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最新の研究成果に基づいて定期的に更新している、
科学的根拠に基づくがん情報の要約です。

成人ホジキンリンパ腫の治療(PDQ®)

  • 原文更新日 : 2018-08-15
    翻訳更新日 : 2018-10-18


医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。


本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

成人ホジキンリンパ腫(HL)に関する一般情報

発生率および死亡率

米国において、2018年に推定されるHLの新規症例数および死亡数: [1]


  • 新規症例数:8,500。

  • 死亡数:1,050。

新たに診断された成人HL患者の75%以上が、多剤併用化学療法および/または放射線療法によって治癒可能である。 [2] 過去50年間で、成人HLによる米国内死亡率は、この他のいずれの悪性腫瘍よりも急速に低下している。 [2]

解剖学

リンパ系の解剖学。

HLは、横隔膜上のリンパ節群および/または縦隔リンパ節にみられる頻度が最も高い。ワルダイエル輪または扁桃リンパ節の病変がまれにみられる。

危険因子

成人HLの危険因子には以下のものがある:


  • 成人初期(20~39歳)(最も多い)または成人後期(65歳以上)(わずかに増加)である。

  • 男性である。

  • 10代または小児期にエプスタイン-バーウイルスによる感染歴がある。

  • HLの第一度近親者が1人いる。

臨床所見

成人HLまたは他の疾患により、以下およびその他の徴候や症状が引き起こされることがある:


  • 頸部、腋窩、または鼠径部における痛みを伴わないリンパ節腫脹。

  • 38ºC以上で定義される発熱。

  • 盗汗および再発性寝汗。

  • 過去6ヵ月間におけるベースライン体重から10%以上の体重減少。

  • そう痒症(特に入浴後またはアルコール摂取後)。

  • 疲労。

HLを治療すれば、これらの症状は数日以内に軽快する。(これらの症状の管理に関する詳しい情報については、ほてりおよび寝汗そう痒症、および疲労に関するPDQ要約を参照のこと。)

診断的評価

リンパ腫患者の診断的評価には以下のものがある:

  1. 生検(切除生検が望ましい)と資格を有する病理医よる解釈。
  2. 既往歴(発熱、寝汗、過去6ヵ月間で体重が10%以上低下する原因不明の体重減少の有無および持続期間に特に注意する)。
  3. 身体診察。
  4. 臨床検査。
    • 血算と血小板数。

    • 血沈(赤血球沈降速度)。

    • 生化学検査(電解質、血中尿素窒素、クレアチニン、カルシウム、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ)に加えて、乳酸脱水素酵素、尿酸、リン。

  5. 放射線検査
    • 頸部、胸部、腹部、および骨盤部のコンピュータ断層撮影法(CT);またはPET-CTによる代謝イメージング(フッ素18-フルオロデオキシグルコース[18F-FDG]ポジトロン放射断層撮影[PET])。

  6. HIV検査。
  7. B型およびC型肝炎の血清学的検査。

すべての病期の成人HLは、AとBとのカテゴリーに亜分類することができる:定義された全身症状(以下に記述)が認められればBとし、B症状が認められなければAとする。以下のいずれかの症状のある患者をBに分類する:


  • 原因不明の体重減少(診断前6ヵ月間で体重が10%以上低下)。

  • 原因不明の38℃を超える発熱。

  • 盗汗および再発性寝汗。

最も重要なB症状は、発熱および体重減少である。盗汗のみでは、予後不良とすることはできない。

そう痒症を全身症状とするかどうかは、依然として議論のあるところであり、Ann Arbor病期分類ではB症状でないとみなされている。

予後因子

所定の患者の予後は、複数の因子によって決まる。最も重要な因子には以下のものがある: [3] [4] [5]


  • 全身性B症状の有無。

  • 疾患病期。

  • 大きな腫瘤の存在。

  • 処置された治療の質と適切性。

他の重要な因子は以下のものである: [3] [4] [5]


  • 年齢。

  • 性別。

  • 血沈。

  • ヘマトクリット。

  • 腹部病変の進展。

  • 病変のあるリンパ節部位の絶対数。

フォローアップ

治療後のフォローアップについての推奨は証拠に基づいていないが、進行期疾患を呈する高リスク患者または治療終了時のPET-CTスキャンにより完全寛解を達成できていない患者についてさまざまな意見が発表されている。 [6] [7] [8] [9] 再発リスクの高い患者では、従来のCT検査をスクリーニングに採用して、検査結果での偽陽性の増加および連続PET-CTスキャンによる放射線曝露の増加を避ける。 [10]

治療終了時のPET-CTスキャンで陰性所見が得られた患者では、再発のリスクがきわめて低いため、ルーチンのスキャンは勧められない。 [11] 患者に疑わしい症状、身体所見、または臨床検査結果が認められた場合に、適宜にスキャンを実施する。

German Hodgkin Study Group(GHSG)による試験に登録した6,840人の患者について、追跡期間中央値10.3年で、141人の患者が5年を過ぎてから再燃したのに対し、466人の患者では5年以内に再燃した。治療に関係した有害作用および晩期再燃は、追跡期間が20年を過ぎてからも発生しうる。 [12]

治療の有害な長期作用

HLに対する治療を完了した患者は、長期の副作用を発症するリスクがあり、臓器機能または免疫系に対する直接的な損傷から、二次悪性腫瘍までに及ぶ。治療後最初の15年間は、HLが主な死亡原因である。治療後15~20年までに、二次悪性腫瘍、心血管疾患、または肺線維症による累積死亡率は、HLによる累積死亡率を上回る。 [13] [14] [15] [16] この二次悪性腫瘍の発症リスクは、がんの家族歴がある患者でさらに高くなる。 [17]

二次悪性腫瘍

二次悪性腫瘍のスクリーニングまたは長期生存者の追跡に関する推奨は、合意に基づくものであり、ランダム化試験から導かれたものではない。 [18]

血液がん:


  • 急性骨髄性白血病(AML):

    急性骨髄性白血病は、集学的治療または多剤併用化学療法単独による治療(特にアルキル化剤への曝露量が多い治療)を受けた患者に発生することがある。 [19] [20]

  • 非ホジキンリンパ腫(NHL):

    NHLのリスクも増大するが、このリスクは、治療の種類または程度との関係が明らかではない。 [23]

固形腫瘍

二次性固形腫瘍の増加も観察されており、特に中皮腫、ならびに肺、乳房、甲状腺、骨/軟部組織、胃、食道、結腸および直腸、子宮頸部、頭頸部のがんが多くみられる。 [19] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] これらの腫瘍は、主に放射線療法または集学的治療後に発現しており、このうち約75%が照射門内に認められている。二次固形腫瘍の発症リスク(二次がんの累積発生率)は、治療後の時間経過とともに増加する。


  • 追跡15年で、このリスクは約13%である。 [19] [23]

  • 追跡20年で、このリスクは約17%である。 [31]

  • 追跡25年で、このリスクは約22%である。 [24] [32]

  • 追跡40年で、このリスクは約48%である。 [33]

13の集団ベースの登録から得た5年生存者18,862人のコホートにおいて、比較的年齢の低い患者では、一般集団でルーチンのスクリーニングが推奨される年齢よりも10~25年早く、乳がん、結腸がん、および直腸がんに対するリスクが高まっていた。 [28] 浸潤領域への線量が15~25Gyでも、肉腫、乳がん、および甲状腺がんが発生し、若年患者における発生率は、これより高い線量の放射線療法を受けた患者と比較して、ほぼ同じであった。 [31]

肺がんおよび乳がんは、HLの治療後に発生する最も一般的な二次固形がんである。


  • 肺がん:

    肺がんは、化学療法単独の治療後にも高い頻度でみられ、このがんのリスクは喫煙に伴って増大する。 [34] [35] [36] [37] Surveillance, Epidemiology, and End Results(SEER)データをレトロスペクティブに解析したところ、HL生存者における病期別の生存率はde novo非小細胞性肺がん患者と比較して30~60%低かった。 [38]

  • 乳がん:

    乳がんは、放射線療法または集学的治療後に高い頻度でみられる。 [24] [25] [27] [39] [40] [41] [42] このリスクは、30歳前(特に初経に近い女児の時期)に放射線療法を受けた女性で最も高いと考えられる。乳がんの発生率は、治療後の追跡期間が15年を過ぎてから大幅に増大する。 [24] [26] [43] [44] [45] [46]

    HLの治療後に乳がんを発症した患者479人に関する2件のケースコントロール研究において、乳がん発症に対する累積絶対リスクが放射線療法の線量および化学療法の使用の関数として計算された。 [47] [48] 30~40年の追跡で、放射線への曝露による乳がんの累積絶対リスクは、診断時年齢によって8.5~39.6%に及ぶ。これらのコホート研究で、20年以上の追跡により乳がんの累積過剰リスクは上昇し続けることが示されている。 [47] [48]


    1件のネステッドケースコントロール研究およびその後のコホート研究では、化学療法と放射線療法の両方を受けた患者は、放射線療法単独にて治療した患者よりも乳がん発生リスクが統計的に有意に低かった。 [40] [49] 集学的治療を受けた患者では、卵巣機能正常であった期間が10年に満たない早期閉経に至ることで、リスクの減少が説明できると考えられる。 [49] 放射線量の減少もまた、HL後の乳がんのリスクを低下させた。 [49]


数件の研究が、脾照射野への放射線療法および脾摘術が治療関連二次がんのリスクを増大させることを示唆している。 [50] [51] [52]

導入化学療法が失敗したために実施される自家幹細胞移植の晩期合併症(晩期障害)には、二次悪性腫瘍、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、帯状疱疹、うつ病、および心疾患がある。 [53]

他の有害な長期作用

HLの治療は、内分泌、心臓、肺、骨格、免疫系にも影響を及ぼす。慢性疲労は、一部の長期生存者で日常活動に支障を来す症状になりうる。

不妊:

主に化学療法と関係する毒性作用に不妊があり、通常はMOPPまたはBEACOPP(ブレオマイシンエトポシドドキソルビシンシクロホスファミドビンクリスチンプロカルバジンプレドニゾン)を含むレジメンによる治療後にみられる。 [23] [54] [55] [56] 6~8サイクルのBEACOPP実施後、ほとんどの男性ではテストステロン濃度が正常範囲内に戻った;しかしながら、30歳未満の女性では82%が(ほとんどは12ヵ月以内に)月経を回復したが、30歳を超えた女性で月経を回復したのはわずか45%であった。 [57] ABVDは長期にわたって、精巣および卵巣機能を障害することがないと考えられている。 [55] [58] [59]

甲状腺機能低下症:

甲状腺機能低下症は、主に放射線療法と関係する晩期合併症である。 [60] [61] [62] 頸部に放射線療法を受けた長期生存者は、年1回の甲状腺刺激ホルモン検査で追跡される。

心疾患:

主に放射線療法に関係する晩期合併症は心疾患で、このリスクは最初の治療後25年間持続することがある。 [60] [63] [64] [65] [66] [67] [68] 致死的な心血管系疾患のAERは、患者10,000人年当たり11.9~48.9であるが、主として致死的な心筋梗塞(MI)が原因である。 [63] [64] [65] [67] HL患者7,033人のコホートにおいて、MIによる死亡リスクは、横隔膜上部への放射線療法(治療計画の詳細に依存)、ドキソルビシン、またはビンクリスチンを用いる最初の治療後25年間持続した。 [67] [68] 気管支分岐部ブロッキングの使用は、1件のレトロスペクティブ・レビューにおいて致死的なMIの発生率を低下させなかったが、これはおそらく近位冠動脈が放射線に曝露したためである。 [64] 縦隔照射で治療されたHL患者は、正常な対応集団と比較して、合併症のリスクが高く、特に心臓手術時に高いことが報告されている。 [69]

肺機能障害:

肺機能の障害は、マントル照射野への放射線療法によって起こると考えられている;通常は、臨床的に明らかでなく、2~3年後の肺機能検査で回復していることが多い。 [70] ABVDに用いられるブレオマイシンによる肺毒性作用は、40歳を超える患者にみられる。 [71]

骨壊死:

化学療法を受けた患者に虚血性骨壊死が観察されており、これはコルチコステロイド療法に関係している可能性が最も高い。 [72]

細菌性敗血症:

HLの病期決定開腹術中に施行した脾摘術後に、細菌性敗血症が起こるのはまれである [73] ;発生頻度は、成人より小児の方がはるかに高い。

疲労:

疲労は、化学療法および放射線療法を完了後の患者に多く報告される症状である。ケースコントロール研究のデザインで、年齢を対応させた対照群に比べ、HL生存者の大多数が治療後6ヵ月より長く重大な疲労が持続することを報告した。GHSGによる試験の患者5,306人に実施された生活の質に関する質問票では、治療から5年後に20%の患者が重度の疲労を訴え、これらの患者では雇用および経済的な安定性に関する問題が有意に多いことが示された。 [74] [75] (疲労の管理に関する詳しい情報については、疲労に関するPDQ要約を参照のこと。)

関連する要約

ホジキンリンパ腫に関する情報を含む他のPDQ要約には以下のものがある:



参考文献
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  59. van der Kaaij MA, Heutte N, Meijnders P, et al.: Premature ovarian failure and fertility in long-term survivors of Hodgkin's lymphoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte Cohort Study. J Clin Oncol 30 (3): 291-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  60. Tarbell NJ, Thompson L, Mauch P: Thoracic irradiation in Hodgkin's disease: disease control and long-term complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys 18 (2): 275-81, 1990.[PUBMED Abstract]

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  62. Cella L, Conson M, Caterino M, et al.: Thyroid V30 predicts radiation-induced hypothyroidism in patients treated with sequential chemo-radiotherapy for Hodgkin's lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 82 (5): 1802-8, 2012.[PUBMED Abstract]

  63. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.[PUBMED Abstract]

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  69. Galper SL, Yu JB, Mauch PM, et al.: Clinically significant cardiac disease in patients with Hodgkin lymphoma treated with mediastinal irradiation. Blood 117 (2): 412-8, 2011.[PUBMED Abstract]

  70. Horning SJ, Adhikari A, Rizk N, et al.: Effect of treatment for Hodgkin's disease on pulmonary function: results of a prospective study. J Clin Oncol 12 (2): 297-305, 1994.[PUBMED Abstract]

  71. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, et al.: Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (30): 7614-20, 2005.[PUBMED Abstract]

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成人HLの細胞分類

現在、病理医は、成人ホジキンリンパ腫(HL)の組織学的分類に改訂版ヨーロッパ-アメリカリンパ腫(Revised European-American Lymphoma:REAL)分類を一部改変した世界保健機関(World Health Organization:WHO)分類を用いている。 [1] [2]

REAL分類のWHO改変


  • 古典的HL。
      結節硬化型HL。
      混合細胞型HL。
      リンパ球減少型HL。German Hodgkin Study Groupの専門家によるセントラルパソロジーレビューを受けた患者10,019人のうち、84人の患者(1%未満)がリンパ球減少型古典的HLであると同定された。 [3] これらの患者は、進行期のHLおよびB症状を呈する頻度が高かった。
      リンパ球豊富型古典的HL。

  • 結節性リンパ球優位型HL(NLPHL)。NLPHL は、臨床病理学的にB細胞由来のリンパ腫であり、古典的HLと区別される。 [4] [5] [6]

    古典的HLで典型的な免疫表現型は、CD15+、CD20-、CD30+、CD45-であり、一方のリンパ球優位型のプロファイルは、CD15-、CD20+、CD30-、CD45+である。



参考文献
  1. Lukes RJ, Craver LF, Hall TC, et al.: Report of the Nomenclature Committee. Cancer Res 26 (1): 1311, 1966.[PUBMED Abstract]

  2. Harris NL: Hodgkin's lymphomas: classification, diagnosis, and grading. Semin Hematol 36 (3): 220-32, 1999.[PUBMED Abstract]

  3. Klimm B, Franklin J, Stein H, et al.: Lymphocyte-depleted classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin study group. J Clin Oncol 29 (29): 3914-20, 2011.[PUBMED Abstract]

  4. von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.: Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 151 (4): 1123-30, 1997.[PUBMED Abstract]

  5. Bodis S, Kraus MD, Pinkus G, et al.: Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (9): 3060-6, 1997.[PUBMED Abstract]

  6. Orlandi E, Lazzarino M, Brusamolino E, et al.: Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease: long-term observation reveals a continuous pattern of recurrence. Leuk Lymphoma 26 (3-4): 359-68, 1997.[PUBMED Abstract]

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成人HLの病期情報

成人ホジキンリンパ腫(HL)患者に対する臨床病期分類では以下が実施される:


  • 身体診察および病歴聴取。

  • 臨床検査(血沈を含む)。

  • ポジトロン放射断層撮影(PET)を併用するまたは併用しない胸部および腹部/骨盤内コンピュータ断層撮影(CT)。 [1] CTスキャンと併用するPETスキャンは、臨床的病期分類を行う際の標準の画像検査となっている。 [2]

現在、病期決定開腹術は推奨されておらず、これにより治療の大幅な縮小が可能になる場合に限って検討すべきである。化学療法が必要な患者に、病期決定開腹術を実施してはならない。治療上、開腹術が必要である場合には、これによる合併症発生のリスクを考慮する必要がある。 [3] [4] [5] [6]

骨髄に浸潤が認められる患者は5%である;全身性B症状および貧血、白血球減少症、または血小板減少症が認められる状況で、骨髄浸潤が多くみられる。9件の研究で対象となった患者955人についての1件のレトロスペクティブ・レビューとメタアナリシスでは、骨髄生検の結果が陽性の患者のうち、PET-CTスキャンによりI期またはII期の病変しか認められなかったのは2%未満であった。 [7] PET-CTで早期と指定された患者に対する骨髄生検の省略によって治療の選択は変更されなかった。 [7] さらに、PET-CT画像での局所的な骨病変で骨髄浸潤が予測され、感度は96.9%(93.0~99.08%)、特異度は99.7%(98.9~100%)であった。 [7] これらの理由で、新規診断HLの臨床病期分類では、PET-CTが骨髄生検と置き換えられている。

Cotswolds会議により、縦隔部巨大腫瘤とは、胸部X線像にみる腫瘤の最大横径が、第5/6胸椎の椎間板位で測定した胸郭内横径の33%以上を占める腫瘤であると定義されている。 [1] 最大幅が10cm以上に及ぶリンパ節腫瘤を、巨大腫瘤であるとしている研究者もいる。 [8] また、縦隔腫瘤の最大幅を最大胸郭径で除すという測定法を用いている研究者もいる。 [9]

きわめて限局性の節外性リンパ系悪性腫瘍が腫大したリンパ節塊の組織中またはその近くではあるものの離れて発生した場合には、E指定を用いる。IV期は肝など1つの節外部位全体に播種性に拡がった病変を指す。1つ以上の節外部位に病理学的に転移の証拠が認められれば、その部位に対する記号とその後に+を付記する。

表1.各部位は記号で表示

N=リンパ節 H=肝 L=肺 M=骨髄
S=脾 P=胸膜 O=骨 D=皮膚


Ann Arbor病期分類システム

HLに現在用いられている病期分類は、1971年にAnn Arbor会議で採択され [10] 、18年後にCotswolds会議で一部改変が加えられたものである。 [1] 米国がん合同委員会(AJCC)は、成人HLにおける病変の解剖学的進展の分類にAnn Arbor病期分類システムを採用している。 [11]

表2.解剖学的病期/予後グループa

病期 説明 図解
aAJCCから許諾を得て転載:Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas.In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual.7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.
b リンパ節以外の部位の病変は、Eで指定される。
c 浸潤領域の数をII3のように下付き数字で表すことがある。
d 脾臓の病変は、Sで指定される。
I 1つのリンパ節領域のみの病変があるもの(すなわち、リンパ節領域、ワルダイエル輪、胸腺または脾臓)(I)。
リンパ節転移がなくリンパ節外の1つの臓器または部位に病変が限局したもの(IE)b(ホジキンリンパ腫ではまれ)。
II 横隔膜の同側の2つ以上のリンパ節領域に病変があるもの(II)。
所属リンパ節病変に関連して1つのリンパ節外臓器または部位に限局した病変があり、場合によっては同側横隔膜の他のリンパ節領域にも病変があるもの(IIE)c
III 横隔膜の両側のリンパ節領域に病変があるもの(III)、この病変のほかに隣接したリンパ節転移に関連してリンパ節外進展を伴うもの(IIIE)または脾臓に病変を伴うもの(IIIS)、またはその両方に病変があるもの(IIIE、S)d
IV 1つ以上のリンパ節外臓器にびまん性または播種性の病変があり、場合によっては関連リンパ節の病変を伴うもの。
隣接する所属リンパ節に病変はないが遠隔部位の病変を伴うリンパ節外臓器の孤立病変。
肝臓、骨髄、肺(別の部位からの直接進展によるもの以外)、または脳脊髄液への転移が含まれる。


予後グループ

多くの研究者および多くの新規臨床試験で、小児に対しても有用な以下の3つの主要グループに患者を分割する臨床的病期決定システムが用いられている: [12]


  • 早期予後良好。

  • 早期予後不良。

  • 進行期。

グループ指定は以下による:


    患者は早期か、進行期か。
    存在する有害な予後因子の種類と数。

早期の有害な予後因子:


  • 巨大な縦隔腫瘤(胸部X線上で胸郭横径の33%を超える、CTスキャンで10cm以上)。

  • リンパ節外浸潤。

  • 赤血球沈降速度の上昇(ステージB[B症状]で30mm/時を超える、ステージA[A症状]で50mm/時を超える)。

  • 3ヵ所以上のリンパ節領域浸潤。

  • B症状の存在。

早期予後良好群:

上述の有害な予後因子のいずれも伴わない臨床病期I期またはII期。

早期予後不良群:

上述の有害な予後因子を1つ以上認める臨床病期I期またはII期。

進行期の有害な予後因子:

進行期HL患者に対して、進行期ホジキン病の国際予後因子プロジェクト(International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease)は、以下の7つの有害な予後因子に基づくスコアを用いた国際予後指標(International Prognostic Index)を開発した: [13]


  • アルブミン値が4.0g/dL未満。

  • ヘモグロビン値10.5g/dL未満。

  • 男性。

  • 45歳以上。

  • IV期の疾患。

  • 白血球(WBC)数が15,000/mm3以上。

  • リンパ球絶対数が600/mm3未満またはリンパ球数が総白血球数の8%未満。

進行期グループ:

上述の有害な危険因子を最大3つまで認める臨床病期III期またはIV期。進行期の患者は、第一選択化学療法による治療から5年で60~80%が無増悪状態である。 [13] [証拠レベル:3iiiDiii]


参考文献
  1. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 7 (11): 1630-6, 1989.[PUBMED Abstract]

  2. Barrington SF, Kirkwood AA, Franceschetto A, et al.: PET-CT for staging and early response: results from the Response-Adapted Therapy in Advanced Hodgkin Lymphoma study. Blood 127 (12): 1531-8, 2016.[PUBMED Abstract]

  3. Urba WJ, Longo DL: Hodgkin's disease. N Engl J Med 326 (10): 678-87, 1992.[PUBMED Abstract]

  4. Sombeck MD, Mendenhall NP, Kaude JV, et al.: Correlation of lymphangiography, computed tomography, and laparotomy in the staging of Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 25 (3): 425-9, 1993.[PUBMED Abstract]

  5. Mauch P, Larson D, Osteen R, et al.: Prognostic factors for positive surgical staging in patients with Hodgkin's disease. J Clin Oncol 8 (2): 257-65, 1990.[PUBMED Abstract]

  6. Dietrich PY, Henry-Amar M, Cosset JM, et al.: Second primary cancers in patients continuously disease-free from Hodgkin's disease: a protective role for the spleen? Blood 84 (4): 1209-15, 1994.[PUBMED Abstract]

  7. Adams HJ, Kwee TC, de Keizer B, et al.: Systematic review and meta-analysis on the diagnostic performance of FDG-PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary? Ann Oncol 25 (5): 921-7, 2014.[PUBMED Abstract]

  8. Bradley AJ, Carrington BM, Lawrance JA, et al.: Assessment and significance of mediastinal bulk in Hodgkin's disease: comparison between computed tomography and chest radiography. J Clin Oncol 17 (8): 2493-8, 1999.[PUBMED Abstract]

  9. Mauch P, Goodman R, Hellman S: The significance of mediastinal involvement in early stage Hodgkin's disease. Cancer 42 (3): 1039-45, 1978.[PUBMED Abstract]

  10. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al.: Report of the Committee on Hodgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res 31 (11): 1860-1, 1971.[PUBMED Abstract]

  11. Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.[PUBMED Abstract]

  12. Jost LM, Stahel RA; ESMO Guidelines Task Force: ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin's disease. Ann Oncol 16 (Suppl 1): i54-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  13. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. N Engl J Med 339 (21): 1506-14, 1998.[PUBMED Abstract]

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成人HLに対する治療法選択肢の概要

ホジキンリンパ腫(HL)に対する最初の臨床病期分類後、早期予後良好または早期予後不良の患者は、浸潤領域またはリンパ節への放射線療法を併用または非併用で、ドキソルビシンブレオマイシンビンブラスチンダカルバジン(ABVD)化学療法による治療を受ける。

進行期の患者は、最初に化学療法単独による治療を受けるが、化学療法後のポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンで陽性所見が得られた最初のbulky病変(10cm以上の縦隔腫瘤)または残存リンパ節腫脹(2.5cm超)に対して放射線療法を適用してもよい。 [1] 治療レジメンの推奨および適用は、相対リスクと同様に、照射部位によって異なる。

60歳を超えるHL患者では、治療に関連した合併症および死亡がより多い可能性がある;そのため、標準化学療法の用量強度の維持は困難な場合がある。 [2] [3] 高齢患者には、他の治療法が提案されているが、こうしたレジメンに関するランダム化試験は実施されていない。 [4] 状態が不良で化学療法を受けられないと研究者によって判断された60歳を超える未治療患者27人がブレンツキシマブの投与を受けた。92%の全奏効率および73%の完全寛解率が報告された。 [5] [証拠レベル:3iiiDiv]

表3.成人ホジキンリンパ腫に対する標準治療法の選択肢

予後グループ 標準治療法の選択肢
早期予後良好古典的HL 化学療法単独または放射線療法との併用
早期予後不良古典的HL 化学療法単独または放射線療法との併用
進行期古典的HL 化学療法
再発成人古典的HL ブレンツキシマブ
化学療法と幹細胞移植
ニボルマブまたはペムブロリズマブ
併用化学療法
放射線療法
NLPHL 放射線療法
化学療法
リツキシマブ
妊娠中のHL 注意深い経過観察
放射線療法
化学療法
HL = ホジキンリンパ腫;NLPHL = 結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫。


化学療法

表4では、HLの治療に用いられる化学療法レジメンを説明している。



放射線療法

放射線療法単独が早期予後良好古典的HLの新規診断患者の治療に使用されることはほぼない。成人HLにおいて放射線単独の適正線量は、臨床的に浸潤が及んでいない部位に対しては25Gy~30Gyであり、原発巣のリンパ節領域に対しては35Gy~44Gyである。 [6] [7] [8] [9] 通常、頸部、胸部および腋窩(マントル照射野)を照射し、次に傍大動脈リンパ節および脾(脾茎)を治療するために腹部野に照射する。一部の患者には、上記の2つの照射野とは別の照射野への照射によって骨盤リンパ節を治療する。以上3つの照射野への照射により、全リンパ節への放射線療法となる。一部の症例で、骨盤内リンパ節および傍大動脈リンパ節を逆Y字型照射野と呼ばれる1つの照射野にまとめて治療することがある。 [6] [7] [8] [9]


参考文献
  1. Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.: Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 379 (9828): 1791-9, 2012.[PUBMED Abstract]

  2. Böll B, Görgen H, Fuchs M, et al.: ABVD in older patients with early-stage Hodgkin lymphoma treated within the German Hodgkin Study Group HD10 and HD11 trials. J Clin Oncol 31 (12): 1522-9, 2013.[PUBMED Abstract]

  3. Evens AM, Hong F: How can outcomes be improved for older patients with Hodgkin lymphoma? J Clin Oncol 31 (12): 1502-5, 2013.[PUBMED Abstract]

  4. Kolstad A, Nome O, Delabie J, et al.: Standard CHOP-21 as first line therapy for elderly patients with Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 48 (3): 570-6, 2007.[PUBMED Abstract]

  5. Forero-Torres A, Holkova B, Goldschmidt J, et al.: Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin lymphoma patients aged 60 years and older. Blood 126 (26): 2798-804, 2015.[PUBMED Abstract]

  6. Sears JD, Greven KM, Ferree CR, et al.: Definitive irradiation in the treatment of Hodgkin's disease. Analysis of outcome, prognostic factors, and long-term complications. Cancer 79 (1): 145-51, 1997.[PUBMED Abstract]

  7. Ng AK, Mauch PM: Radiation therapy in Hodgkin's lymphoma. Semin Hematol 36 (3): 290-302, 1999.[PUBMED Abstract]

  8. Dühmke E, Franklin J, Pfreundschuh M, et al.: Low-dose radiation is sufficient for the noninvolved extended-field treatment in favorable early-stage Hodgkin's disease: long-term results of a randomized trial of radiotherapy alone. J Clin Oncol 19 (11): 2905-14, 2001.[PUBMED Abstract]

  9. Mendenhall NP, Rodrigue LL, Moore-Higgs GJ, et al.: The optimal dose of radiation in Hodgkin's disease: an analysis of clinical and treatment factors affecting in-field disease control. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44 (3): 551-61, 1999.[PUBMED Abstract]

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早期予後良好古典的HLの治療

臨床病期がI期またはII期の患者で、以下の有害な予後因子がいずれも認められない場合に、早期予後良好古典的ホジキンリンパ腫(HL)と指定される。


  • B症状(原因不明の38°C以上の発熱、盗汗、6ヵ月以内に10%以上の原因不明の体重減少)。

  • 節外病変。

  • 巨大腫瘤(10cm以上または胸部X線上で胸郭横径の33%を超える)。

  • 3つ以上の部位へのリンパ節浸潤。

  • 赤血球沈降速度が50mm/時以上。

早期予後良好古典的HLに対する治療法選択肢

早期予後良好古典的HLに対する治療選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法単独または放射線療法との併用

化学療法単独または放射線療法との併用

治療選択肢には以下のものがある:


歴史的に、放射線療法単独は、しばしば確認のための病期決定開腹術で陰性後の早期予後良好古典的HL患者に対する一次治療であった。

特に肺、乳房、消化管、および結合組織の固形腫瘍のほか、心血管系疾患による遅発性死亡率により、放射線療法は治癒および長期生存の確率が最も高い、リスクが最も良好な患者に対する治療選択肢としては魅力的ではなくなっている。 [4] [5] [6] [7] [8] 臨床試験では、化学療法およびIF-XRTを用いるレジメンまたは化学療法単独によるレジメンに焦点が当てられている。 [1]

証拠(化学療法および/または放射線療法):

早期予後良好古典的HL患者に対して、以下の4件の試験で4サイクルのABVD単独または2サイクルのABVDとIF-XRT 20Gyが確立された。

  1. カナダ国立がん研究所(NCIカナダ)による早期予後良好古典的HL患者123人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験では、ABVD 4~6サイクルと亜全リンパ節放射線照射が比較された。 [9] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値11.3ヵ月で、無増悪生存率(89% vs 86%;P = 0.64)または全生存率(OS)(98% vs 98%;P = 0.95)に差は認められなかった。

  2. Milan Cancer Instituteによる臨床病期で早期のHL患者を対象としたランダム化研究では、4ヵ月間のABVD後のIF-XRTと4ヵ月間のABVD後の広範囲放射線照射(EF-XRT)が比較された。 [10] [証拠レベル:1iiDii]
    • その結果によると、追跡期間中央値10年で、OSおよび無増悪生存率は同程度であることが示されたが、この研究は、IF-XRT vs EF-XRTの非劣性を判定できるほど十分な統計的検出力をもっていなかった。

  3. German Hodgkin Study Group(GHSG)では早期予後良好HL患者1,190人を以下のいずれかにランダムに割り付けた: [11] [証拠レベル:1iiA]
    • 2サイクルのABVD + 30GyのIF-XRT。

    • 2サイクルのABVD + 20GyのIF-XRT。

    • 4サイクルのABVD + 30GyのIF-XRT。

    • 4サイクルのABVD + 20GyのIF-XRT。


    以下の結果が観察された:


    • 追跡期間中央値7.6年で、4群すべてで無増悪生存率(97%)またはOS(98%)に差は観察されなかった。

  4. GHSGによるフォローアップ研究では、早期予後良好HL患者1,502人を対象に、30 Gyの放射線療法と併用してダカルバジンブレオマイシン、または両方を省いた改変版ABVDが比較された。 [12]
    • ダカルバジンまたはブレオマイシン、もしくはその両方を省略した場合、5年後の治療無失敗は有意に悪化した。

    • この試験から、ABVDは依然として標準の化学療法レジメンであることが示唆される。

他の試験で、早期予後良好HLに対するポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンの役割が検討されている。

  1. 病期が初期の患者1,739人を対象とした2件のプロスペクティブ・ランダム化試験で、治療法を変更するためのPET-コンピュータ断層撮影(CT)スキャンの使用が検討された。 [13] [14]
    • 早期予後良好HLで、2または3サイクルのABVD後のPET-CTスキャンの結果が陰性であった(Deauvilleスコア1または2の)患者では、放射線療法を省略することが可能で、無増悪生存またはOSに重大な悪影響はみられなかった。 [13] [14] [証拠レベル:1iiDiii]

    • 放射線療法なしを適用した場合、これらの試験の1つ [14] では、ABVDが3サイクル(6回)施行され、その他の試験 [13] では、4サイクル(8回)施行された。

    • いずれの研究でも、2または3サイクルのABVD施行後の中間のPET-CTスキャンの結果が陽性であった場合(Deauvilleスコアが3、4、または5)、これが認められたのは、検討した患者の15~25%に過ぎなかったことから、ランダムな治療割付は実施しなかった。これらの研究の1つでは、さらに1サイクルのABVDと30GyまでのIF-XRTが追加され [14] 、別の研究では、2サイクルのBEACOPP(ブレオマイシンエトポシドドキソルビシンシクロホスファミドビンクリスチンプロカルバジンプレドニゾン)用量漸増療法と30Gyまでの浸潤領域リンパ節放射線療法に切り替えられた。 [13]

早期予後良好HLの高齢患者も研究対象となっている。

  1. 60歳を超えるか、早期予後良好の患者287人を対象としたHD10およびHD13試験で、肺毒性のレトロスペクティブ・レビューにより、以下が示された: [15]
    • 2サイクルのABVD + IF-XRT(患者137人):肺毒性2%。

    • 2サイクルのAVD(ブレオマイシン省略) + IF-XRT(患者82人):肺毒性2%。

    • 4サイクルのABVD + IF-XRT(患者68人):肺毒性10%。

早期予後良好の高齢(60歳を超える)患者で、2サイクルを超えるABVDが必要な場合は、肺毒性を避けるためにブレオマイシンを省略してもよい。

要約すると:


  • 2または3サイクルの化学療法後の中間期のPET-CTスキャンの結果が陰性の場合、早期予後良好古典的HLの患者には、3~4サイクルのABVD単独が推奨される。これらの患者は再発する可能性も低いため、フォローアップでルーチンのCTスキャンは推奨されない。

  • 中間期のPET-CTスキャンの結果が陽性の場合は、さらに数サイクルのABVDと浸潤領域リンパ節放射線療法が推奨される。

  • 2サイクルのABVDと20GyのIF-XRTによる集学的アプローチも早期予後良好古典的HLの患者に使用できる。この状況であれば、治療終了後の効果を評価するPET-CTスキャンだけで十分である。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、 こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。


参考文献
  1. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.[PUBMED Abstract]

  2. Landgren O, Axdorph U, Fears TR, et al.: A population-based cohort study on early-stage Hodgkin lymphoma treated with radiotherapy alone: with special reference to older patients. Ann Oncol 17 (8): 1290-5, 2006.[PUBMED Abstract]

  3. Backstrand KH, Ng AK, Takvorian RW, et al.: Results of a prospective trial of mantle irradiation alone for selected patients with early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (3): 736-41, 2001.[PUBMED Abstract]

  4. Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002.[PUBMED Abstract]

  5. Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999.[PUBMED Abstract]

  6. Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005.[PUBMED Abstract]

  7. Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007.[PUBMED Abstract]

  8. Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007.[PUBMED Abstract]

  9. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.[PUBMED Abstract]

  10. Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004.[PUBMED Abstract]

  11. Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 363 (7): 640-52, 2010.[PUBMED Abstract]

  12. Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al.: Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 385 (9976): 1418-27, 2015.[PUBMED Abstract]

  13. Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al.: Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 32 (12): 1188-94, 2014.[PUBMED Abstract]

  14. Radford J, Illidge T, Counsell N, et al.: Results of a trial of PET-directed therapy for early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 372 (17): 1598-607, 2015.[PUBMED Abstract]

  15. Böll B, Goergen H, Behringer K, et al.: Bleomycin in older early-stage favorable Hodgkin lymphoma patients: analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD10 and HD13 trials. Blood 127 (18): 2189-92, 2016.[PUBMED Abstract]

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早期予後不良古典的HLの治療

臨床病期がI期またはII期の疾患で以下の危険因子を1つ以上認める場合、患者は早期予後不良古典的ホジキンリンパ腫(HL)と指定される。


  • B症状(原因不明の38°C以上の発熱、盗汗、6ヵ月以内に10%以上の原因不明の体重減少)。

  • 節外病変。

  • 巨大腫瘤(10cm以上または胸部X線上で胸郭横径の33%を超える)。

  • 3つ以上の部位へのリンパ節浸潤。

  • 赤血球沈降速度が50mm/時以上。

早期予後不良古典的HLに対する標準治療法の選択肢

早期予後不良古典的HLに対する治療選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法単独または放射線療法との併用

化学療法単独または放射線療法との併用

治療選択肢には以下のものがある: [1] [2]


HLの治療に用いられる化学療法レジメンの説明については、表4を参照のこと。

証拠(化学療法および放射線療法):

  1. カナダ国立がん研究所(NCIカナダ)による早期予後不良HL患者276人を対象にした1件のプロスペクティブ・ランダム化試験では、4~6サイクルのABVDと2サイクルのABVD + 広範囲放射線療法(EF-XRT)が比較された。 [1] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値11.3ヵ月で、無増悪生存率は集学的治療法の方が優れていたが(86% vs 94%、P = 0.006)、全生存率(OS)はABVD単独が良好であった(92% vs 81%;P = 0.04)。

    • 集学的治療群の生存が不良である傾向は、過剰な二次悪性腫瘍および心血管系の死亡によるものであった。この試験では、EF-XRTに高い線量が使用され、現在の診療で用いられているよりも身体部位への曝露量が有意に多かった。

    • この試験で、6サイクルのABVDが単独で適用できること、放射線療法による長期合併症により、無増悪生存率(PFS)での差がなくなることが確立された。

  2. HD11試験において、German Hodgkin Study Group(GHSG)では、早期予後不良HL患者1,395人が以下のレジメンのいずれかにランダムに割り付けられた:

    以下の結果が観察された:


    • 追跡期間中央値6.8年で、全4群でOS(93~96%)に差は観察されなかった。 [3] [4] [証拠レベル:1iiA]

    • この研究で30GyのIF-XRTを用いた群では、BEACOPPとABVD間で治療無失敗に差は認められなかった(P = 0.65)が、20GyのIF-XRTを用いた場合は、治療無失敗についてBEACOPPを支持する有意差が示された(P = 0.02)。 [4] [証拠レベル:1iiD]

    • この試験で、4サイクルのABVD + 30GyのIF-XRTが望ましいアプローチとして確立された。

  3. HD14試験でGHSGは、早期予後不良HL患者1,528人を4サイクルのABVD + 30GyのIF-XRTまたは2サイクルの用量漸増BEACOPPとその後の2サイクルのABVD + 30GyのIF-XRTにランダムに割り付けた。 [5] [証拠レベル:1iiA]
    • 追跡期間中央値43ヵ月で、OSに差は観察されなかった。

    • この試験で、4サイクルのABVD + 30GyのIF-XRTが望ましいアプローチとして確立された。

  4. H9-U試験でEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer–Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte(EORTC/GELA)は、早期予後不良の患者808人(bulky病変を有する患者が40%)を以下のいずれかにランダムに割り付けた:
    • 6サイクルのABVD + 36GyのIF-XRT。

    • 4サイクルのABVD + 36GyのIF-XRT。

    • 4サイクルのBEACOPP + 36GyのIF-XRT。


    以下の結果が観察された:


    • 追跡期間中央値64ヵ月で、差は観察されなかった(イベントフリー生存率、89~92%;P = 0.38;またはOS、91~96%;P = 0.89)。

    • 毒性に基づいて、4サイクルのABVD + IF-XRTが望ましいレジメンとして確立された。

二次性固形腫瘍および心血管系疾患による晩期合併症および死亡を最小化するために、放射線療法を省略できるか?

[2]


    NCICの研究は、早期予後不良HL患者におけるこの問題に取り組んだ;4~6サイクルのABVD単独は集学的アプローチと比較してOSの改善が得られているが、集学的治療群におけるEF-XRTの使用は現在の基準によっても過剰であり、これらのより大きな領域で晩期合併症(晩期障害)が強められる。 [1] さらに、化学療法単独は集学的アプローチと比較して無増悪生存率が8%劣っていた。ABVD単独使用に対する間接的な比較では、NCIC研究における早期予後不良HL患者の11年経過時の94%のOS [1] は、GHSGのHD6[NCT00002561]、HD10[NCT01399931]、およびHD11[NCT0264953]試験における集学的治療群の11年経過時の生存率と同程度である。 [6] さらに、HD6およびHD10試験で、55ヵ月目とその後の133ヵ月目の報告間に心血管イベントが倍増し、固形腫瘍の事例が3倍に増加した。 [6]

5件のランダム化臨床試験に含まれる1,245人の患者を対象にしたCochraneメタアナリシスで、化学療法単独に比べ、集学的治療を実施した患者で生存の改善が示唆された(ハザード比、0.40;95%信頼区間、0.27-0.61)。 [7] しかし、解析した5件のランダム化試験は追跡期間が不十分で、10年後に放射線療法でみられる晩期毒性および死亡率増加が解明できなかった。

他の試験で、早期予後不良HL患者に対するポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影(PET-CT)スキャンの役割が検討されている。

  1. 早期予後不良HL患者1,196人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、2サイクルの治療後の治療修正のためにPET-CTスキャンの使用が検討された。 [8]
    1. 2サイクルのABVD後にPET-CT所見が陰性(Deauvilleスコアが1、2)となった患者815人で、6サイクルのABVD群にランダムに割りつけられた患者は、4サイクルABVD群 + 浸潤リンパ節放射線療法を受けた患者よりPFS率(94.7% vs 99.2%;P = 0.026)が劣っていたが、OSに差はみられなかった。[証拠レベル:1iiDiii]
    2. 6サイクルのABVDの使用では、2サイクルのABVD後にPET-CTの結果が陰性となった早期予後不良古典的HL患者で、5%の再発率増加が受け入れられるのであれば、放射線療法なしが許容され、救助療法後のOSに低下はみられない。
    3. 本試験の追跡報告によると、2サイクルのABVD後にPET-CTの結果が陽性(Deauvilleスコアが3、4、5)であった患者381人が4サイクルのABVD + 30Gyの浸潤リンパ節放射線療法 vs 2サイクルのABVDとその後の2サイクルの用量漸増BEACOPP + 30Gyの浸潤リンパ節放射線療法にランダムに割り付けられた。 [9] [証拠レベル:1iiA]
      • 5年PFS率は、BEACOPP群が91%であったのに対して、ABVD群が77%であった(P = 0.002)。

      • 5年OS率は、BEACOPP群が96%であったのに対して、ABVD群が89%であった(P = 0.02)。

この試験は、2サイクルの治療後にPET-CTの結果が陽性であった早期予後不良古典的HL患者に対するABVDへの用量漸増BEACOPPの追加を支持している。

要約すると:


  • ほとんどの試験が4サイクルのABVD + 30GyのIF-XRTまたは浸潤リンパ節放射線療法の使用を支持している。

  • 6サイクルのABVD単独は、放射線療法追加による長期毒性が最も重要な患者転帰であるOSに影響を及ぼすため、PFSに5~6%の低下があるとしても、妥当な代替療法となる。

  • 2サイクルのABVD後にPET-CTの結果が陽性であった患者であれば、現状で用量漸増BEACOPPまたは臨床試験で検討中のブレンツキシマブ ベドチンもしくはチェックポイント阻害薬が適応となる。

巨大腫瘤(10cm以上)または巨大な縦隔への浸潤を認める患者は、上述のほとんどの試験から除外された。化学療法または放射線療法単独との歴史的な比較に基づいて、これらの患者は集学的治療を受ける。 [10] [11] [12] [証拠レベル:3iiiDiii]予備的な抄録で公表されたレトロスペクティブ・レビューでは、化学療法終了時にPET-CTスキャンを受けたbulky病変がある患者194人について報告された;このうち112人で、PET結果が陰性(Deauvilleスコアが1または2)であった。 [13] 観察された5年OS率が86%であったことから、6サイクルの治療後にPET-CTスキャンの結果が陰性であった縦隔部巨大腫瘤を有する患者では、放射線療法が省略できることが示唆される。 [13] [証拠レベル:3iiiD]

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、 こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。


参考文献
  1. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.[PUBMED Abstract]

  2. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010.[PUBMED Abstract]

  3. Diehl V, Brillant C, Engert A, et al.: Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin's lymphoma. [Abstract] Blood 106 (11): A-816, 2005.[PUBMED Abstract]

  4. Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010.[PUBMED Abstract]

  5. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012.[PUBMED Abstract]

  6. Meyer RM, Hoppe RT: Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120 (23): 4488-95, 2012.[PUBMED Abstract]

  7. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011.[PUBMED Abstract]

  8. Raemaekers JM, André MP, Federico M, et al.: Omitting radiotherapy in early positron emission tomography-negative stage I/II Hodgkin lymphoma is associated with an increased risk of early relapse: Clinical results of the preplanned interim analysis of the randomized EORTC/LYSA/FIL H10 trial. J Clin Oncol 32 (12): 1188-94, 2014.[PUBMED Abstract]

  9. André MPE, Girinsky T, Federico M, et al.: Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin Oncol 35 (16): 1786-1794, 2017.[PUBMED Abstract]

  10. Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997.[PUBMED Abstract]

  11. Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002.[PUBMED Abstract]

  12. Advani RH, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized Phase III Trial Comparing ABVD Plus Radiotherapy With the Stanford V Regimen in Patients With Stages I or II Locally Extensive, Bulky Mediastinal Hodgkin Lymphoma: A Subset Analysis of the North American Intergroup E2496 Trial. J Clin Oncol 33 (17): 1936-42, 2015.[PUBMED Abstract]

  13. Savage KJ: Advanced stage classical Hodgkin lymphoma patients with a negative PET-scan following treatment with ABVD have excellent outcomes without the need for consolidative radiotherapy regardless of disease bulk at presentation. [Abstract] Blood 126 (23): 579, 2015.[PUBMED Abstract]

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進行期古典的HLの治療

進行期古典的ホジキンリンパ腫(HL)に関する以下の有害な予後因子が進行期ホジキンリンパ腫に対する国際予後スコアへ組み込まれている: [1]


  • アルブミン値が4.0g/L未満。

  • ヘモグロビン値が10.5g/L未満。

  • 男性。

  • 45歳以上。

  • IV期の疾患。

  • 白血球(WBC)数が15,000/mm3以上。

  • リンパ球絶対数600/mm3未満またはリンパ球数が総白血球数の8%未満。

表5.進行期古典的ホジキンリンパ腫患者の危険因子および生存率

危険因子の数 5年FFP(%) 5年OS(%)
FFP = 無増悪生存率;No. = 数;OS = 全生存率。
0 88 98
1 84 97
2 80 92
3 74 91
4 67 88
≥5 62 73


この指標で最高リスクの患者でも、5年無増悪生存率が60%を超え、5年OS率が70%を上回っている。 [1]

進行期古典的HLに対する標準治療法の選択肢

進行期古典的HLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 化学療法

化学療法

化学療法レジメンのABVD(ドキソルビシンブレオマイシンビンブラスチン、およびダカルバジン)は6サイクルで投与される。

HLの治療に用いられる化学療法レジメンの説明については、表4を参照のこと。

証拠(化学療法):

  1. 複数のプロスペクティブ試験および1件のメタアナリシスによると、6~8ヵ月間のABVD療法が依然として進行期HL患者に対する標準治療であり、他のレジメン(すなわち、BEACOPP[ブレオマイシンエトポシドドキソルビシンシクロホスファミドビンクリスチンプロカルバジン、およびプレドニゾン]、用量漸増BEACOPP、Stanford V[ドキソルビシンビンブラスチンメクロレタミンエトポシドビンクリスチンブレオマイシン、およびプレドニゾン]、MOPP-ABV[メクロレタミンビンクリスチンプロカルバジンプレドニゾン/ドキソルビシンブレオマイシン、およびビンブラスチン])と比較して全生存率(OS)が同程度である。 [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [証拠レベル:1iiA]

複数の研究で、進行期HLに対する寛解導入化学療法後の放射線療法による地固め療法の役割が検討されている。

  1. 進行期患者に対する化学療法に低線量の地固め的放射線療法を追加した3件のプロスペクティブ・ランダム化試験は、OSの点で有益性を示さなかった。 [10] [11] [12] [証拠レベル:1iiA]
  2. 異なる14件の試験で治療を受けた患者1,740人を対象としたメタアナリシスによると、化学療法単独に比べ、集学的治療を受けた進行期HL患者で10年OS率に改善は観察されなかった。 [13] [証拠レベル:3iiiA]
  3. 巨大縦隔腫瘤を有する進行期の患者に対する放射線療法による地固め療法の使用に生存延長の利点があるかは不明である。 [14]
  4. German Hodgkin Lymphoma Study Group HD15試験で、進行期HLに対するBEACOPP(用量漸増または14日ごと)による導入療法後のポジトロン放射断層撮影(PET)スキャンが陰性であれば、放射線療法による地固め療法を省略した場合でも、良好な転帰が強く予測されることが示された(PETの陰性適中率は94%[95%信頼区間、91%-97%]であった)。 [15]

他の試験で進行期古典的HL患者に対するPETの役割が検討されている。

  1. 進行期HL患者1,214人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験(Response adapted therapy for advanced Hodgkin lymphoma [RATHL試験、NCT00678327])で、2サイクルのABVD後の治療修正のためにPET‒コンピュータ断層撮影(CT)スキャンの使用が検討された。 [16] PET-CTスキャンで陰性所見(Deauvilleスコアが1、2、または3)の患者がさらに4サイクルのABVD vs 4サイクルのAVD(ブレオマイシン省略)を受ける群にランダムに割り付けられた。
    1. PET-CT結果が陰性の患者937人について、追跡期間中央値41ヵ月で、3年OS率(ABVDで97.2%;95%信頼区間[CI]、95.1–98.4 vs AVDで97.6%;95%CI、95.6–98.7)に差はみられなかった。 [16] [証拠レベル:1iiA]
    2. 3年無増悪生存率(PFS)の絶対差(ABVD-AVD)は1.6%(95%CI、-3.2~5.3)で、規定された非優越性限界をわずかに超えていた。このことは、PFSに基づいて、ブレオマイシンの継続にわずかな利点があったことを意味している。
    3. しかしながら、ABVD継続群では肺毒性が不良で、 グレード3または4の呼吸器事象が有意に多くみられ、長期の一酸化炭素の肺拡散能力(DLCO)レベルの悪化が1年を超えて持続した。
    4. この研究では、2サイクルのABVD後にPET-CTスキャンの所見が陰性(Deauvilleスコアが1、2、または3)であれば、ブレオマイシンが省略できると結論している。
    5. 2サイクルのABVD後にPET-CTスキャンの結果が陽性(Deauvilleスコアが4または5)の患者はBEACOPPを受けた。
      • PET-CTの結果が陽性の患者172人について、追跡期間中央値41ヵ月で、3年PFS率は67.5%、OS率は87.8%であった。

      • この試験で、BEACOPPへの切り替えがABVD継続より優れていることは確立されなかった。

  2. 未治療の進行期HL患者1,334人を対象としたプロスペクティブ・ランダム化試験で、CD30を標的としたキメラ抗体のブレンツキシマブ ベドチンでブレオマイシンを代用するレジメン(A + AVD)がABVDと比較された。 [17] この試験では、研究者が判定した進行、死亡、および奏効不良のための新たな治療開始として定義した「改変」PFSが利用された。
    • 追跡期間中央値25ヵ月で、2年改変PFS率は、A + AVD vs ABVD が82.1% vs 77.2%(ハザード比[HR]、0.77;95%CI、0.60–0.98;P = 0.035)でA + AVDが優れていた。

    • 2年OSは、A + AVD vs ABVDが96.6% vs 94.9%(HR、0.72;95%CI、0.44–1.17;P = 0.19)で、差はみられなかった。

    • A + AVDで、発熱性好中球減少症(58% vs 45%)が有意に多く、発熱性好中球減少症による7例の毒性死亡がみられたことから、本試験中の改訂として顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)による増殖因子サポートが義務付けられた。A + AVDで、グレード3または4の末梢神経障害(67% vs 43%)が有意に多くみられた。

    • ABVDで、肺毒性による死亡が11例みられた。


    A + AVDでは、以下のために標準治療(ABVD)の変更に至らなかった:長期の副作用およびOSの追跡が不十分、2年でOSに差がない、改変PFSでの差が小さい(4.9%)、ならびにG-CSF使用が必須。A + AVDによる肺毒性の回避は、2回目の治療サイクル後のPETスキャンの結果が陰性の患者でのブレオマイシンの排除により打ち消される。A + AVDは、ABVDより50倍高価である(2018年時点で)。 [17]

要約すると:


  • 進行期HL患者に対して、6サイクルのABVDが標準アプローチである。

  • 2サイクルのABVD後のPET-CTスキャン結果が陰性であった患者に対して、化学療法レジメンからブレオマイシンが省略でき、有効性の低下はわずかで、忍容性が改善する。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、 こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。


参考文献
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  2. Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med 346 (18): 1417-8, 2002.[PUBMED Abstract]

  3. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 21 (4): 607-14, 2003.[PUBMED Abstract]

  4. Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 27 (5): 805-11, 2009.[PUBMED Abstract]

  5. Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011.[PUBMED Abstract]

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  8. Carde P, Karrasch M, Fortpied C, et al.: Eight Cycles of ABVD Versus Four Cycles of BEACOPPescalated Plus Four Cycles of BEACOPPbaseline in Stage III to IV, International Prognostic Score ≥ 3, High-Risk Hodgkin Lymphoma: First Results of the Phase III EORTC 20012 Intergroup Trial. J Clin Oncol 34 (17): 2028-36, 2016.[PUBMED Abstract]

  9. Mounier N, Brice P, Bologna S, et al.: ABVD (8 cycles) versus BEACOPP (4 escalated cycles ≥ 4 baseline): final results in stage III-IV low-risk Hodgkin lymphoma (IPS 0-2) of the LYSA H34 randomized trial. Ann Oncol 25 (8): 1622-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  10. Fabian CJ, Mansfield CM, Dahlberg S, et al.: Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann Intern Med 120 (11): 903-12, 1994.[PUBMED Abstract]

  11. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 348 (24): 2396-406, 2003.[PUBMED Abstract]

  12. Fermé C, Mounier N, Casasnovas O, et al.: Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 107 (12): 4636-42, 2006.[PUBMED Abstract]

  13. Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al.: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 16 (3): 818-29, 1998.[PUBMED Abstract]

  14. Brice P, Colin P, Berger F, et al.: Advanced Hodgkin disease with large mediastinal involvement can be treated with eight cycles of chemotherapy alone after a major response to six cycles of chemotherapy: a study of 82 patients from the Groupes d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 trial. Cancer 92 (3): 453-9, 2001.[PUBMED Abstract]

  15. Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 112 (10): 3989-94, 2008.[PUBMED Abstract]

  16. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al.: Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 374 (25): 2419-29, 2016.[PUBMED Abstract]

  17. Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al.: Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 378 (4): 331-344, 2018.[PUBMED Abstract]

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再発成人古典的HLの治療

再発ホジキンリンパ腫(HL)患者全体の少なくとも半数は、従来の化学療法薬とその後の幹細胞/骨髄移植による地固め療法を用いることで長期の無病生存を(または治癒でさえも)達成できる。 [1] これに関して、本疾患は75% 規則に従う:患者の75%が再寛解導入救助療法により臨床的完全寛解に達し、さらに自家幹細胞移植(SCT)を受けた患者の75%が4年で無病状態である。予後不良因子には以下のものがある: [2] [3] [4]


  • 原発難治性疾患(最悪の予後)。

  • 初回治療から12ヵ月未満での再燃。

  • 再寛解導入療法後に臨床的完全寛解が達成できない(ポジトロン放射断層撮影-コンピュータ断層撮影[PET-CT]スキャンの結果が陽性で、Deauvilleスコアが4、5)。

  • 再燃時のB症状

  • 再燃時の節外病変。

  • 受けた救助療法レジメン数が2を超える。

再発成人古典的HLに対する標準治療法の選択肢

再発成人古典的HLに対する標準治療法の選択肢:

  1. ブレンツキシマブ
  2. 化学療法と幹細胞移植
  3. ニボルマブまたはペムブロリズマブ
  4. 併用化学療法
  5. 放射線療法

ブレンツキシマブ

ブレンツキシマブ ベドチンは、CD30に対するキメラ抗体であり、微小管破壊剤のモノメチルオーリスタチン(monomethyl auristatin)Eが結合されている。 [5] [6] [7] CD30は、HLの悪性リード-シュテルンベルク細胞上に発現しているが、正常細胞での発現は限られているため、治療標的となる。ブレンツキシマブは、患者の忍容性が良好で、自家または同種SCT前に臨床的完全奏効を達成するために使用できる。

証拠レベル(ブレンツキシマブ):

  1. 2010年から2012年にかけて報告された数件の試験で、以下の結果が観察された:
    • 再燃患者では、奏効率が約75%、完全寛解率が約50%、無増悪生存(PFS)期間中央値が4~8ヵ月である。 [5] [6] [7] [8] [証拠レベル:3iiiDiv]

  2. 状態が不良で化学療法を受けられないと研究者によって判断された60歳を超える未治療患者27人がブレンツキシマブの投与を受けた。 [9]
    • 92%の全奏効率および73%の完全寛解率が報告された。 [9] [証拠レベル:3iiiDiv]

  3. 再燃患者に対するブレンツキシマブを用いた治療の成功が報告されており、奏効率は60%であった。 [10] [証拠レベル:3iiiDiv]
  4. SCT後もHLが残存するリスクが高い患者329人を対象とした二重盲検のAETHERA試験[NCT01100502])で、ブレンツキシマブ ベドチン vs プラセボが評価された。
    • ブレンツキシマブ群でのPFS中央値の42.9ヵ月は、対照群の24.1ヵ月より良好であった(ハザード比[HR]、0.57;95%信頼区間、0.40–0.81;P = 0.0013)。 [11] [証拠レベル:1iDiii]

    • 移植後16ヵ月の治療期間は、進行性の末梢神経障害発症のために、ほとんどの患者が達成しなかったが、末梢神経障害はブレンツキシマブの中止後に部分的に回復可能であった。

    • 再燃後の再寛解導入療法時または初回治療時(現在臨床評価段階)など、移植前にブレンツキシマブを適用した場合に、この試験の結果が当てはまるかどうかは不明である。

化学療法と幹細胞移植

初回多剤併用化学療法後に再燃した患者には、同一の化学療法レジメンまたは種類の異なる化学療法レジメンによる再寛解導入化学療法の後、大量化学療法とともに、自家骨髄移植ないし末梢血幹細胞移植または同種骨髄移植による救助療法を実施できる。 [1] [12] [13] [14] [15] この治療により、3~4年の無病生存(DFS)率が最大50%という結果が得られている。再寛解導入療法に奏効を示す患者は、その後の自家SCT後の予後が良好な可能性がある;ある解析で、3年イベントフリー生存(EFS)率は、PET-CTスキャン結果が陰性の患者が80%、PET-CTスキャン結果が陽性の患者が29%であった。 [16]

寛解導入化学療法が無効であった患者(全患者の20~25%)は、8年生存率が10%未満である。 [3] このような患者では、大量化学療法と自家骨髄移植もしくは末梢血幹細胞移植または同種骨髄移植により [14] [15] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] 、5年DFS率が約25~30%という結果が得られているが、これらの値に選択バイアスが明らかに影響を及ぼしている。 [12] [13] [14] [15] [22]

患者105人を含む1件のレトロスペクティブ・レビューでは、60歳以上の患者が化学療法と救助放射線療法の併用を受けた場合に、移植を伴う強化地固め療法を受けた場合よりも経過が良好であった。 [24] [証拠レベル:3iiiDiv]

HLA一致同胞の骨髄(同種移植)を使用すると、再燃率が低いが、毒性作用が増大するために、有益性が相殺されることがある。 [14] [25] [26] 同種SCTに対する強度縮小前処置も臨床評価段階にある。 [27] [28] [29] [30] [31]

証拠(化学療法とSCT):

  1. 1件のランダム化試験で、化学療法に感受性のある再燃HLに対して、従来の積極的化学療法と自家造血SCTを伴う高用量化学療法が比較された。 [32] [証拠レベル:1iiDii]
    • この試験で、3年治療無失敗率の移植群(55%)での改善が化学療法単独群(34%)に対して示された。 [32]

    • 全生存(OS)に差は観察されなかった。

  2. Cochraneメタアナリシスで、再寛解導入化学療法後の自家SCTでは、化学療法単独よりも無再燃生存率が20~30%改善するが、OSの有益性は伴わないと結論付けられた。 [33] [証拠レベル:1iiDii]
  3. 再燃または難治例で自家骨髄移植(ABMT)を受けた患者に関する2件のレトロスペクティブ・レビューで、高用量療法後の残存腫瘤に対する浸潤領域放射線療法(IF-XRT)を受けた患者と追加治療なしの患者の比較が実施された。 [34] [35]
    • IF-XRT群に、PFSの改善が認められた。

    • 1件の第II相試験で、再寛解導入療法後のフッ素18-フルデオキシグルコース PET-CTスキャンの正常化により、SCT後の転帰がはるかに良好なことが予測され、EFS率は80% vs 29%であった。 [16] [証拠レベル:3iiiDi]

二重盲検試験(AETHERA [NCT01100502])で、再発HLに対する自家SCTの完了後の患者329人がブレンツキシマブ ベドチンまたはプラセボにランダムに割り付けられた。


  • ブレンツキシマブ群のPFS期間中央値は42.9ヵ月で、対照群の24.1ヵ月より有意に良好であった(HR、0.57;95%信頼区間[CI]、0.40-0.81;P = 0.0013)。 [11] [証拠レベル:1iDiii]

  • 移植後16ヵ月の治療期間は、進行性の末梢神経障害発症のために、ほとんどの患者が達成しなかったが、末梢神経障害はブレンツキシマブの中止後に部分的に回復可能であった。

  • 再燃後の再寛解導入療法時または初回治療時(現在臨床評価段階)など、移植前にブレンツキシマブを適用した場合に、この試験の結果が当てはまるかどうかは不明である。

1件の第II相試験により、ABMTで再燃した患者においてベンダムスチンで50%を超える奏効率が報告された。 [36] [証拠レベル:3iiiDiv]ABMT後に再発した患者には、ビンブラスチン1回/週による治療によって緩和が得られ、毒性作用もきわめて小さい。 [37] [証拠レベル: 3iiiDiv]

ニボルマブまたはペムブロリズマブ

抗PD1モノクローナル抗体のニボルマブおよびペムブロリズマブは免疫チェックポイント阻害薬である。

証拠(ニボルマブ):

  1. ニボルマブによる治療を受けた再燃HL患者の研究では、以下が報告された: [38] [39] [40] [証拠レベル:3iiiDiv]
    • 全奏効率が65~87%、完全奏効率が16~28%で、前治療歴の多い再燃患者で奏効期間が通常1年を超える。

    • 患者のニボルマブの忍容性は良好で、自家または同種SCT前に臨床的完全寛解を達成するために使用できる。

    • ニボルマブは、SCTからの再燃後およびブレンツキシマブ曝露後の使用に対して米国食品医薬品局(FDA)により承認されている。また、患者がSCTを含む3つの異なる治療を既に受けている場合にもニボルマブは承認されている。

証拠(ペムブロリズマブ):

  1. ペムブロリズマブ治療を受けた再燃HL患者の研究で、以下が報告された: [41] [証拠レベル:3iiiDiv]
    • 全奏効率が64~74%、完全奏効率が22.4%(95%CI、6.9%-28.6%)。

    • 患者のペムブロリズマブの忍容性は良好で、自家または同種SCT前に臨床的完全寛解を達成するために使用できる。

    • ペムブロリズマブは、3ライン以上の治療後の難治性または再燃の症例に対してFDAにより承認されている。

併用化学療法

初回多剤併用化学療法を実施したのちに再燃した患者の予後は、特定の導入多剤併用化学療法レジメンや、特定の多剤併用救助化学療法レジメンによるというよりも、初回寛解維持期間によって決まる。化学療法後の初回寛解が1年を超える(遅発性再燃)の患者は、救助化学療法によって22~71%の長期生存率が得られる。 [2] [3] [4] [42] [43] [44] 化学療法後の初回寛解が1年未満(早期再燃)の患者では、11~46%と長期生存率は大幅に低くなる。 [2] [3] [45]

患者105人を含む1件のレトロスペクティブ・レビューでは、60歳以上の患者が化学療法と救助放射線療法の併用を受けた場合に、移植を伴う強化地固め療法を受けた場合よりも経過が良好であった。 [24] [証拠レベル:3iiiDiv]

初回治療で放射線療法のみを受けた患者に遭遇するのはまれであるが、広範な照射野への高線量の初回放射線療法後に再燃が認められた患者の予後は良好である。多剤併用化学療法を行うことで、10年DFS率が57~81%、OS率が57~89%という結果が得られる。 [2] [46] [47] [48]

放射線療法

初回化学療法後に、限局性結節のみの再発をみた小規模なサブグループでは、放射線療法単独または化学療法追加により、これら厳選された患者の約50%で長期生存が得られる。 [49] [50]

再発古典的HLに対する治療の優先順の要約

移植適格患者:


  • 2~4サイクルのブレンツキシマブを開始する。臨床的完全寛解の場合、自家SCTに進む。

  • ブレンツキシマブで部分奏効または安定の場合、ICE(イホスファミドカルボプラチンエトポシド)またはGVD(ゲムシタビンビノレルビン、リポソーマルドキソルビシン)による化学療法に進む。臨床的完全寛解の場合、自家SCTに進む。

  • 化学療法で部分奏効または安定の場合、ペムブロリズマブ(またはニボルマブ)に進む。

  • 救助療法で部分奏効または完全寛解の原発難治性に対しては、同種SCTを考慮する。

移植不適合患者:


  • 2~4サイクルのブレンツキシマブを開始する。臨床的完全寛解の場合、神経障害により中止せざるを得なくなるまで継続する。

  • ブレンツキシマブで部分奏効または安定の場合、ペムブロリズマブまたはニボルマブを使用し、少なくとも1年継続する(治療期間を確定する研究が実施中である)。

  • さらなる症状緩和に化学療法の選択肢に進む。

最新の臨床試験

NCIが支援しているがん臨床試験で現在患者登録中の試験を検索するには、臨床試験アドバンスト・サーチを使用のこと(なお、このサイトは日本語検索に対応していない。日本語でのタイトル検索は、 こちらから)。このサーチでは、試験の場所、治療の種類、薬物名やその他の基準による絞り込みが可能である。臨床試験に関する一般情報も入手することができる。


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  9. Forero-Torres A, Holkova B, Goldschmidt J, et al.: Phase 2 study of frontline brentuximab vedotin monotherapy in Hodgkin lymphoma patients aged 60 years and older. Blood 126 (26): 2798-804, 2015.[PUBMED Abstract]

  10. Bartlett NL, Chen R, Fanale MA, et al.: Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies. J Hematol Oncol 7: 24, 2014.[PUBMED Abstract]

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結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫(NLPHL)の治療

免疫表現型の差に基づいて、NLPHL(CD15-、CD20+、CD30-)は、リンパ球豊富型古典的HL(CD15+、CD20-、CD30+)と区別されている。 [1] [2] 426例を対象にした最大規模のレトロスペクティブ研究の報告では、これら2つのサブグループで早期の病期(I期またはII期)で診断された場合、標準療法に対する臨床反応または転帰に有意差がないことが示された。 [3] [証拠レベル:3iiiA]

NLPHLの患者は、古典的HL患者より、病期が早期で、生存期間が長く、治療失敗が少ない。 [4] [5]

NLPHLは通常、頸部または鼠径部リンパ節に病変が認められる無症状の若年患者で診断されるが、通常は縦隔への浸潤を伴わない。

NLPHLに対する標準治療法の選択肢

NLPHLに対する標準治療法の選択肢には以下のものがある:

  1. 放射線療法(初期の病期)
  2. 化学療法(進行した病期)
  3. リツキシマブ

放射線療法

数十年間にわたるレトロスペクティブ解析に基づき、またこういった病理所見がまれであることから、照射野を限定した放射線療法は、病期が早期の患者に対する最も一般的な治療的アプローチである。 [5] [6] [7] [8]

巨大でないリンパ球優位型腫瘤が頸部片側の上方(甲状切痕の上方)または内上顆部に認められる患者では、臨床的病期決定後、浸潤領域放射線療法(IF-XRT)のみが必要である。 [9] リンパ球優位型HL(結節性リンパ球優位型およびリンパ球豊富古典的サブタイプを含む)の426例を対象としたレトロスペクティブ研究の報告では、急性および長期の治療関連毒性によって死亡する患者の方がHL再発によるものより多いことが示された。 [3] [証拠レベル: 3iiiA]この2つのサブグループに対しては、再発に対する注意深い経過観察とともに、放射線量ならびに放射線照射野の制限と、白血病誘発性化学療法薬剤を避けることを検討する必要がある。 [10]

化学療法

早期のNLPHL患者に対しては、逸話的単群試験に基づいて、2~3サイクルのABVD(ドキソルビシンブレオマイシンビンブラスチンダカルバジン)がIF-XRTと併用されている。 [5] [11]

進行期のNLPHL患者に対しては、2件のレトロスペクティブ・レビューおよび第II相研究に基づいて、非ホジキンリンパ腫患者向けにデザインされた化学療法レジメンが好ましい場合がある。 [12] [13] [14] [証拠レベル:3iiiDii]

リツキシマブ

リツキシマブでは、未治療および再燃NLPHL患者39人を対象とした第II相試験で100%の奏効率が得られており、患者のほとんどが進行期であった。追跡期間中央値9.8年で、寛解導入療法のみでリツキシマブの投与を受けた患者の無増悪生存期間中央値が3.0年で、寛解導入療法に加えて維持療法でもリツキシマブの投与を受けた患者が5.6年であった。 [15] [証拠レベル:3iiiDiii]寛解導入療法のみの場合に、患者23人中9人でアグレッシブB細胞リンパ腫による再燃がみられた。

フォローアップ

通常は予後良好であるにもかかわらず、10年以内に約10%の患者がNLPHLからびまん性大細胞型B細胞リンパ腫またはT細胞豊富型大細胞型B細胞リンパ腫へ組織学的進展を来す傾向がみられる。 [15] [16] このようにNLPHLがアグレッシブB細胞リンパ腫に進展する傾向から、長期間の追跡と再燃時の再生検の重要性が強調される。 [15] [17]

追跡期間中央値7~8年で、治療関連の毒性作用(急性または長期)により死亡した患者は、HL再発によるものより多かった。この2つのサブグループに対しては、注意深い経過観察をするとともに、放射線量ならびに照射野を制限し、白血病誘発性化学療法薬剤を避けることを検討する必要がある。 [5] [10] [18]

疾患の再燃は、年齢およびパフォーマンスステータスに基づいて、一部の患者に対して治療の優先順および注意深い経過観察を使用し、その他の患者に対して積極的な救助化学免疫療法(R-ICE[リツキシマブイホスファミドカルボプラチンエトポシド]など)とその後の幹細胞移植を考慮する再発濾胞性リンパ腫と同様なパラダイムで取り扱う。

最新の臨床試験

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参考文献
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  2. Shimabukuro-Vornhagen A, Haverkamp H, Engert A, et al.: Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma: clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin's Study Group trials. J Clin Oncol 23 (24): 5739-45, 2005.[PUBMED Abstract]

  3. Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999.[PUBMED Abstract]

  4. Nogová L, Reineke T, Brillant C, et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 26 (3): 434-9, 2008.[PUBMED Abstract]

  5. Eichenauer DA, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Long-Term Course of Patients With Stage IA Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma: A Report From the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 33 (26): 2857-62, 2015.[PUBMED Abstract]

  6. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010.[PUBMED Abstract]

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  12. Canellos GP, Mauch P: What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma? J Clin Oncol 28 (1): e8, 2010.[PUBMED Abstract]

  13. Xing KH, Connors JM, Lai A, et al.: Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome analysis. Blood 123 (23): 3567-73, 2014.[PUBMED Abstract]

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  15. Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (9): 912-8, 2014.[PUBMED Abstract]

  16. Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, et al.: Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 28 (5): 793-9, 2010.[PUBMED Abstract]

  17. Kenderian SS, Habermann TM, Macon WR, et al.: Large B-cell transformation in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: 40-year experience from a single institution. Blood 127 (16): 1960-6, 2016.[PUBMED Abstract]

  18. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003.[PUBMED Abstract]

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妊娠中のHL

ホジキンリンパ腫(HL)は主に若い女性にみられ、その一部は妊娠可能である。妊娠女性を治療する場合、腫瘍医は胎児へのリスクを最小化する治療を提供する。治療法選択肢は、以下の考慮事項を基に個々に決定しなければならない:


  • 母親の希望。

  • HLの重症度およびアグレッシブの程度。

  • 妊娠のトリメスター。

妊娠中のHLの病期情報

妊婦への電離放射線曝露を回避するために、病期評価には磁気共鳴画像法(MRI)が望ましい。 [1] 妊婦におけるHLの初診時の病期、臨床的挙動、予後、および組織学的サブタイプは、妊娠可能年齢の非妊娠女性と変わらない。 [2] HLの病期分類に関する詳しい情報については、本要約の成人HLの病期情報のセクションを参照のこと。

妊娠中のHLに対する治療法選択肢

妊娠中のHLに対する治療法選択肢には以下のものがある:

  1. 注意深い経過観察。
  2. 放射線療法。
  3. 化学療法。

1件の研究で、HLの妊婦の20年生存率は、病期、診断時の年齢、および治療の暦年をマッチさせた非妊娠女性の20年生存率と差がなかった。 [3]

子宮内での化学療法後の妊娠に対する長期的影響については不明であるが、証拠では有望な傾向がみられる。 [3] [4] [5] [6] [7]

治療完了後の妊娠は、寛解期にある患者について再燃率を増加させるという証拠はない。 [8]

第1トリメスターでの治療

HLが妊娠第1トリメスターで診断される場合は、治療的中絶の絶対的適応とならない。各患者に対する治療法選択肢では、病期、リンパ腫の増殖の速さ、および患者の希望を考慮に入れなければならない。 [9]

注意深い経過観察

HLが横隔膜より上部に限局した初期の病期で、かつ増殖が緩徐と考えられる場合は、患者を慎重に経過観察して、早期に分娩を誘発し、根治治療に進むことが計画できる。 [10]

放射線療法

一方、このような患者には、適切な遮蔽をして放射線療法を行うことができる。 [11] [12] [13] [14] M.D Andersonがんセンターの研究者らは、半価層5つ分の鉛で子宮を遮蔽して横隔膜上部に放射線を照射した母親から誕生した乳児16例に先天異常が認められなかったことを報告した。 [15] 照射野外への放射線量を最小限に抑えた場合でも、胎児が将来悪性腫瘍を発症する理論上のリスクがあるため、可能であれば出産後まで放射線療法を延期すべきである。 [16]

化学療法

証拠(第1トリメスターでの化学療法):

  1. 妊娠初期に化学療法を受けると、33%もの乳幼児に先天異常が認められている。 [4] [17] このため、妊娠を継続し、第1トリメスターで迅速な治療が必要となった場合に放射線療法または化学療法を受け入れることを選択する女性もいる。
  2. 40人の患者を対象にした1件の多施設レトロスペクティブ解析では、3人の患者で中絶、13人の患者で分娩後まで治療の延期(妊娠期間中央値30週)、残りの24人の患者で出生前治療の適用(妊娠期間中央値21週、妊娠第1トリメスター後にすべて終了)が報告された。 [18]
  3. MD Andersonがんセンターから、39人の患者を対象にした1件のレトロスペクティブ解析では、3人の患者で中絶、12人の患者で分娩後まで治療の延期、24人の患者で出生前治療が報告された。 [19]
    • 2人の女性が、妊娠第1トリメスター中にドキソルビシンをベースにした化学療法を受けた後、流産した。

    • 診断からの追跡期間中央値68ヵ月で、5年PFS率が75%、OS率が82%であった。これらの割合は、出生前治療と分娩後の治療間で差は認められなかった。 [19] [証拠レベル:3iiiDiv]

妊娠後期での治療

注意深い経過観察

妊娠後半期では、患者を慎重に経過観察して、32~36週で分娩を誘発するまで治療を延期することができる。 [6] [7] [17]

放射線療法

急激に腫大した縦隔腫瘤によって呼吸困難を来した症例では、代替療法として、分娩前に短期の放射線療法を用いることができる。

化学療法

症状のある進行期の患者などで、分娩前に化学療法が必須とされる場合、ビンブラスチンの単独投与(分娩誘発まで6mg/m2を2週間ごとに静脈内投与)は、妊娠後半期において胎児異常と関連しないとされているため、検討できる。 [6] [7] ABVDによる併用化学療法は、妊娠後半期において安全と考えられる。 [5] 妊娠初期を過ぎたのちに化学療法が必要とされる場合には、多くの臨床医が単剤による化学療法もしくは放射線療法よりも、多剤併用療法を選択する。抗腫瘍効果を狙うほか胎児肺の成熟を促す目的で、ステロイドが使用される。


参考文献
  1. Nicklas AH, Baker ME: Imaging strategies in the pregnant cancer patient. Semin Oncol 27 (6): 623-32, 2000.[PUBMED Abstract]

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本要約の変更点(08/15/2018)

PDQがん情報要約は定期的に見直され、新情報が利用可能になり次第更新される。本セクションでは、上記の日付における本要約最新変更点を記述する。

本要約は包括的に見直され、広範囲にわたって改訂され、再編集された。

本要約はPDQ Adult Treatment Editorial Boardが作成と内容の更新を行っており、編集に関してはNCIから独立している。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたはNIHの方針声明を示すものではない。PDQ要約の更新におけるPDQ編集委員会の役割および要約の方針に関する詳しい情報については、本PDQ要約についておよびPDQ® - NCI's Comprehensive Cancer Databaseを参照のこと。

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本PDQ要約について

本要約の目的

医療専門家向けの本PDQがん情報要約では、成人ホジキンリンパ腫の治療について、包括的な、専門家の査読を経た、そして証拠に基づいた情報を提供する。本要約は、がん患者を治療する臨床家に情報を与え支援するための情報資源として作成されている。これは医療における意思決定のための公式なガイドラインまたは推奨事項を提供しているわけではない。

査読者および更新情報

本要約は編集作業において米国国立がん研究所(NCI)とは独立したPDQ Adult Treatment Editorial Boardにより定期的に見直され、随時更新される。本要約は独自の文献レビューを反映しており、NCIまたは米国国立衛生研究所(NIH)の方針声明を示すものではない。

委員会のメンバーは毎月、最近発表された記事を見直し、記事に対して以下を行うべきか決定する:


  • 会議での議論、

  • 本文の引用、または

  • 既に引用されている既存の記事との入れ替え、または既存の記事の更新。

要約の変更は、発表された記事の証拠の強さを委員会のメンバーが評価し、記事を本要約にどのように組み入れるべきかを決定するコンセンサス過程を経て行われる。

成人ホジキンリンパ腫の治療に対する主要な査読者は以下の通りである:


    本要約の内容に関するコメントまたは質問は、NCIウェブサイトのEmail UsからCancer.govまで送信のこと。要約に関する質問またはコメントについて委員会のメンバー個人に連絡することを禁じる。委員会のメンバーは個別の問い合わせには対応しない。

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    本要約で引用される文献の中には証拠レベルの指定が記載されているものがある。これらの指定は、特定の介入やアプローチの使用を支持する証拠の強さを読者が査定する際、助けとなるよう意図されている。PDQ Adult Treatment Editorial Boardは、証拠レベルの指定を展開する際に公式順位分類を使用している。

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    本PDQ要約の好ましい引用は以下の通りである:

    PDQ® Adult Treatment Editorial Board.PDQ Adult Hodgkin Lymphoma Treatment.Bethesda, MD: National Cancer Institute.Updated <MM/DD/YYYY>.Available at: https://www.cancer.gov/types/lymphoma/hp/adult-hodgkin-treatment-pdq783592.Accessed <MM/DD/YYYY>.[PMID: 26389473]

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