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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

神経芽腫の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2017-09-28
    翻訳更新日 : 2017-11-24


医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、神経芽腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

神経芽腫に関する一般情報

小児および青年のがん患者の生存において、劇的な改善が達成されている。 [1] 1975年から2010年の間に、小児がんの死亡率は50%以上低下した。 [1] [2] [3] 神経芽腫の5年生存率は、同じ期間に1歳未満の小児については86%から95%に、1~14歳の小児については34%から68%に増加した。 [2] 小児および青年のがん生存者には、治療から数ヵ月または数年経過後もがん治療の副作用が持続または発現することがあるため、綿密なモニタリングが必要である。(小児および青年がん生存者における晩期障害の発生率、種類、およびモニタリングに関する具体的な情報については、小児がん治療の晩期障害に関するPDQ要約を参照のこと。)

発生率および疫学

神経芽腫は小児において最も一般的な頭蓋外固形腫瘍である。北米では毎年650例以上の症例が診断される。 [4] [5] 有病率は7,000生児出生当たり約1例である;15歳未満の小児における年間発生率は100万人当たり約10.54例である。約37%が乳児で診断され、90%は診断時年齢が5歳未満であり、診断時年齢中央値は19ヵ月である。 [6] 診断時の年齢に関するデータは、これが乳児期の疾患であり、生後1ヵ月以内での診断率が最も高いことを示している。 [4] [5] [6]

黒人の小児における神経芽腫の発生率は白人の小児よりわずかに低い。 [7] しかしながら、腫瘍の生物学的特性には人種差もあり、アフリカ系米国人は高リスク疾患で致死的転帰を来すことが多い。 [8] [9]

神経芽腫の乳児に対するスクリーニングについて調査した集団ベースの諸研究では、生後1年以内に臨床で発見されることなく自然退縮する神経芽腫が、臨床で発見される神経芽腫と少なくとも同じ程度に存在することが実証されている。 [10] [11] [12]

疫学研究から、環境などの曝露は神経芽腫の発生率の増加または低下と明確に関連していないことが示されている。 [13]

解剖学

神経芽腫は、交感神経系組織が存在する副腎髄質および傍脊髄部または傍大動脈部に原発する(図1を参照のこと)。

図1.神経芽腫は、副腎および首から骨盤にかけて傍脊椎神経組織に認められる。

遺伝的素因

家族性神経芽腫患者のまれなコホートにおける構成的DNAを解析した諸研究から、腫瘍のイニシエーションにおける複雑な遺伝子的根拠についての理解が得られている。神経芽腫患者の約1~2%は神経芽腫の家族歴を有する。こうした小児は平均して年齢が低く(診断時に生後9ヵ月)、多発性原発神経芽腫を有する(約20%)。

以下のものを含むいくつかの生殖細胞変異が神経芽腫の遺伝的素因と関連付けられている:


  • ALK遺伝子突然変異。

    家族性神経芽腫の主因(家族性症例の約75%)はALK(未分化リンパ腫キナーゼ)遺伝子における生殖細胞変異である。 [14] 散発性神経芽腫においてALKの体細胞変異も認められている。ALKは一部のリンパ腫で変異しているチロシンキナーゼ受容体である(詳しい情報については、本要約の神経芽腫のゲノムおよび生物学的特性のセクションを参照のこと。)

  • PHOX2B遺伝子突然変異。

    まれに、家族性神経芽腫はPHOX2B遺伝子の生殖細胞変異によって起こる先天性中枢性低換気症候群(オンディーヌの呪い)と関連することがある。 [15] オンディーヌの呪いまたはHirschsprung病の原因となる大半のPHOX2B突然変異はポリアラニンの反復であり、家族性神経芽腫とは関連していない。しかしながら、PHOX2Bの機能喪失型生殖細胞変異が、散発性神経芽腫およびオンディーヌの呪いおよび/またはHirschsprung病といったまれな患者で認められている。 [16] PHOX2Bの異常は、関連するオンディーヌの呪いまたはHirschsprung病を伴わない散発性神経芽腫患者では認められていない。

  • 1p36または11q14-23遺伝子座における生殖細胞系欠失。

    症例研究では、1p36または11q14-23遺伝子座における生殖細胞系欠失が家族性神経芽腫と関連付けられており、散発性神経芽腫ではこの同じ欠失が体細胞性にみられる。 [17] [18]

散発性神経芽腫も生殖細胞系の寄与を示す場合があり、一般的な多型対立遺伝子については効果の大きさはわずかで、まれな病原性多様体については効果の大きさはより大きくなる。後者の例として、BARD1のまれな生殖細胞変異が高リスク神経芽腫の小児において同定されている。 [19]

ゲノムワイド関連解析により、神経芽腫と関連する若干の効果の大きさを持ついくつかの一般的なゲノム変数(一塩基多型[SNP])が同定されている。これらのSNPの一部は高リスク神経芽腫の易罹患性と関連しており、その中には以下と関連する変異がある:


  • BARD1(染色体2q35)。 [20]

  • LMO1(染色体11p15)。 [21]

  • LIN28B(染色体6q16)。 [22]

  • HACE1(染色体6q16)。 [22]

  • CASC15/NBAT-1(染色体6p22)。 [23] [24]

このほか、低リスク神経芽腫の易罹患性と関連するSNPもある。 [25] SNPが神経芽腫リスクに寄与する可能性のある機序を示す一例が、エンハンサーにおいて転写因子GATAの結合部位を形成するがん遺伝子LMO1の第1イントロンの多型である。 [21] [26] [26] このリスクアレルは侵攻性の神経芽腫におけるLMO1の発現の高さと関連している。LMO1蛋白はin vitroでの神経芽腫の成長に必要であり、LMO1発現の低い神経芽腫細胞系列の成長を促進する。

神経芽腫のゲノムおよび生物学的特性

神経芽腫は予後が非常に良好な生物学的に定義されたサブセット(すなわち、低リスク神経芽腫)および予後に慎重な監視を要する別の群(すなわち、高リスク神経芽腫)に細分できる。予後良好な生物学的特徴を持つ腫瘍を生じた乳児の神経芽腫は治癒の可能性が高いのに対し、高リスク神経芽腫の小児では診断後の5年生存率はよくて50%しかない。

低リスク神経芽腫は通常生後18ヵ月未満の小児で認められ、病変の範囲が限定的である;この腫瘍は、神経芽腫細胞の染色体全体の数の変化、通常は増加を生じている。低リスク腫瘍はフローサイトメトリーで調べると高二倍体である。 [27] [28] これとは対照的に、高リスク神経芽腫は一般に生後18ヵ月より年長の小児に生じ、しばしば骨に転移し、通常は染色体セグメントの異常を有する。これらはフローサイトメトリーによる測定では近二倍体または近三倍体である。 [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] 高リスク腫瘍もエクソンの突然変異を示す(詳しい情報については、本要約の神経芽腫におけるエクソンの突然変異のセクションを参照のこと)が、ほとんどの高リスク腫瘍は反復的な変異を生じた遺伝子に突然変異を持たない。成人のがんと比較して、神経芽腫は蛋白の塩基配列に影響を与えるゲノム当たりの突然変異数が少ない(ゲノム当たり10~20個)。 [19]

後に検討する高リスク神経芽腫の主要なゲノム特性には以下のものがある:


  • MYCN遺伝子増幅などの、染色体セグメントの異常。

  • エクソンの突然変異率が低く、ALKの活性化突然変異が最も多い反復性の変異である。

  • テロメア延長を促進するゲノムの変化。

染色体セグメントの異常(MYCN遺伝子増幅など)

1p、1q、3p、11q、14q、17pに最も頻繁にみられる染色体セグメントの異常(およびMYCN遺伝子増幅)は、比較ゲノムハイブリダイゼーション法により最もよく検出され、ほぼすべての高リスクおよび/または4期神経芽腫で認められる。 [29] [30] [31] [32] [33] 神経芽腫のすべての患者において、染色体切断点の数の多さは、MYCN遺伝子増幅が考慮されたかどうかに関係なく、以下の特徴と相関していた: [29] [30] [31] [32] [33] [証拠レベル:3iiD]


  • 診断時年齢の高さ。

  • 進行期疾患。

  • 再燃リスクの高さ。

  • より不良な転帰。

生後12ヵ月より年長の小児における転移を伴わない切除不能な原発神経芽腫に関する1件の研究では、染色体セグメントの異常が大半で認められ、年長の小児ほど異常を有することが多く、また腫瘍細胞当たりの異常の数が多かった。生後12ヵ月~18ヵ月の小児では、染色体セグメントの異常の存在はイベントフリー生存(EFS)には有意な影響を及ぼしたが、全生存(OS)には及ぼさなかった。しかしながら、18ヵ月より年長の小児では、組織学的予後に関係なく、染色体セグメントの異常を持つ小児と持たない小児ではOSに有意な差が認められた(67% vs 100%)。 [33]

染色体セグメント数の異常も、MYCN遺伝子増幅が認められない限局性切除不能または転移性神経芽腫の乳児における再発を予測する。 [27] [28]

MYCNの増幅(二倍体ゲノム当たり11以上のコピー数と定義)は最も一般的な染色体セグメントの異常の1つであり、腫瘍の16~25%に発見される。 [34] 高リスク神経芽腫では、症例の40~50%がMYCNの増幅を示す。 [35] あらゆる病期の疾患で、MYCN遺伝子の増幅は、予後因子に関するほぼすべての多変量回帰分析で、無増悪期間およびOSの両方についてより不良な予後を強く予測する。 [27] [28] MYCNが限局して増幅したコホートでは、倍数性の状態がさらに転帰を予測しうる。 [36] しかしながら、何らかの染色体セグメントの異常を伴う高二倍体腫瘍の患児は比較的予後不良である。 [29]

神経芽腫患者4,672人におけるMYCNコピー数に関する小児腫瘍学グループの研究では、79%がMYCN野生型の腫瘍を有し、3%がMYCNの増加(蛍光in situハイブリダイゼーション法での信号の2~4倍の増加と定義される)を示す腫瘍を有し、18%がMYCNが増幅した腫瘍を有した。個別の臨床的/生物学的特徴について調査すると、予後不良な特徴を有する患者の割合は、MYCN野生型のカテゴリーで最も低く、MYCNが増加したカテゴリーでは中等度で、MYCNが増幅したカテゴリーで最も高かった(MYCNが増加したカテゴリーにおいて最も割合の高かった11qの異常の除く)(P < 0.0001)。4期以外の疾患を有する患者および高リスク以外の疾患およびMYCNの増加を有する患者では、MYCN野生型の患者よりも死亡リスクが有意に高かった。 [37]

最も予後不良の臨床的および病理生物学的特性は、一定程度までMYCNの増幅と関連している;International Neuroblastoma Risk Groupの患者7,102人を対象とした多変量ロジスティック回帰分析では、併合された染色体セグメントの異常および17qの増加のみがMYCNの増幅と関連しない予後不良的特徴であった。しかしながら、11qでの染色体セグメントの異常はMYCNの広汎性増幅とほぼ相互排他的である。

神経芽腫におけるエクソンの突然変異

複数の報告で、小数の高リスク神経芽腫が少数の発生率の低い反復突然変異遺伝子を持っていることが示されている。最も一般的な突然変異遺伝子はALKであり、患者の約10%で変異を生じている(下記参照)。突然変異の頻度がより低い他の遺伝子にはATRXPTPN11ARID1AARID1Bがある。 [38] [39] [40] [41] [42] [43] [44] 図2に示すように、ほとんどの神経芽腫症例で反復的に変化した遺伝子に突然変異はみられない。

図2.データトラック(行)により神経芽腫症例(列)間の臨床データおよびゲノムデータの比較が容易になる。使用されたデータ源およびシーケンシング技術は、全ゲノム増幅(WGA)からの全エクソーム配列決定法(WES)(明紫色)、天然DNAからのWES(濃紫色)、Illumina社のWGS(緑色)、Complete Genomics社のWGS(黄色)であった。縞模様のブロックは2つのアプローチを用いて解析された症例を示す。臨床的変数(clinical variables)には性別(男性、青色;女性、ピンク)および年齢(茶色の範囲)があった。コピー数の変化(copy number alterations)はフローサイトメトリーにより測定した倍数性(高二倍体は1を超えるDNA指数を意味する)および塩基配列データから得られた臨床的に関連するコピー数の変化を示す。有意な突然変異を生じた遺伝子(significantly mutated genes)とは、神経芽腫における背景変異率、遺伝子の大きさ、および発現量を踏まえて統計的に有意な突然変異数を持つ遺伝子である。生殖細胞(germline)は、我々のコホートで有意な数の生殖細胞ClinVar変異または機能喪失型がん遺伝子変異を持つ遺伝子を指す。DNA修復(DNA Repair) は、2つの明らかに高頻度変異を生じている腫瘍において突然変異頻度の増加と関連している可能性のある遺伝子を指す。体細胞変異の予測される影響は凡例に従って色分けされている。Macmillan Publishers Ltdから許諾を得て転載:Nature Genetics (Pugh TJ, Morozova O, Attiyeh EF, et al.: The genetic landscape of high-risk neuroblastoma.Nat Genet 45 (3): 279-84, 2013), copyright (2013).

神経芽腫で最も一般的に認められるエクソンの突然変異であるALKは、細胞表面の受容体チロシンキナーゼであり、胎生期および新生児期の脳の発達中にのみ有意な水準で発現する。ALKにおける生殖細胞変異は、遺伝性神経芽腫の主要な原因として特定されている。体細胞性のALK活性化突然変異も神経芽腫の発がん因子であることが明らかになっている。 [43]

ALK突然変異の存在は、高リスクおよび中リスクの神経芽腫患者における有意に不良な生存と相関している。ALK突然変異が1,596件の診断用神経芽腫試料で調べられた。 [43] ALKチロシンキナーゼ領域突然変異は試料の8%にみられ-3つのホットスポットおよび13のマイナーな位置-高リスクと中リスクの神経芽腫患者における比較的不良な生存と有意に相関していた。ALK突然変異がMYCN増幅腫瘍では10.9%に認められたのに対し、MYCN増幅を伴わない腫瘍では7.2%に認められた。ALK突然変異は10歳より年長の患児での発生頻度が最も高かった(11%)。 [43] ALK異常の頻度は神経芽腫の高リスク群で14%、中リスク群で6%、低リスク群で8%であった。

クリゾチニブなどの低分子ALKキナーゼ阻害薬が開発中であり、再発または不応性の神経芽腫の患者を対象に検証が進められている。 [43] (クリゾチニブの臨床試験に関する詳しい情報については、神経芽腫の治療に関するPDQ要約の再発または不応性の神経芽腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢のセクションを参照のこと。)

エクソンの突然変異のゲノム進化

神経芽腫の診断から再燃までのエクソンの突然変異のゲノム進化に関するデータは限定的である。再燃に関連する体細胞遺伝子変化を定義するために、診断時および再燃時の神経芽腫の23組のペアに対し全ゲノム配列決定法が適用されたのに対し [45] 、2番目の研究は16組のペアの診断時および再燃時の試料を評価した。 [46] 両研究は、診断時の試料との比較で再燃時の試料に突然変異数の増加を認めた;このことは次世代シークエンシングに送られた腫瘍サンプルの研究で確認されている。 [47]


  • 最初の研究から、診断時との比較で再燃時にはRAS-MAPKシグナル伝達と関連する遺伝子に突然変異の発生率が高く、再燃時試料23例中15例がこの経路に関与する遺伝子の体細胞突然変異を含んでおり、各突然変異が経路の活性化と一致することが認められた。 [45]

    さらに、3例の再燃時試料が経路の活性化と一致するMAPK経路の遺伝子に関わる構造変化を示し、このためこの経路の変化は再燃時試料23例中18例で発見された(78%)。ALK(n = 10)、NF1(n = 2)、およびNRASKRASHRASBRAFPTPN11FGFR1のそれぞれ1例に変化が認められた。詳しい塩基配列決定を行っても、原発腫瘍では18件の変化のうち7件が検出できず、再燃につながると考えられる突然変異の進化および再燃時に得られた組織のゲノム評価の重要性を際立たせている。


  • 2番目の研究では、ALKの突然変異は診断時または再燃時の標本のいずれでも認められなかったが、再燃特異的反復性一塩基多様体が、染色体1p36に位置する推定的なCHD5神経芽腫腫瘍抑制遺伝子などの11の遺伝子で認められた。 [46]

すべての年齢の患者から得たすべての病期の276の神経芽腫標本についての研究において、増幅された2つのALK変異ホットスポットの超深度(33,000X)配列決定(very deep sequencing)により、4.8%のクローン変異および追加の5%のサブクローン変異が明らかにされたことから、サブクローン変異が一般的であることが示唆されている。 [48] 深度配列決定により、治療中に生存し、再燃の一部をなすように増殖できる可能性のある腫瘍細胞の微小なサブセットにおける変異の存在を明らかにすることができる。

テロメア延長を促進するゲノムの変化

染色体の先端のテロメアの延長が細胞の生存を助長する。そうでなければテロメアは細胞の複製のたびに短縮化し、最終的に細胞の複製能力の消失を生じる。低リスク神経芽腫にはテロメア延長活性はほとんどない。テロメア延長を生じる異常な遺伝的機序が高リスク神経芽腫で確認されている。 [38] [39] [49] これまでに、相互排他的とみられる以下の3つの機序が報告されている:


  • テロメアの触媒ユニットをコードするTERT遺伝子の近位にある5p15.33の染色体領域が関与する染色体再構成が高リスク神経芽腫症例の約25%で生じ、MYCNの増幅およびATRXの突然変異と相互排他的である。 [38] [39] この再構成は、TERTのコード配列を強力なエンハンサーエレメントに近接させることでTERTの転写アップレギュレーションを誘導する。

  • TERTの過剰発現を促進する別の機序はMYCNの増幅であり [50] 、これは高リスク神経芽腫の約40~50%と関連している。

  • ATRXの突然変異または欠失が高リスク神経芽腫の10~20%で、ほぼすべて年長の小児で認められており [40] 、 テロメラーゼ非依存性テロメア維持と呼ばれる別の機序によるテロメア延長と関連している。 [40] [49]

予後と関連するさらなる生物学的因子

MYCおよびMYCNの発現

357例の未分化型/低分化型神経芽腫に関するMYCおよびMYCN蛋白の免疫染色から、MYC/MYCN蛋白の発現増加は予後的に重要であることが実証されている。 [51] 68の腫瘍がMYCN蛋白を高度に発現しており、81の腫瘍ではMYCNが増幅していた。39の腫瘍はMYCを高度に発現しており、MYCNの高発現と相互排他的であった。本研究では染色体セグメントの異常は、MYCNの増幅を除き、検討されなかった。 [51]


  • MYC/MYCNの高発現を伴わない予後良好な組織型(FH)の腫瘍患者では生存率が良好であった(3年EFS率、89.7% ± 5.5%;3年OS率、97% ± 3.2%)。

  • MYC/MYCNの発現を伴わない未分化または低分化の組織像の腫瘍を有する患児では、3年EFS率は63.1% ± 13.6%および3年OS率は83.5% ± 9.4%であった。

  • MYCN増幅、MYCNの高発現、MYCの高発現が認められる患者における3年EFS率は、それぞれ48.1% ± 11.5%、46.2% ± 12%、43.4% ± 23.1%であり、OS率はそれぞれ65.8% ± 11.1%、63.2% ± 12.1%、63.5% ± 19.2%であった。

  • さらに、MYCおよびMYCN蛋白の高発現を、MYC/MYCN遺伝子増幅などの他の予後因子により解析したところ、MYCおよびMYCN蛋白の高発現は他の予後マーカーとは無関係であった。

国際神経芽腫病理学分類(International Neuroblastoma Pathology Classification)システムでMYCN増幅が認められるほとんどの神経芽腫は予後不良な組織像を有するが、約7%はFHを有する。MYCN増幅およびFHを有する患児のほとんどは、遺伝子が増幅しているにもかかわらずMYCNを発現しておらず、MYCNを発現している患児よりも予後良好である。 [52] 11qでの染色体セグメントの異常はMYCNの広汎性増幅とほぼ相互排他的である。まれに、蛍光in situハイブリダイゼーションによって腫瘍細胞のサブクローンだけでMYCN増幅が発見される場合がある。このような場合、臨床転帰は、不均質な増幅が見つかった腫瘍の予後的背景(すなわち、年齢、病期、倍数性、染色体セグメントの異常)を反映する。 [53] [54]

ニューロトロフィン受容体キナーゼ

ニューロトロフィン受容体キナーゼおよびそのリガンドの発現は高リスクおよび低リスクの腫瘍間で異なる。低リスク腫瘍ではTrkAが認められ、そのリガンドNGFがみられないことが腫瘍の自然退縮につながると仮定されている。それとは対照的に、TrkBはそのリガンドBDNFも発現する高リスク腫瘍で認められ、BDNFが神経芽腫細胞の増殖および生存を助長する。 [55]

免疫系の阻害

抗GD2抗体は、抗神経芽腫活性を高めるための免疫系の修正とともに、神経芽腫の治療を助けるためにしばしば用いられる。1つの施設でのみ神経芽腫の治療に用いられている抗GD2抗体(3F8)は、神経芽腫細胞を死滅させるためにナチュラルキラー細胞を利用する。しかしながら、ナチュラルキラー細胞はHLA抗原とキラー免疫グロブリン受容体のサブタイプとの相互作用により阻害されることがある。したがって、患者の免疫系の遺伝子は神経芽腫向けの免疫療法に対する反応を判定する上で役立つ場合がある。 [56] [57] 市販の抗GD2抗体の1つであるdinutuximabへの反応に対する免疫系の遺伝子の影響に関する報告については、発表が待たれている。

神経芽腫スクリーニング

現在のデータは、神経芽腫のスクリーニングを支持するものではない。生後3週間、6ヵ月、または1年におけるスクリーニングによって、その後の生物学的に不良な特性をもつ年長児の進行期神経芽腫の発生率が低下することはなく、また神経芽腫よる全死亡数は減少しなかった。 [11] [12] これらの年齢の乳児に対し神経芽腫のスクリーニングを実施することによる公衆衛生的利益は示されていない。(詳しい情報については、神経芽腫のスクリーニングに関するPDQ要約を参照のこと。)

証拠(神経芽腫スクリーニングを不支持):

  1. 北米の大規模集団ベースの研究では、ケベック州の乳児の大半を生後3週および生後6ヵ月にスクリーニングしており、スクリーニングは、腫瘍が自然退縮するとみられることから臨床では発見されることはなかったであろう良好な特性 [10] [11] をもつ神経芽腫を、多数発見することを明らかにしている。
  2. 生後1年の乳児のスクリーニングに関する別の研究でも同様の結果が得られている。 [12]

臨床像

神経芽腫の最も一般的な症状は

腹部腫瘤

である。神経芽腫において最も頻度の高い徴候および症状は腫瘤および転移によるものである。これには以下のものがある:


  • 眼球突出および眼窩周囲の斑状出血:

    高リスク患者で一般的であり、これは眼球後部への転移により出現する。

  • 腹部膨満:

    乳児では広範囲に及ぶ肝転移によって呼吸障害を伴うことがある。

  • 骨痛:

    転移病変に関連して起こる。

  • 汎血球減少:

    広範な骨髄転移により生じうる。

  • 発熱、高血圧、および貧血:

    転移のない患者にときにみられる。

  • 麻痺:

    傍脊髄神経節に原発する神経芽腫は神経孔を通って浸潤し、脊髄を硬膜外に圧迫することがある。症状のある脊髄圧迫は即時に治療される。(詳しい情報については、本要約の脊髄圧迫の治療のセクションを参照のこと。)

  • 水様性下痢:

    まれに、患児に腫瘍からの血管作動性腸管ペプチドの分泌による重度の水様性下痢がみられることがあり、また腸リンパ管拡張症を伴う蛋白喪失性腸症がみられることもある。 [58] 血管作動性腸管ペプチドの分泌は、化学療法による治療で発生することもあり、腫瘍切除により血管作動性腸管ペプチドの分泌は減少する。 [59]

  • ホルネル症候群の存在:

    ホルネル症候群は縮瞳、眼瞼下垂、および無汗症を特徴とする。ホルネル症候群は星状神経節における神経芽腫により引き起こされることがあり、他の原因が明らかでないホルネル症候群の患児はまた神経芽腫や他の腫瘍がないか調べられる。 [60]

  • 皮下皮膚結節:

    神経芽腫の皮下転移はしばしば上を覆う皮膚が青みを帯びて変色し、通常は乳児にのみ見られる。

青少年における神経芽腫の臨床的特徴は、小児におけるそれと類似する。唯一の例外は骨髄転移の発生頻度が青年では比較的低いことであり、肺や脳などのまれな部位への転移がより高頻度でみられる。 [61]

眼球クローヌス/ミオクローヌス症候群

神経芽腫の患児にはまれに、小脳性運動失調や眼球クローヌス/ミオクローヌスなどの腫瘍随伴神経所見が生じる。 [62] 眼球クローヌス/ミオクローヌス症候群は、精神運動遅滞などの広汎性かつ恒久性の神経障害および認知障害と関連していることがある。神経機能障害が最もよくみられる主症状であるが、腫瘍摘出からずっと後に出現することもある。 [63] [64] [65]

眼球クローヌス/ミオクローヌス症候群を発症する患者はしばしば良好な生物学的特性をもつ神経芽腫を有し、腫瘍に関連する死亡も報告されているものの、生存する可能性が高い。 [63]

眼球クローヌス/ミオクローヌス症候群は、未だ十分に解明されていない免疫機序により引き起こされるようである。 [63] [66] 原発腫瘍には典型的にリンパ球が散在性に浸潤している。 [67]

神経芽腫の摘出が神経学的に奏効する患者もいるが、改善が緩徐かつ部分的な場合があり、対症療法が必要になることが多い。副腎皮質刺激ホルモンまたはコルチコステロイド療法が有効な場合があるが、コルチコステロイドが奏効しない患者もいる。 [64] [66] 選択症例では、種々の薬物、プラスマフェレーシス、静注γグロブリン、およびリツキシマブによる他の治療法が効果的であることが報告されている。 [64] [68] [69] [70] 化学療法で治療された患者では、おそらくは化学療法の免疫抑制作用のために、長期の神経学的な転帰が優れている。 [62] [68]

診断

神経芽腫の診断的評価には以下のものがある:


  • 腫瘍の画像検査:

    原発腫瘤の画像検査は一般的に造影剤を併用するコンピュータ断層撮影または磁気共鳴画像法(MRI)によって実施される。脊髄圧迫の恐れがある傍脊椎腫瘍はMRIを用いて画像化される。メタヨードベンジルグアニジン(MIBG)スキャンも使用されることがある。 [71] [72]

  • 尿中カテコールアミン代謝物:

    カテコールアミン代謝物、バニリルマンデル酸(VMA)およびホモバニリン酸(HVA)の尿中のクレアチニン1mg当たりの排泄量が治療前に測定される。24時間採尿する必要はない。もし高ければ、これらのマーカーは疾患の持続を判定するために使用できる。

    血清カテコールアミンはまれな状況を除いて神経芽腫の診断にルーチンには使用されない。


  • 生検:

    現在の小児腫瘍学グループ(COG)臨床試験におけるリスクグループの割り付けとその後の治療層別化に要求されるすべての生物学データを入手するには、しばしば腫瘍組織が必要である。国際神経芽腫病理学分類(INPC:International Neuroblastoma Pathology Classification)を決定するには、組織生検が絶対必要である。COG研究用のリスク/治療グループの割り付けスキーマでは、3期患者、4S期患者、および生後18ヵ月以下の4期患者に対する治療を決定するためにINPCが用いられている。また、MYCNコピー数、DNA指数、および染色体セグメントの異常の存在を判定するには、かなりの数の腫瘍細胞が必要である。

    生後18ヵ月超の4期患者では、カテコールアミン代謝物値の上昇を伴った骨髄への広範な腫瘍浸潤は診断およびリスク/治療グループ割り付けには十分である;しかしながら、骨髄に転移した腫瘍からINPCを決定することはできない。腫瘍転移が少なくとも30%認められれば、MYCN増幅についての検査を転移した骨髄に対して正常に実施しうる。


    まれに、胎児超音波検査によって出生前に神経芽腫を発見できることがある。 [73] 自然退縮する可能性が高い神経芽腫が疑われる生後6ヵ月以下の乳児において、即座の診断的生検の必要性に関しては、管理の推奨が進歩しつつある。新生児における小さな副腎腫瘤の待機観察に関するCOGの研究では、乳児については生検の必要はなく、患児の81%で手術がすべて回避された。 [74] ドイツの1件の臨床試験において、限局性神経芽腫と推定される生後3ヵ月以下の乳児25人が、1~18ヵ月間生検を実施せずに観察された後で生検または切除を受けた。この遅延による明らかな悪影響は認められなかった。 [75]


神経芽腫の診断には、小児腫瘍に精通している複数の病理医の参加が必要である。神経芽腫の中には、従来のヘマトキシリンおよびエオシン染色のみを用いる光学顕微鏡検査では、リンパ腫、原始神経外胚葉性腫瘍、横紋筋肉腫など小児の他の青色小型円形細胞腫瘍と形態学的に鑑別できないものがある。このような症例では、特異的な青色小型円形細胞腫瘍を診断するために、免疫組織化学的および細胞遺伝学的分析が必要となる。

国際合意により確立されている神経芽腫診断の必要最低基準では、診断を下すために以下のいずれか

1つ

を満たす必要がある:

  1. (免疫組織検査または電子顕微鏡検査を併用する、または併用しない)光学顕微鏡検査による腫瘍組織の明確な病理診断が得られていること。 [76]
  2. 骨髄吸引または穿刺器生検により明確な腫瘍細胞(例、合胞体または免疫細胞学的に陽性の細胞集塊)が認められ、

    かつ

    尿中カテコールアミン代謝物値が高値を示していること。 [76]

予後因子

米国における神経芽腫の5年生存率は1975年から2010年の間に、1歳未満の小児については86%から95%に増加し、1~14歳の小児については34%から68%に増加した。 [2] 神経芽腫のすべての乳児および小児の5年OS率は、1974年から1989年の間に診断された場合の46%から、1999年から2005年の間に診断された場合の71%へと増加している。 [77] 神経芽腫患者の年齢、病期、および生物学的特性によって予後はきわめて不均一であるため、この単一の統計値は誤解を招く恐れがある。しかしながら、諸研究から、2000年から2010年の間に診断され、治療を受けた高リスク患者の生存率は、1990年から1999年の間に診断された患者と比較して有意に改善していることが示されている。 [78] (詳しい情報については、表1を参照のこと。)

神経芽腫患者の予後は、以下の因子に関連している: [79] [80] [81] [82]


治療の決定に役立てるため、これらの予後因子の一部を組み合わせてリスクグループが指定される。(詳しい情報については、本要約の国際神経芽腫リスクグループ病期分類システムのセクションおよび小児腫瘍学グループの神経芽腫リスク分類のセクションを参照のこと。)

診断時の年齢

診断時年齢は5年生存率に大きな影響を及ぼす。1975年から2006年までの米国のSurveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)の統計によると、年齢で層別化した5年生存率は以下の通りである: [77]


  • 1歳未満 - 90%。

  • 1~4歳 - 68%。

  • 5~9歳 - 52%。

  • 10~14歳 - 66%。

限局性神経芽腫の全年齢層の患児および、進行期にあるが悪性度の低い神経芽腫の18ヵ月以下の乳児では、長期無病生存(DFS)の可能性が高い。 [83] 胎児性および新生児期神経芽腫の予後は、神経芽腫で生物学的特性がほぼ同じであるより年長の乳児の予後とほぼ同じである。 [84] しかしながら、進行期の神経芽腫の年長児では、強力な治療を実施しても治癒の可能性は非常に低い。

予後に対する患児の年齢の影響は、以下に明らかなように、臨床的および病理生物学的因子に強く影響される:


  • 2000年以降、低リスクおよび中リスク患者を対象とした非ランダム化研究から、患者の年齢は神経芽腫国際病期分類システム(INSS)1期または2A期の疾患の転帰に影響しないことが実証されている。しかしながら、生後18歳未満の2B期患児の5年OS率が99% ± 1%であったのに対し、生後18ヵ月以上の患児では90% ± 4%であった。 [85]

  • MYCNの増幅のない腫瘍のみを対象としたCOGの中リスク研究A3961(NCT00003093)では、INSS 3期腫瘍の乳児がINSS 3期の予後良好な組織型の腫瘍の小児と比較された。あらゆる組織型のINSS 3期の乳児を予後良好な組織型の3期の小児と比較したところ、OS率ではなく、EFS率のみで有意差が認められた(3年EFS率、95% ± 2% vs 87% ± 3%;OS率、98% ± 1% vs 99% ± 1%)。 [86]

1990年代に報告された北米の臨床試験において、1歳以下の乳児の治癒率は80%を超えていたのに対し、1歳以上の小児の治癒率は当時最新の比較的強力な治療を実施しても50~70%であった。 [87] [88] [89] [90]

INSS 4期の患者の生存率は、年齢に大きく左右される。診断時年齢が生後18ヵ月未満の患児では長期生存の可能性が高く(すなわち、5年DFS率は50~80%である) [91] [92] 、治療成績は特にMYCNの状態、腫瘍細胞の倍数性、染色体異常のパターン(染色体数的異常および染色体セグメント異常)に左右される。高二倍体および染色体数的異常が予後良好をもたらすのに対し、二倍体および染色体セグメント異常は早期の治療失敗と関連している。 [88] [93] INSS 4期の神経芽腫で診断時年齢が生後18ヵ月以下であり、MYCN遺伝子の増幅が認められない乳児は、中リスクに分類され、3年EFS率は81%および3年OS率は93%である。 [6] [86] [94] [95] [96] INSS 4期でMYCN増幅のある生後12ヵ月未満の乳児は高リスクに分類され、3年EFS率は10%である。 [94]

青年および若年成人

神経芽腫は、病期や部位に関係なく、10歳より年長の青年または成人では長期予後が不良である。神経芽腫は小児より年齢の高い患者では経過がより緩徐である。

青年および若年成人患者ではMYCNの増幅が認められることはまれである(10~21歳の患者で9%)が、進行期疾患の年長児では生存率が不良である。青年および若年成人集団の腫瘍では、染色体セグメント異常が見つかることが多く、ALKおよびATRX突然変異の頻度が他よりはるかに高い。 [19] [33] [97]

10~21歳の患者の5年EFS率は32%、5年OS率46%である;4期疾患では、10年EFS率は3%、10年OS率は5%である。 [98] 積極的な化学療法および手術はこれらの患者の50%以上において病的状態を最小限にとどめることが示されている。 [61] [99] [100] 局所放射線療法や自家幹細胞移植、確認された活性を有する薬物の使用など、その他の治療法は青年および成人に対する不良な予後を改善しうる。 [98] [99] [100]

原発腫瘍部位

神経芽腫の臨床的特徴および生物学的特性は原発腫瘍部位によって異なる。臨床試験に登録され、International Risk Group Projectがまとめた患者8,389人分のデータに関する研究で、以下の結果が認められた: [101]


  • 副腎の原発腫瘍は、副腎以外の部位の原発腫瘍よりもMYCN増幅などの予後不良の特徴を伴うことが多く、研究者が年齢、病期、組織学的悪性度を調整した後でもその傾向が認められた。副腎神経芽腫は、4期腫瘍、染色体セグメントの異常、二倍体、予後不良なINPCの組織型の発生率の高さ、生後18ヵ月未満、乳酸脱水素酵素(LDH)とフェリチン高値とも関連していた。副腎腫瘍と比較した場合のMYCN増幅の相対リスクは、副腎以外の腹部腫瘍では0.7、腹部以外の傍脊椎腫瘍では約0.1であった。

  • 胸部腫瘍が胸部以外の腫瘍と比較された;研究者が年齢、病期、および組織学的悪性度を調整した後の結果から、胸部腫瘍患者の方が死亡および再発が少なく(HR、0.79;95%信頼区間[CI]、0.67-0.92)、また胸部腫瘍はMYCN増幅の発生率が低いことが示された(調整後OR、0.20;95%CI、0.11-0.39)。

多発性神経芽腫(多重複がん)の発生はまれで、通常は乳児に発生し、一般に予後は良好である。 [102] 多発性原発神経芽腫の患者では、家族性神経芽腫およびALK遺伝子の生殖細胞変異を考慮すべきである。

腫瘍の組織型

神経芽腫の腫瘍の組織型は予後とリスクグループの割り付けに大きな影響を与える(詳しい情報については、本要約の神経芽腫瘍の細胞分類のセクションおよび表4を参照のこと)。

予後良好と考えられる組織学的特徴には以下のものがある:


  • 細胞の分化/成熟。神経芽細胞の成熟度が高ければ、MYCN増幅を認めず染色体セグメントの変化を来した4期患者の予後が改善する。分化した細胞を多数含む神経芽腫(神経節芽腫と呼ばれる)は、非常に良好な予後となる広汎性分化を示すこともあれば、MYCNの状態とともに組織像により予後が決定する未分化細胞の小結節を有することもある。 [103] [104]

  • シュワンストローマ。

  • 嚢胞性神経芽腫。胎児および新生児において診断が報告される神経芽腫の約25%は嚢胞性である;嚢胞性神経芽腫は病期がより低く、生物学的特性が良好である割合が比較的高い。 [84]

有糸分裂/核崩壊指数の高さは予後不良の組織学的特性とみなされているが、その予後予測能は年齢に影響される。 [105] [106]

他の因子の中で組織型が転帰に及ぼす影響を調査した1件のCOG研究(P9641[NCT00003119])で、MYCN増幅を示さない1期および2期神経芽腫の小児915人中87%が初回手術による治療および経過観察を受けた。症状のある疾患を有するか、その発症リスクのある患者、診断時に切除された腫瘍が50%未満または手術のみの施行後に切除不能の進行性疾患を有した患者(13%)は化学療法および手術による治療を受けた。予後良好な組織像を有する小児では5年EFS率が90~94%およびOS率が99~100%であったのに対し、予後不良な組織像を有する小児ではEFS率は80~86%およびOS率は89~93%であった。 [85]

所属リンパ節転移

INSSによれば、原発腫瘍と同じ身体の側にある所属リンパ節にがんが存在しても予後に影響はない。しかしながら、転移性神経芽腫が認められるリンパ節が正中線を越え、原発腫瘍から身体の反対側に存在する場合は、患者の病期が引き上げられ(詳しい情報については、本要約の神経芽腫の病期情報のセクションを参照のこと)、より予後不良となる。COGのP9641(NCT00003119)低リスク研究では、2b期患者(腫瘍と同側の体腔に腫瘍を含むリンパ節があるが、対側の体腔にはない患者)は予後不良の組織型では転帰がより悪かったが、1期または2a期患者ではそうではなかった(86% ± 5% vs 99% ± 1%)。転帰の悪さは主に生後18ヵ月より年長の患児で認められた。 [85]

治療への反応

治療への反応は転帰と関連している。例えば、高リスク疾患の患者では、寛解導入化学療法後の骨髄中における神経芽腫細胞の遺残は予後不良と関連しており、これは測定感度の高い微小残存病変の検査技術で評価可能である。 [107] [108] [109] 同様に、導入療法完了後にも2ヵ所以上にCurieスコア(Curieスコアリングに関する詳しい情報については、本要約のCurieスコアおよびSIOPENスコアのセクションを参照のこと)による測定でMIBGの集積が認められる腫瘍の持続は予後不良を予測する。 [110] 原発腫瘍の有糸分裂の低下および組織学的分化度の上昇も予後的意義を持つ。 [111]

原発腫瘍の大きさの縮小に基づく予後判定の正確度はそれほど明確ではない。7ヵ所の大規模な国際的施設で実施された1件の研究で、229人の高リスク患者が、原発腫瘍の外科的切除、腫瘍床への放射線照射、および大半の症例での抗GD2抗体免疫療法を含むさまざまな方法による治療を受けた。原発腫瘍の反応は3つの方法で測定された:最大径の30%以上の縮小、腫瘍容積の50%以上の縮小、腫瘍容積の65%以上の縮小(従来の放射線学的手法である3腫瘍径からの算出)。測定は診断時および原発腫瘍切除前の導入化学療法後に実施された。寛解導入化学療法終了時における原発腫瘍の反応のいずれの測定法も生存を予測しなかった。 [112]

神経芽腫の自然退縮

自然退縮の現象は、神経芽腫の乳児、特に4Sパターンの転移がみられる乳児においてよくみられている。 [113] (詳しい情報については、本要約の神経芽腫の病期情報のセクションを参照のこと。)

自然退縮は一般的に、以下の特徴を有する腫瘍にのみ起こる: [114]


  • 三倍体に近い数の染色体。

  • MYCN増幅が認められないこと。

  • 染色体1pの欠失が認められないこと。

自然退縮に関連する別の特徴には、テロメラーゼの発現がなく [115] [116] 、Ha-ras遺伝子の発現 [117] 、および神経成長因子受容体であるニューロトロフィン受容体TrkAの発現 [118] がある。

諸研究からは、スクリーニングによって、または出生前あるいは偶然に行った超音波検査の所見として発見された無症候性で小型の早期副腎神経芽腫を有するとみられる選択された乳児症例においては、腫瘍は、しばしば自然退縮し、外科的介入ないし組織診断をしなくとも安全に経過観察しうることが示唆されている。 [119] [120] [121]

証拠(観察[自然退縮]):

  1. 1件のCOG研究において、生後6ヵ月未満で1期の小さな副腎腫瘤が画像検査で明らかにされ、十分に選択された乳児83人が生検を行わずに観察された。外科的介入は腫瘤が増殖するか進行した患者または尿中カテコールアミン代謝物値の上昇を示した患者にのみ実施された。 [74]
    • 81%で手術が控えられ、2年間の追跡後に全員が生存していた(詳しい情報については、本要約の手術のサブセクションを参照のこと)。

  2. ドイツの1件の臨床試験において、自然退縮および/または無増悪は、MYCN増幅が認められない1期、2期、または3期腫瘍を有する生後12ヵ月以下の無症状の乳児93人のうち44人で認められた。これらはすべて、生検後および部分切除後または未切除で観察された。 [75] 一部の症例では、退縮は診断後1年を超えても生じなかった。
  3. カナダのケベック州とドイツで行われた神経芽腫のスクリーニング試験で、神経芽腫の発生率はスクリーニングを行わなかった場合の報告例の2倍であり、多くの神経芽腫が気付かれることなく、自然退縮していることを示唆している。 [10] [11] [12]

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神経芽腫瘍の細胞分類

神経芽腫は小児期の青色小型円形細胞腫瘍の1つに分類される。神経芽腫は、これらの腫瘍のさまざまな悪性度を反映して、成熟した神経節腫から成熟度が低い神経節芽腫や未熟な神経芽腫まで多様な分化度をもつ細胞の集合体で構成される不均一な腫瘍グループである。 [1]

神経芽腫には2つの細胞分類システムがある:


国際神経芽腫病理学分類(INPC:International Neuroblastoma Pathology Classification)システム

INPCシステムでは、治療前に採取した腫瘍標本を以下の形態学的特徴について評価する: [2] [3] [4] [5] [6]


  • シュワンストローマの量。

  • 神経芽腫細胞の成熟度。

  • 神経芽腫細胞の有糸分裂-核崩壊指数。

これらの組織学的パラメータと患者の年齢に基づいて、予後良好および予後不良が決定される。この分類システムの予後的意義も、ほぼ同じ基準を用いる他の分類システムの予後的意義も、数件の研究により確認されている(表1を参照のこと)。 [2] [3] [4] [6]

将来、INPCシステムは、細胞分類の一部として患者の年齢を含まない分類システムに置き換えられる可能性が高い。

表1.国際神経芽腫病理学分類(Shimada分類)に従った神経芽腫瘍の予後評価a

国際神経芽腫病理学分類 元のShimada分類 予後グループ
MKI:有糸分裂-核崩壊指数。
a許可を得て転載。Copyright © 1999 American Cancer Society.All rights reserved. [2] Hiroyuki Shimada, Inge M. Ambros, Louis P. Dehner, Jun-ichi Hata, Vijay V. Joshi, Borghild Roald, Daniel O. Stram, Robert B. Gerbing, John N. Lukens, Katherine K. Matthay, Robert P. Castleberry, The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada System), Cancer, volume 86, issue 2, pages 364-72.
b神経芽腫の亜型については別に詳述した。 [7]
cまれな亜型で、特にこの年齢グループで診断される。さらなる調査と分析が必要である。
dこれらの腫瘍カテゴリーに対する予後のグループ分けは患者の年齢と関係しない。
神経芽腫 (シュワンストローマ減少型)b ストローマ減少型  
  予後良好 予後良好 予後良好
  1歳半未満 低分化型または分化型&MKIが低度または中等度の腫瘍    
  1歳半~5歳 分化型&MKIが低度の腫瘍    
  予後不良 予後不良 予後不良
  1歳半未満 a)未分化型腫瘍c    
b)MKIが高度の腫瘍
  1歳半~5歳 a)未分化型または低分化型腫瘍    
b)MKIが中等度または高度の腫瘍
  5歳以上 すべての腫瘍    
神経節芽腫、混在型 (シュワンストローマ豊富型) ストローマ豊富混在型(予後良好) 予後良好d
神経節腫 (シュワンストローマ優位型)    
  成熟途中型   高分化型(予後良好) 予後良好d
  成熟型   神経節腫  
神経節芽腫、結節型 (シュワンストローマ豊富型/ストローマ優位型およびストローマ減少型の複合) ストローマ豊富結節型(予後不良) 予後不良d


INPCシステムでMYCN増幅が認められるほとんどの神経芽腫もまた予後不良な組織像を有するが、約7%は予後良好な組織像を有する。MYCN増幅および予後良好な組織像を有する患児のほとんどは、遺伝子が増幅しているにもかかわらずMYCNを発現しておらず、MYCNを発現している患児よりも予後良好である。 [8]

国際神経芽腫リスクグループ(INRG:International Neuroblastoma Risk Group)の分類システム

INRGでは、さまざまな臨床試験から得た8,800人以上の神経芽腫患者を対象に、サバイバルツリー解析を用いて35の予後因子を比較した。この分析には、以下のINPC(Shimada分類)の組織学的因子が含められた: [9] [10]


  • 診断カテゴリー。

  • 分化度。

  • 有糸分裂/核崩壊指数。

患者の年齢はすべてのリスク層別化システムに用いられるため、患者の年齢を用いなかった細胞分類システムは望ましく、最後の決定木にはINPCまたはShimada分類よりもむしろ基礎にある組織学的基準が用いられた。表2に示すように、2つの患者サブセットにおける予後グループは、組織学的所見によって最も明確に区別された。

表2.国際神経芽腫リスクグループによる神経芽腫患者サブセットの組織学的識別a

INSS病期/組織学的亜型 症例数 EFS(%) OS(%)
EFS = イベントフリー生存率;GN = 神経節腫;GNB = 神経節芽腫;INSS = 神経芽腫国際病期分類システム;NB = 神経芽腫;OS = 全生存率。
a出典:Cohn et al. [9]
INSS 1期、2期、3期、4S期 5,131 83 ± 1 91 ± 1
  GN、成熟途中型 162 97 ± 2 98 ± 2
GNB、混在型
NB 4,970 83 ± 1 90 ± 1
GNB、結節型
INSS 2期、3期;年齢が1歳半超 260 69 ± 3 81 ± 2
  11qが正常で高分化型 16 80 ± 16 100
11qが異常で未分化型 49 61 ± 11 73 ± 11


INRG組織型亜型がINRGリスク分類スキームに組み入れられている。(詳しい情報については、本要約の神経芽腫に対する治療法選択肢の概要のセクションの表6を参照のこと。)


参考文献
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  5. Peuchmaur M, d'Amore ES, Joshi VV, et al.: Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favorable and unfavorable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma, nodular. Cancer 98 (10): 2274-81, 2003.[PUBMED Abstract]

  6. Teshiba R, Kawano S, Wang LL, et al.: Age-dependent prognostic effect by Mitosis-Karyorrhexis Index in neuroblastoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Dev Pathol 17 (6): 441-9, 2014 Nov-Dec.[PUBMED Abstract]

  7. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al.: Terminology and morphologic criteria of neuroblastic tumors: recommendations by the International Neuroblastoma Pathology Committee. Cancer 86 (2): 349-63, 1999.[PUBMED Abstract]

  8. Suganuma R, Wang LL, Sano H, et al.: Peripheral neuroblastic tumors with genotype-phenotype discordance: a report from the Children's Oncology Group and the International Neuroblastoma Pathology Committee. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 363-70, 2013.[PUBMED Abstract]

  9. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 289-97, 2009.[PUBMED Abstract]

  10. Okamatsu C, London WB, Naranjo A, et al.: Clinicopathological characteristics of ganglioneuroma and ganglioneuroblastoma: a report from the CCG and COG. Pediatr Blood Cancer 53 (4): 563-9, 2009.[PUBMED Abstract]

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神経芽腫の病期情報

病期評価

神経芽腫患者の約70%に、診断時に転移巣がみられる。治療開始前に転移性疾患の徹底的な評価が実施される。典型的には、以下の検査が実施される: [1]

メタヨードベンジルグアニジン(MIBG)スキャン

転移病変の拡がりは、軟部組織、骨髄、および皮質骨を含む、あらゆる部位の病変に適用可能なMIBGスキャンを用いて評価される。神経芽腫の約90%でMIBGの集積が認められる。MIBGスキャンの感度および特異度は90~99%であり、MIBGの結合活性は原発部位と転移部位とで等しく分布する。 [2] ヨウ素I 123(123I)の半減期は比較的短いが、放射線量が低く、画像品質が優れており、甲状腺への毒性が低く、コストが低いため、131Iよりも好ましい。MIBGが集積しない腫瘍を有する患者における疾患の範囲の評価にはフッ素F 18-フルデオキシグルコースポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンが使用される。 [3]

123I-MIBGを用いる画像検査は軟部組織転移および骨転移の確認に最適であり、1件のプロスペクティブ試験による比較ではPET-コンピュータ断層撮影(PET-CT)よりも優れていることが示された。 [4] 132人の神経芽腫小児を対象にしたレトロスペクティブ・レビューにおいて、99mテクネチウム(Tc)-メチレンジホスホン酸(99mTc-MDP)による骨シンチグラフィでは、疾患の病期または臨床管理を変更しうる転移性病変の特有の部位は同定できなかった。骨スキャンはほとんどの症例で省略できる。 [5] 診断時に実施されたベースラインのMIBGスキャンは、疾患の反応をモニタリングし、治療後のサーベイランスを実施する上で非常に優れた方法となる。 [6] 神経芽腫を新たに診断された患者60人において123I-MIBGとPETスキャンを一組にした場合のレトロスペクティブ分析により、神経芽腫国際病期分類システム(INSS)1期および2期患者に対するPETは原発腫瘍の範囲の測定で優れており、残存腫瘤検出の感度が高いことが実証された。対照的に、4期疾患に対する123I-MIBG画像検査法は、骨髄および骨転移の検出に優れていた。 [3]

CurieスコアおよびSIOPENスコア

疾患の範囲および予後的価値を評価するために複数のグループで半定量的なスコアリング方法が研究されている。疾患の範囲および反応の評価に最も一般的に用いられているスコアリング方法は、Curie法とInternational Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma(SIOPEN)法である。


  • Curieスコア:

    CurieスコアはMIBGの集積が認められる腫瘍の範囲と重症度を予測するために開発された半定量的なスコアリングシステムである。MIBGの集積が認められる4期高リスク神経芽腫を新たに診断され、小児腫瘍学グループ(COG)のプロトコル、COG-A3973(NCT00004188)で治療された患者(N = 280)を対象に反応および生存に対する予後マーカーとして、Curieスコアリングシステムの使用が評価された。寛解導入療法後のCurieスコアが2を超えた患者は、スコアが2以下であった患者よりもイベントフリー生存(EFS)率が有意に不良であった(3年EFS率、Curieスコアが2超の患者で15.4% ± 5.3% vs Curieスコアが2以下の患者で44.9% ± 3.9%;P < 0.001)。寛解導入療法後の2超のCurieスコアを用いることで、神経芽腫に対するこの他の既知の因子(年齢、MYCN状態、倍数性、有糸分裂-核崩壊指数、組織学的悪性度など)とは関係なく、イベントのリスクが高い患者コホートが同定された。 [7]

  • SIOPENスコア:

    SIOPENでは独自にMIBGスキャンスコアリングシステムを開発しており、このシステムでは身体を9区域ではなく12区域に分割し、各区域におけるMIBGの取り込みを4段階ではなく6段階に割り付けている。ドイツのPediatric Oncology Groupの4期患者58人を対象にした1件のレトロスペクティブ研究で、Curieスコア法とSIOPENスコア法の予後的価値が比較された。診断時の2以下のCurieスコアと診断時の4以下のSIOPENスコア(最良のカットオフ)は、これより高いスコアを用いた場合よりも有意に良好なEFSおよび全生存(OS)と相関していた。4サイクルの寛解導入療法後、MIBGで完全奏効が示された患者では、取り込みが残存する患者よりも治療成績が良好であったが、6サイクル後に有意差は認められなかった。 [8]

この他の病期分類検査および手技

神経芽腫の病期分類に用いられるこの他の検査および手技には以下のものがある:


  • 骨髄穿刺および骨髄生検:

    骨髄転移を除外するため、両側腸骨稜の骨髄穿刺吸引および骨髄生検(コア生検)により骨髄が評価される。十分に評価するためには、コア生検の標本に骨髄が少なくとも1cm以上(軟骨を除く)含まれていなければならない。他の検査で1期の腫瘍には骨髄の採取が不要な場合がある。 [9]

  • リンパ節の評価:

    触知可能なリンパ節は臨床的に検査し、病期分類のための適応があれば組織学的な確認が行われる。 [1] 身体診察では容易に同定できない領域のリンパ節の評価にはCT、磁気共鳴画像法(MRI)、または両方が用いられる。

  • CTおよびMRIスキャン:


      原発腫瘍と潜在的なリンパ節ドレナージ部位の三次元(3-D)画像検査は、胸部、腹部、および骨盤のCTスキャンおよび/またはMRIスキャンを用いて実施される。次善手段として、超音波検査も精密な三次元測定の実施に適していると一般的に考えられている。
      傍脊椎腫瘍は、神経孔を通って進展し、脊髄を圧迫しうる。したがって、傍脊椎腫瘍に隣接する脊椎のMRIが病期評価の一部として含まれる。
      脳/眼窩のCTおよび/またはMRIスキャンは、診察および/またはMIBGスキャンでの取り込みで臨床的に適応があれば実施される。

診断時に中枢神経系(CNS)転移が存在することはまれであり [10] 、腰椎穿刺は、その後のCNS転移発生率の上昇に関係しうるため、避けられる。 [11]

神経芽腫国際病期分類システム

神経芽腫国際病期分類システム(INSS)

INSSは、以前用いられていたEvansおよびPediatric Oncology Group(POG)病期分類システムのそれぞれから特定の特徴を組み合わせており [1] [12] 、表3で記載されている。このことは、疾患の病期分類とリスク層別化を世界的に一致させる第一段階となった。INSSは、1988年に開発された外科的病期分類システムであり、切除の範囲から患者の病期を決定する。このため、異なる国では手術戦略の地域差から、そして経験を積んだ小児外科医の参加に制約がある可能性から病期の割り付けに若干のばらつきが生じた。神経芽腫の生物学および遺伝学に関する理解がさらに進んだ結果、COG研究のリスクグループと治療割り付けを容易にするため、INSS病期に加えて臨床的および生物学的因子を組み込んだリスク分類システムが開発された。 [1] [12] [13] [14]

表3.神経芽腫国際病期分類システム(INSS)

病期/予後グループ 記述
MIBG = メタヨードベンジルグアニジン。
1期 腫瘍は限局性で、肉眼的に完全切除されており、顕微鏡的腫瘍残存の有無は問わない;代表的な同側リンパ節に顕微鏡的転移を認めない(すなわち、原発巣に所属したリンパ節で原発巣とともに切除されたものには、転移を認めてもよい)。
2A期 腫瘍は限局性であるが、肉眼的に完全切除されていない;原発巣に付着していない代表的な同側リンパ節に顕微鏡的転移を認めない。
2B期 腫瘍は限局性で、肉眼的に完全切除されている、またはされておらず、原発巣に付着していない同側リンパ節に転移を認める。腫大している対側リンパ節に顕微鏡的転移があってはならない。
3期 切除不能な片側性腫瘍が正中線を越えて浸潤しており、所属リンパ節転移の有無は問わない;または、腫瘍は限局性かつ片側性であり、対側所属リンパ節に転移を認める;または、腫瘍は正中線上にあり、浸潤により両側に拡がっている(切除不能)か、あるいはリンパ節転移により両側に波及している。ここで、正中線とは脊柱と定義する。左右いずれかに原発して正中線を越えた腫瘍とは、脊柱の対側に浸潤したか、または脊柱の対側を越えて転移したものである。
4期 原発巣の状態は問わず、遠隔リンパ節、骨、骨髄、肝、皮膚、および/またはその他の臓器に播種を認める(4S期とされるものを除く)。
4S期 原発巣は1期、2A期、または2B期と定義される限局性であるが、皮膚、肝、および/または骨髄に限定した播種を認める(定義上、生後12ヵ月未満の幼児に限る)。 [15] 骨髄転移はごくわずかでなければならない(すなわち、骨生検または骨髄穿刺により悪性であることが同定された細胞が全有核細胞の10%未満)。より広範な骨髄転移が認められれば、4期と考える。MIBGスキャンの結果(実施した場合)は、骨髄病変陰性でなければならない。


INSSを組み入れたCOGの神経芽腫リスク分類は、本要約の神経芽腫に対する治療法選択肢の概要セクションに記載されている。

国際神経芽腫リスクグループのデータベースからの研究で、リンパ節にのみ遠隔転移が認められ(4N期と呼ばれる)、腫瘍の生物学的特性が良好で、治療成績の良い(5年OS率、85%)傾向がある患者146人が明らかにされ、それほど強力ではない治療法を検討できることが示唆されている。 [16]

国際神経芽腫リスクグループの病期分類システム(INRGSS)

INRGSSは、特にINRGの分類システムのために開発された術前の病期分類システムである(表4を参照のこと)。疾患の範囲は、診断時、治療または手術前に画像で明らかにされた危険因子(IDRF)および/または転移性腫瘍の有無で決定される。IDRFは、画像検査で発見された外科的危険因子で、診断時の腫瘍の全切除を潜在的にリスクのあるまたは困難なものにし、外科的合併症のリスクを高めうる。

表4.国際神経芽腫リスクグループの病期分類システムa

病期 記述
IDRF = 画像で明らかにされた危険因子;INSS = 神経芽腫国際病期分類システム。
a出典:Monclair et al. [17] ; [18]

L1

IDRFの一覧aで定義された重要臓器への転移が認められない限局性腫瘍で、身体の1つの区画に限局している。

L2

IDRFが1つ以上認められる局所領域腫瘍。a

M

遠隔転移疾患(MSを除く)。

MS

生後18ヵ月未満の小児における転移性疾患で、転移は皮膚、肝臓、および/または骨髄に限定される。原発腫瘍はINSS 1期、2期、または3期の場合がある。


IDRFには以下のものがある: [17]


  • 次のように身体の2つの区画に同側腫瘍が進展している:頸部および胸部;胸部および腹部;腹部および骨盤。

  • 次の隣接臓器/組織への浸潤:心膜、横隔膜、腎臓、肝臓、膵十二指腸部、腸間膜。

  • 腫瘍による次の大血管への浸潤:椎骨動脈、内頸静脈、鎖骨下血管、頸動脈、大動脈、大静脈、胸部大血管、上腸間膜動脈根部および腹腔動脈の枝、腸骨血管。

  • 気管または中枢気管支の圧迫。

  • 腕神経叢への浸潤。

  • 肝門部または肝十二指腸間膜への浸潤。

  • 肋椎関節T9~T12間への浸潤。

  • 坐骨切痕を越える腫瘍。

  • 腎茎に浸潤している腫瘍。

  • 頭蓋底への腫瘍進展。

  • 脊柱管の3分の1を超えて浸潤している、クモ膜下腔が消滅している、または脊髄MRI信号が異常を示すほどの髄腔内腫瘍進展。

INRGSSはこの病期分類システムを診断時の他の複数の変数を用いたリスク分類システムに組み入れている。 [19] (詳しい情報については、本要約の神経芽腫に対する治療法選択肢の概要のセクションの表6を参照のこと。)

INRGSSでは病期をL1期、L2期、M期またはMS期に単純化している(詳しい情報については、表4およびIDRFの一覧を参照のこと)。限局性腫瘍は、20個のIDRFのうち1つ以上が認められるかという基準に基づいてL1期またはL2期疾患として分類される。 [17] 例えば、脊髄圧迫が認められる症例では、横断面で脊柱管の3分の1を超えて浸潤が認められる場合、クモ膜下腔が描出不可能な場合、または脊髄の磁気共鳴信号強度が異常な場合に、IDRFが1つ認められる。INRG共同研究ではまた、診断時と治療後の両方で骨髄における神経芽腫を発見し、定量化するための技術も定義されている。神経芽腫の定量化により、治療に対する反応のより正確な評価が行えるようになる可能性があるが、臨床試験にはまだ適用されていない。 [20]

INRGSS、術前の画像および生物学的因子を組み合わせることで、各患者は、転帰を予測し、適切な治療アプローチを指示するリスク病期に割り当てられる。INRGSSはINSS 1期、2期、および3期の患児に対する予測値を示しており、L1期での5年EFS率は90%、OS率は96%であったのに対し、L2期ではEFS率が79%、OS率が89%であった。 [17] しかしながら、INSSの病期はINRGSS L2期の患児も区分しており、INSS 1期、2期、および3期(MYCN増幅なし)では5年EFS率はそれぞれ94%、81%、76%および5年OS率はそれぞれ99%、93%、83%であった。後者の研究では、L2期腫瘍の患児の多くが初回手術を受けており、初回の外科的手技として生検のみを受けた患児より有意に優れた転帰を得ている(5年OS率、93% vs 83%)。 [21] 後者の研究に登録された患児の多くは、IDRFおよびL2期の分類にも関わらず、プロトコルに反して初回手術を受けており、これらの患児はより優れた転帰を得ていた(5年OS率、95% vs 83%)。しかしながら、これらの患児では手術合併症の発生率も17%あった(vs 5%)。初回手術を受けたL1期患児では、手術合併症を生じた患児はOS率が低かった(92% vs 97%)。 [21]

国際的なプロトコルのほとんどが、リスク層別化と治療の割り付けにおいてIDRFの収集と使用を組み入れ始めている。 [22] [23] COGでは2006年以降、INRGSSのデータを収集し、評価している。2014年に開始された1件のCOG試験では、外科医からの情報とともにINRGSSを用いて特定の限局性疾患の患者および4S期患者に対する治療法が決定されている。INSSでは生後12ヵ月までの患児が4S期に分類されうるのに対し、INRGSSでは生後18ヵ月までの患児がMS期に分類されうることに留意すること。INSS 4S期の原発腫瘍は必ずINSS 1期または2期になるのに対し、MS期の原発腫瘍はINSS 3期になる場合がある。標準化された命名法の使用がより統一された病期分類に大きく寄与し、それにより世界のさまざまな地域で実施された臨床試験の比較が容易になると予想される。


参考文献
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  8. Decarolis B, Schneider C, Hero B, et al.: Iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy scoring allows prediction of outcome in patients with stage 4 neuroblastoma: results of the Cologne interscore comparison study. J Clin Oncol 31 (7): 944-51, 2013.[PUBMED Abstract]

  9. Russell HV, Golding LA, Suell MN, et al.: The role of bone marrow evaluation in the staging of patients with otherwise localized, low-risk neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 45 (7): 916-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  10. DuBois SG, Kalika Y, Lukens JN, et al.: Metastatic sites in stage IV and IVS neuroblastoma correlate with age, tumor biology, and survival. J Pediatr Hematol Oncol 21 (3): 181-9, 1999 May-Jun.[PUBMED Abstract]

  11. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  12. Brodeur GM, Seeger RC, Barrett A, et al.: International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J Clin Oncol 6 (12): 1874-81, 1988.[PUBMED Abstract]

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  14. Ikeda H, Iehara T, Tsuchida Y, et al.: Experience with International Neuroblastoma Staging System and Pathology Classification. Br J Cancer 86 (7): 1110-6, 2002.[PUBMED Abstract]

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  16. Morgenstern DA, London WB, Stephens D, et al.: Metastatic neuroblastoma confined to distant lymph nodes (stage 4N) predicts outcome in patients with stage 4 disease: A study from the International Neuroblastoma Risk Group Database. J Clin Oncol 32 (12): 1228-35, 2014.[PUBMED Abstract]

  17. Monclair T, Brodeur GM, Ambros PF, et al.: The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 27 (2): 298-303, 2009.[PUBMED Abstract]

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  19. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.[PUBMED Abstract]

  20. Burchill SA, Beiske K, Shimada H, et al.: Recommendations for the standardization of bone marrow disease assessment and reporting in children with neuroblastoma on behalf of the International Neuroblastoma Response Criteria Bone Marrow Working Group. Cancer 123 (7): 1095-1105, 2017.[PUBMED Abstract]

  21. Monclair T, Mosseri V, Cecchetto G, et al.: Influence of image-defined risk factors on the outcome of patients with localised neuroblastoma. A report from the LNESG1 study of the European International Society of Paediatric Oncology Neuroblastoma Group. Pediatr Blood Cancer 62 (9): 1536-42, 2015.[PUBMED Abstract]

  22. Cecchetto G, Mosseri V, De Bernardi B, et al.: Surgical risk factors in primary surgery for localized neuroblastoma: the LNESG1 study of the European International Society of Pediatric Oncology Neuroblastoma Group. J Clin Oncol 23 (33): 8483-9, 2005.[PUBMED Abstract]

  23. Simon T, Hero B, Benz-Bohm G, et al.: Review of image defined risk factors in localized neuroblastoma patients: Results of the GPOH NB97 trial. Pediatr Blood Cancer 50 (5): 965-9, 2008.[PUBMED Abstract]

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神経芽腫に対する治療法選択肢の概要

以前は、北米における神経芽腫の小児のほとんどが、小児腫瘍学グループ(COG)の研究に登録していない場合でも、小児腫瘍学グループ(COG)によるリスクグループの割り付けに従って治療されていた。最近のCOG研究で、治療の割り付けに国際神経芽腫リスクグループ(INRG)のシステムが用いられた。治療の計画に依然として古いシステムを使用している医師もいるため、本要約で記述する治療はINRGシステムとCOGリスク層別化システムの両方に基づいている。INRGシステムでは、各患児は画像で明らかにされた危険因子および転移の有無に基づいてリスクグループに割り付けられる。(詳しい情報については、本要約の神経芽腫の病期情報のセクションの画像で明らかにされた危険因子[IDRF]の一覧を参照のこと。)現在実施中のCOGの臨床試験は、神経芽腫国際病期分類システム(INSS)の代わりに国際神経芽腫リスクグループの病期分類システム(INRGSS)を組み入れている。以前のCOGリスク分類システムでは、小児はそれぞれ、以下の基準に基づいて低リスク、中リスク、または高リスク群に割り付けられていた(詳しい情報については、表7表10、および表13を参照のこと): [1] [2] [3] [4] [5] [6]


  • INSS病期。

  • 年齢。

  • 国際神経芽腫病理学分類(INPC)。

  • 倍数性。

  • 腫瘍組織内におけるMYCNがん遺伝子の増幅。 [1] [2] [3] [4] [5] [6]

以前のCOG研究において治療の選択に影響を及ぼしていた他の生物学的因子には、不均衡な11qのヘテロ接合性の消失および染色体1pのヘテロ接合性の消失があった。 [7] [8] しかしながら、2012年にはCOGの神経芽腫委員会により、リスク割り付けを目的とした予後良好なゲノム情報として、1p、3p、4p、11qにおけるコピー数の減少が認められないほか、1q、2p、17qにおけるコピー数の増加が認められないといったセグメントコピー数の異常が認められない高二倍体の神経芽腫細胞が定義された。

神経芽腫の治療は過去60年にわたって進化している。一般的に治療は、以下に示すように腫瘍が低リスク、中リスク、または高リスクのいずれであるかに基づいている:


  • 低リスク腫瘍患者に対するアプローチは観察または切除である。5年全生存率(OS)は1件の大規模COG研究において97%であった。 [9]

  • 中リスク腫瘍患者にはしばしば根治的切除前に化学療法が実施され、投与量と期間は臨床的危険因子および腫瘍の生物学的危険因子のほか、治療への反応に基づいて決定される。最近の研究では、選択された患者が化学療法を受けることなくまたは切除を試みずに観察されている。1件の大規模COG研究における中リスク患者の3年OS率は約96%である [10] ;そのため、現在の傾向としては副作用を減らすために化学療法が弱められている。

  • 高リスク患者に対する治療は強化され、化学療法、手術、放射線療法、骨髄除去的治療と幹細胞移植、イソトレチノイン、および免疫療法が含められており、40~50%の生存率が得られている。

表5は、低リスク、中リスク、高リスク、4S期、および再発神経芽腫に対する治療法の選択肢について記述している。

表5.神経芽腫に対する治療法の選択肢

COGによるリスクグループの割り付け 治療法の選択肢
COG = 小児腫瘍学グループ;GM-CSF = 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子;131I-MIBG = ヨウ素 I 131-メタヨードベンジルグアニジン;SCT = 幹細胞移植。
低リスク神経芽腫 手術とその後の観察
手術を併用するまたは併用しない化学療法(手術後に症状のある疾患または切除不能の進行性疾患に対して)。
生検なしの観察(小さい副腎腫瘍を伴う周産期の神経芽腫に対して)。
放射線療法(緊急治療の場合のみ)。
中リスク神経芽腫 手術を併用するまたは併用しない化学療法
手術と観察(乳児に対して)。
放射線療法(緊急治療の場合のみ)。
高リスク神経芽腫 化学療法、手術、骨髄除去的治療およびSCT、放射線療法、およびdinutuximabとインターロイキン-2/GM-CSFおよびイソトレチノインとを併用するレジメン
4S期神経芽腫 支持療法と併用する観察(腫瘍の生物学的特性が予後良好な無症状の患者に対して)。
化学療法(症状のある患者、非常に年齢の低い乳児、または生物学的特性が予後不良な患者に対して)。
再発神経芽腫 初発時に低リスクに分類された患者における局所領域での再発 手術とその後の観察または化学療法
化学療法と場合によりその後の手術
初発時に低リスクに分類された患者における転移性再発 観察(転移病変が4S期パターンで乳児に認められる場合)。
化学療法
手術とその後の化学療法
高リスク療法
初発時に中リスクに分類された患者における局所領域での再発 手術 (完全切除)。
手術(不完全切除)とその後の化学療法
初発時に中リスクに分類された患者における転移性再発 高リスク療法
初発時に高リスクに分類された患者における再発 免疫療法を併用するまたは併用しない化学療法
131I-MIBG単独、他の治療との併用、またはその後の幹細胞救助
追加の化学療法後の2回目の自家SCT
新たな治療アプローチ
中枢神経系での再発 手術および放射線療法
新たな治療アプローチ


小児腫瘍学グループ(COG)の神経芽腫リスク分類

この文書の治療セクションは、すべての患者を低リスク群、中リスク群、または高リスク群に割り付けたCOGのリスクに基づく治療計画と一致するように構成されている。現在の研究はINRGリスク分類に基づくことから、COGのリスクに基づく治療計画は現在では使用されていない。このリスクベースの分類スキームは、以下の因子に基づいていた:


  • 患者の診断時年齢。

  • 腫瘍に関する特定の生物学的特性(MYCNの状態、INPCの病理組織学的分類、および腫瘍のDNA指数)。

  • INSSにより定義される腫瘍の病期。

表7低リスク神経芽腫の治療セクション内)、表10中リスク神経芽腫の治療セクション内)、および表13高リスク神経芽腫の治療セクション内)では、COG-P9641COG-A3961、およびCOG-A3973研究でのそれぞれの治療の割り付けに用いられたリスクグループの割り付け基準について記述されている。

MYCNの増幅を認める早期神経芽腫に対するリスク評価は、そのような腫瘍は非常にまれであるため見解の一致をみていない。数件の臨床試験グループから併合されたINSS 1期および2期患者87人の研究では、年齢、病期、初期治療のいずれも治療成績に影響しないことが実証された。イベントフリー生存(EFS)率は53%、OS率は72%であった。腫瘍が二倍体であるよりもむしろ高二倍体の患者の方が生存率が優れていた(EFS、82% ± 20% vs 37% ± 21%;OS、94% ± 11% vs 54% ± 15%)。 [11] ヨーロッパの1件の研究において、4期および4S期疾患でMYCNの増幅が認められる乳児に対する全体的なEFSおよびOSは治療後2~5年経過時でわずか30%であった。 [12] COGでは、4期および4S期疾患でMYCN遺伝子の増幅がみられる乳児は高リスクとみなされる。 [4]

国際神経芽腫リスクグループの分類

INRGは全神経芽腫患者を、INRGの病期、年齢、組織学的分類、腫瘍分化の悪性度、MYCNの増幅、11qの異常(単一の染色体セグメントの異常)、および倍数性に基づいて16の治療前リスク群に分類する。同グループは、臨床試験(表6を参照のこと)に登録されていたことから高品質のデータを持つ8,800人の患者における転帰に従って4段階のリスクを割り付けた。全体的リスク分類において、組織型はL1期およびL2期の全腫瘍についての重要なリスク決定因子であり、分化度は生後18ヵ月より年長の患児における神経芽腫および結節性神経節芽腫を識別する。目標は将来の試験のために患者および定義されたリスク群からの共有データを作成することにある。 [13]

表6.国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の治療前分類スキームa

INRG病期 組織学的分類 腫瘍分化度 11qの異常 倍数性 治療前リスクグループ
GN = 神経節腫;GNB = 神経節芽腫;NA = 増幅なし。
a許可を得て転載。©(2015)米国臨床腫瘍学会。All rights reserved.Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008-3017. [14]
L1/L2 GN、成熟途中型、GNB、混在型         A(非常に低リスク)
L1 すべて、GN、成熟途中型またはGNB、混在型を除く   NA     B(非常に低リスク)
増幅あり     K(高リスク)
L2
  生後18ヵ月未満 すべて、GN、成熟途中型またはGNB、混在型を除く   NA なし   D(低リスク)
あり   G(中リスク)
  生後18ヵ月以上 GNB、結節型神経芽腫 高分化型 NA なし   E(低リスク)
あり   H(中リスク)
低分化型または未分化型 NA     H(中リスク)
増幅あり     N(高リスク)
M
  生後18ヵ月未満     NA   高二倍体 F(低リスク)
  生後12ヵ月未満     NA   二倍体 I(中リスク)
  生後12ヵ月~18ヵ月未満     NA   二倍体 J(中リスク)
  生後18ヵ月未満     増幅あり     O(高リスク)
  生後18ヵ月以上           P(高リスク)
MS
  生後18ヵ月未満     NA なし   C(非常に低リスク)
あり   Q(高リスク)
増幅あり     R(高リスク)


以前のCOGのリスク分類システム、現在用いられているINRGのリスク分類スキーム、および特定の少数の患者サブセットの治療については、議論がなされている。 [15] [16] [17] リスクグループの割り付けおよび推奨される治療法は、治療成績に関する追加のデータが分析されるにつれて進歩すると期待されている。例えば、生後12~18ヵ月の患児におけるINSS 4期神経芽腫へのリスクグループの割り付けは2005年に、腫瘍にMYCNの単一コピーが認められ、すべての生物学的特性が予後良好な患児においては変更された;これらの患児は以前は高リスクに分類されていたが、Pediatric Oncology GroupおよびChildren's Cancer Groupの両研究からのデータにより、これらの患者サブグループは中リスクとして治療が成功することが示唆された。 [18] [19] [20] INRGのリスク分類の将来の版にはリスクの割り付けのためにさらなる腫瘍ゲノム基準が含められることが予想される。 [14]

神経芽腫の改定国際反応基準(INRC)に関する記述

最初に計画されたサイクル数の後に治療を中止するためには、リスクグループおよび治療割り付けに応じて特定の反応基準を満たす必要がある。 [21] [22] [23] 改定INRCは、原発腫瘍、骨、およびリンパ節または軟部組織転移についてMIBGと併用する三次元(3-D)画像検査の使用に依存している。PETスキャンはMIBGで集積が認められない10%の患者においてMIBGの代わりに用いられる;MIBGと99mTcスキャンの両方を受けた132人の患者を対象にしたレトロスペクティブ研究で病期分類の有益性が示されなかったため、99mテクネチウム(Tc)(99mTc)骨スキャンはもはや使用されない。 [24]

原発腫瘍の反応の測定には、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)基準が用いられる。腫大している異常なリンパ節は短寸法で測定される。骨髄転移は4回の生検またはトレフィンの組織学的評価を用いて定量化される;免疫組織学的な手法の使用が推奨される。カテコールアミン代謝物は反応に関して定量化されない。

反応基準の定義は以下の通りである:


  • 完全奏効:

    軟部組織や骨のいずれの部位にもMIBGの取り込み(またはMIBGで集積が認められない疾患ではPETスキャン陽性)の消失など、疾患の証拠が認められず、原発腫瘍の三次元画像検査での残存が10mm未満;標的リンパ節の短寸法が10mm未満;および4回の骨髄生検で腫瘍の組織像が認められない。

  • 部分奏効:

    原発部位の最大径が30%以上低下し、

    および

    、新たな病変が認められず、

    および

    、MIBG(またはフッ素 F 18-フルデオキシグルコース[18F-FDG]PET)が安定または改善しており、

    および

    、絶対MIBG骨スコアの少なくとも50%以上の低下または18F-FDG PET集積骨病変数の50%以上の減少。

  • 小さな反応:

    病変の少なくとも1つの構成要素で部分奏効または完全奏効が見られるが、他の少なくとも1つ以上の構成要素で病変が安定しており、

    および

    、病変が進行している構成要素が認められない。

  • 病勢進行:

    新たな病変が認められる;測定可能な病変の最大径が20%増加、

    および

    最大径の少なくとも5mm以上の増加;過去に腫瘍が陰性であった骨髄が新たに陽性となった;軟部組織病変が新たにMIBGまたは18F-FDG PETで集積が認められるか、生検で陽性となった;骨に新たに集積が認められた;

    または

    相対MIBGスコアが1.25%以上増加している。

  • 病勢安定化:

    部分奏効としては十分な縮小が認められず、病勢進行としても十分な増加が認められず、微小病変において定義されているように5%以上の腫瘍浸潤が認められる場合がある(以下を参照のこと)。

  • 微小病変:

    骨髄腫瘍病変の異質性のために、診断時または奏効時に適用される骨髄における微小病変の新たなカテゴリーが策定されており、5%以上の腫瘍浸潤と定義されている(腫瘍細胞を造血細胞数で除して算定される)。

病勢は安定しているが、尿中バニリルマンデル酸/ホモバニリン酸(VMA/HVA)の高値が持続している場合も、臨床所見またはX線像でも進行の証拠が認められないが、VMA/HVA値が増加している場合も、病勢進行を示しているわけではないが、経過観察を継続することが当然必要である。

初発時に1期または2期疾患であると考えられた乳児における転移性病変の発生を解釈する場合には、注意すべきである。このような患者における転移パターンが4S期の疾患パターン(皮膚、肝、骨髄への転移が10%未満)と一致している場合、これらの患者は典型的にプロトコルの治療法からの排除基準となる進行性/転移性疾患としては分類されない。代わりに、これらの患者は4S期として管理される。

原発腫瘍の反応を全3腫瘍径で測定する必要があるか、またはRECISTの腫瘍反応の判定でのように、単一の最大径のみが同様に有用であるかについては議論が存在する。 [25] INRCでは後者が使用のために採用されている。

手術

転移性疾患のない患者における標準治療では、以下を達成するために初回手術を実施する:


  • 診断を確定する。

  • 原発腫瘍を可能な限り安全に多く切除する。

  • 腫瘍に癒着していない所属リンパ節をサンプリングして病期を正確に判定する。

  • 生物学的検査に足る量の組織を得る。

L1腫瘍(画像で明らかにされた外科的危険因子が認められないと定義されている)の患者では、切除により外科的合併症を起こす可能性は低く、一般的に腫瘍は切除されている。L2腫瘍(画像で明らかにされた外科的危険因子が1つ以上認められる)は、切除を試みるには危険すぎると考えられる場合には化学療法と、腫瘍が反応した場合にはその後の手術で治療されている。最近のドイツの研究では選択された患者グループに対して組織の生検を実施しており、MYCNが認められないL1およびL2腫瘍の乳児を観察し、ほとんどの患者で追加の手術および化学療法が回避されている。 [26]

COGの報告では、小さな(L1)副腎腫瘤を有する生後6ヵ月未満の乳児における待機観察で非常に優れたEFSおよびOSが得られ、大多数の患者で外科的介入を回避できた。 [27] 中リスク神経芽腫の臨床試験(ANBL0531[NCT00499616])で記述された外科的ガイドラインに従って、4S期神経芽腫の患者では原発腫瘍はルーチンには切除されていない。

生後18ヵ月を超える4期患者において化学療法後に原発腫瘍塊を肉眼的に完全切除する利点があるかどうかについては、依然として議論の余地がある。 [28] [29] [30] [31] [32] [33] 3期および4期の神経芽腫患者を比較したメタアナリシスから、すべての年齢を併合した場合、肉眼的完全切除は3期神経芽腫でのみ亜全切除より利点があり、4期では利点はないことが判明した。 [34] また、小規模研究から、術前補助化学療法の後、切除の完全性は残るIDRFの数に影響されることが示唆された。 [35]

放射線療法

既に完了したCOG治療計画では、低リスクまたは中リスクの神経芽腫患者に対する放射線療法は、腫瘍塊により生命を脅かすか、臓器不全の危険性がある症状がみられ、化学療法による迅速な効果が不十分であった腫瘍塊に対してのみ使用された。これらの患者において放射線療法が用いられる共通の状況としては、以下が挙げられる:


  • 4S期疾患で、化学療法に反応しない肝転移による顕著な呼吸障害がみられる生後60日未満の乳児。

  • 初回化学療法および/または外科的減圧術に反応を示さない症状のある脊髄圧迫。

脊髄圧迫の治療

脊髄圧迫は医学的緊急と考えられる。

診断から治療前の比較的短期間に症状がみられる間なら神経学的回復の可能性が高いため、即時に治療が行われる。回復はまた神経学的欠損の重症度(脱力 vs 麻痺)にも依存する。以前よりも放射線療法の使用頻度は低いものの、脊髄圧迫の治療に化学療法、放射線療法、または手術のいずれを用いても、神経学的な治療成績に差はないようである。

完了したCOGの低リスクおよび中リスク神経芽腫臨床試験では、低リスクまたは中リスクの患者の脊髄圧迫には、速やかな化学療法の実施が推奨された。 [36] [37] [38]

重度の脊髄圧迫が直ちに改善しない小児または症状が悪化する小児には、神経外科的介入が有益となる可能性がある。椎弓切除術は後に脊柱後弯を引き起こす可能性があり、化学療法が必ずしも不要になるわけではない。 [36] [37] [38] 骨の切除を行わない手技である骨形成的椎弓切除術では、脊柱変形を引き起こす可能性は低いと考えられていた。骨形成的椎弓切除術に伴って融合が必要となる進行性脊柱変形の発生率は低いが、椎弓切除術により機能的欠損が改善されるという証拠はない。 [39]

症状のある硬膜外脊髄圧迫を有する乳児34人を対象にしたシリーズでは、いったん対麻痺が定着してしまうと、手術および化学療法はどちらも満足の行く結果が得られなかった。症状の持続期間が長くなると、グレード3の運動障害および腸機能障害の頻度が増加した。症状のある硬膜外脊髄圧迫を有する乳児のほとんどが後遺症を発症し、約半数では後遺症は重度であった。 [40] この所見から、こうした乳児は十分に意識し、適宜介入する必要があることが裏付けられている。

治療中または治療後のサーベイランス

治療中または治療後のサーベイランス検査により、かなりの割合の患者において無症状で予想外の再燃を発見できる。全般的なサーベイランス計画(尿中VMA/HVA検査が含まれる)において、疾患進行または再発を発見するための最も信頼性の高い画像検査の1つはヨウ素 I 123-メタヨードベンジルグアニジンスキャンである。 [41] [42] コンピュータ断層撮影スキャンを用いる横断的画像検査については、曝露する放射線量およびこの方法で再燃が発見される割合が小さいことから、見解の一致をみていない。 [43]

小児がん治療に関する特別な考慮事項

幸いなことに、小児および青年におけるがんはまれである(ただし、小児がんの全発生率は1975年以降徐々に増加している)。 [44] 小児および青年のがん患者は通常、小児期および青年期に発生するがんの治療経験を有するがん専門医から構成される集学的チームのある医療機関に紹介される。この集学的チームのアプローチとは、至適生存期間および至適QOLを得られるような治療、支持療法、およびリハビリテーションを小児が必ず受けられるようにするため、以下に示す医療専門家の技術を集結したものである。


  • プライマリケア医。

  • 小児病理医。

  • 小児外科医。

  • 小児放射線腫瘍医。

  • 小児内科腫瘍医/血液医。

  • 小児専門看護師。

  • 社会福祉士。

  • チャイルドライフ専門員。

(小児および青年のがんの支持療法に関する具体的な情報については、支持療法と緩和ケアに関するPDQ要約を参照のこと。)

米国小児科学会は、小児がん施設とそれらが小児がん患者の治療において担う役割に関するガイドラインを概説している。 [45] このような小児がん施設では、小児および青年に発症するほとんどの種類のがんに関する臨床試験が行われており、大半の患者と家族に参加する機会が与えられている。小児および青年のがんに関する臨床試験は一般に、現在標準とされている治療法と、それより効果的であると思われる治療法とを比較するようデザインされる。小児がんの治癒を目指した治療法の進歩の大部分は、このような臨床試験によって達成されたものである。あるがんの診断に対する標準療法が存在しない場合は、他の種類の臨床試験により新しい療法の検討または定義を行う。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。


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低リスク神経芽腫の治療

低リスク神経芽腫は新たに神経芽腫を診断されるすべての患者のうち半数近くを占める。以前の小児腫瘍学グループ(COG)の臨床試験の成功により、特定の神経芽腫患者に対する治療は減少し続けている。

以前に用いられたCOGの神経芽腫低リスク群への割り付け基準が表7に記述されている。

表7.小児腫瘍学グループ(COG)研究に用いられたCOGによる神経芽腫の低リスク群分類表a

INSS病期 年齢 INPC分類 DNA倍数性
INPC = 国際神経芽腫病理学分類;INSS = 神経芽腫国際病期分類システム。
aCOG-P9641(低リスク)およびCOG-A3961(中リスク)試験により、リスクグループの割り付けおよび治療戦略について神経芽腫患者に対する現在の標準治療が確立された。
bDNA倍数性:DNA指数(DI) > 1は悪性度が低い;= 1は悪性度が高い;低二倍体腫瘍(DI < 1)はDI > 1の腫瘍として扱う(DI < 1[低二倍体]は悪性度の低い倍数性であると考えられる)。
cINSS 2A/2B期で脊髄圧迫、神経学的欠損、または他の症状がある患者には、即時化学療法が4サイクル実施される。
dINSS 4S期で生物学的には良好で、臨床症状がある乳児には、症状がみられなくなるまで即時化学療法(2~4サイクル)が実施される。臨床症状には次のものが含まれる:肝腫大を伴うまたは伴わない呼吸困難、脊髄圧迫と神経学的欠損、下大静脈圧迫と腎虚血;または尿路生殖管閉塞;または消化管閉塞と嘔吐;または代償療法に反応しない臨床的に重大な出血を伴う凝固障害。
1 0~21歳 不問 不問 不問
2A/2Bc 1歳未満 不問 不問 不問
1歳以上~21歳 増幅なし 不問 -
1歳以上~21歳 増幅あり 予後良好 -
4Sd 1歳未満 増幅なし 予後良好 >1


表8は現在のCOGの研究に用いられている、非常に低リスクまたは低リスクの神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の分類を示している。

表8.非常に低リスクまたは低リスクの神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の治療前分類スキームa

INRG病期 組織学的分類 腫瘍分化度 11qの異常 倍数性 治療前リスクグループ
GN = 神経節腫;GNB = 神経節芽腫;NA = 増幅なし。
a許可を得て転載。©(2015)米国臨床腫瘍学会。All rights reserved.Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008-3017. [1]
L1/L2 GN、成熟途中型、GNB、混在型         A(非常に低リスク)
L1 すべて、GN、成熟途中型またはGNB、混在型を除く   NA     B(非常に低リスク)
L2
  生後18ヵ月未満 すべて、GN、成熟途中型またはGNB、混在型を除く   NA なし   D(低リスク)
  生後18ヵ月以上 GNB、結節型神経芽腫 高分化型 NA なし   E(低リスク)
M
  生後18ヵ月未満     NA   高二倍体 F(低リスク)
MS
  生後18ヵ月未満     NA なし   C(非常に低リスク)


(4S期神経芽腫の治療に関する詳しい情報については、本要約の4S期神経芽腫の治療のセクションを参照のこと。)

低リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢

(画像で明らかにされた危険因子[L1]がみられないことまたは外科医の専門知識のいずれかに基づいて)切除可能と思われる限局性疾患の患者では、経験を積んだ外科医により腫瘍を切除すべきである。生物学が予後良好であると確定すれば、残存病変は再燃の危険因子とは考えられない。数件の研究により、生物学的特性が予後良好で残存病変を有する患者は、イベントフリー生存(EFS)率が90%超、全生存(OS)率が99~100%という非常に優れた治療成績を有することが示されている。 [2] [3]

低リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術とその後の観察
  2. 手術を併用するまたは併用しない化学療法(手術後に症状のある疾患または切除不能の進行性疾患に対して)。
  3. 生検なしの観察(小さい副腎腫瘍を伴う周産期の神経芽腫に対して)。
  4. 放射線療法(緊急治療の場合のみ)。

手術とその後の観察

低リスク(表7を参照のこと)に分類された患者の治療は手術のみで行う。COG-P9641研究の結果により、たとえ完全切除が行われなくとも手術単独でほぼすべての1期神経芽腫患者ならびに無症状で生物学的特性が予後良好のINSS 2A期および2B期疾患を有する患者の大多数で治癒が得られることが示された。 [3] 日本の非ランダム化臨床試験でも同様の治療成績が示された。 [4]

手術を併用するまたは併用しない化学療法

手術を併用するまたは併用しない化学療法が症状のある疾患、手術後に切除不能の進行性疾患、または予後良好な組織像を伴う疾患あるいは二倍体腫瘍の治療に用いられる。

化学療法の使用は、MYCN増幅が認められる1期および2期神経芽腫の小児およびMYCN増幅が認められない2B期神経芽腫で生後18ヵ月を超えるか、予後不良な組織像または二倍体腫瘍を有する小児などの特定の症例に制限される場合がある。これらの小児は他の低リスク患者よりも治療成績が不良である。 [3] [5]

化学療法はまた症状のある低リスク患者(例、脊髄圧迫または、4S期において肝への浸潤に続発する呼吸障害)にも使用される。化学療法にはカルボプラチンシクロホスファミドドキソルビシン、およびエトポシドを用いる。長期的影響を最小限にとどめるため、各薬物の累積投与量を低く抑える(COG-P9641)。 [3]

証拠(化学療法):

  1. COG-P9641研究は、コンセンサスから導き出された因子に基づくリスク層別化を検証するための初期のCOG研究の1つであった。この第III相非ランダム化試験では、915人の患者が診断および生物学的検査のために組織を採取し、原発腫瘍を安全に最大限切除する初回手術を受けた。化学療法は、症状のある疾患を有するか、またはそのリスクのある患者、診断時に切除された腫瘍が50%未満または手術単独後に切除不能の進行性疾患を有した患者にのみ用いられた。 [3]
    • 1期:

      1期疾患の患者は、93%の5年EFS率および99%の5年OS率を達成した。

    • 2A期および2B期:

      初回手術後に観察された2A期および2B期疾患の無症状の患者(n = 306)では、87%の5年EFS率および96%の5年OS率が得られた。2A期神経芽腫患者の方が2B期神経芽腫患者よりもEFSが有意に良好であったが(92% vs 85%;P = 0.0321)、OSにおける有意差は認められなかった(98% vs 96%;P = 0.2867)。(2A期および2B期疾患の無症状の患者で95%の3年OS率を達成するという)研究の主要目的は達成された。2B期神経芽腫患者のうち、予後不良な組織像の患者(EFS、72%;OS、86%)または二倍体腫瘍の患者(EFS、75%;OS、84%)、または生後18ヵ月を超える患者ではEFS率およびOS率が低かった。2B期、二倍体腫瘍、および予後不良な組織像を有する患者の転帰は特に不良で(EFS、54%;OS、70%)、さらに1pのヘテロ接合性の消失を示す少数の患者で生存者はなく、死亡はすべて生後18ヵ月を超える小児にみられた。

    • 診断時に無症状で初回手術後に観察された患者:

      最初の915人の患者のうち、800人が診断時に無症状で、初回手術後は観察された。この集団の11%が疾患の再発または進行を経験した。即時化学療法(中央値、4サイクル;範囲1~8サイクル)を受けた患者115人中、81%が非常に良好な部分奏効以上の反応を示した。化学療法後、10%の患者で疾患の再発または進行がみられた。手術単独で治療された患者に対する5年EFS率は89%でOS率の推定値は97%であった一方、手術と即時化学療法で治療された患者に対する5年EFS率は91%でOS率の推定値は98%であった。

    • MYCN増幅:

      MYCN増幅が認められる腫瘍の影響が1期神経芽腫患者において解析された。MYCNの増幅が認められない患者に対する5年EFS率は93%でOS率は99%であった一方、MYCN増幅が認められた腫瘍に対する5年EFS率は70%(P = 0.0042)でOS率は80%(P < 0.001)であった。

生検なしの観察

生検なしの観察が小さい副腎腫瘍を伴う周産期の神経芽腫の治療に用いられている。

COGの研究で、スクリーニングまたは偶然に行った超音波検査により生後6ヵ月未満の乳児に発見された神経芽腫が疑われる選択された小さいINSS 1期または2期の副腎腫瘤は、組織診断の確定と外科的介入をしなくとも安全に経過観察でき、そうすれば、新生児に手術によって起こりうる合併症を回避できることが確認された。 [6] 患者は、介入の必要を示す腫瘍の増殖、または転移を発見するために頻繁に観察される。手術なしの観察を許可する基準の拡大を含めた追加の研究がCOG ANBL1232(NCT02176967)研究で進行中である(表9を参照のこと)。

証拠(生検なしの観察):

  1. COG-ANBL00P2により、3.1cm未満の固形性の副腎腫瘍(または5cm未満の嚢胞性腫瘍)でINSS 1期疾患を有する生後6ヵ月未満の患者において待機観察は安全で、81%の患者が外科的介入を回避しながら自然退縮を示すことが報告された。 [6]
    • 適格患者87人中83人が生検または切除なしに観察され、最終的に手術を受けたのはわずか16人(19%)であった。

    • (神経芽腫のイベントに対する)3年EFS率は97.7%、OS率は100%であった。

証拠(生検または部分切除後の観察):

  1. 見たところ2B期および3期でMYCNの増幅は認められず、生物学的特性が予後良好な神経芽腫の生後12ヵ月以下の無症状の乳児において、切除を試みる必要性、診断時かまたはそれより遅らせるかについては議論がある。ドイツの1件の臨床試験において、これらの患者の一部が生検または部分切除後に化学療法または放射線なしに観察され、多くは局所進行を認めず、追加の切除は実施されなかった。 [7]

臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:


  • ANBL1232(NCT02176967)

    (高リスク以外の神経芽腫を有する若年患者の治療における反応および生物学的特性に基づく危険因子を指針にした治療)

    この第III相試験では、高リスク以外の神経芽腫を有する若年患者の治療において、反応および生物学的特性に基づく危険因子を指針にした治療がどの程度良好に機能するかが研究されている。表9ではANBL1232試験における低リスク神経芽腫患者に対する治療割り付けについて記述している。

表9.低リスク神経芽腫に対するANBL1232の治療割り付け

INRG病期 生物学的特性(組織像およびゲノム情報 年齢 その他 治療
aゲノムの特徴としては、MYCN遺伝子の増幅、染色体断片異常(1p、3p、4p、11qにおける体細胞コピー数の減少または1p、2p、17qにおける体細胞コピー数の増加)、DNA指数が挙げられる。
b予後良好なゲノムの特徴とは、上で定義した染色体断片異常が認められず、染色体全体の増加が1つ以上または高二倍体の腫瘍(DNA指数 > 1)と定義される。
c無症状とは、命を脅かす症状が認められず、差し迫った神経学的後遺症などの続発症(例、神経学的障害が存在するか差し迫った硬膜外または髄腔内腫瘍、眼窩周囲または頭蓋冠を拠点とする病変で脳神経障害が存在するか差し迫っている、腫瘍により重要臓器の機能が解剖学的または機械的に障害を受けている[腹部コンパートメント症候群、尿路閉塞など])が認められないことと定義される。
L1   生後12ヵ月未満 直径5cm未満;非副腎性であれば確認検査 研究での生検なしの観察
L2 予後良好な組織像およびゲノム情報b 生後18ヵ月未満 無症状c 研究での観察
MS すべての組織像およびゲノム情報 生後3ヵ月未満 肝腫大が存在するか、進展している、あるいは症状が認められる 即時治療、反応に基づく化学療法、プロトコルに従う
予後良好な組織像およびゲノム情報b 生後3ヵ月未満 無症状cで、肝腫大は存在も進展もしていない 臨床的スコアリングシステムに従って観察
予後良好な組織像およびゲノム情報b 生後3~18ヵ月 無症状c 臨床的スコアリングシステムに従って観察
症状が認められる 反応に基づく化学療法、プロトコルに従う


最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も、入手することができる。


参考文献
  1. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.[PUBMED Abstract]

  2. Matthay KK, Perez C, Seeger RC, et al.: Successful treatment of stage III neuroblastoma based on prospective biologic staging: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 16 (4): 1256-64, 1998.[PUBMED Abstract]

  3. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  4. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013.[PUBMED Abstract]

  5. Bagatell R, Beck-Popovic M, London WB, et al.: Significance of MYCN amplification in international neuroblastoma staging system stage 1 and 2 neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group database. J Clin Oncol 27 (3): 365-70, 2009.[PUBMED Abstract]

  6. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al.: A prospective study of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg 256 (4): 573-80, 2012.[PUBMED Abstract]

  7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.[PUBMED Abstract]

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中リスク神経芽腫の治療

以前に用いられた小児腫瘍学グループ(COG)の神経芽腫中リスク群への割り付け基準が表10に記述されている。

表10.COG-A3961研究に用いられた小児腫瘍学グループ(COG)による神経芽腫の中リスク群分類表a

INSS病期 年齢 INPC分類 DNA倍数性
INPC = 国際神経芽腫病理学分類;INSS = 神経芽腫国際病期分類システム。
aCOG-P9641(低リスク)およびCOG-A3961(中リスク)試験により、リスクグループの割り付けおよび治療戦略について、高リスク以外の神経芽腫患者に対する現在の標準治療が確立された。
bDNA倍数性:DNA指数(DI) > 1は悪性度が低い;DI = 1は悪性度が高い;低二倍体腫瘍(DI < 1)はDI > 1の腫瘍として扱う(DI < 1[低二倍体]は悪性度の低い倍数性であると考えられる)。
cINSS 3期または4期で上に一覧で示した臨床症状を有する患者には、即時化学療法が実施される。
dINSS 4S期で生物学的には良好で、臨床症状がある乳児には、症状がみられなくなるまで即時化学療法(2~4サイクル)が実施される。臨床症状には次のものが含まれる:肝腫大を伴うまたは伴わない呼吸困難、脊髄圧迫と神経学的欠損、下大静脈圧迫と腎虚血;または尿路生殖管閉塞;または消化管閉塞と嘔吐;または代償療法に反応しない臨床的に重大な出血を伴う凝固障害。
3c 1歳未満 増幅なし 不問 不問
1歳以上~21歳 増幅なし 予後良好 -
4c 1歳半未満 [1] [2] [3] 増幅なし 不問 不問
4Sd 1歳未満 増幅なし 不問 =1
1歳未満 増幅なし 予後不良 不問


表11は現在のCOGの研究に用いられている、中リスクの神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の分類を示している。

表11.中リスクの神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の治療前分類スキームa

INRG病期 組織学的分類 腫瘍分化度 11qの異常 倍数性 治療前リスクグループ
GN = 神経節腫;GNB = 神経節芽腫;NA = 増幅なし。
a許可を得て転載。©(2015)米国臨床腫瘍学会。All rights reserved.Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008-3017. [4]
L2
  生後18ヵ月未満 すべて、GN、成熟途中型またはGNB、混在型を除く   NA あり   G(中リスク)
  生後18ヵ月以上 GNB、結節型神経芽腫 低分化型または未分化型 NA あり   H(中リスク)
NA なし   H(中リスク)
M
  生後12ヵ月未満     NA   二倍体 I(中リスク)
  生後12ヵ月~18ヵ月未満     NA   二倍体 J(中リスク)


(4S期神経芽腫の治療に関する詳しい情報については、本要約の4S期神経芽腫の治療のセクションを参照のこと。)

中リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢

中リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術を併用するまたは併用しない化学療法
  2. 手術と観察(乳児に対して)。
  3. 放射線療法(緊急治療の場合のみ)。

手術を併用するまたは併用しない化学療法

中リスクに分類された患者は手術と4~8サイクルの化学療法(カルボプラチンシクロホスファミドドキソルビシン、およびエトポシド;化学療法レジメンによる長期的影響を最小限にとどめるため、各薬物の累積投与量は低く抑えられる)による治療が成功している(COG-A3961)。一般に、腫瘍の生物学的特性が予後不良な患者が8サイクルの化学療法を受けるのに対し、生物学特性が予後良好な患者は4サイクルの化学療法を受ける。COG-A3961第III相試験で、中リスク神経芽腫患者に対しては、優れた生存を維持しながら治療を大幅に弱められることが実証された。 [5] 日本における非ランダム化臨床試験でも、MYCN遺伝子の増幅が認められない3期神経芽腫の乳児に対してきわめて優れた治療成績が報告された。 [6]

初回化学療法が限局性神経芽腫を有するすべての中リスク乳児に適応とされるかどうかについては、さらなる研究が必要である。

証拠(手術を併用するまたは併用しない化学療法):

  1. 北米では、COG (COG-A3961)によりリスクに基づいた神経芽腫治療計画の研究が進められ、この治療計画では、年齢、神経芽腫国際病期分類システム(INSS)の病期、および腫瘍の生物学的特性(すなわち、MYCN遺伝子増幅、国際神経芽腫病理学分類システム、およびDNA倍数性)に基づいて、全患者を低リスク群、中リスク群、または高リスク群に割り付けた。

    この研究では、切除不能な限局性のMYCN増幅が認められない腫瘍を有する患者およびMYCN増幅が認められない4期腫瘍を有する乳児において、以前の治療計画と比較して治療の全体的な縮小について調査された。中リスク群は4~8サイクルの中用量の術前補助化学療法(カルボプラチンシクロホスファミドドキソルビシン、およびエトポシド)と、場合によっては追加の手術を受け、放射線療法は回避された。中リスク腫瘍(3期、4期、および4S期)の患者464人のうち、69.6%が高二倍体および予後良好な組織像として定義される予後良好な特性を有し、4サイクルの化学療法を受ける群に割り付けられた。 [5]


    • 術前補助化学療法の実施により、以前は切除不能であった腫瘍の99.6%で少なくとも部分切除が可能になった。実施された切除の程度による全生存(OS)の有意差は示されなかった(完全切除 vs 不完全切除、P = 0.37)。

    • 患者479人中、局所放射線療法を受けたのは、わずか2.5%であった。3年イベントフリー生存(EFS)率は88%、OS率は95%であった。

    • 3年EFS率は、予後良好な組織型の3期疾患の患者(n = 269)で92%、4S期疾患で、二倍体または予後不良な組織型などの予後不良な生物学的特性を持つ患者(n = 31)で90%、4期疾患の乳児(n = 176)で81%であった(3期および4S期 vs 4期についてP < 0.001)。

    • 乳児のみが倍数性により層別化され、二倍体腫瘍を持つ乳児が4サイクル vs 8サイクルの化学療法を受けた。3年OS率の推定値は3期疾患で98%、4S期疾患で97%、4期疾患で93%であった(3期および4S期 vs 4期についてP = 0.002)。二倍体を有する乳児は、転帰が不良であり(P = 0.03)、研究対象の二倍体を有する全患児を合併した場合も同様であった(P = 0.03)。

    • 予後良好な生物学的特性を有する患者のOS率について、持続性病変に対し8サイクルの化学療法を受けた患者(100%)と4サイクルの化学療法を受けた患者(96%)間で差はみられなかった。

    • 予期しない毒性作用はみられなかった。

  2. ドイツの1件のプロスペクティブ臨床試験では、1歳以下で1期、2期、または3期腫瘍を有し、組織型が確認され、MYCNの増幅が認められない乳児340人が登録された。腫瘍による臓器不全症状を有する57人の乳児には、診断時に化学療法が実施された。低リスク手術を受けた乳児190人では腫瘍が完全にまたはほぼ完全に切除された。年齢または臓器転移のために高リスク手術を用いることなく腫瘍を切除できなかった乳児、計93人は化学療法を用いずに観察された。 [7]
    • 化学療法を受けた乳児に対する3年OS率はきわめて優れていた(95%)。

    • 33人の乳児では追加の手術が回避され、72人の乳児では化学療法が回避された。

    • 治療を行わずに観察された乳児に対する3年OS率は99%であった。腫瘍切除術未施行の乳児における無転移生存率は94%で、手術または化学療法で治療された乳児との差は認められなかった(追跡期間中央値、58ヵ月)。

    • 腫瘍切除術未施行の乳児93人中44人では自然退縮が認められ(17人では完全退縮が認められた)、39人では進行が認められた。

    • 研究者らは、限局性神経芽腫の乳児には、生後1年を過ぎてから退縮が観察されているため、経過観察戦略が適切であると提唱した。

  3. プロスペクティブなInfant Neuroblastoma European Study(EURO-INF-NB-STUDY-1999-99.1)では、中用量の化学療法が有効であると示された;切除不能で非転移性の神経芽腫を有し、MYCNの増幅が認められない乳児の約半数では安全な外科的切除を受け、長期の有害作用は回避された。 [8] [証拠レベル:3iiA]
    • 5年OS率は99%およびEFS率は90%であった(追跡期間中央値、6年)。

    • この研究で、外科的切除を受けた乳児のEFSは、手術を受けなかった乳児よりも良好であった。

  4. プロスペクティブなInternational Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma(SIOPEN)試験で、2期または3期の切除不能神経芽腫の小児および国際神経芽腫病理学分類で予後良好な生後12~18ヵ月の小児の治療を行った。 [9] [証拠レベル:3iiD]
    • 従来の化学療法を用いたEFS率は98%であった。

    • その結果はCOG(COG-A3961)試験とほぼ同じである。

  5. 播種性神経芽腫でMYCN遺伝子の増幅は認められない乳児を対象にしたヨーロッパの2件のプロスペクティブ試験において、INSS 3期原発腫瘍または骨格シンチグラフィ陽性の乳児は致死的症状または臓器不全の危険性がある症状がみられない限り、化学療法による治療を開始されなかった。実施された場合、化学療法は短期用量および標準用量の化学療法で投与された。 [10]
    • INSS 4S期疾患が認めらない41人の患者におけるOS率は、初回化学療法の実施に関係なく100%であった。

    • 骨格、肺、および中枢神経系への明らかな転移を有する乳児の2年OS率は96%であった(n = 45)。

    • いずれのプロトコルでも手術または化学療法に関連した合併症で死亡した患者はいなかった。

腹部神経芽腫が腎臓に及んでいると考えられる症例では、化学療法が試みられる前に腎摘出術は施行されない。 [11]

手術と観察(乳児に対して)

3期または4期神経芽腫の無症状の乳児については、後述のように手術と観察で良好な治療成績を示すヨーロッパの研究があるため、これらの乳児全員に化学療法を実施する必要があるかどうかについては、いくぶん議論の余地がある。 [10]

証拠(乳児における手術と観察):

  1. 原発腫瘍が正中線を越えて浸潤している(原発腫瘍がINSS 3期で転移が4S期カテゴリーに限定される)か、単純X線撮影および/またはコンピュータ断層撮影で明らかとなる皮質骨の変化は伴わず骨シンチグラフィが陽性であるために4期に分類された乳児は、それほど積極的ではない化学療法で、他の4期の乳児よりも転帰が良好であると報告された(EFS、90% vs 27%)。 [12] しかしながら、皮質骨病変を持つ乳児ではMYCN増幅を示す腫瘍を持つ割合がはるかに高かった。 [12]
  2. SIOPENにより、播種性神経芽腫でMYCNの増幅が認められない乳児125人(INSS 3期原発腫瘍または骨格シンチグラフィ陽性の乳児、n = 41)を対象にして、症状がみられない場合にこれらの患児を観察で管理できるかどうかを明らかにするためプロスペクティブ試験が実施された。ただし、治療担当医師は常に経過観察戦略に従ったわけではない。 [10]
    • 2年OS率について、切除不能原発腫瘍を有した患者と原発腫瘍を切除された患者(97% vs 100%)間および放射線学的異常がみられない骨格シンチグラフィ陰性または陽性の患者(100% vs 97%)間で有意差は認められなかった。

  3. ドイツの1件のプロスペクティブ臨床試験では、1歳以下で1期、2期、または3期腫瘍を有し、組織型が確認され、MYCNの増幅が認められない乳児340人が登録された。切除を受けた乳児190人中、3期神経芽腫を有していた乳児は8人であった。年齢または臓器転移のために高リスク手術を用いることなく腫瘍を切除できなかった乳児、計93人は化学療法を用いずに観察され、このうち21人が3期の患者であった。3期の患者41人を含む57人の乳児が脅迫的な症状をコントロールするために化学療法で治療された。 [7]
    • 3年OS率は、腫瘍切除術未施行の乳児(99%)、化学療法を受けた乳児(95%)、および腫瘍を切除された乳児(98%)の集団全体で非常に優れていた(P = 0.45)。

放射線療法(緊急治療の場合のみ)

中リスク患者に対する放射線療法は以下を示す患者にのみ用いられる緊急治療である:


  • 化学療法および/または手術に十分迅速に反応しない、症候性で生命を脅かす、または臓器不全をもたらす腫瘍;および/または

  • 進行性疾患。

臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:


  • ANBL1232(NCT02176967)

    (高リスク以外の神経芽腫を有する若年患者の治療における反応および生物学的特性に基づく危険因子を指針にした治療)

    この第III相試験では、高リスク以外の神経芽腫を有する若年患者の治療において、反応および生物学的特性に基づく危険因子を指針にした治療がどの程度良好に機能するかが研究されている。表12ではANBL1232試験における中リスク神経芽腫患者に対する治療割り付けについて記述している。

表12.中リスク神経芽腫に対するANBL1232の治療割り付け

INRG病期 生物学的特性(組織像およびゲノム情報 年齢 その他 治療
aゲノムの特徴としては、MYCN遺伝子の増幅、染色体断片異常(1p、3p、4p、11qにおける体細胞コピー数の減少または1p、2p、17qにおける体細胞コピー数の増加)、DNA指数が挙げられる。
b予後良好なゲノムの特徴とは、上で定義した染色体断片異常が認められず、染色体全体の増加が1つ以上または高二倍体の腫瘍(DNA指数 > 1)と定義される。
c無症状とは、命を脅かす症状が認められず、差し迫った神経学的後遺症などの続発症(例、神経学的障害が存在するか差し迫った硬膜外または髄腔内腫瘍、眼窩周囲または頭蓋冠を拠点とする病変で脳神経障害が存在するか差し迫っている、腫瘍により重要臓器の機能が解剖学的または機械的に障害を受けている[腹部コンパートメント症候群、尿路閉塞など])が認められないことと定義される。
d予後不良なゲノムの特徴は、染色体断片異常(1p、3p、4p、11qにおける体細胞コピー数の減少または1p、2p、17qにおける体細胞コピー数の増加)の存在、または二倍体腫瘍(DNA指数 = 1)によって定義される。これには、コピーニュートラル(コピー数変化を伴わない)ヘテロ接合性の消失が含まれる。
eANBL1232研究は、MYCNが増幅していない腫瘍を有する患者のみ適格である。
L2 予後良好な組織像およびゲノム情報b 生後18ヵ月未満 無症状c 研究での観察
MS 予後良好な組織像およびゲノム情報b 生後3~18ヵ月 無症状c 臨床的スコアリングシステムに従って観察
症状が認められる 反応に基づく化学療法、プロトコルに従う
予後不良d/組織像およびゲノム情報が不明e 生後18ヵ月未満   反応に基づく化学療法、プロトコルに従う


最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も、入手することができる。


参考文献
  1. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al.: Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 23 (27): 6474-80, 2005.[PUBMED Abstract]

  2. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al.: Evidence for an age cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (27): 6459-65, 2005.[PUBMED Abstract]

  3. George RE, London WB, Cohn SL, et al.: Hyperdiploidy plus nonamplified MYCN confers a favorable prognosis in children 12 to 18 months old with disseminated neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 23 (27): 6466-73, 2005.[PUBMED Abstract]

  4. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.[PUBMED Abstract]

  5. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al.: Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 363 (14): 1313-23, 2010.[PUBMED Abstract]

  6. Iehara T, Hamazaki M, Tajiri T, et al.: Successful treatment of infants with localized neuroblastoma based on their MYCN status. Int J Clin Oncol 18 (3): 389-95, 2013.[PUBMED Abstract]

  7. Hero B, Simon T, Spitz R, et al.: Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26 (9): 1504-10, 2008.[PUBMED Abstract]

  8. Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al.: Excellent outcome with reduced treatment in infants with nonmetastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification: results of the prospective INES 99.1. J Clin Oncol 29 (4): 449-55, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Kohler JA, Rubie H, Castel V, et al.: Treatment of children over the age of one year with unresectable localised neuroblastoma without MYCN amplification: results of the SIOPEN study. Eur J Cancer 49 (17): 3671-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  10. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.[PUBMED Abstract]

  11. Shamberger RC, Smith EI, Joshi VV, et al.: The risk of nephrectomy during local control in abdominal neuroblastoma. J Pediatr Surg 33 (2): 161-4, 1998.[PUBMED Abstract]

  12. Minard V, Hartmann O, Peyroulet MC, et al.: Adverse outcome of infants with metastatic neuroblastoma, MYCN amplification and/or bone lesions: results of the French society of pediatric oncology. Br J Cancer 83 (8): 973-9, 2000.[PUBMED Abstract]

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高リスク神経芽腫の治療

以前に用いられた小児腫瘍学グループ(COG)の神経芽腫高リスク群への割り付け基準が表13に記述されている。

表13.小児腫瘍学グループ(COG)神経芽腫の高リスク群分類表

INSS病期 年齢 INPC分類 DNA倍数性
INPC = 国際神経芽腫病理学分類;INSS = 神経芽腫国際病期分類システム。
aDNA倍数性:DNA指数(DI) > 1は悪性度が低い;DI = 1は悪性度が高い;低二倍体腫瘍(DI < 1)はDI > 1の腫瘍として扱う(DI < 1[低二倍体]は悪性度の低い倍数性であると考えられる)。
bINSS 2A/2B期で脊髄圧迫、神経学的欠損、または他の症状がある患者には、即時化学療法が4サイクル実施される。
cINSS 3期または4期で上に一覧で示した臨床症状を有する患者には、即時化学療法が実施される。
2A/2Bb 1歳以上~21歳 増幅あり 予後不良 -
3c 1歳未満 増幅あり 不問 不問
1歳以上~21歳 増幅なし 予後不良 -
1歳以上~21歳 増幅あり 不問 -
4c 1歳未満 増幅あり 不問 不問
1歳半以上~21歳 不問 不問 -
4S 1歳未満 増幅あり 不問 不問


表14は現在のCOGの研究に用いられている、高リスクの神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の分類を示している。

表14.高リスクの神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の治療前分類スキームa

INRG病期 組織学的分類 腫瘍分化度 11qの異常 倍数性 治療前リスクグループ
GN = 神経節腫;GNB = 神経節芽腫。
a許可を得て転載。©(2015)米国臨床腫瘍学会。All rights reserved.Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008-3017. [1]
L1 すべて、GN、成熟途中型またはGNB、混在型を除く   増幅あり     K(高リスク)
L2
  生後18ヵ月以上 GNB、結節型神経芽腫 低分化型または未分化型 増幅あり     N(高リスク)
M
  生後18ヵ月未満     増幅あり     O(高リスク)
  生後18ヵ月以上           P(高リスク)
  生後18ヵ月未満     NA あり   Q(高リスク)
増幅あり     R(高リスク)


4S期神経芽腫の乳児の約8~10%がMYCNの増幅が認められる腫瘍を有し、通常は高リスクプロトコルで治療される。ヨーロッパの1件の研究において、4期および4S期疾患でMYCNの増幅が認められる乳児に対する全体的なイベントフリー生存(EFS)率および全生存(OS)率は治療後2~5年経過時でわずか30%であった。 [2]

高リスク神経芽腫の患児について、現在の治療による長期生存率は約54%である。 [3] 積極的に治療しても、高リスク神経芽腫はのちに再発する場合があり、治療終了後5年以上経過してから再発することもある。 [4] [5]

国際神経芽腫リスクグループのデータベースからの研究で、リンパ節にのみ遠隔転移が認められ(4N期と呼ばれる)、腫瘍の生物学的特性が良好で、治療成績の良い(5年OS率、85%)傾向がある患者146人が明らかにされ、高リスク4期患者のこの特殊なサブグループにはそれほど強力ではない治療法を検討できることが示唆されている。 [6]

高リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢

高リスク神経芽腫患者の治療成績は、ランダム化試験で生存率が最近改善しているにもかかわらず依然として不良のままである。

高リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢には典型的に以下のものがある:

  1. 化学療法、手術、骨髄除去的治療および幹細胞移植(SCT)、放射線療法、およびdinutuximabとインターロイキン-2(IL-2)/顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)およびイソトレチノインとを併用するレジメン

化学療法、手術、骨髄除去的治療およびSCT、放射線療法、およびdinutuximabとIL-2/GM-CSFおよびイソトレチノインとの併用

高リスク神経芽腫患者に対する治療は一般的に以下の3段階に分けられる:


  • 寛解導入(化学療法および外科的切除が実施される)。

  • 地固め(骨髄除去的治療およびSCTならびに原発腫瘍部位および残存転移部位への放射線療法)。

  • 地固め後(免疫療法およびレチノイド)。

寛解導入期

最も一般的に用いられる寛解導入療法の基本骨格として、シスプラチンおよびエトポシドビンクリスチンシクロホスファミド、およびドキソルビシンとの交替療法のサイクルが用量を強化して実施される。 [7] 再燃患者では抗神経芽腫活性が示されたことから、このレジメンにトポテカンが追加された。 [8] 4サイクルの化学療法後または寛解導入化学療法終了時の治療への反応は高リスク療法完了時のEFSと相関している。 [9] [10]

化学療法への反応がみられれば、通常はその後に原発腫瘍の切除が試みられる。寛解導入化学療法前または後のいずれに実施する肉眼的完全切除が有益かについては、見解が一致していない。 [11]


  • COG A3973(NCT00004188)研究では、寛解導入化学療法後に肉眼的完全切除が試みられた患者220人の手術が中央審査された。手術の程度は外科医の推定により、90%以上 vs 90%未満と判定されたが、画像検査による中央審査との一致はわずか63%であったことが明らかにされた。にもかかわらず、外科医の評価による90%以上 vs 90%未満は、46% vs 38%のEFS率(P = 0.01)および8.5% vs 20%の累積局所再燃率を予測した。OSにおける有意差は認められなかった(49% vs 57%、P = 0.3)。著者の結論によると、局所再発を低下させるために90%以上の切除を達成する努力の継続が支持された。 [12] [証拠レベル:3iiA]

  • 高リスク神経芽腫の小児87人を対象にした1件の単一施設のレトロスペクティブ研究により、ほぼ完全な(90%を超える)切除と比較して、肉眼的完全切除の有意な有益性は実証されなかった。 [13] [証拠レベル:3iiD]しかしながら、結果から、90%を超える切除は90%未満の切除と比較してOSが改善されることが示唆されている。

地固め療法期

高リスクレジメンの地固め療法期には、骨髄除去的化学療法およびSCTが実施され、致死量の化学療法による微小残存腫瘍の根絶および寛解導入化学療法中に集められた自家幹細胞の骨髄への植え付けが図られる。数件の大規模ランダム化比較研究により、3年EFS率は従来の化学療法(22~31%)よりもSCT(31~47%)により改善することが明らかにされている。 [14] [15] [16] 以前は、SCT前処置レジメンにおいて全身放射線照射が用いられていた。最新のプロトコルでは、SCTの前処置レジメンとしてカルボプラチン/エトポシド/メルファランまたはブスルファン/メルファランのいずれかが用いられる。 [17] [証拠レベル:3iA]

証拠(骨髄除去的化学療法および幹細胞救助):

  1. 1件の大規模多施設ランダム化試験により、シスプラチンカルボプラチンシクロホスファミドビンクリスチン、およびエトポシドによる導入後、ブスルファン/メルファランによりEFSの改善が得られたが、カルボプラチン/エトポシド/メルファランと比較してOSおよび重度の有害事象に対する効果は見られなかったことが実証された。 [18] [証拠レベル:1iiA]
  2. 2サイクルの逐次的骨髄除去的化学療法および幹細胞救助のタンデム実施は、高リスク神経芽腫の患者に実施可能であることが示されている。 [19]
  3. 幹細胞救助を併用する2サイクル vs 1サイクルの骨髄除去的化学療法の効力を検証した1件のランダム化臨床研究(COG-ANBL0532)が終了している。 [20] 4期神経芽腫で6サイクルの寛解導入化学療法を受けた生後18ヵ月を超える小児が続いて、カルボプラチン/エトポシド/メルファランを併用する単回の(シングル)自家SCTまたはシクロホスファミド/チオテパと併用するタンデム移植とその後の用量を抑えたカルボプラチン/エトポシド/メルファラン投与にランダムに割り付けられた。腫瘍床への放射線照射後、患者はイソトレチノイン単独またはイソトレチノインとdinutuximabの併用を受ける2つ目の試験にランダムに割り付けられた。
    • 3年EFS率はタンデム移植群で61%およびシングル自家SCT群で48%であった(P = 0.008)。3年OS率はタンデム自家SCT群で74%およびシングル自家SCT群で69%であった(P = 0.19)。

    • dinutuximab非投与群にランダムに割り付けられた患者の3年EFS率はタンデムSCT群で74%およびシングル自家SCT群で56%であった(P = 0.003);dinutuximab投与群の患者に対する3年OS率はタンデムSCT群で84%およびシングルSCT群で74%であった(P = 0.03)。

(移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の自家造血細胞移植のセクションを参照のこと。)

原発腫瘍部位(完全切除が行えたかどうかにかかわらず)およびMIBGが持続して陽性の骨転移部位への放射線照射は、骨髄除去的治療後にしばしば実施される。放射線療法の至適線量については、明らかにされていない。転移性病変部位への照射は、個々の場合に基づいて、または研究に登録された患者に対するプロトコルガイドラインに従って決定される。

骨転移した神経芽腫の再燃は通常、前疾患の解剖学的部位に生じる。診断時に特定された転移部位で第一選択療法時に放射線を照射されなかった場所は、以前に照射を受けた転移部位に比べて、最初の再燃時の浸潤リスクが高いようであった。 [21] これらの観察は、高リスク患者で寛解導入化学療法後も持続する転移巣に対する現在の照射パラダイムを裏付けている。

高リスク神経芽腫の原発腫瘍への陽子線治療に対する予備的な結果が発表されている。 [22]

地固め後療法期

地固め後療法はSCT後に存在しうる微小残存腫瘍を治療するためにデザインされている。 [23] SCT後の寛解期にある高リスク患者について、dinutuximabをGM-CSFおよびIL-2と併用し、イソトレチノインとともに投与すると、EFSが改善することが示された。 [24] [25]

証拠(すべての治療):

  1. パージした自家骨髄移植(ABMT)を併用した大量化学療法と、3サイクルの集中的な地固め化学療法とを比較したランダム化研究が実施された。さらに、化学療法またはABMTの完了後、この研究の患者はその後、継続治療を実施しない群とイソトレチノインを6ヵ月間投与する群とにランダムに割り付けられた。 [14] ; [23] [証拠レベル:1iiA]以下に示すEFSおよびOSの結果は各ランダム化の時期からの転帰を反映している。
    • 5年EFS率は、ABMT群(30%)の方が地固め化学療法群(19%;P = 0.04)よりも有意に高かった。2群間で5年OSにおける有意差は認められなかった(39% vs 30%;P = 0.08)。 [23]

    • イソトレチノインを投与された患者の5年EFSは、維持療法を受けなかった患者よりも高かった(42% vs 31%)が、有意差は認められなかった(P = 0.12)。イソトレチノイン投与にランダムに割り付けられた患者のOS(50%)は、継続治療を実施しなかった患者(39%)よりも高かったが、この差は有意ではなかった(P = 0.10)。 [23]

  2. 更新されたCochraneレビューはABMTを標準化学療法と比較した3件のランダム化臨床試験を評価した。 [14] [15] [16] [23] [26]
    • EFSはABMTの方が有意に優れていたが、OSについては統計的有意差は認められなかった。

  3. 1件の単一施設のレトロスペクティブ非ランダム化試験で、自家SCTまたは従来の化学療法を受けた後にGM-CSFおよび3F8抗GD2抗体療法を受けた患者が比較された。 [27] 患者は、初回治療と追加療法に紹介された患者が混ざっており、不応性または再燃患者が含まれ、その一部は紹介施設において自家SCTを受けていた。自家SCT群では、最初の化学療法または自家SCTから、GM-CSFおよび3F8抗GD2抗体療法の開始までの期間が有意に長かった。自家SCT群ではまた、超高リスク患者が有意に多かった。
    • GM-CSFおよび3F8抗GD2抗体療法と自家SCTの併用群ではEFSが良好な傾向が観察された(65% vs 51%、P = 0.128)が、化学療法単独で治療された患者と自家SCTで治療された患者間でOSにおける統計的有意差は認められなかった。

  4. 別のプロスペクティブ・ランダム化研究では、移植前に採取された幹細胞から神経芽腫細胞をパージしても優位性は示されなかった。 [28]
  5. Center for International Blood and Marrow Transplant Researchに提出された同種移植症例147例のレビューにより、同種移植レシピエントが以前に自家移植を受けていた場合でも、自家移植を上回る同種移植の優位性は示されなかった。 [29]
  6. COGの第III相試験では、SCT後に患者がイソトレチノインと組み合わせてGM-CSFおよびIL-2を併用するdinutuximabの投与 vs イソトレチノイン単独にランダムに割り付けられた。 [24] dinutuximabは米国食品医薬品局により承認されている。
    • イソトレチノインと免疫療法を併用する方(EFS、66%)が、標準のイソトレチノインによる維持療法(EFS、46%)よりも優れていた。結果として、SCT後の免疫療法はCOG試験において高リスク神経芽腫に対する標準治療と考えられている。

手術および放射線療法(局所制御)

転移性疾患を有する高リスク患者において診断時または化学療法実施後に腫瘍を完全切除する積極的な外科的アプローチの潜在的有益性は、明確には示されていない。


  • 数件の研究が、診断時の原発腫瘍完全摘出による生存率の改善を報告している;しかしながら、このような患者の治療成績は、外科的な切除範囲よりも腫瘍の生物学的特性の方に左右されており、腫瘍の生物学的特性そのものによって切除可能かどうかが決まるであろう。 [30] [31] [32]

  • 外科的切除後の局所制御を強化するため、放射線療法がしばしば実施される。 [33] ; [34] [証拠レベル:3iiA]

  • 生後18ヵ月を超える4期患者において化学療法後に原発腫瘍塊を肉眼的に完全切除することに利点があるかどうかについては、見解が分かれている。 [12] [31] [32] [35]

最新の臨床試験

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参考文献
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  2. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  3. Maris JM: Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med 362 (23): 2202-11, 2010.[PUBMED Abstract]

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  8. Park JR, Scott JR, Stewart CF, et al.: Pilot induction regimen incorporating pharmacokinetically guided topotecan for treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 29 (33): 4351-7, 2011.[PUBMED Abstract]

  9. Decarolis B, Schneider C, Hero B, et al.: Iodine-123 metaiodobenzylguanidine scintigraphy scoring allows prediction of outcome in patients with stage 4 neuroblastoma: results of the Cologne interscore comparison study. J Clin Oncol 31 (7): 944-51, 2013.[PUBMED Abstract]

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  31. Castel V, Tovar JA, Costa E, et al.: The role of surgery in stage IV neuroblastoma. J Pediatr Surg 37 (11): 1574-8, 2002.[PUBMED Abstract]

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4S期神経芽腫の治療

4S期神経芽腫患者の多くが治療を必要としない。しかしながら、予後不良な生物学的特性を示す腫瘍または進行中の肝腫大と臓器障害による症状を有する患者は死亡のリスクが高く、低用量~中用量の化学療法で治療される。これらの患者の8~10%でMYCN増幅が認められるため、高リスクプロトコルで治療される。 [1]

以前に用いられた小児腫瘍学グループ(COG)の神経芽腫4S期群への割り付け基準が表15に記述されている。

表15.COG-P9641、COG-A3961、およびCOG-A3973研究に用いられた小児腫瘍学グループ(COG)による神経芽腫の4S期群分類表a

INSS病期 年齢 INPC分類 DNA倍数性 リスクグループ
INPC = 国際神経芽腫病理学分類;INSS = 神経芽腫国際病期分類システム。
aCOG-P9641、COG-A3961、およびCOG-A3973試験により、リスクグループの割り付けおよび治療戦略について神経芽腫患者に対する現在の標準治療が確立された。
bDNA倍数性:DNA指数(DI) > 1は悪性度が低い;= 1は悪性度が高い;低二倍体腫瘍(DI < 1)はDI > 1の腫瘍として扱う(DI < 1[低二倍体]は悪性度の低い倍数性であると考えられる)。
cINSS 4S期で生物学的には良好で、臨床症状がある乳児には、症状がみられなくなるまで、またはプロトコルガイドラインに従って即時化学療法が実施される。臨床症状には次のものが含まれる:肝腫大を伴うまたは伴わない呼吸困難、脊髄圧迫と神経学的欠損、下大静脈圧迫と腎虚血;または尿路生殖管閉塞;または消化管閉塞と嘔吐;または代償療法に反応しない臨床的に重大な出血を伴う凝固障害。
4Sc 1歳未満 増幅なし 予後良好 >1 低リスク
1歳未満 増幅なし 不問 =1 中リスク
1歳未満 増幅なし 予後不良 不問 中リスク
1歳未満 増幅あり 不問 不問 高リスク


表16は現在のCOGの研究に用いられている、4S期の神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の分類を示している。

表16.4S期の神経芽腫についての国際神経芽腫リスクグループ(INRG)の治療前分類スキームa

INRG病期 組織学的分類 腫瘍分化度 11qの異常 倍数性 治療前リスクグループ
NA = 増幅なし。
a許可を得て転載。©(2015)米国臨床腫瘍学会。All rights reserved.Pinto N et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma, J Clin Oncol 33 (27), 2015: 3008-3017. [2]
MS
  生後18ヵ月未満     NA なし   C(非常に低リスク)
あり   Q(高リスク)
増幅あり     R(高リスク)


4S期神経芽腫に対する治療法の選択肢

4S期神経芽腫の治療に標準的アプローチは存在しない。

4S期神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 支持療法と併用する観察(腫瘍の生物学的特性が予後良好な無症状の患者に対して)。
  2. 化学療法(症状のある患者、非常に年齢の低い乳児、または生物学的特性が予後不良な患者に対して)。

原発巣の切除は治療成績の改善とは関係していない。 [3] [4] [5] まれに、肝に巨大な4S期神経芽腫を有する乳児は、疾患の制御に用いられる化学療法および/または放射線療法により肝硬変を発症するが、このような乳児は同所性肝移植から利益が得られる可能性がある。 [6]

支持療法と併用する観察

支持療法と併用する観察は腫瘍の生物学的特性が予後良好な無症状の患者の治療に用いられる。

4S期神経芽腫の小児の治療は、臨床像に依存する。 [3] [4] 巨大腫瘤が臓器障害や死亡リスクの原因となっている場合を除いて、ほとんどの患者は治療を必要としない。

化学療法

化学療法は症状のある患者、非常に年齢の低い乳児、または生物学的特性が予後不良な患者の治療に用いられる。

神経芽腫国際病期分類システム(INSS)4S期神経芽腫を診断された乳児で、特に肝腫大を有するか、生後2ヵ月未満の乳児は臨床的に急速に悪化する可能性があり、早期治療の開始が有益であろう。化学療法が有益な4S期疾患の乳児を同定することは困難である。数件の臨床試験では、以下に示すように4S期疾患の患者における症状の存在が評価されている:


  • 生後1ヵ月以内に診断された4S期神経芽腫患者45人において、16人の患者が巨大な肝腫大による呼吸困難を発症した;その半数が生存できなかった。 [7]

  • INSS 4S期神経芽腫患者35人のレビューでは、全員が肝転移を来していた生後4週間未満の患者13人について報告された。死亡した7人について、全員が出生時に肝腫大を有し、死因はすべて肝腫大または関連する合併症であった。生後1ヵ月~12ヵ月の乳児(n = 22)のうち、21人に肝腫大が認められ、3人が死亡した(14%)。死因は感染症、播種性血管内凝固症候群、および放射線腎炎であった。1例の死亡は肝腫大に関係していた。

    この集団の評価を改善するために、悪化または障害の徴候および症状を測定するスコアリングシステムが開発された。 [8] このスコアリングシステムがレトロスペクティブに評価され、臨床経過を予測したことで、プロスペクティブに適用されている。このスコアリングシステムはまた、INSS 4S期神経芽腫患者の管理を指示する際にも有用であった。 [8] [9]


症状のある患者の治療には、さまざまな化学療法レジメン(シクロホスファミド単独、カルボプラチン/エトポシドシクロホスファミド/ドキソルビシン/ビンクリスチン)が用いられている。治療アプローチでは、生存率低下の一因となる毒性作用を回避するために、化学療法の実施は症状が持続している場合に限られる。また、非常に年齢の低いまたは低体重の乳児に対しては、各化学療法サイクル後に顆粒球コロニー刺激因子を併用する比較的低用量の化学療法がしばしば推奨される。

証拠(症状のある患者、非常に年齢の低い乳児、または生物学的特性が予後不良な患者に対する化学療法):

  1. COG-P9641に4S期患者80人が登録した。 [10]
    • 全体で、5年イベントフリー生存(EFS)率は77%、全生存(OS)率は91%であった。

    • 症状のない4S期神経芽腫について手術単独による治療を受けた患者41人に対する5年EFS率は63%、OS率は84%であったのに対し、手術と化学療法による治療を受けた患者39人に対する5年EFS率は95%、OS率は97%であった(EFS、P = 0.0016;OS、P = 0.1302)。以前は、4S期神経芽腫患者における生存率が低いのは化学療法の毒性が原因であると考えられていた;しかしながら、COG-P9641での化学療法の使用は特定の臨床状況で推奨されるサイクル数に制限された。

  2. また、COG-P9641では、生物学的に良好な(MYCN増幅が認められない)INSS 4S期神経芽腫で無症状の乳児は、疾患が進行するか、臨床症状が現れるまで化学療法を受けなかった。 [10]
    • 症状が現れた乳児には疾患に関係した臓器不全および感染性合併症がみられ、その結果、即時化学療法(4~8サイクル)を受けた乳児と比較してOSが劣った。化学療法を受けなかった乳児に対する3年OS率は84%であったのに対し、化学療法を受けた乳児では97%であった(P = 0.1321)。

  3. COG-ANBL0531では、INSS 4S期患者に対する2年OS率は81%で、COG-P9641で報告された率より低かったが、これは適格基準を拡大し、診断的生検も受けられないほど健康状態が悪い患者の登録を認めたことを反映したものと考えられる。こうした患者は以前のCOG試験では除外されていたはずである。 [11]
  4. 4S期でMYCNの増幅が認められない腫瘍を有するか、INSS 3期原発腫瘍および/または単純X線撮影および/またはCTで明らかとなる皮質骨の変化は伴わず骨シンチグラフィが陽性の乳児125人を対象に1件のプロスペクティブ研究が実施された。初期治療の決定には治療前の症状スコアが用いられた;症状スコアが低い乳児(n = 86)には観察が推奨され、症状スコアが高い乳児(n = 37)には化学療法が推奨された。症状スコアが高い患者に推奨される化学療法としては、カルボプラチンおよびエトポシドの3日間のコースを2~4回があり、症状が持続するか、進行性疾患を発症した場合にはシクロホスファミドドキソルビシン、およびビンクリスチンの5日間のコースが最大4回実施された。患者の半数が原発腫瘍の完全切除または部分切除を受けた。 [9]
    • 症状のない患者と症状のある患者とで2年EFS率およびOS率における差はみられなかったが(EFS、87% vs 88%;OS、98% vs 97%)、研究者の多くが、症状スコアが低い場合に化学療法の実施を好んだ。

    • 症状スコアが低い乳児について、初回治療未実施の乳児(n = 56;OS、93%)と治療が実施された乳児(n = 30;OS、86%)とで治療成績に差は認められなかった。

    • 症状スコアが高い乳児に対するOS率は90%であった。

    • 2年OS率について、切除不能原発腫瘍を有した患者と原発腫瘍を切除された患者(97% vs 100%)間および放射線学的異常がみられない骨格シンチグラフィ陰性または陽性の患者(100% vs 97%)間で有意差は認められなかった。

臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:


  • ANBL1232(NCT02176967)

    (高リスク以外の神経芽腫を有する若年患者の治療における反応および生物学的特性に基づく危険因子を指針にした治療)


      生後18ヵ月未満の新たに診断されたすべてのINRG MS期患児に対しては、以下が実施される:
      • 生後3ヵ月未満で、肝腫大が存在するか、進展している、あるいは症状が認められる患者は試験に登録され、即時に化学療法が開始される。1ヵ月以内に完全な病期分類を完了する必要がある;患者の状態が安定するまで、腫瘍生検は実施されない。

      • 生後3~12ヵ月で、症状が認められる患者は試験に登録され、即時に化学療法が開始される。腫瘍生検は、患者の状態が安定した後に実施される。

      • 生後12~18ヵ月で、症状が認められる患者には化学療法開始前に、腫瘍生検が実施される。

      • 生後3~18ヵ月で、症状が認められない患者および生後3ヵ月未満で、症状が認められず、肝腫大も進展していない患者は、腫瘍生検が実施された後、最初は注意深く観察し、3年間継続する。

        INRG MS期腫瘍で、症状の有無に関係なく予後不良な組織型または予後不良なゲノムの特徴を有する患者は、反応に基づくアルゴリズムに従って治療され、治療期間が決定される。化学療法を行わずに観察されているINRG MS期患者に対しては、臨床的変化がないかモニタリングし、治療を開始するために客観的スコアリングシステムが用いられる。症状が完全に解消し、原発腫瘍容積の少なくとも50%が減少(部分奏効)した患者に対しては、化学療法を中止し、治療完了後3年間、観察を継続する。疾患が進行する場合、その患者はこの研究から外れる。





参考文献
  1. Canete A, Gerrard M, Rubie H, et al.: Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment: the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience. J Clin Oncol 27 (7): 1014-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  2. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, et al.: Advances in Risk Classification and Treatment Strategies for Neuroblastoma. J Clin Oncol 33 (27): 3008-17, 2015.[PUBMED Abstract]

  3. Guglielmi M, De Bernardi B, Rizzo A, et al.: Resection of primary tumor at diagnosis in stage IV-S neuroblastoma: does it affect the clinical course? J Clin Oncol 14 (5): 1537-44, 1996.[PUBMED Abstract]

  4. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al.: Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy, and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study. J Clin Oncol 16 (6): 2007-17, 1998.[PUBMED Abstract]

  5. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC, et al.: Favorable biology and outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. J Clin Oncol 18 (3): 477-86, 2000.[PUBMED Abstract]

  6. Steele M, Jones NL, Ng V, et al.: Successful liver transplantation in an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (3): 515-7, 2013.[PUBMED Abstract]

  7. Gigliotti AR, Di Cataldo A, Sorrentino S, et al.: Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry. Eur J Cancer 45 (18): 3220-7, 2009.[PUBMED Abstract]

  8. Hsu LL, Evans AE, D'Angio GJ: Hepatomegaly in neuroblastoma stage 4s: criteria for treatment of the vulnerable neonate. Med Pediatr Oncol 27 (6): 521-8, 1996.[PUBMED Abstract]

  9. De Bernardi B, Gerrard M, Boni L, et al.: Excellent outcome with reduced treatment for infants with disseminated neuroblastoma without MYCN gene amplification. J Clin Oncol 27 (7): 1034-40, 2009.[PUBMED Abstract]

  10. Strother DR, London WB, Schmidt ML, et al.: Outcome after surgery alone or with restricted use of chemotherapy for patients with low-risk neuroblastoma: results of Children's Oncology Group study P9641. J Clin Oncol 30 (15): 1842-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  11. Park JR, Bagatell R, London WB, et al.: Children's Oncology Group's 2013 blueprint for research: neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 60 (6): 985-93, 2013.[PUBMED Abstract]

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再発神経芽腫

成熟による腫瘍の成長は、生検の実施および組織像のレビューによって腫瘍の進行とは鑑別すべきである。患者にメタヨードベンジルグアニジン(MIBG)の取り込みを示す成熟中の病変が持続して認められることがあるが、これは特に低リスクおよび中リスク疾患の患者では治療成績に影響しない。 [1] ヨウ素 I 131-MIBG(131I-MIBG)による治療を受けた不応性または再発性の高リスク神経芽腫患者14人を対象とした23組のMIBGおよびポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンの解析から、MIBGスキャンは転移性骨病変の発見においてフッ素 F 18-フルデオキシグルコース(18F-FDG)PETよりも感度が高いことが明らかにされたが、軟部組織病変については18F-FDG PETの方が感度が高い傾向が認められた。 [2]

サブクローン性のALK変異または他のMAPK経路病変が診断時に認められ、その後の再燃時にクローン性増殖を来すことがある。したがって、進行している腫瘍の連続サンプリングにより、潜在的なアクション可能な突然変異が同定される場合がある。 [3] [4] 同じ患者の原発および再燃神経芽腫を比較した現代的な包括的分子解析から、広範なクローン濃縮およびいくつかの新たに発見された突然変異が明らかとなり、多くの腫瘍がRAS-MAPK経路に新しいまたはクローン性に濃縮された変異を示した。これは診断時に高リスクおよび低リスクの両方の腫瘍の患者に該当した。 [5] [6]

最初に高リスク疾患と診断された小児において神経芽腫が再発した場合、さらなる集中療法を実施しても通常、予後不良である。 [7] [8] [9] [10] しかしながら、これらの患者が別の化学療法レジメンにより、しばしば何ヵ月にもわたって生存が得られる可能性がある。 [11] [12] これらの患者には臨床試験が適しており、提案してもよい。現在実施中の臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトから入手することができる。

再発神経芽腫の予後因子

International Neuroblastoma Risk Group Projectでは、世界中の十分に確立された臨床試験グループにおける大規模臨床試験に登録した神経芽腫患者2,266人の再燃後の生存に関連する(診断時に定義される)臨床的および生物学的特性のサバイバルツリー解析が実施された。 [7]


  • 再燃を来した集団全体の全生存(OS)率は20%であった。

  • 疾患診断時のすべての病期の患者で、5年OSで測定したところMYCN増幅はより不良な予後を予測した。

  • 増幅の認められない神経芽腫国際病期分類システム(INSS)4期の神経芽腫を診断された患者では、生後18ヵ月を超える年齢および乳酸脱水素酵素(LDH)高値は不良な予後を予測した。

  • MYCN増幅が認められる患者では、1期および2期の診断を受けた患者の方が3期および4期の診断を受けた患者よりも予後良好である。

  • MYCNの増幅が認められず4期ではない患者のうち、生後18ヵ月未満の患児では高二倍体の患児の方が二倍体の患児よりも予後良好であったのに対し、生後18ヵ月を超える患児では分化型腫瘍患児の方が未分化型および低分化型腫瘍患児よりもはるかに予後良好であった。

診断時に定められる、再燃後の生存に対する重要な予後因子としては以下のものがある: [7]


  • 年齢。

  • INSS病期。

  • MYCNの状態。

  • 診断から最初の再燃までの期間。

  • LDH値、倍数性、および腫瘍分化の組織学的悪性度(程度は低い)。

高リスク神経芽腫を呈する小児における再発後のOSは一般的にきわめて不良であるが、1件の単一施設研究において、再燃が単一部位の軟部組織腫瘤(2~3人の小児ではまた再燃時に骨髄または骨病変がみられた)であり、完全寛解または微小残存病変後の最初の再燃であった高リスク神経芽腫患者では35%の5年OS率が得られた。すべての患者が軟部組織病変の外科的切除を受けた。MYCN増幅および多病巣性軟部組織病変は、増悪後のより不良な生存に関連した。 [13]

小児腫瘍学グループ(COG)の低リスクおよび中リスク神経芽腫患者における再発の経験によれば、大半の患者は救助可能である。COGの報告によれば、中リスク患者における3年イベントフリー生存(EFS)率は88%およびOS率は96%で、低リスク患者における5年EFS率は89%およびOS率は97%であった。 [14] [15] さらに、初発時に低リスクまたは中リスク疾患と診断されたほとんどの患者における局所再発または4S期のパターンでの再発は、骨髄除去的治療および幹細胞移植を併用せずに手術および/または中用量の化学療法を用いた治療が成功しうる。

初発時に低リスクに分類された患者の再発神経芽腫

局所領域での再発

初発時に低リスクに分類され局所領域で再発を来した神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術とその後の観察または化学療法。
  2. 化学療法と場合によりその後の手術。

局所または領域再発がんは、可能であれば切除する。

腫瘍の生物学的特性が良好で、治療計画の完了後3ヵ月以上後に局所再発した患児は、再発腫瘍が完全ないしほぼ完全(切除が90%以上)に切除されていれば、経過観察とする。腫瘍の生物学的特性が良好でも、ほぼ完全には切除されていない患児には、化学療法を実施する。

局所領域再発時の年齢が1歳未満の乳児で、腫瘍の何らかの生物学的特性が不良であっても、腫瘍が完全ないしほぼ完全に切除されていれば、経過観察とする。同様の乳児で、ほぼ完全には切除されていない場合には、化学療法を実施する。化学療法は中用量で用いるカルボプラチンシクロホスファミドドキソルビシン、およびエトポシド、またはシクロホスファミドおよびトポテカンで構成される。以前のCOG試験(COG-P9641およびCOG-A3961)で使用されているように、化学療法レジメンによる長期的影響を最小限にとどめるため、各薬物の累積投与量を低く抑える。

診断時の国際神経芽腫病理学分類が不良であるか、MYCN遺伝子の増幅が認められ、局所再発を来した比較的年長の小児は予後不良であり、手術、積極的な多剤併用化学療法で治療されるか、または臨床試験への登録を提案される場合がある。

証拠(手術とその後の観察または化学療法):

  1. 1期、2A期、2B期、および4S期神経芽腫の低リスク患者の治療に関するCOGの研究では915人の患者が登録され、このうち800人が無症状で手術単独での治療後、経過が観察された。残りの患者は、手術を併用するまたは併用しない化学療法を受けた。 [15]
    • 患者の約10%に腫瘍の進行または再発がみられた。研究では再発のほとんどが手術単独または手術を併用するまたは併用しない中用量の化学療法で治療され、5年EFS率(89%)およびOS率(97%)で示されているように、ほとんどの患者が救助された。

転移性再発

初発時に低リスクに分類され転移性再発を来した神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 観察。
  2. 化学療法。
  3. 手術とその後の化学療法。
  4. 高リスク療法。

初発時に低リスクに分類されており、再発時の年齢が1歳未満である乳児の転移性再発または進行性神経芽腫は、以前のCOG試験(COG-P9641およびCOG-A3961)で定義されているように腫瘍の生物学的特性に応じて以下のように治療される:

  1. 生物学的特性が完全に良好で、転移が4S期のパターンであり、診断後3ヵ月以内に再発ないし進行している場合には、患者を系統的観察下に置く。
  2. 転移性進行巣または転移性再発巣が、診断後3ヵ月以上経過してから発生しているか、または4S期のパターンでない場合には、可能であれば原発腫瘍を摘出し、化学療法を実施する。

    化学療法は中用量で用いるカルボプラチンシクロホスファミドドキソルビシン、およびエトポシドで構成される。以前のCOG試験(COG-P9641およびCOG-A3961)で使用されているように、化学療法レジメンによる長期的影響を最小限にとどめるため、各薬物の累積投与量を低く抑える。

初発時に低リスクに分類されており、転移性再発または進行時に年齢が1歳を超え、4S期以外の再発パターンの小児は通常、予後不良であり、以下のような治療を受ける:

  1. 高リスク療法。

転移性再発を来した神経芽腫患者は、高リスク神経芽腫を新たに診断された患者と同様の治療を受ける。(詳しい情報については、本要約の高リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢のセクションを参照のこと。)

初発時に中リスクに分類された患者の再発神経芽腫

中リスク神経芽腫患者における局所領域再発および転移性再発に対する治療法の選択肢は、COG-A3961試験の結果から導き出されている。COG-A3961臨床試験で治療された中リスク神経芽腫患者479人のうち、42人の患者で疾患が進行した。進行した割合は、生物学的特性が良好な患者で10%および生物学的特性が不良な患者で17%であった。30人の患者が局所領域での再発、11人が転移性再発、および1人が両方の再発を来した。患者42人中6人が疾患により死亡した一方、36人が救助された。したがって、中リスク神経芽腫で疾患が進行した患者のほとんどが救助可能である。 [14]

局所領域での再発

初発時に中リスクに分類され局所領域で再発を来した神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術(完全切除)。
  2. 手術(不完全切除)とその後の化学療法。

現在の標準治療法は、COG中リスク治療計画(COG-A3961)での経験に基づいている。生物学的特性が良好な神経芽腫の局所領域再発で、化学療法終了後3ヵ月以上経過してから発生したものは、外科的に治療できる場合がある。ほぼ完全には切除できなかった場合には、追加の化学療法を実施できる。化学療法は中用量で用いるカルボプラチンシクロホスファミドドキソルビシン、およびエトポシドで構成される。以前のCOG試験(COG-A3961)で使用されているように、化学療法レジメンによる長期的影響を最小限にとどめるため、各薬物の累積投与量を低く抑える。

転移性再発

初発時に中リスクに分類され転移性再発を来した神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 高リスク療法。

転移性再発を来した神経芽腫患者は、高リスク神経芽腫を新たに診断された患者と同様の治療を受ける。(詳しい情報については、本要約の高リスク神経芽腫に対する治療法の選択肢のセクションを参照のこと。)

初発時に高リスクに分類された患者の再発神経芽腫

初発時に高リスクに分類された患者の再発はいずれも非常に予後不良である。 [7] 臨床試験を検討してもよい。患者の治療計画の一部として緩和ケアも考慮すべきである。

高リスク神経芽腫を呈する小児における再発後のOSは一般的にきわめて不良であるが、1件の単一施設研究において、再燃が単一部位の軟部組織腫瘤(2~3人の小児ではまた再燃時に骨髄または骨病変がみられた)であり、完全寛解または微小残存病変後の最初の再燃であった高リスク神経芽腫患者では35%の5年OS率が得られた。 [13]

初発時に高リスクに分類された患者において再発または不応性の神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法。
  2. 131I-MIBG単独、他の治療との併用、またはその後の幹細胞救助。
  3. 追加の化学療法後の2回目の自家幹細胞移植(SCT)。(移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の自家造血細胞移植のセクションを参照のこと。)
  4. ALK突然変異を有する患者に対する、クリゾチニブ、または他のALK阻害薬。 [18]

ある治療アプローチが別のアプローチよりも優れているかどうかは不明である。

証拠(自家SCTを併用するまたは併用しない化学療法):

  1. シクロホスファミドまたはエトポシドと併用するトポテカンが、最初にトポテカン治療を受けていない再発患者に使用されている。 [19] [20] ; [16] [証拠レベル:1A]
  2. トポテカンテモゾロミドの併用療法は、1件の研究で奏効率が15%であった。 [21] [証拠レベル:2A]
  3. 大量のカルボプラチンイリノテカン、および/またはテモゾロミドが、トポテカンを含むレジメンに抵抗性または不応性の再燃患者に使用されている。 [20]
  4. 1件のレトロスペクティブ研究では、92サイクルのイホスファミドカルボプラチン、およびエトポシドを投与された74人の患者について報告された;この研究はこの薬物の併用が奏効した場合には末梢血幹細胞救助を受けた患者37人を含んでいた。 [22]
    • 病変の縮小(大きな反応および小さな反応)は、新たに再燃が認められた患者17人中14人(82%)、不応性神経芽腫患者26人中13人(50%)、および化学療法中に疾患が進行して治療を受けた患者34人中12人(35%)で達成された(P = 0.005)。

    • 悪性度3の毒性作用はまれであった。

  5. 寛解導入化学療法後に不応性の高リスク神経芽腫(転移病変の反応不良として定義される)の小児(N = 26)が、チオテパと併用するタンデム自家SCTとその後のブスルファン/メルファランによる治療を受けた。データはGustave Roussy Pediatric ASCTデータベースにプロスペクティブに記録された。 [23]
    • 3年EFS率は37%であった。

証拠(131I-MIBG):

  1. 再発または不応性の神経芽腫の小児に対しては、131I-MIBGが有効な症状緩和薬であり、臨床研究において単独投与または化学療法(幹細胞救助を併用する)との併用が検討される。 [24] [25] [26] [27] [28] [29] ; [30] [31] [証拠レベル:3iiiA]
  2. 131I-MIBG療法による治療を受けた200人を超える患者を対象とした北米の1件のレトロスペクティブ研究で、疾患の再発または進行を来した小児が、診断以降病勢が安定しているか持続性病変であった小児と比較された。 [32]
    • 病勢が安定している持続性病変の患者では、131I-MIBG療法後にすぐ進行する率が低く、2年OS率はより良好であった(65% vs 39%)。

  3. 8人の患者における131I-MIBG、ビンクリスチン、およびイリノテカンと自家SCTに続いてブスルファン/メルファランと自家SCTを用いるタンデム地固め療法がレトロスペクティブに報告され、3人で完全奏効、2人で部分奏効、および1人で小さな反応が得られた。 [31]
  4. シングル自家SCTと漸増用量の131I-MIBGおよびカルボプラチン/エトポシド/メルファランが追加の患者で研究された。 [33]
    • 寛解導入化学療法後、不応性の患者27人と進行性の患者15人が治療され、4人で反応が得られた。導入療法に部分奏効を示した8人の患者が治療され、3人で反応が得られた。

    • 類洞閉塞症候群の12%の発生率により用量が制限される。

証拠(追加の化学療法後の2回目の自家SCT):

  1. 追加の化学療法後の2回目の自家SCTは、特に臨床試験において検討してもよい。(移植に関する詳しい情報については、小児の造血細胞移植に関するPDQ要約の自家造血細胞移植のセクションを参照のこと。)
  2. ドイツの連続した3件の高リスク神経芽腫試験のデータで、自家SCTを併用する強化化学療法後に再燃し、5年OS率が10%未満であった小児253人について報告されている。最終的に、追加の化学療法後の2回目の自家SCTに進めたのは253人の患者のうち、わずか23人であった。 [34] [証拠レベル:3iiiA]
    • これらの患者の3年OS率は43%であったが、5年OS率は20%未満であった。

    • これは、第二選択の強化療法は実施可能であるものの、強化療法および2回目の自家SCTを実施した場合でも、再燃した高リスク神経芽腫患者の少数のサブグループしか恩恵が得られないことを示している。

再発または進行性神経芽腫における同種移植は歴史的に成功率が低い。1件のレトロスペクティブ登録研究では、以前の自家SCT後の同種SCTは最低限の利益しかもたらさないようであった。疾患の再発が、依然として最も一般的な治療失敗の原因となっている。 [35]

静注されるモノクローナル抗体の抗腫瘍活性を再現することのできる宿主抗ガングリオシド抗体を誘発するようにデザインされたワクチンなどの新たな治療アプローチの臨床試験が現在研究されている。患者はまた、広範な免疫賦活性作用を持ち、抗GD2/GD3モノクローナル抗体と相乗作用を生じるベータグルカン治療を受ける。高リスク神経芽腫の小児15人を対象とした第I相研究で、この療法はいかなる用量制限毒性を示すこともなく耐容性を示した。 [36] 2回目以降の完全または非常に良好な部分寛解を得た後に抗GD2免疫療法およびイソトレチノインによる地固め療法を行い、維持療法を併用した、または併用しなかった患者において長期無増悪生存(PFS)が報告されている。これには以前に抗GD2免疫療法およびイソトレチノインの投与を受けていた患者が含まれている。 [37]

中枢神経系での再発神経芽腫

初発時の提示ではまれであるが、中枢神経系(CNS)転移は再発神経芽腫患者の5~10%に起こる。新たに診断された患者に対する初期治療では、CNSの治療が十分できないため、CNSが再燃につながる聖域部位として浮上している。 [38] [39] CNS再燃は、ほとんどすべての場合致命的で、死亡までの期間中央値は6ヵ月である。

CNSにおける再発神経芽腫に対する治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 手術および放射線療法。
  2. 新たな治療アプローチ。

一般に、現状の治療アプローチには、CNSにおける巨大なおよび顕微鏡的残存病変およびその後の再燃を予兆しうる全身の微小残存病変の根絶が挙げられる。神経外科的介入は、浮腫の軽減、出血の抑制、および治療開始前の巨大腫瘍の切除のために行われる。

放射性ヨウ素標識モノクローナル抗体を髄腔内投与するコンパートメント放射免疫療法が、手術、頭蓋脊髄放射線療法、および化学療法の後に再発した転移性CNS神経芽腫の患者を対象に試験されている。 [12]

再発または不応性の神経芽腫に対して臨床評価段階にある治療法の選択肢

米国国立がん研究所(NCI)が支援している臨床試験に関する情報は、NCIウェブサイトに掲載されている。他の組織がスポンサーの臨床試験に関する情報については、ClinicalTrials.govウェブサイトを参照のこと。

以下は、現在実施されている全米および/または施設の臨床試験の例である:


  • APEC1621(NCT03155620)

    (Pediatric MATCH試験:再発または難治性進行固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫、または組織球性疾患を有する小児患者の治療において遺伝子検査の結果に基づいて行う分子標的療法)

    NCI-COG Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice(MATCH、Pediatric MATCH試験と呼ばれる)では、難治性および再発固形腫瘍における160以上の遺伝子の3,000以上の変異を標的として次世代シークエンシングで同定された特異的な分子遺伝学的変化と標的薬物が照合される。1~21歳の小児および青年が試験に適格である。

    分子生物学的な検討のために、進行または再発した病変から腫瘍の組織を得る必要がある。この試験で治療の対象とされている分子遺伝学的なvariant(多様体ないしバリアント)が認められる腫瘍を有する患者には、Pediatric MATCHでの治療が提案される。APEC1621(NCT03155620)については、ClinicalTrials.govウェブサイトで追加の情報が入手できる。


  • NANT N2011-04(NCI-2012-02011;NCT01711554)

    (不応性または再発神経芽腫の比較的若年の患者の治療においてイソトレチノインを併用するまたは併用しないレナリドミドおよびモノクローナル抗体)

    この研究の目的は、不応性または再発神経芽腫の小児に対するレナリドミドの最大耐容量および/または第II相での推奨用量を明らかにすることであり、ch14.18およびイソトレチノインの用量を固定して、それぞれ4日間(8~11日目)静注、および14日間(15~28日目)毎日2回経口投与を併用し、28日ごとに繰り返された。(詳しい情報については、注目の臨床試験、再燃した、または治療抵抗性の神経芽腫に対するモノクローナル抗体による治療を参照のこと。)

  • NANT N2011-01(NCT02035137)

    (131I-MIBG単独 vs 131I-MIBGとビンクリスチンおよびイリノテカンの併用 vs 131I-MIBGおよびボリノスタットの併用)

    New Approaches to Neuroblastoma Therapy(NANT)コンソーシアムは、再燃、不応性、または持続性の神経芽腫患者を対象に、131I-MIBG単独 vs 131I-MIBG + ボリノスタットまたはビンクリスチンおよびイリノテカンを評価するランダム化、選択デザイン第II相試験を展開した。

  • NCT00911560

    (高リスク神経芽腫に対して経口ベータグルカンと併用する免疫アジュバントOPT-821を増量した二価ワクチン)

    この研究の目的は、神経芽腫に対するワクチンの安全性およびがんへの効果を検証することである。

  • ADVL1212(NCT01606878)

    (再燃したまたは不応性の固形腫瘍または未分化大細胞型リンパ腫の比較的若年の患者の治療におけるクリゾチニブおよび多剤併用化学療法)

    これは、再燃したまたは不応性の固形腫瘍または未分化大細胞型リンパ腫に対するALK阻害薬クリゾチニブと従来の化学療法の併用についての第I相研究である。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も、入手することができる。


参考文献
  1. Marachelian A, Shimada H, Sano H, et al.: The significance of serial histopathology in a residual mass for outcome of intermediate risk stage 3 neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 58 (5): 675-81, 2012.[PUBMED Abstract]

  2. Taggart DR, Han MM, Quach A, et al.: Comparison of iodine-123 metaiodobenzylguanidine (MIBG) scan and [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate response after iodine-131 MIBG therapy for relapsed neuroblastoma. J Clin Oncol 27 (32): 5343-9, 2009.[PUBMED Abstract]

  3. Schleiermacher G, Javanmardi N, Bernard V, et al.: Emergence of new ALK mutations at relapse of neuroblastoma. J Clin Oncol 32 (25): 2727-34, 2014.[PUBMED Abstract]

  4. Padovan-Merhar OM, Raman P, Ostrovnaya I, et al.: Enrichment of Targetable Mutations in the Relapsed Neuroblastoma Genome. PLoS Genet 12 (12): e1006501, 2016.[PUBMED Abstract]

  5. Eleveld TF, Oldridge DA, Bernard V, et al.: Relapsed neuroblastomas show frequent RAS-MAPK pathway mutations. Nat Genet 47 (8): 864-71, 2015.[PUBMED Abstract]

  6. Schramm A, Köster J, Assenov Y, et al.: Mutational dynamics between primary and relapse neuroblastomas. Nat Genet 47 (8): 872-7, 2015.[PUBMED Abstract]

  7. London WB, Castel V, Monclair T, et al.: Clinical and biologic features predictive of survival after relapse of neuroblastoma: a report from the International Neuroblastoma Risk Group project. J Clin Oncol 29 (24): 3286-92, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Pole JG, Casper J, Elfenbein G, et al.: High-dose chemoradiotherapy supported by marrow infusions for advanced neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 9 (1): 152-8, 1991.[PUBMED Abstract]

  9. Castel V, Cañete A, Melero C, et al.: Results of the cooperative protocol (N-III-95) for metastatic relapses and refractory neuroblastoma. Med Pediatr Oncol 35 (6): 724-6, 2000.[PUBMED Abstract]

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  11. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, et al.: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase II study. J Clin Oncol 19 (15): 3463-9, 2001.[PUBMED Abstract]

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  20. Kushner BH, Kramer K, Modak S, et al.: Differential impact of high-dose cyclophosphamide, topotecan, and vincristine in clinical subsets of patients with chemoresistant neuroblastoma. Cancer 116 (12): 3054-60, 2010.[PUBMED Abstract]

  21. Bagatell R, London WB, Wagner LM, et al.: Phase II study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group study. J Clin Oncol 29 (2): 208-13, 2011.[PUBMED Abstract]

  22. Kushner BH, Modak S, Kramer K, et al.: Ifosfamide, carboplatin, and etoposide for neuroblastoma: a high-dose salvage regimen and review of the literature. Cancer 119 (3): 665-71, 2013.[PUBMED Abstract]

  23. Pasqualini C, Dufour C, Goma G, et al.: Tandem high-dose chemotherapy with thiotepa and busulfan-melphalan and autologous stem cell transplantation in very high-risk neuroblastoma patients. Bone Marrow Transplant 51 (2): 227-31, 2016.[PUBMED Abstract]

  24. DuBois SG, Groshen S, Park JR, et al.: Phase I Study of Vorinostat as a Radiation Sensitizer with 131I-Metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG) for Patients with Relapsed or Refractory Neuroblastoma. Clin Cancer Res 21 (12): 2715-21, 2015.[PUBMED Abstract]

  25. Polishchuk AL, Dubois SG, Haas-Kogan D, et al.: Response, survival, and toxicity after iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy for neuroblastoma in preadolescents, adolescents, and adults. Cancer 117 (18): 4286-93, 2011.[PUBMED Abstract]

  26. Matthay KK, Yanik G, Messina J, et al.: Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol 25 (9): 1054-60, 2007.[PUBMED Abstract]

  27. Matthay KK, Tan JC, Villablanca JG, et al.: Phase I dose escalation of iodine-131-metaiodobenzylguanidine with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study. J Clin Oncol 24 (3): 500-6, 2006.[PUBMED Abstract]

  28. Matthay KK, Quach A, Huberty J, et al.: Iodine-131--metaiodobenzylguanidine double infusion with autologous stem-cell rescue for neuroblastoma: a new approaches to neuroblastoma therapy phase I study. J Clin Oncol 27 (7): 1020-5, 2009.[PUBMED Abstract]

  29. DuBois SG, Chesler L, Groshen S, et al.: Phase I study of vincristine, irinotecan, and ¹³¹I-metaiodobenzylguanidine for patients with relapsed or refractory neuroblastoma: a new approaches to neuroblastoma therapy trial. Clin Cancer Res 18 (9): 2679-86, 2012.[PUBMED Abstract]

  30. Johnson K, McGlynn B, Saggio J, et al.: Safety and efficacy of tandem 131I-metaiodobenzylguanidine infusions in relapsed/refractory neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1124-9, 2011.[PUBMED Abstract]

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  32. Zhou MJ, Doral MY, DuBois SG, et al.: Different outcomes for relapsed versus refractory neuroblastoma after therapy with (131)I-metaiodobenzylguanidine ((131)I-MIBG). Eur J Cancer 51 (16): 2465-72, 2015.[PUBMED Abstract]

  33. Yanik GA, Villablanca JG, Maris JM, et al.: 131I-metaiodobenzylguanidine with intensive chemotherapy and autologous stem cell transplantation for high-risk neuroblastoma. A new approaches to neuroblastoma therapy (NANT) phase II study. Biol Blood Marrow Transplant 21 (4): 673-81, 2015.[PUBMED Abstract]

  34. Simon T, Berthold F, Borkhardt A, et al.: Treatment and outcomes of patients with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer 56 (4): 578-83, 2011.[PUBMED Abstract]

  35. Hale GA, Arora M, Ahn KW, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation for neuroblastoma: the CIBMTR experience. Bone Marrow Transplant 48 (8): 1056-64, 2013.[PUBMED Abstract]

  36. Kushner BH, Cheung IY, Modak S, et al.: Phase I trial of a bivalent gangliosides vaccine in combination with β-glucan for high-risk neuroblastoma in second or later remission. Clin Cancer Res 20 (5): 1375-82, 2014.[PUBMED Abstract]

  37. Kushner BH, Ostrovnaya I, Cheung IY, et al.: Prolonged progression-free survival after consolidating second or later remissions of neuroblastoma with Anti-GD2 immunotherapy and isotretinoin: a prospective Phase II study. Oncoimmunology 4 (7): e1016704, 2015.[PUBMED Abstract]

  38. Kramer K, Kushner B, Heller G, et al.: Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer 91 (8): 1510-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  39. Matthay KK, Brisse H, Couanet D, et al.: Central nervous system metastases in neuroblastoma: radiologic, clinical, and biologic features in 23 patients. Cancer 98 (1): 155-65, 2003.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(09/28/2017)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

神経芽腫に関する一般情報

本文に、小児腫瘍学グループの研究からの神経芽腫患者4,672人におけるMYCNコピー数の知見に関する記述が追加された(引用、参考文献37としてCampbell et al.)。

本文で以下の記述が改訂された;2件の研究は、診断時の試料との比較で再燃時の試料に突然変異数の増加を認めた;このことは次世代シークエンシングに送られた腫瘍サンプルの研究で確認されている(引用、参考文献47としてPadovan-Merhar et al.)。

再発神経芽腫

参考文献4としてPadovan-Merhar et al.が追加された。

本要約はPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、神経芽腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Pediatric Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

神経芽腫の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

    証拠レベル

    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Pediatric Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

    本要約の使用許可

    PDQは登録商標である。PDQ文書の内容は本文として自由に使用できるが、完全な形で記し定期的に更新しなければ、NCI PDQがん情報要約とすることはできない。しかし、著者は“NCI's PDQ cancer information summary about breast cancer prevention states the risks succinctly: 【本要約からの抜粋を含める】.”のような一文を記述してもよい。

    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board.PDQ Neuroblastoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/neuroblastoma/hp/neuroblastoma-treatment-pdq.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389190]

    本要約内の画像は、PDQ要約内での使用に限って著者、イラストレーター、および/または出版社の許可を得て使用されている。PDQ情報以外での画像の使用許可は、所有者から得る必要があり、米国国立がん研究所(National Cancer Institute)が付与できるものではない。本要約内のイラストの使用に関する情報は、多くの他のがん関連画像とともにVisuals Online(2,000以上の科学画像を収蔵)で入手できる。

    免責条項

    入手可能な証拠の強さに基づき、治療選択肢は「標準」または「臨床評価段階にある」のいずれかで記載される場合がある。これらの分類は、保険払い戻しの決定基準として使用されるべきものではない。保険の適用範囲に関する詳しい情報については、Cancer.govのManaging Cancer Careページで入手できる。

    お問い合わせ

    Cancer.govウェブサイトについての問い合わせまたはヘルプの利用に関する詳しい情報は、Contact Us for Helpページに掲載されている。質問はウェブサイトのEmail UsからもCancer.govに送信可能である。

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