では、小児ALLの成人生存者4,151人における自己報告による神経学的晩期障害をその同胞と比較しており、生存者では協調障害、運動障害、痙攣発作、および頭痛が晩期に発生するリスクが高かった。そのすべての累積発生率は、20年で44%であった。重篤な頭痛が最も多くみられ、その累積発生率は20年で25.8%で、次に局所性神経学的機能障害(21.2%)および痙攣発作(7%)が多くみられた。ALLに対する頭蓋照射を含むレジメンで治療を受けた小児および再燃を起こした小児は、神経学的後遺症の晩期発生リスクが高かった。 [81]

    小児ALLの生存者162人における神経系の罹病およびQOLを臨床的な神経学的検査とともに評価した(評価時の年齢中央値、15.7歳;治療完了からの期間中央値、7.4年)1件の横断研究では、神経学的症状は生存者の83%に認められたが、ほとんどの生存者で症状に関係する罹病率は低く、QOLが高かった。最もよく報告される症状として、神経障害(63%)、頭痛(46.9%)、めまい(33.3%)、背部痛(22.8%)が挙げられた。女性、10回以上の髄腔内化学療法、頭蓋放射線、診断時のCNS白血病、およびALL再燃歴は、神経系の罹病率と関係していた。 [7]


    放射線照射を受けたALL生存者と受けていないALL生存者の神経画像研究では、白質脳症、大脳ラクナ梗塞、大脳萎縮、および異栄養性石灰化(石灰化微小血管障害)を含むさまざまなCNS異常が明らかになっている。これらの中で、大脳白質の完全性と容積の異常は、神経認知機能転帰との相関が認められている。 [45] [53] [82] [83]


    海綿腫も頭蓋照射を受けたALL生存者に認められている。それらは腫瘍形成とは対照的に、血管新生過程により発生すると推定されている。 [87]


表3では、CNSの晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表3.中枢神経系晩期障害a

素因となる治療 神経学的影響 健康スクリーニング
IQ = 知能指数;IT = 髄腔内;IV = 静脈内。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
プラチナ製剤(カルボプラチンシスプラチン 末梢性知覚神経障害 神経学的検査
植物性アルカロイド薬(ビンブラスチンビンクリスチン 末梢性知覚または運動神経障害(反射消失、脱力、下垂足、感覚異常) 神経学的検査
メトトレキサート(高用量IVまたはIT);シタラビン(高用量IVまたはIT);脳に影響する放射線 臨床上の白質脳症(痙攣、運動失調、構音障害、嚥下困難、片側不全麻痺、痙攣発作);頭痛;痙攣発作;感覚欠損 既往:認知、運動、および/または感覚欠損、痙攣発作
神経学的検査
脳血管構造に影響する放射線 脳血管合併症(脳卒中、もやもや病、閉塞性脳血管症) 既往:一過性/持続性の神経学的イベント
血圧
神経学的検査
神経外科-脳 運動および/または感覚欠損(麻痺、運動障害、運動失調、眼の障害[視神経麻痺、注視不全麻痺、眼振、乳頭浮腫、視神経萎縮]);痙攣発作 神経学的検査
神経学的評価
神経外科-脳 水頭症;シャント機能不良 腹部X線
神経学的評価
神経外科-脊椎 神経因性膀胱;尿失禁 既往:血尿、尿意切迫/頻尿、尿失禁/尿閉、排尿障害、夜尿症、異常尿流
神経外科-脊椎 神経因性膀胱;便失禁 既往:慢性便秘、便失禁
直腸検査

素因となる治療

神経心理学的影響

健康スクリーニング

メトトレキサート(高用量IVまたはIT);シタラビン(高用量IVまたはIT);脳に影響する放射線;神経外科-脳 神経認知的障害(実行機能、記憶、注意、処理速度、他);学習障害;IQ低下;行動上の変化 教育および職業訓練の進捗評価
正式な神経心理学的評価


心理社会的

多くの小児がん生存者は、生活の質の低下や他の有害な心理的転帰を報告している。小児がん後の心理社会的な適応不良に関する証拠は、患者報告または代理報告の転帰から集団ベースのレジストリーのデータに及ぶ多くのソースから得られている。前者の報告は少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、評価の方法と立場のばらつき(臨床 vs 距離ベースの調査)により制限される場合がある。後者は、心理社会的欠如のリスクが高い生存者の特定を可能にする臨床上および治療上の特徴に、十分相関しないことが多い。

神経認知的障害のある生存者は、成人に期待される社会的転帰の達成に影響する有害な心理社会的転帰に対し、特に脆弱である。


  • 小児期または青年期に診断されたCNS腫瘍の成人生存者を対象にした集団ベースの研究で、生存者は一般集団の個人より自己知覚および自尊心の転帰が有意に不良であった。女性、継続して認められる身体的後遺症、特定の腫瘍タイプ、および頭蓋照射療法による治療で、自己知覚の転帰不良が予測された。 [88]

  • CCSSにより報告されたCNS悪性腫瘍生存者(n = 802)を対象としたシリーズによると、成人の適応成功(学業成績、所得、就職、および結婚歴)を示す複数の指標に関する転帰不良が神経認知機能障害を報告した生存者で最も多くみられた。 [4]

  • 全体的に、CNS腫瘍生存者の間の心理社会的結果を評価する研究は、社会的能力の障害が経時的に悪化したことを示している。 [89] この中には、小児期/青年期における同級生からの拒絶および孤立に関する問題とともに、友情の輪を広げることや成人として恋愛関係ができないことが含まれている。

  • 診断グループ全体で自立した生活状態の予測因子を検討したCCSS研究によると、神経認知的、心理学的、または身体的晩期障害を有する小児がんの成人生存者は、比較群の同胞と比べて、成人として自立した生活を過ごす可能性が低かった。 [42]

  • CNS腫瘍の生存者224人(現在の年齢中央値、26歳、診断からの期間中央値、18年)を対象にしたSt. Jude Lifetime Cohort研究では、神経認知障害が低い教育達成度、失業、および自立していない生活と有意に関連していた。 [13]

小児がん生存者は心理的苦痛の症状を発症するリスクも高い。生存者4,500人以上を対象とした1件の縦断研究によると、生存者の複数のサブグループは、16年の間に持続的で漸増する不安と抑うつ症状を呈するリスクが高かった。疼痛と健康状態の悪化を報告した生存者は、経時的な不安、抑うつ、身体化の症状の発現リスクが最大であった。 [90]

小児がんの成人生存者は、同胞に比べて自殺念慮のリスクも高く、中でもCNS腫瘍の生存者は最も自殺願望を報告する可能性が高い。小児がんの成人長期生存者9,128人における反復性自殺念慮の有病率を評価したCCSS研究によると、生存者は同胞と比べて晩期の自殺念慮(オッズ比[OR]、1.9;95%CI、1.5-2.5)および反復性自殺念慮(OR、2.6;95%CI、1.8-3.8)を報告する傾向が高かった。痙攣発作の既往は、生存者が自殺念慮を抱く可能性が倍増することと関連していた。 [91] 25歳前にがんの治療を受けた成人における自殺について評価した集団ベースの研究で、自殺の絶対リスク(死亡3,375例中24例)は低かったが、自殺のハザード比(HR)は、がんの治療を受けた時期が小児期(0~14歳;HR、2.5;95%CI、1.7–3.8)、青年および若年成人期(15~24歳;HR、2.3;95%CI、1.2–4.6)で高かった。 [92]

慢性的な健康障害の存在も、心理学的健康面に影響を及ぼす可能性がある。HSCTによる治療を受けた長期生存者における心理学的転帰を評価した1件の研究では、生存者の22%および同胞対照の8%が有害な転帰を報告した。最も多い訴えは身体的苦痛で、HSCT生存者の15%が訴えており、リスクは同胞の3倍であった。重度/命にかかわる病態で活動性の慢性GVHDを有するHSCT生存者は、身体的苦痛のリスクが2倍高かった。 [93] CCSSからの報告で、慢性の肺疾患、内分泌障害、および心疾患の存在は、小児がんの成人生存者5,021人のサンプルで心理的苦痛の症状を認めるリスクが高いことに関係していることが明らかになった。 [94]

小児がん生存者では、心理学的スクリーニングを臨床来院に組み込むことが有用な可能性がある;しかしながら、そうした評価を、長期フォローアップを実施する診療室に再来院する患者に限定することは、障害のより多い生存者のサンプルに偏った結果につながり、正確な有病率の確定が困難となる可能性がある。小児脳腫瘍の生存者における行動、情動、および社会的適応に関するレビューはこの点を明示しており、心理学的適応障害の有病率は25~93%の範囲である。 [95] 小児がんの成人生存者101人の研究において、Dana Farber Cancer Instituteの生存者クリニックでのルーチンの年1回の評価中に心理学的スクリーニングが実施された。症状チェックリスト90改訂版では、32人の被験者がスクリーニング陽性(心理的苦痛を示す)となり、14人の被験者が少なくとも1つの自殺の恐れのある症状を示した。心理的苦痛の危険因子は、被験者の身体的外観に対する不満、不十分な肉体的健康、頭蓋照射による治療などであった。この研究では、心理学的スクリーニングが30分以内に完了したため、臨床訪問設定においてその手段が実行できることが示された。さらに、その手段を完遂すること自体は、症例の80%において生存者の苦痛を引き起こさなかったようである。 [96] これらのデータは、医療クリニックにおける心理社会的苦悩の一貫した評価について、その実施可能性と重要性を裏付けている。

(心理的苦痛とがん患者に関する詳しい情報については、がんへの適応:不安と苦痛に関するPDQ要約を参照のこと。)

小児がん後の心的外傷後ストレス

がんの診断および治療に関連して多くのストレスがあるにもかかわらず、がん患児では一般に心的外傷後ストレス症候群および心的外傷後ストレス障害(PTSD)の程度は低く、健常比較対照の小児より典型的に高くないことが複数の研究で示されている。 [97] 患者および親の適応様式は、小児腫瘍学領域でPTSDの重大な決定因子であると考えられる。 [98] [99]

PTSDおよび心的外傷後ストレス症候群の有病率は、小児がんの若年成人生存者の15~20%と報告されており、これらの疾患を定義するために使用した基準によってこの率は異なっている。 [100]


  • PTSDの生存者は、心理学的な問題ならびに自身の病気および健康状態に関して否定的な意見をPTSDでない生存者より多く報告した。 [101] [102]

  • CCSSによると、成人生存者の一部(9%)は、PTSDの確定診断と一致する症状群と合わせて、機能障害および/または臨床上の苦痛を報告した。この率は、同胞対照の生存者より有意に高かった。 [103] この研究では、PTSDは、未婚、年収が$20,000未満、失業中、高校教育以下、および30歳を過ぎた年齢と有意に関連していた。頭蓋照射を4歳未満で受けた生存者は、特にPTSDのリスクが高かった。がんに向けた強化治療も、完全PTSDのリスクが高いことと関連していた。

PTSDではがんに関連する場所や人物の回避がその一症状であるため、適切な医療を得る上でこの症候群が妨げとなる場合がある。PTSDの患者は、自身またはその子供の生命に関してより大きな脅威を感じていた。他の危険因子としては、家族機能の不良、社会的支援の不足、がん以外のストレス因子などが挙げられる。 [104]

小児期、青年期、および若年成人期のがん生存者における心理社会的転帰

がんの晩期障害に関する大半の研究では、小児期にがんが発現した個人に焦点を当てている。青年期に発生したがんの診断に特有な影響、または青年および若年成人(AYA)の心理社会的転帰に対する小児がんの影響についてはほとんど知られていない。

証拠(AYAのがん生存者における心理社会的転帰):

  1. 青年期(15~18歳)にがんと診断された成人生存者(N = 825)が年齢を一致させた一般集団のサンプルおよびがんになったことがない成人の比較群と比較された。 [105]
    • 青年期のがんの女性生存者は、最初のボーイフレンドができるなどの心理精神的発達に関する発育上の重要段階に達する割合が低いか、これらの重要段階に達する時期が遅かった。

    • 男性の生存者では、同性対照群よりも、両親と同居している割合が高かった。

    • 青年がん生存者に結婚の経験がある、または子供がいる割合は低かった。年齢を一致させたサンプルと比較した場合、生存者では、最初の結婚時および第一子の誕生時の年齢が有意に高かった。

    • このコホートの生存者は、地域社会ベースの対照群と被験者と比較して、一般生活および健康関連生活への満足度も有意に劣っていた。一般生活および健康関連生活への満足度が損なわれていることは、身体的な晩期障害、抑うつおよび不安の症状、および心的外傷後成長速度遅延と関連していた。 [106]

  2. AYAのがん生存者4,054人およびがんの既往歴がない回答者345,592人の調査で以下が報告された: [107]
    • AYAのがん生存者は、喫煙(26% vs 18%)、肥満(31% vs 27%)、ならびに心血管疾患(14% vs 7%)、高血圧(35% vs 9%)、喘息(15% vs 8%)、身体障害(36% vs 18%)、メンタルヘルス不良(20% vs 10%)などの慢性的な障害を抱える傾向が高かった。

    • また、費用の面から医療を受けない傾向も高かった(24% vs 15%)。

  3. CCSSでは、青年生存者2,979人および小児がん生存者の同胞649人の転帰を評価し、6つの行動的および社会的領域(抑うつ/不安、強情、注意の欠陥、同級生との対立/引きこもり、反社会的行動、社会的能力)における障害の発生率を明らかにした。 [108]
    • 生存者では、抑うつ/不安の症状を有する傾向が同胞より1.5倍(95%CI、1.1-2.1)高く、反社会的行動がみられる傾向が同胞より1.7倍(95%CI、1.3-2.2)高かった。

    • 同胞とのスコアの比較では、抑うつ/不安、注意の欠陥、反社会的行動の各領域のスコアが白血病またはCNS腫瘍の治療を受けた青年で有意に高かった。

    • さらに神経芽腫の生存者には、抑うつ/不安および反社会的行動の領域での障害が認められた。

    • CNSに対する治療(頭蓋照射療法および/または髄腔内メトトレキサート)は、行動面での有害な結果に固有の危険因子であった。

  4. 別のCCSS研究では、青年期および若年成人期に診断されたがんの長期生存者2,589人において心理学的および神経認知機能が評価された。 [109]
    • 同胞コホートと比較して、青年期および若年成人期に診断された生存者は抑うつ(OR、1.55;95%CI、1.04-2.30)および不安(OR、2.00;95%CI、1.17-3.43)の割合が高く、作業効率(OR、1.72;95%CI、1.21-2.43)、感情調節(OR、1.74;95%CI、1.26-2.40)、記憶能力(OR、1.44;95%CI、1.09-1.89)に影響する認知障害を多く報告した。

    • 青年後期に診断されたリンパ腫および肉腫の生存者は、11歳未満で診断された生存者よりも心理社会的および神経認知的問題のリスクが低かった。CNS腫瘍および白血病の生存者ではこれらのアウトカムに診断時年齢による差は認められなかった。

    • 青年期および若年成人期に診断された生存者はまた、同胞の対照と比較して高校より後の教育を受ける、フルタイムで働く、結婚する、独立して生活する可能性が有意に低かった;不良な社会的アウトカムは神経認知的症状に関係している。

  5. CCSSフォローアップ研究では、がん治療を受けた青年3,993人(13~17歳)における併存症の症状プロファイルが評価された。 [110] 潜在的プロファイル解析で、以下の4つの症状プロファイルが特定された:
    • 重大な症状なし。

    • 内向症状(不安および/または抑うつ、引きこもり、および注意力障害)の増加。

    • 外向症状(強情行動および注意力障害)の増加。

    • 内向および外向症状の増加。


    総合結果は、青年生存者で行動、情動、および社会的症状がしばしば同時に発生し、治療曝露(頭蓋放射線療法、コルチコステロイド、およびメトトレキサート)および晩期障害(肥満、がん関連痛、および感覚障害)と関係していることを裏付けている。

青年期の引きこもりは、成人の肥満や身体的不活動に関連するとされていることに注意すべきである。 [111] 結果として、これらの心理学的問題は将来の慢性的な健康障害のリスクを増大させる可能性があり、がん治療後の心理学的問題に対する定期的なスクリーニングおよび治療が必要なことを裏付けている。

これらの課題は、がん診断時および長期の追跡期間で青年および若年成人が経験するため、この集団では、生存への過渡期に影響を及ぼす心理社会的、教育的、職業的に特有な問題に取り組むプログラムが利用できることにより利益が得られる可能性がある。 [112] [113]

CNSおよび心理社会的晩期障害の危険因子、評価、および健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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消化器系の晩期障害

歯科

概要

化学療法、放射線療法、および局所手術は、口腔および歯に多くの美容的および機能的異常をもたらす可能性がある。この転帰に関する現在のエビデンスの質は、レトロスペクティブなデータ収集、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアスのほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限される。

小児がん生存者で報告されている口腔および歯の合併症には以下のものがある:


歯の発育異常

歯牙発生の欠損、歯数不足、小歯症、エナメル質形成不全、歯根奇形などの歯の発育異常が小児がん生存者で報告された。 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] 歯数不足の有病率は、診断時年齢、治療法、および確認方法に応じて、シリーズ間で大幅に異なっている。歯の形成異常との関連が認められているがん治療法には、頭頸部への放射線療法、あらゆる化学療法、および造血幹細胞移植(HSCT)がある。5歳未満の小児は、幼少期におけるエナメル芽細胞(エナメル質産生)および象牙芽細胞(象牙質産生)の活性障害に関連する歯根無形成、歯牙発生遅延、エナメル質欠損、および/または過剰な齲蝕のような歯の異常のリスクが最も高い。 [3]

がん治療による歯の成育への影響に関連する重要な知見には以下のものがある:


  • エナメル芽細胞は10Gy程度の低い線量でも永久的な損傷を受ける可能性があるため、口腔またはその周囲構造に向けた放射線照射は歯の異常のリスクを高める。 [3] [5] [6] [10] しかし、最も著しい歯牙形成不全または発生遅延は、20Gy以上の放射線照射を受けた幼児(4歳未満)にみられる。 [11] 発育中の歯列は、頭頸部肉腫、ホジキンリンパ腫、神経芽腫、中枢神経系白血病、上咽頭がんを治療する過程で、また全身放射線照射(TBI)の一部として照射を受ける場合がある。10~40Gyの線量は、歯根短縮または異常な弯曲、萎縮、および低石灰化を引き起こすことがある。 [12] 40Gyを超える線量で治療を受けた頭頸部横紋筋肉腫の85%を超える生存者で、下顎骨または上顎骨発育不全、齲蝕増加、歯数不足、小歯症、歯根分路、および口腔乾燥を含む重大な歯の異常が報告されている。 [4] [5]

  • 化学療法で、特にアルキル化剤への曝露は、歯の発育に影響を与える可能性がある。 [3] [6] [7] 白血病治療のための化学療法は、小臼歯歯根の短縮および菲薄化のほか、エナメル質の異常を引き起こすことがある。 [13] [14] [15] Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)の研究者らは、小児がんの長期生存者における発育上の歯牙の異常に対する重大な危険因子として、5歳未満およびシクロホスファミドに対する高い曝露を特定した。 [3]

  • HSCT前処置で、特にTBIを含むレジメンは、歯根無形成および歯根形成異常をもたらすことがある。永久歯が生えていない低年齢小児が最も影響を受けやすい。 [1] [2] [6] TBIを伴うHSCTを受けた小児では、短いV型の歯根、小歯症、エナメル質形成不全、および/または早熟性の先端閉鎖が発生することがある。 [1] [2] [8] HSCTによる治療を受けた患者が若いほど、歯牙の発育阻害がより重度で、顔面下部の垂直方向への成長不全がより大きくなる。このような高リスク患者では、綿密なサーベイランスと適切な介入が必要である。 [9]

唾液腺機能不全

口の渇きを覚える口腔乾燥は、頭頸部放射線照射またはHSCT後に発生する可能性のある副作用で、生活の質に重度の影響を与えることがある。唾液分泌減少の合併症には、齲蝕増加、口腔の易感染、睡眠障害のほか、咀嚼、嚥下、および発語の障害がある。 [16] [17] がん治療後における唾液腺機能不全の有病率は、測定方法に応じて異なる(患者報告 vs 刺激下または非刺激下での唾液分泌速度)。 [18] 一般に小児がん生存者では、自己報告による持続的な治療後口腔乾燥の有病率は低い。CCSSによると、自己報告による口腔乾燥の有病率は、同胞の0.3%と比較すると、生存者では2.8%で、30歳を超えた生存者でリスクが高かった。 [3]


  • 頭頸部悪性腫瘍またはホジキンリンパ腫の治療に付随する唾液腺への放射線照射は、唾液流量における質的および量的変化を招き、この変化は40Gy未満の線量後は可逆的であるが、より高線量の後には不可逆的な場合があり、これは感作化学療法も投与されるかどうかによって左右される。 [16]

  • 化学療法単独と口腔乾燥との関連性については、依然として意見が分かれている。 [16] シクロホスファミドによる治療を受けた患者における刺激下での唾液流量減少の過剰リスク(オッズ比、12.32 [2.1-74.4])を明らかにした小児患者の研究は1件のみである;しかしながら、齲蝕の増加は認められず、患者報告による口腔乾燥は評価されなかった。 [7]

  • HSCTレシピエントは、移植前処置または移植片対宿主病(GVHD)に関係する唾液腺機能不全のリスクが高い。GVHDは、唾液分泌減退および口腔乾燥と、それによる歯科疾患を引き起こすことがある。小児HSCT生存者の研究では、シクロホスファミドと10Gyの単回TBIによる前処置レジメンに曝露された患者の60%に唾液分泌量の減少がみられ、これに対してシクロホスファミドブスルファンが投与された患者では26%であった。 [19] 対照的に、別の研究では、長期生存者における唾液分泌減少の有病率に、前処置レジメン(単回TBI、47%;分割TBI、47%;ブスルファン、42%)による違いはみられなかった。 [20]

  • 治療中および治療後の感染合併症および細菌叢の変化の影響は不明である。 [6]

頭蓋顔面発育異常

頭蓋顔面形成異常は、頭頸部への高線量放射線療法を受けた小児で多くみられる有害転帰であり、歯の異常、口腔乾燥、開口障害といった他の口腔後遺症を伴って発生することが多い。 [5] [21] [22] 筋骨格の外観損傷の範囲および重症度は、治療時の年齢および放射線療法の容積と線量に関連しており、若い患者および30Gy以上の照射を受けた患者でリスクが高かった。美容的および機能的異常の改善には、しばしば多くの外科的介入が必要である。

治療後の管理

数件の研究から、放射線療法を受けた患者にはフッ化物製品またはクロルヘキシジン含嗽薬が有益となる可能性が示唆されている。 [23] 齲蝕は、唾液の質および量の減少による結果として問題である。局所フッ化物の使用は齲蝕の頻度を劇的に減少させることができ、唾液の代替物および唾液分泌促進薬は口腔乾燥などの続発症を改善できる。 [17]

小児がん生存者の歯の検診の頻度は、すべての成人は年1回歯科医にかかるようにとの米国歯科医師会(American Dental Association)の勧告を下回ることが報告されている。 [24] 小児腫瘍学グループのLong-term Follow-Up Guidelinesでは、すべての小児がん生存者に対して年2回の歯牙清掃と検査を推奨している。これらの知見は、医療提供者が小児がん治療の生存者へのルーチンの歯科治療および歯科衛生評価を奨励することを、さらに活発化させる。(がん患者における口腔合併症に関する詳しい情報については、化学療法と頭頸部放射線療法の口腔合併症に関するPDQ要約を参照のこと。)

表4では、口腔や歯科の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表4.口腔/歯牙の晩期障害a

素因となる治療 口腔/歯牙の影響 健康スクリーニング/介入
CT = コンピュータ断層撮影法;GVHD = 移植片対宿主病;MRI = 磁気共鳴画像法。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
任意の化学療法;口腔に影響する放射線 歯牙の発育異常;歯牙/歯根の発育不全;小歯症;歯根の菲薄化/短縮;エナメル質形成不全 6ヵ月ごとの歯科検診と歯科清掃
フッ化物塗布を含む定期的な歯科治療
放射線療法を受けた小児がん生存者の管理の経験を積んだ矯正歯科医の診察
歯科手術前に歯根の発育を評価するためのベースラインのパノラマX線撮影
口腔に影響する放射線 不正咬合;顎関節機能不全 6ヵ月ごとの歯科検診と歯科清掃
フッ化物塗布を含む定期的な歯科治療
放射線療法を受けた小児がん生存者の管理の経験を積んだ矯正歯科医の診察
歯科手術前に歯根の発育を評価するためのベースラインのパノラマX線撮影
 
口腔に影響する放射線;慢性GVHDの既往を伴う造血細胞移植 口腔乾燥/唾液腺機能不全;歯周疾患;齲蝕;口腔がん(扁平上皮がん) 6ヵ月ごとの歯科検診と歯科清掃
代用唾液、湿潤剤および催涎剤(ピロカルピン)による支持療法
フッ化物塗布を含む定期的な歯科治療
 
口腔に影響する放射線(40Gy以上) 放射線骨壊死 既往:歯科処置後の治癒の障害または遅延
検査:持続性の顎の疼痛、腫脹または開口障害
画像検査(X線、CTキャンおよび/またはMRI)は診断決定に役立つ場合がある
外科的生検は診断確定に必要な場合がある
高圧酸素療法を検討


消化管

概要

消化(GI)管は、化学療法、放射線療法、および手術による急性毒性に対する感受性が高い。しかしながら、これらの重要な治療法は、治療依存性および用量依存性でいくつかの長期的問題をもたらすこともある。長期的な消化管の転帰について公表された報告は、レトロスペクティブなデータ収集、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアスのほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限される。

小児がん生存者で観察された消化管合併症に関する重要概念は、以下のものである:


  • 治療関連の晩期障害には以下のものがある:
      がんおよびその治療は、下部および上部消化管の晩期障害のリスクを高めることがある。
      化学療法の用量強度および腹部放射線照射の使用は、消化管晩期障害のリスクに影響する。
      腹部手術は、癒着のリスクを高め、患者が術後腸閉塞を起こしやすい。

  • 消化管関連の晩期障害には以下のものがある:
      食道運動障害。
      胃食道逆流症。
      胃炎、腸炎、または大腸炎。
      消化管運動機能障害(下痢、便秘、腸閉塞)。
      二次悪性新生物。

選択したコホート研究による消化管転帰

選択したコホート研究による消化管転帰は、以下のものである:


  • CCSSに参加した小児がんの5年生存者の中では、自己報告した胃腸障害の累積発生率は、がん診断から20年で37.6%(上部消化管合併症で25.8%、下部消化管合併症で15.5%)であり、同胞対照と比較した過剰リスクは、上部消化管合併症(相対リスク[RR]、1.8;95%信頼区間[CI]、1.6-2.0)および下部消化管合併症(RR、1.9;95%CI、1.7-2.2)でほぼ2倍を示した。特定の消化管合併症のリスクが高いことを予測する因子には以下のものがある: [25]
      診断時年齢が高い。
      強化療法(上部消化管合併症ではアントラサイクリンおよび下部消化管合併症ではアルキル化剤)。
      腹部放射線療法。
      腹部手術。

  • 急性骨髄性白血病に対して化学療法単独による治療を受けた小児の別のコホート研究によると、反復性の消化管疾患は比較的まれで、同胞対照から報告されたものと特筆すべき差はないことが明らかになった。 [26]

  • 放射線による消化管への晩期障害は、血管損傷に起因する。壊死、潰瘍形成、狭窄、または穿孔が生じることがあり、吸収不良、疼痛、および腸閉塞再発のほか、穿孔および感染という特徴がみられる。 [27] [28] [29] 一般に、20~30Gyの分割照射線量は明らかな長期の病的状態なしに小腸に照射可能である。線量が40Gyを超えると腸閉塞または慢性腸炎を引き起こす。 [30] ダクチノマイシンまたはアントラサイクリン系薬物などの感作化学療法薬はこのリスクを増大させうる。

消化管転帰に対するがん組織型の影響

横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、リンパ腫、胚細胞腫瘍、神経芽腫などのいくつかの小児悪性腫瘍で、腹腔内腫瘍は比較的よくみられる部位である。腹腔内腫瘍では、しばしば集学的治療が必要になり、場合によっては、腸切除および腸傷害性の化学療法および/または放射線療法が必要になる。そのため、このような腫瘍では、長期的な消化管の問題が特に生じやすいと予想される。

以下のように、放射線療法で治療された泌尿生殖器固形腫瘍の小児患者における消化管合併症を記述した少数の報告がある: [31] [32] [33] [34] [35]


  • 全腹部(10~40Gy)および病変部(25~40Gy)に放射線療法を実施し、さらに腹部開腹術を受けた43人(98%)および化学療法を受けた25人(57%)の患者を含めて、消化管合併症の素因となる追加介入を受けたがん患児44人を対象に、腸症状を包括的に評価した研究が1件ある。 [31] 晩期の小腸閉塞は19ヵ月から7年間生存している患者の36%にみられ、先行して治療中に小腸毒性が均一に認められていた。

  • CCSSにより、5年生存者12,316人(腹部骨盤領域の腫瘍を有していた2,002人と有さなかった10,314人)と同胞4,023人において手術を要する後発性腸閉塞の発生率およびリスクが評価された。腹部骨盤領域の腫瘍を有していた生存者における最も一般的な診断はウィルムス腫瘍と神経芽腫であったが、軟部肉腫、リンパ腫、骨腫瘍も含まれた。35年経過時の手術を要する後発性腸閉塞の累積発生率は、腹部骨盤領域の腫瘍を有していた生存者で5.8%、腹部骨盤領域の腫瘍を有さなかった生存者で1.0%、同胞で0.3%であった。手術を要する腸閉塞の高いリスクは腹部骨盤領域の腫瘍の存在(調整後率比[ARR]、3.6;P < 0.001)およびがん診断から5年以内の腹部または骨盤に対する放射線療法への曝露(ARR、2.4;P < 0.001)に関連していた。腹部骨盤領域の腫瘍の生存者における診断から手術を要する最初の後発性腸閉塞までの期間中央値は12年(範囲、8~19年)であった。手術を要する後発性腸閉塞の累積発生率は、リンパ腫が最も高かった(診断から35年経過時で7.2%)。腸閉塞の高いリスクは、腹部骨盤領域の腫瘍の存在および腹部または骨盤に対する放射線療法への以前の曝露に関連していた。 [36]

  • 泌尿生殖器横紋筋肉腫長期生存者を対象に胃腸毒性を評価しているIntergroup Rhabdomyosarcoma Studyによる報告では、放射線を照射した腸の異常はまれにみられた。 [32] [33] [35] 放射線関連合併症は、精巣周辺および膀胱/前立腺の横紋筋肉腫の長期生存者の約10%に発生し、腸閉塞を伴う腹腔内癒着、慢性的な下痢、および狭窄または腸瘻形成が含まれていた。 [32] [35]

表5では、消化管の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表5.消化管の晩期障害a

素因となる治療 胃腸の影響 健康スクリーニング/介入
GVHD = 移植片対宿主病;KUB = 腎臓、尿管、膀胱(腹部単純X線撮影)。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
食道に影響する放射線;何らかの慢性GVHDの既往を伴う造血細胞移植 食道狭窄 既往:嚥下困難、胸やけ
食道拡張、逆流防止手術
腸に影響する放射線 慢性腸炎;瘻孔;狭窄 既往:吐き気、嘔吐、腹痛、下痢
慢性的な下痢または瘻孔がある患者では血清蛋白およびアルブミン値を毎年1回
症候性の患者では外科および/または胃腸科の診察
腸に影響する放射線;開腹術 腸閉塞 既往:腹痛、腹部膨満、嘔吐、便秘
検査:圧痛、腹壁防御、腹部膨満(急性発症)
臨床的に閉塞症状を認める患者ではKUBを得ること
内科的管理に対して不応性の患者では外科の診察
骨盤の手術;膀胱切除術 便失禁 既往:慢性便秘、便失禁
直腸検査


肝胆汁系合併症

概要

小児がん治療に起因する肝合併症は、主に急性治療毒性として観察される。 [37] 多くの化学療法薬および放射線療法は肝毒性であるため、治療中に一過性の肝機能異常がよくみられる。重度の急性肝合併症が発生するのはまれである。小児がん生存者は、ときに長期にわたり肝損傷を来すことがある。小児がんに関連する肝毒性に関する一般的概念には以下のものがある:


  • 長期肝毒性のリスクは、よく定義されていない。

  • 原発性肝腫瘍で大幅な肝切除が必要な小児、または移植までも必要な小児は、肝損傷のリスクが高い。

  • 肝に対して放射線療法を受けた小児は、肝損傷のリスクが高い。

  • 骨髄移植を受けた小児は、肝損傷のリスクが高い。

化学療法の種類、放射線曝露の線量と範囲、外科的介入の影響、ウイルス性肝炎および/または他の感染合併症の進展中の影響など、特定の因子については、今後の研究でさらに注意していく必要がある。

肝胆道系合併症の種類


  • 無症候性の血液バイオマーカー上昇。

    血液バイオマーカーには、次のものがある:血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、およびガンマグルタミルトランスフェラーゼ(GGT)。小児がんに対する治療に関係する肝損傷は、しばしば無症候性で、緩徐な経過をたどる。オランダの研究者らは、肝細胞損傷についてALT、胆道損傷についてGGTを用いて長期生存者1,362人(診断からの追跡期間中央値、12.4年)を評価したところ、8.7%に肝胆汁系機能障害が観察された。ウイルス性肝炎および肝静脈閉塞疾患の既往がある症例は除外された。多変量解析によるALTおよびGGT高値の予測因子としては、肝臓を含む放射線療法、高い肥満指数(BMI)、比較的高いアルコール摂取量、長期の追跡期間が含まれた;GGT高値と有意に関連したのは、比較的高い診断時年齢のみであった。 [38] CCSS報告によると、小児がん生存者は、同胞対照と比較して肝関連の健康障害を報告する傾向が2倍を超え、肝硬変を報告する傾向がほぼ9倍も高かった。 [25]

低頻度で報告される肝胆道系合併症には以下のものがある:


  • 胆石症。

    研究の数は限られているが、胆石症のリスク増加は、回腸導管、非経口栄養、腹部手術、腹部放射線療法、およびHSCTとの関連を示している。 [39] [40] 胆嚢疾患は、CCSS参加者で最も高頻度に報告された遅発性肝疾患で、同胞対照と比較した過剰リスクは2倍(RR、2.0;95%CI、2.0-40.0)であった。 [25]

  • 局所性結節性過形成。

    局所性結節性過形成と呼ばれ、再生肝から構成される病変は、化学療法またはHSCT後に偶然認められている。 [41] [42] これらの病変は、血管損傷の医原性発現であると考えられ、静脈閉塞疾患、大量アルキル化剤(例えば、ブスルファンおよびメルファラン)、および肝臓への放射線照射と関連していた。この所見の有病率は不明である;いくつかの報告では1%未満とされているが [42] 、これは過小評価の可能性が高い。肝臓の鉄貯蔵量を評価するため、移植後の患者を磁気共鳴画像法(MRI)により追跡したある研究では、累積発生率が移植後150ヵ月で35%であった。 [41] その病変は、転移腫瘍または二次腫瘍に似ている可能性があるが、MRI検査により一般に診断可能であり、病変が成長しないか、患者に気になる症状がない限り、生検または切除は一般に必要ない。

  • 結節性再生性過形成。

    結節性再生性過形成はまれな疾患で、多くの単一腺房の再生性肝結節および軽度の線維症の発生を特徴とする。その発生機序は十分確立されていないが、不均一な肝血流量に対する非特異的な組織適応を表している可能性がある。 [43] 肝臓への放射線照射を併用したかどうかにかかわらず、化学療法による治療を受けた小児がん生存者では、結節性再生性過形成がまれに観察されている。 [44] [45] 結節性再生性過形成を二次悪性腫瘍と区別するには、生検が必要になる場合がある。

  • 小滴性脂肪変化。

    急性リンパ芽球性白血病に対する強化療法を最近完了したコホートでは、脂肪浸潤の組織学的証拠が93%に認められ、鉄沈着症が70%までの患者に認められた。 [46] 線維症は11%に発生し、血清低比重リポ蛋白(LDL)コレステロールが高いことと関連していた。また、同種幹細胞移植の前に頭蓋照射療法を受けた過体重または肥満ではない小児がんの長期生存者において、インスリン抵抗性の脂肪肝が高頻度に発生することも報告されている。 [47] 急性の治療後脂肪肝変化が、この集団における脂肪性肝炎の発症またはメタボリックシンドロームの一因となるかどうか確定するには、プロスペクティブ研究が必要である。

  • 輸血関連の鉄過剰。

    赤血球輸血は、外因性の鉄が組織に移行する際の鉄の貯蔵および分布のホメオスタシス崩壊のために、過剰な鉄蓄積をもたらすことがある。輸血による鉄過剰は、小児がん患者に報告されているが、その有病率、臓器分布、および重症度については、まだ特性解析が不十分である。多臓器系の鉄測定の正確で非侵襲性手段としてMRIが浮上している。 [48] [49] 患者75人(追跡期間中央値4.4年;最終輸血から4.9年)を対象とした横断研究において、MRIによる鉄濃度は、肝臓(49.3%)および膵臓(26.4%)で上昇していたが、心臓における増加は認められなかった。多変量解析で、濃厚赤血球の累積量および診断時年齢が高いことが、肝臓の鉄濃度上昇の予測因子であった。 [48] 臨床的に重大な輸血関連鉄過剰のリスクがあり、鉄過剰および臓器機能不全の緩和に介入が有益となりうる生存者の特性をよりよく解明するには、さらに研究が必要である。

肝胆道系合併症の治療関連危険因子

過去の治療の種類および強度は、後発性肝胆道系合併症のリスクに影響を及ぼす。治療関連毒性のリスクに加えて、HSCTレシピエントは、微小血管性、免疫学的、感染性、代謝性、および他の毒性の病因に関連する慢性肝機能不全を頻繁に経験する。


  • 化学療法。

    肝毒性の可能性が立証されている化学療法薬には、6-メルカプトプリン、6-thioguanine、メトトレキサートのほか、まれにダクチノマイシンのような代謝拮抗薬がある。チオプリン系薬剤の特に6-thioguanine投与後に静脈閉塞疾患/類洞閉塞症候群(VOD/SOS)および胆汁うっ滞性疾患が観察されている。6-thioguanineによる治療後にVOD/SOSを発症した小児の一部に進行性線維症および門脈圧亢進症が報告されている。 [50] [51] [52] 小児固形腫瘍に対してダクチノマイシンによる治療を受けた小児に、急性・用量依存性・可逆性のVOD/SOSが観察されている。 [53] [54]

    移植の状況でも、シクロホスファミド/TBI、ブスルファン/シクロホスファミドおよびカルムスチン/シクロホスファミド/エトポシドを含む前処置レジメン後にVOD/SOSが観察されている。 [55] これらのレジメンのすべてに高用量のシクロホスファミドが一般的に使用されているため、シクロホスファミドの代謝が変動することによって生じた、毒性を有するシクロホスファミドの代謝産物が原因因子ではないかと推定されている。


  • 放射線療法。

    急性放射線誘導性肝疾患も、VOD/SOSの特徴である内皮細胞傷害を引き起こす。 [56] 成人では、通常分割で30~35Gyまで肝全体は耐えられ、放射線誘導性肝疾患の有病率は、肝病巣容積および肝臓予備力により6~66%と幅がある。 [56] [57]

    1970年代および1980年代に治療を受けた小児コホートの限定されたデータによると、ウイルス性肝炎または鉄過剰症のような素因となる疾患がない長期生存者では、現代的な治療後の持続性放射線肝障害はまれであると考えられる。 [58] 小児における損傷リスクは、放射線量、肝容積、若い治療時年齢、部分肝切除の既往、ならびにダクチノマイシンおよびドキソルビシンのような放射線様作用性の化学療法併用に伴って増加する。 [59] [60] [61] [62] 放射線量40Gyを肝容積の3分の1以上、30G以上を全腹部または肝全体を含む上腹部野に照射した生存者は、肝機能障害のリスクが最も高い。 [63]


  • 造血幹細胞移植。

    HSCTを受けた患者における慢性肝機能不全は、病因学的に多因子性である。最も一般的な慢性肝機能不全の病因は、鉄過剰、慢性GVHD、およびウイルス性肝炎である。 [64] 消化管の慢性GVHDで、ビリルビン高値を示す患者は、予後および生活の質が不良である。 [65] 慢性肝機能不全は、幹細胞移植の長期生存者の過半数にみられる場合があるが、多くの患者で本疾患の経過は軽度かつ緩徐である。 [66]

肝胆道系合併症での感染の危険因子

B型およびC型ウイルス性肝炎は、小児がんの治療経過を悪化させ、慢性肝機能障害に至る場合がある。B型肝炎の方が侵攻性で急性の臨床経過を示し、慢性感染症の割合が低い傾向がある。C型肝炎の特徴は、急性感染症が軽度で、慢性感染症の割合が高いことである。小児がん生存者における輸血関連C型肝炎の発生率は、報告した施設の地理的位置により、5%から50%の幅がある。 [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73]

小児がん生存者は、慢性肝炎により、肝硬変、末期肝疾患、および肝細胞がんに罹患しやすくなる。両ウイルスの同時感染は、肝疾患の進行を速める。ほとんどの患者が小児がん治療中に何らかの血液製剤の投与を受けており、多くが輸血歴に気付いていないため、患者が何らかの血液または血液製剤の投与を受けていないことが絶対確実でない限り、診断日/治療日を基にしたスクリーニングが推奨される。 [74] したがって、1972年より前に輸血を受けた小児はすべてB型肝炎についてのスクリーニングを実施し、1993年より前に輸血を受けた小児はすべてC型肝炎についてのスクリーニングを実施するとともに、治療法の選択肢に関する相談を求めるべきである。

治療後の管理

肝機能不全の生存者に対しては、肝損傷を予防するためのリスク低減方法に関して助言すべきである。標準的な推奨事項には、健康体重の維持、アルコール摂取の自制、およびA型およびB型肝炎ウイルスの予防接種を含む。慢性肝炎の患者では、家族へのウイルス伝播を減らすための予防措置および性的接触も見直すべきである。

表6では、肝胆汁系の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表6.肝胆道系の晩期障害a

素因となる治療 肝臓の影響 健康スクリーニング/介入
ALT = アラニンアミノトランスフェラーゼ;AST = アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ;HSCT = 造血幹細胞移植。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
メトトレキサートメルカプトプリン/thioguanine;HSCT 肝機能障害 臨床検査:ALT、AST、ビリルビンの値
HSCTによる治療を受けた患者ではフェリチン
メルカプトプリン/thioguanine;HSCT 静脈閉塞疾患/類洞閉塞症候群 検査:強膜黄疸、黄疸、腹水、肝腫大、脾腫
臨床検査:ALT、AST、ビリルビン、血小板の値
HSCTによる治療を受けた患者ではフェリチン
肝臓/胆管に影響する放射線;HSCT 肝線維化/肝硬変 検査:黄疸、くも状血管腫、手掌紅斑、黄色腫肝腫大、脾腫
臨床検査:ALT、AST、ビリルビンの値
HSCTによる治療を受けた患者ではフェリチン
肝臓スクリーニング検査で異常を認めた患者では、肝の合成機能を評価するためのプロトロンビン時間
肝機能異常が持続する患者または1993年以前に輸血を受けたすべての患者では、ウイルス性肝炎のスクリーニング
肝機能障害が持続する患者では、胃腸科/肝臓科の診察
免疫力が劣る患者では、A型およびB型肝炎の予防接種
鉄過剰に対しては、瀉血およびキレート療法を検討
肝臓/胆管に影響する放射線 胆石症 既往:高脂肪食に関連する仙痛性腹痛、過度の鼓腸
検査:右上腹部または心窩部の圧痛(急性発症)
慢性腹痛を訴える患者では、胆嚢の超音波検査を検討


膵臓

膵臓は、膵臓に関係した晩期障害に関する情報が不足しているため、放射線への感受性が比較的低いと考えられている。しかしながら、TBIまたは腹部放射線照射による治療を受けた小児および若年成人は、インスリン抵抗性および糖尿病のリスクが高いことが知られている。 [75] [76] [77]

この関連を裏付ける選択したがんコホート研究の結果に関する要約には以下のものがある:


  • 1件のレトロスペクティブ・コホート研究では、フランスと英国で治療を受けた小児がんの5年生存者2,520人の自己報告に基づいて、膵臓への放射線の照射線量とその後の糖尿病の診断リスクとの関連性が調査された。65例の糖尿病の妥当性が確認された;リスクはランゲルハンス島が集中する膵尾部への放射線療法により増加した。リスクは最大20~29Gyで増加した後、プラトーに達した。1GyのRRの推定値は1.61であった。膵臓の他の部位への放射線照射は重大な影響を及ぼさなかった。膵臓へ10Gy以上の放射線療法を受けた患者では、放射線療法を受けなかった患者と比べて糖尿病のRRが11.5であった。放射線療法時に2歳未満であった小児は、より年齢の高い患児よりも感受性が高かった(1Gy時のRRは若年集団で2.1であったのに対し、より年齢の高い患児では1.4であった)。10Gy以上の放射線照射を受けた511人の患者における糖尿病の累積発生率は16%であった。 [78]

  • 他の研究で、ホジキンリンパ腫の5年生存者2,264人(診断時年齢25歳未満が42%)を対象に糖尿病のリスクが評価された。追跡期間中央値21.5年で、糖尿病の累積発生率は、全コホートで8.3%(95%CI、6.9-9.8%)、36Gyを超える傍大動脈放射線照射を受けた患者で14.2%(95%CI、10.7-18.3%)であった。傍大動脈リンパ節および脾臓へ36Gyを超える放射線を受けた生存者は、放射線療法を受けていない生存者と比較して糖尿病のリスクが2.3倍高かった。膵尾部への照射線量が高くなるにつれて、糖尿病のリスクが高くなった。 [79]

  • CCSSからの報告によると、小児がん生存者8,599人とランダムに選択した同胞対照2,936人を対象に、年齢、BMI、およびいくつかの人口統計学的因子で調整した後で比較したところ、生存者における糖尿病のリスクが1.8倍高かった(95%CI、1.3-2.5;P < 0.001)。糖尿病と若い診断時年齢(0~4歳)、アルキル化剤使用、およびTBIまたは腹部放射線照射との間に有意な関連性が認められた。また、生存者は、高血圧、異脂肪血症、および/または糖尿病に対する薬物療法を受ける傾向が同胞対照よりも有意に高かった。 [80]

消化器系晩期障害の危険因子、評価、および健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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内分泌系晩期障害

内分泌機能不全は、小児がん生存者で非常に多くみられ、特にホルモン産生臓器にかかわる手術または放射線療法を受けた場合およびアルキル化剤による化学療法を受けた場合に顕著である。

図6.最近のフォローアップ来診時における男女別の内分泌異常の有病率。Copyright © 2013, European Society of Endocrinology.

特定の内分泌異常の有病率は以下により影響を受ける: [1] [2] [3]


  • 患者因子

    (例、治療時の年齢および性別)。

  • 治療因子

    (例、放射線量および治療容積)。

  • 放射線曝露からの時間

    (典型的に放射線曝露からの時間が長いほど増加[図6を参照のこと])。

内分泌系晩期障害は、視床下部/下垂体の損傷または末梢の障害に起因するものとして大まかに分類できる。 [4] [5] 前者は、中枢神経系(CNS)腫瘍に対する治療後に最も多くみられ、2年を超えて生存した生存者718人を対象とした全国コホート研究で有病率は24.8%と報告されており、すべての視床下部/下垂体軸に障害が認められた。 [3]

以下のセクションでは、下垂体、甲状腺、副腎、および性腺の機能に影響を及ぼす内分泌機能不全のリスクのある生存者の臨床的特徴について明らかにする研究を要約する。

甲状腺

甲状腺機能障害は、ホジキンリンパ腫(HL)、脳腫瘍、頭頸部肉腫、および急性リンパ芽球性白血病(ALL)の治療に付随して実施される甲状腺などへの放射線療法の照射野によくみられる遅発障害である。放射線曝露と甲状腺異常の関連性を示す証拠は多数存在するが、それらの研究が、コホート選択および参加バイアスのほか、治療アプローチ、放射線曝露からの期間、確認方法(例、自己報告 vs 臨床的または画像診断評価)における不均一性により制限されるため、特定の病態の有病率は大幅に異なっている。

小児がん生存者で非常に多く観察される甲状腺異常には以下のものがある:


  • 原発性甲状腺機能低下症。

  • 甲状腺機能亢進症。

  • 甲状腺腫。

  • 結節。

甲状腺機能低下症

放射線療法で治療される小児のほとんどが、治療後最初の2~5年以内に甲状腺機能低下症を発症するが、新たな症例はもっと遅くに起こる可能性がある。甲状腺機能障害の報告は、放射線の線量、追跡の長さ、および診断を下すのに用いられる生化学的基準に応じて異なる。 [6] 最も頻繁に報告される異常には以下のものがある:


  • 甲状腺刺激ホルモン(TSH)の高値。

  • チロキシン(T4)の低値。

  • TSHおよびT4の高値。

代償性甲状腺機能低下症ではT4は正常でTSHが高値であり、症状は認められない。自然経過は不明であるが、内分泌医のほとんどが治療を支持する。非代償性甲状腺機能低下症では、TSHが高値でT4が低値である。甲状腺ホルモンの補充は、代謝異常の改善に有益であり、心血管、胃腸、および神経認知の機能に対して臨床的有益性を有する。

頭頸部への放射線療法を受け、甲状腺にも照射された小児がん生存者、特にHLの生存者では、甲状腺機能低下症のリスク増加が報告されている。

証拠(甲状腺機能低下症の有病率および危険因子):

  1. German Group of Paediatric Radiation Oncologyは、甲状腺および/または下垂体に対する放射線療法を受けた患者404人(年齢中央値、10.9歳)を含む62施設で治療を受けた患者1,086人について報告した。 [7] 追跡調査の情報は、264人(60.9%;追跡期間中央値、40ヵ月)の患者について得られており、60人(22.7%)の患者が病理学的値を示している。
    • 予防的頭蓋照射(放射線量中央値、12Gy)による治療を受けた患者と比較して、甲状腺への放射線量が15~25Gyの患者では、病的な甲状腺を示す血液値を生じるハザード比(HR)が3.072(P = 0.002)であった。

    • 甲状腺に対して25Gyを超える放射線を受けた患者ではHRが3.769(P = 0.009)であり、頭蓋脊髄照射を受けた患者ではHRが5.674(P < 0.001)であった。

    • 甲状腺ホルモン補充療法の累積発生率では、定義されたサブグループ間に差は認められなかった。

  2. Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)では、1970年から1986年に治療を受けた小児HL生存者の1件のコホートを対象に、自己報告式質問票を用いて甲状腺疾患について調査した。 [8]
    1. 1,791人の生存者の34%が、少なくとも1つは甲状腺の異常を診断されていると報告した。
    2. 甲状腺機能低下症については、明確な線量反応が認められ(図7を参照)、20年リスクは以下のとおりであった:
      • 甲状腺に35Gy未満の放射線照射を受けた群では20%。

      • 甲状腺に35~44.9Gyの放射線照射を受けた群では30%。

      • 甲状腺に45Gyを超える放射線照射を受けた群では50%。

    3. 同胞対照群と比較して、相対リスク(RR)は甲状腺機能低下症で17.1;甲状腺機能亢進症で8.0;および甲状腺結節で27.0であった。
    4. 診断からの経過時間は、甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症の両方に対する危険因子であり、リスクは診断後最初の3~5年で増加した。結節のリスクは、診断の10年後から増加した。女性は、甲状腺機能低下症および甲状腺結節のリスクが高かった。
    図7.小児がんの5年生存者における放射線量別の甲状腺機能低下症の発生確率。Childhood Cancer Survivor Studyによるデータ。Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study.The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, September 1, 2000. Copyright 2000, The Endocrine Society.
  3. CCSSからのごく最近の報告で、生存者14,290人からの自己報告データが同胞対照4,031人からのデータと比較された。 [2]
    • RRは、甲状腺機能低下症で3.8、甲状腺機能亢進症で2.5であった;両者のRRは、甲状腺または下垂体に対して放射線療法を受けなかった場合でも、対照と比較して依然として生存者の方が有意に高かった。

    • これらの結果は、小児がん生存者における長期モニタリング戦略の継続および個別化の必要性を示している。

甲状腺結節

放射線照射野に甲状腺が含まれる場合は甲状腺新生物の過剰リスクに関連し、甲状腺新生物は良性(通常は腺腫)の場合もあれば、悪性(分化型乳頭がんの頻度が最も高い)の場合もある。 [2] [8] [9] [10] [11] [12] 小児がん生存者における甲状腺新生物の臨床症状は、無症状の孤立性小結節から隣接構造物を圧迫する大きな胸腔内甲状腺腫にまで及ぶ。CCSSの研究者らは、ネステッドケースコントロール研究を実施し、小児がんに対する放射線療法の治療域の線量範囲で甲状腺がんのリスクの大きさを評価した。甲状腺がんのリスクは、最大20~29Gyまで放射線照射線量とともに増加したが(オッズ比[OR]、9.8;95%信頼区間[CI]、3.2-34.8)、30Gyを超える線量では低下し、細胞障害作用と一致していた。 [12]

甲状腺結節の発生リスク増大に関する因子には以下のものがある:


  • 診断からの時間、女性であること、および放射線量。

    HLの生存者を対象とした研究において、CCSSの研究者らは、甲状腺結節発生の有意な危険因子として、診断からの経過期間、女性であること、および25Gy以上の放射線量を特定した。 [8] 1986年より前に治療を受けた小児がんの2年生存者3,254人を25年間モニターしたコホートによると、甲状腺腫のリスクは小児がん治療中の甲状腺への放射線量が高くなるとともに増加し、10Gyを超える線量でプラトーに達した。 [10]

  • 放射線療法施行時の年齢。

    小児がんの2年生存者3,254人についての同じコホートによると、甲状腺への放射線量の単位当たりの甲状腺腫のリスクは、5歳以前に放射線療法が施行された場合に高かった;また、リスクは研究時点で40歳未満であった患者においても高かった。 [10] 放射線療法時の年齢の低さは、甲状腺がんの過剰リスクにも関連している。 [9] [10] [11] [12]

  • ヨウ素I 131メタヨードベンジルグアニジン(131I-MIBG)への曝露。

    小児および青年期に131I-MIBG曝露を受けた患者では、甲状腺結節の発生率が高く、おそらくは甲状腺がんの発生率も高い。131I-MIBG治療を受けた小児は、甲状腺機能だけでなく、甲状腺結節および甲状腺がんの発生についても生涯にわたってモニタリングを受けるべきである。 [13]

  • 化学療法。

    放射線療法および131I-MIBGへの曝露により甲状腺がんのリスクが増大することは知られているが、放射線曝露とは独立に、化学療法に関連した甲状腺結節/甲状腺がんのリスク増加も観察されている。 [2] [9] [10]

    生存者16,757人(うち二次甲状腺がんの患者187人)の2つのコホートを含む1件のプール研究では、アルキル化剤、アントラサイクリン、またはブレオマイシンによる治療が、放射線療法を受けていない個人における甲状腺がんリスクの有意な増大に関連していた。 [14] CCSSで、同胞対照と比較すると、甲状腺がんを発症するRRは、甲状腺への放射線療法を受けなかった生存者で2.5(P < 0.01)であった。 [2] 活発に研究されている分野として、化学療法に対する曝露の正確な役割を明らかにすること、人口統計学的および治療関連の危険因子に基づいて小児がん生存者の甲状腺がんに対するリスク予測モデルを開発することがある。 [15]


数件の調査により、甲状腺結節または甲状腺がんを発見するには臨床検査よりも超音波検査の方が優れていることが実証され、悪性の可能性が高い結節の超音波検査における特徴が明らかにされた。 [16] [17] [18] しかしながら、甲状腺新生物に対する(甲状腺触診による身体診察より優れた)一次スクリーニングについては、早期発見と介入に関連した生存利益およびQOLの有益性を示すデータが不足しているため、議論の余地が残されている。実際、これらの病変は進行が緩徐な傾向があり、生命を脅かすことはまれで、放射線曝露後、何年も経過してから臨床的に明らかになることがあるため、過剰なスクリーニングの費用と有害性についてかなりの懸念がある。 [19] 専門委員会は、甲状腺がんのスクリーニングツールとして超音波検査の使用を明確に支持したリ、否定したりすることを避けており、これは依然として活発な研究領域である。 [20]

(二次甲状腺がんに関する情報については、本要約の二次新生物のセクションを参照のこと。)

移植後の甲状腺機能障害

小児の造血幹細胞移植(HSCT)の生存者は甲状腺機能障害のリスクが高く、そのリスクは分割全身放射線照射(TBI)後の方が、単回照射TBI(46~48%)とは対照的に、はるかに低かった(15~16%)。TBIを含まないレジメンは歴史的に、リスクの増加とは関連していなかった。しかしながら、Fred Hutchinson Cancer Research Centerの報告によれば、甲状腺機能障害のリスク増加は、TBIまたはブスルファンをベースにしたレジメンを受けている小児間で差が認められなかった(P = 0.48)。 [21] 他の大量療法は研究されていない。

TSH欠乏症(中枢性甲状腺機能低下症)については、下垂体に影響を及ぼす晩期障害で考察している。

表7では、甲状腺の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表7.甲状腺の晩期障害a

素因となる治療 内分泌系/代謝系の影響 健康スクリーニング
131I-MIBG = ヨウ素I 131メタヨードベンジルグアニジン;T4 = チロキシン;TSH = 甲状腺刺激ホルモン。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
甲状腺に影響する放射線;甲状腺摘出術 原発性甲状腺機能低下症 TSH値
甲状腺に影響する放射線 甲状腺機能亢進症 遊離T4
TSH値
131I-MIBGなど、甲状腺に影響する放射線 甲状腺結節 甲状腺検査
甲状腺超音波検査


下垂体

小児がん生存者には、主に視床下部に対する放射線療法の影響により、広範な神経内分泌異常が発現するリスクがある。さらに、視床下部および/または下垂体付近の腫瘍発生または外科的切除は、これらの構造に直接的な解剖学的損傷を与え、視床下部/下垂体の機能不全を来すことがある。本質的に、視床下部-下垂体軸のすべてにリスクがある。 [4] [22] [23] [24]

小児がん生存者における下垂体の内分泌障害に関する文献の質は、しばしばレトロスペクティブなデータ収集、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアスのほか、治療アプローチ、治療からの期間、および確認方法における不均一性により制限されるが、この転帰と放射線療法、手術、腫瘍浸潤の関連を示す証拠は、罹患者が通常、追跡初期に代謝上および発育上の異常を呈しているため、非常に有力である。

中枢性尿崩症

中枢性尿崩症は、頭蓋咽頭腫、鞍上胚細胞腫瘍、またはランゲルハンス細胞組織球症の診断の前兆となる場合がある。 [25] [26] [27] これらの疾患では、孤立した下垂体欠損症として尿崩症が発生することがあるが、腫瘍進行に伴って、さらに下垂体ホルモン欠乏症が生じることもある。しかしながら、さらに多いのは、トルコ鞍部近傍における腫瘍の存在に起因する汎下垂体機能低下症、または局所腫瘍を制御するために施行した外科処置の結果としての汎下垂体機能低下症との関連で発生する尿崩症である。

小児がん生存者における頭蓋照射の晩期障害としての中枢性尿崩症の報告はない。

下垂体前葉ホルモン欠乏症

下垂体前葉ホルモンと主な視床下部調節因子の欠乏症は、頭蓋照射を受けた生存者でよくみられる晩期障害である。

証拠(下垂体前葉ホルモン欠乏症の有病率):

  1. 単一施設研究で、小児がんおよび脳腫瘍の成人生存者1,713人(年齢中央値32歳)が追跡期間中央値25年にわたりモニターされた。 [24]
    • 18Gy以上の線量で頭蓋放射線療法を受けた個人で、視床下部-下垂体軸疾患の有病率は56.4%であった。

  2. 頭蓋放射線照射による治療を受け、平均27.3年にわたり観察された小児がん生存者748人を対象とした研究で、以下のことが報告された: [5]
    • 下垂体前葉ホルモン欠乏症の時点有病率は、成長ホルモン欠乏症で46.5%、黄体/卵胞刺激ホルモン欠乏症で10.8%、甲状腺刺激ホルモン欠乏症で7.5%、副腎皮質刺激ホルモン欠乏症で4%と推定された;累積発生率は追跡を重ねるごとに増加した。

6種類の下垂体前葉ホルモンとその主な視床下部調節因子を表8に要約している。

表8.下垂体前葉ホルモンおよび主な視床下部調節因子

下垂体ホルモン 視床下部因子 下垂体ホルモンの視床下部調節
(-) = 阻害;(+) = 刺激。
成長ホルモン(GH) 成長ホルモン放出ホルモン +
ソマトスタチン
プロラクチン ドパミン
黄体形成ホルモン(LH) ゴナドトロピン放出ホルモン +
卵胞刺激ホルモン(FSH) ゴナドトロピン放出ホルモン +
甲状腺刺激ホルモン(TSH) 甲状腺放出ホルモン +
ソマトスタチン
副腎皮質刺激ホルモン(ACTH) コルチコトロピン放出ホルモン +
バソプレシン +


成長ホルモン欠乏症

成長ホルモン欠乏症は、小児がん生存者に最も早くみられる頭蓋照射療法関連のホルモン欠乏症である。このリスクは放射線量と治療後の経過時間に伴って増加する。成長ホルモン欠乏症は、低線量の放射線に感受性が高い。成長ホルモン欠乏症に比べ、他のホルモン欠乏症には高線量が必要で、その発症までの時間ははるかに長い。 [28] プール解析における有病率は、約35.6%であることが明らかになっている。 [29]

成長ホルモン欠乏症は、これらの長期生存者に多くみられ、その原因は小児脳腫瘍の治療で施行される放射線照射である。30Gyを超える線量を照射された小児脳腫瘍患者の約60~80%では、通常、治療から5年以内に誘発刺激に対する血清成長ホルモン(GH)の反応が障害される。線量反応関係の閾値は18~20Gyである;放射線量が高いほど、成長ホルモン欠乏症が治療後に発生する時期が早くなる。

証拠(成長ホルモン欠乏症の放射線線量と反応の関係):

  1. CNS腫瘍を有する小児を対象とした原体照射療法(CRT)に関する研究では、視床下部の線量-容積作用にもよるが、通常は放射線療法から12ヵ月以内に成長ホルモン不全が明らかになることを示している。 [30]
  2. 放射線療法を受けた限局性脳腫瘍患者118人のデータをまとめた報告では、CRTからの経過時間および視床下部に対する平均照射線量の指数関数として成長ホルモンピーク値がモデル化された。 [31]
    • 平均的な患者では、CRTからの経過時間と視床下部に対する平均照射線量の次の組み合わせで成長ホルモン欠乏症を発症すると予測された:12ヵ月と60Gy超過;36ヵ月と25~30Gy;および60ヵ月と15~20Gy。

    • 視床下部に対する累積放射線量が16.1Gyであれば、成長ホルモン欠乏症のリスクが5年で50%に達するために必要な平均放射線量(TD50/5)と考えられる(図8を参照のこと)。

図8.視床下部への平均放射線量および照射開始からの経過時間による成長ホルモン(GH)のピーク値。次の方程式2による:GHピーク値 = exp{2.5947 + 経過時間 × (0.0019 − [0.00079 × 平均放射線量])}。Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volume 29, issue 36, pages 4776-4780. 許諾を得て掲載。© (2011) American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.

白血病に対するCNS照射療法を受けた小児も成長ホルモン欠乏症のリスクが高い。

証拠(小児ALL生存者における成長ホルモン欠乏症のリスク):

  1. ある研究で、ALLに対して24Gyもしくは18Gyの頭蓋照射療法を受けた患者または頭蓋照射療法を受けなかった患者127人が評価された。 [32]
    • 一般的な水準と比較して標準偏差スコア(SDS)で表された身長の変化は、3グループすべてに対し有意であり、線量反応は放射線療法の非施行群で-0.49±0.14、18Gyの放射線療法群で-0.65±0.15、24Gyの放射線療法群で-1.38±0.16であった。

  2. 別の研究では、24Gyの頭蓋照射による治療を受けたALL生存者118人において同様の結果を得ており、そのSDSは74%が-1以上、残りが-2以上であった。 [33]
  3. 化学療法単独で治療を受けた小児ALL生存者も成人低身長のリスクが高かったが、低年齢で頭蓋照射または頭蓋脊髄照射による放射線療法を受けた小児のリスクが最も高かった。 [34] この横断研究では、CCSSに参加したALL生存者2,434人で到達成人身長が測定された。
    • 全生存者の治療曝露群(化学療法単独、および化学療法と頭蓋または頭蓋脊髄への放射線療法の併用)では、成人身長が低く、同胞と比べて成人低身長(身長SDS < -2)のリスクが高かった(P < 0.001)。

    • 化学療法単独による治療を受けた生存者では、同胞と比べて低身長のリスクが高かった(OR、3.4;95%CI、1.9-6.0)。

    • 生存者における低身長の重大な危険因子は、思春期前のALL診断、高線量の頭蓋照射療法(20Gy以上 vs 20Gy未満)、脊椎に対する放射線療法、女性であることなどであった。

  4. ALLの現行レジメンによる治療を受けた生存者67人の成長に化学療法単独が及ぼした影響は、-0.59 SDと統計的に有意であった。この研究では成長能の喪失と成長ホルモンの状態に相関がみられず、この集団で観察された成長障害に対する他の因子の関与がより強調されている。 [35]

TBIを伴うHSCTを受けた小児では、成長ホルモン欠乏症と骨格の発育に対する放射線療法の直接作用が合わさった重大なリスクがある。このリスクは、分割TBIとは対照的に単回照射TBIによって増大するほか、移植前の頭蓋照射、女性であること、移植片対宿主病(GVHD)などの治療後の合併症により増大する。 [36] [37] [38] CNS白血病の予防または治療に対して移植前に頭蓋照射を受けなかった患者では、TBI線量の多分割により、リスクが著しく低下する。 [39] 一部の試験では、ブスルファンおよびシクロホスファミドを含むレジメンにより、リスクが高まるようであるが [38] [40] 、リスク増加が認められなかった試験もある。 [41]

証拠(小児HSCT生存者における成長ホルモン欠乏症):

  1. HSCT後に発生する晩期障害が研究されており、Late Effect Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantationによってレビューされている。思春期前にHSCTを受けた再生不良性貧血、白血病、リンパ腫の患者181人において、以下の結果が観察された。 [42] [43]
    • 移植時身長および遺伝的身長と比較して、最終身長-SDS値の全体的な低下がみられた。身長の損失平均値は、HSCT時身長平均値および遺伝的身長平均値と比較して、約1身長-SDS(6cm)と推定される。

    • 移植の種類、GVHD、および成長ホルモンまたはステロイド治療は、最終身長に影響しなかった。

    • 長期的な身長不足では、TBI(分割照射療法より単回照射療法が多い)、男性、および低年齢での移植が主要因子であることが明らかになった。ほとんどの患者(181人中140人)が、一般集団の正常範囲内の成人身長に到達した。

成長ホルモン欠乏症の補充療法

成長ホルモン欠乏症の補充療法には、骨格が成熟していない小児において、身長の転帰を最大限に引き出すという有益性がある。遺伝子組換え型成長ホルモン(rGH)補充療法による治療は、がんまたは脳腫瘍の治療が正常に終了した後、12ヵ月が経過し、さらに処方を行う小児内分泌医や主治医である腫瘍医、その他の患者または家族が選出した医療提供者らによる集学的な議論を経て施行されるのが通例である。 [44] 小児がん生存者に対するrGHの使用に関係する安全性の懸念は主に、二次新生物のリスクが高い集団内で腫瘍増殖を刺激する成長ホルモンの分裂促進能に関連している。 [45] しかしながら、これらの転帰を報告しているほとんどの研究は、選択バイアスおよびサンプルサイズが小さいことにより、限定的である。

成長ホルモンによる治療を受けた生存者または受けなかった生存者で、以下の研究結果が報告されている:

証拠(成長ホルモン欠乏症の補充療法):

  1. CCSSに登録され、成長ホルモンによる治療を受けたがん生存者361人を評価した研究が1件あり、成長ホルモンによる治療を受けた生存者と受けていない生存者で、再発リスク、二次新生物のリスク、および死亡リスクが比較された。 [46]
    • 成長ホルモンによる治療を受けた生存者で、疾患再発のRRは0.83(95%CI、0.37-1.86)であった。成長ホルモンによる治療を受けた被験者では、15例が二次新生物と診断され、そのすべてが固形腫瘍で、主に急性白血病の生存者に観察された二次新生物の数がわずかに過剰であったため、全RRは3.21(95%CI、1.88-5.46)となった。 [46] 追跡調査の延長に伴って、成長ホルモンに起因する二次がんリスクの上昇幅は縮小した。 [47]

    • 成長ホルモンによる治療を受けなかった生存者と比較した場合、治療を受けた生存者の二次新生物発症の過剰リスクは2倍(RR、2.15;95%CI、1.33-3.47;P < 0.002)であった;髄膜腫が最も多く観察された新生物であった(20腫瘍中9腫瘍)。 [46]

  2. 既存データのレビューによると、成長ホルモンによる治療は、CNS腫瘍の進行もしくは再発、または白血病の新たな発症もしくは再発のリスク増加と無関係であることが示唆される。 [48]
  3. CCSSによる研究で、長期追跡後の二次CNS新生物のリスクに関して具体的な報告が行われた。 [49]
    • 成長ホルモンによる治療を受けなかったCNS腫瘍の生存者と比較した場合、成長ホルモンによる治療を受けた生存者の髄膜腫およびグリオーマの発生率比は、調整後で1.0(95%CI、0.6–1.8;P = 0.94)であったことから、この特定リスクに関する2群間の差が無視できることを示している。

一般に、二次がんについて検討したデータは、イベント数が少ないことを考慮して、注意して解釈すべきである。 [44] [45] [46]

黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)に関する障害

思春期発達は、頭蓋照射療法によって悪影響を受けることがある。18Gyを超える線量は思春期早発症を引き起こすことがあり、一方で30~40Gyの線量はLHおよびFSH欠乏症を引き起こすことがある。 [50]

中枢性思春期早発症

中枢性思春期早発症は、視床下部-下垂体軸の活性化が早発した結果、女児では8歳以前、男児では9歳以前に生じる思春期発達として定義される。早発した思春期発達に関連する適応や心理社会的課題のほかに、思春期早発症は骨格の成長板の早期閉鎖と低身長につながる可能性がある。この有害な影響は、成長ホルモン欠乏症によりさらに増強される場合がある。 [51] [52] 思春期発達がもたらす成長速度の増大によって、併発している成長ホルモン欠乏症が隠蔽され、成長速度が正常であるかのように見えることがある;こうした事象は医療提供者の誤解を招きうる。また、化学療法または精巣に対する直接の放射線照射は胚細胞に毒性作用をもたらし、性腺のサイズに影響を及ぼすため、これらの治療を受けた男児では、思春期の評価に精巣容積を使用できない点にも注意することが重要である。この集団の男性における思春期の判定は、陰毛の存在や血漿テストステロンの測定値など、異なる男性化の徴候の有無に基づいて行われる。 [51]

視床下部/下垂体または視覚経路の近くで腫瘍が増殖した患者(神経線維腫症1型の患者を含む)は、中枢性思春期早発症を発症するリスクが最も高い。 [52] [53] 水頭症も、この合併症のリスクを高めるとみられる。 [53] 中枢性思春期早発症は18Gy以上の線量の頭蓋照射を受けた一部の小児に報告されている。 [52] [54] [55] 直線的成長に対する中枢性思春期早発症の影響は、X線撮影により左手の骨格の成熟度(または骨年齢)を評価する方法で確認できる。 [56]

適切な場合は、思春期の進行を遅らせるために、各種のゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト製剤を使用するが、このアプローチは成長の見通しを改善することが示されており、特に成長ホルモン欠乏症を含む他の下垂体異常を同時に治療する場合に顕著である。 [57]

LH/FSH欠乏症

LH/FSH欠乏症(低ゴナドトロピン性性腺機能低下症とも呼ばれる)は、診断時の年齢および思春期の発達状態によって、思春期遅発、思春期未発来、性ホルモン産生低下の諸症状として発現することがある。LH/FSH欠乏症のリスクは、30Gy以上の線量で頭蓋照射を受けた患者で最も高い;低線量を照射後のLH/FSH欠乏症は、遅れた時点で発生することがある。 [5] より高線量の頭蓋照射療法(35Gy超)では、LH/FSHの欠損がみられることがあり、治療後5~10年の累積発現率は10~20%である。 [58] [59]

LH/FSH欠乏症の治療には、年齢および思春期の発達状態に合わせて調整した性ホルモン補充療法が用いられる。

TSH欠乏症

小児がん生存者におけるTSH欠乏症(中枢性甲状腺機能低下症とも呼ばれる)は、顕著な臨床的帰結を有し、正当に評価されない可能性がある。中枢性甲状腺機能低下症の症状(例えば、無力症、浮腫、嗜眠、および皮膚乾燥)は、緩やかに発現し、甲状腺補助療法を開始するまで認識されないまま進行することがある。思春期遅発症および成長遅滞に加えて、甲状腺機能低下症により、疲労、皮膚乾燥、便秘、睡眠要求増加、および寒冷不耐性を生じることがある。TSH欠乏症の個人では、血漿遊離T4値が低く、TSH値が低いか不適切に正常である。

TSH欠乏症のリスクは、30Gy以上の線量で頭蓋照射を受けた患者で最も高い;低線量を照射後のTSH欠乏症は、遅れた時点で発生することがある。 [5] 視床下部に対する42Gyを超える放射線量は、TSH欠乏症の発生リスク増加と関連している(42Gy以上の線量では44%±19%、42Gy未満の線量では11%±8%)。 [60] この発生率は、脳腫瘍の生存者で65%、小児上咽頭腫瘍の生存者で43%、骨髄移植を受けた患者で35%、および白血病の生存者で10~15%にも達する。 [61] [62]

原発性および中枢性が合わさった甲状腺機能低下症も発生する場合があり、これは、甲状腺および視床下部に対する別個の損傷を表す(例えば、両構造に対する放射線損傷)。TSH値が上昇する場合があるほか、TSHの分泌動態に異常を来し、TSHサージの鈍化ないし欠失、またはTSH放出ホルモン(TRH)に対するピーク反応の遅延がみられる。 [63] 甲状腺機能低下症または下垂体機能低下症の可能性についての評価を受けた小児がん生存者208人を対象とした1件の研究では、混合型甲状腺機能低下症が15人(7%)の患者にみられた。 [63] TBI(12~14.4Gyの分割総線量)または頭蓋脊髄放射線療法(頭蓋への30Gyを超える分割総線量)を受けた患者では、15%が混合型甲状腺機能低下症であった。髄芽腫に対する治療を受けた小児32人を対象とした1件の研究では、56%が甲状腺機能低下症を発症し、これには原発性甲状腺機能低下症が38%、中枢性甲状腺機能低下症が19%含まれていた。 [64]

レボチロキシンを使用する甲状腺ホルモン補充療法は、TSH欠乏症の治療の中心になる。レボチロキシンの用量は、血漿遊離T4値のみを使用して調整する必要がある;治療施行中、TSH値はこの欠乏症の中心的な性質上、低値にとどまると予想される。

副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)欠乏症

ACTH欠乏症は、他の神経内分泌障害ほど多くないが、脳腫瘍(治療方法にかかわらず)、頭蓋照射療法、成長ホルモン欠乏症、または中枢性甲状腺機能低下症の既往がある患者では疑うべきである。 [28] [60] [65] [66] [67] まれではあるが、24Gy未満の頭蓋内照射を受けた患者にACTH欠乏症が発生することがあり、化学療法単独後の患者の3%未満に発生すると報告されている。 [67]

朝に測定したコルチゾール血漿値が低値の場合は、この診断を疑うべきである(午前8時に採血したコルチゾール値でスクリーニングし、10μg/dL以上であれば、ACTHが十分にあることが再確認されるが、5μg/dL以下の値であれば、不足が疑われる)。確定には、低用量でのACTH刺激試験などの動態試験を使用する必要がある。 [66] 視床下部-下垂体軸に対する30Gyを超える線量の頭蓋照射による治療を受けた生存者では、中枢性副腎機能障害のリスクがかなり高いため、この高リスク集団では、臨床的な適応に応じて定期的に動態試験を実施する内分泌モニタリングが推奨される。

部分的ACTH欠乏症の患者は、病気になるまでわずかな症状しかみられないことがある。病気はこれらの患者の通常のホメオスタシスを乱し、予想されるものより重度な、長期的な、または複雑な経過を引き起こすことがある。完全ACTH欠乏症と同様に、不十分なまたは認知されないACTH欠乏症は、併発疾患中に致命的となることがある。

ACTH欠乏症の治療ではヒドロコルチゾンによる補充療法を用い、体に必要なグルココルチコイド量の生理的増加に疾患が適応している状況では負荷投与を施行する。

高プロラクチン血症

視床下部に対して50Gyを超える線量の放射線療法を受けた患者、または下垂体柄の完全性を損なう手術を受けた患者に高プロラクチン血症が報告されている。原発性甲状腺機能低下症は、おそらくTRHの分泌過多による甲状腺刺激ホルモン分泌細胞およびプロラクチン分泌細胞の過形成の結果として高プロラクチン血症を引き起こすことがある。これらの患者では、TRHに対するプロラクチン反応が通常過剰になっている。 [28] [68]

一般に、高プロラクチン血症は、思春期遅発、乳汁漏出、月経不順、性欲喪失、ほてり、不妊、骨減少症を引き起こすことがある。しかし、頭蓋照射療法が原因で生じた高プロラクチン血症では、まれにしか症状が発現せず、しばしば性腺機能低下症(中枢性および原発性の両方)を伴う。

高プロラクチン血症で治療が必要になるのはまれである。

表9では、下垂体の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表9.下垂体の晩期障害a

素因となる治療 内分泌系/代謝系の影響 健康スクリーニング
BMI = 肥満指数;FSH = 卵胞刺激ホルモン;LH = 黄体形成ホルモン;T4 = チロキシン;TSH = 甲状腺刺激ホルモン。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
b化学療法または直接精巣に放射線照射を受けた男児の思春期発達に対する評価では、精巣容積の測定値は信頼性が低い。
c診断時に限り適切。TSH値は、補充療法中の追跡には有用でない。
視床下部/下垂体に影響する腫瘍または手術。視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 成長ホルモン欠乏症 栄養状態の評価
身長、体重、BMI、タナー段階b
視床下部/下垂体または視覚経路に影響する腫瘍または手術;水頭症。視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 思春期早発症 身長、体重、BMI、タナー段階b
FSH、LH、エストラジオール、またはテストステロンの値
視床下部/下垂体に影響する腫瘍または手術。視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 ゴナドトロピン欠乏症 既往:思春期、性機能
検査:タナー段階b
FSH、LH、エストラジオールまたはテストステロンの値
視床下部/下垂体に影響する腫瘍または手術。視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 中枢性副腎機能障害 既往:成長障害、食欲不振、一過性脱水、低血糖、嗜眠、原因不明の低血圧
30Gy以上の線量の放射線を受けた患者では内分泌科医受診
視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 高プロラクチン血症 既往/検査:乳汁漏出
プロラクチン値
視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 過体重/肥満 身長、体重、BMI
血圧
メタボリックシンドロームの構成疾患(腹部肥満、高血圧、異脂肪血症、糖代謝障害) 空腹時血糖値および脂質組成
視床下部/下垂体に影響する腫瘍または手術。視床下部-下垂体軸に影響する放射線。 中枢性甲状腺機能低下症 TSHc、遊離チロキシン(遊離T4)値


精巣および卵巣

精巣および卵巣のホルモン機能については、本要約の生殖器系の晩期障害のセクションで考察している。

メタボリックシンドローム

がん生存者の間にメタボリックシンドロームまたはその構成要素のリスク増大があることが認識されている。この転帰の証拠は、生存者の自己報告による臨床的に顕在化した病態から、レトロスペクティブに評価された医療記録および病院のレジストリーのデータ、さらには臨床的特徴が十分明らかになっているコホートの体系的な臨床評価に及んでいる。複数の研究が、コホート選択および参加バイアスのほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限されている。これらの制限にかかわらず、有力な証拠により、メタボリックシンドロームが心血管イベントおよび死亡率に強く関連することが示されている。

メタボリックシンドロームの定義には変遷がみられるが、一般に中心性肥満(腹部)と合わせて、以下の特徴の2つ以上が含まれる:


  • 高血圧。

  • アテローム性異脂肪血症(トリグリセリド上昇、高比重リポ蛋白[HDL]コレステロール低下)。

  • 糖代謝異常(空腹時高血糖、高インスリン症、インスリン抵抗性、2型糖尿病)。 [69]

証拠(小児がん生存者におけるメタボリックシンドロームの有病率および危険因子):

  1. ある研究で、小児ALLの長期生存者784人(年齢中央値31.7歳)が追跡期間中央値26.1年にわたりモニターされた。 [70]
    • メタボリックシンドロームの有病率は33.6%で、National Health and Nutrition Examination Surveyからの年齢、性別、および人種を一致させた対照群コホート(n = 777)より有意に高かった(RR、1.43;95%CI、1.22-1.69)。

    • この研究でメタボリックシンドロームに関連した危険因子は、年齢が高いことおよび頭蓋照射療法曝露歴であった。

    • ALL生存者では、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、HDL低値などのメタボリックシンドローム構成疾患の有病率が対照より有意に高かった。

  2. 小児白血病の成人生存者184人(81.5%がALL;年齢中央値、21.2歳)からなるヨーロッパのコホートが追跡期間中央値15.4年にわたりモニターされた。 [71]
    • メタボリックシンドロームの有病率は9.2%であった。

    • TBIへの曝露がメタボリックシンドロームに有意に関連していたほか、TBIと高トリグリセリド血症の間、およびHDL低値と空腹時血糖障害の間にそれぞれ有意な関連がみられた。

  3. 腹部放射線照射はメタボリックシンドロームに対する追加の危険因子である。腹部照射による治療を受けた発生に関する腫瘍または胚芽腫の生存者でも、メタボリックシンドロームの構成疾患の発生リスクが増大する。長期生存者164人を対象にしたプロスペクティブ研究(追跡期間中央値、26年)で、腎芽腫(OR、5.2)および神経芽腫(OR、6.5)の生存者は、対照群よりも多くのメタボリックシンドロームの構成疾患を有していた。 [72]
    • 照射を受けていない生存者との比較で、腹部照射を受けた生存者は、血圧、トリグリセリド、低比重リポ蛋白(LDL)コレステロールが高く、さらに二重エネルギーX線吸収法による評価で総脂肪率が高かった。

ALLの長期生存者、特に頭蓋照射療法を受けた生存者では、耐糖能障害または顕性糖尿病、異脂肪血症、高血圧、肥満などいくつかの修正可能な心血管疾患危険因子の保有率が高くなる場合がある。 [70] [71] [73] [74] [75] [76] [77] メタボリックシンドロームに関連する修正可能な危険因子が主要な心イベントのリスクに寄与することから、生存者は、リスク低減策に関する対象を絞ったスクリーニングや生活様式のカウンセリングの対象者としてふさわしいことが示唆されている。 [78]

心血管系障害リスクの低減において生活様式の是正による潜在的有益性への支持が数件の研究で得られている。

証拠(小児がん生存者における心血管リスクを低下させる生活様式の変更):

  1. St. Jude Lifetime Cohort Studyに参加し、心臓の健康に配慮した生活様式を守った生存者では、メタボリックシンドロームのリスクが低下した。推奨される食事および身体活動ガイドラインに従わなかったコホートにおける女性(RR、2.4;95%CI、1.7-3.3)および男性(RR、2.2;95%CI、1.6-3.0)では、メタボリックシンドロームの臨床的特徴が認められる過剰リスクが2倍を超えていた。 [79]
  2. HLの生存者を対象に心血管系障害のリスクに対する運動の影響を評価するCCSS研究で、高度の運動は、心血管リスクプロファイルおよび治療とは無関係に、運動量依存性で心血管イベントのリスク低下と関係していた。国内の高度の運動ガイドラインを遵守した生存者では、種類を問わない心血管イベントのリスクが、ガイドラインを満たさなかった生存者と比較して51%低下した。 [80]

糖代謝異常

腹部放射線療法およびTBIは、小児がん生存者における糖尿病の独立した危険因子としての認識が高まってきている。 [2] [71] [72] [74] [81] [82] [83] [84] [85]

証拠(小児がん生存者における糖尿病の危険因子):

  1. 成人(年齢中央値25.6歳)の長期(追跡期間中央値17.9年)生存者532人を対象にした単一施設のコホート研究では、以下が観察された: [83]
    • 治療はメタボリックシンドロームの構成疾患の発生と強く関連したが、遺伝的多様体はそうではなかった。

    • 頭蓋照射(23.3%、P = 0.002)および腹部照射(23.4%、P = 0.009)を受けた生存者では、照射を受けていない生存者(10.0%)よりも、メタボリックシンドロームが頻繁に認められた。

  2. 小児がんの診断から5年以上の生存者319人および同胞対照208人からなる臨床的に不均一なコホートを対象とした横断研究で、心血管リスクおよびインスリン抵抗性が評価された。 [86]
    • インスリン抵抗性は、同胞と比較して、シスプラチンと頭蓋放射線照射による治療を受けた生存者(92%が脳腫瘍)およびステロイドが投与されたがシスプラチンは投与されなかった生存者(ほとんどが白血病生存者)で有意に高かった。

    • 手術単独による治療を受けた生存者と同胞との間では、インスリン抵抗性に違いはみられなかった。

    • 生存者では、個々の化学療法薬の解析により、心血管の危険因子またはインスリン抵抗性との関連性を明らかにすることができなかった。しかしながら、同胞と比較すると、ほぼすべての化学療法薬は、個々に検討した場合に、低い総除脂肪体重、高い脂肪量の割合、およびインスリン抵抗性を特徴とする心血管の高リスクプロファイルに関係していると考えられた。

  3. 小児がん生存者2,520人(追跡期間中央値、28歳)を含む1件のヨーロッパの多施設コホートでは、糖尿病と膵尾部に対する放射線照射線量の増加との間に有意な関連がみられた。これらのデータは、この集団において、放射線誘発性の島細胞損傷がグルコース恒常性障害の一因になっていることを裏付けている。 [84]
  4. CCSSからの報告では、小児がん生存者8,599人とランダムに選択した同胞対照2,936人について、年齢、肥満指数(BMI)、およびいくつかの人口統計学的因子で調整した後に比較された。 [87]
    • 生存者における糖尿病のリスクが1.8倍高かった(95%CI、1.3-2.5;P < 0.001)。

    • 糖尿病と若い診断時年齢(0~4歳)、アルキル化剤使用、および腹部放射線療法またはTBIとの間に有意な関連性が認められた。

    • 生存者は、高血圧、異脂肪血症、および/または糖尿病に対する薬物療法を受ける傾向が同胞対照よりも有意に高かった。

表10では、メタボリックシンドロームの晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表10.メタボリックシンドロームの晩期障害a

素因となる治療 潜在的な晩期障害 健康スクリーニング
BMI = 肥満指数。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
腹部への放射線照射。全身放射線照射。 メタボリックシンドロームの構成疾患(腹部肥満、高血圧、異脂肪血症、糖代謝障害) 身長、体重、BMI、血圧
臨床検査:空腹時の血糖および脂質


身体組成:低体重、過体重、および肥満

小児がん生存者は身体組成の異常を経験するリスクが高く、これには低体重(BMIが18.5未満)、過体重(BMIが25.0を超え、30.0未満)、または肥満(BMIが30.0以上)が含まれる。診断時のBMIは追跡時に低体重であるか過体重であるかの重要な予測因子であることが確認されており、遺伝または環境因子が異常な身体組成の発現または持続に寄与していると示唆されている。 [88] [89]

CCSSの研究者らは、TBI(女性)または腹部放射線照射(男性)、アルキル化剤使用、アントラサイクリン系使用など、低体重に対する治療関連危険因子を同定した。 [89] 中央値でほぼ15年間モニタリングされたオランダの小児がん生存者893人のコホートにおいて、低体重は中等度から極度の健康状態悪化の高い有病率および大疾患の報告に関連していた。 [88]

これまで、過体重および肥満の発生率が高いがん患者は、主にALL [88] [90] [91] [92] [93] [94] [95] [96] およびCNS腫瘍 [4] [22] で頭蓋照射療法による治療を受けた生存者である。 [89] [97] 頭蓋照射療法後の肥満の発生は多因子性で、以下のものがある: [93] [98] [99]


  • 成長ホルモン欠乏症。

  • レプチン感受性。

  • 身体活動量の低下およびエネルギー消費。

また、頭蓋咽頭腫の生存者では、腫瘍部位、および外科的切除に起因する視床下部の損傷のために、極度の肥満が生じるリスクもかなり高い。 [100] [101] [102] [103] [104] [105]

治療因子に加えて、生活様式因子および医薬品の使用もまた、肥満リスクの一因となりうる。CCSSの研究者らにより、小児がん生存者における肥満に対する以下の独立した危険因子が報告された: [106]


  • 5~9歳で診断されたがん(RR、1.12;95%CI、1.01-1.24)。

  • 身体機能の異常(RR、1.19;95%CI、1.06-1.33)。

  • 視床下部/下垂体への20~30Gyの放射線量(RR、1.17;95%CI、1.05-1.3;P = 0.01)。

  • 特異的抗うつ薬(パロキセチン)の使用(RR、1.29;95%CI、1.08-1.54)。

米疾病予防管理センターの強度の身体活動のためのガイドラインを遵守した生存者(RR、0.90;95%CI、0.82-0.97;P = 0.01)および中等度の不安がみられた生存者(RR、0.86;95%CI、0.75-0.99;P = 0.04)では、肥満のリスクが低かった。 [106]

小児ALL後の身体組成変化

ALL生存者における中等度線量の頭蓋照射療法(18~24Gy)は、特に低年齢で治療を受けた女性で肥満と関連している。 [75] [91] [93] [107] 小児ALLで5歳になるまでに24Gyの頭蓋照射療法による治療を受けた女性の成人生存者は、がんに対する治療を受けていない女性と比べて肥満になる可能性が4倍高い。 [91] さらに、10歳までに18~24Gyの頭蓋照射療法による治療を受けた女性では、ALLに対して化学療法のみの治療を受けた女性、または一般集団の女性と比較して、若年成人期を通してBMIの増加率が相当高い。 [93] これらの女性は、内臓脂肪が著しく高く、関連してインスリン抵抗性でもあると考えられる。 [108] [109]

これらの転帰は男性では少ない。しかしながら、ALLの長期男性生存者(平均年齢、29歳)の研究で、体重およびBMIが正常であるにもかかわらず、年齢を対応させた対照群よりも体幹部の肥満が有意に高いことが観察された。肥満増加の潜在的指標には、高いレプチンおよび性ホルモン結合グロブリン低値が含まれた。精巣内分泌血清マーカー(テストステロン、FSH、またはインヒビンB)は体幹部の肥満と相関していなかった。 [110]

ALL治療レジメンは、治療終了から短期間で生じるBMIの増加に関連し、おそらくは長期的な肥満リスクの増大にも関連している。 [94] [95] [96] [111] [112] 化学療法単独による治療を受けた小児ALL生存者では、身体組成が長期的に変化することもあり、体脂肪 [109] [113] [114] [115] および除脂肪体重に対する内臓脂肪 [108] が相対的に増加することが数件の研究で報告されている。この集団における代謝リスクの評価にBMIのみを使用している場合は、これらの変化を検出できない。

証拠(小児ALLの成人生存者における身体組成の変化):

  1. ALLの成人生存者365人(149人が頭蓋照射療法を含めた治療を受け、216人が頭蓋放射線療法を含まない治療を受けた)を対象としたコホート研究で、身体組成、エネルギーバランス、および健康について、年齢、性別、および人種を一致させた同輩と比較された。 [116]
    • 頭蓋照射を受けなかった女性生存者は、同輩と身体組成値がほぼ同じであった。しかしながら、ウエスト周囲径、ウエストの身長に対する比、および総脂肪量とその割合は、男性生存者および頭蓋照射を受けた女性生存者の方が比較群のメンバーより高かった。

    • 男女ともに頭蓋照射を受けた生存者では、BMIおよび体脂肪率が頭蓋照射を受けなかった生存者より高かった。

    • 頭蓋照射を受けなかった生存者では、マッチさせた同輩群とエネルギーバランスがほぼ同じであったが、健康障害の測定値(柔軟性低下、末梢知覚運動障害、近位筋力低下、および運動耐性低下)が高かった。

    • これらの結果により、ALLの治療から頭蓋照射を省略することで、身体組成の有害な転帰が改善されるが、完全に無くすことはできないことが示唆されるため、この集団では、加齢とともに機能を保つための介入に注目する重要性が強調される。

  2. 対照的に、CCSSからの報告によると、化学療法単独による治療を受けた小児ALLの成人生存者は、同胞対照と比べて肥満率が有意に高かったわけではなく [91] 、その後の追跡期間平均値が7.8年後で、これらの群間でBMIの変化にも差は認められなかった。 [93]

ただし、このCCSSの結果は、自己報告の身長と体重の測定値に基づいていた。同様に、小児腫瘍学グループの研究者らも、標準リスクのALL患者269人(診断時年齢3.5歳、追跡時年齢13.3歳)におけるBMI測定値に基づいて、がんではない同輩と比較して過体重および肥満になるリスク増加を認めなかった。さらに、これらの転帰の変動は、異常な身体組成の測定基準としてBMIを用いたことに関係している可能性が高く、BMIでは、この集団において代謝リスクに寄与する可能性のある内臓脂肪が適切に評価されない。 [117]

CNS腫瘍治療後の身体組成変化

より高い線量の頭蓋照射療法による治療を受けた脳腫瘍の生存者で肥満リスクが高いのは、若い時期に治療を受けた女性のみと考えられる。 [118]

造血細胞移植後の身体組成変化

同種HSCTの前処置としてTBIによる治療を受けた小児がん生存者では、体脂肪(脂肪率)の値が高いが、BMIは正常であることが多い。 [81] [85] [119] 除脂肪体重の実質的減少に関連するBMIの長期的な減少は、同種HSCTによる治療を受けた血液学的悪性疾患の生存者で観察されている。この知見は、TBI前処置および慢性GVHDの重症度に大きく依存している。 [120]

身体組成と虚弱

小児がん生存者の若年成人には、筋肉量の減少、自己報告の消耗、エネルギー消費量の減少、歩行速度の低下、脱力の発現を特徴とする虚弱が予測を上回る割合で認められる。これらの5つの特徴のうち2つがみられる個人はprefrail(虚弱予備群)と呼ばれ、これらの特徴のうち3つ以上がみられる個人はfrail(虚弱群)と呼ばれる。虚弱の発現率は年齢に伴って高くなり、死亡と慢性疾患の発症の過剰リスクに関連している。 [121] 現在実施中の研究は、虚弱の病態生理を明らかにし、この病態を予防または改善する介入法を開発または検証することを目的としている。

表11では、身体組成の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表11.身体組成の晩期障害a

素因となる治療 潜在的な晩期障害 健康スクリーニング
BMI = 肥満指数。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
頭蓋照射療法 過体重/肥満 身長、体重、BMI、血圧
臨床検査:空腹時の血糖および脂質


内分泌系およびメタボリックシンドロームの晩期障害の危険因子、評価、および健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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免疫系の晩期障害

免疫系の晩期障害は、特に現代的な療法による治療を受けた生存者については、十分に研究されていない。長期的な免疫系の転帰について公表された報告は、レトロスペクティブなデータ収集、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアスのほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限される。

無脾症

外科的または機能的な脾臓摘出は、命を脅かす侵襲性細菌感染のリスクを高める。 [1]


  • 小児ホジキンリンパ腫に対する病期決定開腹術はもはや標準的な診療ではないが、早い時期から患者に進行中のリスクがある。 [2] [3]

  • 脾臓に対して30Gyを超える線量の放射線療法を受けると、小児は無脾症になる場合がある。 [4] [5] 多剤併用化学療法と併用した低線量の病巣部位への放射線療法(21Gy)は、除核赤血球分析法で測定した脾機能に有害な影響を与えなかったと考えられる。 [5] 他に放射線療法後の免疫状態を対象とした研究はない。

  • 造血幹細胞移植(HSCT)後の機能的無脾症(ハウエル・ジョリー小体を認め、脾臓のサイズおよび血流が減少)は、移植片宿主病(GVHD)に起因することが明らかになっている。

無脾の個人は、無脾状態となった理由に関係なく、特に被包性細菌に関連する劇症型菌血症のリスクが高く、劇症型菌血症では死亡率が高い。菌血症のリスクは、年長児よりより年齢の低い小児の方が高く、このリスクは脾臓摘出術直後の数年間がより高い可能性がある。ただし、脾臓摘出術から最大25年経過後の成人で、劇症型敗血症が報告されている。

以下の細菌により菌血症が引き起こされる場合がある:


  • 肺炎レンサ球菌。無脾の小児において菌血症を引き起こす最も一般的な病原体。

  • その他のレンサ球菌

  • B型ヘモフィルスインフルエンザ菌(Hib)。

  • 髄膜炎菌

  • 大腸菌黄色ブドウ球菌

  • サルモネラ菌種、クレブシエラ種、緑膿菌などのグラム陰性桿菌。

機能的または外科的無脾症の人は、致死的なマラリアおよび重度のバベシア症のリスクも高い。

治療後の管理

臨床医は、すべてのがんおよび移植生存者において推奨された用量とスケジュールで不活化ワクチン(例、インフルエンザ)と、精製抗原(例、肺炎球菌)、菌体成分(例、ジフテリア-破傷風-百日咳)、または遺伝子操作による組換え抗原(例、B型肝炎)で構成されるワクチンの投与を検討し、勧めるべきである。 [6] [7] [8]

無脾の小児では、2歳から青年期に四価髄膜炎菌結合ワクチンの初回接種を2ヵ月空けて2回投与すべきであり、5年ごとに追加接種を実施すべきである。 [9] (詳しい情報については、Red BookのScheduling Immunizationsのセクションを参照のこと。)しかしながら、無脾の小児における髄膜炎菌ワクチンの効力は確立されていない。(詳しい情報については、Red BookのMeningococcal Infectionsのセクションを参照のこと。)これらのワクチンを別の必要なワクチンと同時に、別の注射器で、異なる部位に接種することについて、既知の禁忌は存在しない。

肺炎球菌結合ワクチン(PCV)および肺炎球菌多糖体ワクチン(PPSV)は、無脾のすべての小児に対して推奨される年齢で適応とされる。適切な回数のPCV13の接種後は、生後24ヵ月経過時に開始するPPSV23を接種すべきである。2回目の接種は5年後に実施すべきである。PCV7は完了したが、PCV13は接種していない2~5歳の小児に対しては、PCV13の補助的追加接種を実施すべきである。PCV13を接種していない6~18歳の無脾の個人に対しては、PCV13の補助的追加接種を検討すべきである。 [10] (詳しい情報については、Red BookのPneumococcal Infectionsのセクションを参照のこと。)Hib予防接種は生後2ヵ月で開始すべきであり、他の点では健康な幼児および以前に接種を受けていない無脾のすべての小児に推奨される。 [10] (詳しい情報については、Red BookのScheduling Immunizationsのセクションを参照のこと。)

無脾の多くの小児については、予防接種を受けたかどうかにかかわらず、肺炎球菌感染に対する日常の抗微生物予防が推奨される。抗微生物予防の効力は鎌状赤血球貧血の患者でしか証明されていないが、悪性腫瘍やサラセミアを有する小児など、特にリスクの高い無脾の他の小児もまた日常の化学的予防を受けるべきである。一般的に、5歳未満の無脾のすべての小児には脾臓摘出術から少なくとも1年間、(予防接種に追加する)抗微生物予防を検討すべきである。

化学的予防を中止する年齢はしばしば経験で決定される。1件の多施設研究によれば、鎌状赤血球症で定期的な診察を受けており、重度の肺炎球菌感染または外科的脾臓摘出術を経験していない小児では、予防的ペニシリンを5歳で中止できる。他の原因によって無脾状態となった小児に対する予防の適切な期間については不明である。小児の間、さらに無脾の特に高リスクの患者では成人してからも予防を継続する専門家もいる。

表12では、脾臓の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表12.脾臓の晩期障害a

素因となる治療 免疫学的影響 健康スクリーニング/介入
GVHD = 移植片対宿主病;HSCT = 造血幹細胞移植;IgA = 免疫グロブリンA;T = 体温。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
脾臓に影響する放射線;脾臓摘出術;現時点で活動性のGVHDを伴うHSCT 無脾症/小脾症;重篤な脾臓摘出後敗血症 発熱(T > 38.5℃)中の血液培養;経験的抗生物質
 
何らかの慢性GVHDの既往を伴うHSCT 免疫学的合併症(IgA分泌不足、低ガンマグロブリン血症、B細胞減少、T細胞機能障害、慢性感染症[例えば、結膜炎、副鼻腔炎、および慢性GVHDに関連した気管支炎]) 既往:慢性結膜炎、慢性副鼻腔炎、慢性気管支炎、反復性または異常な感染症、敗血症
検査:眼、鼻/副鼻腔、および肺に注意


移植後予防接種に関する詳しい情報については、疾病予防管理センター(CDC)の Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients を参照のこと。

液性免疫

免疫系は積極的な化学療法および放射線療法の影響から回復するようにみえるが、リンパ系の一部は常に正常化するわけではないという証拠がいくつかある。小児白血病の生存者では、先天性免疫、胸腺細胞増殖、および放射線に対するDNA損傷応答は、異常なことが示されている。 [11] B細胞の枯渇を特徴とする免疫系回復不良が、標準リスクおよび中リスク急性リンパ芽球性白血病(ALL)の2年生存者において観察されている。 [12] ALLに対する治療を1年以上受けていない患者でも、過去のワクチン接種に対する抗体量が減少していることから [13] [14] 、液性免疫の異常が持続すること [15] 、およびそのような小児では再接種が必要なことが示唆される。小児がん生存者の多くは、ワクチンで予防可能な感染症に依然としてなりやすい。

この集団における能動免疫投与の有益性に関するデータは不足しているが、再免疫は保護抗体を獲得させるために必要である。推奨される再免疫スケジュールは、以前に受けたワクチン接種や治療の強度に依存する。 [16] [17] 強度の治療を受けた一部の小児では、再接種の必要性を判定するために、一般的なワクチン接種抗原に対する抗体の評価を検討してもよい。(詳しい情報については、Red BookのScheduling Immunizationsのセクションを参照のこと。)

HSCT後は、特にGVHDに関連して免疫状態も障害を受けている。 [18] 同種HSCTによる治療を受けた生存者210人を対象としたプロスペクティブ縦断研究において、破傷風(95.7%)、風疹(92.3%)、ポリオウイルス(97.9%)ではほとんどの患者で、またジフテリア(100%)ではジフテリア-破傷風-無菌性百日咳(DTaP)予防接種患者で予防接種後の抗体反応が5年を超えて持続していることが観察された。しかしながら、百日咳(25.0%)、麻疹(66.7%)、おたふく風邪(61.5%)、B型肝炎(72.9%)、および破傷風-ジフテリア(Td)(48.6%)予防接種患者への反応はあまり良好ではなかった。ワクチン失敗に関連する因子としては、予防接種時に年齢が高いこと;CD3、CD4、またはCD19数が低いこと;免疫グロブリンM濃度が高いこと;予防接種患者のサイトメガロウイルス血清学が陽性であること;予防接種前の抗体価が陰性であること;急性または慢性GVHDの既往歴;および放射線療法による前処置が挙げられる。 [19]

主要な北米および欧米の移植グループ、CDC、およびInfectious Diseases Society of Americaから、移植を受けた患者に対する追跡の推奨事項が発表されている。 [20] [21]

免疫系の晩期障害の危険因子、評価、および健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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筋骨格系の晩期障害

成長期の小児または青年の筋骨格系は、手術、化学療法、放射線療法などのがん治療による細胞毒性作用の影響を受けやすい。明らかにされた晩期障害には以下のものがある:


  • 骨および関節(骨および/または筋肉の成長異常)の問題。

  • 切断術/患肢温存術、関節拘縮、骨粗鬆症/骨折、および骨壊死に伴う変形および機能低下。

  • 身体組成の変化(肥満および除脂肪体重減少)。

これらの晩期障害は個々に考察しているが、筋骨格系の要素は相互に関係していることに留意することが重要である。例えば、筋肉グループに対する低形成は長骨の機能に悪い影響を与えることがあり、それにより生じる機能障害は、次に廃用性骨粗鬆症をもたらす可能性がある。

がん治療を受けた小児および青年における筋骨格系晩期障害について公表された文献の大きな強みは、ほとんどの研究が転帰と曝露量を明確に定義している点である。しかしながら、多くの研究が観察的かつ横断的に行われるレトロスペクティブデザインである。単一施設研究が一般的で、一部の転帰については少数の都合のよいコホートのみが報告されている。そのため、追跡検査への参加者に死亡または不動状態のために最も重度の筋骨格系障害がある患者を除外した研究、または最も重度の筋骨格系晩期障害がある患者は合併症関連の経過観察で再来院することから、入手しやすいために余分な症例数とした研究のいずれかになる可能性がある。さらに、特に放射線療法など、この数年間で毒性が明らかになるにつれて、抗がん治療法の実施が変化してきているため、小児がんの成人生存者で報告された結果の一部は、現在治療を受けている患者には重要ではない可能性がある。 [1] [2]

骨および関節

骨成長異常

頭部および脳に対する放射線療法

放射線は、年齢依存性および線量依存性の形で、正常な骨および筋肉の成熟および発育を阻害することがある。頭部に対する放射線(例えば、頭蓋、眼窩、側頭下、上咽頭への放射線療法)は、特に5歳より前に、または20Gy以上の放射線量で治療を受けた小児では、頭蓋顔面異常を引き起こす可能性がある。 [3] [4] [5] [6] [7] 軟部肉腫のうち、眼窩横紋筋肉腫および網膜芽細胞腫は、これらの領域に放射線を照射したがんグループでよくみられる2つである。多くの場合、頭蓋顔面異常の外観的影響に加えて、関連した歯および鼻の障害がある可能性がある。

頭蓋照射療法は、年齢依存性および線量依存性で視床下部-下垂体軸に損傷を与えるため、成長ホルモン欠乏症(GHD)を来すことがある。 [8] [9] そのため、成長期に治療せず、ときには適切な治療法を用いた場合でも、最終身長がかなり低くなる。中枢神経系腫瘍 [8] [10] または急性リンパ芽球性白血病(ALL) [11] [12] [13] で18Gy以上の頭蓋照射療法を受けた患者はリスクが最も高い。また、全身放射線照射(TBI)、特に単回照射のTBIによる治療を受けた患者はGHDのリスクがある。 [14] [15] [16] [17] さらに、脊椎にも放射線を照射した場合(例えば、髄芽腫に対する頭蓋脊髄放射線療法または1960年代の初期ALL治療)、成長が2つの別個の機序-GHDおよび脊椎に対する直接傷害-によって影響を受ける可能性がある。

脊椎および長骨に対する放射線療法

放射線療法は、脊椎および長骨(および関連する筋肉群)の成長に直接影響を及ぼすこともあるため、骨端の早期閉鎖を引き起こし、以下の原因となることがある: [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24]


  • 低身長。

  • 非対称性の成長(脊柱側弯症/後弯症)。

  • 四肢長不一致。

1970年より前によく使用された常用電圧放射線療法は、骨に対して高線量の放射線を照射するため、その後に骨の成長異常を伴うことが多かった。しかしながら、現代の放射線療法でも、固形腫瘍の位置が骨端または脊椎に近い場合は、骨の正常な成長における変質を避けることが困難になる可能性がある。

ウィルムス腫瘍の生存者を対象に、脊椎に照射した放射線療法による身長への影響が評価されている。


  • National Wilms Tumor Study(NWTS)による研究1~4では、小児2,778人を対象に身長低下が評価された。 [19] 長期間の追跡中に繰り返し身長の測定値が収集された。放射線の照射線量、治療時の年齢、および化学療法が身長に及ぼす影響について、性別および加齢を考慮した通常の身長変化を説明する統計モデルを使用して解析された。そのモデルから得られた予測は、患者205人の17~18歳時点で測定された身長に関する記述的解析により検証された。診断時年齢が生後12ヵ月未満で10Gyを超える照射を受けた生存者では、放射線療法を受けていない群と比較した場合、成人時における身長の伸びの欠損は推定で7.7cmであった。10Gyの放射線照射を受けた群では、躯幹は推定で2.8cm以下短くなった。10代での身長測定値が利用できた者のうち、放射線療法で15Gy以上の照射を受けた患者の身長は放射線療法を受けていない群よりも平均で4~7cm低く、線量反応関係の証拠が得られた。化学療法は追加のリスクをもたらさなかった。

  • 脊柱側弯症の発生に対する放射線療法の影響も再評価されている。1968年から1994年にウィルムス腫瘍の治療を受けた小児42人のグループで、18人の患者に脊柱側弯症が認められ、1人の患者のみが整形外科的介入を必要とした。 [25] 脊柱側弯症発症までの期間中央値は102ヵ月(範囲、16~146ヵ月)であった。明確な線量反応関係が認められた;低線量(24Gy未満)の放射線療法を受けた小児では、24Gyを超える放射線照射を受けた小児よりも脊柱側弯症の発生率が有意に低かった。また、現在ウィルムス腫瘍の治療に使用されている10~12Gyの線量を受けた患児では脊柱側弯症の発生がより少ないことが示唆されたが、サンプルサイズは小さかった。

骨粗鬆症/骨折

最大ピークの骨量は加齢と関連した骨粗鬆症および骨折のリスクに影響する重要な因子である。骨ミネラル損失に影響を及ぼす治療関連因子には以下のものがある:


  • 化学療法。メトトレキサートには骨芽細胞に対する細胞毒性作用があり、骨の容積および新たな骨の形成が減少する結果となる。 [26] [27] この作用は、血液悪性腫瘍の治療およびさまざまな小児がんの支持療法でルーチンに使用される他のクラスの薬剤であるコルチコステロイドの連用によって悪化することがある。

  • 放射線療法。GHDまたは性腺機能低下症などの放射線関連内分泌障害は、骨ミネラル損失が進行する一因となる。 [28] [29]

  • 不十分な栄養および運動不足により、さらに骨ミネラル付着が不足しやすくなる場合がある。

骨石灰化に対するがんおよびその治療の影響に関する知識のほとんどは、ALL小児の研究により得られている。 [26] [30] このグループでは、白血病経過および可能性のあるビタミンD不足が、骨代謝および診断時にみられる骨量における変化において役割を果たしている可能性がある。 [31] 抗白血病治療により、骨塩密度の損失がさらに大きくなるが [32] 、時間経過とともに正常化するとの報告 [33] [34] 、または治療完了後も長年にわたって持続するとの報告 [35] [36] がある。骨塩密度低下のリスクが高いことを予測する臨床的因子には、メトトレキサートの累積用量が高い(40g/m2超)、コルチコステロイドの累積用量が高い(9g/m2超)、頭蓋照射療法、または頭蓋脊髄放射線療法による治療、およびデキサメタゾンのようなより強力なグルココルチコイドの使用がある。 [35] [37] [38] [39] [40]

小児ALLに対する治療を受けた成人における骨塩密度の臨床的評価によると、ほとんどの骨ミネラル不足は、骨傷害性治療の中止後、時間とともに正常化することが示唆される。小児ALLの成人生存者845人のコホートを対象に年齢中央値31歳で評価したところ、非常に低い骨塩密度は比較的まれであり、骨粗鬆症および骨減少症に相当する骨塩密度zスコアが明らかになったのは、それぞれ5.7%および23.8%のみであった。頭蓋照射線量は24Gy以上であるが、メトトレキサートまたはプレドニゾン同等品の用量が累積していない場合、骨塩密度zスコアが-1以下となるリスクが2倍高かった。縦方向の骨塩密度評価を受けた生存者400人のサブセットでは、青年から若年成人までに骨塩密度zスコアが改善する傾向がみられた。 [39] ALL生存者862人(年齢中央値、31.3歳)の椎骨をL1~L2まで定量的コンピュータ断層撮影で評価したところ、30%で骨塩密度が低く(zスコア-1未満)、18.6%が虚弱または前虚弱の基準を満たした。 [41] 前虚弱(prefrail)の表現型は、5つの特徴(筋肉量の減少、自己報告の消耗、エネルギー消費量の減少、歩行速度の低下、脱力)のうち2つを認めることを特徴とし、虚弱(frail)の表現型は、これらの特徴のうち3つ以上を認めることを特徴とする。成長ホルモン欠乏症、喫煙、飲酒などの修正可能な因子は、これらの転帰に対する有意な予測因子であり、性別によって影響が異なった。これらのデータは、長期生存者における追跡評価中のホルモン不足に対する生活様式のカウンセリングとスクリーニングの重要性を強調している。

骨塩密度損失の病因がおそらく多因子性であることは、同種造血細胞移植とTBIを受けた患者について報告されている。 [42] [43] フランスの研究者らは、造血幹細胞移植(HSCT)による治療を受けた性腺異常がある小児白血病の成人生存者において、大腿骨の骨塩密度が低くなる有意なリスクを認めた。 [44] ホルモン療法により、HSCT後に性腺機能低下症と診断された青年女性の骨塩密度が増加することが示されている。 [45]

疾患関連および治療関連の骨塩密度低下のリスクがあるにもかかわらず、Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)参加者における自己報告の骨折の有病率は、同胞対照によって報告された値よりも低かった。多変量解析による骨折有病率増加の予測因子は、以下のものであった: [46]


  • 女性生存者では、追跡時の高年齢、白人、メトトレキサート治療歴、および平衡困難。

  • 男性生存者では、喫煙歴および白人。

放射線誘発性骨折は、放射線量が50Gy以上で発生する可能性があり、この線量は四肢のユーイング肉腫に対する治療でよく使用されている。 [47] [48]

骨壊死

骨壊死(無菌壊死または虚血性壊死としても知られる)はまれであるが、広く認知された骨合併症として、コルチコステロイドによる治療を受けた小児血液悪性腫瘍の生存者に主に観察されている。 [49] [50] [51] 骨壊死の有病率は、研究対象集団、治療プロトコル、評価方法、および治療からの経過時間によって1%から22%の幅で変動している。 [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] この疾患は、1ヵ所以上の骨が壊死し、ほとんどの場合、体重を支える関節、特に股関節および膝関節に影響を及ぼすという特徴がある。縦断的コホート研究により、無症候性で画像上自然に消失する変化から、痛みを伴う進行性の関節崩壊で関節置換術を必要とするものまで、広範囲にわたる骨壊死の臨床症状が特定されている。 [58] [59] 疼痛、関節腫脹、および可動性低下を特徴とする症候性の骨壊死は、特にALL患者で治療の最初の2年間に典型的にみられる。これらの症状は、治療完了後数年で、時間とともに改善する場合、持続する場合、または進行する場合がある。1件のシリーズによると、骨壊死の診断から追跡期間中央値4.9年で、60%の患者に症状が引き続き認められた。 [60] 重度の症状が持続性の患者では、コア除圧術、骨切り術、関節置換術などの外科的処置が施行されることがある。 [60]

骨壊死リスクを高める因子には以下のものがある:


  • コルチコステロイド、場合によりメトトレキサート、および併用アスパラギナーゼへの曝露。

    骨壊死の発症に関連する最も重要な治療因子は、コルチコステロイドへの長期曝露であり、ALL、非ホジキンリンパ腫、およびHSCTに使用される典型的なレジメンにコルチコステロイドが含まれている。 [54] [57] [61] [62] 骨壊死リスクは、コルチコステロイドの種類に関係している可能性があり、ALL患者を対象とした一部の研究で、デキサメタゾンの使用では、プレドニゾンと比較してリスクが高いことが示されている。 [63] コルチコステロイドの投与スケジュールも骨壊死発症リスクに影響を与えると考えられる。小児腫瘍学グループ(COG)による1961試験によると、新たに高リスクALLと診断された患者を対象に、遅延強化期間でデキサメタゾンの継続的(1日1回)投与またはデキサメタゾンの隔週投与スケジュールのいずれかにランダムに割り付けた;隔週投与スケジュールでは、骨壊死の発生率が低かった。 [51] コルチコステロイドに加えて、メトトレキサートおよび併用アスパラギナーゼへの曝露も、骨壊死発症の原因となる可能性がある。 [64]

  • 造血細胞移植(HCT)の前処置およびコース。

    Center for International Blood and Marrow Transplant Researchからの骨壊死の危険因子を評価した大規模なケースコントロール研究によると、非悪性腫瘍の患者および悪性腫瘍に対して薬物強度を低減した前処置レジメンを受けた患者では、悪性腫瘍に対して骨髄破壊的レジメンを受けた患者と比較して、骨壊死のリスクが低いことが確認された。 [65] 慢性移植片対宿主病(GVHD)に関連して、骨壊死のリスク増加が数件の研究で報告されている。 [55] [61] [65]

  • 診断時または移植時の年齢。

    数件の試験で、診断時年齢(または移植時年齢)が骨壊死の有意な独立予測因子であることが明らかにされている。 [51] [52] [61] [57] [60] [63] [65] 高年齢の小児および青年における骨壊死は、低年齢小児よりも有意に多くみられる。COG-1961試験によると、高リスクALLでの症候性骨壊死の5年累積発生率は、1~9歳の患者が1.0%、10~15歳の患者が9.9%、16~21歳の患者が20%であった(P < 0.0001)。 [51]

  • 人種。

    白人では、骨壊死の発生頻度も黒人より高い。 [62] [66]

  • 遺伝因子。

    抗葉酸剤およびグルココルチコイドの代謝に影響する遺伝因子も、生存者における骨壊死の過剰リスクとの関連が示されている。 [62] St. Jude Children's Research Hospitalの研究者らによると、脂質レベルと骨芽細胞分化を調節するACP1遺伝子に多型がみられる生存者では、骨壊死のリスクが約6倍(オッズ比、5.6;95%信頼区間、2.7-11.3)であることが確認された。 [56]

骨壊死に対する男女別の影響を評価した研究で出された結果は相反しており、女性の発生率が高いことを示唆する研究もあるが [58] [60] [66] 、他では確認されていない。 [50] [58]

骨軟骨腫

骨軟骨腫は良性の骨膨隆で、自然に発生する場合も放射線療法に関連する場合もある。骨軟骨腫は一般に単一病変として発生するが、遺伝性多発性骨軟骨腫症の場合は、複数の病変が発生することがある。 [67] 骨髄破壊的幹細胞移植を受けた小児の約5%に骨軟骨腫が発生するが、これは長骨の骨幹端部に最もよくみられる。 [67] 大規模なイタリアの研究では、移植後15年での骨軟骨腫発症の累積リスクは6.1%で、若い年齢(3歳以下)での移植、およびTBI使用と関連してリスクが高まることが報告された。 [68] 骨軟骨腫は局所放射線療法、抗GD2モノクローナル抗体療法、およびイソトレチノインを受けた神経芽腫の患者において報告されている。骨軟骨腫は診断から中央値で8.2年後に発生しており、10歳未満の患者362人における診断から10年経過時の累積発生率は4.9%であった。このシリーズにおいて、骨軟骨腫のほとんどが放射線とは関係なく、発達上の良性骨軟骨腫の特徴を示した。骨軟骨腫の発生における化学療法、抗GD2モノクローナル抗体療法、またはイソトレチノインの病原性の役割は、依然として思索的である。 [69] 成長ホルモン療法は、骨軟骨腫の発症および成長速度に影響する可能性がある。 [17] [70]

これらの病変の悪性への変性はきわめてまれなため、放射線学的追跡よりも臨床的な追跡が最も適している。 [71] 病変が関節のアライメントおよび運動を阻害する場合は、外科的切除のみが必要である。 [72]

切断術および患肢温存手術

切断術および患肢温存手術は、肉眼的な病変および顕微鏡的な病変を切除することで骨腫瘍の局所再発を防ぐ。最適に実施されれば、両手技により、病巣以外の正常な組織の縁で腫瘍の一塊(en bloc)切除が達成される。外科的手術の種類、原発腫瘍部位、および患者年齢が術後合併症のリスクに影響する。 [30] 切断術による治療を受けた生存者の合併症には、人工装具適合の問題、残肢の慢性疼痛、幻肢痛、および骨の過成長がある。 [73] [74] 患肢温存手術は外見的により好ましい結果を得ることができるが、これらの手術を受けた生存者では、切断術による治療を受けた生存者よりも合併症が高頻度で報告されている。患肢温存手術後の合併症には、偽関節、病的骨折、無菌性弛緩、四肢長不一致、人工装具内部骨折、および関節可動域制限がある。 [73] [75] ときには、患肢温存手術後に難治性の合併症が発生し、切断術が必要になる。 [76] [77]

多くの研究で、切断術および患肢温存手術後の機能的な転帰が比較されているが、機能性の評価方法が一貫しておらず、コホートサイズが小さいため、結果は限定されている。全体的に、患肢温存手術は切断術より良好な機能性が得られることをデータは示唆しているが、その差は比較的小さい。 [73] [77] 同様に、切断術および患肢温存手術を受けた生存者では、生活の質の長期的な転帰もそれほど異なっていない。 [76] CCSSにおける四肢肉腫生存者の健康状態の縦断的解析によると、下肢切断術と加齢に伴う活動制限増加との関連性、および上肢切断術と教育達成度の低下との関連性が示唆される。 [78]

関節拘縮

HCTによる慢性GVHDの既往は、関節拘縮に関連している。 [79] [80] [81]

表13では、骨や関節の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表13.骨および関節の晩期障害a

素因となる治療 筋骨格系の影響 健康スクリーニング
CT = コンピュータ断層撮影法;DXA = 二重エネルギーX線吸収法;GVHD = 移植片対宿主病;HSCT = 造血幹細胞移植。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
筋骨格系に影響する放射線 低形成;線維症;低成長/不均等成長(側弯症、後弯症);四肢長不一致 検査:照射野の骨および軟部組織
頭頸部に影響する放射線 頭蓋顔面異常 既往:次のものに注目した心理社会的評価:教育および/または就業の進捗、うつ病、不安、外傷後ストレス、引きこもり
頭頸部の検査
筋骨格系に影響する放射線 放射線誘発性骨折 患骨の検査
メトトレキサート;コルチコステロイド(デキサメタゾンプレドニゾン);骨格構造に影響する放射線;HSCT 骨塩密度の低下 骨塩密度検査(DXAまたは定量的CT)
コルチコステロイド(デキサメタゾンプレドニゾン 骨壊死 既往:関節痛、腫脹、不動、可動域制限
筋骨格系の検査
口腔に影響する放射線 放射線骨壊死 既往/口腔検査:歯科処置後の回復の障害または遅延、顎の痛みまたは腫脹の持続、開口障害
切断術 切断術関連の合併症(外見上の障害、機能/活動制限、残肢完全性、慢性疼痛、エネルギー消費増加) 既往:疼痛、機能/活動制限
検査:残肢完全性
人工装具の評価
患肢温存手術 患肢温存手術の合併症(機能/活動制限、線維症、拘縮、慢性感染症、慢性疼痛、四肢長不一致、エネルギー消費増加、人工装具不良[緩み、癒着不能、破損] 既往:疼痛、機能/活動制限
検査:残肢完全性
患肢のX線検査
整形外科的評価
何らかの慢性GVHDの既往を伴うHSCT 関節拘縮 筋骨格系の検査


筋骨格系の晩期障害の危険因子、評価、および健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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生殖器系の晩期障害

視床下部-下垂体軸または性腺の何らかの要素に悪影響を及ぼす手術、放射線療法、または化学療法は、小児がん生存者における生殖機能転帰を損なう可能性がある。小児がん生存者のこの転帰に関する証拠は、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、横断的評価のほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限される。特に、生殖能力(例、男性の精液検査、女性の原始卵胞数)の確かな転帰、および現行のリスク調整治療アプローチを施行した後の転帰に関する文献が不足している。 [1] [2]

不妊症のリスクは、一般にがんおよび特定の細胞傷害性治療の種類、用量、および併用により影響を受ける組織または臓器に関係している。


  • 小児胚細胞腫瘍の管理で施行される精巣摘除術または卵巣摘出術により、胚細胞数が減少することがある。

  • 小児がんの治療で使用されるアルキル化剤および同様なDNA鎖間架橋薬は、高い不妊症リスクに関係している主要な化学療法薬である。アルキル化剤による化学療法を受けた小児における性腺損傷のリスクに影響する因子には以下のものがある:
      累積用量。
      特定のアルキル化剤。
      治療期間。
      診断時の年齢。
      性。

  • 視床下部-下垂体軸または性腺に対する放射線損傷のリスクは、治療容積、総線量、分割照射スケジュール、および治療時年齢に関係している。

抗がん治療、治療時年齢、および性別に加えて、遺伝因子も永久的な不妊症のリスクに影響する可能性が高い。小児がん治療プロトコルでは、集学的治療が行われることが多いため、生殖能の評価では性腺傷害性曝露の付加的な影響を考慮する必要があることに注意すべきである。特定のがん治療法で、特殊な外科処置、化学療法薬の種類と累積用量、および放射線療法の治療容積および線量などに関する詳細情報として、性腺機能不全および不妊症のリスクを推定する必要がある。

精巣

精巣機能および生殖機能を損なう可能性のあるがん治療には以下のものがある:


  • 手術(精巣摘除術、後腹膜リンパ節郭清術、広範な骨盤切開術)。

  • 放射線療法(視床下部-下垂体軸または性腺への放射線照射)。

  • 化学療法(アルキル化剤および同様なプロカルバジンなどのDNA鎖間架橋薬)。

  • 造血幹細胞移植(HSCT)。

性腺機能に影響を及ぼす手術

精巣捻転で片側の精巣摘除術を受けた患者は、長期の追跡で精子数が正常以下となることがある。 [3] [4] 逆行性射精は精巣新生物の男性で実施される両側後腹膜リンパ節郭清で高頻度にみられる合併症で [5] [6] 、前立腺の横紋筋肉腫を切除するための広範な骨盤切開後に勃起不全が発生することがある。 [7]

精巣機能に影響を及ぼす放射線療法

小児がんに対する治療を受ける男児では、放射線療法の照射野に骨盤および性腺が含まれていたり、全身に照射したりする場合は、性腺損傷の可能性がある。胚上皮は、放射線損傷に対してアンドロゲン産生ライディッヒ細胞よりもはるかに影響を受けやすい。このような放射線照射から3~6週間後に精子数の減少がみられることがあり、用量にもよるが、回復には1~3年を要する場合がある。胚上皮はライディッヒ細胞(20~30Gy)よりもはるかに低い線量(1Gy未満)で損傷を受ける。不可逆的な胚細胞不全は2~4Gyを超える線量の分割放射線で発生する可能性がある。 [8] 24Gyのように高い線量の放射線照射は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)の精巣再燃の治療で使用されたが、胚細胞不全およびライディッヒ細胞機能障害の両方を引き起こす。 [9]

ライディッヒ細胞に対する放射線傷害は、照射線量および治療時年齢に関係している。精巣に対して12Gy未満の分割照射による治療を受けた思春期前の男児では、テストステロン産生量が正常である場合があるが、この集団でみられる黄体形成ホルモンの血漿濃度上昇は、無症候性の損傷を示す。思春期前の男児が精巣に対して20Gyを超える線量の放射線療法を受けた場合は、典型的に性腺機能不全となる;男性化にはアンドロゲン療法が必要となる。性的に成熟した男性患者では、放射線量が30Gyを超えなければ、ライディッヒ細胞機能は通常温存される。利用可能なデータからは、ライディッヒ細胞は思春期以前に放射線に曝露した場合に、より脆弱であることが示唆されるが、この観察の信頼性は検査時の年齢や精巣摘除術および化学療法の両方の影響などの交絡因子によって制限される。 [10]

精巣機能に影響を及ぼす化学療法

アルキル化剤(シクロホスファミドメクロレタミンダカルバジン)の累積用量は、精巣胚細胞の損傷リスクを推定する上で重要な因子であるが、臨床的特徴が十分明らかになっているコホートを対象とした精液検査の結果と相関しているデータで利用できるものは限られている。 [11] 一般に、ライディッヒ細胞機能は温存されるが、シクロホスファミドの累積用量が高く(7,500 mg/m2以上)、アルキル化剤の併用療法が3ヵ月を超える男性では、胚細胞不全がよくみられる。ほとんどの研究で、思春期前の男性は、化学療法誘発性精巣損傷のリスクが思春期を過ぎた患者ほど低くないことが示唆される。 [12] [13] [14] [15]

放射線療法併用の有無にかかわらず、アルキル化剤投与後における低精子症または無精子症により明らかな精巣胚細胞損傷の研究では、以下のことが報告されている:


造血幹細胞移植(HSCT)後の精巣機能

全身放射線照射(TBI)による前処置、高用量アルキル化剤による化学療法、またはその両方に関係する性腺機能不全および不妊症のリスクは、かなり大きい。再燃または難治性がんに対してしばしば移植が施行されるため、アルキル化剤による化学療法、または視床下部-下垂体軸もしくは性腺に対する放射線療法を用いた以前の治療により、リスクが上乗せされる可能性がある。治療時の年齢も性腺損傷のリスクに影響を及ぼす。高用量シクロホスファミド(200 mg/kg)による治療を受けた低年齢の男児および青年では、一般にライディッヒ細胞の機能およびテストステロン産生が保たれるが、胚細胞不全がよくみられる。TBIによる前処置後、ほとんどの男性患者は、テストステロン産生能力を保持するが、胚細胞不全を経験する。 [31]

ブスルファン/シクロホスファミドによる骨髄除去的前処置を受けた男児と比較して、フルダラビン/メルファランによる強度縮小前処置を受けた後、かなりの割合の男児が胚機能を維持するか、精子形成を回復する(思春期進行およびゴナドトロピン値に基づく)ことを示唆するデータは限られている。 [32]

性腺機能の回復

細胞毒性化学療法および放射線療法後も性腺機能が回復する可能性がある。オランダの研究者らは、レトロスペクティブ横断研究で小児がんの男性生存者201人を対象に性腺機能の代替マーカーとしてインヒビンBを用い、診断からの追跡期間中央値は15.7年(範囲、3~37年)となった。コホート内のインヒビンB値の中央値は、中央値3.3年以上(範囲、0.7~11.3年)にわたって実施された連続測定で増加した。血清インヒビンB値が回復する確率は、ベースライン時のインヒビンB値、診断時年齢ではなく研究評価時の年齢、治療中止から研究評価までの期間、性腺への放射線照射、アルキル化剤用量スコアによる有意な影響を受けた。これらの結果から、回復の可能性があることが示唆されている(ただし、インヒビンB値が既に決定的に低い場合は回復しない)。 [33]

インヒビンB値およびFSH値は精子濃度と相関しており、精子形成がみられるかどうかの評価にしばしば用いられる;ただし、これらの検査の特異度および陽性適中率には限界があることが報告されている。 [34] したがって、男性生存者には、精子形成が十分であるかどうかの評価は精液検査が最も正確であると助言すべきである。

卵巣

卵巣機能/温存を損なう可能性のあるがん治療には以下のものがある:


  • 手術(卵巣摘出術)。

  • 放射線療法(視床下部-下垂体軸または卵巣への放射線照射)。

  • 化学療法(アルキル化剤および同様なプロカルバジンなどのDNA鎖間架橋薬)。

  • HSCT。

卵巣機能に影響を及ぼす手術

胚細胞腫瘍の管理で施行される卵巣摘出術により、卵巣の蓄えが減少することがある。このリスクを減らすため、現代の治療では、全身化学療法と併用して生殖機能を温存する外科処置を使用している。 [35]

卵巣機能に影響を及ぼす放射線療法

小児がんに対する治療を受ける女児では、放射線療法の照射野に腰仙椎、腹部、および骨盤が含まれていたり、全身に照射したりすると、一次的性腺損傷の可能性がある。腹部放射線療法後の卵巣機能不全の頻度は、照射時の女性の年齢および卵巣が受けた放射線療法の線量のいずれとも関連している。低年齢女性の卵巣は、原始卵胞の補充量が多いため、高年齢女性よりも放射線損傷を受けにくい。

線量が20Gy以上の全腹放射線照射に伴って、卵巣機能不全のリスクが最も高くなる。1件のシリーズでは女性の71%が思春期を迎えることができず、線量が20~30Gyの全腹放射線療法を受けた後に早発閉経が26%にみられた。 [36] 他の研究では、小児期に腹部全体への照射 [37] または頭蓋脊髄への照射 [38] [39] を受けた女性で同様な結果が報告されている。

卵巣機能に影響を及ぼす化学療法

アルキル化剤とプロカルバジンを含む併用療法による治療後に、卵巣機能が損傷することがある。一般に女児は、男児よりも高いアルキル化剤の累積用量でも性腺機能を維持する。小児がんでリスク調整化学療法による治療を受けた女性生存者のほとんどで、卵巣機能の保持または回復がみられる。しかしながら、アルキル化剤による化学療法および腹部または骨盤への放射線療法を用いた集学的治療、またはHSCT前の骨髄破壊的前処置レジメンとしての高用量アルキル化剤が治療に含まれる場合は、急性卵巣不全および早期閉経のリスクがかなり大きい。 [40] [41] [42] [43]

早期卵巣機能不全

早期卵巣機能不全は、小児がん生存者で、特にアルキル化剤および腹部放射線療法の両方による治療を受けた女性では十分に明らかにされている。 [40] [44] [45] その研究では、早期卵巣機能不全(急性卵巣障害および早発閉経)の発生率増加に関して、以下の因子に関連していた:


  • 治療時の年齢および達した年齢。

  • 高線量の腹部-骨盤放射線療法。

  • アルキル化剤および/またはプロカルバジンへの曝露。

  • 卵巣摘出術。

化学療法終了後の一見正常な卵巣機能の割合は、卵巣への障害が起きなかった証拠として解釈してはならない。

証拠(小児がん生存者における急性卵巣障害および早発閉経):

  1. Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)に適格な参加者3,390人のうち、215人(6.3%)が急性卵巣障害(月経完全停止または診断から5年以内に月経停止として定義される)を発症した。 [41]
    • 急性卵巣障害の生存者は、急性卵巣障害ではない生存者より、がん診断時の年齢が高く(13~20歳 vs 0~12歳)、ホジキンリンパ腫と診断されていたか、腹部または骨盤への放射線療法を受けていた傾向が高かった。

    • 急性卵巣障害を発症した生存者のうち、75%が腹部-骨盤放射線療法を受けていた。卵巣に対する20Gy以上の線量の放射照射は、急性卵巣障害の最大発生率と関連し、そのような患者の70%を超える患者が急性卵巣障害を発症した。

    • 多変量ロジスティック回帰モデルでは、卵巣への照射線量の増加、任意の年齢でのプロカルバジンへの曝露、および13~20歳でのシクロホスファミドへの曝露が急性卵巣障害の独立した危険因子であった。

  2. CCSSに参加した計126人の小児がん生存者および33人の対照同胞に、40歳前の月経停止として定義される早発閉経がみられた。 [40]
    • 非外科的早発閉経の累積発生率は、生存者の方が同胞よりかなり高かった(8.0% vs 0.8%;相対リスク[RR]、13.21;95%信頼区間[CI]、3.26-53.51;P < 0.001)(図9を参照のこと)。

    • 多重ポアソン回帰モデルでは、非外科的早発閉経の危険因子には、到達年齢、卵巣への照射線量増量に対する曝露、アルキル化剤用量の増量スコア、およびホジキンリンパ腫の診断が含まれることが示された。

    • アルキル化剤および腹部-骨盤への放射線療法による治療を受けた生存者では、非外科的早発閉経の累積発生率が30%に近かった。 図9、同胞(破線)と比較した生存者(実線)における非外科的早発閉経の累積発生率曲線。縦棒は95%信頼区間を示す。Sklar C A et al.JNCI J Natl Cancer Inst 2006;98:890-896. ©Sklar 2006. Published by Oxford University Press.

  3. 小児固形がんの女性生存者1,109人を対象としたフランスのコホート研究で、以下の非外科的閉経の危険因子が特定された: [45]
    1. 特に青年期のアルキル化剤への曝露とその用量。
    2. 卵巣への照射線量。
    3. 卵巣摘出術。

    • 思春期の開始後にアルキル化剤による治療を受けた女性は、単独の場合(RR、9.0;95%CI、2.7-28.0;P = 0.0003)または低線量であっても卵巣に対する照射を受けた場合(RR、29;95%CI、8-108;P < 0.0001)に、非外科的閉経のリスク比が最も高くなった。

    • 40歳までの非外科的閉経の全割合はわずか2.1%であり、血液悪性腫瘍の生存者を含むCCSSおよびEuropean Organization for Research and Treatment of Cancerコホート研究よりもかなり低かった。

    • 片側卵巣摘出術は、7年早い閉経年齢に関連していた。

  4. ヨーロッパでは、15~40歳の間にホジキンリンパ腫の治療を受け、ホルモン避妊薬を服用していなかった生存者を対象に、早発性の卵巣機能不全の発生が調査された。 [44]
    • 460人の女性において、早発性の卵巣機能不全は主にアルキル化剤化学療法の使用による影響を受け、アルキル化剤化学療法と早発性の卵巣機能不全の発生との間には、線形の用量反応関係が認められた。早発性卵巣機能不全のリスクは、治療時の年齢1年当たり23%増加した。32歳前および32歳以上でアルキル化剤化学療法を併用せずに治療された女性における早発性卵巣機能不全の累積リスクはそれぞれ、3%および9%であった。

    • 治療後に月経が再開した場合、早発性卵巣機能不全の累積リスクは治療時の年齢と関係しなかった。

    • 最終的に早発性卵巣機能不全を発症した女性のうち、治療後に1人以上の子供を授かったのは22%であったのに対し、早発性卵巣機能不全を起こしていない女性では41%が治療後に1人以上の子供を授かった。この報告は、治療後に妊孕性が証明された女性でも後に不妊症の問題に直面する恐れが依然として存在することを示している。

HSCT後の卵巣機能

HSCTによる治療を受けた女性における卵巣機能の温存は、治療時年齢、移植前のアルキル化剤化学療法および腹部-骨盤放射線療法の実施のほか、移植前処置レジメンに関係している。 [42] [46]

証拠(HSCTによる治療を受けた女性における卵巣機能):

  1. TBIまたはブスルファンベースのレジメンによる前処置を受けた女児および若年女性は、シクロホスファミド単独による前処置を受けた患者と比較して、卵巣機能の低下および早期閉経のリスクが同程度で高かった。 [42] 再生不良性貧血に対してHSCT前に大量のシクロホスファミド(50mg/kg/日×4日)投与を受けたすべての女性が移植後に無月経となった。
    • 別のシリーズでは、シクロホスファミド(200mg/kg)による前処置を受けた再生不良性貧血の女性43人中36人が移植から3~42ヵ月後に正常な卵巣機能に回復し、この中には、HSCTの時点で13~25歳であった患者27人がすべて含まれていた。 [43]

  2. TBIは、特に単回照射の場合に傷害性が高い。 [42] HSCT前にTBIを受けた思春期後の女性のほとんどが無月経になる。
    • 1件のシリーズで、正常な卵巣機能の回復が認められたのは患者144人中わずか9人で、25歳未満の患者では、放射線療法時の年齢と強い相関が認められた。 [43]

  3. 白血病の女性では、移植前の頭蓋照射により卵巣機能保持の可能性がさらに低下した。 [42]
  4. ブスルファン/シクロホスファミドによる骨髄除去的前処置を受けた女性と比較して、フルダラビン/メルファランによる強度縮小前処置を伴うHSCTを受けた女性では卵巣機能が良好に維持される(思春期進行およびゴナドトロピン値に基づく)可能性がある。 [32]

妊孕性

不妊症は、依然として長期小児がん生存者が最も多く経験する生活を変える治療障害の1つである。小児がんコホート研究で、生殖機能転帰に対する細胞毒性治療の影響が明らかにされている。CCSSの調査では、小児がん生存者における低妊孕率の原因となる因子が解明されている。 [47] [48]

10,938人のCCSS参加者(男性5,640人、女性5,298人)と同胞3,949人における妊孕性が評価された。 [47]


  • コホートへの登録からの追跡期間中央値8年時点で、生存者の38%が妊娠した、または妊娠をもたらしたことを報告し、これらの生存者の83%で1人以上の生児出生が得られた。中央値で10年間モニタリングされた同胞では、62%が妊娠した、または妊娠をもたらしたことを報告し、これらの同胞の90%で1人以上の生児出生が得られた。多変量解析により、生存者では妊娠をもたらす、もしくは妊娠する可能性(ハザード比[HR]、男性で0.63および女性で0.87)、または生児出生が得られる可能性(HR、男性で0.63および女性で0.82)が同胞よりも有意に低かったことが確認された。

  • 高用量のアルキル化剤(HR、5,000mg/m2の増分当たり0.82)およびシスプラチンにより、男性生存者が妊娠をもたらす可能性が低くなったが、ブスルファン単独および大量(411mg/m2を超える)のロムスチンは女性における妊娠が有意に低下した。安心できる点として、女性における妊娠の可能性が低下するリスクは、最も高いシクロホスファミド同等品用量でのみ観察された(曝露なしに対するHRは、上位四分位[11,295mg/m2以上]で0.85)。

  • 男性および女性の生存者でシクロホスファミド同等品用量別に最初の妊娠を報告する可能性についてのHR(95%CI)を表14に要約する:

    表14.3分位点別および性別のシクロホスファミド同等品用量

    3分位点別の 男性 女性
    HR(95%CI) HR(95%CI)
    CI = 信頼区間;HR = ハザード比。
    下位(4,897mg/m2未満) 1.14 (1.00–1.30) .045 0.97 (0.86–1.08) .55
    中間(4,897~9,638mg/m2 0.79 (0.68–0.91) .0010 0.98 (0.87–1.11) .76
    上位(9,639mg/m2以上) 0.55 (0.47–0.64) <.0001 0.90 (0.79–1.01) .07



  • 同様の関係が、生児出生の転帰について観察された。

妊孕性は、精子および卵子の欠如以外の因子によって障害を受けることがある。受胎には、精子を子宮頸部まで届けること、受精を達成するための卵管の開通性、および着床に適切な子宮の状態が必要である。 [5] [6] [49]


  • 逆行性射精は、両側の後腹膜リンパ節郭清を受けた男性に有意な頻度で発生する。 [5] [6]

  • 子宮の構造は、腹部への放射線照射により影響を受ける可能性がある。腹部全体への放射線療法を受けた卵巣障害がある女性10人を対象に、子宮の長さが有意に短いことを実証した研究がある。超音波検査を毎週受けた3人の女性では、ホルモン補充療法に反応して子宮内膜の厚さは増加しなかった。ドプラ超音波検査で、5人の女性のいずれかの子宮動脈および別の3人の女性の片方の子宮動脈に流れは検知できなかった。 [49]

生殖

妊孕性を維持している生存者では、小児期にがんに対する治療を受けた成人を対象に妊娠合併症の有病率および危険因子が多くの研究で評価された。高血圧、胎位異常、胎児消失/自然流産、早期陣痛、および低出生体重を含む妊娠合併症は、特定の診断および治療グループに関連して観察された。 [50] [51] [52] [53] [54]

証拠(小児期にがんに対する治療を受けた成人における妊娠合併症):

  1. CCSSにより追跡された1,915人の女性における4,029の妊娠の研究では、63%が生児出生、1%が死産、15%が流産、17%が中絶、3%が不明または妊娠中であった。 [50]
    • 流産のリスクは、頭蓋脊髄照射で治療された女性において3.6倍、骨盤照射で治療された女性において1.7倍高かった。化学療法単独では流産のリスクを増加させなかった。

    • 生存者は、同胞と比較して生児を出産する可能性が低く、流産する可能性および低出生体重児をもつ可能性が高かった。

    • 放射線療法をはじめとする子宮体積低下および子宮への血流障害を引き起こす治療後の正常な子宮機能の崩壊は、こうした多くの不良な産科イベントの基礎にある病態生理のようである。 [55]

  2. 全米ウィルムス腫瘍研究では、妊娠期間が20週を超える1,021件に関する記録が得られた。このグループでは、955例の単生児出産がみられた。 [56]
    • 側腹部へ放射線照射を受けていた女性では、高血圧合併妊娠、早産または切迫早産、胎位の異常、低出生体重(2,500g未満)、および早産(36週未満)の頻度が線量依存性で高かった。

  3. 別の研究により男性生存者のパートナーの妊娠転帰が評価された。 [51]
    • 4,106人の性的活性のある男性中、1,227人が2,323例の妊娠をもたらしたことを報告し、そのうち69%が生児出生、13%が流産、13%が中絶、5%が分析時に不明または妊娠中という結果であった。

    • 男性同胞のパートナーと比較して、生児出生率の低下(RR、0.77)がみられたが、治療による妊娠転帰に有意差は認められなかった。

  4. デンマークの研究からの結果によると、子宮への放射線照射と自然流産との関連性が確認されたが、他の種類の中絶では確認されなかった。Danish Cancer Registryで小児がん女性生存者1,688人が同定され、また3万4,000の妊娠が評価された。生存者、姉妹2,737人、および集団の比較女性16,700人の妊娠の結果が同定された。 [52]
    • 生児出生、死産、またはすべての種類の妊娠中絶合計の割合に関して、生存者および比較女性間で有意差は認められなかった。

    • 神経内分泌または腹部放射線療法を受けたことのある生存者は、自然流産のリスクが高かった。

    • そのため、生存者の妊娠転帰は、自然流産を除けば比較女性と同程度であった。

  5. がんで生存していた男性1,148人および女性1,657人を対象にしたCCSSのレトロスペクティブ・コホート解析で、4,946例の妊娠が確認された。 [53]
    • 男性における精巣および女性における下垂体への照射およびアルキル化剤を用いる化学療法は、死産または新生児死亡のリスク増加とは関連しなかった。

    • 子宮および卵巣への10Gyを超える線量での照射は、死産および新生児死亡のリスクを有意に増加させた。

    • 初潮前に治療を受けた女児で、子宮および卵巣へ照射を受けた場合、1~2.49Gyほどの低線量であっても死産または新生児死亡のリスクが有意に増加した。

  6. HSCT生存者とそのパートナーによる報告では、ほとんどの妊娠で生児出生が得られている。 [54]
    • TBIに曝露したHSCTの女性生存者では、低出生体重児の早産のリスクが高いようである。

    • HSCTの女性生存者では、帝王切開分娩が必要となるリスクが正常な集団よりも高い(42% vs 16%)。

  7. HSCT後でも妊孕性の保持および妊娠成功がみられる可能性があるが、TBI、シクロホスファミド、およびブスルファンなどの前処置レジメンは性腺毒性が強い。ある研究で、HSCTによる治療を受けた女性集団における妊娠転帰が評価された。 [57]
    • 移植時に思春期後であった708人の女性中、116人が正常な卵巣機能を取り戻し、32人が妊娠した。

    • 移植時に思春期前であった82人の女性中、23人が正常な卵巣機能を示し、9人が妊娠した。

    • これらの女性41人における72の妊娠の内、16はTBIで治療された女性でみられ、50%が流産となった。

    • TBIまたはブスルファンを併用しないシクロホスファミドによる治療を受けた女性における56の妊娠では、21%が流産となった。

    • ブスルファンシクロホスファミドの併用療法を受けた女性73人では、妊娠が認められず、卵巣機能を保持していたのは1人のみであった。

  8. ドイツの1件の研究により、ホジキンリンパ腫の女性生存者が出産できる割合は一般集団の割合と同等であるが、骨盤への放射線療法を受けた生存者では出産できる割合が低いことが実証された。 [58]
  9. 英国CCSSの研究者らは、英国CCSSのコホートデータを全国病院レジストリーと関連付けることによって、腹部放射線照射による治療を受けた小児がんの女性生存者における妊娠および分娩の合併症について評価した。 [59]
    • 腹部放射線照射による治療を受けた生存者は、腹部放射線照射を受けなかった生存者よりも妊娠合併症のリスクが有意に高かった(RR、2.1)。

    • 腹部放射線照射による治療を受けたウィルムス腫瘍の生存者では、高血圧合併妊娠(RR、3.29)のリスクが高く、腹部放射線照射による治療を受けたすべての生存者では、妊娠糖尿病(RR、3.35)および貧血(RR、2.10)のリスクが高かった。

生殖機能温存

生殖内分泌学の進歩により、毒性を有する可能性のある化学療法または放射線療法を受ける予定の患者において、妊孕性を保持または可能にするためのいくつかの選択肢が利用可能になっている。 [60] 男性については、治療前の精子の冷凍保存は、治療の不妊化作用を回避するための有効な方法である。がん患者における治療前の精液の質は、健康なドナーにおける質よりも劣っていると示されることがあるが、精液の質のパーセント値低下およびがん患者からの精子に対する冷凍障害は正常ドナーの場合と類似している。 [61] [62] 精子を銀行に保存できない患者では、精巣内精子採取法などの新しい技術が選択肢となりうる。細胞質内精子注入法および同様の手技のような微細操作技術のさらなる進歩は、精子の外科的採取を可能にし、あるいはがん患者からの質の良くない冷凍保存精子でさえも受精成功を可能にするであろう。 [63]

女性では、生殖補助医療技術の成功のほとんどが、思春期後患者の卵母細胞の採取および保管のほか、性腺毒性治療前の未受精卵母細胞または胚の冷凍保存に依存している。 [64] 思春期前患者に対する選択肢は、研究段階にある後日の自己移植を目的とした卵巣組織の冷凍保存に限られており、卵巣がんおよび血液がん以外の女児に対して提供される場合がある。 [65]

小児がん生存者の子供

子供のいる小児がん生存者については、その子供の先天異常、遺伝病、またはがんのリスクについての心配がある。がん生存者の子供には、変異原性のあるがん治療に両親が曝露していることによる先天異常の有意なリスク増加はみられない。

証拠(先天異常のリスクがそれほど高くないがん生存者の小児):

  1. CCSSに参加した男性1,128人および女性1,627人の子供4,699人において先天異常が確認された症例を対象にしたレトロスペクティブ・コホート解析では、以下が観察された: [66]
    • 性腺への放射線またはアルキル化剤への累積的な曝露と子供の先天異常との有意な関連はみられなかった。

  2. ある研究で、1945年~1975年に小児がんに対する治療を受けた成人生存者の子供2,198人が同胞対照の子供4,544人と比較された。 [67]
    • 細胞遺伝学的症候群、単一遺伝子疾患、または単純奇形を有する子供の割合に差はみられなかった。

    • 同様に、小児がん治療の種類も子供における遺伝病の発生に影響を及ぼさなかった。

  3. 小児がん生存者の存命子孫2,630人と生存者の同胞の存命子孫5,504人を比較した集団ベースの研究では、生存者の子孫と同胞の子孫との間において、異常核型、またはダウン症候群あるいはターナー症候群の発生率の割合に差異は見られなかった。 [68]

    同じ集団ベースのコホートで、腹部放射線療法および/またはアルキル化剤による治療を受けた生存者では、これらの治療を受けていない生存者と比較して、子供が遺伝性疾患を有するリスクが高くなることはなかった。

  4. 北欧5ヵ国で治療を受けた小児がん生存者の子供5,847人の研究では、(遺伝性網膜芽細胞腫などの)遺伝性がん症候群がなければ発がんリスクの増加は認められなかった。 [69] この5ヵ所の施設の研究から得られたデータでも、同胞の子と比べ、かつて患者だった人の子では、単一遺伝子疾患、先天性奇形、または染色体症候群の過剰リスクはないことが示された。 [70]
  5. European Group for Blood and Marrow Transplantationの研究者らは、同種移植患者19,412人および自家移植患者17,950人を対象に妊娠転帰を評価した研究で、男女のHSCTレシピエントの子孫における先天性欠損、発育遅延、またはがんのリスク増加を認めなかった。 [54]

表15では、生殖の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表15.生殖の晩期障害a

素因となる治療 生殖の晩期障害 健康スクリーニング
AMH = 抗ミュラー管ホルモン;FSH = 卵胞刺激ホルモン;LH = 黄体形成ホルモン。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
アルキル化剤;性腺照射 精巣ホルモン機能障害:テストステロン欠乏症/不全症;思春期遅発/未発来 タナー段階
朝のテストステロン
LH
精子形成障害:妊孕性低下;低精子症;無精子症;不妊 精液検査
FSH
インヒビンB
卵巣ホルモン機能異常:思春期遅発/未発来;早期卵巣不全/早発閉経。卵胞プール減少:卵巣の蓄え減少;不妊。 タナー段階
月経周期の記録
エストラジオール
FSH
LH
AMH
胞状卵胞数


生殖の晩期障害の危険因子、評価、および健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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呼吸器系の晩期障害

特定の化学療法薬、胸部放射線療法、肺/胸壁手術、および造血幹細胞移植(HSCT)は、小児がんの長期生存者の呼吸機能に障害をもたらすことがある。通常の加齢、他の併存する慢性健康障害、または喫煙に伴う肺機能低下により、がん治療による早期の肺損傷の影響が深刻化する場合がある。この転帰に関する現在のエビデンスの質は、レトロスペクティブなデータ収集、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、時代遅れの治療アプローチ後の転帰の記述、治療期間および確認方法の違いにより制限される。

小児がん生存者における肺機能不全の真の有病率または発生率は明らかではない。HSCTによる治療を受けた小児で、重大な臨床疾患が観察されている。小児がん生存者のこの転帰に関する証拠は、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、横断的評価のほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限される。とりわけ、臨床評価に機能的評価および生活の質の評価を加えた大規模なコホート研究は実施されていない。

長期の肺機能転帰を対象とした一部のコホート研究からの結果には以下のものがある:


  • 中枢神経系悪性腫瘍で頭蓋脊髄放射線照射を受けた成人における自己報告による肺機能不全の発生率(1,000人年当たり)は、肺気腫/閉塞性細気管支炎で9.1(95%信頼区間、7.8-10.6)、喘息、慢性咳嗽、および酸素補充の必要性で3.0を超えていた。診断後5年を過ぎてから発生する晩期発症型肺機能不全の発生率も高いことが観察された。 [1]

  • オランダの研究者らは、小児がん生存者193人について診断後の追跡期間中央値18年で肺機能検査により評価した転帰について報告した。肺機能障害(有害事象共通用語基準でグレード2以上)が85人(44.0%)の患者で確認され、その中には、閉塞性障害(2.1%)、拘束性障害(17.6%)、および一酸化炭素拡散能の低下(39.9%)がみられた。多変量ロジスティック回帰モデルでは、ブレオマイシン単剤と比較して、放射線療法、放射線療法とブレオマイシンの併用、および放射線療法と手術の併用では、肺機能障害のリスクが最も高いという関連性が認められた。 [2]

  • 肺毒性の可能性がある治療法(例、ブレオマイシンブスルファン、肺への放射線療法)で治療された小児がん生存者121人において肺機能不全の大きさおよび経過を評価した1件の縦断研究(診断から最終の評価までの期間中央値、17.1年)において、生存者は健康な対照よりも拘束性障害および拡散障害を有する可能性が有意に高かった。 [3] 16歳未満の診断時年齢および20Gy超の胸部放射線への曝露は、拘束性障害のオッズ増加に関連していた一方で、女性および胸部放射線の線量は、拡散障害に関連していた。経時的な肺機能の低下は主に、拡散能の変化に関係していた。経時的な拡散能低下のオッズは女性では4倍高く、20Gy超の胸部放射線で治療された生存者では24倍高いことが示された。拡散能が正常な生存者と比較して、拡散障害がみられる生存者には症状があり、健康関連のQOLスコアが不良である可能性が有意に高く、身体機能の各領域の低下、身体的健康の結果としての役割の制限、低エネルギー/疲労の増加が認められた。

  • Childhood Cancer Survivor Studyの研究者らは、がんの5年生存者(中央値で診断から25年)および同胞コホートを対象に、自己報告による肺の転帰およびその日常生活への影響を比較した。 [4] 生存者は、喫煙率が低いにもかかわらず、慢性の咳嗽、酸素補給の必要性、肺線維症、および再発性肺炎を報告する可能性が同胞より高かった。生存者で、45歳までの肺疾患の累積発生率は29.6%であった。慢性肺疾患(例、慢性の咳嗽)を有する生存者は、このような疾患のない生存者よりも活動制限を報告する傾向が高かった。肺の合併症は、生存者におけるほぼ6倍の過剰な死亡リスクの原因となり、プラチナ製剤への曝露および肺への放射線照射と有意に関係することが実証された。

放射線療法後の呼吸器合併症

肺実質に対する放射線療法により、肺容積減少、動的コンプライアンス障害、および肺と胸壁の両方の変形に関係する肺機能不全を来すことがある。肺の慢性続発症の可能性は、照射した放射線量、肺の照射容積、分割放射線療法の線量に関係している。 [5] 放射線療法および肺毒性化学療法または胸部/胸壁手術などの集学的治療は、肺機能障害のリスクを高める。 [2]

小児悪性腫瘍の治療後に報告されている慢性の肺合併症には、拘束性または閉塞性の慢性肺疾患、肺線維症、自然気胸がある。 [6] これらの続発症は、現代的な治療の後ではまれで、ほとんどが画像検査または正式な肺機能検査によってのみ検出される不顕性の損傷であることが多い。

胸部放射線療法を受けたコホートを対象とした一部のコホート研究から報告された肺転帰には以下のものがある:


  • 肺全体に中央値で12Gy(範囲、10.5~18Gy)の放射線を受けた後、中央値で9.7年間追跡された小児悪性固形腫瘍の生存者48人を対象にした研究では、呼吸器症状を報告した患者はわずか9人(18.8%)であった。しかしながら、努力肺活量(FVC)、一秒量(FEV1)、全肺気量、および拡散能における異常がよくみられた(58~73%)。局所へのブースト照射もまた、別の異常と有意に関連した。 [7] 1日の放射線分割線量を減ずること(例、1.8Gy/日から1.5Gy/日)により、このリスクは低下する。 [8] [9]

  • 小児ホジキンリンパ腫の生存者で、現行の浸潤領域法を用いた肺症状の有病率は低いと報告されている。しかしながら、非顕性の機能不全がまだかなり多いことを示している。 [10]

  • 転移性ウィルムス腫瘍に対して全肺放射線療法で治療された小児において、肺機能の変化が報告されている。12~14Gyの線量では、全肺気量および肺活量が予測値の約70%に減少し、患者が開胸術を受けていた場合はさらに減少した。 [8] [9]

  • ブレオマイシンの単独投与は肺毒性を引き起こすことがあり、放射線療法と併用される場合は放射線に対する反応を強めることがある。ドキソルビシンダクチノマイシンブスルファンなどの化学療法薬は放射線様作用薬であり、潜在性の放射線障害を再活性化させうる。 [8] [9] [11]

化学療法後の呼吸器合併症

小児悪性腫瘍の治療に一般的に使用されている肺毒性作用の可能性がある化学療法薬には、ブレオマイシンブスルファン、およびニトロソウレア(カルムスチンおよびロムスチン)がある。これらの薬剤は、それ自体で肺損傷を誘発するか、肺への放射線の障害作用を増強する。肺毒性化学療法および胸部放射線療法または胸部/胸壁手術などの集学的治療は、肺機能障害のリスクを高める。 [2] 肺毒性化学療法を受けたコホートで観察された転帰には以下のものがある:


  • ブレオマイシンに関連した持続性の拘束性疾患を伴う肺線維症の発現は用量依存性であり、通常は小児悪性腫瘍向け治療プロトコルで使用される用量よりも高い200 U/m2~400 U/m2を超える用量で発生する。 [11] [12] [13]

  • ホジキンリンパ腫に対して放射線療法とドキソルビシンブレオマイシンビンブラスチン、およびダカルバジン(ABVD)を用いるより新しい小児レジメンでは、無症候性肺機能障害の発生率が有意に高く、治療後に時間経過とともに改善すると考えられることが示されている。 [14] [15] [16] しかしながら、12サイクルのABVD後に21Gyの放射線照射を受けた小児の9%で、グレード3および4の肺毒性が報告された。 [13]

  • ABVDに関連した肺毒性作用は、ブレオマイシンにより誘発された線維症、またはドキソルビシン投与に関連した「radiation recall」による肺臓炎に起因する可能性がある。

  • 肺静脈閉塞性疾患がまれに観察されており、ブレオマイシンによる化学療法に起因している。 [17]

HSCTに伴う呼吸器合併症

HSCTを受けた患者は、以下に関係する肺毒性作用のリスクが高い: [18] [19] [20]


移植生存者のほとんどは、臨床的な障害を生じやすくはないが、拘束性肺疾患を発症することがあり、長期追跡コホートからの限定されたデータを基にすれば、HSCTからの経過時間とともに有病率が高くなることが報告されている。 [21] [22] 拘束性および閉塞性疾患を含む晩期発症肺症候群と同様に、閉塞性疾患は少ない。器質化肺炎、びまん性肺胞損傷、および間質性肺炎を伴う、または伴わない閉塞性細気管支炎が、一般に移植後6~12ヵ月の間にこの症候群の構成要素として起こることがある。正常な胸部X線またはびまん性/斑状浸潤を伴って咳嗽、呼吸困難、または喘鳴が起こることがある;しかしながら、ほとんどの患者には症状がない。 [19] [23] [24]

呼吸器晩期障害に関係する他の因子

慢性肺毒性作用の一因となる別の因子には、重複感染、基礎の肺症(例えば、喘息)、呼吸毒性作用、慢性GVHD、および腫瘍自体または腫瘍に対する反応による慢性肺障害の影響がある。小児期の肺葉切除術は、長期的な肺機能に重大な影響を与えないと考えられるが [25] 、がん患児に対する肺手術の長期的な影響は十分には定義されていない。

肺合併症は、喫煙または他の物質の吸引により深刻化することもある。小児がん生存者の喫煙率は、一般集団より低い傾向がみられるが、この個別集団では、喫煙の開始を防止し、禁煙を促すことが依然として重要である。 [26]

肺毒性治療法を受けた小児がん生存者433人の肺機能評価では、喫煙者における肺機能不全のリスクが非喫煙者と比較して有意に高いことが明らかになった。現喫煙者および前喫煙者におけるFEV1/FVCの中央値は、非喫煙者より低かった。FEV1/FVC中央値は、喫煙したことがない患者と比較して、1年当たり6箱未満の患者および1年当たり6箱以上の患者で低かったことから、前喫煙者および現喫煙者は将来的に閉塞性および拘束性肺疾患に罹患するリスクが高いことが示唆される。 [27]

表16では、呼吸器の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表16.呼吸器晩期障害a

素因となる治療 呼吸器への影響 健康スクリーニング/介入
DLCO = 一酸化炭素の肺拡散能力;GVHD = 移植片対宿主病。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
ブスルファンカルムスチン(BCNU)/ロムスチン(CCNU);ブレオマイシン;肺へ影響する放射線;肺機能に影響する手術(肺葉切除術、転移巣切除術、楔状切除術) 不顕性肺機能不全;間質性肺炎;肺線維症;拘束性肺疾患;閉塞性肺疾患 既往:咳嗽、息切れ、運動時呼吸困難、喘鳴
肺検査
肺機能検査(DLCOおよび肺気量測定を含む)
胸部X線
喫煙回避/禁煙に関する相談
肺機能検査および/または胸部X線が異常な患者では、全身麻酔の前に反復評価を考慮すること
症候性の肺機能不全がある患者に対しては肺の診察
インフルエンザおよびI肺炎球菌の予防接種
何らかの慢性GVHDを伴う造血幹細胞移植 肺毒性(閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症) 既往:咳嗽、息切れ、運動時呼吸困難、喘鳴
肺検査
肺機能検査(DLCOおよび肺気量測定を含む)
胸部X線
喫煙回避/禁煙に関する相談
肺機能検査および/または胸部X線が異常な患者では、全身麻酔の前に反復評価を考慮すること
症候性の肺機能不全がある患者に対しては肺の診察
インフルエンザおよびI肺炎球菌の予防接種


呼吸器晩期障害の危険因子、評価、健康カウンセリングを含む情報については、 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。 [28]


参考文献
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  2. Mulder RL, Thönissen NM, van der Pal HJ, et al.: Pulmonary function impairment measured by pulmonary function tests in long-term survivors of childhood cancer. Thorax 66 (12): 1065-71, 2011.[PUBMED Abstract]

  3. Armenian SH, Landier W, Francisco L, et al.: Long-term pulmonary function in survivors of childhood cancer. J Clin Oncol 33 (14): 1592-600, 2015.[PUBMED Abstract]

  4. Dietz AC, Chen Y, Yasui Y, et al.: Risk and impact of pulmonary complications in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 122 (23): 3687-3696, 2016.[PUBMED Abstract]

  5. Huang TT, Hudson MM, Stokes DC, et al.: Pulmonary outcomes in survivors of childhood cancer: a systematic review. Chest 140 (4): 881-901, 2011.[PUBMED Abstract]

  6. Josephson MB, Goldfarb SB: Pulmonary complications of childhood cancers. Expert Rev Respir Med 8 (5): 561-71, 2014.[PUBMED Abstract]

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  10. Venkatramani R, Kamath S, Wong K, et al.: Pulmonary outcomes in patients with Hodgkin lymphoma treated with involved field radiation. Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1277-81, 2014.[PUBMED Abstract]

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  13. Fryer CJ, Hutchinson RJ, Krailo M, et al.: Efficacy and toxicity of 12 courses of ABVD chemotherapy followed by low-dose regional radiation in advanced Hodgkin's disease in children: a report from the Children's Cancer Study Group. J Clin Oncol 8 (12): 1971-80, 1990.[PUBMED Abstract]

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  16. Marina NM, Greenwald CA, Fairclough DL, et al.: Serial pulmonary function studies in children treated for newly diagnosed Hodgkin's disease with mantle radiotherapy plus cycles of cyclophosphamide, vincristine, and procarbazine alternating with cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine. Cancer 75 (7): 1706-11, 1995.[PUBMED Abstract]

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  22. Frisk P, Arvidson J, Hedenström H: A longitudinal study of pulmonary function after stem cell transplantation, from childhood to young adulthood. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 775-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  23. Uderzo C, Pillon M, Corti P, et al.: Impact of cumulative anthracycline dose, preparative regimen and chronic graft-versus-host disease on pulmonary and cardiac function in children 5 years after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective evaluation on behalf of the EBMT Pediatric Diseases and Late Effects Working Parties. Bone Marrow Transplant 39 (11): 667-75, 2007.[PUBMED Abstract]

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  25. Kreisel D, Krupnick AS, Huddleston CB: Outcomes and late complications after pulmonary resections in the pediatric population. Semin Thorac Cardiovasc Surg 16 (3): 215-9, 2004.[PUBMED Abstract]

  26. Emmons K, Li FP, Whitton J, et al.: Predictors of smoking initiation and cessation among childhood cancer survivors: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 20 (6): 1608-16, 2002.[PUBMED Abstract]

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  28. Liles A, Blatt J, Morris D, et al.: Monitoring pulmonary complications in long-term childhood cancer survivors: guidelines for the primary care physician. Cleve Clin J Med 75 (7): 531-9, 2008.[PUBMED Abstract]

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特殊感覚の晩期障害

聴力

治療の晩期障害としての難聴は、白金化合物(シスプラチンおよびカルボプラチン)への曝露または頭蓋照射療法後、もしくはその両方の施行後に発生することがある。これらの治療上の曝露は、中枢神経系(CNS)固形腫瘍および非CNS固形腫瘍の治療で最もよく生じる。小児は、プラチナ製剤による耳毒性への感受性が成人より高い。 [1] [2] Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)の報告(N = 2,061)では、生存者における聴覚障害の有病率が10%に対して、同胞で3%と推定された。聴覚障害は、CNS腫瘍(25%)、神経芽腫(23%)、肝腫瘍(21%)、胚細胞腫瘍(20%)、骨腫瘍(16%)、および軟部肉腫(16%)の生存者で特に多くみられた。 [3] スイスCCSSからのデータは、最初に聴覚合併症(聴力障害、耳鳴、聴覚低下、難聴)がみられる相対的発生率が診断から5年までの期間で最も大きいことを示している;しかしながら、診断後5年以上でも、このような障害が生存者に発生するリスクは、依然として同胞より有意に高かった。 [4]

難聴に関連した危険因子には以下のものがある:


  • 治療時の年齢が若い。

  • プラチナ製剤をベースにした化学療法の累積用量が高い。

  • シスプラチンと骨髄破壊的カルボプラチンの併用への曝露。 [5]

  • CNS腫瘍。

  • 頭蓋照射療法。

  • 神経外科手術。

難聴とプラチナ製剤をベースにした療法

プラチナ製剤関連の感音難聴は、急性毒性として発生し、一般に不可逆性かつ両側性である。最初に聴力低下が高頻度で現れ、累積曝露量増加に伴い音声周波数帯に進行する。聴力低下の有病率は、シリーズごとに大幅に異なっており、プラチナ製剤の治療法(例えば、プラチナ製剤の種類、用量、投与期間);宿主因子(例えば、年齢、遺伝的感受性、腎機能);耳毒性治療(頭蓋照射療法、アミノグリコシド系、ループ利尿薬)の追加実施;ならびに聴力低下の有病率および重症度の報告に用いられるグレード判定基準に基づいて決まる。 [6]


  • 音声周波数帯(500~2,000Hz)に及ぶシスプラチン誘発性難聴は、通常、小児患者に対する累積用量が400mg/m2を超えると発生する。 [5] [7] 注入時間の延長または用量の分割により、重大な聴力低下のリスクが低減することが報告されている。 [8] 骨髄破壊的カルボプラチンと併用したシスプラチンへの曝露により、重度の聴力低下のリスクが有意に高まる。 [5] プラチナ製剤による化学療法後の耳毒性作用が治療終了から数年後に悪化することが報告されている。 [9]

    第8脳神経を含む後頭蓋窩への放射線療法(治療終了時の蝸牛への損傷を示唆)は、シスプラチンによる治療を受けた生存者における晩発性聴力低下のリスクを高める。 [10]


  • 従来の(骨髄非破壊的)用法で使用されるカルボプラチンは一般に耳毒性ではない。 [11] しかしながら、以下の集団では晩発性難聴が報告されている:
      網膜芽細胞腫に対する、幹細胞移植ではない目的でのカルボプラチン使用後の耳毒性を検討した1件の研究は、小児175人のうち8人が難聴を発症したことを報告した。小児の8人中7人では、耳毒性が発現するまでの遅れの中央値は3.7年であった。 [12]
      骨髄非除去的全身カルボプラチンおよびビンクリスチンで治療された網膜芽細胞腫の生存者60人における聴覚学的転帰を評価した別の研究により、難聴の累積発生率は10年経過時で20.3%と推定された。グレード3または4の持続的な難聴を発症した10人(17%)の患者のうち、9人は化学療法開始時に生後6ヵ月未満であった。治療開始時の低年齢は難聴の唯一の有意な予測因子であった;難聴の累積発生率は生後6ヵ月未満の患者では39%であったのに対し、生後6ヵ月以上の患者ではわずか8.3%であった。 [13]

  • 造血幹細胞移植に対するカルボプラチン前処置レジメンの使用は、特にカルボプラチンまたはシスプラチンによる治療を過去に併用している場合、重大な耳毒性作用を引き起こす可能性がある。 [5] [7]

難聴と頭蓋照射

頭蓋照射療法は、単独療法として使用した場合、耳毒性作用を引き起こす可能性があり、曝露後数ヵ月から数年で現れる緩徐な発症を示すことがある。放射線療法単独後の耳毒性の閾線量は、小児で35~45Gyの範囲である。 [14] 35Gyを下回る累積放射線量での高周波感音難聴はまれであり、45Gy未満の線量では重度になることはまれである。 [15] 例外は、テント上腫瘍で脳室腹腔シャントを有する患者で、30Gyを下回る線量でも中間周波数(1,000~2,000Hz)の難聴が現れることがある。 [14] [16] 聴力低下のリスクを低減するため、蝸牛への平均線量は30~35Gyを超えてはならず、6週間を超えて照射できない。若い患者、ならびに脳腫瘍および/または水頭症の存在は、難聴になる感受性を高める可能性がある。

頭蓋照射療法後の感音難聴は経時的に進行しうる。原体放射線療法または強度変調放射線療法で治療され(シスプラチンを併用せず、既存の難聴が認められない)、中央値で9年間監視された小児脳腫瘍患者235人を対象にした研究では、感音難聴の有病率は患者の14%であり、放射線療法から発症までの期間中央値は3.6年であった。29人の患者における追跡評価により、聴覚感度における持続的な低下が確認された。頭蓋照射関連感音難聴に対する危険因子としては、放射線療法開始時に若年であること、蝸牛への高い放射線量、および脳脊髄液シャントが挙げられた。 [17]

シスプラチンと同時使用した場合、放射線療法は、プラチナ製剤による化学療法に関連する難聴を大幅に悪化させる可能性がある。 [14] [18] [19] [20] CCSSからの報告によると、5年生存者は、同胞と比較して、聴力障害(相対リスク[RR]、2.3)、耳鳴(RR、1.7)、補助を必要とする難聴(RR、4.4)、および補聴器により補正されない片耳または両耳の難聴(RR、5.2)のリスクが高かった。側頭葉(30Gy超)および後頭蓋窩(50Gy超および30~49.9Gy)への放射線照射はこれらの有害な転帰と関連していた。プラチナ製剤への曝露は聴覚障害(RR、2.1)、耳鳴(RR、2.8)、補助手段が必要な難聴(RR、4.1)に関連していた。 [4]

難聴と生活の質

重要な点として、悪性腫瘍の治療を受けた小児には、難聴が早期または晩期に発生するリスクがあり、学習、会話、学業、社会的交流、および全体的な生活の質に影響する可能性がある。


  • 神経芽腫の小児生存者137人(8~17歳)で、難聴は読解および数学の能力障害と関係しており、同様に学習障害および/または特別教育の必要性のリスクも高かった。さらに、難聴は、学業関連の生活の質が劣ることにも関連していた。 [21]

  • 小児CNS腫瘍(n = 180)および非CNS固形腫瘍(n = 226)で耳毒性が考えられるがん治療を受けた成人生存者の研究では、重篤な聴覚障害(補助を必要とするか、難聴となる)に伴って、自立した生活ができず雇用されていない、または高校が卒業できないリスクが2倍高かった。 [22]

小児腫瘍学グループにより、リスクのある生存者の早期特定および救済サービスへの適時紹介を促進するため小児がんおよび青年がんの生存者における難聴の評価と管理のための推奨事項が発表されている。 [23]

表17では、聴覚の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表17.聴覚の晩期障害a

素因となる治療 潜在的な聴覚の影響 健康スクリーニング/介入
FM = 周波数調節。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
プラチナ製剤(シスプラチンカルボプラチン);耳に影響する放射線 耳毒性;感音難聴;耳鳴;めまい;乾型耳垢症;伝音難聴 既往:難聴、耳鳴、めまい
耳鏡検査
聴力評価
難聴が進行性の患者では増幅
難聴の小児に対しては言語治療
難聴を悪化させたり、原因となったりする慢性感染、乾性耳垢、または解剖学的問題がある患者では耳鼻咽喉科医の診察
教育上の調節(例えば、優先的な教室座席、FM増幅システム、その他)


眼窩と視力

眼窩の合併症は、全身放射線照射(TBI)の後や網膜芽細胞腫に対する放射線療法後、または小児頭頸部肉腫およびCNS腫瘍でよくみられる。

網膜芽細胞腫

網膜芽細胞腫の生存者については、眼球除去または放射線療法の結果、眼窩容積が小さくなることがある。1歳未満の年齢はリスクを増大させうるが、このことは研究間で一貫していない。 [24] [25] 温熱療法、凍結療法、および封入剤による放射線療法に加えて、良好な摘出インプラント、静注ケモリダクション、および動注化学療法により、網膜芽細胞腫の管理が進歩している。こうしたより現代的な治療法を受けた患者の視力に対する効果を評価するには、さらに長期の追跡が必要である。 [24] [26] [27] 過去に、黄斑および中心窩付近に位置する腫瘍は、失明に至る合併症のリスク増加と関連していたが、これらの腫瘍に対する中心窩レーザー焼灼による治療は、視力保持に有望なことが示されている。 [28] [29] [30] [31]

(網膜芽細胞腫の治療に関する詳しい情報については、網膜芽細胞腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

横紋筋肉腫

眼窩横紋筋肉腫の生存者は30~65Gyの放射線療法後、ドライアイ、白内障、眼窩形成不全、眼瞼下垂、網膜症、角結膜炎、視神経症、眼瞼上皮腫、および視力障害のリスクがある。より高線量(50Gy超)では、眼瞼上皮腫、角結膜炎、涙管萎縮、および重度のドライアイと関連している。網膜炎および視神経症はまた、50~65Gyの線量の結果としても起こることがあり、個々の分割線量が2Gyを超える場合にはより低い総線量でも生じる。 [32] 白内障は比較的低い線量の10~18Gyの後に報告されている。 [33] [34] [35]

(小児横紋筋肉腫の治療に関する詳しい情報については、小児横紋筋肉腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)

低悪性度視経路グリオーマおよび頭蓋咽頭腫

視経路グリオーマおよび頭蓋咽頭腫の生存者も視覚に関する合併症のリスクが高く、腫瘍が視神経の付近に存在していることが部分的な原因である。

視経路グリオーマの患者21人に対する長期追跡(平均、9年)によると、治療前には患者の81%に視力低下、同じく81%に視神経蒼白がみられたほか、すべての患者において片眼または両眼に視覚誘発電位の低下を認めた。治療により4~5年の間、視力低下が抑制された。最終追跡時に、患者の33%に視力の安定または改善がみられた;しかし、平均では低下していた。追跡時の視力は初発時の腫瘍容積に関連があった。 [36]

頭蓋咽頭腫の診断を受けた患者25人を対象とした1件の研究では、平均追跡期間11年の時点で67%に視覚的な合併症がみられた。 [37] 頭蓋咽頭腫を有する小児30人を対象とした1件のレトロスペクティブ・レビューでは、患者19人に術前の失明が生じていた;また、患者21人に術後の視力低下がみられた。術前の失明は術後の失明を断定した。 [38]

CCSSの研究者らにより、小児低悪性度グリオーマの成人生存者1,233人において視力障害が認知的および心理社会的転帰に及ぼす影響が評価された。ある程度の視力障害が患者の22.5%に認められ、患者の3.8%は両眼を失明していた。両眼を失明した生存者では、結婚していない、独立した生活ができない、および雇用されていない可能性が視力障害のない生存者と比較して高かった。しかしながら、両眼の失明は、自己報告による認知的転帰または感情的結果に影響しなかった。視力障害(一部の視力が残っている)は、心理学的結果または経済的結果と関連しなかった。 [39]

治療に特異的な影響

小児がん生存者には、グルココルチコイドおよび眼の放射線曝露のいずれにも関連する眼の晩期障害のリスクが高い。

証拠(放射線曝露による眼への影響):

  1. CCSSの報告によると、診断から5年以上の生存者は、白内障(RR、10.8)、緑内障(RR、2.5)、法的盲(RR、2.6)、複視(RR、4.1)、およびドライアイ(RR、1.9)の発症リスクが同胞に比べて高かった。 [40]
  2. 白内障の15年累積発生率は、細隙灯顕微鏡検査により系統的に評価した場合、小児急性リンパ芽球性白血病の生存者517人(診断から中央値で10.9年)において4.5%であった。CNSへの放射線療法は、白内障発症で特定された唯一の治療関連危険因子で、放射線照射を受けた生存者の11.1%にみられたのに対して、放射線照射を受けていない生存者では2.8%であった。 [41]
  3. CCSSからの報告により、白内障発症と関係する放射線療法からの期間および放射線量に関する追加データが得られる。 [42]
    • 研究参加者13,902人で、3.5%が白内障を発症し(放射線療法から5年以内が41%)、発症までの時間の中央値が9.6年で、最長期間が37年であった。水晶体への放射線量は、有病率増加と関係していた:0.5Gy未満で1.3%、2.5~3.49Gy後で6.1%、20~60Gy後で40.6%。

    • 線量が高いほど、診断までの期間が短いという関係もみられた。

    • 白内障を有する集団のうち、31%が白内障手術、臨床的合併症の支持療法を報告した。

    • シトシンアラビノシド(オッズ比[OR]、1.5)およびドキソルビシン(OR、1.5)は、独立して白内障発症と関係し、メトトレキサートでは逆相関(OR、0.6)がみられ、コルチコステロイドの使用と放射線療法の間に意味のある相互関係は観察されなかった。

白内障およびドライアイ症候群のような眼の合併症は、小児期の幹細胞移植後によくみられる。

証拠(幹細胞移植による眼への影響):

  1. ブスルファンまたは他の化学療法による治療を受けた患者と比べて、単回照射または分割照射による治療を受けた患者では、白内障のリスクが高い。リスクは治療後10年で総線量および分割線量に応じて約10%から60%の幅があり、単回照射後とより高い線量または線量割合のTBI後に、潜伏期がより短く、より重度の白内障が認められている。 [43] [44] [45] [46]
  2. TBIを40Gy未満の線量で受けた患者は、重度の白内障を発症する可能性が10%未満である。 [46]
  3. コルチコステロイドおよび移植片対宿主病は、リスクをさらに増加させる可能性がある。 [43] [47]
  4. Leucémie Enfants Adolescents(LEA)プログラムへの参加者271人(平均追跡期間、20.3年)において細隙灯顕微鏡検査により連続して評価した白内障の有病率は41.7%で、8.1%が外科的介入を要した。 [48] このコホートにおいて、TBIで治療された参加者の白内障の累積発生率は5年経過時の30%から15年経過時の70.8%、20年経過時の78%へと経時的に増加した。白内障の発生にプラトーが認められないことから、TBIで治療されたほぼすべての患者が追跡期間の増加とともに白内障を発症すると示唆されている。対照的に、ブスルファンを用いて処置レジメンを受けた参加者における白内障の15年累積発生率は12.5%であった。多変量解析により、白内障リスクに対するTBIの潜在的な補因子としてステロイドの高い累積投与量が同定された。
  5. ドライアイ症候群は、患者が反復投与された高トラフ濃度のシクロスポリンに曝露された場合により多くみられることが示されている。 [49]

表18では、眼の晩期障害および関連する健康スクリーニングについて要約している。

表18.眼の晩期障害a

素因となる治療 眼/視力の影響 健康スクリーニング/介入
GVHD = 移植片対宿主病;131I = ヨウ素I 131。
a出典:小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン)
ブスルファン;コルチコステロイド;眼に影響する放射線 白内障 既往:視力低下、光輪、複視
眼の検査:視力、眼底検査
眼科受診
放射性ヨウ素(131I)を含め、眼に影響を与える放射線 眼毒性(眼窩形成不全、涙管萎縮、眼球乾燥症[乾性角結膜炎]、角膜炎、末梢血管拡張、網膜症、視交叉神経障害、眼球陥没、慢性的な眼の痛み、黄斑症、乳頭症、緑内障) 既往:視覚変化(視力低下、光輪、複視)、ドライアイ、持続性の眼の刺激、過剰な流涙、光過敏性、夜間視力低下、眼の痛み
眼の検査:視力、眼底検査
眼科受診
何らかの慢性GVHDを伴う造血幹細胞移植 眼球乾燥症(乾性角結膜炎) 既往:ドライアイ(灼熱感、そう痒、異物感、炎症)
眼の検査:視力、眼底検査
核出術 美観上の障害;人工装具の装着不具合;眼窩形成不全 眼の人工装具の評価
眼科


特殊感覚の晩期障害の危険因子、評価、健康カウンセリングを含む情報については 小児腫瘍学グループのLong-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers(小児がん、青年がん、若年成人がんの生存者に対する長期追跡ガイドライン) を参照のこと。


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泌尿器系の晩期障害

がん治療による泌尿器系の急性毒性はよく知られていない。長期生存者における泌尿生殖器の転帰については、ほとんど知られていない。 [1] 小児がん生存者の長期腎障害に関する証拠は、少ないサンプルサイズ、コホート選択および参加バイアス、横断的評価のほか、治療アプローチ、治療期間、および確認方法における不均一性により制限される。特に、糸球体機能障害の推定式による慢性腎機能障害の診断ミスを検討すべきである。 [2] 晩期における腎障害および/または高血圧の素因となるがん治療には、化学療法薬(シスプラチンカルボプラチンイホスファミドメトトレキサート)、腎への放射線療法、および腎摘出術がある。腎不全のリスクおよび程度は、治療の種類および強度に依存し、研究結果の解釈は、検査法の違いにより複雑化している。

潜在的に腎毒性を有する方法で治療された生存者における腎臓の健康状態の晩期アウトカムおよび腎機能障害に対する危険因子について評価した大規模研究はほとんどない。1,442人の小児がん生存者(到達年齢中央値、19.3歳;診断からの期間中央値、12.1年)を対象にした大規模横断研究で、オランダの研究者らは、イホスファミドシスプラチンカルボプラチン、大量シクロホスファミド(1コース当たり1g/m2以上)、または大量メトトレキサート(1コース当たり1g/m2以上)、腎臓領域への放射線療法、全身放射線照射(TBI)、または腎摘出術による治療を受けた生存者におけるアルブミン尿、低マグネシウム血症、低リン酸血症、および高血圧の存在を評価し、糸球体濾過率(GFR)を推定した。生存者の28.1%に腎機能または高血圧で少なくとも1つ以上の異常が検出された。腎摘出術の既往(オッズ比[OR]、8.6;95%信頼区間[CI]、3.4-21.4)は、GFRが1.73m2当たり90mL/分を下回ることと最も強く関連していた。GFR低下の有病率は、腎摘出術、腎毒性のある化学療法、腹部放射線療法を含む集学的治療で治療された生存者で最も高かった。これらの生存者の5%近くで、GFRが1.73m2当たり90mL/分を下回っていた。腹部放射線照射は、高血圧に対する唯一の有意な治療関連危険因子であった(OR、2.5;95%CI、1.4-4.5)。 [3]

腎臓に影響を及ぼす治療関連因子

晩期腎臓損傷および高血圧の素因となるがん治療には以下のものがある: [4] [5] [6]


  • 腎摘出術。

    腎摘出術を受けた小児がん生存者は、過剰ろ過損傷のリスクが高い。腎摘出術後には、非摘出腎の代償性肥大が典型的に発生するが、時間とともに、糸球体濾過量減少、ミクロアルブミン尿および蛋白尿、高血圧のほか、まれに慢性腎不全に至る巣状糸球体硬化症として、腎損傷が現れる。小児がんの5年生存者1,442人(診断から中央値12.1年)を対象とした横断研究で、全生存者の28.1%に腎臓の有害事象が1つ以上みられ、高血圧(14.8%)とアルブミン尿(14.5%)が特に多かった。腎摘出術を受けた生存者は、腎機能低下のリスクが最も高かった(OR、8.6;95%CI、3.4-21.4)。 [3] [5] しかしながら、非症候性の片側性ウィルムス腫瘍で、腎毒性のある化学療法または電離放射線療法を併用しない根治的片側腎摘出術により治療された患者では、重大な長期の腎機能障害を発症するリスクは低いようである。 [7]

  • 化学療法。


      シスプラチン。

      シスプラチンは、糸球体および尿細管の障害を引き起こし、GFR低下および電解質消耗(特に、マグネシウム、カルシウム、およびカリウム)をもたらすことがある。 [8] [9] [10] シスプラチン関連の急性腎毒性は、曝露された小児の30~100%で報告されている。 [11] しかしながら、長期生存者における持続性腎機能不全の有病率は、かなり低いと考えられる。プラチナ製剤による治療を受けた小児63人において、11%の小児のGFRが60mL/分/1.73m2で、治療完了から10年の時点で小児の7%が経口サプリメントを必要とする低マグネシウム血症であった。抗腫瘍療法の中止後(追跡期間中央値2年)に評価された肉腫患者651人において、低マグネシウム血症は、シスプラチン治療後で12.1%、カルボプラチン治療後で15.6%の患者にみられたのに対して、プラチナ誘導体の投与を受けなかった患者では4.5%であった。全群で、低マグネシウム血症の頻度は追跡期間が長くなるに伴い減少したが、プラチナ製剤治療患者では、研究期間を通して血清マグネシウムが依然として低かった。 [10] [12]

      カルボプラチン。

      カルボプラチンは、シスプラチンのアナログで、シスプラチンより腎毒性が弱い。シスプラチンまたはカルボプラチンによる治療後10年を超えて