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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

乳がんの治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-07-13
    翻訳更新日 : 2017-09-20

Breast Cancer (PDQ®): Treatment PDQ Adult Treatment Editorial Board

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、乳がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

乳がん

乳がんに関する一般情報

本要約では、女性の原発性上皮性乳がんについて記述する。乳房には、まれにリンパ腫、肉腫、黒色腫のような他の腫瘍が発生することもある。これらの種類のがんに関する詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと:


まれではあるが、乳がんは男性や小児に発生することも、妊娠中に生じることもある。詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと:


発生率および死亡率

米国において、2017年に推定される乳がんの新規症例数および死亡数(女性のみ): [1]


  • 新規症例数:252,710。

  • 死亡数:40,610。

乳がんは米国の女性において最も一般的な非皮膚性のがんであり、2016年には非浸潤(in situ)がん61,000例、浸潤がん246,660例が発生すると推定されている。 [2] したがって、乳がんと診断された女性のうち、この疾患で死亡するのは6人に1人未満である。比較として、2017年に肺がんで死亡した米国の女性は約71,280人と推定されている。 [1] 男性の症例は乳がん症例と乳がんによる死亡の1%を占める(詳しい情報については、乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約の特殊集団のセクションを参照のこと)。

スクリーニングの普及に伴って、特定の集団の乳がん発生率が上昇していることに加え、発見されるがんの特徴も変化しており、なかでも、低リスクがん、前がん病変、非浸潤性(in situ)乳管がん(DCIS)の発生率が増加している。(詳しい情報については、乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約の乳がん診断と病理学セクションの非浸潤性(in situ)乳管がんセクションを参照のこと。)米国 [3] および英国 [4] で実施された複数の集団研究は、1970年代以降のDCISと浸潤性乳がんの発生率の上昇が、閉経後のホルモン療法とスクリーニングマンモグラフィの普及に起因していることを明らかにした。過去10年間にわたり、閉経後ホルモン療法の使用が抑制されたことで、乳がん発生率は低下したが、スクリーニングマンモグラフィの普及以前の水準には戻っていない。 [5]

解剖図

女性の乳房の解剖図。乳頭と乳輪は乳房の外表面に示されている。リンパ節、葉、小葉、乳管などの乳房内の各組織も示されている。

危険因子

加齢はほとんどのがんの最も重要な危険因子である。他の乳がんの危険因子には以下のものがある:


  • 家族の病歴。 [6]

  • 主な遺伝的感受性。 [7] [8]
      BRCA1BRCA2遺伝子、および他の乳がん感受性遺伝子における生殖細胞変異。 [9] [10]

  • アルコール摂取。

  • 乳房組織の密度(マンモグラフィ)。 [11]

  • エストロゲン(内因性)。 [12] [13] [14]
      月経歴(早期初潮/遅発閉経)。 [15] [16]
      未経産婦。
      初産年齢が高齢。

  • ホルモン療法歴。

  • 肥満(閉経後)。 [17]

  • 乳がんの個人歴。 [18]

  • 良性乳房疾患(BBD)(増殖性のBBD)の個人歴。 [19] [20] [21]

  • 乳房または胸部への放射線曝露。 [22]

乳がんの家族歴がある女性にカウンセリングを行い、スクリーニングの戦略を立てる上で、年齢別リスク推定値が役に立つ。 [23] [24]

すべての乳がん女性のうち、5~10%にBRCA1およびBRCA2遺伝子の胚細胞突然変異がある。 [25] BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子の特異的突然変異は、ユダヤ系の女性によく認められる。 [26] BRCA1遺伝子およびBRCA2遺伝子に突然変異をもつ女性の乳がん発生の生涯リスク推定値は40~85%である。乳がんの既往歴のある保因者は対側乳がん発生リスクも高く、年間5%にのぼる。 [27] BRCA2突然変異の男性キャリアでも、乳がんリスクは高い。 [28]

BRCA1またはBRCA2のいずれの遺伝子における突然変異も、卵巣がん [28] [29] または他の原発がんのリスクを高める。 [28] [29] BRCA1またはBRCA2遺伝子の突然変異が特定された場合は、その家族に遺伝カウンセリングと遺伝子検査を紹介してもよい。 [30] [31] [32] [33] (詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学乳がんの予防;および乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。)

(乳がんのリスクを増大させる因子の詳しい情報については、乳がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。)

予防因子

女性の乳がんリスクを低下させる予防因子と介入には以下のものがある:


  • エストロゲンの使用(子宮摘出術後)。 [34] [35] [36]

  • 運動。 [37] [38] [39]

  • 若年での妊娠。 [40] [41] [42]

  • 授乳。 [43]

  • 選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)。 [44]

  • アロマターゼ阻害剤または不活化物質。 [45] [46]

  • リスク低減のための乳房切除術。 [47]

  • リスク低減のための卵巣摘出術または卵巣機能抑制。 [48] [49] [50] [51]

(乳がんのリスクを低下させる因子の詳しい情報については、乳がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。)

スクリーニング

臨床試験から、無症候性の女性に対するマンモグラフィによるスクリーニングは、乳房視触診を併用するか否かにかかわらず、乳がん死亡率を低下させることが明らかにされた。(詳しい情報については、乳がんのスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。)

診断

患者評価

乳がんを疑う患者の管理は、一般に次のように施行する:


  • 診断の確定。

  • 病期の評価。

  • 治療法の選択。

乳がんの診断には、以下の検査と手技が使用される:


  • マンモグラフィ。

  • 超音波検査。

  • 臨床的に適応であれば、乳房磁気共鳴画像法(MRI)。

  • 生検。

対側性疾患

病理学的には、乳がんは多中心性病変でありうるとともに両側病変でもありうる。浸潤性小葉がん患者の場合、両側に病変を有する頻度が若干高い。診断の10年後の時点で、対側乳房の原発乳がんリスクは3~10%であるが、内分泌療法はリスクを低下させる。 [52] [53] [54] 対側乳がんの発生は、遠隔再発リスク増大をもたらす。 [55] BRCA1/BRCA2突然変異キャリアが40歳未満で診断された場合、対側乳がんのリスクはその後の25年間で50%近くに達した。 [56] [57]

乳がん患者には診断時に両側マンモグラフィを実施して、両側とも罹患している例を除外する。乳房温存手術を実施した患者において同側乳房の再発を発見するため、または、すべての患者の対側乳房における二次原発がんを発見するために、引き続き、定期的に乳房視触診およびマンモグラフィを実施する。

対側乳房のスクリーニングと乳房温存術を受けた女性の経過観察におけるMRIの役割には、継続的な発展がみられる。マンモグラフィでは不顕性の疾患の検出率が高いことが証明されているため、MRIを選択的に使用する追加スクリーニングの頻度は、ランダム化比較試験のデータがないにもかかわらず増加している。MRI陽性所見が悪性腫瘍であるのはわずか25%しかないため、治療前に病理学的確認が推奨される。この高い検出率によって治療成績が改善するかどうかは不明である。 [58] [59] [60]

予後因子および予測因子

乳がんは通常、手術、放射線療法、化学療法およびホルモン療法をさまざまに組み合わせて治療される。予後および治療法の選択は、以下の臨床的および病理学的特徴(従来の組織学的検査および免疫組織化学的検査に基づく)による影響を受ける: [61]


  • 患者の閉経状態。

  • 疾患の病期。

  • 原発腫瘍の悪性度。

  • 腫瘍におけるエストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)の状態。

  • ヒト上皮成長因子受容体2(HER2/neu)の過剰発現および/または増幅。

  • 組織型。乳がんは、組織学的に多くのタイプに分類され、それらの一部は予測因子として重要性をもつ。予後が良好な組織型には、粘液がん、髄様がん、管状がんがある。 [62] [63] [64]

乳がんにおける分子プロファイリングの使用には以下が含まれる: [65]


  • ERおよびPRの状態の検査。

  • HER2/neu受容体の状態の検査。

  • マイクロアレイアッセイまたは逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応による遺伝子プロファイル検査(例、MammaPrint、Oncotype DX)。

ER、PR、およびHER2/neuの結果を基に、乳がんは次の種類に分類される:


  • ホルモン受容体陽性。

  • HER2/neu陽性。

  • トリプルネガティブ(ER、PR、HER2/neuがいずれも陰性)。

ER、PR、HER2の状態は、予後の判定ならびに内分泌療法およびHER2に向けられた治療法に対する反応の予測において重要である。米国臨床腫瘍学会/College of American Pathologistsコンセンサス・パネルは、免疫組織化学検査によるER/PRの状態の評価ならびに免疫組織化学検査およびin situハイブリダイゼーションによるHER2の状態の評価に使用される測定法の性能、解釈、および報告を標準化するのに役立つガイドラインを発表している。 [66] [67]

遺伝子プロファイル検査には以下のものがある:


  • MammaPrint:

    米国食品医薬品局により承認された最初の遺伝子プロファイル検査はMammaPrint遺伝子署名だった。その予後的有用性は、61歳以下で5cm以下のI/II期リンパ節陰性乳がん女性における補助療法の意思決定を主な標的としている。 [68] [69] [70] [71] [72] MINDACT試験(NCT00433589)は、補助化学療法が患者に有益となる可能性があるかどうかを判断するためにこの測定法を使用すべきかどうかを判定するのに役立つだろう。

  • Oncotype DX:

    Oncotype DX 21遺伝子検査は、プロスペクティブ-レトロスペクティブ式ではあるものの、これまでに最も広範に臨床的検証が行われている遺伝子プロファイル検査である。21の遺伝子それぞれの発現量に基づいて21遺伝子再発スコア(RS)が得られる:
      RS < 18:低リスク。
      RS ≥ 18から < 31:中等度のリスク。
      RS ≥ 31:高リスク。

以下の試験はマルチ遺伝子検査の予後的および予測的価値について記述している:

  1. Oncotype DX 21遺伝子検査の予後判定能力が2件のランダム化試験で評価されている。
    • National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP B-14)試験では、患者がタモキシフェンまたはプラセボにランダムに割り付けられた;タモキシフェンを支持する結果により1980年代後半の診療が変容した。 [73] 患者668人についてホルマリン固定パラフィン包埋組織が得られた。タモキシフェンによる治療を受けた患者の10年遠隔再発リスクは低RS患者で7%、中等度RS患者で14%、高RS患者で31%であった(P < 0.001)。 [74]

    • 1件の地域ベース、ケースコントロール研究で、RSがタモキシフェン治療患者群における10年後の乳がん死を予測する予後判定能力が検討され、NSABP B-14試験の患者でみられたものと同様の予後パターンが認められた。 [75]

  2. NSABP B-20試験のタモキシフェン単独群(n = 227)および併用群(n = 424)により、リンパ節転移陰性のER陽性乳がん患者における化学療法の有益性の予測が評価された。 [73] NSABP B-20試験の患者は、タモキシフェン単独またはタモキシフェンメトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(MF)の同時併用またはタモキシフェンシクロホスファミドとMFとの同時併用(CMF)のいずれかの投与にランダムに割り付けられた。 [76]
    • 10年遠隔無病生存(DFS)率は高リスク群においてタモキシフェンに化学療法を追加することで60%から88%に向上したのに対し、低RS群では有益性は認められなかった。 [77]

  3. 同様の所見が、タモキシフェン単独またはタモキシフェンシクロホスファミドドキソルビシン、およびフルオロウラシル(CAF)との併用による治療を受けたリンパ節転移陽性患者を対象としたSouthwestern Oncology Group(SWOG-8814)試験のプロスペクティブ-レトロスペクティブ評価で報告されている。 [78] しかし、この解析のサンプルサイズは小さく、追跡期間が5年のみであり、リンパ節陽性の予後的影響を考慮に入れる必要がある。
    • 注意すべき点として、両解析(NSABP B-20およびS8814)は、中等度のRSをもつことが確認された患者において何らかの結論的な予測解析を得るには検出力が低かった。

  4. TAILORx(NCT00310180)試験の結果は、中等度のRSをもつER/PR陽性かつリンパ節転移陰性疾患の患者に対する推奨をもたらすのに役立つ可能性がある。この研究では、低リスクスコアは10以下、中等度リスクスコアは11~25、高リスクスコアは26以上と定義された。これらのカットポイントは前述のものとは異なる。

    この研究で低リスクスコアを示した患者は内分泌療法での5年再発率が非常に低いことが判明した。 [79] この研究の主要エンドポイントの結果が待たれる。


    • invasive DFS率は93.8%であった。

    • 遠隔部位の乳がん無再発率は99.3%であった。

    • 遠隔部位または局所-所属リンパ節部位の乳がん無再発率は98.7%であった。

    • 全生存率は98.0%であった。

beRxPONDER(NCT01272037)試験の結果は、内分泌療法による治療を受け、RSが25未満のER陽性、リンパ節転移陽性の早期乳がん患者において補助化学療法による有益性があるかどうかを判定するのに役立つだろう。

多くの他の遺伝子に基づく検査が、早期乳がん患者における治療法決定の指針となる可能性がある(例、Predictor Analysis of Microarray 50 [PAM50]、Risk of Recurrence [ROR]スコア、EndoPredict、Breast Cancer Index)。

BRCA1およびBRCA2のような特定のまれな遺伝性突然変異があると、女性は乳がんを発症しやすくなるが、乳がんを発症したBRCA1/BRCA2突然変異キャリアの予後についてのデータは一致をみていない。これらの女性は対側乳がんを発症するリスクがより高い。(詳しい情報については、乳がんおよび婦人科がんの遺伝学のPDQ要約のBRCA1およびBRCA2関連乳がんの予後セクションを参照のこと。)

治療後の留意事項

ホルモン補充療法

重度の症状を呈する患者には、慎重な検討を加えた上で、ホルモン補充療法による治療を施行することができる。詳しい情報については、以下のPDQ要約を参照のこと:


関連する要約

乳がんに関する情報を含む他のPDQ要約には以下のものがある:



参考文献
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乳がんの病理組織学的分類

表1は、腫瘍部位に基づく乳がんの組織学的分類を示している。 [1] 浸潤性乳管がんは最もよくみられる組織型であり、全症例の70~80%を占める。

表1.腫瘍部位と関連する組織学的亜型

腫瘍部位 組織学的亜型
NOS = 他に特定されない。
がん腫、NOS  
乳管 乳管内がん(非浸潤性[in situ])
乳管内成分優位の浸潤性がん
浸潤性がん、NOS
面疱(コメド)がん
炎症性がん
リンパ球浸潤を伴う髄様がん
粘液がん(膠様がん)
乳頭がん
硬性がん
管状がん
その他
小葉 非浸潤性(in situ)成分優位の浸潤性がん
浸潤性がん [2]
乳頭 ページェット病、NOS
乳管内がんを伴うページェット病
浸潤性乳管がんを伴うページェット病
その他 未分化がん
化生性がん


以下の腫瘍亜型は、乳房に発生するが、典型的乳がんではないと考えられる:


  • 葉状腫瘍。 [3] [4]

  • 血管肉腫。

  • 原発性リンパ腫。


参考文献
  1. Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.[PUBMED Abstract]

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  4. Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004.[PUBMED Abstract]

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乳がんの病期情報

米国がん合同委員会(AJCC:American Joint Committee on Cancer)の病期分類システムは、予後を基準にして患者を分類する方策を提供している。治療決定は、病期カテゴリーによる部分もあるが、主として、以下の点に基づく:


  • 腫瘍の大きさ。

  • リンパ節転移の有無。

  • 腫瘍組織のエストロゲン受容体およびプロゲステロン受容体のレベル。

  • ヒト上皮成長因子受容体2(HER2/neu)の状態。

  • 閉経状態。

  • 患者の全身健康状態。

TNMおよびAJCC病期分類の定義

AJCCは、乳がんを定義するためにTNM(腫瘍、リンパ節、転移)分類による病期判定を指定している。 [1] このシステムが2002年に修正された際、以前はII期と考えられていた一部のリンパ節転移カテゴリーはIII期として再分類された。 [2] 病期移行現象の結果として、新システムで分類されたケースシリーズの病期ごとの生存は、旧システムを使用したものよりも優れているであろう。 [3]

表2.原発腫瘍(T)a、 b

DCIS = 非浸潤性乳管がん(ductal carcinoma in situ);LCIS = 非浸潤性小葉がん(lobular carcinoma in situ)。
*LCISに関する情報は、本要約でとりあげていない。
aAJCCから許諾を得て転載:Breast.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
b原発腫瘍のT分類は、分類が臨床基準または病理基準、あるいはその両方に基づいているかどうかに関係なく同じである。大きさは最も近いmmで測定されるべきである。腫瘍径があるT分類のカットオフ値よりもわずかに小さいか大きい場合、その大きさをカットオフ値に最も近いmmの測定値に四捨五入するように推奨される。例えば、報告された大きさが1.1mmの場合は1mmと報告し、2.01cmのサイズは2.0cmと報告する。T分類が臨床的(身体診察または放射線学)または病理学的測定により決定されたかを示すために、それぞれ「c」または「p」の下付きの修飾語とともに指定すべきである。一般的に、病理学的測定値は、Tサイズの臨床的測定値よりも優先すべきである。
c真皮のみの浸潤ではT4とならない。
TX 原発腫瘍の評価が不可能。
T0 原発腫瘍を認めない。
Tis 非浸潤性(in situ)がん。
Tis(DCIS) DCIS。
Tis(LCIS) LCIS。*
Tis(Paget) 下部にある乳腺実質の浸潤がんおよび/または非浸潤性(in situ)がん(DCISおよび/またはLCIS)を伴わない乳頭のページェット病。ページェット病と関連する乳腺実質のがんは実質性疾患の大きさおよび特徴に基づいて分類されるが、ページェット病の存在はやはり記すべきである。
T1 最大径が20mm以下の腫瘍。
T1mi 最大径が1mm以下の腫瘍。
T1a 最大径が1mmを超えるが、5mm以下の腫瘍。
T1b 最大径が5mmを超えるが、10mm以下の腫瘍。
T1c 最大径が10mmを超えるが、20mm以下の腫瘍。
T2 最大径が20mmを超えるが、50mm以下の腫瘍。
T3 最大径が50mmを超える腫瘍。
T4 腫瘍径を問わず、胸壁および/または皮膚に直接浸潤(潰瘍形成または皮膚結節)が認められる腫瘍。c
T4a 胸壁への拡がり、胸筋のみの癒着/浸潤は含まない。
T4b 皮膚潰瘍および/または同側乳房の衛星皮膚結節および/または皮膚浮腫(peau d'orange橙皮状皮膚など)で、炎症性乳がんの基準は満たさない。
T4c T4aとT4bの併存。
T4d 炎症性乳がん。


表3.所属リンパ節(N)a

aAJCCから許諾を得て転載:Breast.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
b臨床的に検出された」は、画像検査(リンパシンチグラフィを除く)または視・触診で検出されるもの、および悪性腫瘍が強く疑われる特徴を有するか、または穿刺吸引生検による細胞学的検査に基づいて病理的に大きな転移が推定されるものとして定義されている。切除生検なしに穿刺吸引法で臨床的に検出された転移病変の確認は、接尾辞(f)を使用して、cN3a(f)のように指定される。pTの指定のないリンパ節の切除生検またはセンチネルリンパ節生検は、臨床的Nとして、例えば、cN1のように分類される。リンパ節転移の状態の確認に関する情報は、臨床的、穿刺吸引、コア生検、またはセンチネルリンパ節生検のように部位特異的因子で指定される。病理学的分類(pN)は、切除生検またはセンチネルリンパ節生検に対してのみ病理学的T分類とともに用いられる。
NX 所属リンパ節転移が評価できない(例、以前に切除されている)。
N0 所属リンパ節転移なし。
N1 可動性のあるレベルI、IIの同側腋窩リンパ節転移。
N2 臨床的に固定または融合があるレベルI、IIの同側腋窩リンパ節転移。
または
臨床的に明らかな腋窩リンパ節転移のない臨床的に検出されたb同側胸骨傍リンパ節転移。
N2a リンパ節間の固定(融合)または周囲組織との固定があるレベルI、IIの同側腋窩リンパ節転移。
N2b 臨床的に明らかなレベルI、IIの腋窩リンパ節転移のない臨床的に検出されたb同側胸骨傍リンパ節のみの転移。
N3 レベルI、IIの腋窩リンパ節転移を伴うまたは伴わない同側鎖骨下(レベルIIIの腋窩)リンパ節転移。
または
臨床的に明らかなレベルI、IIの腋窩リンパ節転移を伴う臨床的に検出されたb同側胸骨傍リンパ節転移。
または
腋窩リンパ節転移または胸骨傍リンパ節転移を伴うまたは伴わない同側鎖骨上リンパ節転移。
N3a 同側鎖骨下リンパ節転移。
N3b 同側胸骨傍リンパ節と同側腋窩リンパ節転移。
N3c 同側鎖骨上リンパ節転移。


表4.病理学的分類(pN)a、 b

AND = 腋窩リンパ節郭清;H&E = ヘマトキシリンおよびエオシン染色;IHC = 免疫組織化学;ITC = 遊離腫瘍細胞;RT-PCR = 逆転写/ポリメラーゼ連鎖反応。
aAJCCから許諾を得て転載:Breast.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
b分類はセンチネルリンパ節生検を伴うまたは伴わない腋窩リンパ節郭清に基づいている。センチネルリンパ節生検のみでその後の腋窩リンパ節郭清を伴わない分類は、「センチネルリンパ節」を示す(SN)、例えば、pN0(SN)のように指定される。
c「臨床的に検出されない」は、画像検査(リンパシンチグラフィを除く)または視・触診により検出されないものとして定義されている。
d「臨床的に検出された」は、画像検査(リンパシンチグラフィを除く)または視・触診で検出されるもの、および悪性腫瘍が強く疑われる特徴を有するか、または穿刺吸引生検による細胞学的検査に基づいて病理的に大きな転移が推定されるものとして定義されている。
pNX 所属リンパ節転移が評価できない(例えば、以前に切除されている、または病理検査のための切除がされていない)。
pN0 組織学的に同定された所属リンパ節転移なし。
:ITCは、0.2mm以下の細胞の小さなクラスター、または単一の腫瘍細胞群、または単一の組織横断面で細胞が200未満のクラスターと定義されている。ITCは、ルーチンの組織学検査またはIHC検査法により検出される。ITCのみを含むリンパ節は、N分類の目的では全陽性リンパ節数から除外されるが、評価された全リンパ節数には含められるべきである。
pN0(i-) 組織学的に所属リンパ節転移なし、IHCが陰性。
pN0(i+) 所属リンパ節に0.2mm以下の悪性細胞(ITCを含めてH&EまたはIHCにより検出)。
pN0(mol-) 組織学的に所属リンパ節転移なし、分子所見(RT-PCR)が陰性。
pN0(mol+) 分子所見(RT-PCR)は陽性であるが、組織学検査またはIHCにより検出された所属リンパ節転移なし。
pN1 微小転移。
または
1~3個の腋窩リンパ節転移。
および/または
センチネルリンパ節生検によって検出されるが臨床的に検出されない転移を伴う胸骨傍リンパ節転移。c
pN1mi 微小転移(0.2mmを超えるおよび/または200を超える細胞であるが、2.0mm以下)。
pN1a 1~3個の腋窩リンパ節転移、少なくとも1個の2.0mmを超える転移。
pN1b センチネルリンパ節生検によって検出されるが臨床的に検出されない微小転移または大きな転移を伴う胸骨傍リンパ節転移。c
pN1c 1~3個の腋窩リンパ節転移およびセンチネルリンパ節生検によって検出されるが臨床的に検出されない微小転移または大きな転移を伴う胸骨傍リンパ節転移。
pN2 4~9個の腋窩リンパ節転移。
または
腋窩リンパ節転移のない臨床的に検出されたd胸骨傍リンパ節転移。
pN2a 4~9個の腋窩リンパ節転移(少なくとも1個の2mmを超える腫瘍の存在)。
pN2b 腋窩リンパ節転移のない臨床的に検出されたd胸骨傍リンパ節転移。
pN3 10個以上の腋窩リンパ節転移。
または
鎖骨下(レベルIIIの腋窩)リンパ節転移。
または
レベルI、IIの陽性腋窩リンパ節転移が1個以上ある臨床的に検出されたc同側胸骨傍リンパ節転移。
または
4個以上の腋窩リンパ節転移およびセンチネルリンパ節生検によって検出されるが臨床的に検出されないc微小転移または大きな転移を伴う胸骨傍リンパ節転移。
または
同側鎖骨上リンパ節転移。
pN3a 10個以上の腋窩リンパ節転移(少なくとも1個の2.0mmを超える腫瘍の存在)。
または
鎖骨下(レベルIIIの腋窩)リンパ節転移。
pN3b 陽性腋窩リンパ節転移が1個以上ある臨床的に検出されたd同側胸骨傍リンパ節転移。
または
4個以上の腋窩リンパ節転移およびセンチネルリンパ節生検によって検出されるが臨床的に検出されないc微小転移または大きな転移を伴う胸骨傍リンパ節転移。
pN3c 同側鎖骨上リンパ節転移。
治療後のypN
-治療後のyp 「N」は、上述の臨床的(治療前)「N」について評価すべきである。修飾語の「SN」は、センチネルリンパ節の評価が治療後に実施された場合にのみ用いる。添字が付けられない場合は、腋窩リンパ節がANDにより評価されたと考えられる。
-X分類は、yp(治療後)SNまたはANDが実施されなかった場合に用いられる(ypNX)。
-N分類は、pNに用いられたものと同じである。


表5.遠隔転移(M)a

aAJCCから許諾を得て転載:Breast.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
M0 臨床的またはX線撮影による遠隔転移の証拠なし。
cM0(i+) 転移の症状または徴候を有さない患者において臨床的またはX線撮影による遠隔転移の証拠はないが、循環血液、骨髄、および他の所属リンパ節以外の組織における分子的または顕微鏡的に検出された腫瘍細胞の存在(0.2mm以下)。
M1 従来の臨床的およびX線撮影による手段で測定されおよび/または組織学的に証明された0.2mmを超える検出可能な遠隔転移。


表6.解剖学的病期/予後グループa、 b

病期 T N M
aAJCCから許諾を得て転載:Breast.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
bT1はT1miを含む。
cリンパ節の微小転移のみを伴うT0およびT1腫瘍はIIA期から除外され、IB期に分類される。
-M0にはM0(i+)を含む。
-pM0の指定は妥当ではない;M0はすべて臨床によるべきである。
-患者が術前全身療法前にM1を呈する場合、病期はIV期と考え、術前補助療法への反応に関係なくIV期のままである。
-手術後の画像検査で遠隔転移の存在が明らかにされた場合、その検査が疾患進行を認めずに診断後4ヵ月以内に実施され、患者が術前補助療法を受けていないのであれば、病期の指定は変更されることがある。
-術前補助療法後は「yc」または「yp」の接頭語が指定される。術前補助療法に対して病理学的完全奏効(CR)が得られれば、病期群の指定は行われない(例えば、ypT0ypN0cM0)。
0 Tis N0 M0  
IA T1b N0 M0
IB T0 N1mi M0
  T1b N1mi M0
IIA T0 N1c M0
  T1b N1c M0
  T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
  T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
  T1b N2 M0
  T2 N2 M0
  T3 N1 M0
  T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
  T4 N1 M0
  T4 N2 M0
IIIC すべてのT N3 M0
IV すべてのT すべてのN M1



参考文献
  1. Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.[PUBMED Abstract]

  2. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al.: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 20 (17): 3628-36, 2002.[PUBMED Abstract]

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早期/限局性/手術可能な乳がん

早期/限局性/手術可能な乳がんに対する治療法選択肢の概要

早期、限局性、または手術可能な乳がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

手術:
  1. 陽性センチネルリンパ節(SLN)に対する腋窩リンパ節郭清を伴うまたは伴わない、乳房温存手術(腫瘤摘出術)およびセンチネルリンパ節生検。
  2. 乳房再建およびセンチネルリンパ節生検を伴うまたは伴わない非定型的乳房切除術(乳房全体を切除してレベルIおよびIIの腋窩郭清)と、場合により陽性SLNに対する腋窩リンパ節郭清。
術後放射線療法:
  1. 腋窩リンパ節陰性乳がん(乳房切除術後):
    • 追加治療なし。

    • 放射線療法。

  2. 腋窩リンパ節陽性乳がん(乳房切除術後):
    • リンパ節転移1~3個の場合は、鎖骨下/鎖骨上窩リンパ節、胸骨傍リンパ節、腋窩リンパ節、および胸壁の領域に対する放射線療法の役割は明らかになっていない。

    • リンパ節転移5個以上または節外伸展の場合は、領域に対する放射線療法が推奨される。

  3. 腋窩リンパ節陰性または陽性乳がん(乳房温存術後):
    • 全乳房放射線療法。

術後全身療法:
  1. 療法は、病期、悪性度、腫瘍の分子状態(例、エストロゲン受容体[ER]、プロゲステロン受容体[PR]、ヒト上皮成長因子受容体2[HER2/neu]、またはトリプルネガティブ[ER陰性、PR陰性、およびHER2/neu陰性]の状態)など多くの因子に応じて異なる。補助療法の選択肢には以下のものがある:
    • タモキシフェン

    • アロマターゼ阻害剤(AI)療法。

    • 卵巣機能抑制。

    • 化学療法。

術後全身療法:
  1. 化学療法。
  2. HER2標的療法。
  3. 内分泌療法。

手術

I期、II期、IIIA期および手術可能なIIIC期の乳がんは、しばしば集学的治療アプローチを必要とする。診断的生検と一次治療として用いられる外科的手技とは、2つの別の手順として実施すべきである:


  • 生検。

    多くの症例で、乳がんの診断は針生検により下される。

  • 外科的手技。

    生検で悪性腫瘍の存在が確認された後は、治療法を選択する前に、続いて施行する外科的治療の選択肢について患者と話し合うべきである。
      乳房温存手術。
      乳房再建を伴うまたは伴わない、非定型的乳房切除術(乳房全体を切除してレベルIおよびIIの腋窩リンパ節郭清)。

補助療法の選択を導くには、病期、悪性度、腫瘍の分子状態(例、ER、PR、HER2/neu、またはトリプルネガティブの状態)などの多くの因子が考慮される。 [1] [2] [3] [4] [5]

局所領域治療

局所治療法の選択は、以下に依存する: [6]


  • 病変の位置とサイズ。

  • マンモグラムの解析。

  • 乳房のサイズ。

  • 乳房温存に対する患者の要望。

原発腫瘍を外科的に管理する選択肢には以下のものがある:


  • 乳房温存手術 + 放射線療法。

    すべての組織型の浸潤性乳がんは、乳房温存手術 + 放射線療法で治療することができる。 [7] しかしながら、炎症性乳がんが存在する場合は、組織学的亜型にかかわらず、乳房温存術の禁忌である。乳房に多発性病変が存在する場合および膠原血管病の既往歴がある場合は、乳房温存術の相対的禁忌である。

  • 乳房再建を併用するまたは併用しない乳房切除術。


また、腋窩リンパ節の外科的病期分類も行うべきである。

European Organization for Research and Treatment of Cancerの試験(EORTC-10801) [8] および他のランダム化プロスペクティブ試験 [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] では、これらの選択肢のいずれでも、ほぼ等しい生存率が得られている。さらに、ホルモン受容体の状態に基づいて3つのグループ(ER陽性またはPR陽性;ER陰性およびPR陰性であるがHER2/neu陽性;およびトリプルネガティブ)に分けられた753人の患者を対象とした1件のレトロスペクティブ研究では、標準の乳房温存手術で治療された患者で乳房内の疾患制御における差は示されなかった;しかしながら、この知見を支持する実質的なデータは現在のところ存在しない。 [16]

保存的治療を実施した乳房の局所再発率は低く、用いた外科的手技(例えば、腫瘤摘出術、乳腺1/4切除術、乳腺区域切除術など)によりわずかに異なる。切除断端に顕微鏡的に完全に腫瘍細胞が認められないようにする必要があるかどうかについては議論が続いている。 [17] [18] [19] しかし、最近になって集学的コンセンサス・パネルは、乳房温存手術と放射線療法の併用を受けたI期およびII期乳がん患者における断端に関する新しいコンセンサスの主要な証拠基盤として、33件の研究(n = 患者28,162人)のメタアナリシスから得られた切除断端までの距離と温存乳房内再発を使用した。メタアナリシスの結果は次の通りである: [20]


  • 切除断端陽性(浸潤がんまたは非浸潤性[in situ]乳管がんのink on tumor)は、切除断端陰性の場合に比べて、温存乳房内再発のリスクの倍増に関連していた。

  • より広い幅の陰性断端は、no ink on tumor(断端陰性)に比べて、温存乳房内再発率を有意に低下させなかった。したがって、浸潤がんの十分な切除断端に関する新しい標準として、no ink on tumorを使用することが推奨された。

  • より広い陰性断端が、若年患者、または生物学的特性が予後不良な患者、小葉がん患者、がんの乳管内進展を認める患者の温存乳房内再発を減少させたという証拠は存在しなかった。

乳房部分切除術を受ける患者では、初回手術後に切除断端が陽性となる場合があり、しばしば再切除が行われる。部分乳房切除術を受け、選択的断端の切除を受けたまたは受けなかった0~III期の乳がん患者235人を対象とした1件の臨床試験で、患者は追加の切除腔薄切断端の切除(薄切群)または非切除(非薄切群)にランダムに割り付けられた。 [21] 薄切群の患者は、非薄切群の患者よりも陽性断端の率が有意に低く(19% vs 34%、P = 0.01)、断端陰性化のための2回目の手術施行率が低かった(10% vs 21%、P = 0.02)。 [21] [証拠レベル:1iiDiv]

腋窩リンパ節の管理

腋窩リンパ節の状態は、依然として乳がん患者の転帰に関わる最も重要な予測因子である。浸潤性乳がん患者のほとんどにおいてリンパ節の病期分類は省略できる、と推奨するには証拠が不十分である。いくつかのグループが、リンパ節転移の可能性が低く、腋窩リンパ節生検を実施しなくてもよい女性の母集団を特定しようと試みた。このなかの単一施設のケースシリーズでは、T1a患者のリンパ節転移陽性率は9~16%であった。 [22] [23] 別のシリーズの報告によると、腋窩リンパ節郭清(ALND)で治療しなかったT1a乳がん患者における腋窩リンパ節再燃の発生率は2%であった。 [24] [証拠レベル:3iiiA]

腋窩リンパ節は、予後と治療法を判断するために病期分類される。SLN生検は、浸潤性乳がんの女性に対し最初に実施される標準の腋窩での病期分類手技である。SLNは、原発腫瘍から直接リンパ流を受けるすべてのリンパ節と定義されている;そのため、2つ以上のSLN(しばしば見られる)を見越しておく。いくつかの試験から、テクネチウム標識硫黄コロイド液および/またはバイタルブルーを腫瘍の周囲、生検腔の周囲、または乳輪下に注射し、続いて腋窩にドレナージさせることにより、患者の92~98%でSLNを同定できることが分かった。 [25] [26] これらの報告は、SLN生検と完全なALNDとの一致率が97.5~100%であるとしている。 [27] [28] [29] [30]

以下の一連の証拠に基づいて、SLN生検は最初に浸潤性乳がんの女性の腋窩に対して施行する標準の外科的病期分類手技である。SLN生検単独は、腋窩リンパ節郭清より罹病率が低い。

証拠(SLN生検):

  1. 1件のランダム化試験において、女性1,031人を対象に、SLN生検が陽性の場合にSLN後にALNDを行う群とすべての患者にALNDを行う群を比較した。 [31] [証拠レベル1iiC]
    • 1年時点でのQOL(Functional Assessment of Cancer Therapy-乳がんスケールのTrial Outcome Indexで患者が臨床的に有意な悪化を経験する頻度により評価)は、SLN生検群の方が優れていた(23% vs 35%、それぞれSLN生検群 vs ALND群における悪化;P = 0.001)。腕の機能についても、SLN群の方が良好であった。

  2. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projectの多施設第III相試験(NSABP-B-32 [NCT00003830])では、女性患者(N = 5,611)をSLN + ALND群またはSLN生検単独でSLN生検が陽性であった場合にのみALND施行群のいずれかにランダムに割り付けた。 [32] [証拠レベル:1iiA]
    • この研究では、全生存(OS)、無病生存(DFS)、および領域制御において検出可能な差は示されなかった。OSはSLN + ALND群で91.8%、SLN生検単独群で90.3%(P = 0.12)であった。

以下の試験の結果に基づき、乳房温存術または乳房切除術、放射線療法、および全身療法による治療を受け、SLN陽性数が限定されている乳がん患者に対するSLN生検陽性後のALNDは不必要である。

証拠(SLN陽性数が限定されている乳がん患者におけるSLN生検陽性後のALND):

  1. 1件の多施設ランダム化臨床試験では、SLN生検により乳がんのSLN転移が明らかになった後にALNDが必要かどうかが検討された。この第III相非劣性試験では、臨床的にT1またはT2の浸潤性乳がんでリンパ節腫脹が触知不能であり、1個ないし2個のSLNに凍結切片により同定された転移が含まれる女性1,900人を対象に、ALNDを受ける群、または腋窩の追加治療を受けない群にランダムに割り付けるよう計画された。腫瘤摘出術、接線照射による全乳房放射線療法、および適切な全身療法をすべての患者が受けた;OSが主要エンドポイントであった。登録に問題があり、登録目標の1,900人の女性のうち、計891人の女性が2つの治療群のいずれかにランダムに割り付けられた。 [33] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値6.3年時の5年OSは、ALND群で91.8%(95%信頼区間[CI]、89.1%-94.5%)、SLN生検のみの群で92.5%(95%CI、90.0%-95.1%)であった。

    • 副次エンドポイントの5年DFSは、ALND群で82.2%(95%CI、78.3%-86.3%)、SLN生検のみの群で83.9%(95%CI、80.2%-87.9%)であった。

  2. よく似たデザインの試験では、5cm未満の乳房腫瘍を有し、SLN転移病変が2mm未満の女性929人がALNDを受ける群または受けない群にランダムに割り付けられた。 [34] [証拠レベル:1iiA]
    • 腋窩リンパ節郭清を受けなかった患者ではDFSイベントが少なかった(ハザード比[HR]、0.78;95%CI、0.55-1.11)。

    • OSには差はみられなかった。

  3. AMAROS(NCT00014612)試験では、陽性センチネルリンパ節の同定後のALNDおよび腋窩への放射線療法について検討した。 [35] [証拠レベル:1iiA]
    • ALNDおよび腋窩への放射線療法は、T1またはT2の原発性乳がんで乳房温存療法または乳房切除術を受け、触知可能なリンパ節腫脹を認めない患者に対し、同等の非常に良好な腋窩制御をもたらした。

    • 腋窩に対する放射線療法の使用は、罹病率の有意な低下にも関連していた。

ALNDが必要な患者に対する標準的な評価では、通常、レベルIおよびレベルIIリンパ節のみを郭清し、その結果、評価に十分な数(すなわち、少なくとも6~10)のリンパ節を切除しながら、この手技による罹病を低下させることができる。

乳房再建

乳房全摘出術を選択した患者には、再建術が乳房切除時に実施(すなわち、一期再建)されることもあれば、時間をおいてから実施(すなわち、二期再建)されることもある。 [36] [37] [38] [39] 乳房の輪郭線は以下の物質を使用して復元できる:


  • 腹直筋への人工インプラント(シリコンまたは生食水を満たしたもの)の挿入。

    技術的に一期再建としてインプラント挿入を実施できない場合は、胸筋の下に組織拡張器を挿入する。希望通りの容量が得られるまで、数週間または数ヵ月間生食水を組織拡張器に注入して組織を引き延ばす。その後、組織拡張器を永久的インプラントに交換する。(乳房インプラントの詳しい情報については、米国食品医薬品局[FDA]のウェブサイトにアクセスすること。)

  • 腹直筋皮弁またはその他の筋皮弁。

    筋皮弁を用いる方法は、これよりも相当複雑で長時間にわたる手術手技を必要とし、輸血が必要になる場合もある。

乳房再建後に、補助療法として、または局所にがんが再発した場合に、胸壁および所属リンパ節に放射線を照射することができる。ただし、人工乳房を用いて再建した後に放射線療法を実施すると、美容的に悪影響を及ぼし、被膜線維症や疼痛の発生率のほか、インプラントの除去が必要となる場合が増加する。 [40]

術後放射線療法

放射線療法は乳房温存手術後に定期的に用いられている。放射線療法は乳房切除術後の高リスク患者に対しても適応となる。補助放射線療法の主要な目標は残存病変を根絶し、局所再発を低下させることである。 [41]

乳房温存手術後

放射線療法を併用しない乳房温存手術で治療された女性に対する温存された乳房の再発リスクは、腋窩リンパ節陰性が確認された女性においてでさえかなり高い(> 20%)。 [42] 乳房温存療法における放射線療法の役割について評価している試験はいずれも、局所再発率の統計的に非常に有意な低下を示しているが、統計的に有意な死亡率の低下を証明している研究は1件も存在しない。しかし、1件の大規模メタアナリシスは、再発および乳がんによる死亡のリスクが有意に低下することを示した。 [43] したがって、証拠は乳房温存手術後の乳房全体の放射線療法の使用を支持している。

証拠(乳房温存手術とその後の放射線療法):


  1. 早期乳がん女性10,000人以上を対象に、Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group(EBCTCG)により実施された17件の臨床試験の2011年のメタアナリシスでは、乳房温存手術後の乳房全体の放射線療法が支持された。 [43] [証拠レベル:1iiA]


    • 乳房全体の放射線療法では、乳房温存手術単独と比較して再発の10年リスクが有意に低下し(乳房全体の放射線療法で19% vs 乳房温存手術単独で35%;相対リスク[RR] 、0.52;95%CI、0.48-0.56)、乳がん死の15年リスクが有意に低下した(乳房全体の放射線療法で21% vs 乳房温存手術単独で25%;RR、0.82;95%CI、0.75-0.90)。

放射線量と照射スケジュールについては、以下の内容が指摘されている:


  • 乳房全体への放射線量。

    従来の乳房全体(所属リンパ節を含むまたは含まない)の放射線療法は、1日1.8~2Gy分割で約5~6週間にわたり計45~50Gyの線量で乳房全体に実施される。

  • 追加照射。

    通常はさらに、腫瘍床にブースト照射を実施する。ヨーロッパで実施された2件のランダム化試験では、10~16Gyのブースト照射を行うと、1件では3年局所再発率が4.6%から3.6%へと低下し(P = 0.044) [44] [証拠レベル:1iiDiii]、もう1件では5年局所再発率が7.3%から4.3%へと低下した(P < 0.001)ことが示された。 [45] [証拠レベル:1iiDiii]追跡期間中央値17.2年の後も結果は同様であった。 [46] [証拠レベル:1iiDii]ブースト照射には、一般に電子ビームによる外部照射か、組織内に小線源を挿入する密封小線源照射のいずれかを用いる。 [47]

  • 放射線照射スケジュール。

    3~4週間で42.5Gyというより短い分割スケジュールが一部の乳がん患者には妥当な代替法であることを示す研究もある。
      リンパ節転移陰性浸潤性乳がん患者1,234人がランダムに割り付けられた1件の非劣性試験で、より短い分割スケジュールと比較した従来の乳房全体の放射線療法による局所所属リンパ節の再発率が解析された。 [48] より短い分割スケジュールで照射された女性における10年局所所属リンパ節再燃率は、従来の乳房全体の放射線療法に劣っていなかった(より短い分割スケジュールで6.2% vs 乳房全体の放射線療法で6.7%、絶対差、0.5%;95%CI、-2.5-3.5)。 [48] [証拠レベル:1iiDii]
      同様に、英国のランダム化試験であるStandardisation of Breast Radiotherapy試験(START)(START-A[ISRCTN59368779]およびSTART-B[ISRCTN59368779]:併せて4,451人の女性が乳房温存手術で浸潤性[pT1-3a、pN0-1、M0]早期乳がんを完全切除された後、従来の乳房全体の放射線療法またはより短い分割スケジュールを受けるようにランダムに割り付けられた)の複合解析でも、10年局所所属リンパ節再燃率における差は明らかにされなかった。 [49] [証拠レベル:1iiDii]
      上述の3試験と他に6試験を含めた1件のメタアナリシスにより、短期間と従来の分割スケジュール間で局所再発または美容に関する差は統計的にも臨床的にも有意ではなかったことが確認された。 [50]

    リンパ節病変の負荷が高い女性に対してより短い分割スケジュールが適切であるかどうかを解明するには、追加の研究が必要である。 [49]


所属リンパ節の放射線照射

所属リンパ節の放射線照射はリンパ節転移のある患者に対し、乳房切除術後にルーチンで施行される;しかしながら、乳房温存手術および乳房全体の放射線照射を受けた患者におけるその役割はあまり明らかになっていない。1,832人の女性患者を対象としたランダム化試験(NCT00005957)では、乳房温存手術および乳房全体の放射線照射後の所属リンパ節の放射線照射施行により、再発リスクが低下する(10年DFS、82.0% vs 77.0%;HR、0.76;95%CI、0.61-0.94;P = 0.01)が、生存率には影響を与えない(10年OS、82.8% vs 81.8%;HR、0.91;95%CI、0.72-1.13;P = 0.38)ことが示されている。 [51] [証拠レベル:1iiA]

同様の所見がEORTC試験(NCT00002851)で報告された。原発腫瘍が中心または中央に位置し、腋窩リンパ節転移を有するまたは有さない女性、あるいは腫瘍が外側に位置し、腋窩リンパ節転移を有する女性が、所属リンパ節の放射線照射に加えて乳房全体または胸壁への照射を受ける群か、受けない群にランダムに割り付けられた。乳房温存手術が研究集団の76.1%に実施され、残りの研究集団は乳房切除術を受けた。所属リンパ節の放射線照射を受けた患者では、所属リンパ節の放射線を受けなかった患者と比較して、10年OS率における改善は示されなかった(82.3% vs 80.7%、P = 0.06)。所属リンパ節の放射線照射を受けた患者では、所属リンパ節の放射線照射を受けなかった患者と比較して、無遠隔転移生存率が改善された(78% vs 75%、P = 0.02)。 [52] [証拠レベル:1iiA]

上述の2試験の結果を統合した1件のメタアナリシスにより、統計的にわずかに有意であるに過ぎないが、OSにおける差が明らかにされた(HR、0.88;95%CI、0.78-0.99;P = 0.034;5年経過時の絶対差、1.6%)。 [53]

乳房切除後

乳房切除後の局所所属リンパ節再発リスクが高いと考えられる特定の患者には、胸壁および所属リンパ節への術後補助的放射線療法が伝統的に実施されている。局所再発のリスクが最も高い患者は、以下のいずれかまたは複数に該当する: [54] [55] [56]


  • 4つ以上の腋窩リンパ節陽性。

  • 肉眼的に明らかなリンパ節外進展。

  • 大型の原発腫瘍。

  • 原発腫瘍の切除断端までの距離がきわめて短い。

この高リスク群では、これらの患者が補助化学療法を受けている場合でも、放射線療法によって局所所属リンパ節再発率を低下させることができる。 [57]

1~3個のリンパ節が転移陽性で危険因子が認められない患者は、局所再発リスクが低く、このような患者にルーチンに補助放射線療法を用いる意義があるかどうかは明らかではない。

証拠(1~3個のリンパ節転移を認める患者における術後放射線療法):

  1. 2005 EBCTCGのメタアナリシスでは、78件のランダム化された治療法の比較で対象とされた女性42,000人について検討し、リンパ節転移の数に関係なく放射線療法は有益であることを示した。 [41] [証拠レベル:1iiA]
    • 乳房切除術後にリンパ節転移陽性病変を有し、腋窩リンパ節除去(axillary clearance)(腋窩リンパ節と周囲の脂肪の除去)を受けた女性に対する放射線療法では、5年局所再発リスクが23%から6%に低下した(絶対的有益性、17%;95%CI、15.2%-18.8%)。このことは言い換えると、乳がん死亡率の有意な低下(P = 0.002)であった(54.7% vs 60.1%、絶対的便益 = 5.4%、95%CI、2.9%-7.9%)。

    • サブグループ解析では、5年局所再発率は、リンパ節転移が1~3つの女性で12%(95%CI、8%-16%)、リンパ節転移が4つ以上の女性で14%(95%CI、10%-18%)低下した。腋窩リンパ節郭清を受け、1~3個の陽性リンパ節を認めた女性1,314人についての更新されたメタアナリシスでは、放射線療法は局所領域再発(2P < 0.00001)、全再発(RR、0.68;95%CI、0.57-0.82;2P = 0.00006)、および乳がん死亡率(RR、0.80;95%CI、0.67-0.95;2P = 0.01)を減少させた。 [58] [証拠レベル:1iiA]

    • 対照的に、リンパ節転移陰性疾患で局所転移リスクが低い女性では、5年局所再発率の絶対的低下はわずか4%(P = 0.002;95%CI、1.8%-6.2%)であり、これらの患者における15年乳がん死亡率は統計的に有意な低下を示さなかった(絶対的有益性、1.0%;P > 0.1;95%CI、-0.8%-2.8%)。

さらに数件のNSABP試験の解析では、原発腫瘍が大きい(>5cm)の患者でも腋窩リンパ節陰性の場合は、孤立性局所所属リンパ節の再発リスクは、局所所属リンパ節へのルーチンの放射線療法が必要でないほど十分に低い(7.1%)ことが示された。 [59]

術後放射線療法の施行時期

乳房温存療法後の補助化学療法と補助放射線療法の至適な順番が研究されている。以下の研究に基づくと、乳房温存手術後、補助化学療法が完了するのを待って数ヵ月間遅れて開始する放射線療法が全転帰にマイナスの影響を及ぼすとは考えられない。また、遠隔播種リスクが高い患者には乳房温存手術後、すぐに化学療法を開始することが望ましい。

証拠(術後放射線療法のタイミング):

  1. 1件のランダム化試験で、患者に以下のレジメンのいずれかを施行した: [60] [証拠レベル:1iiA]
    1. 最初にシクロホスファミドメトトレキサートフルオロウラシル(5-FU)、およびプレドニゾン(CMFP) + ドキソルビシンを21日ごとに4サイクル投与する化学療法を施行し、その後に乳房照射(n = 122)。
    2. 最初に乳房照射を施行し、その後に同じ化学療法(n = 122)。

    以下の結果が観察された:


    • 追跡期間中央値5年で、OSは、放射線療法を先に実施するグループでは73%、化学療法を先に実施するグループでは81%であった(P= 0.11)。

    • 初再発部位別の5年間の粗再発率は、局所再発率が放射線療法先行グループで5%、および化学療法先行グループで14%、遠隔部位および/または所属リンパ節の再発率が放射線療法先行グループで32%、および化学療法先行グループで20%であった。再発パターンの差は、ボーダーラインレベルの統計的有意差であった(P = 0.07)。

    • さらなる解析により、この再発パターンの差は、切除断端陰性の患者または1~3個のリンパ節転移陽性の患者を除き、ほとんどのサブグループに共通していたことが明らかにされた。これら2つのサブグループは、順番を変えても局所再発率または遠隔再発率にはほとんど差がみられなかったが、これらのサブグループ解析の統計的検出力は低かった。

    • 放射線療法先行のグループにみられる遠隔再発率の増大は、化学療法の開始が中央値で術後17週と遅くなったこと、および骨髄抑制が強いため、このグループには通常より低用量で化学療法剤を投与したことにより説明できよう。

  2. 2件の付加的なランダム化試験は、放射線療法と補助化学療法のタイミングを検討するために特にデザインされたものではないが、有用な情報を提供してくれる。
    1. NSABP-B-15試験では、乳房温存手術を受ける患者に、CMF1サイクル後に放射線療法を実施、その後さらにCMF5サイクルを投与する(n = 194)か、または、ドキソルビシンおよびシクロホスファミド(AC)4サイクル投与後に放射線療法が実施(n = 199)された。 [61] [証拠レベル:1iiA]
      • これらの2つの治療群間には、DFS、無遠隔転移生存、OSに差が認められなかった。

    2. International Breast Cancer Study Group試験VIおよびVIIも、CMF補助化学療法を併用する放射線療法のタイミングを変化させ、NSABP-B-15と類似の結果を報告した。 [62]

これらの試験から、放射線療法を術後2~7ヵ月遅らせても、局所再発率に影響しないことが分かった。メタアナリシスでこれらの知見が確認されている。 [63] [証拠レベル:1iiA]

HER2/neu陽性乳がん患者にトラスツズマブを追加した場合の有益性を評価した第III相試験で治療された患者の予定外の分析において、補助放射線療法とトラスツズマブを同時に受けた患者に治療に関連する急性の有害事象または心臓関連のイベントの頻度の増加はみられなかった。 [64] そのため、トラスツズマブと同時の放射線療法の実施は安全と考えられ、放射線療法開始のさらなる遅延が回避される。

放射線の晩期毒性作用

放射線療法の晩期毒性作用はまれであり、今日の放射線照射技術と標的容積を慎重に把握することにより、最小限度に抑えることができる。放射線の晩期障害には以下のものがある:


  • 放射性肺炎。

    単一施設における乳房温存手術 + 術後乳房照射の併用治療を受けた女性1,624人のレトロスペクティブ解析では、追跡期間中央値77ヵ月で有症状の放射性肺炎の発生率は全体の1.0%であった。 [65] 肺炎の発生率は、鎖骨上窩を照射野とすると3.0%に上昇し、同時に化学療法を併用すると8.8%に上昇した。逐次に化学療法を受けた患者における発生率はわずかに1.3%であった。 [65] [証拠レベル:3iii]

  • 心臓関連のイベント。

    所属リンパ節を含めるか否かとは無関係に、左胸壁または左乳房に対する補助放射線療法が心疾患による死亡を増加させる可能性については、意見の一致をみていない。1980年以前に放射線療法で治療された女性において、乳がんに対して放射線を受けていない、または右側のみ放射線を受けた女性と比べて、10~15年後の心疾患による死亡率増加が確認された。 [57] [66] [67] [68] これはおそらく、左心筋が受けた放射線が原因であろう。

    1990年代に導入された最近の放射線療法技術では、左側胸壁または左乳房への放射線療法が用いられる場合、奥にある心筋への深部放射線が最小限にされた。これに伴い心疾患による死亡が減少した。 [69] [70]


    乳房または胸壁に放射線照射を受けた女性における虚血性心疾患を原因とする死亡を見直した米国国立がん研究所のSurveillance, Epidemiology, and End Results Program(SEER)で得られた1973年から1989年のデータを解析したところ、1980年以降、左側胸壁または乳房に放射線照射を受けた女性において虚血性心疾患による死亡率の増加は認められないことが示された。 [71] [72] [証拠レベル:3iB]


  • 上肢のリンパ浮腫。

    リンパ浮腫は、乳がん患者にとって、未だにQOLに関わる重大な懸念の1つである。腋窩を単独の方法(手術または放射線照射)で治療すると、上肢の浮腫の発生率は低い。腋窩リンパ節郭清を受けた患者では、補助放射線療法は上肢の浮腫のリスクを増大させる。腋窩リンパ節郭清単独を受けた患者の2~10%に浮腫が生じるのに対し、腋窩リンパ節郭清と補助放射線療法を受けた患者では13~18%に生じる。 [73] [74] [75] (詳しい情報については、リンパ浮腫に関するPDQ要約を参照のこと。)

  • 腕神経叢障害。

    補助リンパ節照射後の腕神経叢に対する放射線障害は、乳がん患者にとってはまれな疾患実体である。広く採用されている照射技術を用いている単一施設での試験で、腕神経叢障害の発生率を評価するために、乳房および所属リンパ節に術後照射した乳がん患者449人を5.5年間モニタリングした。 [76] 腕神経叢障害は、放射線障害とがんの再発とを区別するためコンピュータ断層撮影(CT)により臨床的に診断した。54Gyを30回に分割して所属リンパ節に照射した場合、有症状の腕神経叢障害の発生率は1.0%であり、分割線量を増やした場合(45Gyを15回に分割)は5.9%であった。

  • 対側乳がん。

    ある報告によれば、乳房切除術後に胸壁照射療法を受けた45歳未満の女性では対側乳がんの発生率が増加した。 [77] 放射線療法を受けた45歳以上の女性では対側乳がんのリスクは増加しなかった。 [78] 絶対リスクをできる限り小さくするために、対側乳房に対する放射線量をできる限り減らすための技術が使用されている。 [79]

  • 二次がんのリスク。

    補助放射線療法後の二次がん発生率はきわめて低い。治療野の肉腫はまれであり、長期リスクは10年で0.2%である。 [80] 非喫煙者では、治療中の放射線曝露に伴う肺がん発生のリスクは、今日普及している線量測定法を用いるときわめて低くなる。しかし、喫煙者では、同側肺の肺がん発生リスクが小幅に増加する。 [81]

術後全身療法

病期と分子的特徴から必要な補助全身療法および用いられる治療様式が決まる。例えば、ホルモン受容体(ERおよび/またはPR)陽性患者はホルモン療法を受ける。HER2過剰発現は、通常は化学療法と併用する補助トラスツズマブ使用の適応である。HER2過剰発現もホルモン受容体も存在しない場合(例、一般的なトリプルネガティブ乳がん)、補助療法は、実験的標的アプローチと併用されうる化学療法レジメンに依拠する。

ある国際的なコンセンサス・パネルは、リスク分類システムと全身療法の治療法を提案した。 [82] この分類に一部修正を加えたものを次に示す:

表7 亜型別の早期乳がんに対する全身療法a

亜型 治療法の選択肢 備考
CT = 化学療法;ER = エストロゲン受容体;HER2 = ヒト上皮成長因子受容体2;LN = リンパ節;PR = プロゲステロン受容体。
aSenkus et al.より改訂 [82]
管腔A様
- ホルモン受容体陽性 ほとんどの症例で内分泌療法単独 以下の場合は化学療法を検討する:
- HER2陰性 - 高い腫瘍負荷(≥4 LN、T3以上)
- PR >20%
- Ki67低値 - 悪性度3
管腔B様
- ホルモン受容体陽性 ほとんどの症例で内分泌療法 + 化学療法  
- HER2陰性
- Ki67高値またはPR低値
HER2陽性 化学療法 + 抗HER2療法 ホルモン受容体陽性の場合も、内分泌療法を使用する
小型のリンパ節転移陰性腫瘍では、化学療法 + 抗HER2の省略を検討してもよい
トリプルネガティブ 化学療法 小型のリンパ節転移陰性腫瘍では、CTの省略を検討してもよい


治療法の選択は、補助療法の短期リスクと長期リスクとを比較して、個々のがんの再発リスクに関する知見に基づいてしかるべく行う。このアプローチを用いれば、個々の患者が、治療により期待される利益が自分の特定の状況に妥当であるかどうかを判断するのを、医師が支援できる。以下に示す治療法の選択肢は、患者および腫瘍の特徴に基づいて修正されるべきである。

表8.I期、II期、IIIA期、および手術可能なIIIC期乳がんの女性のための補助全身療法の選択肢

患者グループ 治療法の選択肢
ER = エストロゲン受容体;PR = プロゲステロン受容体。
閉経前、ホルモン受容体陽性(ERまたはPR) 追加治療なし
タモキシフェン
タモキシフェン + 化学療法
卵巣機能抑制 + タモキシフェン
卵巣機能抑制 + アロマターゼ阻害剤
閉経前、ホルモン受容体陰性(ERまたはPR) 追加治療なし
化学療法
閉経後、ホルモン受容体陽性(ERまたはPR) 追加治療なし
治療初期のアロマターゼ阻害剤療法またはタモキシフェンとその後の化学療法を伴うまたは伴わないアロマターゼ阻害剤
閉経前、ホルモン受容体陰性(ERまたはPR) 追加治療なし
化学療法


化学療法

1970年代から2000年の補助化学療法:アントラサイクリン系ベースのレジメン vs シクロホスファミド、メトトレキサート、およびフルオロウラシル(CMF)

EBCTCGメタアナリシスは、1976年から1989年の間に開始され、女性患者をアントラサイクリン系薬物(例、ドキソルビシンまたはエピルビシン)を含むレジメンと、CMF(シクロホスファミドメトトレキサート、およびフルオロウラシル)とにランダムに割り付けた11件の試験を解析したものである。このようなCMFを含むレジメンとアントラサイクリン系レジメンを比較する概要分析の結果、閉経前の女性および閉経後の女性のいずれにおいても、アントラサイクリン系レジメンの方がわずかに優位であることが示された。 [83]

証拠(アントラサイクリン系レジメン):

  1. EBCTCG概要分析では、約14,000人の女性においてアントラサイクリン系薬物を含むレジメン(ほとんどが6ヵ月のフルオロウラシルエピルビシンシクロホスファミド[FEC]またはフルオロウラシルドキソルビシンシクロホスファミド[FAC])と、CMF(経口投与または静注[IV])とを直接比較したが、女性の64%が50歳未満であった。 [83]
    • CMFと比較して、アントラサイクリン系レジメンでは、疾患再発の年間リスクがわずかではあるが統計的に有意な11%の相対的低下を示し、死亡の年間リスクが16%低かった。いずれの場合も、アントラサイクリン系化学療法とCMF系化学療法間の治療成績における絶対的な差は5年経過時で約3%、10年経過時で4%であった。 [84] [証拠レベル:1iiA]

    • 注目すべきことに、70歳以上の女性は研究にほとんど含まれておらず、この年齢群において具体的な結論には到達できなかった。

    • 重要なことに、これらのデータは、患者がホルモン受容体の状態に基づいて補助療法を選択されたわけではない臨床試験から得られており、これらの試験はタキサンを含む、投与間隔を狭めた(dose-dense)、またはトラスツズマブ系の治療法の出現前に開始された。 [83] 結果として、これらのデータは進歩を遂げている治療法に基づいた治療成績を反映していない可能性がある。

研究の結果は、特定の腫瘍特性(すなわち、HER2/neu過剰発現を認めるリンパ節転移陽性乳がん)がアントラサイクリン反応性を予測しうることを示唆している。

証拠(HER2/neu増幅がみられる女性におけるアントラサイクリン系ベースのレジメン):

  1. ランダム化臨床試験のレトロスペクティブ解析データは、リンパ節転移陽性乳がん患者においては、補助療法として低用量に対して標準用量のシクロホスファミドドキソルビシンフルオロウラシル(CAF)投与 [2] またはそれにドキソルビシンを追加するレジメン [3] から恩恵を受けるのは、腫瘍がHER2/neuを過剰発現している患者に限られることを示唆している。[証拠レベル:1iiA]
  2. リンパ節転移陽性の閉経前女性710人のHER2/neuの状態のレトロスペクティブ分析が、CMFまたはシクロホスファミドエピルビシン、およびフルオロウラシル(CEF)を併用する補助化学療法の効果をみるために実施された。 [85] [証拠レベル:2A]HER2/neuは、蛍光in situハイブリダイゼーション、ポリメラーゼ連鎖反応、および免疫組織化学的染色法を用いて測定された。
    • この研究ではHER2/neuの増幅が無再燃生存率(RFS)およびOSの低下に関連することを示す以前のデータが確認された。

    • HER2/neu増幅がみられる患者では、RFSおよびOSはCEFにより上昇した。

    • HER2/neu増幅がみられない場合、CEFとCMFはRFS(再燃のHR、0.91;95%CI、0.71-1.18;P = 0.049)およびOS(死亡のHR、1.06;95%CI、0.83-1.44;P = 0.68)に関して類似がみられた。

  3. アントラサイクリンを含むレジメンとアントラサイクリン系以外のレジメンを比較した8件のランダム化試験(報告されたばかりの1試験を含む)からHER2の状態が分かっている患者5,354人を対象とした1件のメタアナリシスにおいて同様の結果が示された。 [86]

2000年代から現在の補助化学療法:補助療法にタキサン系薬物を追加する役割

多くの試験で、リンパ節陽性乳がんの女性に対するアントラサイクリンベースの補助化学療法レジメンにタキサン系薬物(パクリタキセルまたはドセタキセル)を追加した場合の有益性が扱われている。

証拠(アントラサイクリン系ベースのレジメンに対するタキサンの追加):

  1. そうした研究13件の文献に基づいたメタアナリシスにより、タキサン系薬物を含めることでDFSとOSの両方が改善されたことが証明された(DFS:HR、0.83;95%CI、0.79-0.87;P < 0.001;OS:HR、0.85;95%CI、0.79-0.91;P < 0.001)。 [87] [証拠レベル:1iiA]
    • 5年絶対生存率の差はDFSで5%、OSで3%で、タキサン系薬物を含むレジメンの方が良好であった。

    • リンパ節転移の状態、ホルモン受容体の状態、または年齢/閉経状態により決定される患者のサブセットに観察される有益性に差は認められなかった。2つの薬物間で効力における明らかな差も認められなかった。しかしながら、レビューされた研究はいずれもパクリタキセルおよびドセタキセルを直接比較したものではなかった。

  2. 米国インターグループ研究(CLB-9344)では、リンパ節転移陽性腫瘍の女性が3段階の用量のドキソルビシン(60、75、90mg/m2) + 一定用量のシクロホスファミド(600mg/m2)を3週間ごとに投与する4サイクルの治療にランダムに割り付けられた。AC(ドキソルビシンおよびシクロホスファミド)化学療法終了後に患者を、パクリタキセル(175mg/m2)3週間ごと4サイクルの有無に再度ランダムに割り付け、ホルモン受容体陽性腫瘍の女性患者はこのほかに5年間タモキシフェン投与を受けた。 [88] [証拠レベル:1iiA]
    • ドキソルビシンの投与量増量は有用ではなかったが、パクリタキセルの追加投与は、DFS(5%)およびOS(3%)において統計的に有意な改善をもたらした。

  3. NSABP-B-28試験では、リンパ節転移陽性乳がん女性患者3,060人が術後AC4サイクルまたはAC4サイクル終了後パクリタキセル4サイクルのいずれかにランダムに割り付けられた。受容体陽性の50歳未満の女性と50歳以上の女性全員には、タモキシフェンを投与した。 [89] [証拠レベル:1iiA]
    • DFSがパクリタキセルの追加により有意に改善した(HR、0.83;95%CI、0.72-0.96;P = 0.006;5年DFS、76% vs 72%)。

    • しかしながら、OSにおける差は小さく(HR、0.93)、統計的に有意ではなかった(P = 0.46)。

  4. Breast Cancer International Research Groupの試験(BCIRG-001)では、リンパ節転移陽性乳がんの女性1,491人において、FACのレジメンとドセタキセル + ドキソルビシンおよびシクロホスファミド(TAC)とを比較した。両レジメン6サイクルが術後補助療法として投与された。 [90] [91] [証拠レベル:1iiA]
    • TAC群の5年DFS率は75%であったのに対し、FAC群の5年DFS率は68%であった(P = 0.001)。

    • TACはFACよりも全死亡リスクが30%(絶対差5%)低かった(HR、0.70;98%CI、0.53-0.91;P < 0.008)。

    • TAC群では、貧血、好中球減少、発熱性好中球減少、および感染症がよりよく見られた。両群とも、感染と関連する死亡は認められなかった。(貧血に関する情報については、疲労に関するPDQ要約を参照のこと。)

Eastern Cooperative Oncology Groupにより指揮されたグループ間共同研究試験(E1199[NCT00004125])では4,950人の患者が対象にされ、3週間ごとに投与する標準用量のAC化学療法後、2剤(ドセタキセル vs パクリタキセル)の2つのスケジュール(週1回および3週間ごと)の要因デザインで比較された。 [92] [証拠レベル:1iiA]研究で得られた知見には以下のものがある:


  • ドセタキセルパクリタキセル(オッズ比[OR]、1.03;95%CI、0.91-1.16;P = 0.61)または週1回および3週間ごとのスケジュール間(OR、1.06;95%CI、0.94-1.20;P = 0.33)のDFSについて全体での比較における差は観察されなかった。

  • 投与される薬物および投与スケジュール間ではDFS(0.003)とOS(0.01)に対して有意な関連が認められた。そのため、3週間ごとに投与するパクリタキセルと比較して、週1回投与するパクリタキセルはDFS(OR、1.27;95%CI、1.01-1.57;P = 0.006)とOS(OR、1.32;95%CI、1.02-1.72;P = 0.01)の両方を改善した。

  • また3週間ごとに投与するドセタキセルも3週間ごとに投与するパクリタキセルよりDFSが優れていた(OR、1.23;95%CI、1.00-1.52;P = 0.02)が、OSに対する差は統計的に有意ではなかった(OR、1.13;95%CI、0.88-1.46;P = 0.25)。

  • 週1回投与するドセタキセルは、3週間ごとに投与するパクリタキセルより優れていなかった。投与のスケジュールを変更することで2剤について反対の効果が得られるという予想に対する定まった演繹的根拠は存在しない。

化学療法スケジュール:投与間隔の短縮

歴史的に、乳がんに対する補助化学療法の施行スケジュールは、3週間ごとであった。複数の研究で、化学療法サイクルの間隔を短縮することが臨床的転帰を改善しうるかどうかが検討されてきた。これらの研究の結果は全体的に、HER2陰性乳がんの女性に対する投与間隔を狭めた(dose-dense)化学療法の使用を支持している。

証拠(HER2陰性乳がんの女性における投与間隔を狭めた[dose-dense]化学療法の施行):

  1. 2×2要因デザインの米国のグループ間共同研究試験(CLB-9741[NCT00003088])では、リンパ節転移陽性の患者2,005人において、ACの同時使用後のパクリタキセルドキソルビシンパクリタキセルシクロホスファミドの逐次使用を、2週間ごとにフィルグラスチムとともに施行するかまたは3週間ごとに施行するかで比較した。 [93] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値68ヵ月で、投与間隔を狭めた(dose-dense)治療により、すべての患者集団において主要エンドポイントであるDFSが改善した(HR、0.80;P = 0.018)が、OSの改善は認められなかった(HR、0.85;P = 0.12)。 [94] [証拠レベル:1iiA]

    • 用量および順番の間で相互作用は認められなかった。

    • 投与間隔を狭めた(dose-dense)レジメンを受けた患者では、重度の好中球減少の頻度がより低かった。 [95] [証拠レベル:1iiA]

  2. 1件のイタリアの試験(NCT00433420)で、エピルビシン + シクロホスファミドフルオロウラシルの併用ありまたは併用なし)の毎週の治療2回 vs 3回が要因デザインで比較され、米国のグループ間共同研究試験と同様の結果を得ている;しかしながら、この試験はOSの差も示した。 [96]
    • 投与間隔の短縮比較では、5年DFS率は2週間ごとの治療を受けた患者で81%(95%CI、79-84)および3週間ごとの治療を受けた患者では76%(95%CI、74-79)であった(HR、0.77;95%CI、0.65-0.92;P = 0.004)。

    • 5年OS率は94%(95%CI、93-96)および89%(95%CI、87-91;HR、0.65;0.51-0.84;P = 0.001)であった。 [96] [証拠レベル:1iiA]

  3. 投与間隔を狭めた(dose-dense)投与法と標準の投与法を比較する1件のメタアナリシスでは、患者17,188人を含む8件の試験のデータが対象とされた。 [97]
    • 投与間隔を狭めた化学療法を受けた患者は、従来のスケジュールで治療を受けた患者と比べ、OS率(HR、0.86;95%CI、0.79-0.93;P = 0.0001)およびDFS率(HR、0.84;95%CI、0.77-0.91;P < 0.0001)が良好であった。ER陰性腫瘍の患者では統計的に有意なOSの有益性が認められた(HR、0.8;P = 0.002)が、ER陽性乳がん患者では認められなかった(HR、0.93;95%CI、0.82-1.05;P = 0.25)。

  4. 1件の第III相ランダム化二重盲検研究(NCT01519700)により、米国で認定を受けた製品と比較して、バイオシミラーフィルグラスチム、EP2006の重度好中球減少の期間に対する非劣性が実証された。 [98] [証拠レベル:1iDiv]

ドセタキセルおよびシクロホスファミド

ドセタキセルおよびシクロホスファミドは許容できる補助化学療法レジメンである。

証拠(ドセタキセルおよびシクロホスファミド):

  1. AC(ドキソルビシンおよびシクロホスファミド)と比較するドセタキセルおよびシクロホスファミド(TC)のレジメンが、I期またはII期浸潤性乳がんの女性1,016人において研究された。患者は術後補助療法として4サイクルのTCまたはACを受ける群にランダムに割り付けられた。 [99] [100] [証拠レベル:1iiA]
    1. 7年後の時点で、DFSとOSの両方について、4サイクルのTCは標準のACよりも優れていることが実証された。 [100]
      • DFSは、TCの方がACと比較して有意に優れていた(81% vs 75%、HR、0.74;95%CI、0.56-0.98;P = 0.033)。

      • OSは、TCの方がACと比較して有意に優れていた(87% vs 82%、HR、0.69;95%CI、0.50-0.97;P = 0.032)。

    2. TC群の患者では、AC群よりも心臓関連の毒性作用が少なかったが、筋痛、関節痛、浮腫、発熱性好中球減少はより多くみられた。 [99]

術後化学療法のタイミング

補助療法の至適開始時期は明らかではない。1件のレトロスペクティブな観察研究で以下の結果が報告されている:

  1. 1997年から2011年に診断された早期乳がん患者についての1件の単一施設の研究では、補助化学療法の開始の遅れが生存転帰に有害に影響したことが示された。 [101] [証拠レベル:3iiiA]
    • 術後61日以上経過してからの化学療法の開始は、II期乳がん患者における有害な転帰(無遠隔再燃生存[DRFS]:HR、1.20;95%CI、1.02-1.43)とIII期乳がん患者における有害な転帰(OS:HR、1.76;95%CI、1.26-2.46;RFS:HR、1.34;95%CI、1.01-1.76;およびDRFS:HR、1.36;95%CI、1.02-1.80)に関連していた。

    • 術後61日以降に化学療法を受けたトリプルネガティブ乳がん(TNBC)腫瘍を有する患者およびトラスツズマブによる治療を受けたHER2陽性腫瘍を有する患者では、術後30日以内に治療を開始した患者よりも生存率が不良であった(TNBC:HR、1.54;95%CI、1.09-2.18;HER2陽性:HR、3.09;95%CI、1.49-6.39)。

    • この研究デザインの弱点と限界のため、補助化学療法レジメンを開始する適切な時期は特定できていない。

化学療法の毒性作用

補助化学療法には、十分に特徴付けられたいくつかの毒性作用があり、その作用はそれぞれのレジメンに用いる個々の薬物に応じて変化する。一般的な毒性作用には以下のものがある:


  • 吐き気と嘔吐。

  • 骨髄抑制。

  • 脱毛。

  • 粘膜炎。

より少ないものの、重篤な毒性作用には以下のものがある:


治療に関連した吐き気と嘔吐に関するPDQ要約を参照のこと:粘膜炎の情報については、化学療法と頭頸部放射線療法の口腔合併症に関するPDQ要約を参照のこと;早発閉経と関連しうる症状の情報については、ほてりおよび寝汗に関するPDQ要約を参照のこと。)

しかしながら、アントラサイクリンを含むレジメン、特に高用量のシクロホスファミドを含むレジメンの使用は、5年時の累積で0.2~1.7%の急性白血病を発生するリスクと関連している。 [104] [105] このリスクはエピルビシン(720mg/m2を超える)とシクロホスファミド(6,300mg/m2を超える)の双方の累積投与量が高い患者においては、4%超に増加する。 [106]

一部の化学療法レジメンの実施後に認知障害が起こることが報告されている。 [107] しかしながら、プロスペクティブ・ランダム化研究でこの話題に関するデータは不足している。

EBCTCGメタアナリシスにより、補助併用化学療法を受けた女性では、対側乳がん発生の年間オッズが20%低下した(標準偏差=10)ことが明らかになった。 [84] このわずかな相対的低下は、絶対的有益性として見ると統計的にわずかに有意であるに過ぎないが、化学療法が対側乳がん発生リスクを増加させなかったことを示している。さらに、このメタアナリシスから、化学療法を受けるようランダムに割り付けられた全女性について、他のがんまたは血管性疾患の原因による死亡数は、統計的に有意な増加はみられなかった。

HER2/neu陰性乳がん

HER2/neu陰性乳がんの場合は、標準または他よりも優れていると考えられる単一の補助化学療法レジメンは存在しない。好ましいレジメンの選択肢は施設、地域、臨床医により異なる。

補助化学療法の有益性に関する最も重要なデータのいくつかはEBCTCGからのものであり、EBCTCGは5年ごとに世界中の乳がん試験で得られたデータをレビューしている。2011年のEBCTCGメタアナリシスでは、アントラサイクリンベースのレジメンを使用する補助化学療法と治療なしの場合とが比較され、再発リスクに有意な改善(RR、0.73;95%CI、0.68-0.79)がみられたほか、乳がん死亡率に有意な低下(RR、0.79;95%CI、0.72-0.85)がみられ、さらに全死亡率には、絶対生存率の5%上昇に相当する有意な低下(RR、0.84;95%CI、0.78-0.91)がみられた。 [108]

トリプルネガティブ乳がん(TNBC)

TNBCは、ER、PR、HER2/neuに対する染色の欠如として定義される。TNBCは、トラスツズマブなどのHER2に向けられた治療法およびタモキシフェンやアロマターゼ阻害剤などの内分泌療法といった乳がんの治療に利用可能な最も有効な治療法のいくつかに対して感受性が低い。

併用化学療法

投与間隔を狭めた(dose-dense)または規則正しいスケジュールで投与される細胞毒性併用化学療法は依然として、早期TNBCに対する標準療法である。 [109]

証拠(TNBCに対する投与間隔を狭めた(dose-dense)または規則正しいスケジュールによる術前化学療法):

  1. 1件のプロスペクティブ解析で、単一施設で術前化学療法を受けた患者1,118人(うち255人[23%]がTNBC)の研究が実施された。 [110] [証拠レベル:3iiDiv]
    • この研究では、TNBCの患者の病理学的完全奏効(pCR)率がTNBCではない患者よりも高かった。(22% vs 11%;P = 0.034)。pCR率の改善は、一部の研究でpCRは長期治療成績の改善と関連するため、重要な可能性がある。

プラチナ製剤

プラチナ製剤は、TNBCを治療するための興味深い薬物として浮上している。しかし、臨床試験以外で早期TNBCの治療に追加するプラチナ製剤の役割は確立されていない。II期またはIII期TNBCの女性28人を4サイクルの術前補助シスプラチンで治療した1件の試験では、22%のpCR率が得られた。 [111] [証拠レベル:3iiiDiv]1件のランダム化臨床試験、CALGB-40603(NCT00861705)により、術前補助化学療法の設定においてパクリタキセルおよびドキソルビシン + シクロホスファミド化学療法に追加するカルボプラチンの有益性が評価された。Triple Negative Trial(NCT00532727)では、転移性腫瘍の設定でドセタキセルに対するカルボプラチンが評価されている。これらの試験は、TNBCを治療するためのプラチナ製剤の役割を決定する一助となるであろう。

ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤

PARP阻害剤は現在、BRCA突然変異およびTNBCの患者に対する臨床試験において評価されている。 [112] PARPは、DNA修復など複数の細胞プロセスに関与する酵素群である。TNBCは、DNA修復メカニズムに機能障害を来したBRCA変異乳がんと複数の臨床病理学的特徴を共有しているため、BRCA依存性メカニズムを介したDNA修復の喪失とともにPARPを阻害すると、合成致死性および細胞死強化が得られるであろう。

HER2/neu陽性乳がん

HER2陽性初期乳がんに対する治療法の選択肢:

HER2陽性早期乳がんに対する標準治療は、1年間の補助的なトラスツズマブ療法である。

トラスツズマブ

数件の第III相臨床試験で、HER2を過剰発現するがん患者に対する補助療法として抗HER2/neu抗体、トラスツズマブの役割が検討されている。数件の研究で、12ヵ月の補助トラスツズマブ療法の有益性を確認する結果が得られている。

証拠(トラスツズマブ療法の期間):


  1. HERA(BIG-01-01 [NCT00045032])試験は、一次治療の終了後にトラスツズマブが投与された場合に、HER2陽性乳がんに対する補助療法として有効であるかどうかを検討した。ほとんどの患者では、一次治療でアントラサイクリンを含む化学療法レジメンが術前または術後に施行され、場合により局所領域放射線療法も施行された。トラスツズマブは、一次治療の終了から7週間以内に開始され、3週間ごとに投与された。 [113] [証拠レベル:1iiA]患者は次の3つの研究群のいずれかにランダムに割り付けられた:



    1年間のトラスツズマブ群と観察群の比較で、患者の年齢中央値は49歳、約33%がリンパ節転移陰性疾患であり、50%近くがホルモン受容体(ERおよびPR)陰性疾患であった。 [114] [115] [証拠レベル:1iiA]

    1. 1年間のトラスツズマブ vs 観察:
      • 1年間トラスツズマブで治療された患者における最初のイベントのリスク低下は46%であり(HR、0.54;95%CI、0.43-0.67;P < 0.001)、これは2年DFSの絶対的有益性8.4%(95%CI、2.1-14.8)に相当した。23.5ヵ月の追跡時に結果が更新され、観察群と比較したトラスツズマブによる死亡リスクの未調整HR、0.66(95%CI、0.47-0.91;P = 0.0115)が示されたが、これはOSの絶対的有益性2.7%に相当した。

      • トラスツズマブ群では218件のDFSイベントが報告されたのに対し、観察群でのDFSイベントの報告は321件であった。トラスツズマブ群でのイベント発生リスクに対する未調整HRは0.64(0.54-0.76;P < 0.001)で、これはDFSの絶対有益性6.3%に相当した。

      • 観察群の患者の52%でクロスオーバーが実施されたにもかかわらず、1年間のトラスツズマブ投与群に観察群を上回る有益性が持続してみられた(HR、0.76;95%CI、0.65-0.88;P = 0.0005)。

    2. 1年間のトラスツズマブ vs 2年間のトラスツズマブ
      • 追跡期間中央値で8年後、1年間 vs 2年間のトラスツズマブ投与を比較した結果が解析された。集団間でDFSにおける差は認められなかった(HR、0.99;95%CI、0.85-1.14;P = 0.86)。

  2. NSABP-B-31(NCT00004067)試験およびグループ間共同NCCTG-N9831(NCT00005970)試験の併合解析において、トラスツズマブは週1回、パクリタキセルを用いるACレジメンのパクリタキセル成分と同時に、または直後に投与された。 [116] [117] [証拠レベル:1iiA]
    • 合わせて3,676人の患者が登録した2件の研究の結合解析で、HERAの結果が確認された。DFSにおける統計的に非常に有意な改善(HR、0.48;P < 0.001;3年DFS = 87% vs 75%)が観察されたほか、OSにおける有意な改善(HR、0.67;P = 0.015;3年OS、トラスツズマブ群で94.3% vs 対照群で91.7%;4年OS、トラスツズマブ群で91.4% vs 対照群で86.6%)が示された。 [116]

    • トラスツズマブで治療された患者は、DFSイベントのリスクが52%低い、より長期のDFSを経験し(HR、0.48;95%CI、0.39-0.59;P < 0.001)、これはDFSの絶対差が3年で11.8%および4年で18%に相当した。トラスツズマブで治療された患者における遠隔再発のリスクは53%低く(HR、0.47;95%CI、0.37-0.61;P < 0.001)、これらの患者における死亡のリスクも33%低かった(HR、0.67;95%CI、0.48-0.93;P = 0.015)。 [116]

    • 追跡期間中央値8.4年後の解析の更新において、化学療法へのトラスツズマブの追加により、OSの37%の相対的改善(HR、0.63;95%CI、0.54-0.73;P < 0.001)および10年OS率の75.2%から84%への上昇が生じた。 [118]

  3. BCIRG-006(NCT00021255)試験では、HER2を過剰発現した早期乳がん女性3,222人が、ACとその後のドセタキセル(AC-T) vs ACとその後のドセタキセル + トラスツズマブ(AC-T + トラスツズマブ)またはドセタキセルカルボプラチン、+ トラスツズマブ(TCH、非アントラサイクリン系レジメン)を受ける群にランダムに割り付けられた。 [119] [証拠レベル:1iiA]
    • トラスツズマブを含むレジメンで治療された2群では、トラスツズマブを受けなかった対照群と比較して、DFSとOSについて有意な有益性がみられた。

    • AC-T + トラスツズマブを受けた患者の5年DFS率は84%で(AC-Tとの比較のHR、0.64;P < 0.001)、OS率は92%であった(HR、0.63;P < 0.001)。TCHを受けた患者の5年DFS率は81%で(HR、0.75;P = 0.04)、OS率は91%であった(HR、0.77;P = 0.04)。対照群の5年DFS率は75%およびOS率は87%であった。

    • 著者らは、トラスツズマブを含む2つのレジメン間でDFSまたはOSにおける有意差は認められなかったと述べた。しかしながら、この研究はトラスツズマブを含む2つのレジメン間での同等性を検出するための検出力をもたされていなかった。

    • うっ血性心不全(CHF)および心機能不全の割合は、TCH群よりも、AC-T + トラスツズマブを受けた群で有意に高かった(P < 0.001)。

    • 試験でのこうした所見から、HER2を過剰発現した乳がんの補助治療にアントラサイクリン系薬物が必要であるかどうかの疑問が提起されている。AC-トラスツズマブを受けた群は、TCHよりもわずかではあるが統計的に有意でない有益性を示した。

    • この試験は、HER2を過剰発現した早期乳がん女性で、特に心毒性の心配がある患者に対する代替の補助レジメンとして、TCHの使用を支持している。

  4. Finland Herceptin(FINHER)研究では、トラスツズマブをさらに短期間で投与するコースの影響が評価された。この試験では、リンパ節転移陽性または高リスク(腫瘍径>2cm)でリンパ節転移陰性のHER2過剰発現乳がんで67歳未満の女性患者232人に、ドセタキセルまたはビノレルビンと同時的に週1回のトラスツズマブを9回注入し、その後FECを投与した。 [120] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値3年の時点で、再発および/または死亡のリスクは、トラスツズマブ投与患者で有意に低下した(HR、0.41;P = 0.01;95%CI、0.21-0.83;3年DFS、89% vs 78%)。

    • OSにおける差(HR、0.41)は、統計的に有意ではなかった(P = 0.07;95%CI、0.16-1.08)。

  5. これとは対照的に、他の研究では、補助療法での6ヵ月間のトラスツズマブが12ヵ月の治療に劣っていないことを実証できなかった。 [121] [証拠レベル:1iiA]
    • 2年DFS率は12ヵ月の治療群で93.8%(95%CI、92.6-94.9)および6ヵ月の治療群で91.1%(89.7-92.4)であった(HR、1.28;95%CI、1.05-1.56;非劣性、P = 0.29)。

    • Hellenic Oncology Research Groupにより実施された1件のより大規模な多施設ランダム化研究で同様の結果が示された。 [122] [証拠レベル:1iiA]

    • したがって、12ヵ月が依然としてトラスツズマブを用いる補助療法の標準期間とすべきである。

数件の研究で術前および補助療法の設定における皮下(SQ)トラスツズマブの使用が評価されている。

補助療法でのトラスツズマブによる心毒性

補助トラスツズマブに関連する心イベントが複数の研究で報告されている。主な研究結果には以下のものがある:


  • HERA(BIG-01-01)試験では、重度のCHF(New York Heart Association分類III-IV)がトラスツズマブで治療された患者の0.6%で起こった。 [113] 症状を認めるCHFは、トラスツズマブ治療群の患者の1.7%および観察群の患者の0.06%で発生した。

  • NSABP-B-31(NCT00004067)試験では、トラスツズマブ治療群の患者850人中31人において症状を認める心臓関連のイベントが確認されたのに対し、対照群の患者で確認されたのは814人中5人だった。 [123] トラスツズマブ治療群の患者に対する心臓関連のイベントの3年累積発生率は4.1%であったのに対して、対照群の患者では0.8%であった(95%CI、1.7%-4.9%)。

  • NCCTG-N9831試験では、3年間で3つの治療群において39件の心臓関連のイベントが報告された。心臓関連のイベントの3年累積発生率は、治療群A(トラスツズマブなし)で0.35%、治療群B(パクリタキセルに続いてトラスツズマブ投与)で3.5%、および治療群C(パクリタキセルトラスツズマブを同時併用)で2.5%であった。

  • AVENTIS-TAX-GMA-302(BCIRG 006)(NCT00021255)試験では、臨床的に症状を認める心臓関連のイベントが、AC/ドセタキセル(AC-D)治療群患者の0.38%、AC/ドセタキセル/トラスツズマブ(AC-DH)治療群患者の1.87%、ドセタキセル/カルボプラチン/トラスツズマブ(DCbH)治療群患者の0.37%で発見された。 [124] また、AC-DH治療群ではAC-D治療群またはDCbH治療群よりも、症状のないおよび持続性の左室駆出率(LVEF)低下の発生率が統計的に有意に高かった。

  • FINHER試験では、トラスツズマブを受けた患者で臨床的に有意な心臓関連のイベントを経験したものはなかった。LVEFはトラスツズマブを受けたすべての女性において維持されたが、補助療法でトラスツズマブを受けた患者は非常に少数であった。 [120]

ラパチニブ

ラパチニブは、上皮成長因子受容体およびHER2の両受容体を二重に阻害することが可能な小分子チロシンキナーゼ阻害薬である。早期HER2/neu陽性乳がんの補助療法の一部としてラパチニブの使用を支持するデータは存在しない。

証拠(HER2陽性早期乳がんに対するラパチニブの使用に反するもの):

  1. Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization試験(ALTTO[NCT00553358])では、補助療法の設定でラパチニブの役割が(トラスツズマブとの同時併用、順次併用、比較、または代替として)検討された。 [125] [証拠レベル:1iiA]

ホルモン受容体陽性乳がん

ホルモン受容体陽性乳がんの女性に対する治療に関する以下のセクションで示されている証拠の多くは、これらの患者を管理するための複数の選択肢について説明する米国臨床腫瘍学会ガイドラインで検討されている。 [126]

タモキシフェン

タモキシフェンは、ホルモン受容体陽性乳がんの女性に対する有益性があることが実証されている。

証拠(ホルモン受容体陽性早期乳がんに対するタモキシフェン):

  1. EBCTCGは、I期およびII期の乳がん女性144,939人をランダム化試験において、ホルモン療法、殺細胞性療法、生物学的治療による早期乳がんの全身治療に関するメタアナリシスを実施した。2005年に発表された1件の解析には、補助療法としてタモキシフェンを用いた71件の試験の女性80,273人に関する情報が含まれている。 [83] [証拠レベル:1iiA]
    • この解析では、タモキシフェンの有益性は、ホルモン受容体陽性またはホルモン受容体不明の乳房腫瘍の女性に限られることが分かった。これらの女性では、5年間の投与による15年の絶対的減少率は、再発が12%で死亡が9%であった。

    • 約5年間の補助タモキシフェン療法への割り付けにより、年間乳がん死亡率が31%低下するが、大部分は化学療法の使用とは無関係で、年齢(50歳未満、50~69歳、70歳以上)、PRの状態、またはその他の腫瘍の特徴とも無関係であった。

    • このメタアナリシスはこのほか、ホルモン受容体陽性の閉経前女性に補助タモキシフェン療法の利益がみられることを確認した。50歳未満の女性は、5年間のタモキシフェン投与により、50歳以上の女性とほぼ同じ程度の利益を受けた。さらに、タモキシフェン使用による再発および死亡率の相対的な減少は、リンパ節転移陰性と転移陽性乳がん女性の間で差がみられなかったが、10年生存率の絶対的改善は、リンパ節転移陽性乳がん群の方が大きかった(5.3% vs 12.5%、5年間投与による)。

  2. 同様の結果がIBCSG-13-93試験でみられた。 [127] II期の女性患者1,246人のうち、タモキシフェンの恩恵を受けたのはホルモン受容体陽性疾患の女性のみであった。

EBCTCGメタアナリシスと数件の大規模ランダム化試験が、タモキシフェン投与の至適期間の問題に取り組んできた。 [83] [128] [129] [130] [131] 10年のタモキシフェン療法は、より短期間のタモキシフェン療法より優れていることが示されている。

証拠(タモキシフェン療法の施行期間):

  1. EBCTCGメタアナリシスは、5年のタモキシフェン療法がより短期間の療法より優れていることを明らかにした。以下の結果が報告された: [83]
    • タモキシフェン1~2年に対して5年の投与で再発リスクに関して非常に有意な優越性(比例した減少、15.2%;P < 0.001)および死亡率に関して有意性がより低い優越性(比例した減少、7.9%;P = 0.01)が観察された。

  2. Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter(ATLAS[NCT00003016])試験の長期追跡では、10年のタモキシフェン療法の方が5年のタモキシフェン療法より優れていることが示された。1996年から2005年の間に早期乳がんの女性12,894人が、10年または5年のタモキシフェン療法にランダムに割り付けられた。以下の結果が報告された: [131] [証拠レベル:1iiA]
    1. 研究結果は、10年のタモキシフェンが、乳がんの再発リスクを低下させ(10年のタモキシフェンで617件の再発 vs 5年のタモキシフェンで711件の再発;P = 0.002)、乳がん死亡率を低下させ(10年のタモキシフェンで331件の死亡 vs 5年のタモキシフェンで397件の死亡;P = 0.01)、全死亡率を低下させた(10年のタモキシフェンで639件の死亡 vs 5年のタモキシフェンで722件の死亡;P = 0.01)ことを明らかにした。
    2. 注目すべきことに、最初の乳がん診断時から10年間のタモキシフェン投与では、10年経過前の有益性は経過後に比べて際立っていなかった。診断から15年経過時の乳がん死亡率は、タモキシフェンの10年間の投与で15%、5年間の投与で12.2%であった。
    3. 5年間のタモキシフェン療法と比べて、10年間のタモキシフェン療法では以下のリスクが増加した:
      • 肺塞栓症のRR、1.87;(95%CI、1.13-3.07;P = 0.01)。

      • 脳卒中のRR、1.06;(0.83-1.36)。

      • 虚血性心疾患のRR、0.76;(0.6-0.95;P = 0.02)。

      • 子宮内膜がんのRR、1.74;(1.30-2.34;P = 0.0002)。特に、乳がん診断後5~14年の子宮内膜がんの累積リスクは、10年間のタモキシフェン投与を受けた女性では3.1%であったのに対し、5年間のタモキシフェン投与を受けた女性では1.6%であった。診断後5~14年の死亡率は10年間のタモキシフェン投与では12.2%、5年間のタモキシフェン投与では15%で絶対的死亡率の減少は2.8%だった。


    ATLAS試験の結果は、5年の補助タモキシフェン後に閉経を迎えていない女性に対して、さらに5年のタモキシフェン継続が有益であったことを明らかにした。 [131] 5年のタモキシフェン投与後に閉経した女性には、AIによる治療を施行してもよい。(詳しい情報については、本要約のホルモン受容体陽性疾患の治療のセクション内のアロマターゼ阻害剤のセクションを参照のこと。)

タモキシフェンと化学療法

EBCTCG解析の結果に基づくと、補助化学療法を受けた女性にタモキシフェンを使用しても、化学療法の有益性は減弱しない。 [83] しかし、タモキシフェンと化学療法の同時併用は逐次投与に比べ効果が小さい。 [132]

卵巣機能抑制、タモキシフェン、および化学療法

証拠によると、卵巣機能抑制単独は全身療法の有効な代替策ではない。 [133] [134] [135] [136] [137] さらに、化学療法および/またはタモキシフェンに対する卵巣機能抑制の追加による有意な転帰の改善は確認されていない。 [135] [137] [138] [139] [140]

証拠(タモキシフェン + 卵巣機能抑制):

  1. 場合によって化学療法を併用するタモキシフェンへの卵巣機能抑制の追加を検討する大規模研究(SOFT [NCT00066690])で、2,033人の閉経前女性(うち53%が化学療法の治療歴あり)をタモキシフェンか、またはタモキシフェン + トリプトレリンによる卵巣機能抑制もしくは手術または放射線療法による卵巣機能抑制にランダムに割り付けた。 [141] [証拠レベル:1iiDii]
    1. 全体的に、主要アウトカムであるDFSに有意な差はみられなかった(HR、0.83;95%CI、0.66-1.04;P = 0.10);5年DFSはタモキシフェン + 卵巣機能抑制群で86% vs タモキシフェン単独群で84.7%であった。
    2. 著者らは、2つの二次解析の結果も報告した。
      • 多変量Cox比例ハザードモデルで、タモキシフェン + 卵巣機能抑制群はタモキシフェン単独群に比べ、DFSに関する優越性が統計的に有意であった(HR、0.78;95%CI、0.62-0.98;P = 0.03)が、この解析に含まれた変数は事前に規定されたものではなかった。

      • 副次エンドポイント(OS)に対するサブグループ解析では、化学療法の施行歴のある患者は、タモキシフェン + 卵巣機能抑制を受けた場合に有意に転帰が良好だったことが明らかになった(相互作用 P = 0.03)。

      • これらの2件の二次解析で得られたP値は、多重比較で補正されなかった。

アロマターゼ阻害剤(AI)

閉経前女性

AIは、卵巣機能の抑制を受けた閉経前の女性で、タモキシフェンと比較されている。これらの研究の結果は対立している。

証拠(閉経前の女性におけるAIとタモキシフェンとの比較):

  1. 1件の研究(NCT00295646)では、ゴセレリンを投与された女性1,803人が、アナストロゾールタモキシフェンゾレドロン酸の有無で比較する2×2要因デザイン試験にランダムに割り付けられた。 [142]
    • 追跡期間中央値62ヵ月の時点で、DFSに差はみられなかった(HR、1.08;95%CI、0.81-1.44;P = 0.59)。

    • OSについては、タモキシフェンの方が優れていた(HR、1.75;95%CI、1.08-2.83;P = 0.02)。

  2. 2件の非盲検研究(TEXT[NCT00066703]およびSOFT[NCT00066690])では、エキセメスタンも、卵巣機能抑制を受けた閉経前女性4,690人においてタモキシフェンと比較された。 [143]
    1. エキセメスタンの使用によって、DFSに有意な差がみられた(HR、0.72;95%CI、0.60-0.85;P < 0.001;5年DFS率、エキセメスタン-卵巣機能抑制群で91.1% vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群で87.3%)。[証拠レベル:1iDii]
    2. OSに差は報告されなかった(エキセメスタン-卵巣機能抑制群における死亡のHR、1.14;95%CI、0.86-1.51;P = 0.37;5年OS、エキセメスタン-卵巣機能抑制群で95.9% vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群で96.9%)。[証拠レベル:1iiA]
    3. エキセメスタン-卵巣機能抑制群 vs タモキシフェン-卵巣機能抑制群における生活の質(QOL)の差に関する追跡報告で、以下が観察された(下記の差はいずれもP < 0.001の水準で有意であり、化学療法を受けた患者および受けなかった患者で示された):
      • タモキシフェン + 卵巣機能抑制群の患者では、エキセメスタン + 卵巣機能抑制群の患者よりも5年間でほてりおよび発汗の影響を受けやすかったが、これらの症状は改善した。

      • エキセメスタン + 卵巣機能抑制群の患者では、タモキシフェン + 卵巣機能抑制群の患者よりも膣乾燥の多さ、性的関心の大幅な減退、目覚めの悪さが報告された;これらの差は長い期間持続した。

      • エキセメスタン + 卵巣機能抑制群の患者では、タモキシフェン + 卵巣機能抑制群の患者よりも骨痛または関節痛の増加が、特に短期的に顕著にみられた。

      • ベースライン時からの総合的なQOL指標の変化は5年間にわたって治療群間で小さく、類似していた。[証拠レベル:1iC]

閉経後女性

閉経後女性では、AIのタモキシフェンとの逐次使用またはタモキシフェンの代替としての使用が複数の研究の対象となっており、その結果が個々の患者レベルのメタアナリシスで要約されている。 [145]

初期治療

証拠(閉経後女性における初期治療としてのAI vs タモキシフェン):

  1. 9,366人の患者を対象とした大規模ランダム化試験は、リンパ節陰性および陽性の閉経後患者に対する補助療法として、AIのアナストロゾールおよびアナストロゾールタモキシフェンの併用とタモキシフェン単独とを比較した。本研究の大部分の患者(84%)はホルモン受容体陽性であった。化学療法を受けた患者は20%をわずかに超えていた。 [146] ; [147] [証拠レベル:1iDii]
    • 追跡期間中央値が33.3ヵ月で、タモキシフェン単独に比して併用群にDFSの有益性は認められなかった。

    • しかしながら、アナストロゾール投与群はタモキシフェン投与群よりDFSが有意に長かった(HR、0.83)。ホルモン受容体陽性患者に対する中央値100ヵ月の追跡後に実施された1件の解析では、DFSはアナストロゾール群の患者において有意に(P = 0.003)長かった(HR、0.85;95%CI、0.76-0.94)が、OSは改善しなかった(HR、0.97;95%CI、0.86-1.11;P = 0.7)。

    • タモキシフェン群の患者では子宮内膜がんおよび脳血管障害がより多く発生し、一方でアナストロゾール群の患者では骨折エピソードが多くみられた。心筋梗塞の頻度は両群で同等だった。タモキシフェン群での子宮内膜がんの頻度が増加し続けること以外は、これらの差は閉経後の期間には持続しなかった。

  2. ある大規模二重盲検ランダム化試験では、ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後女性8,010人を対象に、レトロゾールタモキシフェンの連続5年間の使用または2年経過時にもう一方の薬物にクロスオーバーする使用が比較された。 [148] International Breast Cancer Study Group(IBCSG-1-98[NCT00004205])による更新された解析では、5年間タモキシフェンまたはレトロゾールの投与を受けた女性4,922人に関する中央値51ヵ月の追跡の結果が報告された。 [149] [証拠レベル:1iDii]
    • DFSはレトロゾールによる治療を受けた患者の方が有意に優れていた(HR、0.82;95%CI、0.71-0.95;P = 0.007;5年DFS、84.0% vs 81.1%)。

    • レトロゾールによる治療を受けた患者に、OSにおける有意差は認められなかった(HR、0.91;95%CI、0.75-1.11;P = 0.35)。

  3. 複数の試験の9,885人の女性を対象としたメタアナリシスでは、10年再発リスクはAI群で19.1%であったのに対し、タモキシフェン群では22.7%であった(RR、0.80;95%CI、0.73-0.88;P < 0.001)。10年全死亡率も24.0%から21.3%に低下した。(RR、0.89;95%CI、0.8-0.97;P = 0.01)。 [145] [証拠レベル:1A]

タモキシフェンおよびAIの逐次投与 vs 5年間のタモキシフェン

数件の試験とメタアナリシスでは、2~3年タモキシフェンを使用した後、アナストロゾールまたはエキセメスタンに切り替えて合計5年の治療を完了した際の効果が調査された。 [150] [151] [152] 以下の証拠は、タモキシフェンとAIの逐次投与が5年間のタモキシフェン継続投与より優れていることを示している。

証拠(タモキシフェンおよびAIの逐次投与 vs 5年間のタモキシフェン):

  1. 同じグループにより順次実施された2件の試験は合計828人の患者を登録し、合わせて報告された;1件の試験はAIとしてaminoglutethimideを使用し、もう1件の試験はアナストロゾールを使用した。追跡期間中央値78ヵ月後に、AI群で全原因死亡率の改善(HR、0.61;95%CI、0.42-0.88;P = 0.007)が認められた。 [152] [証拠レベル:1iiA]
  2. 2件の試験が総合して報告された。 [151] 計3,224人の患者が2年間タモキシフェンを使用した後、タモキシフェンを継続して合計5年の投与を受ける群、または3年間アナストロゾールを受ける群にランダムに割り付けられた。イベントフリー生存(EFS)率に有意な差が認められた(HR、0.80;95%CI、P = 0.0009)が、OS率には認められなかった(5年OS、切り替え群について97% vs タモキシフェン単独群について96%;P = 0.16) [152] [証拠レベル:1iDii]
  3. 患者4,742人を対象とした大規模二重盲検ランダム化試験(EORTC-10967[ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702])(NCT00003418)では、タモキシフェンを2~3年間使用した女性を対象に、タモキシフェンを継続する群とエキセメスタンに切り替える群に分けた計5年間の治療を比較した。 [153] [証拠レベル:1iDii]
    • 追跡期間中央値30.6ヵ月の時点で、研究対象患者の2回目の予定された中間解析が行われ、DFSにおいてエキセメスタン群の有効性(HR、0.68)を支持する非常に有意な差(P < 0.005)が認められたので、結果が公表された。

    • 追跡期間中央値55.7ヵ月後のDFSのHRは0.76(95%CI、0.66-0.88;P=0.001)で、エキセメスタン群を支持した。[証拠レベル:1iA]

    • ランダムな割り付け後2.5年経過時に、エキセメスタン群でDFSイベントを発生させた患者は3.3%少なかった(95%CI、1.6-4.9)。OSのHRは0.85(95%CI、0.7-1.02;P = 0.08)であった。

6件の試験の患者11,798人を対象としたメタアナリシスでは、10年再発率はAI含有群で19%から17%に低下した(RR、0.82;95%CI、0.75-0.91;P = 0.0001)。10年全死亡率はタモキシフェン群で17.5%、AI含有群で14.6%であった(RR、0.82;95%CI、0.73-0.91;P = 0.0002)。 [145] [証拠レベル:1A]

5年間のタモキシフェンおよびAIの逐次投与 vs 5年間のAI

証拠は、5年間のタモキシフェンとAIの逐次使用に、5年間のAIの使用を上回る有益性はないことを示している。

証拠(タモキシフェンおよびAIの逐次使用 vs 5年間のAI):

  1. 大規模なランダム化試験において、閉経後の女性でホルモン受容体陽性乳がんの患者9,779人を対象に、タモキシフェンを2.5~3年間投与後にエキセメスタンを投与する計5年間の初期治療とエキセメスタンのみを5年間投与する初期治療で、DFSが比較された。主要エンドポイントは2.75年目および5年目のDFSであった。 [155] [証拠レベル:1iDii]
    • 5年DFSは、逐次投与群で85%、エキセメスタン単独群で86%であった(HR、0.97;95%CI、0.88-1.08;P = 0.60)。

  2. 同様にIBCSG 1-98(NCT00004205)試験では、2つの逐次投与群が5年間のレトロゾールと比較された。 [156] [証拠レベル:1iDii]

これらの試験の患者12,779人を対象としたメタアナリシスでは、7年再発率は、AIの5年間の投与を受けた群で14.5%から13.8%へとわずかに低下した(RR、0.90;95%CI、0.81-0.99;P = 0.045)。7年全死亡率はタモキシフェン後のAI投与群では9.3%、AI単独群では8.2%であった(RR、0.89;95%CI、0.78-1.03;P = 0.11)。 [145] [証拠レベル:1A]

5年間のAI同士の比較

  1. エキセメスタンは軽度のアンドロゲン活性を有することから、ホルモン受容体陽性乳がんを診断された閉経後女性に対する初期療法として、エキセメスタンが効力(すなわちEFS)および毒性に関してアナストロゾールよりも好ましいかどうかを評価するランダム化試験が実施された。 [157] [証拠レベル:1iiA]MA27(NCT00066573)試験では、7,576人の閉経後女性が5年間のアナストロゾールまたはエキセメスタンを受ける群にランダムに割り付けられた。
    • 追跡期間中央値4.1年で、効力に差は認められなかった(HR、1.02;95%CI、0.87-1.18;P = 0.86)。[証拠レベル:1iiD]

    • 2つの療法について、骨塩密度または骨折率に対する影響にも有意差は認められなかった。[証拠レベル:1iiD]

タモキシフェン5年投与後のAIへの切り替え

以下の証拠は、タモキシフェン5年投与後のAIへの切り替えがその時点でのタモキシフェンの中止より優れていることを示している。

  1. 5,187人の患者に対する大規模二重盲検ランダム化試験(CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140])では、タモキシフェンを約5年(4.5~6.0年)受けていた受容体陽性閉経後女性について、レトロゾール vs プラセボの使用を比較した。 [159] [証拠レベル:1iDii]
    • 追跡期間中央値2.4年の時点で、研究対象患者の最初の予定された中間解析が行われ、DFSにおいてレトロゾール群の有効性(HR、0.57)を支持する非常に有意な差(P < 0.008)が認められたので、結果が発表された。

    • 3年間の追跡後、レトロゾール群女性の4.8%で再発病変または新しい原発腫瘍が発生したのに対し、プラセボ群では9.8%であった(差の95%CI、2.7%-7.3%)。この研究が早期に非盲検化されたため、この設定におけるレトロゾールのリスクおよび有益性に関するより長期の比較データは利用できないであろう。

    • 非盲検化前のすべてのイベントを含めた解析が更新され、中間解析の結果が確認された。さらに、無遠隔転移生存における統計的に有意な改善がレトロゾール群の患者に認められた(HR、0.60;95%CI、0.43-0.84;P = 0.002)。研究の集団全体で統計的有意差は認められなかったが、レトロゾール群のリンパ節転移陽性患者で、P値が多重比較で補正されなかったものの、OSにおける統計的に有意な改善(HR、0.61;95%CI、0.38-0.98;P = 0.04)が得られた。

  2. 5年間のタモキシフェン後の5年間のエキセメスタンとプラセボを比較するよう設計されたNSABP B-33(NCT00016432)試験は、CAN-NCIC-MA17の結果が利用可能になった時点で早期に中止された。解析時点で、エキセメスタン群にランダムに割り付けられた患者783人のうち560人が同薬剤を継続し、プラセボ群にランダムに割り付けられた患者779人のうち344人がエキセメスタンにクロスオーバーした。 [163] [証拠レベル:1iDii]
    • 研究の主要エンドポイントであるDFSのITT(intent-to-treat)解析では、有意でないエキセメスタンの有益性が示された(HR、0.68;P = 0.07)。

AI療法の期間

証拠(さらに5年間のレトロゾール vs プラセボ):

  1. 二重盲検ランダム化試験で、AI投与を5年間受けていた女性1,918人を対象に、さらに5年間のレトロゾール vsプラセボの効果が評価された。 [164] 以前にタモキシフェン療法を受けていた患者が含められた。本試験の女性の大多数(70.6%)が4.5~6年のタモキシフェンによる補助療法を受けていたが、女性のかなりの割合(20.7%)がAIによる初期治療を受けていた。
    1. 追跡期間中央値6.3年の時点で、研究の主要エンドポイントであるDFSは、レトロゾールにランダムに割り付けられた患者で有意に改善し(HR、0.66;95%CI、0.48-0.91;P = 0.01)、5年DFS率は91%から95%に改善した。[証拠レベル:1iDii]
    2. OS率に差は認められなかった(HR、0.97;95%CI、0.73-1.28;P = 0.83)。骨折を来した患者はプラセボ群(9%)よりもレトロゾール群で若干多かった(14%)(P = 0.001)。
    3. QOLがMedical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey(SF-36)およびMenopause-Specific QOL(MENQOL)の測定方法により評価された。参加者の85%超が5年間の年1回の評価を完了した。
      • MENQOLの4つのサブスケールおよびSF-36のサマリースコアで群間差は認められなかった。

      • SF-36の日常役割機能(精神)および体の痛みのスコアは、レトロゾール投与患者では統計的に有意に悪かった(P = 0.03)が、観察された差はSF-36の測定方法で臨床的に重要な最小差より少なかった。

ビスホスホネート系薬剤

早期乳がんに対する補助療法の一部としてビスホスホネート系薬剤が果たす役割は、明らかになっていない。

証拠(早期乳がんの治療におけるビスホスホネート系薬剤):

  1. あらゆる種類のビスホスホネート系薬剤についての26件の補助試験の患者18,766人の個々の患者データを対象とするメタアナリシスが実施されている。 [165] 全体として、ビスホスホネート系薬剤使用に関連する再発(RR、0.94;95%CI、0.87-1.01;2P = 0.08)、遠隔再発(RR、0.92;95%CI、0.85-0.99;2P = 0.03)、および乳がん死亡率(RR、0.91;95%CI、0.83-0.99;2P = 0.04)の低下は境界有意性のみであったが、骨再発の低下はより明確であった(RR、0.83;95%CI、0.73-0.94;2P = 0.004)。
    • 事前に規定されたサブグループ解析において、治療は、閉経前女性ではいずれの転帰に対しても明らかな効果を生じなかったが、11,767人の閉経後女性では、再発(RR、0.86;95%CI、0.78-0.94;2P = 0.002)、遠隔再発(RR、0.82;95%CI、0.74-0.92;2P = 0.0003)、骨再発(RR、0.72;95%CI、0.60-0.86;2P = 0.0002)、および乳がん死亡(RR、0.82;95%CI、0.73-0.93;2P = 0.002)の高度に有意な低減を生じた。 [165]

現在実施中の第III相試験(NCT01077154)では、II期およびIII期乳がんにおいて骨修飾薬、デノスマブの活性が調査されている。

術前全身療法

一次または術前補助化学療法とも呼ばれる術前化学療法は、従来、腫瘍容積を減少させて根治手術を可能にするために、局所進行乳がん患者に施行されてきた。加えて、術前化学療法は手術可能なII期またはIII期原発性乳がんの患者に用いられている。複数のランダム化臨床試験に対するメタアナリシスは、術前化学療法が同じ療法を補助療法の設定で施行した場合と同等のDFSおよびOSに関連していることを明らかにした。 [166] [証拠レベル:1iiA]術前化学療法の使用に関する現在のコンセンサスはアントラサイクリンおよびタキサンベースの療法を推奨しており、また、数件のプロスペクティブ試験も、術前のアントラサイクリンおよびタキサンベースの療法が代替レジメン(例、アントラサイクリン単独)より高い奏効率に関連していることを示唆している。 [167] [168] [証拠レベル:1iiDiv]

術前全身療法の潜在的な優越性は、局所進行性の切除不能病変を呈する患者において、根治的局所療法の成功の可能性を高めることである。また、手術可能な原発がんを有する慎重に選択された患者に対しても、乳房温存の可能性を高め、pCRが達成される場合は予後情報が得られるという利益をもたらす可能性がある。これらの場合、多量の残存腫瘍が残っている状況に比べ、再発リスクが非常に低いことを患者に告げることができる。

乳がんの術前臨床試験において、pCRは、DFS、EFS、OSなどの長期転帰に対する代替エンドポイントとして利用されている。11件の術前ランダム化試験(n = 11,955)のプール解析(CTNeoBC)で、in situがんが存在するまたは存在しない状態で乳房および腋窩リンパ節の残存浸潤がんが存在しないこと(ypT0/is ypN0またはypT0 ypN0)として定義されるpCRは、乳房のみからの浸潤がんの根絶(ypT0/is)との比較で転帰の改善とのより優れた関連性を示すと判定された。 [169] この研究ではpCRについてEFSおよびOSの改善に対する代替エンドポイントとしての妥当性を確認することはできなかった。 [169] [証拠レベル:3iiiD]しかし、乳がんのより侵攻性の亜型の個々の患者におけるpCRと転帰の大幅な改善の強い関連性に基づき、FDAは、高リスク、早期乳がん患者についての術前臨床試験におけるエンドポイントとしてのpCRの使用を支持している。

術後放射線療法は、術前療法前のリンパ節の状態にかかわらず、術前療法後に腋窩リンパ節が組織学的に陰性の患者には省略できることもあり、個人に合わせた治療が可能である。

この療法の潜在的な欠点に、術前化学療法後の正確な病理学的病期を判定できないということがある。しかし前述のように、残存腫瘍の情報から、より個人に応じた予後情報を把握することができる。

患者の選択、病期分類、治療、追跡

以下を最適化するために、術前療法を施行する患者に対する経験豊富なチームによる集学的管理が欠かせない。


  • 患者の選択。

  • 全身療法の選択。

  • 腋窩の管理と外科的アプローチ。

  • 補助放射線療法の施行決定。

腫瘍の組織型、悪性度、受容体の状態は、術前療法の開始前に慎重に評価される。純粋な小葉がん、低悪性度、ホルモン受容体発現量高値かつHER2陰性のいずれかに該当する患者は、化学療法に反応しにくく、初回手術を検討するべきであり、リンパ節が臨床的に陰性の場合はとりわけその検討が必要である。たとえ、こうした症例で術後に補助化学療法が施行される場合でも、第三世代レジメン(アントラサイクリン/タキサンベース)は避けることができる。

術前療法の開始前に、乳房内の病変の範囲と所属リンパ節を評価するべきである。全身性疾患の病期診断検査には以下のものがある: [170]


  • 胸部および腹部のCTキャンと骨スキャン。

  • ポジトロン放射断層撮影。

ベースラインの乳房画像検査は、乳房温存療法が望ましい場合に、腫瘍部位を特定し多中心性病変を除外するために実施される。疑わしい異常には、通常、治療開始前に生検が行われ、乳房腫瘍の中心にマーカーが留置される。可能な場合には、全身療法の開始前に疑わしい腋窩リンパ節の生検が行われる。

センチネルリンパ節(SLN)生検の最適なタイミングは、術前療法を受ける患者では確立されていない。以下の点に留意する必要がある:


  • ベースライン時に疑わしいリンパ節が悪性腫瘍に関して陽性である場合は、術前療法後にSLN生検を実施できるが、この生検は高い偽陰性率に関連している。この検査手技を放射性コロイドおよび青色色素の両方を使用して実施し、少なくとも2個のリンパ節を採取して(偽陰性率は10.8%)、いずれも陰性の場合は、腋窩リンパ節郭清(ALND)を省略することができる。 [171] [証拠レベル:2Div]; [172] [証拠レベル:3iiD]; [173] [証拠レベル:3iiDiv]この場合に、未検出の陽性リンパ節が存在する可能性を考慮して、代わりにALNDを実施することも許容される。

  • リンパ節が臨床的に陰性である患者では、術前療法後のSLN生検の偽陰性率を考慮して、この生検を術前療法前に実施することがある。 [174] SLN生検が陰性の場合は、ALNDは省略することができる。

  • SLN生検を術前化学療法後に実施する場合は、ALNDが必要か否かを判断する際に、ベースラインの臨床的なリンパ節の状態と化学療法後の病理学的なリンパ節の状態を考慮に入れる必要がある。ALNDは通常、リンパ節陽性の可能性がある状況で実施される。

術前療法を検討する場合の治療法選択肢には以下のものがある:


  • HER2陰性乳房腫瘍に対しては、アントラサイクリン-タキサンベースの化学療法レジメン。

  • HER2陽性腫瘍に対しては、化学療法およびHER2標的療法。

  • 理想としては、治療レジメン全体を術前に施行する。

  • ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後女性に対しては、化学療法が選択肢となる。これらの患者で化学療法を施行できない女性には、術前内分泌療法が選択肢となることがある。

  • ホルモン反応性のがんを有する閉経前女性に対しては、術前の内分泌療法の使用が研究中である。

術前療法の開始後に、療法に対する反応の臨床的評価を定期的に実施しなければならない。乳房温存が外科的な目標である場合は、放射線による評価を繰り返すことも必要である。術前療法中の進行性疾患の患者は、可能であれば、交差耐性のないレジメンに移行するか、または手術に進む。 [175] [176] 交差耐性のないレジメンに切り替えると同じ療法を継続するより高いpCR率が得られるが、他の乳がん転帰がこの方法で改善することを示す明確な証拠は存在しない。

HER2/neu陰性乳がん

以前に行われた数件の試験で、補助療法の設定で使用されるアントラサイクリンベースのレジメンが、術前設定で使用された場合にDFSとOSを延長するかどうかが検討された。証拠は、術前アントラサイクリン化学療法レジメンを使用した場合に、乳房温存療法の施行率が高まることを支持しているが、生存に関しては術前の戦略による改善はみられなかった。

証拠(アントラサイクリンベースのレジメン):

  1. 1件のランダム化臨床試験(NSABP-B-18)は、術前の4サイクルのAC併用が、補助療法の設定で同じ化学療法を施行した場合より効果的にDFSおよびOSを延長するかどうかを判断するよう設計された。 [177] [178] [179] [証拠レベル:1iiA]
    • 術前療法の後、患者の36%が臨床完全奏効を得た。

    • 術前化学療法による治療を受けた患者の方が、術後化学療法群の患者よりも多く、乳房温存術を受けることができた(68% vs 60%;P = 0.001)。

    • しかしながら、術前化学療法を受けた患者と術後化学療法を受けた患者との間に、DFS、無遠隔転移生存、またはOSの統計的有意差は認められなかった。

  2. EORTCのランダム化試験(EORTC-10902)では、同様にDFSまたはOSの改善が示されなかったが、術前 vs 術後FEC化学療法の採用を伴う乳房温存手術の頻度増加が示された。 [180] [証拠レベル:1iiA]

AC単独で観察された結果の改善を試みて、化学療法レジメンにタキサンが追加された。以下の研究結果は、HER2陰性乳房腫瘍に対するアントラサイクリンベースの化学療法レジメンにタキサンを追加するアプローチを支持している。

証拠(アントラサイクリン/タキサンベース化学療法レジメン):

  1. AC単独で観察された結果を改善すべく、National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP B-27[NCT00002707])試験が実施された。 [167] [証拠レベル:1iiD]
    • 術前のACとその後のドセタキセル投与は、AC単独の施行に比べ、高い臨床完全奏効率に関連していた(ACとその後のドセタキセルで63.6%、AC単独で40.1%;P < 0.001);より高いpCR率も観察された(ACとその後のドセタキセルで26.1%、AC単独で13.7%;P < 0.001)。

  2. NSABP B-27およびAberdeen Breast Group Trialで得られたデータは、アントラサイクリン系薬剤に対する初期反応がみられた、または相対的な抵抗性を有する女性における、アントラサイクリンベースおよびタキサンベースのレジメンの使用を支持している。 [175]
  3. 代替のアントラサイクリン/タキサンスケジュールも評価され(同時TAC)、前述の逐次アプローチと同等の効果があるとみられる。 [181] [証拠レベル:1iiDiv]
  4. 第III相GeparSepto試験(NCT01583426)で、未治療の原発乳がん患者を対象に代替タキサン(ナブパクリタキセル)が検討された。 [182] 患者(n = 1,229)が、12週間のナブパクリタキセルまたはパクリタキセルとその後のエピルビシンおよびシクロホスファミド(EC)を4サイクルの投与にランダムに割り付けられた。pCR率はパクリタキセル群(患者174人、29%;95%CI、25%-33%)よりもナブパクリタキセル群(患者233人、38%;95%CI、35%-42%)の方が高かった。 [182] [証拠レベル:1iiDiv]
  5. アントラサイクリンベースおよびタキサンベースのレジメンに多数の細胞毒性薬を追加で組み入れても、選択されていない乳がん患者集団において、乳房温存またはpCR率に対する有意な有益性の追加は達成されなかった。 [183] [証拠レベル:1iiDiv]

しかしながら、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)の患者における、アントラサイクリン-タキサン併用化学療法レジメンに対するカルボプラチンの追加で有望な結果が観察されている。標準の術前化学療法に対するカルボプラチンの追加が新しい標準治療とみなされるようになるまでに、今後、決定的な研究で、生存に関するエンドポイントが評価され、反応や抵抗性のバイオマーカーが特定される必要がある。

証拠(TNBCの患者におけるアントラサイクリン-タキサンベースの化学療法レジメンに対するカルボプラチンの追加):

  1. GeparSixto(NCT01426880)試験で、カルボプラチンアントラサイクリン/タキサンベースの基本骨格に追加された。 [184] [証拠レベル:1iiDiv]
    • TNBCの患者において、アントラサイクリン/タキサン単独よりも、アントラサイクリン/タキサンベースの基本骨格にカルボプラチンを追加した群で、より高いpCR率が観察された(36.9% vs 53.2%;P = 0.005)。

    • より強力なレジメンは、毒性の増加と治療中止にも関連していた(39% vs 48%)。

  2. CALGB 40603(NCT00861705)試験では、II期およびIII期のTNBCの患者について、アントラサイクリン/タキサンの基本骨格単独と、アントラサイクリン/タキサンの基本骨格 + カルボプラチンとを比較した。 [185] [証拠レベル:1iiDiv]

重要なことに、補助療法および転移性疾患の治療の設定で実施された数件の研究の結果では、化学療法に対するベバシズマブの追加は、化学療法単独に比べてOSの有益性が示されなかった。しかし、術前化学療法に対するベバシズマブの追加は、pCR率の増加、ならびに高血圧、心毒性、手足症候群、粘膜炎などの毒性の増大に関連していた(例、NSABP B-40 [NCT00408408]およびGeparQuinto [NCT00567554])。 [186] [187] [証拠レベル:1iiDiv]しかし、ここで観察された若干の有益性が長期生存の優越性に結び付くかどうかは明らかになっていない。

HER2/neu陽性乳がん

補助療法の設定で成功が収められた後、第II相研究の初回報告で、HER2細胞外領域に結合するモノクローナル抗体のトラスツズマブを術前のアントラサイクリンベースおよびタキサンベースのレジメンに追加した場合のpCR率の改善が示された。 [188] [証拠レベル:1iiDiv]この結果は第III相研究でも確認されている。 [189] [190]

トラスツズマブ

証拠(トラスツズマブ):

  1. 1件の第III相研究(NOAH)では、HER2陽性の局所進行乳がんまたは炎症性乳がんの患者が、術前化学療法と1年間のトラスツズマブ療法を併用する群と併用しない群にランダムに割り付けられた。 [190] [証拠レベル:1iiA]
    • 研究結果から、術前化学療法に対するトラスツズマブの追加は臨床的反応(87% vs 74%)および病理学的反応(乳房および腋窩、38% vs 19%)を改善しただけでなく、主要アウトカムであるEFSも改善したことが確認された。 [190] [証拠レベル:1iiA]

    • 中央値5.4年の追跡後、EFSの有益性は化学療法に対するトラスツズマブの追加(95%CI、48-66)で58%、化学療法群の患者で43%(95%CI、34-52)であった。2つのランダム化HER2陽性治療群間のEFSに対する未調整のHRは0.64であった(95%CI、0.44-0.93;両側ログランク検定でP = 0.016)。EFSはトラスツズマブの投与を受けた患者のpCRに強力に関連していた。 [191]

    • 症候性心不全は、同時ドキソルビシンおよびトラスツズマブを2サイクル投与された2人の患者で発現した。LVEFの綿密な心臓モニタリングおよび180mg/m2を超えないドキソルビシンの総用量が、比較的低いLVEF低下数およびわずか2例の心イベントの理由を説明している。(詳細については、本要約の補助療法でのトラスツズマブによる心毒性のセクションを参照のこと。) [190] [証拠レベル:1iiD]

  2. 1件の第III相試験(Z1041 [NCT00513292])では、手術可能なHER2陽性乳がん患者が、アントラサイクリン系薬物を含む術前化学療法レジメン(フルオロウラシルエピルビシンシクロホスファミド)後に逐次、または同時にトラスツズマブを受けるようにランダムに割り付けられた。 [192] [証拠レベル:1iiDiv]
    • 両群で乳房のpCR率に有意差は認められなかった(逐次投与56.5%、同時投与54.2%;差2.3%、95%CI、-9.3-13.9)。

    • また、術前化学療法中のLVEFの無症候性の低下は、各群でほぼ同じ割合の患者に確認された。

    • アントラサイクリン系薬物とトラスツズマブの同時投与は、これらの知見に基づいて妥当ではないと結論付けられた。

第III相試験(HannaH [NCT00950300])では、術前皮下(SQ)トラスツズマブの薬物動態および効力がIV製剤に劣っていないことも実証された。この国際オープンラベル試験(n = 596)では、手術可能な局所進行、または炎症性HER2陽性乳がんの女性が、手術前の3週間ごとに術前化学療法(アントラサイクリン/タキサンベース)と同時にトラスツズマブをSQ投与またはIV投与のいずれかにランダムに割り付けられた。患者は術後トラスツズマブを1年間実施された。 [193] [証拠レベル:1iiD]治療群間のpCR率の差は4.7%(95%CI、4.0-13.4)であった;IV投与群で40.7% vs SQ投与群で45.4%でSQ製剤の非劣性が実証された。両群間のDFSおよびOSの差に関するデータはまだ利用できない。

進行中の試験、SafeHer(NCT01566721)では、自己投与 vs 臨床家により投与されたSQトラスツズマブの安全性が評価されている。SQトラスツズマブは、ヨーロッパで早期および晩期乳がんにおける使用が承認されている。

HER2に対する新しい標的療法(ラパチニブ、ペルツズマブ)も調査されている。HER2受容体を二重に標的とすることでpCR率が増加するようである;しかし、今日までこのアプローチで生存に対する優越性は実証されていない。 [194] [195]

ペルツズマブ

ペルツズマブは、トラスツズマブとは別のHER2受容体の細胞外領域のエピトープに結合し、二量体化を阻害するヒト化モノクローナル抗体である。トラスツズマブおよび化学療法で観察されたpCR率を改善する目的で、化学療法を併用するまたは併用しない、ペルツズマブとトラスツズマブの併用が、2件の術前臨床試験で評価されている。

証拠(ペルツズマブ):

  1. オープンラベルのランダム化第II相NeoSPHERE(NCT00545688)試験 [194] では、腫瘍が2cmを超えるかリンパ節転移陽性で、HER2陽性乳がんである女性417人が以下の4つの術前レジメンの1つにランダムに割り付けられた: [194] [証拠レベル:1iiDiv]
    1. ドセタキセル + トラスツズマブ
    2. ドセタキセル + トラスツズマブおよびペルツズマブ。
    3. ペルツズマブ + トラスツズマブ
    4. ドセタキセル + ペルツズマブ。

    以下の結果が観察された:


    • pCR率はそれぞれ、29%、46%、17%、および24%であった。したがって、最も高いpCR率は、HER2の二重ブロック + 化学療法による術前治療群で得られた。

    • ドセタキセル + トラスツズマブの併用へのペルツズマブの追加は、心臓の有害事象のリスクといった毒性作用を増加させないようであった。

  2. オープンラベルのランダム化第II相TRYPHAENA(NCT00976989)試験では、トラスツズマブおよびペルツズマブに関連する忍容性および活性の評価が試みられた。 [196] [証拠レベル:1iiDiv]腫瘍が2cmを超えるか、リンパ節転移陽性で、手術可能な局所進行または炎症性HER2陽性乳がんである計225人の女性が、以下の3つの術前レジメンの1つにランダムに割り付けられた:
    1. FEC + トラスツズマブ + ペルツズマブ(×3)の同時投与に続いて、ドセタキセル + トラスツズマブ + ペルツズマブの同時投与。
    2. FEC単独(×3)に続いて、ドセタキセル + トラスツズマブ + ペルツズマブの同時投与(×3)。
    3. ドセタキセルおよびカルボプラチン + トラスツズマブ + ペルツズマブの同時投与(×6)。

    以下の結果が観察された:


    • pCR率は3つすべての治療群間で同等であった(それぞれ、62%、57%、および66%)。

    • 3つの治療群では心臓の有害事象の発生率が低く、いずれも5%以下であった。

これらの研究に基づき、早期のHER2陽性乳がんで腫瘍が2cmを超えるかリンパ節転移陽性の女性に対する術前治療の一部として、ペルツズマブの使用をFDAは迅速承認した。FDAは、3~6サイクルを超えるペルツズマブの使用を承認しなかった。したがって、前述したペルツズマブベースのレジメンは、術前療法の候補であるHER2陽性乳がんの患者に対する新しい治療法選択肢である。アントラサイクリン/ペルツズマブの同時併用またはドキソルビシンとペルツズマブの逐次使用を推奨する証拠は不十分である。

HER2陽性乳がんの女性を対象に補助療法に関するランダム化第III相研究である、現在実施中のAPHINITY(NCT01358877)試験は、この迅速承認に対する確認試験である。結果は2016年に出る見込みである。

ラパチニブ

ラパチニブは、上皮成長因子受容体およびHER2の両受容体を二重に阻害することが可能な小分子キナーゼ阻害薬である。研究結果は、術前療法の設定におけるラパチニブの使用を支持していない。

証拠(ラパチニブ):

  1. GeparQuinto[NCT00567554]試験では、術前化学療法の設定におけるラパチニブの役割が検討された。 [187] この第III相試験では、HER2陽性早期乳がんの女性が、主要エンドポイントをpCRとしてトラスツズマブと化学療法の併用またはラパチニブと化学療法の併用を受ける群にランダムに割り付けられた。 [187] [証拠レベル:1iiDiv]
    • ラパチニブと化学療法の併用群のpCRは、トラスツズマブと化学療法の併用群よりも有意に低かった(22.7% vs 30.3%;P = 0.04)。

    • DFS、RFS、およびOSなどの他のエンドポイントは報告されていない。

  2. CALGB 40601(NCT00770809)は、II期およびIII期のHER2陽性乳がん患者を、パクリタキセル + トラスツズマブまたはパクリタキセル + トラスツズマブ + ラパチニブのいずれかの投与にランダムに割り付けた第III相試験である。この研究の主要エンドポイントは乳房のpCRであった。 [197] [証拠レベル:1iiDiv]
  3. NeoALTTO(NCT00553358)第III相試験では、HER2陽性の早期乳がん(腫瘍径が2cmを超える)の女性455人が、術前ラパチニブ、術前トラスツズマブ、または術前ラパチニブ + トラスツズマブを受ける群にランダムに割り付けられた。この抗HER2療法は6週間単独で実施された後、さらに12週間、週1回のパクリタキセルがレジメンに追加された。この研究の主要エンドポイントはpCRであった。
    • pCRはラパチニブ + トラスツズマブ併用群(51.3%;95%CI、43.1-59.5)の方がトラスツズマブ単独群(29.5%;95%CI、22.4-37.5)よりも有意に高かった。

    • ラパチニブ群(24.7%、95%CI、18.1-32.3)およびトラスツズマブ群間でpCRにおける有意差は認められなかった(差、-4.8%、-17.6-8.2;P = 0.34)。

    • 事前に規定されたイベントフリー生存およびOSの副次エンドポイントの更新解析は群間差を示していない。 [198]

補助療法の設定で女性をトラスツズマブまたはトラスツズマブ + ラパチニブにランダムに割り付けている第III相ALLTO(NCT00490139)試験により、さらに決定的な効力のデータが提供されるであろう。 [125] この試験は主要エンドポイントのDFSを満たさなかった。NeoALTTO試験でトラスツズマブに対するラパチニブの追加により観察されたpCR率の倍加は、追跡期間中央値4.5年時点で、ALTTOの生存転帰の改善につながらなかった。この結果は、現時点で、術前療法または補助療法の設定でラパチニブの使用に効果がないことを示している。

ペルツズマブおよびラパチニブによる心毒性作用

ペルツズマブで治療されたがん患者598人における心臓の安全性に関するプール解析が、Roche and Genentechにより提供されたデータを用いて実施された。 [199] [証拠レベル:3iiiD]


  • 無症候性左室収縮機能障害がペルツズマブ単独を投与された患者の6.9%(n = 331;95%CI、4.5-10.2)、ペルツズマブと非アントラサイクリン系薬物を含む化学療法との併用を受けた患者の3.4%(n = 175;95%CI、1.3-7.3)、およびペルツズマブとトラスツズマブとの併用を受けた患者の6.5%(n = 93;95%CI、2.4-13.5)で観察された。

  • 症候性心不全は、それぞれ1人(0.3%)、2人(1.1%)、および1人(1.1%)の患者で観察された。

HER2阻害薬の単剤療法(トラスツズマブまたはラパチニブまたはペルツズマブ) vs 2剤併用療法(トラスツズマブ + ラパチニブまたはトラスツズマブ + ペルツズマブ)の投与を評価したランダム化試験(n = 6)のメタアナリシスが実施された。 [200] [証拠レベル:3iiiD]


  • LVEF低下が単剤療法を受けた患者の3.1%(95%CI、2.2%-4.4%)および2剤併用療法を受けた患者の2.9%(95%CI、2.1%-4.1%)で認められた。

  • 症候性心不全は、単剤療法を受けた患者の0.88%(95%CI、0.47%-1.64%)および2剤併用療法を受けた患者の1.49%(95%CI、0.98%-2.23%)で認められた。

術前内分泌療法

術前内分泌療法は、共存症またはパフォーマンスステータスのために化学療法が適切な選択肢でない場合に、ホルモン受容体陽性乳がんの閉経後女性に対する選択肢になりうる。3~6ヵ月の期間にわたる術前ホルモン療法の毒性プロファイルは良好であるが、把握されているpCR率(1~8%)は、非選択的集団における化学療法で報告されている率よりはるかに低い。 [201] [証拠レベル:1iDiv]

この患者集団では、より長期の術前療法が必要になることがある。術前タモキシフェンは、33%の全奏効率に関連があり、一部の患者では治療から最大12ヵ月後に反応が最大になった。 [202] 化学療法に適していない高齢患者における4、8、または12ヵ月間の術前レトロゾールに関する1件のランダム化研究では、より長い治療期間が最も高いpCR率をもたらしたことが示された(17.5% vs 5% vs 2.5%、傾向性のP値 < 0.04)。 [168] [証拠レベル:1iiDiv]

AIは術前療法の設定でタモキシフェンとも比較されている。3~4ヵ月の術前療法による客観的全奏効率と乳房温存療法率は、AIによる治療を受けた女性で統計的に有意に改善した、 [201] またはタモキシフェン関連の転帰と同等だった。 [168] American College of Surgeons Oncology Groupの試験では、現在、術前療法の設定でアナストロゾールレトロゾール、またはエキセメスタンの有効性が比較されている。

ホルモン反応性のがんを有する閉経前女性に対する術前内分泌療法の使用は、現在研究中である。

術後療法

アントラサイクリン/タキサン併用化学療法レジメンの施行後にpCRが得られなかった症例に対する補助化学療法の効果は、現時点で明らかになっていない。新しい療法の臨床試験が、これらの個人で検討される必要がある(術前補助療法または術前療法の試験の後に)。

術前療法を受けた女性のほとんどで、局所所属リンパ節再発のリスクを低減するために、乳房温存術の後に放射線療法が施行される。ベースラインの臨床的病期分類およびその後の病理学的病期分類は、乳房切除術後の放射線照射の有無を決定する際に考慮すべきである。

他の補助全身療法には、ホルモン受容体陽性疾患の患者に対する補助ホルモン療法やHER2陽性疾患の患者に対する補助トラスツズマブなどがあり、術後、補助放射線療法の途中、または終了後に施行されることがある。(詳しい情報については、本要約の早期/限局性/手術可能な乳がんのセクション内のホルモン受容体陽性乳がんのサブセクションを参照のこと。)

治療後のサーベイランス

I~III期の乳がんの一次治療を完了した後のフォローアップの頻度およびスクリーニング検査の妥当性については、議論の余地が残されている。

ランダム化試験から、骨スキャン、肝超音波検査、胸部X線検査、および肝機能の血液検査による定期的追跡を実施しても、ルーチンの身体診察を実施する場合と比べて、患者の生存率や生活の質(QOL)に改善が

みられない

という証拠が得られている。 [203] [204] [205] このような検査により再発がんを早めに発見できるとしても、患者の生存期間の延長はみられない。 [204] こうしたデータに基づいて、I~III期の乳がんの治療を完了した無症候性患者には、以下の検査のみをフォローアップとして容認することができる。


  • 身体診察。

  • 年1回のマンモグラフィ。

最新の臨床試験

I期の乳がんII期の乳がんIIIA期の乳がん、およびIIIC期の乳がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


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  193. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 13 (9): 869-78, 2012.[PUBMED Abstract]

  194. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 (1): 25-32, 2012.[PUBMED Abstract]

  195. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379 (9816): 633-40, 2012.[PUBMED Abstract]

  196. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013.[PUBMED Abstract]

  197. Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al.: Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol 34 (6): 542-9, 2016.[PUBMED Abstract]

  198. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014.[PUBMED Abstract]

  199. Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012.[PUBMED Abstract]

  200. Valachis A, Nearchou A, Polyzos NP, et al.: Cardiac toxicity in breast cancer patients treated with dual HER2 blockade. Int J Cancer 133 (9): 2245-52, 2013.[PUBMED Abstract]

  201. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al.: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 12 (11): 1527-32, 2001.[PUBMED Abstract]

  202. Preece PE, Wood RA, Mackie CR, et al.: Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women: a pilot study. Br Med J (Clin Res Ed) 284 (6319): 869-70, 1982.[PUBMED Abstract]

  203. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994.[PUBMED Abstract]

  204. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994.[PUBMED Abstract]

  205. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006.[PUBMED Abstract]

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局所進行または炎症性乳がん

局所進行または炎症性乳がんに対する治療法選択肢の概要

利用できる証拠に基づき、局所進行または炎症性乳がんの患者には、根治目的で実施する集学的治療が標準治療である。

局所進行または炎症性乳がんに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 腋窩リンパ節郭清を伴う乳房温存手術または乳房全摘出術。
  2. 化学療法。
  3. 放射線療法。
  4. ホルモン療法。

初回手術は一般に、組織型、エストロゲン受容体(ER)レベルおよびプロゲステロン受容体レベル、ヒト上皮成長因子受容体2(HER2/neu)の過剰発現を判定するための生検に限定される。

初期治療用の標準の化学療法レジメンは補助療法の設定で使用されるものと同じだが(詳しい情報については、本要約の術後全身療法のセクションを参照のこと)、局所進行疾患患者のみを対象に行われた諸試験は投与間隔を狭めた(dose-dense)化学療法に統計的に有意な利点を示していない。 [1]

術前化学療法に反応する患者に対する局所療法では、乳房全摘出術および腋窩リンパ節郭清後に、胸壁および所属リンパ節に対する術後放射線療法を実施する。乳房温存術は、術前化学療法により良好な部分奏効または完全奏効を得た患者について考慮することができる。 [2] 二次全身療法には、さらに化学療法を継続することになる。ホルモン療法は、腫瘍がER陽性または不明の患者に実施される。

後述の証拠は再現されていないが、局所進行または炎症性乳がんの患者は治癒を目的に治療されるべきであると示唆される。

証拠(集学的治療):

  1. 1件のレトロスペクティブ・シリーズでは、局所進行乳がんおよび鎖骨上リンパ節転移のある患者70人が術前化学療法を受けた。患者は続いて、放射線療法の前または後で乳房全摘出術と腋窩リンパ節郭清または乳房温存手術と腋窩リンパ節郭清のいずれかで構成された局所療法を受けた。術前化学療法に反応しなかった患者は、手術および/または放射線療法で治療された。局所療法の完了後、化学療法が4~15サイクル継続された後に放射線療法が実施された。 [3]
    • 同側鎖骨上リンパ節転移を有し、遠隔転移の証拠を認めない(pN3c)患者の約32%では、集学的治療により10年長期無病生存(DFS)が得られた。

    • これらの結果はブリティッシュコロンビア州で治療を受けた別の患者シリーズで確認されている。 [4]

  2. 炎症性乳がん患者178人のシリーズでは、集学的治療アプローチによって治療された。患者は、導入化学療法、続いて局所療法(放射線療法または乳房切除術)、その後に化学療法、そして乳房切除術が実施された場合は、放射線療法で治療された。 [5] [証拠レベル:3iiiDii]

その後の諸試験で、局所進行乳がんおよび炎症性乳がんの患者は初回化学療法による治療を受けた場合に、長期的DFSを経験しうることが確認されている。 [1]

すべての患者が、新たな複合的な治療レジメンのさまざまな要素を最も適切に実施する方法を評価するための臨床試験の候補者とみなされる。

最新の臨床試験

IIIB期の乳がんIIIC期の乳がんIV期の乳がん、および炎症性乳がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Petrelli F, Coinu A, Lonati V, et al.: Neoadjuvant dose-dense chemotherapy for locally advanced breast cancer: a meta-analysis of published studies. Anticancer Drugs 27 (7): 702-8, 2016.[PUBMED Abstract]

  2. Berg CD, Swain SM: Results of Concomitantly Administered Chemoradiation for Locally Advanced Noninflammatory Breast Cancer. Semin Radiat Oncol 4 (4): 226-235, 1994.[PUBMED Abstract]

  3. Brito RA, Valero V, Buzdar AU, et al.: Long-term results of combined-modality therapy for locally advanced breast cancer with ipsilateral supraclavicular metastases: The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center experience. J Clin Oncol 19 (3): 628-33, 2001.[PUBMED Abstract]

  4. Olivotto IA, Chua B, Allan SJ, et al.: Long-term survival of patients with supraclavicular metastases at diagnosis of breast cancer. J Clin Oncol 21 (5): 851-4, 2003.[PUBMED Abstract]

  5. Ueno NT, Buzdar AU, Singletary SE, et al.: Combined-modality treatment of inflammatory breast carcinoma: twenty years of experience at M. D. Anderson Cancer Center. Cancer Chemother Pharmacol 40 (4): 321-9, 1997.[PUBMED Abstract]

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局所所属リンパ節再発乳がん

再発乳がんは治療に反応することが多いが、治療によりこの病期のがんが治癒することはまれである。局所所属リンパ節に乳がんが再発した患者は、適切な治療により長期にわたって生存しうる。

局所所属リンパ節の乳がん再発率は経時的に低下しており、1件のメタアナリシスでは乳房温存手術と放射線療法で治療された患者における再発率は3%未満であると示唆されている。 [1] 乳房切除術で治療された患者の再発率はいくぶん高い(最大10%)。 [2] 局所所属リンパ節再発を来した患者の9~25%は、再発時に遠隔転移を伴うか、またはがんが局所で広範囲に拡がっている。 [3] [4] [5]

再発乳がんの治療前に、再び病期分類してがんの拡がりを評価する必要がある。再発がんの細胞学的または組織学的データが、いつでも可能な限り入手される。治療法を選択する場合は、再発時のエストロゲン受容体(ER)の状態、プロゲステロン受容体(PR)の状態、およびヒト上皮成長因子受容体2(HER2/neu)の状態と以前の治療が、分かっている場合は考慮される。

ERの状態は再発時に変わることがある。Cancer and Leukemia Group Bによる1件の単一小規模試験(MDA-MBDT-8081)で、ホルモン受容体陽性腫瘍の36%が、再発時に採取した生検標本で受容体陰性になっていたことが明らかになった。 [6] この試験の患者はその間に治療を受けていなかった。ERおよびPRの状態が分からない場合は、化学療法かホルモン療法かを選択する際に、再発部位、無病期間、以前の治療に対する反応と閉経状態が役に立つ。 [7]

局所所属リンパ節再発乳がんに対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法。
  2. ホルモン療法。
  3. 放射線療法。
  4. 手術。
  5. 標的療法(例、トラスツズマブ)。

局所所属リンパ節再発乳がんの患者には、再度、局所治療(例、乳房切除術)を考慮すべきである。あるシリーズの研究では、初回乳房温存術 + 放射線療法後に再発した浸潤がんを治療した患者の場合、生命保険数理法による5年再燃率は52%であった。 [4]

治療法の選択肢はまた、以下のように再発部位に依存する:


  • 皮膚:ある第III相ランダム化研究では、皮膚転移の局所制御は局所用ミルテフォシン(miltefosine)の塗付で達成できることが示された;しかしながら、本薬物は米国では現在入手不可能である。 [8] [証拠レベル:1iiDiii]

  • 胸壁:乳房切除術後の局所胸壁再発は通常、病変が広範囲にわたる前兆であるが、ある患者のサブセットでは唯一の再発部位であることがある。このサブセットの患者は、手術および/または放射線療法を行えば治癒も可能であろう。 [9] [10] 胸壁の再発がんの腫瘍径が3cm未満で、腋窩リンパ節および胸骨傍リンパ節に再発し(鎖骨上窩リンパ節再発は除く、これは生存率が低い)、かつ再発までの無病期間が2年以上の患者は、生存期間を延長できる可能性が最も高い。 [10] このような患者の1件のシリーズにおける5年無病生存(DFS)率は25%であり、10年無病生存率は15%であった。 [11] 局所所属リンパ節再発制御率は、10年時点で57%であった。局所所属リンパ節再発患者には全身療法を考慮すべきである。

  • 乳房:CALOR(NCT00074152)試験では、乳房温存手術または切除断端陰性での乳房切除術を受けており、孤立性局所再発乳がんを完全切除された患者が、医師が選択した化学療法または化学療法なしのいずれかにランダムに割り付けられた。この研究は、登録者数が伸びず早期に中止された。ハザード比(HR)、0.74を得るための当初のサンプルサイズは977人(347のDFSイベント)の患者であり、その後265人(HR、0.6;124のDFSイベント)の患者に変更されたが、研究中止時の登録患者はわずか162人であった。 [12] [証拠レベル:1iiDii]
    • 5年DFS率は、化学療法群で69% vs 化学療法なしの群で57%(HR、0.59;95%信頼区間、0.35-0.99;P = 0.046)で、ホルモン受容体陰性乳がんのサブグループで最も有益性が認められた。

    • この試験により、孤立性局所所属リンパ節再発乳がんの完全切除後に補助化学療法の検討が支持されている。


(再発転移性乳がんの治療に関する情報については、本要約の転移性(全身性)乳がんのセクションを参照のこと。)再発乳がん患者についてはすべて、進行中の臨床試験への候補と考えられる。

最新の臨床試験

再発乳がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011.[PUBMED Abstract]

  2. Buchanan CL, Dorn PL, Fey J, et al.: Locoregional recurrence after mastectomy: incidence and outcomes. J Am Coll Surg 203 (4): 469-74, 2006.[PUBMED Abstract]

  3. Aberizk WJ, Silver B, Henderson IC, et al.: The use of radiotherapy for treatment of isolated locoregional recurrence of breast carcinoma after mastectomy. Cancer 58 (6): 1214-8, 1986.[PUBMED Abstract]

  4. Abner AL, Recht A, Eberlein T, et al.: Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 11 (1): 44-8, 1993.[PUBMED Abstract]

  5. Haffty BG, Fischer D, Beinfield M, et al.: Prognosis following local recurrence in the conservatively treated breast cancer patient. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 293-8, 1991.[PUBMED Abstract]

  6. Kuukasjärvi T, Kononen J, Helin H, et al.: Loss of estrogen receptor in recurrent breast cancer is associated with poor response to endocrine therapy. J Clin Oncol 14 (9): 2584-9, 1996.[PUBMED Abstract]

  7. Perry MC, Kardinal CG, Korzun AH, et al.: Chemohormonal therapy in advanced carcinoma of the breast: Cancer and Leukemia Group B protocol 8081. J Clin Oncol 5 (10): 1534-45, 1987.[PUBMED Abstract]

  8. Leonard R, Hardy J, van Tienhoven G, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of 6% miltefosine solution, a topical chemotherapy in cutaneous metastases from breast cancer. J Clin Oncol 19 (21): 4150-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  9. Schwaibold F, Fowble BL, Solin LJ, et al.: The results of radiation therapy for isolated local regional recurrence after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 299-310, 1991.[PUBMED Abstract]

  10. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Survival following locoregional recurrence of breast cancer: univariate and multivariate analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (2): 285-91, 1992.[PUBMED Abstract]

  11. Halverson KJ, Perez CA, Kuske RR, et al.: Isolated local-regional recurrence of breast cancer following mastectomy: radiotherapeutic management. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19 (4): 851-8, 1990.[PUBMED Abstract]

  12. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al.: Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 15 (2): 156-63, 2014.[PUBMED Abstract]

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転移性乳がん

転移性乳がんの治療は、対症療法に専念する。治療の目標には、生存期間の延長とQOLの改善が挙げられる。生存期間中央値は18~24ヵ月であると報告されているが [1] 、一部の患者は長期にわたって生存している。単一施設で1973年から1982年の間に全身化学療法を受けた患者のうち、263人(16.6%)は完全奏効を得た。このうち49人の患者(全症例中3.1%)は5年経過した時点でも完全寛解を保ち、26人(1.5%)は16年経過時にも依然として完全寛解を保っていた。 [2] [証拠レベル:3iiDiii]

転移性乳がんに対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. ホルモン療法(タモキシフェン、アロマターゼ阻害剤)。
  2. 標的療法(例、トラスツズマブラパチニブ、ペルツズマブ、哺乳類ラパマイシン標的蛋白[mTOR]阻害薬、およびCDK4/6阻害薬)。
  3. 化学療法。
  4. 手術、限定的な症状のある転移患者に対して。
  5. 放射線療法、限定的な症状のある転移患者に対して。
  6. 骨調節剤療法(bone modifier therapy)、骨転移を有する患者に対して。

転移性乳がんの細胞学的または組織学的データが、いつでも可能な限り入手される。

転移性乳がんは通常、トラスツズマブを併用するまたは併用しない、ホルモン療法および/または化学療法により治療する。転移性乳がん患者はすべて、進行中の臨床試験への候補と考えられる。

ホルモン受容体陽性またはホルモン受容体不明乳がん

タモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤(AI)療法。

初期のホルモン療法

初期のホルモン療法は、一部には、患者の閉経状態に依存している。

転移性乳がんを新たに診断され、エストロゲン受容体(ER)陽性腫瘍、プロゲステロン受容体(PR)陽性腫瘍、またはER/PR不明腫瘍の

閉経後

患者には、一般に初期治療法としてホルモン療法が用いられる。ホルモン療法は、特に、がんの転移が骨および軟部組織に限られており、かつ補助抗エストロゲン療法を受けていないか、1年以上前に同療法を中止している患者に適応となる。

ER陽性、PR陽性、またはER/PR不明の転移性乳がんを新たに診断された閉経後女性の治療には、長年にわたり、タモキシフェンが用いられてきたのに対して、数件のランダム化試験でアロマターゼ阻害剤(AI)は、タモキシフェンと比較して同等かそれ以上の奏効率および無増悪生存(PFS)期間をもたらすことが示唆されている。 [3] [4] [5] [証拠レベル:1iiDiii]

証拠(閉経後女性における初期のホルモン療法):

  1. 1件のメタアナリシスで、初回または2回目のホルモン療法としてAIを受けるか、または標準療法(タモキシフェンまたはプロゲステロン剤)を受けるかのいずれかにランダムに割り付けられた転移性乳がん患者が評価された。 [6] [証拠レベル:1iA]
    • 転移性疾患に対して初回または2回目のホルモン療法としてAIを受け、第三世代の薬物(アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン、またはボロゾール)にランダムに割り付けられた患者は、標準治療(タモキシフェンまたはプロゲステロン剤)を受けた患者より長期間生存した(ハザード比[HR死亡]、0.87;95%信頼区間[CI]、0.82-0.93)。

  2. ホルモン受容体陽性で閉経後の再発または転移がん患者の第一選択治療において、抗エストロゲンフルベストラント(この薬剤に関する詳しい情報については、二次ホルモン療法の議論を参照のこと)およびアナストロゾールの併用と、アナストロゾール単独とを比較した2件の試験で、矛盾する結果が示された。 [7] [8] いずれの試験でも、フルベストラントを1日目に負荷用量500mgで投与し;15日目および29日目に250mgを投与し、その後は月1回投与した;加えて毎日アナストロゾール1mgを投与した。Southwest Oncology Group(SWOG)試験には、転移性疾患を生じた患者がより多く含まれていた;Fulvestrant and Anastrozole Combination Therapy(FACT[NCT00256698])研究には、以前にタモキシフェン投与を受けた患者がより多く登録されていた。 [7] [8]
    • 707人の患者が登録したSWOG試験(SWOG-0226[NCT00075764])では、PFS(HR、0.80;95%CI、0.68-0.94;P = 0.007)および全生存(OS)(HR、0.81;95%CI、0.65-1.00;P = 0.05)に統計的有意差が認められた。 [7] [証拠レベル:1iA]

    • 対照的に、514人の患者が登録したFACT試験では、無病生存(DFS)(HR、0.99;95%CI、0.81-1.20;P = 0.91)とOS(HR、1.0;95%CI、0.76-1.32;P = 1.00)のいずれにも差がみられなかった。 [8] [証拠レベル:1iA]

閉経後女性に対する別の初期の治療法選択肢は、AI療法とサイクリン依存性キナーゼ阻害剤療法との併用である(詳しい情報については、本要約のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤療法のセクションを参照のこと)。

数件のランダム化されてはいるが検出力の弱い試験が、

閉経前

女性を対象に、併用ホルモン療法(黄体形成ホルモン放出ホルモン[LH-RH]アゴニスト + タモキシフェン)がそれぞれの単剤投与よりも優れているかどうかを明らかにしようと試みている。試験結果は一致をみていない。 [9] [10] [11]

証拠(閉経前女性における初期のホルモン療法):

  1. 最もふさわしい研究デザインは、ホルモン受容体陽性腫瘍の閉経前女性161人を対象に、ブセレリン(LH-RHアゴニスト) vs タモキシフェン vs この2剤併用を比較したものである。 [12] [証拠レベル:1iiA]
    • ブセレリン + タモキシフェン併用患者は、タモキシフェン単独投与群(生存期間中央値、2.9年)またはブセレリン単独投与群(生存期間中央値、2.5年)よりも有意に生存期間中央値が改善された(3.7年)(P = 0.01)。 [12] [証拠レベル:1iiA]

    • この試験で補助療法としてタモキシフェン投与を受けた被験者数はきわめて少ないため、この試験結果を補助療法としてタモキシフェン投与を受けた後に再燃する患者にも適用できるかどうかの評価が困難になっている。

二次ホルモン療法

腫瘍がER陽性またはER不明で、骨転移または軟部組織転移のみ認められ、タモキシフェンで治療されている女性は、二次ホルモン療法を提案されることがある。閉経後女性の二次ホルモン療法剤の例としては、アナストロゾールレトロゾール、またはエキセメスタンなどの選択的アロマターゼ阻害剤;酢酸メゲストロールエストロゲン製剤;アンドロゲン製剤 [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] ;およびER抑制剤のフルベストラントがある。 [22] [23]

証拠(二次ホルモン療法):

  1. 現在利用可能なアロマターゼ阻害剤全3種がプロスペクティブ・ランダム化試験で、酢酸メゲストロールと比べて少なくとも同等の効力とより良い忍容性を示した。 [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [24]
  2. 転移性疾患に対する初回または2回目のホルモン療法としてアロマターゼ阻害剤を受けた患者のランダム化試験を含めたメタアナリシスにおいて、第三世代の薬物(例、アナストロゾールレトロゾールエキセメスタン、またはボロゾール)にランダムに割り付けられた患者は、標準治療(タモキシフェンまたはプロゲステロン剤)を受けた患者より長期間生存した(HR死亡、0.87;95%CI、0.82-0.93)。 [6] [証拠レベル:1iA]
  3. タモキシフェン投与後に疾患が進行した患者各400人および451人を登録したランダム化試験2件では、フルベストラントが、PFSへ与える影響という点で、アナストロゾールと同等の結果を示した。 [25] [26] これらの療法の適切な順序は現在のところ不明である。 [24] [27]
  4. 以前にAIによる治療を受けた患者に対するアナストロゾールフルベストラントの併用は、有益性が確認されていない。 [28]

哺乳類ラパマイシン標的蛋白(mTOR)阻害薬療法

ホルモン受容体陽性転移性乳がん患者には、内分泌療法が推奨される。しかしながら、患者は間違いなく内分泌療法に抵抗性を示す。前臨床モデルおよび臨床研究により、mTOR阻害薬は内分泌療法の効力を高めうることが示唆されている。

証拠(mTOR阻害薬療法):

  1. 第III相ランダム化プラセボ対照試験のBreast Cancer Trial of Oral Everolimus(BOLERO-2[NCT00863655])では、非ステロイド性アロマターゼ阻害に抵抗性を示したホルモン受容体陽性転移性乳がん患者がmTOR阻害薬のエベロリムス + エキセメスタンまたはプラセボ + エキセメスタンのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。 [29] [証拠レベル:1iDiii]
    • 中間解析時のPFS期間中央値は、エベロリムス + エキセメスタン群で6.9ヵ月およびプラセボ + エキセメスタン群で2.8ヵ月であった(HR、0.43;95%CI、0.35-0.54;P < 0.001)。

    • エキセメスタンエベロリムスを追加すると、プラセボ + エキセメスタンよりも毒性が高くなり、最も一般的なグレード3または4の有害事象は口内炎(8% vs 1%)、貧血(6% vs 1%未満)、呼吸困難(4% vs 1%)、高血糖症(4% vs 1%未満)、疲労(4% vs 1%)、および肺炎(3% vs 0%)であった。

    • この研究の結果から、内分泌療法へのmTOR阻害薬の追加によりPFSにおける有益性が報告されているが、副作用が多くみられた。

    • さらに追跡した後も、併用群に対するOSの有益性は認められなかった。 [30]

  2. ヒト上皮成長因子受容体2(HER2)陽性乳がんにおけるmTOR阻害薬活性の証拠が、第III相二重盲検プラセボ対照BOLERO-3(NCT01007942)試験で示された。 [31] [証拠レベル:1iDiii]BOLERO-3試験では、タキサン療法の受療歴があるHER2陽性トラスツズマブ抵抗性乳がん患者569人が、エベロリムス + トラスツズマブ + ビノレルビン、またはプラセボ + トラスツズマブ + ビノレルビンのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。
    • 追跡期間中央値20.2ヵ月の時点で、PFS中央値はエベロリムス群で7.0ヵ月であったのに対し、プラセボ群では5.78ヵ月であった(HR、0.78;95%CI、0.65-0.95;P < 0.0067)。

    • 重篤な有害事象は、エベロリムス群では117人の患者(42%)で報告され、プラセボ群では55人の患者(20%)で報告された。

    • この試験の最終的なOSの治療成績は、まだ報告されていない。

サイクリン依存性キナーゼ阻害剤療法

サイクリン依存性キナーゼ4および6(CDK4およびCDK6)は、内分泌療法に抵抗性のホルモン受容体陽性乳がんの持続的増殖に関与することが明らかになっている。CDK阻害剤は、第一選択療法の設定で米国食品医薬品局(FDA)により承認されている。パルボシクリブは経口投与可能なCDK4/6阻害剤で、2件の試験で内分泌療法の効果を高めることが示されている。

証拠(サイクリン依存性キナーゼ阻害剤療法):

  1. PALOMA-2(NCT01740427)では、PALOMA-1試験の結果が確認された。 [32] この第III相二重盲検試験では、進行期のER陽性疾患の閉経後患者(n = 666)に対する初期治療としてプラセボ + レトロゾールとパルボシクリブ + レトロゾールが比較された。 [33] この研究では認められた好中球減少の割合が高かったため、多くの症例で盲検化が維持された可能性は低い。
    • 主要エンドポイント(研究者が評価したPFS)は、プラセボ + レトロゾール群における14.5ヵ月と比較してパルボシクリブ + レトロゾールにおけるPFS期間中央値24.8ヵ月(HR、0.58;95%CI、0.46-0.72;P < 0.001)で達成された。 [33] [証拠レベル:1iDiii]

    • OSのデータは得られていない。

    • パルボシクリブを投与された患者は血球減少をより頻繁に経験した(パルボシクリブ投与患者ではグレード3/4が66.4% vs プラセボ投与患者では1.4%)。他の一般的な有害事象として、吐き気、関節痛、疲労、および脱毛がみられた。好中球減少以外の最も一般的なグレード3/4の有害事象としては、白血球減少(24.8% vs 0%)、貧血(5.4% vs 1.8%)、および疲労(1.8% vs 0.5%)がみられた。

    • これらの結果を基に、FDAはパルボシクリブに対して迅速承認を与えた。

  2. PALOMA-3(NCT01942135)は、二重盲検第III相試験で、以前の内分泌療法から再燃したか、治療中に増悪したホルモン受容体陽性、HER2/neu陰性の進行乳がん患者521人をフルベストラント単独群またはフルベストラント + パルボシクリブ群にランダムに割り付けた。閉経前および閉経後の患者が適格であった。閉経前患者にはゴセレリンが投与された。治験責任医師が評価したPFSの最初の中間解析時点で、予定していた中止限界を超えた。 [34] [証拠レベル:1iC]
    • 最終解析では、パルボシクリブ + フルベストラント群でのPFS期間中央値が9.5ヵ月であったのに対して、プラセボ + フルベストラント群では4.6ヵ月であったことが示された(HR、0.46;95%CI、0.36-0.59;P < 0.0001)。 [35] [証拠レベル:1iC]

    • パルボシクリブを含む群では、血球減少症、特に好中球減少症がはるかに高い頻度でみられたが、発熱性好中球減少症は、いずれの群でもきわめてまれ(1%)であった。パルボシクリブが投与された患者では、疲労、吐き気、および頭痛が高い頻度でみられた。

    • 腫瘍のPIK3CA突然変異状態は、フルベストラント + パルボシクリブに伴う有益性の大きさに有意に影響しなかった(両側検定のP 相互作用 = 0.83)。

    • European Organisation for Research and Treatment of Cancer質問票QLQ-C30により評価した総合的な生活の質は、パルボシクリブ + フルベストラント群で良好に維持されていた(平均変化、-0.9ポイント vs -4.0ポイント;P = 0.03)。 [34]

    • 患者は盲検下で治療を継続している;OSの結果はまだ得られていない。

  3. 別のCDK4/6阻害剤であるribociclibもまた、HR陽性およびHER2陰性の再発または転移性乳がんの閉経後患者に対する第一選択療法の設定において検証されている。1件の第III相プラセボ対照試験(NCT01958021)では、668人の患者がribociclib + レトロゾール群またはプラセボ + レトロゾール群にランダムに割り付けられた。 [36] この研究では認められた好中球減少の割合が高かったため、多くの症例で盲検化が維持された可能性は低い。
    1. 主要エンドポイント(研究者が評価したPFS)が達成された。243人の患者で疾患が進行したか、患者が死亡した後、予め計画されていた中間解析が実施され、追跡期間中央値は15.3ヵ月であった。18ヵ月後のPFS率は、ribociclib群で63.0%(95%CI、54.6-70.3)、プラセボ群で42.2%(95%CI、34.8-49.5)であった。 [36] [証拠レベル:1iDiii]
    2. OSのデータは得られていない。
    3. 患者における有害事象としては、好中球減少(ribociclib群で74.3%およびプラセボ群で5.2%)、吐き気(51.5%および28.5%)、感染症(50.3%および42.4%)、疲労(36.5%および30.0%)、および下痢(35.0%および22.1%)がみられた。
      • これらの有害事象は、好中球減少を除いてほとんどがグレード1/2であった。

      • グレード3/4の好中球減少は、ribociclib群患者の59.3%およびプラセボ群患者の0.9%に発生した。

      • 発熱性好中球減少の割合はribociclib群で1.5%およびプラセボ群で0%であった。

      • ベースライン値から60ms以上のQTcF間隔(Fridericia法により心拍数で補正したQT間隔)の延長は、ribociclib群では9人(2.7%)の患者で観察されたのに対し、プラセボ群の患者では観察されなかった。

ホルモン受容体陰性乳がん

ホルモン受容体陰性乳がんに対する治療は化学療法である。(詳しい情報については、本要約の化学療法のセクションを参照のこと。)

HER2/neu陽性乳がん

1990年代以降、HER2経路を標的にした抗体療法が用いられており、HER2陽性転移性乳がんの治療に一大革命を起こした。この疾患の治療目的で多くのHER2標的薬物(例、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ado-trastuzumab emtansine、ラパチニブ)が承認されている。

モノクローナル抗体療法

トラスツズマブ

乳がん患者の約20~25%は、腫瘍にHER2/neuの過剰発現を認める。 [37] トラスツズマブは、HER2/neu受容体に結合するヒト化モノクローナル抗体である。 [37] 腫瘍にHER2/neuの過剰発現を認め、細胞毒性化学療法を受けたことのある患者では、トラスツズマブを単独で投与すると、奏効率は21%であった。 [38] [証拠レベル:3iiiDiv]

証拠(トラスツズマブ):

  1. ある第III相試験では、転移がん患者が化学療法単独(ドキソルビシンおよびシクロホスファミドまたはパクリタキセル)、または同じ化学療法 + トラスツズマブとの併用治療のいずれかにランダムに割り付けられた。 [39] [証拠レベル:1iiA]
    • 化学療法 + トラスツズマブで治療された患者は、化学療法単独の患者よりも優れたOS期間を示した(25.1ヵ月 vs 20.3ヵ月、P = 0.05)。 [39] [証拠レベル:1iiA]

特に、トラスツズマブは、ドキソルビシンと併用すると、著明な心毒性を来す。 [40]

多剤化学療法 + トラスツズマブと単剤の化学療法とを比較した臨床試験では、結果が一致していない。


臨床試験以外の場合、HER2を過剰発現した転移性乳がんに対する標準の第一選択治療は単剤の化学療法 + トラスツズマブである。

ペルツズマブ

ペルツズマブは、トラスツズマブが結合するものとは別のHER2細胞外領域のエピトープに結合するヒト化モノクローナル抗体である。ペルツズマブがHER2に結合すると、他のリガンド活性化HER受容体(特に顕著なものはHER3)との二量化が阻害される。

証拠(ペルツズマブ):

  1. 第III相CLEOPATRA(NCT00567190)試験では、HER2陽性転移性乳がんに対する第一選択化学療法の設定において、ペルツズマブ + トラスツズマブ + ドセタキセル vs プラセボ + トラスツズマブ + ドセタキセルの効力および安全性が評価された。 [43] [44] [証拠レベル:1iA]
    • 50ヵ月の追跡期間中央値で、OS期間中央値は対照群で40.8ヵ月 vs ペルツズマブ群で56.5ヵ月であった(ペルツズマブ群支持のHR、0.68;95%CI、0.56-0.84;P < 0.001)。研究者の評価によるPFS期間中央値は、ペルツズマブの追加によって6.3ヵ月改善された(HR、0.68;95%CI、0.58-0.80)。

    • OS期間中央値はペルツズマブ群で56.5ヵ月であったのに対し、プラセボ群では40.8ヵ月であった(HR、0.68;95%CI、0.57-0.84;P < 0.001)。 [44]

    • 毒性プロファイルは両治療群でほぼ同じであり、ペルツズマブ併用群での心毒性の増加はみられなかった。

ado-trastuzumab emtansine

ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)は、微小管阻害薬DM1の細胞毒性活性とトラスツズマブのHER2標的抗腫瘍特性を組み込んだ抗体-薬物複合体である。T-DM1により、HER2を過剰発現した細胞への特異的な細胞内薬物送達が可能になり、治療指数の改善と正常組織への薬物曝露を最小限に抑えられると考えられる。

証拠(T-DM1):

  1. 第III相EMILIAまたはTDM4370g(NCT00829166)研究は、HER2を過剰発現した切除不能な、局所進行または転移性乳がんで以前にトラスツズマブおよびタキサンによる治療を受けていた患者991人が登録したランダム化オープンラベル試験であった。 [45] [証拠レベル:1iiA]患者はT-DM1またはラパチニブ + カペシタビンのいずれかを受ける群にランダムに割り付けられた。
    • PFS期間中央値はT-DM1群で9.6ヵ月であったのに対し、ラパチニブ + カペシタビン群では6.4ヵ月であった(HR、0.65;95%CI、0.55-0.77;P < 0.001)。

    • 2回目の中間解析時のOS期間中央値は、効力に対する試験中止限界を超えた(30.9ヵ月 vs 25.1ヵ月;HR、0.68;95%CI、0.55-0.85;P < 0.001)。

    • T-DM1群の患者では血小板減少および血清アミノトランスフェラーゼ高値の発生率が高かった一方、ラパチニブ + カペシタビン群の患者では下痢、吐き気、嘔吐、および手掌-足底症候群の発生率が高かった。

  2. T-DM1 vs トラスツズマブ + ドセタキセルを検討した第II相ランダム化研究において、HER2を過剰発現した転移性乳がんにおけるT-DM1の活性を示すさらなる証拠が示された。 [46] [証拠レベル:1iiDiii]この試験では、HER2を過剰発現した転移性乳がんに対する第一選択療法の設定において、137人の女性がランダムに割り付けられた。
    • 追跡期間中央値14ヵ月の時点で、トラスツズマブ + ドセタキセル群のPFS期間中央値は9.2ヵ月で、T-DM1群では14.2ヵ月であった(HR、0.59;95%CI、0.36-0.97)。

    • OSの予備的結果は治療群間でほぼ同じであった。

    • T-DM1はトラスツズマブ + ドセタキセルと比較して安全性プロファイルが良好で、グレード3の有害事象(46.4% vs 90.9%)、治療中止に至る有害事象(7.2% vs 40.9%)、および重篤な有害事象(20.3% vs 25.8%)が少なかった。

  3. T-DM1 vs 医師の選択した治療法を検討した第III相ランダム化研究、TH3RESA(NCT01419197)で、強力な治療歴があり以前にトラスツズマブおよびラパチニブの投与を受けている、HER2を過剰発現した転移性乳がん患者におけるT-DM1の活性の証拠が示された。 [47] [証拠レベル:1iiA]この試験では、患者602人を2:1の比でランダムに割り付け(患者のうち404人はT-DM1に、198人は医師の選択した治療法に割り付けられた)、T-DM1へのクロスオーバーを許可した。
    • 追跡期間中央値がT-DM1群で7.2ヵ月、医師の選択した治療法群で6.5ヵ月の時点で、PFS期間中央値はT-DM1群で6.2ヵ月、医師の選択した治療法群で3.3ヵ月であった(HR、0.528;95%CI、0.422-0.661;P < 0.0001)。

    • OSの中間解析ではT-DM1を支持する傾向が示されたが、中止境界は超えていなかった(HR、0.552;95%CI、0.369-0.826;P = 0.003)。

チロシンキナーゼ阻害薬療法

ラパチニブ(lapatinib)は、HER2/neuおよび上皮成長因子受容体のチロシンキナーゼ阻害薬で経口投与される。ラパチニブ + カペシタビンは、トラスツズマブでの治療後に進行したHER2陽性転移性乳がんを有する患者において、活性が示されている。

証拠(ラパチニブ):

  1. ある非盲検化ランダム化試験(GSK-EGF100151)では、アントラサイクリン系薬物、タキサン系薬物、およびトラスツズマブを含む治療の後に進行した局所進行がんまたは転移がんを有する患者324人において、カペシタビンラパチニブの併用とカペシタビン単独とが比較された。 [48] [証拠レベル:1iiA]
    • 疾患進行までの期間中央値はラパチニブ + カペシタビン群で8.4ヵ月であったのに対し、カペシタビン単独群では4.4ヵ月であった(HR、0.49;95%CI、0.34-0.71;P < 0.001)。

    • OSにおける差は認められなかった(HR、0.92;95%CI、0.58-1.46;P = 0.72)。 [48] [証拠レベル:1iiA]

    • 併用療法の患者は下痢、発疹、および消化不良を起こすことが多かった。(下痢に関する詳しい情報については、消化管の合併症に関するPDQ要約を参照のこと。)

    • QOLまたは疾患進行後の治療に関するデータは提供されていない。

化学療法

ホルモン療法を受けていて腫瘍が進行した患者は、細胞毒性化学療法の候補者である。併用療法の方が単剤療法よりもOSの有益性がもたらされることを示唆するデータは得られていない。ホルモン受容体陰性腫瘍を有する患者および内臓転移または症状のある疾患を有する患者も、細胞毒性薬の候補である。 [49]

転移性乳がんに対して効果を示している単剤には以下のものがある:


転移性乳がんにおいて活性を示している併用レジメンには以下のものがある:


併用療法の方が単剤療法よりもOSの有益性がもたらされることを示唆するデータは得られていない。Eastern Cooperative Oncologyのグループ間共同研究(E-1193)では、患者がパクリタキセルドキソルビシンの同時投与群および逐次投与群にランダムに割り付けられた。 [78] 奏効率および疾患進行までの期間は双方とも同時投与群の方が良かったが、生存は両群において同じであった。 [78] [証拠レベル:1iiA]; [79] [80]

個々の患者における治療法の選択は、以下の影響を受ける:


  • がんの進行速度。

  • さまざまな併存する疾患や異常の有無。

  • 医師/患者の意向。

このとき、いずれか特定のレジメンの優位性を裏付けるようなデータはない。複数の単剤の逐次投与または同時併用投与は、転移性疾患で再燃する患者に用いることができる。急速進行性疾患または内臓発症の証拠が認められる場合は、しばしば併用化学療法が実施される。化学療法とホルモン療法との同時投与は同じ薬物の逐次投与よりもOSの点で有利であることは示されていない。 [1] [81] 17件のランダム化試験の系統的レビューでは、治療の強度を高める目的で、化学療法レジメンに1つ以上の化学療法薬を追加すると、腫瘍の反応は改善したが、OSへの影響は認められなかったことが明らかにされた。 [82] [証拠レベル:1iiA]

化学療法の治療期間に関する決定には、以下が考慮される:


  • 患者の意向および治療の目標。

  • 以前の治療法での毒性作用の存在。

  • 代替治療選択肢の利用可能性。

治療に反応するがんまたは病勢が安定したがん患者の至適期間について、いくつかのグループが研究している。一次治療で完全奏効を得た患者について、2件のランダム化試験は、経過を観察し、再燃時に治療する群より異なる化学療法レジメンを用いて即時に治療を実施する群の方が後に長期のDFSが得られることを示している。 [83] [84] [証拠レベル:1iiA]しかしながら、この2件の試験とも、OSについては即時治療継続群に改善が認められなかった;このうち1件では [84] 、生存期間は実のところ即時治療継続群の方が短かった。同じように、初期治療により部分奏効または病勢の安定を得た患者を、別の化学療法群 vs 経過観察群 [85] 、あるいは、別の化学療法レジメンの高用量投与群 vs 低用量投与群にランダムに割り付けたところ、それぞれの2群間に生存の差は認められなかった。 [86] [証拠レベル:1iiA]しかしながら、疾患制御が得られた324人の患者は維持化学療法 vs 観察にランダムに割り付けられた。維持化学療法(パクリタキセルおよびゲムシタビン)を受けた患者は、6ヵ月経過時のPFSと、OSが改善した。これは有害事象の割合の増加に関連していた。 [87] [証拠レベル:1iiA]転移性疾患を治療するための標準アプローチは存在しないため、第二選択レジメンを必要とする患者は臨床試験に適した候補者である。

アントラサイクリン系による心毒性作用

特定の患者に化学療法レジメンを選択する場合には、アントラサイクリン誘発性心毒性の可能性を考慮すべきである。心毒性が認識されている危険因子には以下のものがある:


  • 高齢。

  • 胸壁への放射線療法歴。

  • アントラサイクリン系への曝露歴。

  • 高血圧および既知の基礎心疾患。

  • 糖尿病。

心保護的薬物であるデクスラゾキサンは、比較対照試験で、ドキソルビシン誘発性心毒性のリスクを低下させることが示された。デクスラゾキサンを使用すると、累積で通常よりも多い量のドキソルビシンを患者に投与することができるようになるほか、心疾患リスクのある患者にドキソルビシンを投与することができるようになる。 [88] [89] [90] [91] 心毒性リスクはまた、ドキソルビシンを持続静注投与することによって低下させることもできる。 [92] 米国臨床腫瘍学会のガイドラインでは、転移がんを有し、ドキソルビシンの累積投与量が300mg/m2以上の患者において、またはアントラサイクリン系を用いた追加の治療で便益が得られる可能性が高い場合にデクスラゾキサンの使用を提唱している。 [93] デクスラゾキサンは、エピルビシンを投与している患者にも同じ心保護作用を示す。 [94]

幹細胞移植を併用する大量化学療法

転移がん患者を対象にした、幹細胞移植を併用する大量化学療法と従来の維持化学療法とを比較する研究では、幹細胞移植を併用する大量化学療法を受けた患者にはOSまたは無再燃生存のいずれにおいても有益性が示されていない。 [95] [96] [証拠レベル:1iiA]幹細胞移植併用大量化学療法による便益を示唆するデータがない現在、この治療法は臨床試験の一部としてのみ検討すべきである。 [97] [98]

手術

手術は、特定の患者へ適応となる。例えば、以下の問題が発生する場合に患者に手術が必要となりうる:


  • 急速に増大する/有痛性の乳房病変(乳房切除術)。

  • 脳実質転移または脊髄圧迫を伴う椎骨転移。

  • 孤立性肺転移。

  • 病的(または切迫)骨折。

  • 胸水または心嚢貯留。

(詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を、胸水および心嚢貯留の情報については、心肺症候群に関するPDQ要約を参照のこと。)

放射線療法

放射線療法は、限局して、症状のある転移に対する症状緩和治療に重要な役割を担っている。 [99] 外照射療法の適応には以下のものがある:


  • 有痛性骨転移。

  • 切除不能の中枢神経転移(すなわち、脳、髄膜、脊髄)。

  • 気管支閉塞。

  • 急速に増大する/有痛性の乳房または胸壁の病変。

  • 頭蓋内転移または脊髄転移の除圧手術の後。

  • 病的骨折の固定の後。

びまん性骨転移の症状緩和治療には、全身照射用放射性核種であるストロンチウム89を照射することができる。 [100] [101]

骨調節剤療法(bone modifier therapy)

骨転移のある患者には、骨合併症発症を減少させるため骨調節剤療法の使用を検討すべきである。 [102] 骨転移のある患者にパミドロン酸およびクロドロン酸を投与したランダム化試験の結果は、骨の病的状態の減少を示している。 [103] [104] [105] [証拠レベル:1iC]ゾレドロン酸は少なくとも、パミドロン酸と同程度に有効である。 [106]

ゾレドロン酸に対する最適な投与スケジュールが、1,822人の患者(このうち855人が転移性乳がんを有した)をゾレドロン酸の4週間ごとまたは12週間ごとの投与にランダムに割り付けたCALGB-70604[Alliance;NCT00869206]で研究された。 [107] 骨格関連イベントは両群でほぼ同じであり、ゾレドロン酸を4週間ごとに投与された集団で260人の患者(29.5%)およびゾレドロン酸を12週間ごとに投与された集団で253人の患者(28.6%)が少なくとも1回の骨格関連イベントを経験した(リスク差、-0.3%[片側95%CI、-4%-無限大];非劣性に対するP < 0.001)。 [107] [証拠レベル:1iiD]この研究により、ゾレドロン酸を12週間ごとに投与するというより長い投与間隔は妥当な治療法選択肢であることが示唆されている。

モノクローナル抗体のデノスマブは、核因子κβ活性化受容体リガンド(RANKL)を阻害する。骨転移を管理するためのゾレドロン酸 vs デノスマブを比較した3件の第III相試験(NCT00321464NCT00321620、およびNCT00330759)のメタアナリシスにより、デノスマブは最初の骨格関連イベントのリスク低下についてゾレドロン酸と同等であることが示唆されている。 [108]

(ビスホスホネート系薬剤に関する詳しい情報については、がん性疼痛に関するPDQ要約を参照のこと。)

ベバシズマブ

ベバシズマブは血管内皮増殖因子-Aのすべてのイソフォームに対するヒト化モノクローナル抗体である。転移性乳がんの治療におけるその役割については議論の余地が残されている。

証拠(転移性乳がんに対するベバシズマブ):

  1. 転移性乳がん患者に対する第二選択および第三選択治療としてのベバシズマブの有効性および安全性が、1件のオープンラベル・ランダム化試験で検討された。 [109] この研究では、過去にアントラサイクリンおよびタキサンによる治療を受けたことがある患者462人が登録され、カペシタビンベバシズマブの併用群とカペシタビン単独群にランダムに割り付けられた。 [109] [証拠レベル:1iiA]
      この研究では、PFS(併用療法群で4.9ヵ月 vs カペシタビン単独群で4.2ヵ月;HR、0.98)またはOS(15.1ヵ月 vs 14.5ヵ月)に関して、統計的に有意な効果を実証できなかった。 [109] [証拠レベル:1iiA]
  2. 第III相ランダム化オープンラベル試験のECOG-2100(NCT00028990)では、パクリタキセル単独とパクリタキセルおよびベバシズマブの併用とが比較された。 [110] [証拠レベル:1iiA]
    • この試験により、転移性乳がん患者に対する初回治療として、パクリタキセルへのベバシズマブの追加はパクリタキセル単独と比較して、PFS期間中央値を有意に延長したことが実証された(11.8ヵ月 vs 5.9ヵ月;HR、0.60;P < 0.001)。 [110] [証拠レベル:1iiA]

    • ベバシズマブの追加によってOS期間は改善しなかった(26.7ヵ月 vs 25.2ヵ月;P = 0.16)。

    • 注目すべきこととして、ベバシズマブを含む治療群で治療された患者では重度の高血圧、蛋白尿、脳血管虚血、および感染の割合が有意に高かった。

  3. AVADO(NCT00333775)試験では、転移性乳がん患者に対する初回治療として、736人の患者をドセタキセル + プラセボまたはベバシズマブ7.5mg/kgあるいは15mg/kgを3週間ごと投与にランダムに割り付けた。 [111] [証拠レベル:1iiA]
      ドセタキセル + ベバシズマブの併用で、ベバシズマブを7.5mg/kgではなく、15mg/kgで投与した場合は、プラセボと比較してPFS期間中央値(10.1ヵ月 vs 8.1ヵ月)がわずかに改善したが、OS期間中央値(30.2ヵ月 vs 31.9ヵ月;P = 0.85)に改善はみられなかった。 [111] [証拠レベル:1iiA]
      ベバシズマブを含む治療群の患者ではプラセボ群の患者と比較して毒性作用が多くみられ、出血および高血圧の割合が有意に高かった。
  4. RIBBON1(NCT00262067)試験では、1,237人の患者を、標準化学療法 + ベバシズマブ群または標準化学療法 + プラセボ群に2:1の割合でランダムに割り付けた。 [112] [証拠レベル:1iiA]
      PFS期間中央値は各コホートのベバシズマブ含有併用療法群の方が長かった(カペシタビンのコホート:5.7ヵ月から8.6ヵ月へ増加;HR、0.69;95%CI、0.56-0.84;ログランク検定、P < 0.001;およびタキサン/アントラサイクリンのコホート:8.0ヵ月から9.2ヵ月へ増加;HR、0.64;95%CI、0.52-0.80;ログランク検定、P < 0.001)。 [112] [証拠レベル:1iiA]
      OSでは、プラセボ群とベバシズマブ含有群間に統計的有意差は認められなかった。
      ベバシズマブの関連毒性は、過去のベバシズマブ臨床試験でみられたものと同様であった。
  5. RIBBON 2(NCT00281697)試験では、転移性乳がんに対する第二選択治療としてのベバシズマブの効力が検討された。この試験では、684人の患者が標準化学療法 + ベバシズマブ群または標準化学療法 + プラセボ群に2:1の割合でランダムに割り付けられた。 [113] [証拠レベル:1iA]
      PFS期間中央値はベバシズマブを含む治療群で5.1ヵ月から7.2ヵ月に増加した(PFSに対する層別化HR、0.78;95%CI、0.64-0.93;P = 0.0072)。
      しかしながら、OSにおける統計的有意差は認められなかった(化学療法 + プラセボ群で16.4ヵ月 vs 化学療法 + ベバシズマブ群で18.0ヵ月、P = 0.3741)。 [113] [証拠レベル:1iA]
      ベバシズマブの関連毒性は、過去の臨床試験でみられたものと同様であった。

2011年11月に、ベバシズマブではPFSがわずかに改善するのみで、OSは改善しないという一貫した研究結果を基に、ベバシズマブの無視できない毒性プロファイルにも配慮して、FDAは、転移性乳がんの治療に対するベバシズマブの承認を取り消すことを決定した。

最新の臨床試験

転移性乳がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


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  104. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al.: Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16 (6): 2038-44, 1998.[PUBMED Abstract]

  105. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al.: Reduction in bone relapse and improved survival with oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast Cancer Res 8 (2): R13, 2006.[PUBMED Abstract]

  106. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer 98 (8): 1735-44, 2003.[PUBMED Abstract]

  107. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al.: Effect of Longer-Interval vs Standard Dosing of Zoledronic Acid on Skeletal Events in Patients With Bone Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA 317 (1): 48-58, 2017.[PUBMED Abstract]

  108. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, et al.: Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: a combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer 48 (16): 3082-92, 2012.[PUBMED Abstract]

  109. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  110. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007.[PUBMED Abstract]

  111. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010.[PUBMED Abstract]

  112. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011.[PUBMED Abstract]

  113. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011.[PUBMED Abstract]

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非浸潤性(in situ)乳管がん

非浸潤性(in situ)乳管がん(DCIS)は、非浸潤性である。DCISは浸潤がんに進行しうるが、この確率の推定値には大きな幅がある。DCISを乳がんの統計に含めている報告もある。2015年には、DCISは米国において新たに診断された浸潤性と非浸潤性乳房腫瘍全体の約16%を占めると推定されている。 [1] スクリーニングで発見される浸潤性および非浸潤性腫瘍について、DCISは全症例の約25%を占める。

DCIS診断の頻度は、スクリーニングマンモグラフィが広く使用されるようになって以来、米国では顕著に高くなっている。触知可能な腫瘤として発見されるDCISの症例はきわめて少なく、90%以上はマンモグラフィ単独で診断されている。 [2]

DCISは、病理組織学的に異質な病変群から成り、主に構築パターンに基づいて以下のサブタイプに分類されている:


  • 微小乳頭状型。

  • 乳頭状型。

  • 充実型。

  • 篩状型。

  • 面疱(コメド)型。

コメド型DCISは、細胞学的に悪性度の高い細胞から成り、高度の核異型、多形性、および多数の腺腔の中心壊死が認められる。コメド型DCISは侵攻性で、浸潤性乳管がんとの関連がより強い可能性があるといえる。 [3]

DCIS患者に対する治療法の選択肢

DCISに対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. タモキシフェン投与を併用するまたは併用しない、乳房温存手術または乳房切除術 + 放射線療法。
  2. タモキシフェン投与を併用するまたは併用しない、乳房全摘出術。

以前は、DCISに対する通常の治療法は乳房切除術であった。 [4] 乳房切除術の理論的根拠は、多中心性病変である割合が30%であること、乳房部分切除単独後に行われる乳房切除で残存腫瘍が40%あること、触知可能な腫瘍に対する限局手術後の乳房内再発率が25~50%であり、その50%が浸潤がんであることである。 [4] [5] これに対して、乳房切除術後の局所再発と遠隔再発を合わせた再発率は、1~2%である。乳房切除術 vs 乳房温存手術 + 乳房放射線療法を比較するランダム化比較試験は利用できない。

浸潤がんに対して乳房への放射線療法を併用する乳房温存手術が成功していることから、この温存方法がDCISにも拡大された。乳房温存手術 + 放射線療法がDCISの管理に適したアプローチであるかどうかを判断するため、National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP)とEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer(EORTC)では、それぞれ限局性DCISで切除生検後の切除断端陰性の女性患者を、乳房への放射線療法(50Gy)群とそれ以上の治療を施さない群のいずれかにランダムに割り付けたプロスペクティブ・ランダム化試験を完了した。 [6] [7] [8] [9]

証拠(乳房温存手術 + 乳房への放射線療法):

  1. NSABP-B-17試験に登録された818人の女性のうち、80%がマンモグラフィで診断され、患者の病変の70%が1cm以下であった。生命表法で12年の追跡期間経過時における結果が報告された。 [7] ; [9] [証拠レベル:1iiDii]
    • 乳房内の全腫瘍再発率は、放射線療法を実施した場合31.7%から15.7%に低下した(P < 0.005)。

    • 放射線療法により浸潤がんの発生率は、16.8%から7.7%へと低下し(P = 0.001)、DCIS再発率は14.6%から8.0%へと低下した(P = 0.001)。

    • 乳房内再発の予測可能性について9つの病理学的特徴が評価されたが、再発に対して有意な予測因子はコメド型壊死のみであると決定された。

  2. 同様に、EORTC-10853試験に登録した患者1,010人のうち、71%の女性ではマンモグラフィで病変が発見された。追跡期間中央値10.5年経過時の結果が報告された。 [9] [証拠レベル:1iiDii]
    • 乳房内の全腫瘍再発率は26%から15%に低下し(P < 0.001)、浸潤性(13%から8%、P = 0.065)および非浸潤性(14%から7%、P = 0.001)の再発率が同じ程度に効果的に低下した。

    • この解析では、乳房内再発のリスク増加と関連するパラメータには、40歳以下の年齢、触知可能な疾患、中間または低分化DCIS、篩状型または充実型の増殖パターン、中間の切除断端が含まれた。そのほか、切除断端までの距離が1mm未満の場合は、たとえ放射線療法を併用したとしても、許容し難い局所再発率と関連している。 [10]


    これらの両研究において、放射線療法の効果は評価されたすべての危険因子間で一貫していた。

  3. 4件のランダム化試験の系統的レビューで、放射線療法実施の有益性が確認されている(ハザード比[HR]、0.49;95%信頼区間[CI]、0.41-0.58;P < 0.00001)。この研究によると、1つの同側乳房再発を予防するために放射線療法で治療しなければならない女性の数は9人であった。 [11]
  4. 乳房温存手術とタモキシフェン投与に放射線療法を併用する治療法と併用しない治療法とを比較した、Radiation Therapy Oncology Groupによる大規模な全国的臨床試験(RTOG-9804[NCT00003857])は登録者数が少なかったため打ち切られた(登録予定の患者1,790人中636人が登録した)。良好リスクDCIS(マンモグラフィで発見された低悪性度または中悪性度DCISで、2.5cm未満の大きさで切除断端までの距離が3mm以上と定義された)の患者が登録された。 [12]
    • 追跡期間中央値7年で、同側局所再発率は、経過観察でも低かった(6.7%;95%CI、3.2%-9.6%)が、放射線療法の追加により有意に低下した(0.9%;95%CI、0.0%-2.2%)。 [12]

すべての同側乳房イベント(HR、0.49;95%CI、0.41-0.58;P < 0.00001)、同側浸潤性再発(HR、0.50;95%CI、0.32-0.76;P = 0.001)、および同側DCIS再発(HR、0.61;95%CI、0.39-0.95;P = 0.03)の減少を明らかにした1件のメタアナリシスに、NSABP-B-17およびEORTC-10853試験と別の2試験の結果が含まれた。 [13] [証拠レベル:1iiD]しかしながら、10年の追跡調査後、乳がん死亡率、乳がん以外の原因による死亡率、または全原因死亡率に対する有意な影響は認められなかった。 [11]

術後放射線療法を省略できる予後良好な患者グループを同定するため、いくつかの病理学的病期分類システムが考案され、レトロスペクティブに検証されたが、推奨のコンセンサスを得るには至っていない。 [14] [15] [16] [17]

Van Nuys予後係数(VNPI)は、局所再発の3つの予測変数(すなわち、腫瘍径、切除断端までの距離、病理学的分類)を組み合わせた病理学的病期分類システムの1つである。このシステムが、切除のみか、切除と放射線療法との併用のいずれかで治療した患者333人のレトロスペクティブ解析に用いられた。 [17] この予後係数を用いると、外科的切除のみを受けた予後良好病変を有する患者の再発率が低かった(すなわち、2%、追跡期間中央値79ヵ月)。切除断端までの距離が局所制御に及ぼす影響を判断するために、このデータが引き続き解析された。 [18] 病変から切除断端までの距離が最短でも10mm以上あった患者は、手術のみでも局所再発の可能性はきわめて低かった(4%、平均追跡期間8年)。

両レビューは、レトロスペクティブで、対照がなく、本質的に選択バイアスの影響を受けやすい。これに対して、プロスペクティブNSABP試験においては、いずれの患者サブセットもDCISの治療上、乳房温存手術に放射線療法を追加することによる恩恵を受けた。 [3] [6] [13] [19]

NSABPは、DCISを治療する場合にタモキシフェンを追加して局所療法の効力が増すかどうかを判断するため、二重盲検プロスペクティブ試験(NSABP-B-24)を実施した。

証拠(補助内分泌療法):

  1. NSABP-B-24では、1,804人の女性が、乳房温存手術、放射線療法(50Gy)、プラセボ投与群か、乳房温存手術、放射線療法、タモキシフェン(20mg/日×5年間)投与群のいずれかにランダムに割り付けられた。 [20] 患者の23%が、切除断端陽性または不明であった。病変の約80%が腫瘍径1cm以下であり、80%以上がマンモグラフィにより検出された。乳がんイベントは、新しい同側病変、対側病変、または転移の存在とした。
    • タモキシフェン投与群の女性は5年経過時点で、プラセボ投与群の女性よりも乳がんイベント数が少なかった(8.2% vs 13.4%;P = 0.009)。 [20] [証拠レベル:1iDii]

    • タモキシフェンを用いると、5年経過時点で同側の浸潤性乳がんの発生が4.2%から2.1%へと低下した(P = 0.03)。

    • また、タモキシフェンにより、対側乳房の腫瘍(浸潤性および非浸潤性)発生率が0.8%/年から0.4%/年へと低下した(P = 0.01)。

    • タモキシフェンの有益性は、切除断端陽性または不明の患者にも認められた。 [21] (詳しい情報については、乳がんの予防に関するPDQ要約を参照のこと。)

    • タモキシフェンの使用に対する生存優位は実証されなかった。

  2. NSABP-B-24では、1,804人の女性が、乳房温存手術、放射線療法(50Gy)、プラセボ投与群か、乳房温存手術、放射線療法、タモキシフェン(20mg/日×5年間)投与群のいずれかにランダムに割り付けられた。 [20] 患者の23%が、切除断端陽性または不明であった。病変の約80%が腫瘍径1cm以下であり、80%以上がマンモグラフィにより検出された。乳がんイベントは、新しい同側病変、対側病変、または転移の存在とした。
  3. NSABP-B35二重盲検研究では、乳房温存手術で治療されたDCISの閉経後女性3,104人が、補助放射線療法に加えて、補助タモキシフェンまたはアナストロゾールのいずれかを受けるようにランダムに割り付けられた。
    • アナストロゾールの使用により、乳がんイベントが有意に減少した(HR、0.73;P = 0.023)が、生存の改善は得られなかった。 [22] [証拠レベル:1iDi]

  4. Second International Breast Cancer Intervention Study(IBIS II DCIS[NCT00078832])では、閉経後女性2,980人が登録し、補助療法としてのタモキシフェンアナストロゾールが二重盲検試験で比較された。女性はいずれも乳房温存手術を受け、そのうち71%が放射線療法を受けた。 [23]
    • アナストロゾールを支持する乳がん再発率における差は示されず(HR、0.89;95%CI、0.64-1.23;P = 0.49)、生存における差も認められなかった。

DCIS診断後の内分泌療法を処方する決定には、しばしば各薬物の考えられる有益性と副作用について患者と話し合う必要がある。

最新の臨床試験

非浸潤性(in situ)乳管がん患者を現在受け入れているNCI支援のがん臨床試験のリストを参照のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。臨床試験のリストは、場所、薬物、介入、他の基準によりさらに絞り込むことができる。

臨床試験に関する一般情報は、NCIウェブサイトからも入手することができる。


参考文献
  1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available online. Last accessed July 13, 2017.[PUBMED Abstract]

  2. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al.: Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61 (4): 212-36, 2011 Jul-Aug.[PUBMED Abstract]

  3. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999.[PUBMED Abstract]

  4. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997.[PUBMED Abstract]

  5. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982.[PUBMED Abstract]

  6. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998.[PUBMED Abstract]

  7. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001.[PUBMED Abstract]

  8. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000.[PUBMED Abstract]

  9. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006.[PUBMED Abstract]

  10. Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001.[PUBMED Abstract]

  11. Correa C, McGale P, Taylor C, et al.: Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in situ of the breast. J Natl Cancer Inst Monogr 2010 (41): 162-77, 2010.[PUBMED Abstract]

  12. McCormick B, Winter K, Hudis C, et al.: RTOG 9804: a prospective randomized trial for good-risk ductal carcinoma in situ comparing radiotherapy with observation. J Clin Oncol 33 (7): 709-15, 2015.[PUBMED Abstract]

  13. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev 11: CD000563, 2013.[PUBMED Abstract]

  14. Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995.[PUBMED Abstract]

  15. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75 (6): 1223-1227, 1995.[PUBMED Abstract]

  16. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994.[PUBMED Abstract]

  17. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996.[PUBMED Abstract]

  18. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999.[PUBMED Abstract]

  19. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  20. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999.[PUBMED Abstract]

  21. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003.[PUBMED Abstract]

  22. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al.: Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 387 (10021): 849-56, 2016.[PUBMED Abstract]

  23. Forbes JF, Sestak I, Howell A, et al.: Anastrozole versus tamoxifen for the prevention of locoregional and contralateral breast cancer in postmenopausal women with locally excised ductal carcinoma in situ (IBIS-II DCIS): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 387 (10021): 866-73, 2016.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(07/13/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

早期/限局性/手術可能な乳がん

本セクションには編集上の変更がなされた。

転移性乳がん

本セクションには編集上の変更がなされた。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、乳がんの治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は、編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

乳がんの治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Breast Cancer Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/breast/hp/breast-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389406]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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