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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

網膜芽細胞腫の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-09-19
    翻訳更新日 : 2017-11-24


医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、網膜芽細胞腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

網膜芽細胞腫に関する一般情報

網膜芽細胞腫は、集学的治療の注意深い統合を必要とする小児がんである。網膜芽細胞腫の治療では、患者の救命と通常の視力の温存を目標としており、そのため個別に対応する必要がある。眼球内網膜芽細胞腫の管理は、薬物への全身曝露を最小限に抑え、眼球への薬物送達を最適化し、通常の視力を温存させることを目指したリスク調整アプローチに移行している。眼球外網膜芽細胞腫を呈する患者には、大量化学療法と自家造血幹細胞救助を伴う地固め療法などの強化化学療法による治療が必要である。眼窩病変を有するほとんどの患者および中枢神経系(CNS)以外の全身性転移を有する大部分の患者に治癒する可能性がある一方で、頭蓋内病変を有する患者の予後は暗い。

発生率

網膜芽細胞腫は網膜に発生する比較的頻度の低い小児期の腫瘍であり、15歳未満の小児に発生するがんの約3%を占めている。

網膜芽細胞腫は非常に幼い小児のがんである;網膜芽細胞腫の全症例の3分の2が2歳未満で診断される。 [1] したがって、米国における推定年間発生率は15歳未満の小児100万人当たり約4例であるのに対し、0~4歳の小児における年齢調整年間発生率は100万人当たり10~14例(生児出生14,000~18,000人当たり約1例)である。

解剖学

網膜芽細胞腫は網膜に発生し、通常は網膜下から硝子体へ増殖する。眼球被膜および視神経への転移は、腫瘍の進行に付随するイベントの結果として生じる。脈絡膜への浸潤も一般的であるが、巨大な浸潤の発生は通常、進行期疾患に限られる。脈絡膜への浸潤後、腫瘍は体循環へのアクセスを得て、転移能を獲得する。眼球被膜からのさらなる進行は強膜および眼窩への浸潤につながる。眼球前方について、前房に浸潤する腫瘍は、シュレム管を経由した体循環へのアクセスを獲得する可能性がある。視神経から強膜篩板を越えて進行すると、全身およびCNSへの播種のリスクが高まる(図1を参照のこと)。

図1.眼の解剖図、眼瞼、瞳孔、強膜、虹彩、毛様体、シュレム管、角膜、水晶体、硝子体液、網膜、脈絡膜、視神経、篩板など、眼の内側と外側の構造を示す。硝子体液は眼球中心部を満たすゲルである。

スクリーニング

以下のスクリーニングおよびモニタリング戦略は、網膜芽細胞腫の管理における一般的な実践を反映したものである。

網膜芽細胞腫の家族歴が陽性である小児では、年少期に全身麻酔下での眼底検査によるスクリーニングが絶対リスクの推定値(家系におけるRB1突然変異の確認およびその小児におけるRB1突然変異の存在により決定される)に基づくスケジュールに従って定期的に実施される。罹患した親から生まれた乳児は、生後1ヵ月以内の可能な限り早い時期に麻酔下での瞳孔拡張検査を受け、遺伝学的評価が実施される。遺伝子検査の結果が陽性であった乳児は、月1回の頻度で麻酔下の検査を受ける。疾患を発症しない乳児では、毎月の検査を最初の1年間は継続する;こうした検査の頻度は、2年目以降では次第に低くしてもよい。スクリーニング検査は、網膜芽細胞腫の家族歴が陽性である小児の眼球温存および強度を弱めた眼球温存治療の使用の点で予後を改善する可能性がある。 [2]

網膜芽細胞腫患者の親および兄弟姉妹には、未知の家族性疾患を除外するため、眼科検査でスクリーニングを一般的に行うべきである。兄弟姉妹は、3~5歳になるまで、またはRB1遺伝子変異がないことが確認されるまでスクリーニングが続けられる。

臨床像

発症時年齢は側性に相関している;両眼性網膜芽細胞腫の患者は、通常は生後12ヵ月以内の比較的若年で発症する。

ほとんどの症例が白色瞳孔を呈し、これはストロボ写真撮影後に最初に注目される場合がある。斜視は2番目に一般的な提示徴候であり、通常は黄斑病変と相関する。かなり進行した眼球内腫瘍は、疼痛、眼窩蜂巣織炎、緑内障、または牛眼を呈する。腫瘍が進行するにつれて、患者は眼窩病変または転移性病変を発症しうる。転移は耳介前部リンパ節および外側頸リンパ節、CNS、または全身(一般的には、骨、骨髄、および肝)に発生する。

米国では、ヒスパニック系の小児および比較的低い社会経済的状態で生活している小児は、より進行疾患を発症することが指摘されている。 [3]

診断的評価

眼球内網膜芽細胞腫の診断は通常、病理学的確認なしに下される。網膜全体を検査するには、麻酔下で瞳孔を最大限に開き、強膜を圧迫した状態での検査が必要である。腫瘍の数、位置、およびサイズ;網膜剥離と網膜下液の存在;および網膜下播種と硝子体播種の存在について、非常に詳細な記録を作成する必要がある。

二次元眼球超音波検査および磁気共鳴画像法(MRI)は、網膜芽細胞腫と白色瞳孔の他の原因の鑑別および進行した眼球内網膜芽細胞腫を有する小児では強膜外および眼球外への進展の評価に有用なことがある。MRIでの視神経の造影は、必ずしも転移を示すわけではない;これらの所見は慎重に解釈する必要がある。 [4] 診断時の脳脊髄液を用いた逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によるガングリオシドGD2合成酵素mRNAの検出は、CNS病変のマーカーとなりうる。 [5]

画像検査または摘出された眼球における病理所見が高リスク(すなわち、巨大な脈絡膜浸潤または強膜の病変あるいは強膜篩板を越えた視神経の病変)であるために眼球外への進展が疑われる患者のサブグループでは、転移病変が存在しないかの評価も検討する必要がある。摘出された眼球にこれらの病理学的特徴を呈する患者は、転移するリスクが高い。これらの症例では、骨シンチグラフィのほか、骨髄穿刺および生検、腰椎穿刺が実施される場合がある。 [6]

網膜芽細胞腫のすべての患者に対して、遺伝カウンセリングが推奨される。(詳しい情報については、本要約の遺伝カウンセリングのセクションを参照のこと。)

遺伝性および非遺伝性の網膜芽細胞腫

網膜芽細胞腫は、遺伝型(25~30%)と非遺伝型(70~75%)で起こる腫瘍である。遺伝性網膜芽細胞腫は、RB1遺伝子の生殖細胞変異の存在によって定義される。この生殖細胞変異には、罹患した祖先から遺伝した場合(症例の25%)、または散発性網膜芽細胞腫患者では受胎前の胚細胞または胚形成早期に子宮内で発生している場合(症例の75%)がある。家族歴陽性または両眼性あるいは多巣性網膜芽細胞腫の存在は、遺伝型疾患を示唆する。

遺伝性網膜芽細胞腫は、片眼性または両眼性病変として現れる。RB1突然変異の浸透度(側性、診断時の年齢、腫瘍の数)は、おそらくMDM2およびMDM4多型のような同時に発生している遺伝的修飾因子によって左右される。 [7] [8] 両眼に病変があるすべての小児と片眼性の網膜芽細胞腫に罹患した患者の約15%は遺伝型であると推定されるが、罹患した親がいる小児はわずか25%である。

遺伝性網膜芽細胞腫では腫瘍が非遺伝性網膜芽細胞腫より低い年齢で診断される傾向がある。1歳未満の小児における片眼性の網膜芽細胞腫は遺伝性の懸念が高まるが、片眼性腫瘍がある1歳以上の小児は非遺伝性網膜芽細胞腫である可能性が高い。 [9]

網膜芽細胞腫に関するゲノムの全体像は、両アレル性不活性化に至るRB1の変化により導かれる。 [10] [11] RB1不活性化のまれな原因は染色体の粉砕現象(chromothripsis)であり、これは従来の方法では検出が困難な場合がある。 [12] ごく少数の腫瘍に発生する他の反復性のゲノム変化としては、BCOR突然変異/欠失、MYCN増幅、およびOTX2増幅が挙げられる。 [10] [11] [12] 非家族性の片眼性網膜芽細胞腫1,068例の腫瘍を対象にした1件の研究により、RB1欠失の証拠が認められない症例の割合はわずか(約3%)であることが報告された。RB1欠失の証拠が認められないこれらの症例の約半数(すべての非家族性の片眼性網膜芽細胞腫の約1.5%を占める)は、MYCN増幅を示した。 [11]

診断後のサーベイランス

RB1の生殖細胞変異を有する小児は、診断および治療後も2~3年間は引き続き新たな網膜芽細胞腫瘍を発症することがある;このため、これらの小児は頻繁に検査される必要がある。少なくとも28ヵ月間2~4ヵ月ごとに検査されることが一般的である。 [13] 検査間隔は、病態の安定度および患児の年齢(すなわち、小児の年齢が高くなるとともに来院頻度も低くする)に基づく。

片眼性網膜芽細胞腫小児の一部は、将来、対側眼に腫瘍を発症することになる。片眼性網膜芽細胞腫の小児は、RB1遺伝子の生殖細胞の状態が明らかになるまで健側眼の定期検査が実施される。

三側性網膜芽細胞腫患者の予後が不良なため、この疾患が遺伝型である小児のモニタリングには、5歳になるまで神経画像によるスクリーニングが一般に行われている。(詳しい情報については、本要約の網膜芽細胞腫関連死の原因のセクションの三側性網膜芽細胞腫のサブセクションを参照のこと。)

遺伝子検査

網膜芽細胞腫患者のRB1遺伝子に突然変異があるかどうか判定するために、血液および腫瘍サンプルを検査可能である。患者の遺伝子突然変異がいったん同定されれば、他の家族メンバーはターゲットシークエンシングを用いて直接その突然変異に関してスクリーニング可能となる。

RB1遺伝子の完全な遺伝学的評価のために、以下に挙げる多段階分析が実施される場合がある: [14]


  • コーディングエクソンおよび隣接したイントロンのフランキング領域内の突然変異を同定するためのDNA塩基配列決定法。

  • ゲノム再編成の特徴を明らかにするためのサザンブロット分析。

  • イントロン内に埋もれている可能性のあるスプライシング変異の特徴を明らかにするための転写産物解析。

体細胞モザイク現象または細胞遺伝学的異常の症例においては、突然変異が容易に検出できないことがある;核型分析、多重ライゲーション依存性プローブ増幅、蛍光in situハイブリダイゼーション、RB1プロモーターのメチル化解析など、より網羅的な検査技術が必要な場合がある。リンパ球DNAからのRB1ゲノムアンプリコンのアレル特異的なディープ(2,500x)シークエンシングにより、低レベルのモザイク現象を明らかにできる。 [15] モザイク現象は受精後変異によって引き起こされるため、こうした所見が見られれば、同胞に麻酔下で連続して検査を実施する必要がなくなる。Sanger塩基配列決定法によりヘテロ接合性であると考えられる一部のRB1突然変異もまた、モザイクであることが明らかにされた。ディープシークエンシングでは、増幅レベルが非常に低い一部のモザイク変異、RB1アンプリコン以外の突然変異、リンパ球ではなく他の組織にみられる突然変異、またはRB1の大規模なモザイク性再構成は発見されない。 [15] 上述の技術を併用することで、遺伝型網膜芽細胞腫患者の90%以上で生殖細胞変異を明らかにできる。 [16] [17]

片眼性の非遺伝性網膜芽細胞腫症例の約3%では、検出可能なRB1体細胞変異が認められないことから、別の遺伝的メカニズムが網膜芽細胞腫発生の根底にありうることを示唆している。 [18] これらの症例の半数では、高レベルのMYCN増幅が報告されている;これらの患者は特徴的な侵攻性の組織学的特徴を有し、診断時年齢中央値は生後4ヵ月であった。 [11] 検出可能なRB1の体細胞変異が見られない腫瘍の別の小規模なサブセットでは、クロモスリプシスがRB1遺伝子不活性化の原因となっている。 [12]

遺伝カウンセリング

遺伝カウンセリングは臨床像に関係なく、網膜芽細胞腫患者とその家族の管理に不可欠であり、各網膜芽細胞腫型の遺伝的影響を理解し、家族メンバーにおける疾患リスクを推定する上で両親の助けとなる。 [16] しかしながら、遺伝カウンセリングは必ずしも容易ではない。網膜芽細胞腫小児の約10%に体細胞性遺伝的モザイクがみられ、これが遺伝カウンセリングを困難にしている。 [19] さらに、1つの特異的突然変異について、同胞における網膜芽細胞腫のリスクは、一部にはその突然変異が母親からか、または父親から遺伝したかによって異なる場合がある。 [20] (詳しい情報については、がんの遺伝学的リスク評価とカウンセリングのPDQ要約を参照のこと。)

網膜芽細胞腫関連死の原因

網膜芽細胞腫は治癒率の高い疾患である一方で、網膜芽細胞腫を治療する側の挑戦は、生命を維持することと患者の寿命を短縮し生活の質を低下させる片方の眼球の喪失や失明、その他の治療による重篤な影響を回避することである。過去数十年間にわたって網膜芽細胞腫の診断および管理は改善されており、米国や他の先進国では転移性網膜芽細胞腫が観察される頻度は減少している。結果として、10歳までとその後の数十年間で、三側性網膜芽細胞腫および二次新生物(SN)などの他の原因が、網膜芽細胞腫関連死の重大な要因となっている。

二次新生物による死亡は最も一般的な死因であり、両眼性網膜芽細胞腫および遺伝学的に定義された遺伝性網膜芽細胞腫患者における死亡の約50%を占めている。 [21] [22] 米国では、遺伝性または両眼性病変の治療手段としてのケモリダクションが出現し、神経画像によるスクリーニングが実施される前は、診断後最初の10年間における網膜芽細胞腫関連死の原因のうち、三側性網膜芽細胞腫が50%を超えていた。 [23]

三側性網膜芽細胞腫

三側性網膜芽細胞腫は、遺伝性網膜芽細胞腫患者の5~15%に発生する広く認知された症候群である。三側性網膜芽細胞腫は、頭蓋内正中神経芽腫瘍の発現によって定義され、通常は生後20~36ヵ月の間に現れる。 [24]

三側性網膜芽細胞腫は、米国における網膜芽細胞腫の10歳までの死亡の主原因になっている。 [25] 三側性網膜芽細胞腫患者は予後不良であるが、早期発見と積極的な治療により生存が明らかに改善されるため、初回診断から2年以内ではルーチンの神経画像検査を用いたスクリーニングにより、ほとんどの症例を検出できる可能性がある。 [24] 網膜芽細胞腫診断時にはルーチンに行うベースラインの脳MRIが推奨されるが、それは検査により無症状の段階で三側性網膜芽細胞腫を検出できる可能性があるためである。小規模の患者シリーズにおいて、5年全生存率はベースライン時に発見された患者で67%であったのに対し、診断が遅れたグループでは11%であった。 [26] 早期診断が生存に影響するかどうか明らかではないが、遺伝性病変が疑われる患者、または片眼性病変および家族歴陽性の患者に対するMRIによるスクリーニングの頻度は、6ヵ月ごとに5年間実施することが推奨されている。 [27] これらの小児を対象にしたルーチンのスクリーニングでは、コンピュータ断層撮影スキャンは電離放射線曝露に関連したリスクのため、一般的に回避される。

一般的にサーベイランスMRIで発見される嚢胞性松果体は、松果体芽腫の嚢胞性変異型と区別する必要がある。網膜芽細胞腫が認められない小児における松果体嚢胞の発生率は、55.8%と報告されている。 [28] 網膜芽細胞腫の小児77人と対照77人に関する1件のケースコントロール研究において、松果体嚢胞の発生率はほぼ同じであり(それぞれ、61%および69%)、松果体のサイズと容積に集団間で有意差はみられなかった。 [29] しかしながら、三側性網膜芽細胞腫が組織学的に確認された患者の最大57%で嚢胞性成分が報告されている。 [26] 松果体の大きさの過度の増加は、悪性の経過を示す最も強いパラメータのようである。 [29]

二次新生物(SN)

網膜芽細胞腫の生存者はSNを発症するリスクが高い。このリスクに影響する因子には以下のものがある:


  • 遺伝性網膜芽細胞腫。

    遺伝性網膜芽細胞腫患者は、放射線療法による治療を受けたかどうかに関係なくSNの発生頻度が顕著に高い。 [21] [22] [30] 遺伝性網膜芽細胞腫患者643人を対象にしたドイツの1件のシリーズでは、放射線療法を併用する、または併用しない化学療法は、眼窩周囲以外の領域での二次がん発症に対する唯一の重要な危険因子であった。 [21] [29] [30] RB1変異の種類とSNの発生率は関連している可能性があり、RB1活性の完全欠失ではSNの発生率が高くなる。 [31] 遺伝性網膜芽細胞腫患者における生存率の上昇とともに、これらの患者ではまた成人後期に上皮性がんを発症するリスクがあることが明らかになっている。肺がん、膀胱がん、およびその他の上皮がんによる死亡率の顕著な増加が報告されている。 [32] [33]

    遺伝性網膜芽細胞腫の生存者について、遺伝性生殖細胞変異を有する生存者はde novo変異の生存者よりもSNの発生リスクがわずかに高い;この増加は黒色腫で最大となるようである。 [34]


  • 網膜芽細胞腫に対して以前に受けた放射線療法。

    SNの累積発生率は、放射線照射を受けなかった患者では26%(±10%)、放射線照射を受けた患者では、網膜芽細胞腫の診断後50年までで58%(±10%)-年間約1%の発生率であることが報告された。 [35] 遺伝性網膜芽細胞腫の患者633人を対象にしたドイツの1件のシリーズで、93%の5年生存率が示された;しかしながら、40年後に生存していた患者は80%のみであり、ほとんどは放射線誘発性のSN(ハザード比、約3)のために死亡していた。 [36] より高度な放射線療法計画と照射技術による治療を受けた患者のコホートを解析した他の研究では、SNの累積発生率は放射線照射を受けなかった患者で約9.4%、放射線照射を受けた患者で約30.4%と報告されている。 [37] 遺伝性網膜芽細胞腫を有し、光子線治療(n = 31)または陽子線治療(n = 55)のいずれかで治療された2群の現代的な患者コホートを比較した1件の非ランダム化研究において、放射線誘発性SNの10年累積発生率は2群間で有意差が見られた(陽子線治療で0% vs 光子線治療で14%、P = 0.015)。 [38] 陽子線治療に伴うSNのリスクをさらに明らかにするために、より長期の追跡が必要である。

    最も一般的なSNは肉腫(特に、骨肉腫)で、軟部肉腫と黒色腫がこれに続く;これらの悪性腫瘍はほとんどが放射線によって誘発されるが、放射線照射野内に発生することもあれば、照射野外に発生することもある。放射線療法の発がん作用は特に二次性肉腫で照射線量と関連している;すべての線量カテゴリーで階段状に増加することが明白である。放射線照射を受けた患者では、SNの3分の2が照射を受けた組織内に発生し、SNの3分の1が照射野外に発生する。 [30] [35] [37] [39]


  • 放射線療法時の年齢。

    SNのリスクはまた、特に生後12ヵ月未満の小児では、外照射療法(EBRT)を実施する時点の患者年齢に左右されるようであり、SNの病理組織学的タイプは年齢によって影響を受ける可能性がある。 [37] [40] [41]

  • 以前のSN。

    SNの生存者は、別のSNを発症するリスクが7倍高い。 [42] 放射線療法を受けた患者では、そのリスクがさらに3倍高くなる。 [43]

長期の腫瘍制御と化学療法の結果とのバランスを保つという問題は解決されていない。化学療法を受ける患者のほとんどはエトポシドに曝露し、エトポシドは遺伝性網膜芽細胞腫におけるEBRTに伴うリスクと比較した場合の割合は小さいものの、がんに素因のない患者における二次性白血病と関連している。エトポシドの使用に関連して急性骨髄性白血病(AML)のリスク増加が認識されているにもかかわらず、遺伝性網膜芽細胞腫患児においてこのSNの発生リスクの増加は認められない。 [44] [45] [46] 略式の調査方法で実施された初期の報告では、15人の患者が化学療法後にAMLを発症したことが記述された。患者の半数は放射線療法も受けていた。 [45] この知見は正式の研究では実証されていない。エトポシドが投与された患者245人を対象にした単一施設研究において、79ヵ月後にわずか1人の患者に急性前骨髄球性白血病が認められた。 [44] さらに、Surveillance, Epidemiology, and End Result(SEER)Programにより、小児がん生存者34,867人における二次性造血器悪性腫瘍の標準化発生比が算出された。網膜芽細胞腫に対する治療を受けた患者における二次性AMLの観察値-予想値の比はゼロであった。 [47]

SNの生存率は疑いなく最適以下であり、研究間で大きく異なる。 [32] [48] [49] [50] [51] [52] しかしながら、治療法は進歩しており、網膜芽細胞腫の生存者におけるすべてのSNは根治目的で治療されることが不可欠である。 [53]

網膜芽細胞腫治療の晩期障害

Retinoblastoma Survivor Study(N = 470)からの報告で、網膜芽細胞腫生存者の87%(平均年齢、43歳;追跡期間中央値、42年)が少なくとも1つの医学的状態を有し、71%が重度のまたは致死的な疾患を有していた。網膜芽細胞腫以外の対照と比較した生存者における慢性疾患の調整後相対リスクは1.4(P < 0.01)であった;グレード3または4の疾患の相対リスクは7.6(P < 0.01)であった。目の疾患およびSNを除外した後は、この過剰リスクは両眼性疾患の患者にのみ持続することが明らかにされた。 [54]

前述のように、遺伝性網膜芽細胞腫患者ではSNの発生頻度が高い。(詳しい情報については、本要約の網膜芽細胞腫関連死の原因のセクションの二次新生物[SN]のサブセクションを参照のこと。)網膜芽細胞腫に対する治療後に起こりうる他の晩期障害には以下のものがある:


  • 眼窩成長の低下。

    眼球摘出術後に眼窩の成長がやや低下する;ただし、眼窩インプラントの埋め込み後であれば、眼窩容積に対する眼球摘出術の影響が少なくなる可能性がある。 [55]

  • 視野欠損。

    網膜芽細胞腫患者は、眼球内疾患の治療後にさまざまな長期間の視野欠損を示す。これらの欠損は腫瘍のサイズや部位、および治療方法に関係している。 [56]

    全身化学療法および限局的な眼科療法による治療後の視力に関する1件の研究が、小児40人の54個の眼球に実施された。平均68ヵ月にわたる追跡調査後、27個の眼球(50%)で最終的な視力が20/40(0.5)以上、36個の眼球(67%)で最終的な視力が20/200(0.1)以上であった。視力20/40(0.5)以上を予測する臨床的因子は、腫瘍切除縁が中心窩および視神経乳頭から少なくとも3mm以上あることおよび網膜下液が認められないことであった。 [57]


  • 難聴。

    現在、網膜芽細胞腫の治療に全身性カルボプラチンが一般的に用いられていることから(詳しい情報については、本要約の眼球内網膜芽細胞腫の治療および眼球外網膜芽細胞腫の治療のセクションを参照のこと)、治療に伴う難聴に関する懸念が高まっている。カルボプラチンを含む6サイクルの治療(18.6mg/kg/サイクル)で治療された小児を対象にした2件の大規模研究では、治療関連難聴の発生率は1%未満であった一方 [58] [59] 、別のシリーズでは17%の患者にある程度の難聴が示された。 [60] 後者の研究では、治療時に生後6ヵ月未満の年齢および比較的高い用量のカルボプラチン全身曝露が耳毒性のリスク増加と相関していた。 [60] [61]

小児および青年がん生存者における晩期障害の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約を参照のこと。


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網膜芽細胞腫の腫瘍病理学

錐体前駆細胞が網膜芽細胞腫の起源細胞である。 [1] 顕微鏡での網膜芽細胞腫の外観は分化度によって異なる。未分化網膜芽細胞腫は、低色質性の核とわずかな細胞質を有する高密度に集積した小型円形細胞で構成されている。光受容体の分化度はいくつか記述されており、以下に示すように腫瘍細胞の特有の配列によって特徴付けられる:


  • Flexner-Wintersteinerロゼットは網膜芽細胞腫に特異的である;これらの構造物は中央腔の周囲に配列された低い円柱状の細胞クラスターで構成されており、中央腔の内側は正常な網膜の外部膜に似た好酸球膜と境を接している。中央腔のロゼットは腫瘍の70%で見られる。

  • Homer Wrightロゼットは、原線維のもつれの周囲に配列された腫瘍細胞の不規則な小円で構成されており、中央腔または内側に境界膜は見られない。Homer Wrightロゼットが網膜芽細胞腫で見られる頻度は高くなく、神経芽腫や髄芽腫など、他の神経芽腫瘍で最も頻繁に見られる。

網膜芽細胞腫は、顕著な細胞増殖により特徴付けられ、有糸分裂数が高いこと、MIB-1標識指数がきわめて高いこと、および網膜芽細胞腫を他の悪性小円形細胞腫瘍と区別するために有用なマーカーであるcone-rod homeobox(CRXとしても知られる)に対する強い拡散性の核内免疫活性から裏付けられている。 [2] [3]

空洞性網膜芽細胞腫は、網膜芽細胞腫のまれな変種で、検眼鏡下では腫瘍内に透き通った空洞がみられる。この空洞スペースは、超音波検査では中空、また血管造影法では低蛍光として観察される。病理組織学的には、この空洞スペースが視細胞の分化領域であることが明らかにされている。 [4] このような腫瘍は、化学療法に対する肉眼的腫瘍反応が低度であるという関連性が指摘されており、これは腫瘍分化の徴候と考えられる。 [5]

眼病理学および網膜芽細胞腫における経験を積んだ病理医が、摘出された眼球標本を検査すべきである。このことは、特に眼球外播種に対するリスクの特徴を判断するために関係している(詳しい情報については、本要約の眼球内網膜芽細胞腫の治療のセクションを参照のこと)。


参考文献
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  3. Schwimer CJ, Prayson RA: Clinicopathologic study of retinoblastoma including MIB-1, p53, and CD99 immunohistochemistry. Ann Diagn Pathol 5 (3): 148-54, 2001.[PUBMED Abstract]

  4. Palamar M, Pirondini C, Shields CL, et al.: Cavitary retinoblastoma: ultrasonographic and fluorescein angiographic findings in 3 cases. Arch Ophthalmol 126 (11): 1598-600, 2008.[PUBMED Abstract]

  5. Mashayekhi A, Shields CL, Eagle RC Jr, et al.: Cavitary changes in retinoblastoma: relationship to chemoresistance. Ophthalmology 112 (6): 1145-50, 2005.[PUBMED Abstract]

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網膜芽細胞腫の病期分類およびグループ分類システム

網膜芽細胞腫患者の病期分類には、放射線科医、小児腫瘍医、および眼科医の綿密な調整が必要である。網膜芽細胞腫には、いくつかの病期分類およびグループ分類システムが提唱されている。 [1] 網膜芽細胞腫進展の全体的な評価は病期分類システムで示される;(眼球温存に関連する)眼球内進展はグループ分類システムで示される。網膜芽細胞腫は、治療目的で眼球内網膜芽細胞腫および眼球外網膜芽細胞腫に分類される。

眼球内網膜芽細胞腫

眼球内網膜芽細胞腫は眼に限局している;網膜のみに限定されることもあれば、脈絡膜、毛様体、前眼房、視神経頭などの他の構造に浸潤して拡がっていることもある。しかしながら、眼球内網膜芽細胞腫は、眼の周囲組織または他の身体各部へ眼を越えて進展していない。

眼球外網膜芽細胞腫

眼球外網膜芽細胞腫は、眼を越えて波及する。眼球外網膜芽細胞腫は、眼周囲の組織に限局していることがあり(眼窩内網膜芽細胞腫)、中枢神経系(CNS)に拡がっていることもあり、あるいは骨髄またはリンパ節へと全身に拡がっている場合もある(転移性網膜芽細胞腫)。

病期分類システム

米国がん合同委員会(AJCC)の病期分類システム

近年、いくつかの病期分類システムが提唱されている。AJCC臨床および病理学的分類は、共通の用語を用いた統一見解を示している。しかしながら、AJCCのTNM(腫瘍、リンパ節、転移)病期分類システムは小児網膜芽細胞腫には広く用いられておらず、患者は予後的病期グループに基づいて層別化されていない。

網膜芽細胞腫国際病期分類システム

より簡素化された網膜芽細胞腫国際病期分類システム(IRSS)が眼科医および小児腫瘍医の国際的コンソーシアムにより提唱されている [2] ;この分類システムは、AJCC病期分類システムよりも臨床の場で広く用いられている(表1を参照のこと)。ドイツの1件のレトロスペクティブ研究により、IRSSは遺伝性網膜芽細胞腫の小児633人(このうち582人の患者がIRSS 0期またはI期疾患を発症していた)の生存を予測したことが明らかにされた。 [3]

表1.網膜芽細胞腫国際病期分類システム

病期 記述
CNS = 中枢神経系;CSF = 脳脊髄液。
0期 眼球摘出術は行われておらず、病変の播種は認められない(詳しい情報については、本要約の網膜芽細胞腫の国際分類のセクションを参照のこと)。
I期 眼球摘出術が実施され、組織学的に完全切除されている
II期 眼球摘出術が実施され、顕微鏡的残存腫瘍を認める
III期 局所的進展を認める a. 顕性の眼窩病変
b. 耳介前部リンパ節または頸部リンパ節進展
IV期 転移性病変を認める a. 血行性転移(CNS病変を認めない)
-単一病変
-多発性病変
b. CNS進展(他の部位の局所病変または転移性病変の有無は問わない)
-視交叉前病変
-CNS腫瘤
-軟髄膜およびCSF病変


グループ分類システム

グループ分類システムは眼球内の病変進展の評価に関連しており、眼球温存の有用な予測因子である。

リーゼ-エルスワースの眼球内腫瘍の分類

リーゼとエルスワースは、眼球内網膜芽細胞腫の分類システムを開発し、手術および外照射療法(EBRT)が主な治療選択肢であった時代に、この分類システムが視力の維持および局所病変のコントロールに対して予後的意義があることを示した。しかしながら、眼球内網膜芽細胞腫の保存的管理が開発されたことで、リーゼ-エルスワースのグループ分類システムは眼球温存を予測できず、治療の指針とするには有用ではなくなっている。 [4] このグループ分類システムは、現在ではめったに使用されていない。

網膜芽細胞腫の国際分類

現在の治療法に適用可能なより簡潔で、より使い勝手の良い分類方法を提供すべく、網膜芽細胞腫の新たな国際分類システムが開発されている。この新たな分類システムは、腫瘍のサイズおよび位置よりもむしろ硝子体腔および網膜下腔内の腫瘍播種の範囲に基づいている。この分類システムは治療成功のより良好な予測因子であると思われる。 [4] [5] [6] [7] 網膜芽細胞腫の国際分類システムはまた、高リスク病理組織像の予測にも役立つ可能性がある。網膜芽細胞腫患者500人以上を対象にした研究において、高リスク病変の病理組織学的証拠がグループDの眼球の17%およびグループEの眼球の24%で示された。このことは術後全身療法の潜在的な必要性に関して両親と話し合う際に役立つ場合がある。 [8]


  • グループA: 中心窩および視神経乳頭から離れた小さな網膜内の腫瘍。
      腫瘍はすべて最大径が3mm以下で網膜に限局する、および
      腫瘍はすべて中心窩から3mmおよび視神経乳頭から1.5mmより離れた部位に位置する。

  • グループB: 網膜に限局する残りの孤立した腫瘍。
      グループAに属さない網膜に限局する他のすべての腫瘍。
      腫瘍から3mm未満の位置で腫瘍に関連した網膜下液を認め、網膜下播種は伴わない。

  • グループC: 孤立した局所性腫瘍とともに、網膜下播種または硝子体播種がわずかにみられる。
      腫瘍が孤立して存在する。
      現在または以前に網膜下液を認めるが、播種は最大でも網膜の1/4には浸潤していない。
      局所性の微細な硝子体播種が孤立した腫瘍に近接して存在しうる。
      腫瘍から3mm(2DD)未満に位置する局所性網膜下播種。

  • グループD: 明らかな硝子体播種または網膜下播種を認めるびまん性腫瘍。
      腫瘍は大型またはびまん性である。
      現在または以前に播種を伴わない網膜下液を認め、網膜全剥離にまで及ぶ。
      びまん性または大型の硝子体腫瘍は「脂肪のような」播種または無血管性の腫瘍塊を含むことがある。
      びまん性網膜下播種は、網膜下プラーク(subretinal plaque)または腫瘍結節を含むことがある。

  • グループE: 以下の予後不良の特徴が1項目以上認められる。
      水晶体に接触している腫瘍。
      硝子体前面より前方にある腫瘍で、毛様体など眼の前部に浸潤している。
      びまん性で浸潤性の網膜芽細胞腫。
      血管新生緑内障。
      出血により不透明な媒体を認める。
      無菌性眼窩蜂巣炎を伴う腫瘍壊死。
      眼球癆。


参考文献
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  3. Temming P, Arendt M, Viehmann A, et al.: How Eye-Preserving Therapy Affects Long-Term Overall Survival in Heritable Retinoblastoma Survivors. J Clin Oncol 34 (26): 3183-8, 2016.[PUBMED Abstract]

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網膜芽細胞腫の治療法選択肢の概要

至適な治療成績を得るには、小児眼腫瘍の治療経験がある小児腫瘍医、眼科医、および放射線腫瘍医を含むがん専門医からなる集学的チームによる治療計画が必要である。 [1] 眼球温存と視力維持の可能性を改善すべく、治療開始前に専門的な治療施設での評価が強く推奨される。

治療の目的は次の通りである:


  • 患者の命を救うために腫瘍を根絶すること。

  • 極力視力を保護すること。

  • 特に二次新生物(SN)など、治療による晩期続発症のリスクを低減すること。

網膜芽細胞腫の治療は、眼球内および眼球外腫瘍量、疾患の側性、RB1遺伝子の生殖細胞変異の状態、および視力維持の可能性を考慮して個別に実施される。眼球内網膜芽細胞腫を呈する患者、特に両眼性病変を有する患者に対しては、静脈内または眼動脈への化学療法による腫瘍の縮小と積極的な局所療法からなる保存的アプローチにより、高い眼球温存率が得られうる。 [2] 網膜芽細胞腫において最も有効な治療の1つである放射線療法は、通常の場合、眼球内または眼球外網膜芽細胞腫が進行した症例にのみ用いられる。標準治療と考えられる治療の多くは、ランダム化の方式で検討されていない。

以下の治療選択肢のリスクに応じた慎重な併用を検討すべきである:


眼球内、眼球外、および再発網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢を表2に記述する。

表2.網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢

治療群 治療法の選択肢
CNS = 中枢神経系;EBRT = 外照射療法。
眼球内網膜芽細胞腫:  
  片眼性網膜芽細胞腫 眼球摘出術とその後の化学療法
保存的な眼球温存アプローチ:
—硝子体内化学療法を伴うまたは伴わない全身化学療法または眼動脈注入化学療法によるケモリダクション
—局所治療(凍結療法、温熱療法、プラーク放射線療法)
  両眼性網膜芽細胞腫 大きな眼球内腫瘍に対しては、眼球摘出術と、その後の眼球および視力を維持できない場合のリスクを調節した化学療法
眼球と視力を維持できる場合の保存的な眼球温存アプローチ:
—硝子体内化学療法を伴うまたは伴わない全身化学療法または眼動脈注入化学療法によるケモリダクション
—局所治療(凍結療法、温熱療法、プラーク放射線療法)
—EBRT
  空洞性網膜芽細胞腫 全身および/または動脈内化学療法
眼球外網膜芽細胞腫:  
  眼窩内および局所領域の網膜芽細胞腫 化学療法
放射線療法
  CNS病変 全身化学療法とCNSに向けた治療法
全身化学療法とその後の骨髄破壊的化学療法および幹細胞救助
  三側性網膜芽細胞腫 全身化学療法とその後の手術および幹細胞救助を伴う骨髄破壊的化学療法
全身化学療法とその後の手術および放射線療法
  頭蓋外転移性網膜芽細胞腫 全身化学療法とその後の幹細胞救助および放射線療法を伴う骨髄破壊的化学療法
進行性または再発眼球内網膜芽細胞腫 眼球摘出術
放射線療法(EBRTまたはプラーク放射線療法)
局所治療(凍結療法または温熱療法)
救助化学療法(全身または動脈内)
硝子体内化学療法
進行性または再発眼球外網膜芽細胞腫 眼窩病変に対する全身化学療法および放射線療法
全身化学療法とその後の幹細胞救助を伴う骨髄破壊的化学療法、および眼窩外病変に対する放射線療法


眼球摘出術

視力回復の可能性がほとんどまたは全くない硝子体全体に拡がった大きな腫瘍、前房への進展が認められる症例、または血管新生緑内障を来した場合は、眼球の初期摘出が適応となる。特に眼球摘出後の2年間は、眼窩に病変再発がないことを確認するために、綿密に患者を監視しなければならない。 [3] [証拠レベル:3iiA]眼球温存のための管理を受けている患者において腫瘍が進行したか、再発した症例では救助治療として眼球摘出術も用いられる。眼球外播種のリスクが高い患者および補助化学療法が必要となりうる患者を同定するために、病理標本の検査は注意深く行わなければならない。

局所治療(凍結療法、レーザー療法、および密封小線源治療)

眼球を温存する治療を受けている患者には、積極的な局所療法が常に必要である。局所治療は眼科医により腫瘍に直接実施される。


  • 凍結療法:

    凍結療法は、基本的に網膜腫瘍のすぐ近くの強膜に冷凍プローブを適用して実施する。凍結療法は、網膜前部における4乳頭径(DD)未満の腫瘍に対する一次治療として、または化学療法と併用して用いられる。

  • レーザー療法:

    レーザー療法は、小型腫瘍に対して一次治療として用いられる場合や、または大型腫瘍に対して化学療法と併用される場合がある。腫瘍の血管系を標的として腫瘍周囲にレーザーを照射する従来の光凝固術(アルゴンレーザー)は温熱療法(ダイオードレーザー)に取って代わられつつある。温熱療法では、光の中の赤外線波長を介して腫瘍表面に直接熱が与えられる。 [4] [5]

  • 密封小線源治療(プラーク放射線療法):

    凍結療法またはレーザー療法を実施できない比較的大きな腫瘍に対しては、密封小線源治療が局所制御のための有効な手段となりうる(詳しい情報については、本要約の放射線療法のセクションを参照のこと)。

全身化学療法

全身化学療法は次のような状況で実施されている:


  • 高リスク病理組織像を呈する患者に対する補助療法。摘出された眼球標本が高リスク病理組織像を呈する患者を管理するため、さまざまなレジメンが用いられている。ほとんどのレジメンには、ビンクリスチンエトポシド、およびカルボプラチンの3剤併用が含まれ、3剤併用単独またはシクロホスファミドおよびアントラサイクリンと交替で用いられる。 [6] [7] [8] [9]

  • 眼球外病変および転移性病変が認められる患者の治療。眼球外病変が認められる患者はより強力な治療で利益が得られる。眼球外病変が認められる患者に対する標準治療が明らかになっていない一方で、大量化学療法と自家造血幹細胞救助による地固め療法を併用するシスプラチンをベースにしたレジメンへの反応が報告されている。 [10] [11] [12] [13]

  • 眼球温存療法を受けた患者に対して積極的な局所療法と併用するケモリダクション治療。

過去20年間、腫瘍体積を減少させ(ケモリダクション)、局所療法の使用を促進し、および放射線療法の長期にわたる影響を回避するための全身化学療法が、標準治療となっている。 [14] [15] ; [16] [証拠レベル:2Di]; [17] [証拠レベル:3iiA]; [18] [証拠レベル:3iiDiii]眼球温存成功率は施設によって異なるが、全体での良好な眼球の転帰は、一貫して硝子体播種を伴わない孤立した腫瘍で得られている。 [14] [15] [19] [20] 化学療法はまた、同時局所制御療法とともに継続または開始されることがある。 [21] 網膜芽細胞腫の国際分類により定義された眼球のグループ分類は、このアプローチを用いた眼球温存の最も優れた予測因子である。グループDまたはEの腫瘍と診断された患者345人を対象にした単一施設の非ランダム化研究において、高リスク病理組織像に対して最初に眼球摘出術および補助化学療法の実施が、必要に応じて後に眼球摘出術を併用する、または併用しない全身化学療法と比較された。局所再発率および転移率は、アプローチにかかわらず、1%未満であった。100%の眼球摘出術とは対照的に、全身ケモリダクションを受けた小児におけるその後の眼球摘出術の実施はわずか41%であり、ケモリダクションを受けた眼球において高リスク病理組織像が認められた者はなかった。 [22] [証拠レベル:3iiDii]

腫瘍の局所再発は治療後最初の数年間は珍しくなく [20] 、局所療法でしばしば首尾よく治療できる。 [23] 遺伝性網膜芽細胞腫患者では、より若年の患者と家族歴陽性の患者が新たな腫瘍を形成する可能性がより高い。化学療法は以前に発見されていない小さな病変を、その増殖を遅らせることで治療できるため、局所療法による救助全般を改善することができる。 [24]

眼動脈注入化学療法(動脈内化学療法)

眼動脈カニューレ挿入により化学療法薬を眼球に直接投与するデリバリー法は実施可能で、眼球温存に有効な手法である。

メルファランが最も一般的に用いられ、最も有効な薬物である。メルファランは反応が最適に至らない場合またはかなり進行した眼球内病変が認められる場合に、しばしばトポテカンまたはカルボプラチンと併用される。 [25] [26] [27] [28] [29]

未治療の眼球を有する患者に対して、放射線を照射しない2年眼球温存率は86~90%である。 [2] [25] [27] [29] [30] 動脈内化学療法後の転帰は、以下に示すように眼内腫瘍量の程度に相関する:


  • 早期の眼球内病変(グループBおよびCの眼球)を有する患者の転帰はきわめて優れており、単剤療法で治療できる。 [26] [28]

  • グループDの眼球の転帰はより不良であり、放射線を照射しない眼球温存率は網膜下播種を有する眼球で80%および硝子体播種を有する眼球で65%である。 [31] [32] 一部の施設により、片眼性のグループDおよびEの眼球に対して三剤化学療法レジメンを使用した場合により高い眼球温存率が報告されている。 [2] かなり進行した眼球内病変が認められる患者に対する代替治療は、全身化学療法とその後の動脈内メルファランによる地固めの使用である。 [33]

  • 再発または進行性疾患の患者に対する救助治療として動脈内化学療法を用いた場合の眼球温存率は一貫して低く、眼球温存率は50~60%である。 [27] [29] [30] [31] [34] しかしながら、標準の全身および局所治療後に進行した患者におけるメルファラントポテカン、およびカルボプラチンによるより強力な三剤レジメンの使用で、放射線を照射しない2年眼球温存率が75%であったことが報告されている。 [35]

両眼性病変を有する患者は、動脈内化学療法のタンデム投与を受けることができる。 [36] こうした状況では、患者はメルファラン曝露により全身毒性のリスクが高く [37] 、タンデム投与実施中に進行が遅い方の眼球を治療するためカルボプラチン単剤が用いられることがある。 [38] 眼動脈へのカニューレ挿入が実施できない新生児および非常に幼い乳児には、乳児が生後3ヵ月になるか、体重が6kgになるまで全身カルボプラチン単剤による橋渡し治療とその後の動脈内化学療法による地固めが非常に有効であることが示されており、放射線を照射しない1年眼球温存率は95%である。 [39]

硝子体播種は動脈内化学療法によるコントロールが困難な場合がある。動脈内化学療法後の前房播種が起こることがあり、1件のシリーズで臨床的に12の眼球の6つ(50%)で、病理組織学的には12の眼球の8つ(67%)で検出された。この所見から、動脈内化学療法は後眼部病変には非常に効力が高い可能性が示唆されている。 [40]

動脈内化学療法に関係する合併症には以下のものがある: [30]


  • 網膜剥離(19.3%)。

  • 硝子体出血(18.1%)。

  • 眼瞼下垂(13.6%)。

  • 運動障害(6.5%)。

  • 血管作用および虚血作用(6.2%)。

  • 視神経萎縮(3.4%)。

  • 眼球癆(2.7%)。

この手技に関係する大血管の合併症は非常にまれである;最も経験豊かなグループでは脳卒中または重大な急性の神経学的イベントは報告されていない。 [27] [30] [41] [42] しかしながら、眼動脈の狭窄および網膜動脈閉塞が記録されている [42] ;血栓症のリスクは血栓形成傾向のある小児で有意に高い。 [43]

眼球内血管の変化が視力に及ぼす影響は、治療を受ける患者の最初のコホートが若年のため十分に評価されていない。ほとんどの患者では網膜電図の実質的な変化は認められず [44] 、中心視覚の維持が報告されている。 [45] ただし、既に眼球に強力な治療を受けている患者では、強力な動脈内化学療法により、網膜機能が悪化する可能性がある。 [35]

動脈内化学療法に関連する別のリスクは、蛍光透視検査中の電離放射線への曝露である。手技1回当たりの放射線量は患眼で191mGyおよび対側眼で35mGyもの高さに及ぶことがある [46] が、手技1回当たり1mGyという低い線量も報告されている。 [47] 複数回の手技後の累積線量は0.1~0.2Gyに達する可能性があり、これはこの感受性の高い集団では、白内障発生性および潜在的に発がん性となりうる。 [46] 日本の研究者らによって報告された長期転帰のデータは、二次がんの発生率増加は認められないことを示すようである [41] ;しかしながら、この手技に関連するリスクを完全に確認するにはさらに長期の追跡が必要となる。

化学療法を直接眼球に実施した場合の転移性進行のリスクは非常に低いようである [2] ;しかしながら、動脈内化学療法で治療された後に転移を来した患者は最大20人に及んだことが報告されている。 [30]

硝子体内化学療法

硝子体内へのメルファランまたはトポテカンの直接注入は、活動性硝子体播種の制御の点で有効な可能性があることが複数の研究により示唆されている。 [48] [49] ; [50] [証拠レベル:3iiDi]; [51] [証拠レベル:3iiiDiii]硝子体播種に対して硝子体内メルファランで治療された264の眼球(250人の小児)に関する20年間にわたる1件のレトロスペクティブ研究では、68%の完全寛解率が報告された。高リスクの特徴を有する小児において発生した眼球外進展の発生率は低かった。 [52] [証拠レベル:3iiD]腫瘍播種の可能性に対する当初の懸念から硝子体内化学療法の使用は制限された。しかしながら、1件のレビューで、硝子体内注入の結果と考えられる腫瘍の眼球外への拡がりを来した患者の割合は無視できるほどであると算出された。 [53]

1件のメタアナリシスにより、重大な副作用はまれであることが報告された。 [54] [証拠レベル:3iiiDiv]動脈内化学療法 + 硝子体内化学療法(硝子体播種に対して必要に応じて)を用いる現代の網膜芽細胞腫管理により、進行した網膜芽細胞腫が見られる眼における眼球温存が改善している。 [55] [証拠レベル:3iiDii]

テノン嚢下化学療法(結膜下化学療法)

眼周囲へのカルボプラチン投与により眼内の薬剤濃度が高くなるため、この治療は、特に硝子体内腫瘍量が大きい場合に、眼球温存アプローチとしてしばしば用いられる。カルボプラチンは治療担当眼科医がテノン嚢下に投与し、一般的に全身化学療法および局所眼科療法(硝子体腫瘍を有する患者に対して)と併用される。 [56] [57] テノン嚢下にトポテカンを投与した場合の反応も確認されている。 [58]

化学療法の動脈内および硝子体内投与など、網膜芽細胞腫の新たな治療法が開発されたことで、臨床の場ではテノン嚢下化学療法の使用頻度は低下している。

放射線療法


  • EBRT:

    網膜芽細胞腫は放射線感受性が非常に高い悪性腫瘍である。通常、35Gy~46Gyの線量のEBRTは長期寛解をもたらす。年少児を鎮静させる必要があるほか、照射野の設定が複雑であるため、小児放射線療法の特殊技術が重要である。放射線療法は、保存的アプローチの後に進行した症例や眼球外進展が認められる患者に用いられるほか、転移性疾患を有する患者の管理の一環としても用いられる。

    長期的な有害事象を減少させる試みとして、EBRT実施のより新しい方法が用いられている。これには強度変調放射線療法および陽子線照射療法(荷電粒子線療法)が含まれる。 [59] [60] [61] [62] 予備的データは、陽子線治療は遺伝性網膜芽細胞腫の生存者における放射線誘発性悪性腫瘍のリスク低下に関連していることを示唆している。遺伝性網膜芽細胞腫を有し、光子線治療または陽子線治療のいずれかで治療された2つの現代的な患者コホートを比較した1件の非ランダム化研究において、放射線誘発性SNの10年累積発生率は2群間で有意差が見られた(陽子線治療で0% vs 光子線治療で14%、P = 0.015)。 [63]


    幼児に対するEBRTは、眼窩骨の成長阻害を引き起こし、審美的奇形をもたらす。さらに遺伝性の網膜芽細胞腫患児では、EBRTによってSNのリスクも高くなる。


  • 密封小線源治療(プラーク放射線療法):

    プラーク放射線療法に対する適応としては、直径が6~15mmの孤立性腫瘍、10mm以下の腫瘍厚、および視神経乳頭または中心窩から3mmを超える腫瘍の位置が含まれる。最も一般的に用いられる放射性同位元素はヨウ素I125であるが、イリジウムIr192やルテニウムRu106など、他の放射性同位元素も有効である。化学療法および他の形態の局所地固め療法の適切な使用と組み合わせることで、密封小線源治療は、他の局所療法を施行できない限局性の網膜腫瘍を治療する上で非常に有効な場合がある。 [23] [64] [65]

小児がん治療に関する特別な考慮事項

小児および青年におけるがんはまれである(ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している)。 [66] 小児および青年のがん患者は、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有する専門家から構成される集学的チームのある医療機関に紹介すべきである。網膜芽細胞腫の管理においてこの集学的チームのアプローチは特に重要である;そのアプローチとは、至適生存期間および至適QOLが得られるような治療、支持療法、およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、以下に示す医療専門家などの技術を集結したものである:


  • 網膜芽細胞腫小児の治療経験の幅が広い眼科医。

  • プライマリケア医。

  • 小児外科専門医。

  • 放射線腫瘍医。

  • 小児内科腫瘍医/血液医。

  • リハビリテーション専門家。

  • 小児専門看護師。

  • 社会福祉士。

米国小児科学会は、小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインを概説している。 [67] このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者とその家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。 [66] [68] [69] 1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%以上低下した。 [66] [68] [69] 小児および青年がん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後もがん療法の副作用が持続または発現することがあるため、綿密なモニタリングが必要である。小児および青年がん生存者における晩期障害の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約を参照のこと。


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  67. Corrigan JJ, Feig SA; American Academy of Pediatrics: Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 113 (6): 1833-5, 2004.[PUBMED Abstract]

  68. Childhood cancer. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 28. Also available online. Last accessed August 02, 2017.[PUBMED Abstract]

  69. Childhood cancer by the ICCC. In: Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al., eds.: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2013, Section 29. Also available online. Last accessed August 02, 2017.[PUBMED Abstract]

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眼球内網膜芽細胞腫の治療

片眼性の眼球内網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢

片眼性の眼球内網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 大きな眼球内腫瘍に対する眼球摘出術と、その後の眼球を温存できない場合のリスクを調節した化学療法
  2. 眼球と視力を維持できる場合の保存的な眼球温存アプローチ
    • 硝子体内化学療法を伴うまたは伴わない全身化学療法または眼動脈注入化学療法によるケモリダクション。

    • 凍結療法、温熱療法、プラーク放射線療法などの局所治療。

眼球摘出術とその後の化学療法

片眼性腫瘍は通常、大型であり、しばしば実用的な視力を温存できる見込みがないため、一般的には初期治療として手術(眼球摘出術)が実施される。転移性病変に対する高リスクの特徴が存在するかどうかを判定するために、経験豊富な病理医による摘出された眼球標本の注意深い検査が必要である。これらの

高リスクの特徴

には以下のものがある: [1] [2] [3] [4] [5]


  • 前房播種。

  • 巨大な脈絡膜浸潤。

  • 強膜篩板を越える腫瘍。

  • 強膜および強膜外への進展。

眼球摘出前の磁気共鳴画像法は、高リスク病変の検出に関する感度と特異度が低い。 [6]

眼球摘出後の病理診断により評価された特定の高リスクの特徴がみられる患者では、転移性病変の発現を予防するために、ビンクリスチンドキソルビシン、およびシクロホスファミド、またはビンクリスチンカルボプラチン、およびエトポシドを用いる全身補助療法が用いられている。 [3] [7] [8] ; [9] [証拠レベル:2A]

保存的な眼球温存アプローチ

患眼を温存し、視力を維持する試みで、全身化学療法や局所制御療法など、保存的な眼球温存アプローチが提案される場合がある。 [10] 眼球温存率は眼球内の分類と相関する。外照射療法(EBRT)を用いることなく眼球を温存できる可能性は、早期眼球内病変を有する小児では80%を超える一方で、進行した眼球内病変を有する小児における眼球の転帰は不良であり、EBRTを使用した後でも眼球温存率は40%未満である。 [11]

したがって、腫瘍制御が可能でないと考えられる場合、特にグループEの眼球では、全身化学療法の延長と眼球摘出術の延期には注意が必要である。進行した眼球内病変が認められる眼に対する眼球摘出前の化学療法は、網膜外病変と眼球外病変の病理学的根拠についての病期後退と過小評価をもたらし、それによって播種のリスクが増大する可能性がある。 [12]

進行した片眼性網膜芽細胞腫に対する初期治療としての眼動脈カニューレ挿入による化学療法薬デリバリー法は、特にグループDの眼球についてケモリダクションのための全身化学療法よりも有効であると考えられる。 [13] ; [14] [証拠レベル:3iiDiv]集学的な最先端施設の設定では、進行した片眼性の眼内網膜芽細胞腫の患者に対して、動脈内化学療法により約80~90%の眼球温存率が得られる可能性がある。 [14] [15] ; [16] [17] [証拠レベル:3iiiDii]; [18] [証拠レベル:3iiiDiv](詳しい情報については、本要約の眼動脈注入化学療法[動脈内化学療法]のセクションを参照のこと。)

片眼性網膜芽細胞腫小児の一部は、将来、対側眼に腫瘍を発症することになるため、これらの小児は、受ける治療のタイプに関係なく遺伝カウンセリングと遺伝子検査のほか、健側眼の定期検査を受ける。非同時性両眼性網膜芽細胞腫は、両親が罹患した患者と生後すぐの数ヵ月間に診断された小児において最も頻繁に現れる。

両眼性の眼球内網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢

両眼性の眼球内網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 大きな眼球内腫瘍に対しては、眼球摘出術と、その後の眼球および視力を維持できない場合のリスクを調節した化学療法。
  2. 眼球と視力を維持できる場合の保存的な眼球温存アプローチ。
    • 硝子体内化学療法を伴うまたは伴わない全身化学療法または眼動脈注入化学療法によるケモリダクション。

    • 凍結療法、温熱療法、プラーク放射線療法などの局所治療。

    • EBRT。

両眼性網膜芽細胞腫に対する治療の目標は、眼球温存と視力維持およびEBRTと眼球摘出術の延期または回避である。眼球内の腫瘍量は通常は非対称であり、治療はより進行した側の眼に合わせて規定される。腫瘍がより広範に拡がる眼球では全身療法が一般的に選択される。上述の片眼性網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢が、両眼性網膜芽細胞腫の患者における片方または両方の患眼に適用される場合がある。進行した眼に対して最初に眼球摘出術を施行し、続けてリスク調整補助化学療法を実施しなければならない場合もあるが、一次ケモリダクションとその反応についての綿密なモニタリングおよび積極的な局所療法を用いるより保存的なアプローチが通常選択される治療である。現在EBRTは、一次全身化学療法または動脈内化学療法および局所地固め療法に対して十分な反応が両眼にみられない患者にのみ実施される。 [19]

多数の大規模施設が、両眼性疾患の患者に全身化学療法と積極的な局所地固め療法を併用した試験結果を発表している。 [10] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] ケモリダクションの基本骨格は一般的に、カルボプラチンエトポシド、およびビンクリスチンとなっている。かなりの割合の患者についてビンクリスチンおよびカルボプラチンの毒性の低い併用で疾患制御が得られる一方 [24] 、レジメンにエトポシドが含まれる場合は、眼球温存が優れているようである。 [29] [証拠レベル:1iiDiii]1件の単一施設の研究では、併用レジメンでエトポシドの代わりにトポテカンが用いられた場合に、同様の結果が達成された。 [30] [証拠レベル:3iiA]化学療法により、腫瘍を縮小させられれば(ケモリダクション)、その後の局所療法の効力が高められる。 [10] 治療戦略は、化学療法レジメンおよび局所のコントロール手段の点で異なっていることが多い。このアプローチを用いる網膜芽細胞腫の国際グループ分類システムは、眼球温存について予測できることが証明されている。 [31] [32] ; [33] [証拠レベル:3iiDiv]


  • グループAおよびB:

    早期眼球内網膜芽細胞腫については、全身化学療法と局所制御の併用により、90%を超える眼球温存率が得られている。 [32] [33] [34]

  • グループCおよびD:

    このアプローチを用いた眼球温存率は、グループCの眼球については70~90%およびグループDの眼球については40~50%である。 [32] [33] [34] しかし、より進行した眼球内病変を有する患者(通常はグループDの眼球)では、眼球の温存にEBRTが必要となる場合が多い。 [33] ; [34] [証拠レベル:3iiDiii]

    眼内腫瘍量が多く網膜下播種または硝子体播種が認められる患者(グループDの眼球)に対して、大量のカルボプラチンとテノン嚢下カルボプラチンの併用投与、および持続性病変を有する患者に対しては比較的低線量のEBRT(36Gy)の追加が検討されている。この強力なアプローチを用いることで、60ヵ月で70%近い眼球温存率が得られうる。 [35] [証拠レベル:2Div]


  • グループE:

    グループEの眼球に対する治療では通常、初期治療として眼球摘出術が実施される。グループEの眼球に対し、眼球摘出術を回避または遅らせるために使用された長期の全身化学療法は、疾患特異的生存率の低下に関連していた。 [12] [証拠レベル:3iiiB]

両眼性網膜芽細胞腫を新たに診断された患者における眼球温存の設定で、眼動脈カニューレ挿入によるタンデム投与としての化学療法薬デリバリー法も実施可能であり、有効であることが示されている。 [16] [17] [36] [37] [証拠レベル:3iiDii]両眼への投与では、メルファラン曝露による全身毒性のリスクが高まる。 [38] こうした状況では、タンデム投与実施中に進行が遅い方の眼球を治療するためカルボプラチン単剤による動脈内化学療法が用いられることがある。 [39] これらの治療法は最先端の治療基盤を有する実績ある施設で専門の集学的チームのみが実施すべきである。

空洞性網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢

空洞性網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 全身および/または動脈内化学療法。

空洞性網膜芽細胞腫の患者では、静脈内化学療法および/または動脈内化学療法後にみられる肉眼的反応は低度である。臨床反応が鈍いにもかかわらず、空洞性網膜芽細胞腫では長期転帰が良好であり、安定した腫瘍退縮がみられ、眼球が温存される。一般に、積極的または長期的な化学療法または補助療法は必要ない。空洞性網膜芽細胞腫26例に対して静脈内ケモリダクションおよび/または動脈内化学療法による治療を施行したレトロスペクティブ・シリーズでは、腫瘍基底部の平均縮小率が22%、腫瘍厚の平均縮小率が29%であった。縮小率が低度であったにもかかわらず、腫瘍再発が認められたのは1眼のみで、眼球温存は22眼で達成され、追跡49ヵ月(範囲 6~189ヵ月)で転移または死亡はみられなかった。 [40]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も、入手することができる。


参考文献
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  2. Eagle RC Jr: High-risk features and tumor differentiation in retinoblastoma: a retrospective histopathologic study. Arch Pathol Lab Med 133 (8): 1203-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  3. Aerts I, Sastre-Garau X, Savignoni A, et al.: Results of a multicenter prospective study on the postoperative treatment of unilateral retinoblastoma after primary enucleation. J Clin Oncol 31 (11): 1458-63, 2013.[PUBMED Abstract]

  4. Kaliki S, Shields CL, Rojanaporn D, et al.: High-risk retinoblastoma based on international classification of retinoblastoma: analysis of 519 enucleated eyes. Ophthalmology 120 (5): 997-1003, 2013.[PUBMED Abstract]

  5. Sastre X, Chantada GL, Doz F, et al.: Proceedings of the consensus meetings from the International Retinoblastoma Staging Working Group on the pathology guidelines for the examination of enucleated eyes and evaluation of prognostic risk factors in retinoblastoma. Arch Pathol Lab Med 133 (8): 1199-202, 2009.[PUBMED Abstract]

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  8. Cuenca A, Giron F, Castro D, et al.: Microscopic scleral invasion in retinoblastoma: clinicopathological features and outcome. Arch Ophthalmol 127 (8): 1006-10, 2009.[PUBMED Abstract]

  9. Chantada GL, Fandiño AC, Guitter MR, et al.: Results of a prospective study for the treatment of unilateral retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 60-6, 2010.[PUBMED Abstract]

  10. Shields CL, Honavar SG, Meadows AT, et al.: Chemoreduction plus focal therapy for retinoblastoma: factors predictive of need for treatment with external beam radiotherapy or enucleation. Am J Ophthalmol 133 (5): 657-64, 2002.[PUBMED Abstract]

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  12. Zhao J, Dimaras H, Massey C, et al.: Pre-enucleation chemotherapy for eyes severely affected by retinoblastoma masks risk of tumor extension and increases death from metastasis. J Clin Oncol 29 (7): 845-51, 2011.[PUBMED Abstract]

  13. Abramson DH, Fabius AW, Issa R, et al.: Advanced Unilateral Retinoblastoma: The Impact of Ophthalmic Artery Chemosurgery on Enucleation Rate and Patient Survival at MSKCC. PLoS One 10 (12): e0145436, 2015.[PUBMED Abstract]

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  34. Cohen VM, Kingston J, Hungerford JL: The success of primary chemotherapy for group D heritable retinoblastoma. Br J Ophthalmol 93 (7): 887-90, 2009.[PUBMED Abstract]

  35. Berry JL, Jubran R, Kim JW, et al.: Long-term outcomes of Group D eyes in bilateral retinoblastoma patients treated with chemoreduction and low-dose IMRT salvage. Pediatr Blood Cancer 60 (4): 688-93, 2013.[PUBMED Abstract]

  36. Abramson DH, Dunkel IJ, Brodie SE, et al.: Bilateral superselective ophthalmic artery chemotherapy for bilateral retinoblastoma: tandem therapy. Arch Ophthalmol 128 (3): 370-2, 2010.[PUBMED Abstract]

  37. Palioura S, Gobin YP, Brodie SE, et al.: Ophthalmic artery chemosurgery for the management of retinoblastoma in eyes with extensive (>50%) retinal detachment. Pediatr Blood Cancer 59 (5): 859-64, 2012.[PUBMED Abstract]

  38. Schaiquevich P, Buitrago E, Taich P, et al.: Pharmacokinetic analysis of melphalan after superselective ophthalmic artery infusion in preclinical models and retinoblastoma patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 53 (7): 4205-12, 2012.[PUBMED Abstract]

  39. Francis JH, Gobin YP, Brodie SE, et al.: Experience of intra-arterial chemosurgery with single agent carboplatin for retinoblastoma. Br J Ophthalmol 96 (9): 1270-1, 2012.[PUBMED Abstract]

  40. Rojanaporn D, Kaliki S, Bianciotto CG, et al.: Intravenous chemoreduction or intra-arterial chemotherapy for cavitary retinoblastoma: long-term results. Arch Ophthalmol 130 (5): 585-90, 2012.[PUBMED Abstract]

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眼球外網膜芽細胞腫の治療

高所得国では、眼球外病変を呈する網膜芽細胞腫患者はほとんどいない。眼球外網膜芽細胞腫は、眼周囲の軟部組織にとどまることもあれば、切断端を越えて視神経に達していることもある。しかし、浸潤が進むと脳および髄膜まで進行し、次に髄液播種が起こり、肺、骨、および骨髄に遠隔転移する。

眼球外網膜芽細胞腫の治療法選択肢

眼窩内および局所領域の網膜芽細胞腫

眼球外網膜芽細胞腫(眼窩内および局所領域)に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法。
  2. 放射線療法。

眼窩内網膜芽細胞腫は、腫瘍が導出血管および強膜を貫通して進行した結果として発生する。このため、経強膜病変は、眼球外にあるとみなして、そのように治療すべきである。眼窩内網膜芽細胞腫は症例の60~70%が孤立性である。

治療には、全身化学療法および放射線療法が含められる;このアプローチで60~85%の患者を治癒できる。ほとんどの再発が中枢神経系(CNS)で発生することから、十分な裏付けがあるCNS浸透能を有する薬剤によるレジメンが使用される。ビンクリスチン + シクロホスファミド + ドキソルビシン、プラチナ製剤を基本としたレジメンおよびエピポドフィロトキシンを基本としたレジメンまたはその併用療法など、さまざまな化学療法レジメンが有効なことが立証されている。 [1] [2] [3]

巨視的眼窩病変を有する患者では、化学療法に対する反応が得られるまで(通常、2または3コースの治療)、手術を遅らせることが有効である。その後に眼球摘出術を実施すべきであり、さらに4~6コースの化学療法を追加する。次に、眼窩放射線照射(40Gy~45Gy)により局所制御が強化される。このアプローチを使用すると、眼窩内容除去術は適応されない。 [3]

視神経の病変が横断面レベルで孤立している患者でも眼球外網膜芽細胞腫を有するものとみなされ、巨視的眼窩病変に用いられるものと同様の全身化学療法で治療され、放射線療法では、眼窩全体(36Gy)に視交叉へのブースト10Gyを加えた線量(計46Gy)が照射される。 [2]

CNS病変

眼球外網膜芽細胞腫(CNS病変)に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 全身化学療法とCNSに向けた治療法。
  2. 全身化学療法とその後の骨髄破壊的化学療法および幹細胞救助。

頭蓋内播種は視神経を貫通する直接進展によって発生し、その予後は暗い。これらの患者の治療には、プラチナ製剤をベースにした強化全身化学療法およびCNSに向けた治療法が含められる。伝統的に髄腔内化学療法が使用されているが、この使用を裏付ける前臨床または臨床での証拠は得られていない。これらの患者に対する放射線療法の実施については見解が一致していない。全頭蓋脊髄軸への25Gy~35Gyの照射および測定可能な病変部位へのブースト照射(10Gy)を使用した頭蓋脊髄照射で反応が観察されている。

骨髄破壊的大量化学療法および自家造血前駆細胞救助による治療強化が検討されているが、まだその役割は明らかではない。 [4] [証拠レベル:3iiA]

三側性網膜芽細胞腫

三側性網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 全身化学療法とその後の手術および幹細胞救助を伴う骨髄破壊的化学療法。
  2. 全身化学療法とその後の手術および放射線療法。

三側性網膜芽細胞腫は、通常松果体病変、またはこれより少ないがトルコ鞍上部病変に関連している。 [5] [6] [7] 遺伝性網膜芽細胞腫患者では、松果体腫瘍などの原発性頭蓋内病変に比べて、CNS病変が転移性または局所性進展の結果である可能性は低い。三側性網膜芽細胞腫患者の予後は、きわめて不良である;ほとんどの患者が9ヵ月未満で播種性脳脊髄軸疾患により死亡する。 [8] [9] しかしながら、サーベイランスの強化と積極的な治療により、生存率は6%(1995年以前に治療された患者)から44%(1996年より後に治療された患者)に改善している。 [10]

年齢が高い患者に発生する松果体芽細胞腫は、放射線療法感受性があるが、現在の戦略は、強化化学療法に続けて骨髄破壊的化学療法および自家造血前駆細胞救助による地固め療法を使用することで、放射線療法を避ける方向に向かっており、乳児における脳腫瘍の治療で使用されているものと似たアプローチである。 [11]

(神経画像によるスクリーニングなど、三側性網膜芽細胞腫に関する詳しい情報については、本要約の網膜芽細胞腫関連死の原因のセクションの三側性網膜芽細胞腫のサブセクションを参照のこと。)

頭蓋外転移性網膜芽細胞腫

頭蓋外転移性網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 全身化学療法とその後の幹細胞救助および放射線療法を伴う骨髄破壊的化学療法。

血行性転移が、骨および骨髄のほか、頻度は少ないが肝臓に発生することがある。長期生存が従来の化学療法により報告されているが、これらの報告は逸話的であるとみなすべきである;転移性網膜芽細胞腫は、従来の化学療法では治癒できない。しかしながら、この20年間に小規模の患者を対象としたシリーズの研究で、転移性網膜芽細胞腫が骨髄破壊的大量化学療法および自家造血幹細胞救助を使用することで治癒可能なことが示されている。 [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] ; [19] [証拠レベル:3iiA]

最新の臨床試験

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参考文献
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  10. de Jong MC, Kors WA, de Graaf P, et al.: Trilateral retinoblastoma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 15 (10): 1157-67, 2014.[PUBMED Abstract]

  11. Dunkel IJ, Jubran RF, Gururangan S, et al.: Trilateral retinoblastoma: potentially curable with intensive chemotherapy. Pediatr Blood Cancer 54 (3): 384-7, 2010.[PUBMED Abstract]

  12. Namouni F, Doz F, Tanguy ML, et al.: High-dose chemotherapy with carboplatin, etoposide and cyclophosphamide followed by a haematopoietic stem cell rescue in patients with high-risk retinoblastoma: a SFOP and SFGM study. Eur J Cancer 33 (14): 2368-75, 1997.[PUBMED Abstract]

  13. Kremens B, Wieland R, Reinhard H, et al.: High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in children with retinoblastoma. Bone Marrow Transplant 31 (4): 281-4, 2003.[PUBMED Abstract]

  14. Rodriguez-Galindo C, Wilson MW, Haik BG, et al.: Treatment of metastatic retinoblastoma. Ophthalmology 110 (6): 1237-40, 2003.[PUBMED Abstract]

  15. Dunkel IJ, Aledo A, Kernan NA, et al.: Successful treatment of metastatic retinoblastoma. Cancer 89 (10): 2117-21, 2000.[PUBMED Abstract]

  16. Matsubara H, Makimoto A, Higa T, et al.: A multidisciplinary treatment strategy that includes high-dose chemotherapy for metastatic retinoblastoma without CNS involvement. Bone Marrow Transplant 35 (8): 763-6, 2005.[PUBMED Abstract]

  17. Jubran RF, Erdreich-Epstein A, Butturini A, et al.: Approaches to treatment for extraocular retinoblastoma: Children's Hospital Los Angeles experience. J Pediatr Hematol Oncol 26 (1): 31-4, 2004.[PUBMED Abstract]

  18. Palma J, Sasso DF, Dufort G, et al.: Successful treatment of metastatic retinoblastoma with high-dose chemotherapy and autologous stem cell rescue in South America. Bone Marrow Transplant 47 (4): 522-7, 2012.[PUBMED Abstract]

  19. Dunkel IJ, Khakoo Y, Kernan NA, et al.: Intensive multimodality therapy for patients with stage 4a metastatic retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 55 (1): 55-9, 2010.[PUBMED Abstract]

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進行性または再発網膜芽細胞腫の治療

進行性または再発網膜芽細胞腫患者の予後は、進行または再発腫瘍の占拠部位と範囲および過去に受けた治療に左右される。眼球内および眼球外再発の予後は全く異なり、全く別の治療法で治療される。

眼球内の進行性または再発網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢

眼球内の進行性または再発網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 眼球摘出術。
  2. 放射線療法(外照射療法またはプラーク放射線療法)。
  3. 局所治療(凍結療法または温熱療法)。
  4. 救助化学療法(全身または動脈内化学療法)。 [1]
  5. 特に不応性または再発硝子体播種については、動脈内または静脈内化学療法による治療の代わりに化学療法の硝子体内投与。 [2]

眼球に対して局所制御療法のみを受けた遺伝性網膜芽細胞腫患者では、網膜の各細胞にRB1の突然変異があるため、新たな眼球内腫瘍が発生することがある;これは再発とみなすべきではない。非常に幼い遺伝性網膜芽細胞腫の患児では、過去にケモリダクションおよび局所制御療法からなる治療を用いても、サーベイランスによって早い段階で新たな腫瘍が検出される場合があり、プラーク放射線療法を含む局所制御療法を追加することで、腫瘍の根絶に成功する可能性がある。 [3] [4] [5] [6] [7]

網膜芽細胞腫の再発または進行が眼に限局し小型である場合には、局所療法単独で視力予後および生存予後がきわめて良好でありうる。 [8] [証拠レベル:3iiDiv]再発または進行した腫瘍が眼に限局しているものの広範囲にわたる場合には、視力予後は不良である;しかしながら、生存は依然としてきわめて良好である。眼動脈への動脈内化学療法は、全身化学療法および放射線療法実施後に再燃する患者において有効であることが示されている。 [9] 一次動脈内化学療法後に救助動脈内化学療法が用いられている。しかしながら、第二選択動脈内化学療法後の疾患進行のために、患者にはしばしば別の治療法が必要となる。 [1] 以前に放射線を照射されていない患者には、放射線療法を検討すべきである。進行性網膜芽細胞腫の症例において、すべての眼球温存治療が失敗した後は、最終的に眼球摘出術が必要であろう。

眼球外の進行性または再発網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢

眼球外の進行性または再発網膜芽細胞腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 眼窩病変に対する全身化学療法および放射線療法。
  2. 全身化学療法とその後の幹細胞救助を伴う骨髄破壊的化学療法および眼窩外病変に対する放射線療法。

再発腫瘍または進行腫瘍が眼球外に及んでいる場合には、生存の可能性は低い。 [10] しかしながら、特に頭蓋外再発を来した患者について、強化全身化学療法および大量化学療法と自家造血幹細胞救助を伴う地固め療法の使用により、治癒の可能性が改善する場合がある(詳しい情報については、本要約の眼球外網膜芽細胞腫の治療のセクションを参照のこと)。これらの強化アプローチの後に疾患が再発した患者については、臨床試験を検討してもよい。

眼球摘出後の眼窩における再発は、病変の転移リスクが高いため、局所放射線療法に加えて積極的な化学療法を用いて治療される。 [11] [証拠レベル:3iiA]再発に対する眼球摘出後、眼窩再発と術後の造影を鑑別する際に眼窩用のコイル(orbital coils)を用いた高分解能磁気共鳴画像法が役立つことがある。 [12]

進行性または再発網膜芽細胞腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:


  • APEC1621(NCT03155620)

    (Pediatric MATCH試験:再発または難治性進行固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、または組織球性疾患を有する小児患者の治療において遺伝子検査の結果に基づいて行う分子標的療法)

    NCI-Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice(MATCH、Pediatric MATCH試験と呼ばれる)では、難治性および再発固形腫瘍における160以上の遺伝子の3,000以上の変異を標的として次世代シークエンシングで同定された特異的な分子遺伝学的変化と標的薬物が照合される。1~21歳の小児および青年が試験に適格である。

    分子生物学的な検討のために、進行または再発した病変から腫瘍の組織を得る必要がある。この試験で治療の対象とされている分子遺伝学的なvariant(多様体ないしバリアント)が認められる腫瘍を有する患者には、Pediatric MATCHでの治療が提案される。APEC1621(NCT03155620)については、ClinicalTrials.govウェブサイトで追加の情報が入手できる。


最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も、入手することができる。


参考文献
  1. Francis JH, Abramson DH, Gobin YP, et al.: Efficacy and toxicity of second-course ophthalmic artery chemosurgery for retinoblastoma. Ophthalmology 122 (5): 1016-22, 2015.[PUBMED Abstract]

  2. Ghassemi F, Shields CL, Ghadimi H, et al.: Combined intravitreal melphalan and topotecan for refractory or recurrent vitreous seeding from retinoblastoma. JAMA Ophthalmol 132 (8): 936-41, 2014.[PUBMED Abstract]

  3. Shields CL, Honavar SG, Shields JA, et al.: Factors predictive of recurrence of retinal tumors, vitreous seeds, and subretinal seeds following chemoreduction for retinoblastoma. Arch Ophthalmol 120 (4): 460-4, 2002.[PUBMED Abstract]

  4. Gombos DS, Kelly A, Coen PG, et al.: Retinoblastoma treated with primary chemotherapy alone: the significance of tumour size, location, and age. Br J Ophthalmol 86 (1): 80-3, 2002.[PUBMED Abstract]

  5. Shields CL, Shelil A, Cater J, et al.: Development of new retinoblastomas after 6 cycles of chemoreduction for retinoblastoma in 162 eyes of 106 consecutive patients. Arch Ophthalmol 121 (11): 1571-6, 2003.[PUBMED Abstract]

  6. Lee TC, Hayashi NI, Dunkel IJ, et al.: New retinoblastoma tumor formation in children initially treated with systemic carboplatin. Ophthalmology 110 (10): 1989-94; discussion 1994-5, 2003.[PUBMED Abstract]

  7. Wilson MW, Haik BG, Billups CA, et al.: Incidence of new tumor formation in patients with hereditary retinoblastoma treated with primary systemic chemotherapy: is there a preventive effect? Ophthalmology 114 (11): 2077-82, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Chan MP, Hungerford JL, Kingston JE, et al.: Salvage external beam radiotherapy after failed primary chemotherapy for bilateral retinoblastoma: rate of eye and vision preservation. Br J Ophthalmol 93 (7): 891-4, 2009.[PUBMED Abstract]

  9. Schaiquevich P, Ceciliano A, Millan N, et al.: Intra-arterial chemotherapy is more effective than sequential periocular and intravenous chemotherapy as salvage treatment for relapsed retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (5): 766-70, 2013.[PUBMED Abstract]

  10. Broaddus E, Topham A, Singh AD: Survival with retinoblastoma in the USA: 1975-2004. Br J Ophthalmol 93 (1): 24-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  11. Kim JW, Kathpalia V, Dunkel IJ, et al.: Orbital recurrence of retinoblastoma following enucleation. Br J Ophthalmol 93 (4): 463-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  12. Sirin S, de Jong MC, de Graaf P, et al.: High-Resolution Magnetic Resonance Imaging Can Reliably Detect Orbital Tumor Recurrence after Enucleation in Children with Retinoblastoma. Ophthalmology 123 (3): 635-45, 2016.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(09/19/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

網膜芽細胞腫の治療法選択肢の概要

本文で以下の記述が改訂された;硝子体内へのメルファランまたはトポテカンの直接注入は、活動性硝子体播種の制御の点で有効な可能性があることが複数の研究により示唆されている。また本文で以下の記述が改訂された;腫瘍播種の可能性に対する当初の懸念から硝子体内化学療法の使用は制限された。しかしながら、1件のレビューで、硝子体内注入の結果と考えられる腫瘍の眼球外への拡がりを来した患者の割合は無視できるほどであると算出された。

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、網膜芽細胞腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

網膜芽細胞腫の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Retinoblastoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/retinoblastoma/hp/retinoblastoma-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389442]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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