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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

小児ホジキンリンパ腫の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-02-07
    翻訳更新日 : 2017-04-17

Childhood Hodgkin Lymphoma (PDQ®): Treatment PDQ Pediatric Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児ホジキンリンパ腫の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

小児ホジキンリンパ腫 小児結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

小児ホジキンリンパ腫に関する一般情報

幸いなことに、小児および青年におけるがんはまれである(ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している)。 [1] 小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有する専門家から構成される集学的チームのある医療機関に紹介すべきである。至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、この集学的チームのアプローチとは以下の医療専門家などの技術を集結したものである:


  • プライマリケア医。

  • 小児外科専門医。

  • 放射線腫瘍医。

  • 小児内科腫瘍医および血液専門医。

  • リハビリテーション専門家。

  • 小児専門看護師。

  • 社会福祉士。

  • チャイルドライフ専門員。

  • 心理士。

(小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、PDQの支持療法と緩和ケアの要約を参照のこと。)

小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインは米国小児科学会によって、概説されている。 [2] このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者と家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の識別における進歩の大部分は、臨床試験によって達成されたものである。進行中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手できる。

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。 [1] 1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%以上低下した。小児および青年におけるホジキンリンパ腫の5年生存率は同じ期間で81%から95%を超えるまでに増加している。 [1] 小児および青年のがん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後もがん治療の晩期障害が持続または発現することがあるため、綿密なモニタリングが必要である。(小児および青年がん生存者における晩期障害の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約を参照のこと。)

小児ホジキンリンパ腫の概要

小児ホジキンリンパ腫は、その生物学および自然史の側面を成人のがんと共有する数少ない小児悪性腫瘍の1つである。成人に使用される治療アプローチに合わせて小児に対する治療アプローチが設計されたが、容認できないほど高線量の放射線照射の結果、相当な病的状態が発現した。そのため、化学療法と低線量の放射線を使用する新たな戦略が開発された。ホジキンリンパ腫の小児の約90~95%は治癒可能であり、こうした患者向けに長期の病的状態を少なくする治療法を考案することに対して急速に意識が高まってきている。現代の治療プログラムでは、患者が低線量の浸潤領域への放射線療法または病巣部への放射線療法を併用するまたは併用しない多剤併用化学療法を受けるリスクに基づくおよび反応で調整したアプローチが用いられる。 化学療法の強度を決定する際に用いられる予後因子には、病期、B症状(発熱、体重減少、寝汗)の有無、および/または巨大病変がある。

疫学

ホジキンリンパ腫は小児がんの6%を占める。米国におけるホジキンリンパ腫の発生率は年齢に関係しており、15~19歳の青年で最も高く(100万人年当たり29例)、10~14歳、5~9歳、および0~4歳の小児ではそれぞれ、約3倍、8倍、および30倍低い割合である。 [3] 開発途上国では、若年成人においては同様の割合がみられるが、小児においてははるかに高い発生率がみられる。 [4]

ホジキンリンパ腫は、以下に示す特有の疫学的特徴を有する:


  • ホジキンリンパ腫は、先進工業国で地理的および民族的に異なる二峰性の年齢分布を有する;初期のピークは20代の半ばから後半に起こり、2番目のピークは50歳以降に起こる。開発途上国での初期のピークは青年期前に起こる。 [5]

  • 男女比は年齢で顕著に変化する。5歳未満の小児では男児に強い優勢がみられ(M:F = 5.3)、15~19歳児では女児にわずかな優勢がみられる(M:F = 0.8)。 [6] [7]

  • ホジキンリンパ腫には、以下に示す3つの異なる形態がある:
      小児型-14歳以下の個人に発生する。小児型のホジキンリンパ腫は、家族の規模が大きく、社会経済的状態が低い場合に有病率が高くなる。 [5] 小児期の早い時期に一般的な感染症に曝露されることでホジキンリンパ腫のリスクが低下すると考えられるが、これは細胞性免疫の成熟による可能性が最も高い。 [8] [9]
      若年成人型-15~34歳の個人が影響を受ける。若年成人型は先進工業国で社会経済的状態が比較的高いこと、兄弟姉妹の数が多いこと、出生順位が先であることと関連している。 [10] 年上の同胞(ただし年下ではない)が複数いる若年成人では一貫してホジキンリンパ腫のリスクが低いことから、ウイルス感染(例えば、年上の同胞が学校から家にもたらす)に早期に曝露していることがこの疾患の発生機序に何らかの役割を果たしているという仮説が考えられる。 [8]
      高齢成人型-最も一般的には55~74歳の個人に発症する。

  • 同胞または両親におけるホジキンリンパ腫の家族歴は、この疾患のリスク増加に関連している。 [11] [12] 家族性古典的ホジキンリンパ腫のリスクを、血縁関係、組織型、年齢、および性別で評価した1件の集団ベースの研究において、ホジキンリンパ腫の累積リスクは0.6%であり、一般集団のリスクと比較して3.3倍リスクが高かった。 [13] 同胞のリスクは、両親および/または子供におけるリスクよりも有意に高かった。姉妹におけるリスクは兄弟または性別の異なる同胞におけるリスクよりも高かった。ホジキンリンパ腫の生涯リスクは、第一度近親者が30歳未満で診断された場合により高かった。

エプスタイン-バーウイルスとホジキンリンパ腫

エプスタイン-バーウイルス(EBV)はホジキンリンパ腫の因果関係に関与している。大部分のホジキンリンパ腫患者でEBV抗体価が高いことから、一部の患者ではホジキンリンパ腫発症前にEBVの活性が高まっていることが示唆される。EBV遺伝物質が、一部のホジキンリンパ腫患者のリード-シュテルンベルク細胞に検出されることがある。

EBV関連ホジキンリンパ腫の発生はまた、以下の明確な疫学的特徴を示す:


  • EBV陽性は混合細胞型組織の腫瘍において最もよくみられ、リンパ球優位型組織の患者ではほとんどみられない。 [14] [15]

  • EBV陽性は青年および若年成人と比較して、10歳未満の小児により多くみられる。 [14] [15]

  • 先進国の青年および若年成人において、ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞におけるEBV陽性の割合は15~25%である。 [14] [15] [16] 開発途上国でみられる小児ホジキンリンパ腫は混合細胞型組織の発生率が高く、これらの症例は一般的にEBV陽性である(約80%)。 [17]

血清のEBV状態は、小児および若年成人のホジキンリンパ腫患者における無失敗生存を予測する予後因子ではない [14] [15] [16] [18] [19] が、成人における血漿EBV DNAは不良な転帰に関連している。 [20] 伝染性単核球症が血清学的に確認された経歴のある患者では、EBV陽性ホジキンリンパ腫を発症するリスクが4倍高くなる;こうした患者のEBV陰性ホジキンリンパ腫に対するリスクは高くない。 [21]

免疫不全とホジキンリンパ腫

免疫不全患者では、非ホジキンリンパ腫のリスクほど高くはないものの、ホジキンリンパ腫のリスクが高い。

免疫不全状態で発症するホジキンリンパ腫の特徴は以下の通りである:


  • 原発性免疫不全症の患者におけるホジキンリンパ腫は通常、比較的若年で発症し、結節硬化型以外の組織学を示す。 [22]

  • 自己免疫性リンパ増殖症候群の患者では、ホジキンリンパ腫のリスクが一般集団よりも50倍も高くなる。 [23]

  • ホジキンリンパ腫はAIDS関連悪性疾患ではないものの、その発生はHIV感染者(小児を含む)で高いようである。 [24] [25]

臨床像

ホジキンリンパ腫で認められる以下の特徴は、リンパ節またはリンパ節外病変の直接または間接的影響および/またはリード-シュテルンベルク細胞からのサイトカイン放出に関係する全身症状の結果として生じている。


  • 患者の約80%では、無痛性リンパ節腫大が鎖骨上窩または頸部に最もよくみられる。

  • 縦隔病変は青年および若年成人の約75%にみられるが、無症状の場合がある。対照的に、ホジキンリンパ腫の幼児で縦隔に病変を認めるのは約35%のみであるが、一部にはこれらの患者は混合細胞型組織またはリンパ球優位型組織のいずれかを有する傾向を反映している。

  • 15~20%の患者では非隣接の節外病変(IV期)がみられる。節外病変が最もよくみられる部位としては、肺、肝、骨、骨髄がある。 [26] [27]

  • 疲労、食欲不振、体重減少、そう痒症、寝汗、発熱などの非特異的全身症状が患者の約25%に起こる。 [26] [27]

  • 次に示す3つの特異的全身(B)症状-原因不明の発熱(口腔温が38.0℃を超える)、原因不明の体重減少(診断前6ヵ月以内で体重の10%)、および著しい寝汗-が予後と相関しており、一般的に臨床試験におけるリスク割り当てに用いられる。 [28]

予後因子

ホジキンリンパ腫の治療が改善されるにつれて、治療成績に関連する諸因子の特定が困難になった。しかしながら、いくつかの因子は治療の成功と選択に影響を及ぼし続けている。これらの因子は、疾患の病期、巨大病変、および生物学的侵攻性がしばしば共線性を示しているという点で、相互に関係している。

1件以上の研究において有害な転帰と関連する治療前の因子には以下のものがある:


  • 進行期疾患。 [29]

  • B症状の存在。 [26] [27]

  • 巨大病変の存在。 [26]

  • 節外への進展。

  • 赤血球沈降速度の上昇。

  • 白血球増加(白血球数が11,500/mm3以上)。 [29]

  • 貧血(ヘモグロビンが11.0g/dL未満)。

  • 男性であること。 [27] [29]

  • 化学療法を用いた初期治療への反応。 [30] [31]

選択された多施設研究で特定された予後因子には以下のものがある:


  • Society for Paediatric Oncology and Haematology(Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH])のGPOH-95研究における多変量解析では、B症状、組織学的所見、および男性であることがイベントフリー生存率に対する有害な予後因子であった。 [27]

  • Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Instituteコンソーシアムで臨床病期決定が行われて治療されたホジキンリンパ腫小児320人において、男性であること;IIB期、IIIB期、またはIV期疾患;白血球数11,500/mm3以上;およびヘモグロビンが11.0g/dL未満が、低い無病生存率および全生存率(OS)に関して有意な予後因子であった。予後はまた有害な因子の数とも関連していた。 [29]

  • CCG-5942研究において、B症状および巨大病変の合併は、より不良な治療成績と関連していた。 [26]

  • 単一施設研究が1件あり、アフリカ系米国人患者は白人患者より再燃率が高いが、OSは同程度であることが示された。 [32]

化学療法の初回サイクルに対する反応の速さもまた予後において重要なようであり、その後の治療決定のため研究の場で用いられている。 [30] [31] [33] ポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンは、小児ホジキンリンパ腫における早期反応の評価手段として現在評価されている。 [34] 成人のホジキンリンパ腫に対して化学療法を2サイクル実施した後のフッ化デオキシグルコース-PETの結合活性により、治療失敗と無増悪生存期間が予測されることが示されている。 [35] [36] [37] 小児においてPETに基づく早期反応の役割を評価するため、さらなる研究が必要である。転帰を予測するPETの結合活性の価値およびPETの早期反応に基づいて治療戦略を変更することで治療成績の改善が達成されるかどうかについては、未だ定まっていない。

予後因子はリスクの層別化および治療法の選択のために変化し続け、疾患の病期、巨大病変、全身の症候論、化学療法に対する早期反応などのパラメータが治療割り付けの層別化に用いられる。


参考文献
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  5. Grufferman S, Delzell E: Epidemiology of Hodgkin's disease. Epidemiol Rev 6: 76-106, 1984.[PUBMED Abstract]

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  29. Smith RS, Chen Q, Hudson MM, et al.: Prognostic factors for children with Hodgkin's disease treated with combined-modality therapy. J Clin Oncol 21 (10): 2026-33, 2003.[PUBMED Abstract]

  30. Landman-Parker J, Pacquement H, Leblanc T, et al.: Localized childhood Hodgkin's disease: response-adapted chemotherapy with etoposide, bleomycin, vinblastine, and prednisone before low-dose radiation therapy-results of the French Society of Pediatric Oncology Study MDH90. J Clin Oncol 18 (7): 1500-7, 2000.[PUBMED Abstract]

  31. Friedman DL, Chen L, Wolden S, et al.: Dose-intensive response-based chemotherapy and radiation therapy for children and adolescents with newly diagnosed intermediate-risk hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group Study AHOD0031. J Clin Oncol 32 (32): 3651-8, 2014.[PUBMED Abstract]

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  33. Weiner MA, Leventhal B, Brecher ML, et al.: Randomized study of intensive MOPP-ABVD with or without low-dose total-nodal radiation therapy in the treatment of stages IIB, IIIA2, IIIB, and IV Hodgkin's disease in pediatric patients: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 15 (8): 2769-79, 1997.[PUBMED Abstract]

  34. Ilivitzki A, Radan L, Ben-Arush M, et al.: Early interim FDG PET/CT prediction of treatment response and prognosis in pediatric Hodgkin disease-added value of low-dose CT. Pediatr Radiol 43 (1): 86-92, 2013.[PUBMED Abstract]

  35. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 107 (1): 52-9, 2006.[PUBMED Abstract]

  36. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 25 (24): 3746-52, 2007.[PUBMED Abstract]

  37. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A, et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 109 (3): 905-9, 2007.[PUBMED Abstract]

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小児ホジキンリンパ腫の細胞分類および生物学的相関関係

ホジキンリンパ腫は、さまざまな数の特徴的な多核巨細胞(リード-シュテルンベルク細胞)または大きな単核細胞変異体(リンパ性および組織球性細胞)が、小型リンパ球、組織球、類上皮組織球、好中球、好酸球、形質細胞、および線維芽細胞で構成される炎症細胞の環境にみられることにより特徴付けられる。炎症細胞は組織学的亜型に応じてさまざまな割合で存在する。リード-シュテルンベルク細胞および/またはリンパ性および組織球性細胞はクローン集団であることが決定的に示されている。ほぼすべてのホジキンリンパ腫症例が、胚中心B細胞から発生する。 [1] [2] ホジキンリンパ腫の組織学的特徴および臨床症状は、リード-シュテルンベルク細胞が分泌する多くのサイトカイン、ケモカイン、および腫瘍壊死因子受容体(TNF-R)ファミリーの生産物 [3] によるものとされている。

ホジキンリンパ腫の顕著な特徴はリード-シュテルンベルク細胞およびその変異体であり [4] 、これらは以下の特徴を有する:


  • リード-シュテルンベルク細胞は、2葉の核を有する2核または多核巨細胞で2つの大きな核のために、特徴的な「フクロウの目」の様相を呈する。 [4]

  • 悪性リード-シュテルンベルク細胞は、病変を含む標本内においてリンパ球、マクロファージ、顆粒球、および好酸球の豊富な反応性の細胞浸潤の約1%しか占めていない。 [4]

  • リード-シュテルンベルク細胞はほぼ常にCD30を発現し、患者の約70%がCD15を発現する。CD20は症例の約6~10%に発現するが、リード-シュテルンベルク細胞は一般に、CD45、CD19、およびCD79AなどのB細胞抗原を発現しない。 [5] [6] [7]

  • 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫では、リード-シュテルンベルク細胞は通常単核性であり、顕著な回旋状および葉状の核(ポップコーン細胞)を有する。リンパ性および組織球性細胞としても知られる、このリード-シュテルンベルク細胞の変異体はCD30を発現しないが、CD20を発現することから、ホジキンリンパ腫の他のサブタイプとは生物学的に異なることが示唆されている。

  • 古典的ホジキンリンパ腫のほとんどの症例は、TNF-Rおよびそのリガンドの発現、それにTヘルパーリンパ球2型(Th2)サイトカインおよびケモカインの不均衡な産生によって特徴付けられる。TNF-Rの活性化はリード-シュテルンベルク細胞における核因子κBの構成的活性化を引き起こし、これによりアポトーシスが防止され生存優位がもたらされるようである。 [8]

ホジキンリンパ腫は病理学的に以下の2つの広範なグループに分類できる: [9] [10]


古典的ホジキンリンパ腫

古典的ホジキンリンパ腫は以下の4つの亜型に分類される:


  • リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫。

  • 結節硬化型ホジキンリンパ腫。

  • 混合細胞型ホジキンリンパ腫。

  • リンパ球減少型ホジキンリンパ腫。

これらの亜型は、リード-シュテルンベルク細胞の数、炎症環境の特徴、および線維症の有無によって定義される。

古典的ホジキンリンパ腫の組織学的亜型の特徴としては、以下のものがある:


  • リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫は、結節性の外観を有することがあるが、免疫表現型分析により、この型のホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫との区別が可能である。 [11] リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫細胞はCD15およびCD30を発現する。

  • 米国において、結節硬化型ホジキンリンパ腫組織型は、年長小児および青年におけるホジキンリンパ腫症例の約80%を占めるが、より若い小児では症例の55%を占めるに過ぎない。 [12] この亜型は、窩内細胞(lacunar cell)と呼ばれるリード-シュテルンベルク細胞の変異体をしばしば含む小結節へとリンパ節を分割する膠原線維帯の存在により区別される。存在するリード-シュテルンベルク細胞の数に基づいて結節硬化型を2つのサブグループ(NS-1およびNS-2)に細分する病理医もいる。トランスフォーミング成長因子-βは、結節硬化型ホジキンリンパ腫における線維症の原因となっている可能性がある。

    米国における3つの異なる大学病院の600人以上の結節硬化型ホジキンリンパ腫患者を対象にした研究で、HLA Class II領域の2つのハプロタイプは結節硬化型ホジキンリンパ腫が発症するリスクを70%高めることが示された。 [13] 別のハプロタイプはホジキンリンパ腫が発症するリスクの60%の低下と関連していた。これらのハプロタイプはホジキンリンパ腫の素因となる非定型的免疫反応に関連するという仮説が提唱されている。


  • 混合細胞型ホジキンリンパ腫は青年および成人におけるよりも幼児に一般的であり、米国において10歳未満の小児では症例の約20%を占めるが、10~19歳の年長児および青年では約9%しか占めなかった。 [12] リード-シュテルンベルク細胞は、正常な反応細胞(リンパ球、形質細胞、好酸球、および組織球)が豊富な背景の中でよくみられる。インターロイキン-5は混合細胞型ホジキンリンパ腫における好酸球増加の原因となっている可能性がある。この亜型は非ホジキンリンパ腫と混同されることがある。

  • リンパ球減少型ホジキンリンパ腫は小児ではまれである。リンパ球減少型ホジキンリンパ腫はHIVに感染した成人患者で一般的である。この亜型は、多数の奇異な悪性大細胞、多数のリード-シュテルンベルク細胞、少数のリンパ球の存在によって特徴付けられる。びまん性線維症および壊死がよくみられる。以前はリンパ球減少型ホジキンリンパ腫と診断された多くの症例は、現在ではリンパ球減少を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、または結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫として識別されている。 [14]

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

小児集団における結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の頻度はさまざまな研究で5~10%であり、10~19歳の小児と比較して10歳未満の小児において頻度が高い。 [12] 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は18歳未満の男児に最もよくみられる。 [15] [16] 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の生物学、評価法、および治療法について検討した包括的レビューが公表されている。 [17]

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の特徴としては、以下のものがある:


  • 小児患者は、成人患者よりも病期が低く、「B」症状または節外病変を認めない可能性が高い。 [16] 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫患者は一般に、縦隔にみられることがまれで巨大病変が認められない限局性の末梢リンパ節腫大を呈する。 [15] ほぼすべての患者で症状がみられない。

  • 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は、以下に示す固有の特徴とともにB細胞系列分化を示す分子的および免疫表現性の証拠によって特徴付けられる:
      結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は、ポップコーン細胞と呼ばれる多葉性の核を有する大細胞により特徴付けられる。これらの細胞はCD19、CD20、CD22、CD79AなどのB細胞抗原を発現し、CD15については陰性で、CD30は発現する場合も発現しない場合もある。 [17]
      OCT-2およびBOB.1がん遺伝子は結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫においては両方とも発現している;これらは古典的ホジキンリンパ腫患者の細胞では発現していない。 [18]
      反応性T細胞から成るびまん性の背景とは対照的にリンパ性および組織球性細胞を伴うびまん性の亜型では非ホジキンリンパ腫との判別の信頼性に問題がある。 [19]
      結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫は、胚中心の進行性の形質転換および/またはT細胞豊富型B細胞リンパ腫との識別が困難なことがある。 [20]

  • 小児患者(20歳未満)は、他の予後因子で調整された場合でも成人患者より治療成績が優れている。 [16] 化学療法および/または放射線療法は、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者に対し、良好な長期の無増悪生存ならびに全生存をもたらす;しかし、初回治療から10年経過後までの晩期再発が報告されている。 [21] [22] ; [23] [証拠レベル:2A]

  • 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫が認められる個人に観察された死亡は、難治性疾患においてよりも治療合併症および/または二次新生物(非ホジキンリンパ腫を含む)の発生に関連する頻度が高く、初発段階と再発後における化学療法および放射線療法の慎重な使用が特に重要である。 [21] [22]


参考文献
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小児ホジキンリンパ腫に対する診断および病期情報

病期分類および疾患の状態の評価は診断時に始められ、化学療法コースの初期および化学療法終了時に再び実施される。

治療前の病期分類

診断的評価および病期評価は、治療法の選択にきわめて重要な決定因子である。ホジキンリンパ腫の小児に対する初期評価には以下が含まれている:


  • 全身症状の詳細な病歴聴取。

  • 身体診察。

  • 臨床検査。

  • 胸部X線と頸部、胸部、腹部、および骨盤のコンピュータ断層撮影(CT)スキャンを含む解剖学的画像検査。

  • ポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンを含む機能的画像検査。

全身症状

以下の3つの特異的全身症状(B症状)が予後と相関しており、病期分類で考慮される:


  • 口腔温が38.0℃を超える原因不明の発熱。

  • 診断前6ヵ月間以内の10%を超える原因不明の体重減少。

  • 著しい寝汗。

予後的意義は認められないもののホジキンリンパ腫関連の全身症状にはこのほかに、以下のものがある:


  • そう痒症。

  • 飲酒に伴うリンパ節痛。

身体診察


  • ワルダイエル輪を含むすべてのリンパ節領域は、注意深い身体診察を実施して評価すべきである。

  • 治療への反応を評価するための基礎を築くために腫大したリンパ節を測定しておくべきである。

臨床検査


  • 血液学的および血液の化学的パラメータは、病変の範囲と相関しうる非特異的変化を示す。

  • 末梢血球数の異常には、好中球増加、リンパ球減少、好酸球増加、および単球増加が含まれる。

  • 赤血球沈降速度やC反応性蛋白などの急性期反応物質が診断時に異常値を示す場合は、追跡評価に有用なことがある。 [1]

解剖学的画像検査

CTで得られる解剖学的情報は、病変の最初の部位(特にCTの基準で明確に病変があるとみなすには小さすぎる部位)の判定時に感度が高いPET機能的画像検査法により補完される。

巨大病変の定義

歴史的に、巨大病変(特に縦隔の巨大病変)の存在は局所制御失敗のリスク増加を予測し、治療割り付けにおける重要な因子として巨大病変が組み入れられることになった。巨大病変の定義は小児プロトコルによって異なっており、診断的画像検査技術の進歩とともに経時的に発展している。北米のプロトコルでは

縦隔

の巨大なリンパ節腫大の基準が立位での胸部X線写真上で縦隔リンパ節腫瘤径対胸郭の最大径の比率で定義されるため、背腹方向の胸部X線写真は依然として重要である;33%以上の比率は巨大病変とみなされる。対照的に、EuroNet-Pediatric Hodgkin Lymphoma Groupでは、縦隔の巨大病変をCT上で最大容積が200mL以上の連続したリンパ節腫瘤と定義している。これら2つの定義はInternational Conference on Malignant Lymphomas Imaging Group(Lugano)で最近発表されたコンセンサスガイドラインとは異なっており、コンセンサスガイドラインの巨大病変はCT上で表面的に10cm以上とされている。 [2]

末梢性(

縦隔以外の

)リンパ節腫大の巨大病変の基準はまた、共同研究グループのプロトコル(通常は4~6cm超)によってここ数年の間に変更されており、この病変特性は治療層別化に一貫して使用されているわけではない。現在の米国でのプロトコルでは、末梢性リンパ節腫大の巨大病変は6cmを超え、横方向に測定して集合が認められるものと定義されている。EuroNetのプロトコルでは、容積が200mLを超えるものとして定義されている。縦隔の巨大病変とは対照的に、この病変特性は治療層別化に一貫して使用されているわけではない。

リンパ腫性病変に対するCTの基準

リンパ節におけるリンパ腫性病変を確定するためのCTでの厳密な大きさの基準を定義することは、良性反応性過形成と悪性リンパ節腫大間の重複やスキャン面とリンパ節の方向との傾斜など、多くの因子によって複雑になる。小児に特異的な追加の難題としては、身体の領域と年齢により正常なリンパ節の大きさが大きく変動すること、および反応性過形成が頻繁に発生することが挙げられる。

CTを用いたリンパ腫性病変の定義に関して考慮すべき一般的概念には以下のものがある:


  • 近接するリンパ節のクラスター形成または集合はリンパ腫性病変を強く示唆する。

  • 内臓において描出できるほど十分に大きな巣状腫瘤病変は、画像の特徴が別の病因を示すものでなければ、リンパ腫性病変と考えられる。

  • リンパ節病変の基準は共同グループまたはプロトコルによって異なる場合がある。
      小児腫瘍学グループ(COG)およびEuroNetのプロトコルでは、短軸およびPETの結合活性に関係なく、長軸が2.0cmを超える場合にリンパ節異常とみなしている。長軸が1.0~2.0cmのリンパ節は、それらがリンパ節集合部の一部で、フッ素18-フルオロデオキシグルコース(FDG)-PET陽性である場合にのみ異常であると考えられる。
      Society for Paediatric Oncology and Haematology(Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie [GPOH])の研究(GPOH-HD-2002)では、リンパ節病変はリンパ節の最大径が2cmを超える場合と定義された。1cm未満であればリンパ節に病変があるとはみなされず、1cm~2cmの場合は病変があるかどうかははっきりしないものと考えられた。その場合、病変の決定は利用可能な追加の臨床的証拠をすべて総合して判断された。 [3]

機能的画像検査法

現在、初回の病期分類に推奨される機能的画像検査法は、放射性標識グルコースアナログ、FDGを用いるPETである。 [4] [5] FDG-PETは、代謝活性(特に嫌気的解糖)の高い腫瘍領域を特定する。腫瘍の機能的および解剖学的特徴を統合するPET-CTは、ホジキンリンパ腫の小児患者に対する病期分類とモニタリングにしばしば用いられる。治療後の評価におけるFDG結合活性の残存または継続は予後と相関しており、追加の治療が必要である。 [6] [7] [8] [9]

FDG-PETを用いたリンパ腫性病変の定義に関して考慮すべき一般的概念には以下のものがある:


  • 一般的にPETおよびCTデータの一致はリンパ節領域で高いが、節外部位では有意に低いことがある。小児ホジキンリンパ腫患者を特異的に分析した1件の研究において、PETとCTのデータを比較した初期の病期分類の評価で、全体で約86%の一致が示された。一致率は、脾臓、肺結節、骨/骨髄、および胸水と心嚢貯留液については有意に低かった。 [10] 9件の臨床研究のメタアナリシスにより、PET-CTは、新たに診断されたホジキンリンパ腫患者における骨髄病変の発見に関して高い感度(96.9%)と特異度(99.7%)を達成したことが示された。 [11]

  • PETスキャンで得られたデータの統合は、病期分類の変更につながることがある。 [2] [12]

  • PETおよびCTスキャンの情報を用いた病期分類の基準はプロトコルによって異なるが、一般的に診察またはCTスキャンのサイズの基準による解剖学的病変と対応しないPET陽性の領域は病期分類では無視すべきである。

  • PETスキャン陰性で解剖学的病変が疑われる場合、生検で証明されない限り病変とみなすべきではない。

小児ではFDG-PETには制限がある。トレーサ結合活性は、リンパ腫治療終了後によく観察される胸腺リバウンドなど、さまざまな非悪性条件でみられることがある。正常組織、例えば、頸部筋系の褐色脂肪におけるFDG結合活性は、リンパ腫によるリンパ節病変の存在の解釈を混乱させることがある。 [4]

ホジキンリンパ腫診断の確定

リンパ腫の診断を確定するには、慎重に患者の生理学的評価およびX線評価を実施した後に、最小侵襲外科術を施行すべきである。しかしながら、このことは、針生検が最適な方法であることを意味していると解釈すべきではない。リンパ腫組織の小断片はしばしば診断に不十分であり、その結果、診断を遅らせる2回目の手技が必要になる。

診断法を選択する際に考慮すべき重要事項には以下のものがある:


  • 可能であれば、ホジキンリンパ腫の診断は1ヵ所以上の末梢リンパ節の生検で確定されるべきである。吸引細胞診の単独は、間質組織の不足、標本内に存在する細胞の少なさ、およびホジキンリンパ腫の亜型分類の難しさから、推奨されない。

  • 胸腔内または腹腔内リンパ節から診断のための組織を入手するために、画像ガイド下生検が用いられる場合がある。検討される代替の非侵襲性手技としては、ホジキンリンパ腫病変がある部位に基づいて胸腔鏡検査、縦隔鏡検査、および腹腔鏡検査がある。診断のための組織にアクセスするためにまれに開胸術または開腹術が必要となる。生検方法を選択する場合は、十分な組織が得られる見込みを慎重に検討すべきである。

  • 巨大な縦隔腫瘤を有する患者には、全身麻酔または強力な鎮静によって心肺停止のリスクが生じる。 [13] より侵襲性の高い手技に進む前に、麻酔について注意深く計画した後、軽度の鎮静および局所麻酔を用いながら、末梢リンパ節生検または縦隔リンパ節の画像ガイド下コアニードル生検を実施できる。

  • 気道の障害により診断的外科手技を実施できない場合は、ステロイド類または低線量の局所放射線療法による術前治療を検討すべきである。術前治療により正確な組織診断の遂行が影響を受けることがあるため、全身麻酔または強力な鎮静に関連するリスクが軽減されたら、即座に診断的生検を実施すべきである。ステロイド類を用いる治療はPET-CTスキャンの信頼性を低下させる。

  • 小児ホジキンリンパ腫患者では骨髄病変は比較的まれであるため、両側骨髄生検は進行期(III期またはIV期)および/またはB症状がみられる患者でのみ実施すべきである。 [14] これを支持するものとして、小児と成人患者の両方を含む9件の臨床研究のメタアナリシスにより、PET-CTは、新たに診断されたホジキンリンパ腫患者における骨髄病変の発見に関して高い感度(96.9%)と特異度(99.7%)を達成したことが示された。 [11] (詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約の成人ホジキンリンパ腫の病期情報のセクションを参照のこと。)これらの研究に基づく統一見解において、このグループではホジキンリンパ腫を有する成人の初期評価において骨髄生検をもはや推奨しておらず、骨髄病変の確認には代わりにPET-CTが用いられている。 [2]

ホジキンリンパ腫に対するAnn Arbor病期分類

病期は、CTスキャンと機能的画像検査法とを組み合わせて、疾患の解剖学的証拠により決定される。ホジキンリンパ腫に使用される病期分類は、1971年に開催されたAnn Arbor会議で採択され [15] 、1989年に改訂された [16] 。病期分類は、用いられる画像法からは独立したものである。

表1.ホジキンリンパ腫に対するAnn Arbor病期分類a

病期 記述
aAJCCから許諾を得て転載:Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11. [17]
I 1つのリンパ節領域(すなわち、リンパ節領域、ワルダイエル輪、胸腺、または脾臓)にのみ病変がある(I);またはリンパ節転移がなくリンパ節外の1つの臓器または部位に病変が限局している(IE)。
II 横隔膜の同側で2つ以上のリンパ節領域に病変がみられる(II);または、リンパ節外の単一臓器または部位への限局性病変とそれに関連する所属リンパ節病変があり、場合によっては横隔膜同側の他のリンパ節領域にも病変がみられる(IIE)。
III 横隔膜の両側のリンパ節領域に転移がみられ(III)、さらに隣接したリンパ節転移に関連してリンパ節外進展を伴っている(IIIE)か、脾臓に転移している(IIIS)か、またはこの両者に病変がみられる(IIIE、S)。
IV 1つ以上のリンパ節外臓器にびまん性または播種性の病変があり、場合によっては関連リンパ節の病変を伴っている;または、隣接する所属リンパ節に病変はないが単一または複数の遠隔部位の病変を伴うリンパ節外臓器の孤立病変。IV期には、肝臓、骨髄、肺(別の部位からの直接進展によるもの以外)、または脳脊髄液への転移が含まれる。
 

任意の病期に適用できる指定

A 症状が認められない。
B 発熱(体温 > 38℃)、著しい寝汗、診断前6ヵ月以内で10%を超える原因不明の体重減少。
E 既知のリンパ節部位に隣接または近位の単一の節外部位への転移が認められる。
S 脾臓の病変。


病変のあるリンパ節部位からの直接進展による節外病変は、Eと指定される。節外病変の存在によって、病期分類に混乱が生じうる。例えば、病変の拡大またはびまん性節外病変(例、細胞学的にホジキンリンパ腫陽性を示す多量の胸水)が認められる症例には、サブカテゴリーEの適用は不適切であり、IV期とすべきである。1つ以上の節外部位に非隣接転移の病理学的証拠が認められれば、その部位に対する記号とその後に+を付記する。現在、臨床病期は、臨床評価所見に基づいて決定する;しかしながら、非隣接節外転移が病理学的に確定された場合には、IV期の指定が強く示唆される。

リスク層別化

診断的評価および病期評価のデータが得られた後、患者はさらに治療を計画するためリスクグループに分けられる。低リスク、中リスク、または高リスクカテゴリーへの患者の分類は、図1にまとめているように、異なる小児研究グループ間で、およびしばしば同じグループで実施される別の研究間においてでさえ、かなりの差がある。 [18]

図1.小児ホジキンリンパ腫の研究グループおよびプロトコル間のリスク層別化における変動。E、節外への進展;X、巨大病変(末梢で6cm超および縦隔の巨大病変);mX、縦隔の巨大病変(胸郭に対する縦隔の比率が0.33以上);ns、リンパ節部位;TG、治療群;TL、治療のレベル;RF、危険因子:赤血球沈降速度(ESR)が30mm/時以上および/または巨大病変が200mL以上。(*)EuroNet-PHL-C1は2012年に修正された:低リスク(TG1)でもESRが30mm/時以上および/または巨大病変が200mL以上の患者はTG2(中リスク)で治療された。Christine Mauz-Körholz, Monika L. Metzger, Kara M. Kelly, Cindy L. Schwartz, Mauricio E. Castellanos, Karin Dieckmann, Regine Kluge, and Dieter Körholz, Pediatric Hodgkin Lymphoma, Journal of Clinical Oncology, volume 33, issue 27, pages 2975-2985. 許諾を得て転載。© (2015) American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.

主要な研究グループはいずれも、病期およびB症状、節外病変、または巨大病変の存在といった臨床基準に従って患者を分類するが、こうした個々の基準の定義方法が異なるために、試験間の治療成績の比較はさらに複雑になっている。

反応の評価

化学療法の初回サイクル後または化学療法終了時の反応を評価することで、リスク分類をさらに洗練することができる。

中間反応の評価

病変の容積縮小、機能的画像検査法の状態、またはその両方に基づいて評価される初回治療への中間反応は、早期および進行期の両方の小児ホジキンリンパ腫で重要な予後変数である。 [19] [20]

中間反応の定義は不定でプロトコルによって異なるが、50%を超える容積縮小から、解剖学的画像検査で95%を超える容積縮小またはFDG-PET結合活性の解消を示す完全奏効の達成にまで及ぶ。 [3] [21] [22]

初期治療への反応の速さは、比較的高リスクの患者では治療を増強するか、効力を維持しながら晩期障害を減少させるなど、治療の強度を調整するためのリスク層別化に利用されている。 [22] [23] [24]

中間反応を利用して治療強度を漸増する特定の試験の結果


  • Pediatric Oncology Groupでは、中間病期および進行期患者に対して投与間隔を狭めた(dose-dense)ABVE-PC(ドキソルビシンブレオマイシンビンクリスチンエトポシド-プレドニゾンシクロホスファミド)と21Gyの浸潤領域への放射線療法(IFRT)の併用で構成された反応に基づく治療アプローチが用いられた。 [22] 投与間隔を狭めたアプローチにより、3サイクルのABVE-PC後にCT画像検査で速やかな早期反応を達成した患者の63%で化学療法への曝露を軽減できた。5年イベントフリー生存率(EFS)は、速やかな早期反応を示した患者(86%;3サイクルのABVE-PCで治療された)と早期反応が緩徐であった患者(83%;5サイクルのABVE-PCで治療された)で同等であった。患者はすべて21Gyの局所放射線療法を受けた。

  • Children's Cancer Group(CCG)(CCG-59704)では、IIB期、巨大病変を伴うIIIB期、およびIV期ホジキンリンパ腫の小児患者に対して、4サイクルの用量強化BEACOPP(ブレオマイシンエトポシドドキソルビシンシクロホスファミドビンクリスチンプロカルバジンプレドニゾン)レジメン後に、性別に応じた地固め療法を実施した反応調整治療が評価された。 [24] 速やかな早期反応を示した女児には、乳がんリスクを低下させるため追加で4コースのCOPP/ABV(シクロホスファミドビンクリスチンプロカルバジンプレドニゾン/ドキソルビシンブレオマイシンビンブラスチン)(IFRT非併用)が実施された。速やかな早期反応を示した男児は、2サイクルのABVDに続いてIFRTを受けた。早期反応が緩徐であった患者は追加で4コースのBEACOPPとIFRTを受けた。4サイクルのBEACOPP後の速やかな早期反応(B症状の解消と腫瘍容積の70%を超える縮小と定義された)は74%の患者で達成され、このコホートにおける5年EFS率は94%であった(追跡期間中央値、6.3年)。

  • COG AHOD0031(NCT00025259)試験もまた、中間反応を利用して治療強度を漸増した。(詳しい情報については、本要約の特定の臨床試験の結果のセクションを参照のこと。)

化学療法終了時の反応の評価

計画された初期化学療法がすべて完了すると、再び病期分類が実施され、病期は地固め的放射線療法の必要性を判断するために用いられる。考慮すべき重要な概念には以下のものがある:


  • 完全奏効の定義。


      International Working Group(IWG)では、ホジキンリンパ腫の成人に対する完全奏効を、腫瘤が持続して認められる場合でもFDG-PETにより評価される完全代謝反応の観点から定義した。 [25] これらの基準はLugano Classificationにより支持され、反応の評価において5ポイントのスケールを用いるように推奨されている。 [2] [26] COGプロトコルでは、完全奏効の定義にこのアプローチが採用されている。
      以前の研究では、反応を評価するための診察の所見、解剖学的画像検査法、および機能的画像検査法の使用に差があった。完全奏効は、診察および/または画像検査で疾患が認められないことと定義される場合があるが、ホジキンリンパ腫の試験における完全奏効はしばしば、病変の80%以上の縮小および機能的画像検査法における当初の陽性から陰性への変化と定義される。 [27] ホジキンリンパ腫においてこのような定義が必要となるのは線維性の残存病変がよくみられるためであり、この傾向は縦隔において特に顕著である。一部の研究においては、このような患者は「未確定の完全奏効を認める」と称されている。
      EuroNetによるホジキンリンパ腫の試験では、PET陽性の定義に同様の早期反応の評価が用いられており、PET陽性は2サイクルのOEPA(ビンクリスチン[オンコビン]、エトポシドプレドニゾンドキソルビシン[アドリアマイシン])後に3を超えるDeauvilleスコアとされる。ただし、すべての化学療法完了後の晩期反応の評価に対する定義は、1を超えるDeauvilleスコアとされる。 [28]
      完全奏効の定義はプロトコル/共同グループで異なる。こうした測定基準を達成した患者では放射線療法が省略されるため、GPOH研究では、腫瘍容積における少なくとも95%の縮小またはCT上での残存病変の容積が2mL未満という非常に厳密な基準が用いられている。 [3] これは、COG AHOD1331(NCT02166463)高リスクホジキンリンパ腫に対する初期治療の臨床試験と対照的であり、この試験では初期反応が早期にみられて、放射線が省略される病変を明らかにするため、2サイクルの化学療法後に5ポイントの視覚的評価スケール、すなわちDeauville基準で等級分けされたFDG-PETの評価が用いられている。PETが陰性であれば、大きさに関係なくすべての腫瘤が完全奏効に指定される。

  • 治療完了後のPETスキャンの実施時期。


      治療完了後のPETスキャンの実施時期は重要な問題である。化学療法単独で治療された患者では、PETスキャンは治療完了後3週間以上経過してから実施するのが理想である一方、最後の治療が放射線療法であった患者では、放射線療法後8~12週間経過するまではPETスキャンを実施すべきではない。 [25]
      COGの1件の研究により、中間病期および進行期ホジキンリンパ腫における監視目的のCTと再燃の発見が評価された。ほとんどの再燃が治療後最初の1年以内に起こり、症状、検査室検査、または身体所見に基づいて発見された。遅発性再燃では、画像検査か臨床変化によるものかに関係なく発見方法が、全生存に影響することはなかった。この研究で採用された間隔でのCTのルーチンの使用で転帰の改善は得られなかった。 [29] 頻度を減らした画像検査法の概念が他の研究で支持されている。 [30] [31] [32]
      再燃または難治性病変の診断を解剖学的および機能的画像法のみに基づいて行う場合には、偽陽性が珍しくないことから注意すべきである。 [33] [34] [35] したがって、治療プランを修正する前に難治性または再発病変の病理学的確認が推奨される。


参考文献
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新たに診断されたホジキンリンパ腫の小児および青年に対する治療

ホジキンリンパ腫治療の歴史的概観

ホジキンリンパ腫の小児および青年では、放射線、多剤併用化学療法、集学的治療を用いて長期生存が達成されている。限局性結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の特定の症例では、外科的完全切除で治癒可能であり、細胞毒性療法が不要となる。

ホジキンリンパ腫の小児および青年に対する治療法選択肢には以下のものがある:

  1. 単独の治療法として

    放射線療法


    • 高線量の放射線療法は小児の筋骨格系の発達に対して過剰な有害作用をもたらすことが認識されて、多剤併用化学療法単独または照射野を減らした(浸潤領域)低線量の放射線(15~25.5Gy)と多剤併用化学療法の併用に関する研究が行われるようになった。また骨格が未熟な小児における単独の治療法として放射線の使用は断念されている。 [1] [2] [3]

    • 小児期にホジキンリンパ腫を治療された成人生存者における心血管疾患および二次発がんの過剰リスクが認識されて、現代の試験では放射線療法は制限されるようになった。 [4] [5]

  2. 単独の治療法として

    多剤併用化学療法


    • 1960年代に開発されたMOPP(メクロレタミンビンクリスチン[オンコビン]、プロカルバジン、およびプレドニゾン)と1970年代に開発されたABVD(ドキソルビシン[アドリアマイシン]、ブレオマイシンビンブラスチンダカルバジン)の非交差耐性多剤併用が確立されて、進行期および予後不良(例、巨大病変を伴う、症状を有する)ホジキンリンパ腫患者で長期生存が可能となった。 [6] [7] MOPPに関係した続発症としては、不妊症および二次性骨髄異形成および白血病の用量関連性のリスクがある。 [2] [8] メクロレタミンの代わりに白血病誘発性および性腺毒性が低いアルキル化剤(例、シクロホスファミド)を用いるか、アルキル化剤の累積用量を制限するMOPP誘導体レジメンの使用により、このリスクは低下する。 [9] ABVDに関係した続発症としては、ドキソルビシンおよびブレオマイシンに関係する心肺毒性の用量関連性のリスクがある。 [10] [11] [12] 小児患者におけるこれらの薬物の累積用量は、このリスクを低下させるため事前に制限されている。

    • 化学療法に関係した毒性を低下させるため、MOPPおよびABVDまたは誘導体を交互に用いるハイブリッドレジメンが開発され、このレジメンではより低い総累積投与量のアルキル化剤、ドキソルビシン、およびブレオマイシンが用いられた。 [13] [14]

    • 性腺毒性を低下させ、抗腫瘍活性を高める目的でアルキル化剤の有効な代替薬としてエトポシドが治療レジメンに組み入れられている。 [15] エトポシドに関係した続発症としては二次性骨髄異形成および白血病のリスク増加があるが、小児ホジキンリンパ腫のレジメンではエトポシドの用量を制限して用いた場合、続発症の発生はまれなようである。 [16]

    • 当初のMOPPおよびABVDレジメンに用いられていた薬物はいずれも現代の小児治療レジメンで引き続き用いられている。(シクロホスファミドメクロレタミンの代わりに用いる)COPPは、ほとんどの最新の試験で好ましいアルキル化剤レジメンとしてほぼ一律にMOPPに取って代わっている。現代の試験では、COPPから派生したプロカルバジンを含まないCOPDACが用いられている。 [17]

  3. 集学的治療として

    放射線療法と多剤併用化学療法

    。多剤併用化学療法単独 vs 集学的治療の使用に関する考察には以下のものがある:
    • 非交差耐性化学療法単独による治療は、放射線設備や訓練を受けた職員のほか、臨床的病期分類に必要な診断的画像検査設備が乏しい開発途上国の施設で小児を管理する場合に利点がある。この治療法選択肢ではまた、放射線に関連する長期の成長阻害、臓器不全、および固形腫瘍誘発の可能性が回避される。

    • 化学療法単独による治療プロトコルでは通常、比較的高い累積投与量のアルキル化剤およびアントラサイクリンが処方され、骨髄抑制、心毒性、性腺障害、および二次白血病による急性および晩期の罹病が発生しうる。しかしながら、最近の試験では、特に化学療法に反応を示す疾患の患者においてこれらのリスクを大幅に減らすようにデザインされている。 [18]

    • 一般に化学療法と低線量の浸潤領域放射線療法(LD-IFRT)の併用は、薬物関連毒性または放射線関連毒性のそれぞれの重症度を低下させる一方で起こりうる毒性の範囲を拡げる。プロスペクティブ・ランダム化比較試験の結果から、化学療法単独と比較して集学的治療の方が優れたイベントフリー生存率(EFS)をもたらすことが示されている。しかしながら、有効な第二選択療法があるため、研究された集団間で全生存率(OS)の差は認められなかった。 [19] [20]

治療アプローチ

小児ホジキンリンパ腫に対する現代の治療ではリスク調整および反応に基づくパラダイムが用いられており、病期、転移を来したリンパ節領域の数、腫瘍の大きさ、B症状の存在、機能的および解剖学的画像法で評価する化学療法への早期反応など、疾患に関係した因子に基づいて治療の期間と強度が割り付けられる。年齢、性別、および組織学的亜型もまた、治療計画の立案において考慮される。

リスクの指定


  • 予後良好な臨床的特徴としては、B症状および巨大病変を認めない限局性のリンパ節病変が挙げられる。他の研究で考慮される危険因子には、転移を来したリンパ節領域の数、肺門リンパ節腫大の存在、末梢リンパ節腫大の大きさ、およびリンパ節外への進展が含まれる。 [21]

  • 予後不良な臨床的特徴としては、B症状の存在、巨大な縦隔または末梢リンパ節腫大、疾患のリンパ節外への進展、および進行期(IIIB-IV期)疾患が挙げられる。 [21] 巨大な縦隔リンパ節腫大は、立位での胸部X線写真上で縦隔リンパ節腫大の最大径対胸腔内腔の比率が33%以上の場合に指定される。

  • 臨床的特徴が予後不良な限局性疾患(I期、II期、およびIIIA期)は、一部の治療プロトコルでは進行期疾患とほぼ同じように治療されるか、中等度の強度の治療法で治療される。 [21]

  • 研究間でリスクのカテゴリー化が一致していないため、研究の治療成績の比較はしばしば困難なものとなる。

リスク調整治療パラダイム


  • 年齢に関連した小児の発達状態や化学療法の毒性に対する性別に関連した感受性には違いがあるため、小児および若年成人患者すべてに理想的な単一の治療アプローチは存在しない。

  • ホジキンリンパ腫の小児および青年を治療するために用いられている一般的な治療戦略はすべての患者について化学療法であり、放射線は併用する場合も併用しない場合もある。化学療法のサイクル数および強度は、放射線の線量および容積と同様に反応の速さおよび程度により決定される。

  • 疾患の症状が予後良好な患者に対する進行中の試験では、アントラサイクリン系およびアルキル化剤の用量を限定した数サイクルの併用化学療法による治療の有効性が評価されている。

  • 疾患の症状が中間/予後不良な患者に対する現代の試験では、用量強化化学療法レジメンに速やかな早期反応を達成する患者において化学療法と放射線療法を制限できるかどうかが検証されている。

  • 性別に基づくレジメンでは、男性患者はアルキル化剤化学療法による性腺毒性に脆弱であること、および女性患者は胸部放射線療法後に乳がんのリスクが実質的に高いことが考慮されている。しかしながら、胸部放射線療法後の男性における心血管系リスクから、男性においても放射線曝露の制限が望ましいと示唆されている。 [22]

組織学に基づく治療法(I期の結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫)

完全切除を受けたI期結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫患者の治療が、組織学的亜型によって決定される場合があり、その初回治療は手術単独である。

この組織学に基づく治療アプローチは文献からの以下の知見により支持される:


  • 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の小児に対する標準治療法は化学療法 + LD-IFRTであるが、化学療法単独または化学療法を併用せずに孤立性リンパ節病変の完全切除による治療を受けた患者の報告がある。限局性疾患の外科的切除により、かなりの割合の患者で長期無病生存が得られており、即座の細胞毒性療法が不要になっている。 [23] [24] [25] [26]

  • 小児腫瘍学グループ(COG)の単一群試験からの結果から、予後良好なIA期またはIIA期ホジキンリンパ腫の小児に対して、外科的切除後の観察と限定的な化学療法による治療戦略を支持するデータが得られている。単一のリンパ節病変の外科的切除単独(n = 52)、3サイクルのドキソルビシンビンクリスチンプレドニゾン、およびシクロホスファミド(AV-PC)化学療法に対して完全奏効が得られた後の化学療法単独(n = 115)、またはAV-PC化学療法に対して完全奏効が得られなかった後の化学療法とLD-IFRT(21Gy)併用(n = 11)で治療された患者178人では、5年EFS率が85.5%で、OSが100%であった。全切除後に観察された患者の5年EFS率は77%で、AV-PC化学療法で治療された患者では88.8%であった。 [26] [証拠レベル:1iiDi]

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の治療アプローチの要約は、表9で確認することができる。結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の治療を受ける小児と成人の治療成績はいずれも、特に疾患が限局性(I期)の場合に良好で、大部分の患者がそうである。 [23] [24] [26] [27] 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の長期生存者における死亡は、リンパ腫による死亡よりも治療関連毒性(急性および晩期の両方)の結果であることの方が多い。 [28] [29]

放射線療法

今までのセクションで述べたように、新たに診断された小児のほとんどは、リスク調整化学療法単独または地固め的放射線療法(RT)との併用で治療される。放射線療法の容積は不定でプロトコル特異的に決定されるが、一般に診断時に最初に浸潤したリンパ節領域を含み、浸潤のない領域が広範囲に含まれることはない。化学療法による腫瘍退縮を理由として放射線療法照射野は縮小される。 [30]

容積に関する考察

全身療法が進歩しており、放射線療法照射野の定義は進化し、次第に制限されている。放射線療法は疾患をすべて無力化するためにはもはや必要とされなくなっている。放射線学的画像法の進歩により、放射線照射の標的の決定精度が向上している。歴史的には、片側性病変のある幼児では、成長の対称性に関する懸念から、しばしば対側組織への治療が促された。低線量の放射線(15~21Gy)および照射野低下(病巣とその周辺部へのRT[ISRT])を用いる現代の治療では、対側の非浸潤部位の治療は不要である。

放射線療法の容積に関する一般的傾向を以下で要約する:


  • 所属リンパ節放射線療法照射野(例、マントル照射野、亜全リンパ節、全リンパ節)は現在では過去のものとされており、浸潤リンパ節への放射線療法(INRT)、ISRT、または、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に対して放射線単独で治療された青年および若年成人など、特定の状況ではまれにIFRTに取って代わられている(表4を参照のこと)。

  • European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma GroupおよびGroupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulteにより導入された浸潤リンパ節への放射線療法(INRT)は、最初の臨床データが得られつつあるが、依然として研究段階にある。 [31] [32] [33] このアプローチでは、化学療法前のポジトロン放射断層撮影(PET)-コンピュータ断層撮影(CT)スキャンを用いて、患者をRT時の姿勢と同様の姿勢にして得られる画像で照射野を決定する。この容積は後に化学療法後に計画されているCTスキャンに合わせて輪郭が決定される。最終的な照射野は、一般に2cmのマージンをとって最初に浸潤したリンパ節のみが含められる。

  • 放射線腫瘍医が最適な化学療法前の画像(RT時と同様の姿勢でのPET-CT)を入手していない場合に患者に対して使用するアプローチとして、病巣とその周辺部へのRT(ISRT)が進展している。病巣部の描写はあまり正確ではないため、INRTよりもいくぶん大きな照射野(特にリンパ腫が化学療法実施前に認められたリンパ節流域全体)の輪郭が描かれる。この容積の正確な大きさは、個別の症例のシナリオによって異なる。 [34]

  • 修正浸潤領域放射線療法(mIFRT)は、Euronet-PHL-C1試験で用いられた用語で、化学療法 + 放射線前にみられる病変のあるリンパ節に、病変の領域に応じて1~2cmのマージンを設計に含めた照射野と記述されている。これらの容積はISRT照射野と同等であるが、開発されたのはCTに基づく計画が広く利用されるようになるより以前であった。その後のEuronet-PHL-C2試験ではINRTが利用されている。

  • ターゲット療法では、最初の巨大病変、緩徐に反応する病変(通常2サイクルの化学療法の初回サイクル後にDeauvilleスコアが4点以上を示すPET結合活性に基づく)、または化学療法後の残存病変(定義はさまざまであるが、現在はDeauvilleスコアが3点以上を示すPET結合活性の残存に基づく)の領域に放射線療法が制限される。

視覚的PET基準は、以下に示すようにDeauville 5ポイントスケールでリンパ腫による集積に応じて1~5ポイントで採点される:

表2.Deauvilleスコア基準

Deauvilleスコア(視覚的スコア) 基準
1 集積が認められない。
2 集積が縦隔血液プールより低い。
3 集積が縦隔血液プールより高く、正常な肝臓以下である。
4 正常な肝臓と比較して中程度に高い集積が認められる。
5 正常な肝臓と比較して著明に高い集積が認められる。


表3.リンパ節またはリンパ節腫瘤におけるPETの反応に関する小児腫瘍学グループおよびEuronetの定義

FDG-PETの時期 FDG-PET結合活性
FDG = フルデオキシグルコース;PET = ポジトロン放射断層撮影。
ベースラインのPET(PET 0)反応の視覚的閾値は、縦隔血液プールを結合活性の参照値として利用している: FDG-PETの陽性は視覚的スコア3、4、5として定義される。
FDG-PETの陰性は視覚的スコア1、2として定義される。
治療中の2サイクル終了後のPET(PET 2)反応の視覚的閾値は、正常な肝臓を結合活性の参照値として用いている: FDG-PETの陽性は視覚的スコア4、5として定義される。
FDG-PETの陰性は視覚的スコア1、2、3として定義される。
化学療法終了時のPET(PET 4または5)反応の視覚的閾値でも、縦隔血液プールを結合活性の参照値として利用している: FDG-PETの陽性は視覚的スコア3、4、5として定義される。
FDG-PETの陰性は視覚的スコア1、2として定義される。


表4.過去の部位の決定および対応する浸潤領域放射線療法照射野a

病変のあるリンパ節 放射線照射野
a出典:Terezakis et al. [35]
b頸上部領域は、鎖骨上病変が縦隔病変の進展である場合は治療されない。
c化学療法前の腫瘍は、縦隔照射野の外側縁を除いて治療される。
頸部リンパ節 頸部および/または鎖骨上b/鎖骨下
鎖骨上リンパ節 鎖骨上/鎖骨下および頸部下部
腋窩リンパ節 腋窩±鎖骨上/鎖骨下
縦隔リンパ節 縦隔、肺門、および鎖骨下/鎖骨上b、c
肺門リンパ節 肺門、縦隔
脾門リンパ節 脾臓±傍大動脈
傍大動脈リンパ節 傍大動脈±脾臓
腸骨リンパ節 腸骨、鼠径、大腿
鼠径リンパ節 外腸骨、鼠径、大腿
大腿リンパ節 外腸骨、鼠径、大腿


陽子線治療を実施する乳房温存放射線療法計画は、統計的に有意な線量の減少が認められるか否かについて現在評価段階にある。 [36] 長期結果の公表が待たれる。

ISRTまたはINRTの治療計画立案における考慮事項

シミュレーション手順中に得られるCTスキャンを用いる放射線療法の計画立案が現代のINRTまたはISRTには必要である。病期分類のための画像検査(CTまたはPET-CT)と計画立案のためのCTデータセットを融合させることで照射野の描写を容易にできる。リスクのある臓器(例、肺)全体を網羅する放射線療法の計画立案のためのスキャンは、正常組織への曝露を正確に算出するために重要である。

放射線療法の計画立案において重要な定義条項には以下のものがある:

  1. 化学療法前または手術前の肉眼的腫瘍体積(GTV):最初に病変のあった部位におけるリンパ節またはリンパ節以外の組織の画像検査の異常。
  2. 化学療法後のGTV:化学療法後も依然として異常が認められる最初に病変のあった部位の画像検査の異常。
  3. 化学療法後の臨床標的体積(CTV):最初にリンパ腫病変のあった異常組織であるが、化学療法によりもたらされた軸径(横径)の減少が考慮される。この描写には、病変が拡がる予想ルートと治療前の画像検査の質を考慮する必要がある。
  4. 体内標的体積(ITV):ITVはCTVを含んでおり、患者における形および動作の変化(例、呼吸)に対応するためにマージンが追加される。
  5. 計画標的体積(PTV):PTVにはITVまたはCTVが含まれており、放射線の毎日の設定における変動に対応されている;一般的に0.5~1cm。
  6. 追加放射線療法:一部のプロトコル、EuroNet-PHL-C1プロトコルなどでは、初期化学療法後の反応が不良および/または巨大残存病変がみられる部位に対して追加の放射線療法(ブースト照射)が実施される。これらの体積は、すべての化学療法が終了した後に決定される。このアプローチはときに、化学療法後、PETでの結合活性が残存する領域を有する患者に対して用いられる。
  7. リスクのある臓器(OAR)の決定および線量の制約:放射線療法後の長期の組織損傷は重要であるため、正常組織への線量は、PTVを適切に治療しながら無理なく達成可能な限り低く抑えられる。特定の臓器の放射線量の耐容性はこうした決定の指針となっており、これらの臓器はリスクのある臓器と考えられる。

予後不良または進行期ホジキンリンパ腫への照射野には変動がみられ、しばしばプロトコルによって異なる。大容積の放射線療法は臓器機能を損ない、再燃した場合には第二選択療法の強度が制限されることがある。しばしば多発性/節外病変を有する中間または進行期疾患の患者に対する現在標準の治療法には、身体の大部分への放射線曝露を制限する化学療法後のISRTが含まれている。 [14] [37]

放射線量

放射線の線量もまた、さまざまに定義され、しばしばプロトコル特異的である。放射線量に関する一般的な考察には以下のものがある:


  • 一般的に15~25Gyの線量が用いられ、患者の年齢、巨大病変または残存(化学療法後)病変の存在、および正常組織の問題に基づいて修正される。

  • プロトコルによっては化学療法への反応が最適以下の領域に5~10Gyのブースト照射が実施されている。 [37]

技術的考察

ホジキンリンパ腫を治療するための放射線療法の使用に関する技術的考察には以下のものがある:


  • 透過性、はっきりした縁、および不規則な照射野全体にわたる均質性のために、6mVのビームエネルギーを有する直線加速器が望ましい。

  • 精度および再現性を保証するため、幼児に対しては個別に対応した固定化用具が好ましい。

  • 乳房を排除するか、肺/腋窩遮蔽下に位置させるよう試みるべきである。

  • 非常に重要な臓器(肝、腎、心臓など)の一部または全部を放射線照射野に含める決定がなされる場合、使用される化学療法および患者の年齢によっては正常組織の拘束がきわめて重要である。心臓全体への照射(~10Gy)に対して検証を受けていない適応症は、心臓周囲の明らかな腫瘍病変である。

  • 部分的透過ブロックを用いるか、または強度変調を行う肺全体への照射(~10Gy)は、完全奏効(CR)を達成できていない顕性の肺結節の状況において考慮される。 [18] [37] [38] 例えば、GPOH HD-95、GPOH 2002、およびEuroNet-PHL-C1試験では、初回2サイクルの化学療法に対して肺の完全奏効を達成できなかった患者に、同側の肺全体に放射線療法が実施された。 [37] COG-9425およびCOG-AHOD0031では、診断時に肺結節を有する患者に対し肺全体への放射線療法が用いられ、後者のプロトコルでは反応に基づいて患者がランダムに割り付けられた。

  • 三次元原体放射線療法(3-D CRT)または強度変調放射線療法(IMRT)はリンパ腫の治療における標準技術である。CTに基づく適切な画像により示される治療計画と実施が標準であり、病期分類のためのCTおよびPET画像検査法と標的体積を描写して放射線療法を計画するためのCTデータセットを融合させることが望ましい。 [34]

  • IMRTの効力および周囲の正常組織に対する線量中央値の低下に関するデータが蓄積されている。IMRTによる晩期障害、特に二次悪性腫瘍の増加の可能性については、不確定さが残るが、それはIMRTでは、従来の技術と比較して身体の広範な領域が低線量の放射線に曝露するためである(ただし、照射容積に対する平均線量は低下している場合がある)。

  • 陽子線治療が現在研究されており、この治療法はIMRTまたは3-D CRTと比較して低線量の放射線が照射される正常組織の容積を増加させることなく、腫瘍周囲の正常組織に対する平均線量をさらに低下させることができる。

小児および青年のホジキンリンパ腫におけるLD-ISRTの役割

小児および青年のホジキンリンパ腫ではすべての患者が化学療法を受けるため、化学療法で速やかな早期反応またはCRを達成した患者に対して放射線療法が必要であるかどうかが、大きな注目を集める問題となっている。逆に、LD-ISRTの慎重な使用により、単独の治療として化学療法が用いられた場合でも毒性作用が発生しない閾値以下に化学療法の強度低下または期間短縮が可能であり、したがって全般的な急性および晩期毒性作用を減少させることができる。

小児ホジキンリンパ腫における放射線の役割に関して検討すべき要点には以下のものがある:


  • 小児ホジキンリンパ腫に対する治療アプローチでは、疾患制御を最大化し、放射線療法と化学療法の両方に関連する晩期毒性作用のリスクを最小限に抑えることに焦点を当てるべきである。

  • 小児ホジキンリンパ腫におけるLD-IFRTまたはISRTの使用により、化学療法の期間短縮または強度低下、したがってアントラサイクリン系、アルキル化剤、およびブレオマイシンの用量依存的な毒性作用の減少がもたらされ、その結果、心肺および性腺機能が温存され、二次白血病リスクが低下する。

  • 中リスクおよび高リスク小児ホジキンリンパ腫に対する臨床試験では、最初に病変のあった部位における再燃リスクを低下させ、第二選択療法に伴う毒性作用を予防するため、多剤併用化学療法の補助として放射線が用いられている。

  • 化学療法単独と比較して、補助放射線療法はほとんどの研究で、多剤併用化学療法によりCRを達成する中リスクおよび高リスクホジキンリンパ腫の小児に優れたEFSをもたらすが、第二選択療法が成功するためOSを明確には改善しない。 [20] しかしながら、中リスクホジキンリンパ腫研究(AHOD0031[NCT00025259])では、化学療法に対して速やかなCRを達成した患者におけるIFRTの有益性は示されなかった。速やかな反応を示してIFRTにランダムに割り付けられた患者の4年EFS率が87.9%であったのに対し、速やかな反応を示してIFRTに割り付けられなかった患者では84.3%であった(P = 0.11)。両群でOS率は98.8%であった。 [18] 補助放射線療法は、晩期障害または死亡のリスク増加に関連しうる。 [39]

  • 地固め的放射線療法は、難治性または再発疾患の個人、特に疾患進行/再発が限局部位または巨大病変部位にあるか、化学療法に対して完全には反応しない持続性疾患を有する個人では、疾患の局所制御を容易にすることがある。 [40]

最後に、化学療法単独 vs 化学療法と放射線療法の併用を比較する試験では、EFSに対する放射線の影響はすべての患者のサブグループで均一であるという本質的な仮定がある。しかしながら、組織学、巨大病変の存在、B症状の存在、またはその他の変数が化学療法後の放射線の効力にどの程度影響するかは不明である。

化学療法

当初のMOPPおよびABVDレジメンに用いられていた薬物はいずれも現代の小児治療レジメンで引き続き用いられている。(シクロホスファミドメクロレタミンの代わりに用いる)COPPは、ほとんどの最新の試験で好ましいアルキル化剤レジメンとしてほぼ一律にMOPPに取って代わっている。性腺毒性を低下させ、抗腫瘍活性を高める目的でアルキル化剤の有効な代替薬としてエトポシドが治療レジメンに組み入れられている。

現代の試験で用いられている多剤併用化学療法レジメンを表5に要約する。

表5.ホジキンリンパ腫の小児および青年に対する現代の化学療法レジメン

レジメン名 薬物 用量 投与経路 投与日
IV = 静脈内投与;PO = 経口投与。

COPP

[17]
シクロホスファミド 600mg/m2 IV 1, 8
ビンクリスチン(オンコビン) 1.4mg/m2 IV 1, 8
プロカルバジン 100mg/m2 PO 1–15
プレドニゾン 40mg/m2 PO 1–15

COPDAC

[17]
COPPのプロカルバジンの代わりにダカルバジンを使用 250mg/m2 IV 1–3

OPPA

[17]
ビンクリスチン(オンコビン) 1.5mg/m2 IV 1, 8, 15
プロカルバジン 100mg/m2 PO 1–15
プレドニゾン 60mg/m2 PO 1–15
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 40mg/m2 IV 1, 15

OEPA

[17]
ビンクリスチン(オンコビン) 1.5mg/m2 IV 1, 8, 15
エトポシド 125mg/m2 IV 3–6
プレドニゾン 60mg/m2 PO 1–15
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 40mg/m2 IV 1, 15

ABVD

[7]
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 25mg/m2 IV 1, 15
ブレオマイシン 10U/m2 IV 1, 15
ビンブラスチン 6mg/m2 IV 1, 15
ダカルバジン 375mg/m2 IV 1, 15

COPP/ABV

[14]
シクロホスファミド 600mg/m2 IV 0
ビンクリスチン(オンコビン) 1.4mg/m2 IV 0
プロカルバジン 100mg/m2 PO 0–6
プレドニゾン 40mg/m2 PO 0–13
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 35mg/m2 IV 7
ブレオマイシン 10U/m2 IV 7
ビンブラスチン 6mg/m2 IV 7

VAMP

[41]
ビンブラスチン 6mg/m2 IV 1, 15
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 25mg/m2 IV 1, 15
メトトレキサート 20mg/m2 IV 1, 15
プレドニゾン 40mg/m2 PO 1–14

DBVE

[42] [43]
ドキソルビシン 25mg/m2 IV 1, 15
ブレオマイシン 10U/m2 IV 1, 15
ビンクリスチン(オンコビン) 1.5mg/m2 IV 1, 15
エトポシド 100mg/m2 IV 1–5

ABVE-PC

[38]
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 30mg/m2 IV 0, 1
ブレオマイシン 10U/m2 IV 0, 7
ビンクリスチン(オンコビン) 1.4mg/m2 IV 0, 7
エトポシド 75mg/m2 IV 0–4
プレドニゾン 40mg/m2 PO 0–9
シクロホスファミド 800mg/m2 IV 0

BEACOPP

[44]
ブレオマイシン 10U/m2 IV 7
エトポシド 200mg/m2 IV 0–2
ドキソルビシン(アドリアマイシン) 35mg/m2 IV 0
シクロホスファミド 1,200mg/m2 IV 1, 8
ビンクリスチン(オンコビン) 2mg/m2 IV 7
プレドニゾン 40mg/m2 PO 0–13
プロカルバジン 100mg/m2 PO 0–6

CVP

[45]
シクロホスファミド 500mg/m2 IV 1
ビンブラスチン 6mg/m2 IV 1, 8
プレドニゾロン 40mg/m2 PO 1–8


特定の臨床試験の結果

北米の共同グループおよびコンソーシアム試験

Pediatric Oncology Groupでは、予後良好な早期患者に対してはABVE(ドキソルビシン[アドリアマイシン]、ブレオマイシンビンクリスチンエトポシド) [43] を、予後不良な進行期患者に対しては投与間隔を狭めた(dose-dense)ABVE-PC(プレドニゾンシクロホスファミド)を21GyのIFRTと併用する反応に基づくおよびリスク調整治療法を特徴とする2試験が組織された。 [38]

これらの試験から得られた重要な知見には以下のものがある:


  • 2サイクルのDBVE(ドキソルビシンブレオマイシンビンクリスチン、およびエトポシド)に対して完全奏効が得られた後にIFRT(25.5Gy)による治療を受けた低リスクのホジキンリンパ腫(I期、IIA期、IIIA1期)の小児および青年の転帰は、4サイクルのDBVEおよびIFRT(25.5Gy)による治療を受けた患者と同程度であった。この奏効依存性アプローチにより、患者の45%で化学療法曝露の低減が可能となる。 [43]

  • ABVE-PCを用い投与間隔を狭めた、早期反応に基づく治療アプローチでは、3サイクルのABVE-PC後に速やかな早期反応を達成した患者の63%で化学療法への曝露を軽減できた。 [38] [証拠レベル:1iiDi]

  • 5年EFS率は速やかな早期反応を達成した患者(86%)と早期反応が緩徐であった患者(83%)で同等であり、それぞれ3サイクルおよび5サイクルのABVE-PCでの治療に続き21Gyの放射線療法が実施された。デクスラゾキサンを投与された患者の方が血液毒性および肺毒性が多かった。 [38]

  • エトポシドは、11q23の異常を伴う治療関連急性骨髄性白血病のリスク増加と関連しているが、デクスラゾキサンを併用しないABVEまたはABVE-PCで治療された患者におけるリスクは非常に低い。 [16] [46]

Children's Cancer Group(CCG)は、リスクに応じたCOPP/ABVハイブリッド化学療法単独による治療を受けた小児と、COPP/ABVハイブリッド化学療法 + LD-IFRTによる治療を受けた小児の生存転帰を比較するランダム化比較試験を実施した。 [14] この研究は、化学療法単独で治療された患者において有意に高い数の再燃が認められたため、早期に中止された。長期結果には以下のものがある: [14] [19]


  • 初回治療に対してCRを達成した患者における推定10年EFS率(as-treated解析)は、LD-IFRTにランダムに割り付けられた患者で91%および追加治療なしにランダムに割り付けられた患者で83%であった。

  • OSの推定値は、再燃後の治療が成功した結果、ランダム化群で差は認められなかった(as-treated解析における10年OS率はIFRT群で97%および追加治療なし群で96%であった)。

別のCCG研究(COG-59704)では、IIB期、巨大病変を伴うIIIB期、およびIV期ホジキンリンパ腫の小児患者に対して、4サイクルの用量強化BEACOPPレジメン後に、性別に応じた地固め療法を実施した反応で調整した治療が評価された。 [44] [証拠レベル:2Dii]速やかな早期反応を示した女児には、追加で4コースのCOPP/ABV(IFRT非併用)が実施された。速やかな早期反応を示した男児は、2サイクルのABVDに続いてIFRTを受けた。早期反応が緩徐であった患者は追加で4コースのBEACOPPとIFRTを受けた。女児の治療からのIFRTの除外は、乳がんのリスクを低下させるためであった。この試験から得られた重要な知見には以下のものがある: [44]


  • 4サイクルのBEACOPP後、74%の患者で速やかな早期反応(B症状の解消と腫瘍容積の70%を超える縮小と定義された)が達成された。 [44]

  • 追跡期間中央値6.3年で、5年EFS率は94%であった。

  • 結果から、初期の強化後、反応に基づいて強度の低い治療を実施することで高いEFSが得られることが支持されている。

Stanford, St. Jude Children's Research Hospital, and Boston Consortiumにより、過去20年間にわたって一連のリスク調整試験が実施された。得られた重要な知見には以下のものがある:


  • アルキル化剤による化学療法の代替として、アルキル化剤を含まない化学療法(例えば、メトトレキサートまたはエトポシド)を用いた場合、臨床像が予後不良な患者ではEFSが不良となる。 [47] [48]

  • ビンブラスチンドキソルビシンメトトレキサート、およびプレドニゾン(VAMP)の併用は、反応に基づくLD-IFRT(15~25.5Gy)と併用した場合に、予後良好な(B症状または巨大病変のない早期)ホジキンリンパ腫の小児および青年に有効なレジメンである(10年EFS率、89%)。 [41]

  • 4サイクルのVAMP化学療法単独で治療され、早期にCRを達成した予後良好なホジキンリンパ腫患者は、4サイクルのVAMP化学療法 + 25.5GyのIFRTで治療された患者と5年EFS率が同等であった(89% vs 88%)。 [49]

COGのAHOD0031(NCT00025259)研究には、ランダム化比較試験の患者1,712人が登録され、小児中リスクホジキンリンパ腫における化学療法への早期反応がその後の治療の調整時に果たす役割が評価された。中リスクホジキンリンパ腫は、Ann Arbor病期分類で巨大病変を伴うまたは伴わないIB期、IAE期、IIB期、IIAE期、IIIA期、IVA期および巨大病変を伴うIA期またはIIA期と定義された。すべての患者が2サイクルのドキソルビシンブレオマイシンビンクリスチンエトポシドシクロホスファミド、およびプレドニゾン(ABVE-PC)を受けた後、反応が評価された。 [18]

  1. 速やかな早期反応(2サイクル後のCT画像検査で定義)を示した患者は、追加で2サイクルのABVE-PCを受けた後、CRが評価された。
    • CR(CT画像検査に基づき、さらにPETまたはガリウムスキャンで陰性になる必要がある)を達成した速やかな早期反応患者はIFRTまたは追加の治療なしのいずれかにランダムに割り付けられた。

    • CRに至らなかった速やかな早期反応患者はランダム化されずにIFRTに割り付けられた。

  2. 早期反応が緩徐であった患者は、2サイクルのデキサメタゾンエトポシドシスプラチン、およびシタラビン(DECA)を併用するまたは併用しない追加で2サイクルのABVE-PCを受ける群にランダムに割り付けられた。早期反応が緩徐であった患者はすべて、IFRTを受けるように割り付けられた。

この試験から得られた重要な4年OS率およびEFS率の結果には以下のものがある:


  • 早期反応は重要な予後因子であった。全EFS率は85.0%で、速やかな早期反応患者(86.9%)の方が早期反応が緩徐であった患者(77.4%)よりも有意に高かった(P < 0.001)。全体のOS率は97.8%で、速やかな早期反応患者(98.5%)の方が早期反応が緩徐であった患者(95.3%)よりも有意に高かった(P < 0.001)。

  • 患者の約45%が速やかな早期反応患者で化学療法終了時までにCRを達成した。この集団では、IFRT(87.9%) vs IFRTなし(84.3%)にランダムに割り付けられた患者でEFS率に有意差は認められなかった(P = 0.11)。IFRTを受けた患者のOS率は98.8%(95%信頼区間[CI]、96.8-99.5%)、化学療法単独を受けた患者のOS率は98.8%(95%CI、96.9-99.6%)であった。

  • 約20%の患者では早期反応が緩徐であった。この集団では、DECA(79.3%) vs DECAなし(75.2%)にランダムに割り付けられた患者でEFS率に有意差は認められなかった(P = 0.11)。

  • 研究結果から化学療法の早期反応の予後的意義が確認され、化学療法終了時までにCRを伴う速やかな早期反応に基づくIFRT回避の安全性が支持されている。

  • AHOD0031(NCT00025259)研究中に再燃した患者における治療失敗のパターンを分析したところ、最初の再燃は以前の照射野内および最初の病変部位(巨大病変部位と非巨大病変部位の両方を含む)内の発生が多いことが実証された。 [50]

ドイツの多施設試験

過去30年間、ドイツの研究者らは、ビンクリスチンプレドニゾンプロカルバジン、およびドキソルビシン(OPPA)/COPP多剤併用化学療法とIFRTを特徴とする性別に基づく治療を評価する一連のリスク調整試験を実施している。

これらの試験から得られた重要な知見には以下のものがある:


  • MOPP併用におけるメクロレタミンからシクロホスファミドへの切り換えにより、二次性骨髄異形成/白血病のリスクが低下する。 [9]

  • OPPA併用からのプロカルバジンの省略およびCOPP併用におけるプロカルバジンからメトトレキサートへの切り換え(OPA/COMP)により、実質的に不良なEFSがもたらされる。 [51]

  • 男児ではOPPA併用におけるプロカルバジンからエトポシドへの切り換え(OEPA)は、OPPAで治療される女児のEFSと同等のEFSをもたらし、ホルモンパラメータと相関していることから、性腺毒性のリスク低下が示唆されている。 [52]

  • リスクおよび性別に基づくOEPAまたはOPPA/COPP化学療法に対して完全奏効(臨床検査および解剖学的画像検査を用いて以前に病変が認められたすべての領域における完全解消またはごくわずかな残存と定義された)を示す患者における放射線療法の省略は、中リスクおよび高リスク患者では照射を受けた患者と比較してEFSが有意に低くなる(79% vs 91%)が、予後良好群に割り付けられた集団では照射を受けなかった患者と受けた患者で差は認められない。 [20]

  • 中リスクおよび高リスク患者でIFRTと併用する場合、男児におけるプロカルバジンからダカルバジンへの切り換え(OEPA-COPDAC)により、女児における標準のOPPA-COPPと同等の結果が得られる。 [17] [証拠レベル:2A]

ホジキンリンパ腫を新たに診断された小児および青年患者に対して受け入れられているリスク調整治療戦略

小児ホジキンリンパ腫に対する現代の試験はリスク調整および反応に基づく治療アプローチが用いられており、病期、転移を来したリンパ節領域の数、腫瘍の大きさ、B症状の存在、機能的画像法で決定される化学療法への早期反応など、疾患に関係した因子に基づいて化学療法の期間と強度および放射線の線量が漸増される。また治療計画の立案においては、年齢および性別に関係した脆弱性も考慮される。

古典的ホジキンリンパ腫の低リスク病態

表6.低リスクの疾患

化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
CS = 臨床病期;IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;No. = 数。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b巨大な縦隔リンパ節腫大(立位での背腹方向の胸部X線写真上で測定される胸腔内比率で3分の1以上と定義される)、末梢リンパ節腫大(6cm以上と定義される)、またはB症状を認めない。
c次の1つ以上を有するものとして定義される有害な特徴を認めない:肺門リンパ節腫大、5つ以上のリンパ節領域への転移;直径が胸郭横径の3分の1以上の縦隔腫瘍、および直径が10cmを超える1つのリンパ節またはリンパ節の集合。
d as-treated解析で得られた結果。
VAMP(4) [41] IFRT(15-25.5) CS I/IIb 110 89% (10) 96% (10)
VAMP(4) [49] IFRT(25.5) CS I/IIb 41 88% (5) 100% (5)
なし 47 89% (5)
COPP/ABV(4) [14] [19] IFRT(21) CS IA/B、IIAc 94 100% (10)d 97% (10)d
なし 113 89% (10)d 96% (10)d
OEPA/OPPA(2) [20] IFRT(20-35) I、IIA 281 94% (5) 該当せず
なし 113 97% (5)
ABVE(2-4) [43] IFRT(25.5) IA、IIA、IIIA1 51 91% (6) 98% (6)


古典的ホジキンリンパ腫の中リスク病態

表7.中リスクの疾患

化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
CR = 完全奏効;CS = 臨床病期、E = リンパ節外;IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;RER = 速やかな早期反応;SER = 緩徐な早期反応。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b次の1つ以上を有するものとして定義される有害な特徴を認める:肺門リンパ節腫大、5つ以上のリンパ節領域への転移;直径が胸郭横径の3分の1以上の縦隔腫瘍、および直径が10cmを超える1つのリンパ節またはリンパ節の集合。
c as-treated解析で得られた結果。
COPP/ABV(6) [19] IFRT(21) CS I/IIb、CS IIB、CS III 103 84% (10)c 100% (3)
なし 122 78% (10)c
OEPA/OPPA(2) + COPP(2) [20] IFRT(20-35) IIEA、IIB、IIIA 212 92% (5) 該当せず
OEPA/OPPA(2) + COPDAC(2) [17] IFRT(20-35) IE、IIB、IIEA、IIIA 139 88.3% (5) 98.5% (5)
ABVE-PC(3-5) [38] IFRT(21) IB、IIA、IIIA 53 84% (5) 95% (5)
ABVE-PC:RER/CR [18] IFRT(21) IB、IAE、IIB、IIAE、IIA、IVA、IA、IIA + 巨大病変 380 87.9% (4) 98.8% (4)
ABVE-PC:RER/CR [18] なし IB、IAE、IIB、IIAE、IIA、IVA、IA、IIA + 巨大病変 382 84.3% (4) 98.8% (4)
ABVE-PC:SER:+ DECA [18] IFRT(21) IB、IAE、IIB、IIAE、IIA、IVA、IA、IIA + 巨大病変 153 79.3% (4) 96.5% (4)
ABVE-PC:SER:- DECA [18] IFRT(21)   151 75.2% (4) 94.3% (4)


古典的ホジキンリンパ腫の高リスク病態

表8.高リスクの疾患

化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
E = リンパ節外;IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;No. = 数;RER = 速やかな早期反応;SER = 緩徐な早期反応。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b結果にはすべての治療層が含まれる。
OEPA/OPPA(2) + COPP(4) [20] IFRT(20-35) IIEB、IIIEA/B、IIIB、IVA/B 265 91% (5) 該当せず
OEPA/OPPA(2) + COPDAC(4) [17] IFRT(20-35) IIEB、IIIEA/B、IIIB、IVA/B 239 86.9% (5) 94.9% (5)
ABVE-PC(3-5) [38] IFRT(21) IIB、IIIB、IV 163 85% (5) 95% (5)
BEACOPP(4);COPP/ABV(4)(RER;女児) [44] なし IIB、IIIB、IV 38 94% (5)b 97% (5)b
BEACOPP(4);ABVD(2)(RER;男児) [44] IFRT(21) IIB、IIIB、IV 34
BEACOPP(8)(SER) [44] IFRT(21) IIB、IIIB、IV 25


臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されているか、解析中の全米および/または施設内の臨床試験の例である。進行中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手できる。


  • HLHR13(NCT01920932)

    (比較的若年のIIB期、IIIB期、およびIV期ホジキンリンパ腫患者の治療におけるAdcetris[ブレンツキシマブ・ベドチン]、併用化学療法、および放射線療法)

    St. Jude Children’s Research Hospitalにおける1件の臨床試験では、高リスクホジキンリンパ腫(IIB期、IIIB期、IVA期、およびIVB期)患者におけるブレンツキシマブ・ベドチン、エトポシドプレドニゾン、塩酸ドキソルビシン(2サイクルのAEPA)およびシクロホスファミド、ブレンツキシマブ・ベドチン、プレドニゾン、およびダカルバジン(2サイクルのCAPDac)の安全性のほか、2サイクルのAEPA化学療法後の効力(早期CR)が評価されている。この研究では、AEPA/CAPDacで治療された高リスクホジキンリンパ腫患者におけるEFSがSt. Jude HOD99研究の予後不良なリスク2治療群の歴史的対照と比較される。

  • AHOD1331(NCT02166463)

    (高リスク古典的ホジキンリンパ腫を新たに診断された小児および青年に対するブレンツキシマブ・ベドチン[SGN-35]に関する第III相ランダム化研究):AHOD1331は、高リスクホジキンリンパ腫を新たに診断された比較的若年の患者(2~18歳)の治療においてブレンツキシマブ・ベドチンおよび併用化学療法と併用化学療法単独とを比較する第III相ランダム化臨床試験である。ブレンツキシマブ・ベドチンと併用される化学療法は、AVE-PC(ドキソルビシンビンクリスチンエトポシドプレドニゾン、およびシクロホスファミド)である。化学療法単独群では同じ薬物が使用され、追加でブレオマイシンが組み込まれる(ABVE-PC)。2サイクルの治療後に依然としてFDG-PETで陽性の患者は、反応に基づいてISRTを受ける。

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の患者では、化学療法および/または放射線療法の併用療法の使用により、優れた長期無増悪生存およびOSが達成可能である。 [26] [53] [54] 晩期再発が報告されており、典型的には再治療に反応を示す。この組織学的サブタイプの患者で観察された死亡は、細胞毒性治療による合併症に関連する頻度が高いことから、用量依存性毒性が確認されている薬剤への曝露を制限するために、リスクに応じた治療割り付けが特に重要である。 [53] [54] 表9に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫に用いられる現代的な治療アプローチの結果を要約しているが、その一部は、完全切除した病変に対する手術単独およびLD-IFRTと併用または非併用のサイクルを制限した化学療法を特徴としている。このサブタイプは比較的まれなため、コホート数が少なく、非ランダム化治療割り付けのため、ほとんどの試験が制限される。COGの単一群試験の結果から、予後良好なIA期またはIIA期ホジキンリンパ腫の小児に対して、外科的切除後の観察と限定的な化学療法による治療戦略を支持するデータが得られている。単一のリンパ節病変の外科的切除単独(n = 52)、3サイクルのドキソルビシンビンクリスチンプレドニゾン、およびシクロホスファミド(AV-PC)化学療法に対して完全奏効が得られた後の化学療法単独(n = 115)、またはAV-PC化学療法に対して完全奏効が得られなかった後の化学療法とLD-IFRT(21Gy)併用(n = 11)で治療された患者178人では、5年EFS率が85.5%で、OSが100%であった。全切除後に観察された患者の5年EFS率は77%で、AV-PC化学療法で治療された患者では88.8%であった。 [26] [証拠レベル:1iiDi]

表9.結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫

化学療法(サイクル数) 放射線(Gy) 患者数 イベントフリー生存率(追跡調査の年数) 生存率(追跡調査の年数)
IFRT = 浸潤領域への放射線療法;N/A = 該当せず;No. = 数。
a化学療法レジメンに関する詳しい情報については、表5を参照のこと。
b治療に対する反応を基にした放射線療法または非放射線療法への割り付け。
c 臨床反応を基にした割り付け。
dすべてがリンパ節転移で外科的に切除された。
COPP/ABV(4)b [26] なし 52 96% (5) 100% (5)
IFRT(21) 29 100% (5)
CVP(3) [45] なし 55 74% (5) 100% (5)
VAMP(4)c [49] なし 26 89.4% (5) 該当せず
IFRT(25) 6 85.7% (5) 該当せず
VAMP(4) [41] IFRT(15-25.5) 33 100% (10) 100% (10)
なしd [23] なし 51 67% (2) 100% (2)
DBVE(2-4)c [43] なし 26 94% (8) 100% (8)
IFRT(25.5)


青年および若年成人におけるホジキンリンパ腫の治療

ホジキンリンパ腫の青年および若年成人に対する治療アプローチは、地域の紹介方式と小児がん施設における年齢制限によって異なる場合がある。高リスク疾患の患者の場合、成人の腫瘍内科で実施される標準治療は一般的に少なくとも6サイクルのABVD化学療法による、累積300mg/m2アントラサイクリン系薬物の投与である。 [55] [56] (詳しい情報については、成人ホジキンリンパ腫の治療に関するPDQ要約を参照のこと。)小児がん生存者を対象とした晩期の健康上のアウトカムに関する研究では、累積250mg/m2~300mg/m2アントラサイクリンへの曝露後は、アントラサイクリンによる心筋症のリスクが指数関数的に増加することが示されている。 [57] [58] その後に実施される縦隔照射は、さまざまな遅発性心イベントのリスクをさらに増大させる場合がある。 [57] [58] [59] 疾患制御を最適化し、心機能と性腺機能の両方を維持するために利用される低リスク疾患に対する小児向けレジメンは、ほとんどの場合、限定されたサイクルのABVDの派生的な併用療法となる一方で、中リスクおよび高リスクの疾患の場合はアントラサイクリンを含むレジメンにアルキル化剤とエトポシドが組み込まれる。

青年および若年成人のホジキンリンパ腫患者は、臨床試験への参加を考慮すべきである。進行中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手できる。

最新の臨床試験

I期小児ホジキンリンパ腫II期小児ホジキンリンパ腫III期小児ホジキンリンパ腫、およびIV期小児ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
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小児および青年における原発難治性または再発ホジキンリンパ腫の治療

ホジキンリンパ腫の小児および青年では最先端の治療に対する反応がきわめて優れているため、第二選択(救助)療法を評価する機会は限られている。初回治療に失敗する患者数が少ないため、この患者集団に対して統一された第二選択治療戦略は存在しない。再燃後の不良な予後因子には以下のものがある: [1] [証拠レベル:3iiA]


  • B症状(発熱、体重減少、寝汗)および節外病変の存在。 [2]

  • 早期の再燃(治療終了後3~12ヵ月の間に発生)。 [3] [4]

  • 最初の第二選択療法への不十分な反応。 [4]

最初の治療が少ないサイクルのリスク調整治療または化学療法単独および/または低線量の浸潤領域への放射線療法(LD-IRFT)による地固め療法で、疾患再発が限局性の予後良好な(治療完了後12ヵ月以上経過してからの再燃)小児は、強度を高めた従来の化学療法による治療後に長期生存を達成する可能性が高い。 [5] [6]

小児および青年における難治性または再発ホジキンリンパ腫の治療に関する重要な概念は、以下の通りである:


  • 化学療法:

    化学療法は推奨される第二選択療法であり、初回治療、進行/再燃時の疾患の特徴、第二選択療法への反応によって、選択される特異的薬物、用量強度、サイクル数が決定される。

    難治性または再発ホジキンリンパ腫の治療において単独または併用レジメンで用いられる薬物には以下のものがある:



  • 化学療法とその後の自家造血幹細胞移植(HCT):

    自家HCTを併用する骨髄除去的化学療法は、治療中に難治性疾患を示すか、治療完了後1年以内に再燃した患者に対して推奨されるアプローチである。 [20] [21] [22] [7] [23] [24] [25] [26] ; [27] [証拠レベル:3iiA]; [28] [証拠レベル:3iiiA](移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の自家HCTのセクションを参照のこと。)さらに、このアプローチは、治療終了の1年後に広範囲にわたる再発が生じた患者や、強力な(アルキル化剤およびアントラサイクリン系の)多剤化学療法と放射線療法による初回治療後に再発した患者にも推奨される。
      自家HCTは、同種移植に伴う治療関連死(TRM)が歴史的に高いことから、再燃したホジキンリンパ腫患者に好まれている。 [29] 自家HCT後の推定生存率は45~70%で、PFS率は30~89%である。 [18] [27] [30] [31] ; [32] [証拠レベル:3iiiA]
      1件のランダム化プラセボ対照第III相試験において、再燃または進行のリスクが高い成人患者に対する自家HCT後に1年間実施する維持療法としてのブレンツキシマブ・ベドチンは、PFSを改善することが実証された。 [33]
      末梢血幹細胞移植に対して最もよく使用されている準備レジメンはBEAMレジメン(カルムスチン[BCNU]、エトポシドシタラビンメルファラン)またはCBVレジメン(シクロホスファミドカルムスチンエトポシド)である。 [26] [30] [31] [32] ; [27] [証拠レベル:3iiA]; [28] [証拠レベル:3iiiA]
      カルムスチンは重大な肺毒性を引き起こすことがある。 [32]
      大量ブスルファンエトポシドシクロホスファミドなど、カルムスチンを含まない他の準備レジメンが利用されている。 [34]
      自家HCT後の治療成績に関する有害な予後的特徴には、再燃時の節外病変、移植時の縦隔腫瘤、再燃時の進行病期、原発難治性病態、および自家HCT前のポジトロン放射断層撮影スキャン陽性が含まれる。 [1] [30] [31] [32] [35]

  • 化学療法とその後の同種HCT:

    自家HCT後に治療失敗となる患者や化学療法抵抗性疾患の患者には、同種HCTが用いられ有望な結果が得られている。 [11] [29] [36] [37] [38] 毒性の低い免疫抑制を引き起こすために典型的にフルダラビンまたは低線量の全身照射を用いる用量強度の低い同種移植の研究では、TRMの割合が受け入れられるものであることが実証されている。 [39] [40] [41] [42] [43] (移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の同種HCTのセクションを参照のこと。)

  • LD-IFRT:

    再発病変部位に対するLD-IFRTは、これらの部位に以前に放射線が照射されていない場合に局所制御を増強することがある。LD-IFRTは一般に、高用量化学療法と幹細胞救助の実施後に施行される。 [44]

HCTで治療された患者は移植から5年後でも再燃を経験しうる;これらの患者は、再燃のほか、治療による晩期続発症についても監視されるべきである。

原発難治性ホジキンリンパ腫に対する奏効率

原発難治性ホジキンリンパ腫患者の救助率は、たとえ自家HCTと放射線療法を実施した場合でも不良である。しかしながら、強化療法とその後のHCT地固め療法により、一部の研究で長期生存が達成されたことが報告されている。


  • 1件の大規模な患者シリーズでは、原発難治性ホジキンリンパ腫に対して積極的な第二選択治療(大量化学放射線療法)と自家HCTを実施することにより、49%の5年OS率が達成された。 [45]

  • Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie(GPOH)研究では、原発難治性ホジキンリンパ腫患者(治療中の疾患進行または治療終了後3ヵ月以内の再燃)の10年イベントフリー生存(EFS)率およびOS率は、それぞれ41%と51%であった。 [3]

  • GPOH研究に参加した患者と同じ型の53人の青年患者を対象にした研究では、EFSおよびOSに関して同等の結果が得られている。 [46] 標準用量の第二選択化学療法に対する化学療法感受性はより良好な生存率(66%のOS)を予測し、難治性のままであった患者は経過が不良であった(17%のOS)。 [47]

  • 別のグループの報告によると、化学療法感受性を示した患者のHCT後のPFSは80%であったのに対し、疾患が化学療法抵抗性を示した患者では0%であった。 [27]

自家HCTによる初期治療後の2度目の再燃

1件の第II相研究において、自家HCT後に再燃したか難治性の疾患を有する患者(年齢中央値、26.5歳)がブレンツキシマブ・ベドチンを投与されたところ、客観的奏効率は73%および完全寛解率は34%であった。完全寛解を達成した患者(n = 34)の3年PFS率は58%および3年OS率は73%で、寛解期に同種SCTに進んだ患者は34人中6人のみであった。 [18] [証拠レベル:2A]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

以下は、現在実施されているか、解析中の全米および/または施設内の臨床試験の例である。進行中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手できる。

  1. プログラム死-1(PD-1)とそのリガンドとの相互作用を阻害する治療は、ホジキンリンパ腫の成人において高いレベルの活性を示している。抗PD-1抗体のニボルマブは再燃したホジキンリンパ腫患者23人中20人(87%)において客観的奏効をもたらした。 [48] ニボルマブは、自家造血幹細胞移植および移植後のブレンツキシマブ・ベドチン投与の後に再燃または進行した古典的ホジキンリンパ腫成人患者の治療法として米国のFDAにより承認された。別の抗PD-1抗体のペムブロリズマブは、既に強力な治療を受けておりブレンツキシマブ・ベドチン投与後に再燃したホジキンリンパ腫患者31人において65%の客観的奏効率をもたらした。 [49] ホジキンリンパ腫の小児において研究されている抗PD-1抗体としては、ニボルマブ(ADVL1412[NCT02304458])およびペムブロリズマブ(NCT02332668)がある。抗PD-L1抗体のatelolizumabもまた、ホジキンリンパ腫の小児において研究されている(NCT02541604)。

最新の臨床試験

再発/難治性小児ホジキンリンパ腫患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
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小児/青年ホジキンリンパ腫の治療による晩期障害

小児および青年のホジキンリンパ腫生存者は、放射線療法、特異的化学療法への曝露、外科的病期分類に関係した数多くの晩期の治療合併症のリスクが高い場合がある。 [1] 治療に伴う有害作用により、口腔/歯科衛生;筋骨格の成長および発達;内分泌、生殖、心血管系と肺の機能;および二次がん発生リスクが影響を受ける。過去30~40年の間に小児ホジキンリンパ腫の治療は劇的に変化しており、放射線とアントラサイクリン系、アルキル化剤、ブレオマイシンなどの化学療法薬への曝露が率先して制限されている。特異的な治療の合併症のリスクについて個々の患者に助言する場合、治療の年代を検討すべきである。

以下の表では、ホジキンリンパ腫生存者において観察される健康への晩期障害を要約し、続いて一般的な晩期障害について簡単に考察する。(小児および青年におけるがん治療の晩期障害に関する詳しい考察については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約を参照のこと。)

表10.ホジキンリンパ腫生存者において観察される治療の合併症

健康への影響 素因となる治療法 臨床症状

口腔または歯科

永久歯が生え揃っていない患者におけるすべての化学療法 歯科形成異常(歯または歯根無形成、小歯症、歯根が細く短くなること、エナメル質形成異常)
口腔および唾液腺に影響を及ぼす放射線 唾液腺機能不全
口腔乾燥
齲蝕の進行加速
歯周疾患

甲状腺

甲状腺に影響を及ぼす放射線 甲状腺機能低下症
甲状腺機能亢進症
甲状腺結節

心血管系

心血管構造に影響を及ぼす放射線 無症候性左室機能不全
心筋症
心膜炎
心臓弁機能不全
心伝導障害
冠動脈、頸動脈、鎖骨下動脈疾患
心筋梗塞
脳卒中
アントラサイクリン化学療法 無症候性左室機能不全
心筋症
うっ血性心不全

肺に影響を及ぼす放射線 無症状性の肺機能不全
ブレオマイシン 肺線維症

筋骨格系

骨格が成熟していないすべての患者における筋骨格組織への放射線 成長障害
糖質ステロイド 骨塩密度低下
MS

生殖

アルキル化剤化学療法 性腺機能低下症
性腺照射 不妊症

免疫

脾摘 脾摘後の重篤な敗血症

後の新生物または疾患

アルキル化剤化学療法 骨髄異形成/急性骨髄性白血病
エピポドフィロトキシン 骨髄異形成/急性骨髄性白血病
放射線 良性および悪性の固形新生物


男性の性腺毒性


(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の精巣のセクションを参照のこと。)

女性の性腺毒性


  • 卵巣ホルモン産生は原始卵胞の成熟に関係しているため、アルキル化剤化学療法による卵胞の欠乏は潜在的に妊孕能力と卵巣ホルモン産生の両方に影響する可能性がある。

  • 若年および青年女児の卵巣は原始卵胞の全数量が多いため、より高齢の女性の卵巣と比較してアルキル化剤の作用に対する感受性が低い。一般に、女児は男児が胚細胞機能を維持できるよりも高いアルキル化剤の累積用量でも卵巣機能を維持できる。

  • 現代のリスク調整治療法で治療されたほとんどの女性は、卵巣固定を併用しない骨盤への放射線療法を実施したのでなければ、初潮を迎えるか(治療時に思春期前)、または正常な月経を回復する(治療時に思春期)。小児腫瘍学で用いられる現在のレジメンは、卵巣機能不全のリスクを最小限に抑えるように調整される。1987年以前の小児の治療 [12] [13] またはヨーロッパの成人の試験(European Organisation for Research and Treatment of Cancer H1-H9試験) [14] に関連して後述するデータが、今の時代に期待される生殖に関するアウトカムを反映している可能性は低い。

  • リンパ腫に対して骨盤への放射線療法を必要とする若年および青年女児では、計画されている放射線容積から外側または内側領域へ卵巣を転位させることにより、卵巣機能を維持できる。 [15]

  • 治療にアルキル化剤化学療法および腹部または骨盤への放射線、あるいは造血幹細胞移植前の骨髄除去的処置のために用量強化アルキル化剤による集学的治療が含まれる場合は、急性卵巣機能不全および早発閉経のリスクがかなり高い。 [12] [13] プロカルバジンを併用せずシクロホスファミドの累積用量を低く抑えた現代のレジメンでは、治療後の卵巣機能不全のリスクは低くなっていると予想される。

  • Childhood Cancer Survivor Study(CCSS)における研究者らの観察では、ホジキンリンパ腫生存者は急性卵巣機能不全および早発閉経のリスクが最も高い集団の1つであった。このコホートにおいて、アルキル化剤および腹部または骨盤への放射線で治療された生存者における非外科的早発閉経の累積発生率は30%に達した。 [12] [13] 1986年以前はこれらの患者は、通常は小児腫瘍学グループ、Euronet、または他のコンソーシアムにおいて現在のレジメンで用いられるよりもかなり高い用量のアルキル化剤を用いて治療されていた。

  • ドイツの研究により、ホジキンリンパ腫の女性生存者が親となることは一般集団の場合と同様であるが、骨盤への放射線療法を受けた生存者が親となることは少ないことが実証された。 [16]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の卵巣のセクションを参照のこと。)

甲状腺の異常


  • 甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺新生物などの甲状腺の異常は、ホジキンリンパ腫の生存者では一般集団よりも高い割合で発生することが報告されている。

  • 甲状腺機能低下症に対する危険因子としては、放射線の線量、女性であること、および診断時に比較的年齢が高いことが挙げられる。 [17] [18] [19] CCSSの研究者らにより、3,500cGy~4,499cGyの放射線で治療されたホジキンリンパ腫生存者における甲状腺機能低下症の生命表法による20年発症リスクは30%、および甲状腺に4,500cGy以上の放射線照射を受けた被験者で50%であったことが報告された。

  • 甲状腺機能低下症は治療後5年以内に最も頻繁に発生するが、診断後20年以上経過後も新たな症例の出現が報告されている。 [18]

  • 甲状腺機能亢進症はホジキンリンパ腫の治療後に観察されており、臨床像はグレーヴス病の臨床像に類似している。 [20] 放射線量が高くなるほど、甲状腺機能亢進症のリスクは高くなる。 [18]

  • 甲状腺新生物は良性も悪性も、頸部への照射後に頻度が高くなると報告されている。甲状腺結節の発生は、追跡期間や用いられる検出方法によって研究間で大幅に異なる(2~65%)。 [17] [18] [19]

    ホジキンリンパ腫生存者では甲状腺がんの相対リスク(RR)が高い(CCSSホジキンリンパ腫コホートでは一般集団と比較して約18倍)。 [19] CCSSの報告によると、ホジキンリンパ腫生存者における甲状腺結節発症の危険因子としては、診断から10年以上経過していること(RR、4.8;95%信頼区間[CI]、3.0-7.8)、女性であること(RR、4.0;95%CI、2.5-6.7)、および25Gy超の甲状腺への放射線量(RR、2.9;95%CI、1.4-6.9)が挙げられる。 [19] 甲状腺がんの絶対リスクは比較的低く、追跡期間中央値約15年でCCSSホジキンリンパ腫コホートが甲状腺がんを発症するリスクは約1%である。 [19]


    成人と小児の両方の症例を含む単一施設のホジキンリンパ腫生存者コホートにより、診断から10年経過時の甲状腺がんの累積発生率は0.26%で、診断から30年経過時に約3%に増加することが示された。このコホートでは、ホジキンリンパ腫診断時に年齢が20歳未満であることおよび女性であることが、甲状腺がんと有意に関連していた。 [21]


(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の甲状腺のセクションを参照のこと。)

心毒性

ドキソルビシンまたは胸部放射線療法に曝露したホジキンリンパ腫の生存者では、長期の心毒性のリスクが高くなる。胸部放射線療法の影響は、アントラサイクリン系薬物を使用せずに胸部放射線療法を受ける小児はほとんどいないため、アントラサイクリン系薬物の影響と区別することは困難である。しかしながら、障害の発生機序は異なっており、放射線が主に心臓の毛細血管構造に影響するのに対し、アントラサイクリン系薬物は心筋細胞に直接損傷を与える。 [22] [23] [24]

放射線関連心血管毒性


  • 放射線の心臓への晩期障害には以下のものがある: [25] [26] [27] [28]
      遅発性心膜炎。
      心内膜線維弾性症を伴う、または伴わない心膜および心筋線維症を含む汎心炎。
      心筋症。
      冠動脈疾患。 [24] [28]
      心弁機能障害。 [24] [29]
      心伝導欠損。

    心臓に対するリスクは、心臓にさまざまな深さで照射される放射線量、照射される心臓の容積および特定の領域、総放射線照射線量および分割放射線照射線量、曝露時の年齢、および潜伏期間に関係する。


  • 現在の照射技術では、高い放射線量に偶発的に曝露する心臓組織の容積を低く抑えられる。これにより、有害な心臓関連のイベントのリスクが低下すると予想されている。

  • オーストリア-ドイツの研究者らにより、中央値で20年間モニタリングされた小児ホジキンリンパ腫生存者1,132人のコホートにおいて、(医師の報告によって補足された患者の自己報告を介して)心疾患の発症が評価された。心疾患の25年累積発生率は縦隔への放射線量が高くなるとともに増加した:3%(照射なし)、5%(20Gy)、6%(25Gy)、10%(30Gy)、および21%(36Gy)。心弁の障害が最も一般的で、冠動脈疾患、心筋症、心拍障害、および心膜異常がこれに続いた。 [29]

  • ホジキンリンパ腫の成人生存者を対象にした研究では、積極的な運動により、受けた治療に関係なく心血管イベントのリスクが低下した。 [30]

アントラサイクリン関連心毒性


  • アントラサイクリンによる損傷に関係する晩期合併症としては、無症候性左室機能不全、心筋症、およびうっ血性心不全が挙げられる。 [24]

  • ドキソルビシンと関係した心筋症のリスク増加は、女性であること、200mg/m2以上~300mg/m2の累積投与量、曝露時年齢の低さ、および曝露から経過時間の長さと関連している。 [31]

  • 新たにがんを診断された小児の半数以上でがんの治療にはアントラサイクリン系薬物の継続使用が必要であるため、アントラサイクリンにより誘発される心筋症の予防または改善が重要である。 [32] [33]

  • デクスラゾキサン(容易に細胞に入り、その後加水分解してキレート化剤を形成するビスジオキソピペラジン化合物)は、アントラサイクリン系薬物で治療された成人および小児における心損傷を予防することが示されている。 [34] 諸研究は、デクスラゾキサンが安全で化学療法の効力を妨げないことを示唆している。

  • アントラサイクリン系による治療を受けたがん生存者に関する研究は、進行性の心毒性の予防に関してエナラプリルの有益性を示していない。 [35] [36]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の心血管系の晩期障害のセクションを参照のこと。)

二次新生物


  • 小児および青年のホジキンリンパ腫生存者における後の新生物の発生率を評価したものとしては、数多くのシリーズが発表されている。 [37] [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] [45] [46] これらのシリーズに含まれる患者の多くが、もはや使用されていない高線量放射線療法および大量アルキル化剤化学療法レジメンを受けていた。

  • 二次新生物には次の2つの異なるグループがある:化学療法関連骨髄異形成および急性骨髄性白血病(AML)と主に放射線に関係する固形新生物。 [47] [48]

  • 二次血液学的悪性疾患(最も一般的にはAMLおよび骨髄異形成)は、アルキル化剤、アントラサイクリン、およびエトポシドの使用と関係しており、短い潜伏期間(原発がんから10年未満)を呈する。 [49] この過剰リスクは主として、骨髄異形成および二次AMLの症例に関係している。複数のトポイソメラーゼ阻害剤を短い間隔で投与する場合、悪性腫瘍の増加がみられることを示唆している単独研究の経験がある。 [50] 小児白血病においてデクスラゾキサンを使用した臨床試験では、その後の新生物の過剰リスクは観察されていない。 [50] [51] [52]

  • 化学療法関連骨髄異形成およびAMLは、アルキル化剤の累積投与量が制限されているため、現代の治療法を受けた後に発症することは少なくなっている。 [53] [54]

  • 固形新生物は、皮膚、乳房、甲状腺、消化管、肺、および頭頸部に最も頻繁に発生し、リスクは放射線量の増加とともに高くなる。 [44] [46] [55]

  • 二次固形腫瘍のリスクはホジキンリンパ腫診断後、時間の経過とともに次第に上昇し、潜伏期間は20年以上に及ぶ。

  • 乳がんはホジキンリンパ腫の後、治療に関連して発生する二次固形新生物のなかで多くみられるものである。その絶対過剰リスクは10,000人年当たり18.6~79であり、放射線曝露後25~30年での累積発生率は12~26%である。 [43] [56] [57] [58]

  • 高リスクの乳がんは放射線曝露から8年で早くも増加することが示されており、25歳未満ではまれで、曝露以降の時間が長いほど増加する。重要なこととして、小児がんの女性生存者における乳がんは、一般集団における原発性乳がんよりも少なくとも25年早く、しばしば集団ベースのスクリーニング実施の数年前に典型的に発生する。 [43]

  • 40~45歳までの乳がんの累積発生率は13~20%であり、対する一般集団の女性のリスクは1%である。 [43] [56] [58] [59] このリスクはBRCA遺伝子突然変異を有する女性にみられるものに類似しており、そうした女性の場合、40歳までの乳がんの累積発生率は10~19%である。 [60]

  • ホジキンリンパ腫の女性生存者における乳がんのリスクは、4~40Gyにわたる放射線療法の線量と直接的関係がみられる。 [61] 放射線療法とアルキル化剤化学療法を併用して治療された女性患者は、放射線療法のみを受けた女性よりも乳がん発現に対するRRが低い。 [44] [62] さらにCCSSの研究者らは、乳房への放射線照射に関連した乳がんリスクが、5Gy以上の照射を卵巣に受けた女性において大きく低下したことも示した。 [63] アルキル化剤化学療法と卵巣に対する放射線照射の予防効果は、早発閉経の誘発を介して生じていると考えられており、これはホルモンによる刺激が放射線誘発性乳がんの発生に関与していることを示唆している。 [64]

  • ホジキンリンパ腫に対して胸部放射線療法を受けた女性生存者を対象にした研究により、ガイドラインに従った乳がんスクリーニング受診における最も重要な因子の1つは主治医からの推奨であったことが示された。 [65] ルーチンの乳房スクリーニングのための標準のガイドラインが利用できる。COGのガイドラインでは、女性のために治療後8年経過時または25歳になったとき(いずれか遅い方)に開始する年1回の磁気共鳴画像法およびマンモグラムによるスクリーニングを推奨している。 [65]

(詳しい情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約の二次新生物のセクションを参照のこと。)


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本要約の変更点(02/07/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

小児ホジキンリンパ腫に関する一般情報

本文に、家族性古典的ホジキンリンパ腫のリスクを、血縁関係、組織型、年齢、および性別で評価した1件の集団ベースの研究に関する記述が追加された(引用、参考文献13としてKharazmi et al.)。

小児ホジキンリンパ腫の細胞分類および生物学的相関関係

参考文献23としてAppel et al.および証拠レベル:2Aが追加された。

新たに診断されたホジキンリンパ腫の小児および青年に対する治療

本文に、手術単独、化学療法単独、または化学療法と放射線の併用で治療されたIA期またはIIA期ホジキンリンパ腫の患者178人を対象にした小児腫瘍学グループ(COG)の単一群研究からの結果に関する記述が追加された(引用、参考文献26としてAppel et al.および証拠レベル:1iiDi)。

本文に以下の記述が追加された;速やかな反応を示して浸潤領域への放射線療法(IFRT)にランダムに割り付けられた患者の4年イベントフリー生存(EFS)率が87.9%であったのに対し、速やかな反応を示してIFRTに割り付けられなかった患者では84.3%であった。両群で全生存(OS)率は98.8%であった。

本文に、手術単独、化学療法単独、または化学療法と放射線の併用で治療されたIA期またはIIA期ホジキンリンパ腫の患者178人を対象にしたCOGの単一群研究からの結果に関する記述が追加された。

小児および青年における原発難治性または再発ホジキンリンパ腫の治療

本文に以下の記述が追加された;その後の追跡で41%の5年OS率と22%の無増悪生存(PFS)率が示された。しかしながら、完全寛解を達成した患者の5年OS率は64%で、PFS率は52%であった(引用、参考文献19としてChen et al.および証拠レベル:2A)。

本文に、米国食品医薬品局の成人患者におけるブレンツキシマブ・ベドチンに対する適応に関する記述が追加された。

本文に以下の記述が追加された;1件のランダム化プラセボ対照第III相試験において、再燃または進行のリスクが高い成人患者に対する自家造血細胞移植後に1年間実施する維持療法としてのブレンツキシマブ・ベドチンは、PFSを改善することが実証された(引用、参考文献33としてMoskowitz et al.)。

参考文献43としてRauf et al.が追加された。

本文に、再燃したホジキンリンパ腫の成人患者を治療するための抗プログラム死-1抗体の使用およびホジキンリンパ腫の小児を治療するために実施中の臨床試験に関する記述が追加された(引用、参考文献48および49としてそれぞれ、Ansell et al.およびArmand et al.)。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、小児ホジキンリンパ腫の治療について包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

小児ホジキンリンパ腫の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Childhood Hodgkin Lymphoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: http://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/child-hodgkin-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389170]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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